ES2263668T3 - Composicion de vacuna que comprende un antigeno y un peptido con propiedades adyuvantes. - Google Patents
Composicion de vacuna que comprende un antigeno y un peptido con propiedades adyuvantes.Info
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Abstract
Una vacuna, caracterizada en que comprende al menos un antígeno y un péptido que comprende una secuencia R1-XZXZNXZX-R2, en la que - N es un número entero entre 3 y 7, de preferencia 5, - X es un residuo aminoácido natural o artificial cargado positivamente, - Z es un residuo aminoácido seleccionado del grupo constituido por L, V, I, F y/o W, y - R1 y R2 se seleccionan independientemente el uno del otro del grupo constituido por -H, -NH2, -COCH3, -COH, un péptido con hasta 20 residuos aminoácido o un grupo reactivo de un péptido o un conector de péptidos con o sin un péptido; X-R2 puede ser también una amida, éster o tioéster del extremo C-terminal del residuo aminoácido.
Description
Composición de vacuna que comprende un antígeno
y un péptido con propiedades adyuvantes.
La presente invención se refiere a vacunas que
comprenden al menos un antígeno y una sustancia
inmunoestimulante.
La protección del huésped contra la invasión de
agentes patógenos incluye efectores celulares y humorales y es el
resultado de la acción concertada de la inmunidad natural (innata) y
no natural (adquirida). Esta última está basada en el
reconocimiento inmunológico específico mediado por receptores, es
una adquisición reciente del sistema inmune y está presente solo en
los vertebrados. La primera evolucionó antes del desarrollo de la
inmunidad adquirida, constituida por una diversidad de células y
moléculas distribuidas a través del organismo con la tarea de
mantener a los agentes patógenos potenciales bajo control (Boman, H.
(2000)), (Zanetti, M. (1997)).
Los linfocitos B y T son los mediadores de la
inmunidad adquirida específica de antígeno, incluyendo el desarrollo
de la memoria inmunológica, la que resulta el objetivo principal
para la creación de una vacuna exitosa (Schijns, V. (2000)). Las
células presentadoras de antígenos (APCs) son células altamente
especializadas que pueden procesar antígenos y presentar sus
fragmentos procesados en la superficie de la célula junto con las
moléculas necesarias para la activación linfocitaria. Esto
significa que las APCs son muy importantes para el inicio de las
reacciones inmunes específicas. Las principales APCs para la
activación de linfocitos T son células dendríticas (DCs),
macrófagos y células B, mientras que las principales APCs para las
células B son células dendríticas foliculares. En general las DCs
son las APCs más potentes en términos de inicio de respuestas
inmunes que estimulan linfocitos B y T quiescentes vírgenes y de
memoria.
La tarea natural de las APCs en la periferia
(por ej. DCs o células de Langerhans) es capturar y procesar
antígenos, por ello al activarse inician la expresión de moléculas
coestimulantes de linfocitos, migran hacia órganos linfoides,
secretan citoquinas y presentan antígenos a diferentes poblaciones
de linfocitos, iniciando las respuestas inmunes específicas. No
solo activan linfocitos, bajo ciertas circunstancias también
provocan tolerancia a las células T frente a antígenos (Banchereau,
J. (1998)).
El reconocimiento de antígenos por parte de
linfocitos T está restringido al complejo mayor de
histocompatibilidad (MHC). Un linfocito T dado reconocerá un
antígeno sólo cuando el péptido está unido a una molécula del MHC
en particular. En general, los linfocitos T son estimulados
solamente en presencia de moléculas del MHC propio, y el antígeno
es reconocido solo como péptidos unidos a moléculas del MHC propio.
La restricción del MHC define la especificidad de los linfocitos T
en términos del antígeno reconocido y en términos de la molécula del
MHC que se une al fragmento del péptido.
Los antígenos intracelulares y extracelulares
presentan desafíos muy diferentes al sistema inmunológico, tanto en
términos de reconocimiento como de respuesta adecuada. La
presentación de antígenos a células T está mediada por dos clases
distintas de moléculas - MHC clase I (MHC-I) y MHC
clase II (MHC-II), que utilizan vías de
procesamiento de antígenos diferentes. Pueden distinguirse
principalmente dos vías importantes de procesamiento de antígeno
que han evolucionado. Los péptidos derivados de antígenos
intracelulares son presentados a las células T CD8+ por las
moléculas del MHC clase I, que se expresan virtualmente en todas las
células, mientras que los péptidos derivados de antígenos
extracelulares son presentados a las células T CD4+ por las
moléculas MHC-II (Mónaco, J. (1992); Harding, C.
(1995)). Sin embargo, existen ciertas excepciones a esta dicotomía.
Varios estudios demostraron que péptidos generados por endocitosis
de proteínas particuladas o solubles son presentados a las
moléculas MHC-I tanto en macrófagos como en células
dendríticas (Harding, C. (1996); Brossart, P. (1997)). Por ello las
APCs tales como las células dendríticas localizadas en la periferia,
que ejercen la captura y procesamiento extracelular de antígenos de
manera potente y los presentan en las moléculas
MHC-I a los linfocitos T son blancos interesantes
para presentarlas extracelularmente con antígenos in vitro e
in vivo.
La única e importante función de las APCs
incluyendo la actividad estimulante en diferentes tipos de
leucocitos, es reflejar su posición central como blancos para
estrategias adecuadas en el desarrollo de vacunas exitosas.
Teóricamente una manera de hacerlo es potenciar o estimular su tarea
natural, el consumo de antígeno(s). Una vez presentadas con
los antígenos adecuados contra los que se dirige la vacuna, las APCs
comenzarían a procesar el(los) antígeno(s)
incorporados, por lo que se activarían, expresando moléculas
coestimulantes de linfocitos, migrando hacia órganos linfoides,
secretando citoquinas y presentando antígenos a diferentes
poblaciones de linfocitos, iniciando de esta manera las respuestas
inmunes.
Las células T activadas generalmente secretan
una cantidad de citoquinas efectoras de una manera muy regulada,
por ej. Interleuquina 2 (IL-2),
IL-4, IL-5, IL-10 e
interferón \gamma (IFN-\gamma). La detección
funcional de la respuesta de linfocitos T citotóxicos hacia
antígenos específicos (por ej. antígenos tumorales, en general
antígenos administrados en una vacuna) se controla comúnmente por
medio de un ensayo ELISpot (ensayo inmunospot unido a enzima), una
técnica que analiza la producción de citoquinas a nivel celular
únicamente. En la presente invención se usó un ensayo ELISpot para
la citoquina IFN-\gamma promotora de inmunidad
celular para controlar la activación exitosa de células T
específicas de péptido.
\newpage
Se ha demostrado previamente que los
policationes potencian eficazmente la incorporación de péptidos
asociados con MHC clase-I en células tumorales, un
procedimiento de pulsación de péptidos o proteínas que se llamó
"TRANSloading" (Buschle, M. (1997)). Además, hemos demostrado
que los policationes son capaces de transportar "TRANSload"
péptidos o proteínas dentro de células presentadoras de antígenos
tanto in vivo como in vitro (Buschle, M. (1998)).
Además, la inyección conjunta de una mezcla de
poli-L-arginina o
poli-L-lisina junto con un péptido
adecuado como una vacuna protege a los animales del crecimiento
tumoral en modelos de ratones (Schmith, W. (1997)). Esta vacuna
definida químicamente es capaz de inducir un gran número de células
T específicas de antígeno/péptido. Eso demostró ser al menos en
parte atribuible a un consumo potenciado de péptidos dentro de APCs
mediado por el policatión Buschle, M. (1998)) indicando que las
APCs, cuando se presentan in vivo con antígenos, pueden
inducir inmunidad mediada por células T hacia el antígeno
administrado.
Contrariamente a la inmunidad adquirida, que
está caracterizada por una respuesta altamente específica pero
relativamente lenta, la inmunidad innata está basada en mecanismos
efectores que son activados por diferencias en la estructura de
componentes microbianos en relación con el huésped. Estos mecanismos
pueden poner en marcha una respuesta inicial bastante rápida, que
lleva principalmente a la neutralización del agente patológico. Las
reacciones de inmunidad innata son la única estrategia de defensa de
los filum inferiores y se han mantenido en los vertebrados como una
defensa de primera línea previa a la movilización del sistema inmune
adquirido.
En los vertebrados superiores las células
efectoras de la inmunidad innata son los neutrófilos, macrófagos y
las células asesinas naturales (natural killer) y probablemente
también las células dendríticas (Mizukawa, N. (1999)), mientras que
los componentes humorales en esta vía son la cascada del complemento
y una diversidad de diferentes proteínas de unión (Boman, H.
(2000)).
Un componente rápido y eficaz de la inmunidad
innata es la producción de una gran diversidad de péptidos
microbicidas con una longitud de usualmente aproximadamente entre
12 y aproximadamente cien residuos aminoácido. Se aislaron varios
cientos de péptidos antimicrobianos diferentes de una diversidad de
organismos, desde esponjas, insectos, hasta animales y seres
humanos, lo que indica una muy amplia distribución de estas
moléculas. Los péptidos antimicrobianos también son producidos por
bacterias como sustancias antagónicas frente a organismos
competidores.
En el documento EP 0 905 141 A1 se describe un
fragmento de péptido de un factor anti-LPS de limo
(LALF) que tiene acción antiviral. Este péptido LALF no potencia
específicamente una respuesta inmune, pero potencia las defensas no
específicas de células mononucleares y puede también usarse de
manera profiláctica o además puede administrarse tópicamente en el
sitio de una herida para estimular una cicatrización y reparación
superior de la herida.
Las fuentes principales de péptidos
antimicrobianos son los gránulos de los neutrófilos y células
epiteliales que se encuentran en los tractos respiratorio,
gastrointestinal y genitourinario. En general se encuentran más
expuestos a la invasión microbiana en esos sitios anatómicos, son
secretados hacia los fluidos internos del cuerpo y almacenados en
gránulos citoplásmicos de fagocitos profesionales (neutrófilos)
(Ganz, T. (1997); Ganz, T. (1998); Ganz, T. (1999); Boman, H.
(2000); Gudmundsson, GH. (1999)).
Se ha demostrado previamente (solicitud de
patente Austriaca A 1416/2000) que péptidos antimicrobianos
derivados de catelicidina, que se presentan en la naturaleza, o
derivados de los mismos, tienen una actividad estimulante de la
respuesta inmune y por lo tanto constituyen adyuvantes altamente
eficaces.
El objetivo de la presente invención es proveer
un adyuvante/"péptido vehículo" capaz de potenciar fuertemente
la respuesta inmune hacia un antígeno administrado conjuntamente y
por lo tanto constituir un adyuvante altamente eficaz.
Este objetivo se obtiene mediante una vacuna que
comprende al menos un antígeno y un péptido que comprende una
secuencia
R_{1}-XZXZ_{N}XZX-R_{2}, en la
que
- N es un número entero entre 3 y 7, de
preferencia 5,
- X es un residuo aminoácido natural o
artificial cargado positivamente,
- Z es un residuo aminoácido seleccionado del
grupo constituido por L, V, I, F y/o W, y
- R_{1} y R_{2} se seleccionan
independientemente el uno del otro del grupo constituido por -H,
-NH_{2}, -COCH_{3}, -COH, un péptido con hasta 20 residuos
aminoácido o un grupo reactivo de un péptido o un conector de
péptidos con o sin un péptido; X-R_{2} puede ser
también una amida, éster o tioéster del extremo
C-terminal del residuo aminoácido.
Además de los péptidos antimicrobianos que se
presentan en la naturaleza, se produjeron e investigaron péptidos
antimicrobianos sintéticos. El péptido antimicrobiano sintético
KLKLLLLLKLK-NH_{2} demostró tener actividad
quimioterapéutica significativa en ratones infectados con
Staphylococcus aureus; neutrófilos humanos fueron activados
para producir el anión superóxido (O_{2}^{-}) por medio de
calreticulina de la superficie celular. Se vio que el número y
posición exactos de K y L es crítico para la actividad
antimicrobiana del péptido sintético (Nakajima, Y. (1997); Cho,
J-H. (1999)).
Sorprendentemente se ha demostrado actualmente
dentro del curso de la presente invención que los péptidos de
acuerdo con la invención que comprenden una secuencia
R_{1}-XZXZ_{N}XZX-R_{2}, en la
que
- N es un número entero entre 3 y 7, de
preferencia 5,
- X es un residuo aminoácido natural o
artificial cargado positivamente,
- Z es un residuo aminoácido seleccionado del
grupo constituido por L, V, I, F y/o W, y
- R_{1} y R_{2} se seleccionan
independientemente el uno del otro del grupo constituido por -H,
-NH_{2}, -COCH_{3}, -COH, un péptido con hasta 20 residuos
aminoácido o un grupo reactivo de un péptido o un conector de
péptidos con o sin un péptido; X-R_{2} puede ser
también una amida o éster (o aún tioéster) del residuo aminoácido
C-terminal
(en lo sucesivo denominado como "péptidos
A") TRANSload proteínas o péptidos dentro de APCs de manera mucho
más eficaz que los adyuvantes conocidos, incluyendo péptidos
antimicrobianos que se presentan naturalmente. Tienen además
actividad estimulante de la respuesta inmune muy superior y por lo
tanto constituyen adyuvantes altamente eficaces.
De preferencia, el C-terminal no
está modificado (COOH ó COO^{-}), ya que esta forma es aún mejor
que la forma amidada del péptido.
En el alcance de la presente invención la
secuencia puede estar amidada en su extremo carboxi o llevar otra
secuencia de aminoácidos, sin embargo, de preferencia el extremo
carboxi está libre.
Además, en el alcance de la presente invención,
todos los X comprendidos en los péptidos alfa pueden representar el
mismo residuo aminoácido. De preferencia, sin embargo, X representa
sólo un residuo aminoácido específico en un péptido alfa, por ej. K
o R, etc. Lo mismo puede aplicarse con respecto a Z: todos los Z en
el péptido alfa pueden ser una misma o diferentes especies de
aminoácido: por ej. L o V, etc. este es el caso para la parte
Z_{N} en el medio de la fórmula, que puede ser por ejemplo,
N_{5} o L_{3} así como LVIFW, LILFLLIW, WIF, W_{3}L2, y todas
las demás combinaciones de este motivo, de entre 3 y 7 aminoácidos
de longitud, de preferencia desde 4 hasta 6 residuos aminoácido,
especialmente 5 residuos aminoácido. Estos residuos resultan
también de preferencia para las partes R_{1} y R_{2} (por ej.
que más del 50%, de preferencia más del 80%, especialmente más del
90% de R_{1} y/o R_{2} son L, I, F, V, y/o W, si R_{1} y/o
R_{2} son péptidos). De preferencia R_{1} y R_{2} son
iguales, ventajosamente ambos son H (es decir extremos amino o
carboxi libres).
El término "no natural" dentro del alcance
de la presente invención comprende cualquier residuo aminoácido que
no se presenta naturalmente y que no se presenta en proteínas
naturales, respectivamente.
Es específicamente de preferencia el péptido
R_{1}-KL_{5}KLK-R_{2}, sin
embargo resultan ventajosos también
R_{1}-KIKL_{5}
KIK-R_{2}, R_{1}-KVKL_{5}KVK-R_{2}, R_{1}-KFKL_{5}KVK-R_{2}, R_{1}-KLKL_{6}KLK-R_{2}, R_{1}-KWKW_{5}KLK-R_{2}, R_{1}-KWKWL_{3}WKWK-R_{2}, R_{1}-KLKL_{4}KLK-R_{2} o permutaciones con respecto a las posiciones de I, F, V, W y L.
KIK-R_{2}, R_{1}-KVKL_{5}KVK-R_{2}, R_{1}-KFKL_{5}KVK-R_{2}, R_{1}-KLKL_{6}KLK-R_{2}, R_{1}-KWKW_{5}KLK-R_{2}, R_{1}-KWKWL_{3}WKWK-R_{2}, R_{1}-KLKL_{4}KLK-R_{2} o permutaciones con respecto a las posiciones de I, F, V, W y L.
Por supuesto, la vacuna puede comprender dos o
más antígenos dependiendo de la respuesta inmune deseada.
El(los) antígeno(s) pueden también modificarse de manera de potenciar además su respuesta inmune.
El(los) antígeno(s) pueden también modificarse de manera de potenciar además su respuesta inmune.
De preferencia, se usan como antígenos proteínas
o péptidos derivados de patógenos virales o bacterianos, de hongos
o parásitos, así como antígenos tumorales (vacunas contra el cáncer)
o antígenos con un papel putativo en enfermedades autoinmunes,
(incluyendo antígenos derivatizados tales como antígenos
glicosilados, lipidados, glicolipidados o hidroxilados). Además,
pueden usarse como antígenos por si mismos, carbohidratos, lípidos
o glicolípidos. El procedimiento de derivatización puede incluir la
purificación de un péptido o proteína específica del patógeno, la
inactivación del patógeno así como la derivatización o
estabilización proteolítica o química de tal proteína o péptido.
Alternativamente, puede también usarse como un antígeno al patógeno
en sí mismo. Los antígenos son de preferencia péptidos o proteínas,
carbohidratos, lípidos, glicolípidos o mezclas de los mismos.
De acuerdo con una forma de realización de
preferencia, los epitopes de células T se usan como antígenos.
Alternativamente, pueden resultar también de preferencia
combinaciones de epitopes de células T y epitopes de células B.
Los antígenos para uso en las presentes
composiciones no son críticos. También es posible usar de acuerdo
con la presente invención mezclas de diferentes antígenos. De
preferencia, se usan como tales antígenos proteínas o péptidos
derivados de patógenos virales o bacterianos o de hongos o parásitos
(incluyendo antígenos derivatizados o antígenos glicosilados o
lipidados o polisacáridos o lípidos). Otra fuente de preferencia de
antígenos son los antígenos tumorales. Los patógenos de preferencia
se seleccionan de virus de inmunodeficiencia humana (HIV), virus de
hepatitis A y B, virus de hepatitis C (HCV), virus de sarcoma de
Rous (RSV), virus de Epstein Barr (EBV), virus de Influenza,
Rotavirus, Staphylococcus aureus, Chlamydia
pneumonias, Chlamydia trachomatis, Mycobacterium
tuberculosis, Streptococcus pneumonias, Bacillus
anthracis, Vibrio cholerae, Plasmodium sp. (Pl.
falciparum, Pl. vivax, etc.), Aspergillus sp. o
Candida albicans. Los antígenos pueden también ser moléculas
expresadas por células cancerosas (antígenos tumorales). El
procedimiento de derivación puede incluir la purificación de una
proteína específica de las células del patógeno/cáncer, la
inactivación del patógeno así como la derivatización o
estabilización proteolítica o química de tal proteína. Del mismo
modo, pueden usarse también antígenos tumorales (vacunas contra el
cáncer) o antígenos autoinmunes en la composición farmacéutica en la
presente invención. Con tales composiciones puede llevarse a cabo
una vacunación tumoral o un tratamiento para enfermedades
autoinmunes.
En el caso de antígenos peptídicos, se incluye
en la presente invención el uso de
mimotopes/agonistas/superagonis-
tas/antágonistas de péptidos o péptidos con cambios en ciertas posiciones sin afectar las propiedades inmunológicas o mimotopes/agonistas/superagonistas/antágonistas no peptídicos. Los antígenos peptídicos pueden también contener elongaciones ya sea en el extremo carboxi como en el extremo amino del antígeno peptídico facilitando la interacción con el(los) compuesto(s) policatiónico(s) o con el(los) compuesto(s) inmunoestimulante(s). Pueden usarse péptidos antagonistas para el tratamiento de enfermedades autoinmunes.
tas/antágonistas de péptidos o péptidos con cambios en ciertas posiciones sin afectar las propiedades inmunológicas o mimotopes/agonistas/superagonistas/antágonistas no peptídicos. Los antígenos peptídicos pueden también contener elongaciones ya sea en el extremo carboxi como en el extremo amino del antígeno peptídico facilitando la interacción con el(los) compuesto(s) policatiónico(s) o con el(los) compuesto(s) inmunoestimulante(s). Pueden usarse péptidos antagonistas para el tratamiento de enfermedades autoinmunes.
Los antígenos pueden también derivatizarse para
incluir moléculas potenciadoras de la presentación de antígenos y
de la eficacia en el reconocimiento de antígenos blanco por parte de
las células presentadoras de antígenos.
En una forma de realización de la invención la
composición farmacéutica sirve para conferir tolerancia a proteínas
o fragmentos de proteínas y péptidos involucrados en enfermedades
autoinmunes. Los antígenos usados en estas formas de realización
sirven para otorgar tolerancia al sistema inmune o provocar una
regulación negativa de la respuesta inmune contra epitopes
involucrados en procesos autoinmunes.
De preferencia, el antígeno es un péptido
constituido por 5 a 60, de preferencia 6 a 30, especialmente 8 a
11, residuos aminoácido. Los antígenos de esta longitud han probado
ser especialmente adecuados para la activación de células T. Los
antígenos pueden además estar acoplados con una cola, por ej. de
acuerdo con los documentos A 657/2000, EEUU 5.726.292 o
WO98/01558.
El antígeno puede estar mezclado con los
péptidos de la presente invención o puede estar formulado
específicamente de otra manera, por ej. como liposoma, formulación
retardada, etc.. El antígeno puede también estar unido
covalentemente o no covalentemente al péptido de acuerdo con la
presente invención. De preferencia, los antígenos están unidos
covalentemente al péptido como residuos R_{1} o R_{2} o a las
cadenas laterales de los residuos aminoácido del péptido,
especialmente a la cadena lateral K y R.
Las cantidades relativas de los ingredientes de
la presente composición dependen en gran medida de las necesidades
de la composición individual. De preferencia, se aplican entre 10 ng
y 1 g de antígeno y péptido alfa. Las cantidades de
antígeno/péptido alfa de preferencia se encuentran en el intervalo
que va de 0,1 a 1000 \mug de antígeno por vacunación y de 0,1 a
1000 \mug de péptido A. La composición de acuerdo con la presente
invención puede además contener sustancias auxiliares, tales como
tampones, sales, estabilizantes, inmunoestimulantes, antioxidantes,
etc., u otras sustancias eficaces, tales como fármacos
antiinflamatorios o antinociceptivos.
Las presentes composiciones pueden aplicarse a
un paciente, por ej. un candidato para vacunación, en cantidades
eficaces, por ejemplo en intervalos semanales, bisemanales o
mensuales. Los pacientes que serán tratados con la presente
composición pueden también vacunarse en repetidas oportunidades o
sólo una vez. Un uso de preferencia de la presente invención es la
inmunización activa, especialmente de seres humanos y animales sin
protección contra un antígeno específico.
La presente composición puede aplicarse por vía
subcutánea, intramuscular, rectal, intravenosa, intradérmica,
transdérmica, así como por vía oral.
Por supuesto, la vacuna de acuerdo con la
presente invención puede comprender cualquier otra sustancia, como
por ejemplo cualquier otro vehículo farmacéuticamente aceptable,
etc.. La vacuna de acuerdo con la presente invención puede ser
formulada de acuerdo con los procedimientos conocidos, como por
ejemplo vacunas i.v., vacunas de ADN, vacunas transdérmicas,
vacunas tópicas, vacunas intranasales y como vacunas combinadas. Las
dosificaciones pueden seleccionarse mediante procedimientos
estándar para vacunas que son mejoras de vacunas conocidas, sin
embargo, es posible una dosificación menor que la vacuna conocida
para lograr la misma protección y por lo tanto resulta de
preferencia.
De preferencia, la vacuna se provee en una forma
de almacenamiento estable, por ejemplo liofilizada, provista
opcionalmente en combinación con una solución de reconstitución
adecuada.
Los residuos aminoácido de acuerdo con la
presente invención pueden ser aminoácidos D o L. De preferencia,
todos o al menos más del 80% de los residuos pertenecen a una sola
especie (D o L). De más preferencia, todos los aminoácidos en el
péptido de acuerdo con la presente invención son de la misma especie
(D o L). En algunas formas, el péptido de acuerdo con la presente
invención puede también comprender residuos aminoácido adicionales
insertados en la secuencia del péptido alfa, sin embargo, la parte
hidrofóbica (Z, Z_{N}) del péptido no debería contener residuos
A, G ni T.
De preferencia, en la secuencia del péptido, X
es un residuo aminoácido seleccionado del grupo constituido por K,
R, ornitina y/u homoarginina. Una vez más, X de un péptido alfa
pueden ser residuos aminoácido diferentes seleccionados de este
grupo, sin embargo, resulta de preferencia que X sea K o R u
ornitina u homoarginina en un péptido alfa.
De acuerdo con una forma de realización de
preferencia de la presente invención, en la secuencia peptídica, X
es K. El péptido alfa que comprende este aminoácido como X demostró
ser particularmente potente en la inducción de una respuesta
inmune.
De preferencia, en la secuencia peptídica, Z se
selecciona del grupo constituido por L, V, I, F y/o W. Como se
mencionó para X, también Y puede representar diferentes residuos
aminoácido en un péptido alfa. Sin embargo, resulta de preferencia
que Z sea sólo un residuo aminoácido en un péptido alfa, por ej. L o
V o I o W, siendo L e I los residuos de mayor preferencia seguidos
por F, seguidos por V y seguidos por W (L>I>F>V>W).
Aún de preferencia, en el péptido alfa la
secuencia Z es L (o I, especialmente L). Por ello, el péptido alfa
es capaz de inducir una respuesta inmune particularmente fuerte.
De más preferencia, es péptido alfa es
H-KLKLLLLLKLK-H. Por supuesto, la
forma fisiológica de este péptido (por ej. con un extremo
N-terminal protonado (NH3+) y un extremo
C-terminal no protonado(COO-)) también puede
considerarse para incorporarse en esta fórmula (como para todos los
péptidos de acuerdo con la presente invención).
De acuerdo con otra forma de realización
ventajosa, en la secuencia peptídica, R_{1} y/o R_{2} es/son
residuos aminoácidos de 10 a 20 aminoácidos. Por ello se provee un
péptido alfa que tiene una longitud con la que se induce o mejora
una respuesta inmune particularmente fuerte.
De acuerdo con una forma de realización
ventajosa de la presente invención, l de R_{1} y/o R_{2} os
residuos aminoácido de R_{1} y/o R_{2} son residuos aminoácidos
sin carga negativa.
Una vez más, los residuos aminoácido pueden ser
naturales y/o no naturales. Agregando residuos aminoácido sin carga
negativa en cualquiera de los dos extremos del péptido alfa, este
péptido muestra una gran capacidad para mejorar o inducir una
respuesta inmune.
De preferencia, R_{1} y/o R_{2} forman una
cola hidrófoba para el péptido A. Sin embargo, los residuos
aminoácido de R_{1} y/o R_{2} se seleccionan de preferencia del
grupo constituido por L, V, I, F y/o W. Aún de preferencia, los
residuos aminoácido de R_{1} y/o R_{2} se seleccionan del grupo
constituido por L, I y/o F. De más preferencia los residuos
aminoácido adicionales son L. Estos péptidos alfa muestran una
capacidad particularmente fuerte para inducir una respuesta inmune
superior.
De acuerdo con una forma de realización de
preferencia de la presente invención los residuos aminoácido de
R_{1} y/o R_{2} son residuos aminoácido naturales y/o no
naturales cargados positivamente. De preferencia, los residuos
aminoácido adicionales se seleccionan del grupo constituido por K,
R, ornitina y/u homoarginina. Aún de preferencia, los residuos
aminoácido de R_{1} y/o R_{2} son K. Estos péptidos alfa también
muestran una capacidad particularmente buena para mejorar la
respuesta inmune.
Resulta de preferencia, que los residuos
aminoácido de R_{1} y/o R_{2} se seleccionen del primer grupo
(constituido por L, V, I, F y/o W) o del segundo grupo (constituido
por residuos aminoácido cargados positivamente). Sin embargo, es
también posible, que los residuos aminoácido de R_{1} y/o R_{2}
se seleccionen de ambos grupos para un único péptido alfa.
El péptido puede estar unido al núcleo del
péptido alfa de la presente invención mediante uniones peptídicas
normales o por medio de grupos reactivos peptídicos o conectores de
péptidos. Los grupos reactivos peptídicos son grupos químicos
adecuados para unir péptidos o proteínas. Por lo tanto, los extremos
N- o C- terminales del presente péptido alfa pueden estar
químicamente modificados para comprender una modificación química
(por ej. iminotioano, 3-mercaptopropionil,...)
permitiendo la unión covalente de un péptido o un antígeno,
respectivamente. Alternativamente, el péptido alfa puede comprender
un conector de péptidos adecuado, es decir una molécula conectora
capaz de formar un enlace entre el núcleo del péptido alfa (por ej.
el péptido sin R_{1} y/o R_{2}) y por ej. un antígeno unido o
con posibilidad de unirse al mismo. El péptido de acuerdo con la
presente invención puede estar presente con o sin el
péptido/antígeno unido al grupo reactivo peptídico y/o el conector
de péptido. Tales modificaciones químicas y conectores de péptidos
adecuados están disponibles para los expertos en la técnica.
De preferencia, la vacuna comprende al menos
otra sustancia estimulante de la respuesta inmune. Puede usarse
como sustancia estimulante de la respuesta inmune cualquier
sustancia o molécula conocida por ser activa como adyuvante. Tales
sustancias se describen en el Documento WO93/19768. Otras sustancias
pueden ser por ejemplo policationes, como por ejemplo polilisina o
poliarginina. Otros adyuvantes pueden ser componentes en la forma
de partículas, por ejemplo sílicagel o perlas de dextran, las que
son suficientemente pequeñas como para entrar en las células. El
agregado de esta otra sustancia estimulante de la respuesta inmune
dará como resultado la vacuna aún más eficaz.
De preferencia, la composición farmacéutica de
acuerdo con la presente invención, especialmente en la forma de una
vacuna, comprende además un polímero policatiónico, de preferencia
un péptido policatiónico, especialmente poliarginina, polilisina o
un péptido antimicrobiano.
El(los) compuesto(s)
policatiónico(s) para ser usado(s) de acuerdo con la
presente invención puede(n) ser cualquier compuesto
policatiónico que muestre el efecto característico de acuerdo con el
Documento WO 97/30721. Los compuestos policatiónicos de preferencia
se seleccionan de polipéptidos básicos, policationes orgánicos,
poliaminoácidos básicos o mezclas de los mismos. Estos
poliaminoácidos deberían tener una longitud de cadena de al menos 4
residuos aminoácido. Resultan de especial preferencia las sustancias
que contienen enlaces peptídicos, como polilisina, poliarginina y
polipéptidos que contienen más del 20%, especialmente más del 50% de
aminoácidos básicos en el intervalo de más de 8, especialmente más
de 20, residuos aminoácido o mezclas de los mismos. Otros
policationes de preferencia y sus composiciones farmacéuticas están
descritos en los Documentos WO 97/30721 (por ej. polietileneimina)
y WO 99/38528. De preferencia estos polipéptidos contienen entre 20
y 500 residuos aminoácido, especialmente entre 30 y 200
residuos.
Estos compuestos policatiónicos pueden
producirse químicamente o de manera recombinante o pueden derivar de
fuentes naturales. Los (poli)péptidos catiónicos pueden
también ser péptidos microbianos antibacterianos policatiónicos.
Estos (poli)péptidos pueden ser de origen procariótico o
eucariótico y pueden producirse químicamente o de manera
recombinante. Los péptidos pueden también pertenecer a la clase de
péptidos antimicrobianos que se presentan naturalmente. Tales
péptidos de defensa del huésped son también una forma de preferencia
del polímero policatiónico de acuerdo con la presente invención.
Generalmente, se usa como polímero policatiónico un compuesto
reconocido como producto final de activación (o de regulación
negativa) del sistema inmune adquirido, de preferencia mediado por
APCs (incluyendo células dendríticas).
Resultan especialmente de preferencia para uso
como sustancia policatiónica en la presente invención las
catelicidinas derivadas de péptidos antimicrobianos o derivados de
las mismas (A 1416/2000), especialmente péptidos antimicrobianos
derivados de catelicidinas de mamíferos, de preferencia de seres
humanos, de ternera o de ratón.
Además pueden también usarse compuestos
neuroactivos como inmunoestimulantes, tales como hormona de
crecimiento (humana) (como se describe en el Documento
WO01/24822).
Los compuestos policatiónicos derivados de
fuentes naturales incluyen HIV-REV o
HIV-TAT (péptidos catiónicos derivados, péptidos de
antennapedia, quitosan u otros derivados de quitina) u otros
péptidos derivados de estos péptidos o proteínas mediante
producción bioquímica o recombinante. Otros compuestos
policatiónicos de preferencia son catelina o sustancias derivadas o
relacionadas con catelicidina, especialmente catelicidinas de
ratón, ternera o especialmente catelicidinas humanas y/o
catelicidinas. Las sustancias derivadas o relacionadas con
catelicidinas contienen la totalidad o parte de la secuencia de
catelicidina con al menos 15-20 residuos
aminoácidos. Las derivaciones pueden incluir la sustitución o
modificación de los aminoácidos naturales por aminoácidos
diferentes de los 20 aminoácidos estándar. Más aún, pueden
introducirse otros residuos catiónicos en tales moléculas de
catelicidina. Resulta de preferencia que estas moléculas de
catelicidina estén combinadas con la composición de antígeno/vacuna
de acuerdo con la presente invención. Sin embargo, sorprendentemente
estas moléculas de catelina demostraron ser también eficaces como
adyuvante para un antígeno sin el agregado de otros adyuvantes. Es
por lo tanto posible usar tales moléculas de catelicidina como
adyuvantes eficaces en formulaciones de vacunas con o sin otras
sustancias inmunoactivantes.
De preferencia, la sustancia estimulante de la
respuesta inmune es una citoquina. Las citoquinas juegan un papel
importante en la activación y estimulación de células B, células T y
células NK, macrófagos, células dendríticas y otras diversas
células que participan en la inducción de las respuestas inmunes.
Puede usarse cualquier citoquina que además potencie la respuesta
inmune al(los) antígeno(s).
De preferencia, la vacuna de acuerdo con la
presente invención comprende además un ácido nucleico
inmunoestimulante/inmunogénico, de preferencia un
oligodesoxinucleotido conteniendo desoxiinosina, un
oligodesoxinucleotido conteniendo desoxiuiridina, un
oligodesoxinucleotido conteniendo un motivo CG metilado o no
metilado o una molécula de ácido nucleico conteniendo inosina y
citidina.
Los ácidos nucleicos inmunogénicos para uso de
acuerdo con la presente invención pueden ser de origen sintético,
procariótico y eucariótico. En caso de ser de origen eucariótico el
ADN debería derivar de, en base al árbol filogenético, especies
menos desarrolladas (por ej. insectos, pero también otras). En una
forma de realización de preferencia de la invención el
oligodesoxinucleotido (ODN) inmunogénico es una molécula de ADN
producida sintéticamente o mezclas de tales moléculas. También se
incluyen los derivados o modificaciones de ODNs tales como los
análogos sustituidos con tiofosfato (residuos tiofosfato sustituidos
por fosfato) como por ejemplo se describen en las Patentes de EEUU
Nº 5.723.335 y 5.663.153, y otros derivados o modificaciones, que de
preferencia estabilizan la(s) composición(es)
inmunoestimulantes pero no cambian sus propiedades inmunológicas. Un motivo de secuencias de preferencia es un motivo de ADN de seis bases conteniendo un dinucleótido CpG (no metilado) flanqueado por dos purinas 5' y dos pirimidinas 3' (5'-Pur-Pur-C-G-Pir-Pir-3'). Los motivos CpG contenidos en los ODNs de acuerdo con la presente invención son más comunes en ADN de microbios que en ADN de vertebrados superiores y muestran diferencias en el patrón de metilación. Sorprendentemente, las secuencias que estimulan APCs de ratón no son muy eficaces para células humanas. Los ODNs palidrómicos o no palindrómicos de preferencia para uso de acuerdo con la presente invención se describen por ejemplo en las solicitudes de Patente Austríaca A 1973/2000, A 805/2001, los Documentos: EP 0 468 520 A2, WO 96/02555, WO 98/16247, WO 98/18810, WO 98/37919, WO 98/40100, WO 98/52581, WO 98/52962, WO 99/51259 y WO 99/56755, todos ellos incorporados en este documento por referencia. Aparte de estimular el sistema inmune, ciertos ODNs neutralizan algunas respuestas inmunes. Estas secuencias están también incluidas en la presente invención, por ejemplo para aplicaciones para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. Los ODNs/ADNs pueden producirse químicamente o de manera recombinante o pueden derivar de fuentes naturales. Las fuentes naturales de preferencia son los insectos.
inmunoestimulantes pero no cambian sus propiedades inmunológicas. Un motivo de secuencias de preferencia es un motivo de ADN de seis bases conteniendo un dinucleótido CpG (no metilado) flanqueado por dos purinas 5' y dos pirimidinas 3' (5'-Pur-Pur-C-G-Pir-Pir-3'). Los motivos CpG contenidos en los ODNs de acuerdo con la presente invención son más comunes en ADN de microbios que en ADN de vertebrados superiores y muestran diferencias en el patrón de metilación. Sorprendentemente, las secuencias que estimulan APCs de ratón no son muy eficaces para células humanas. Los ODNs palidrómicos o no palindrómicos de preferencia para uso de acuerdo con la presente invención se describen por ejemplo en las solicitudes de Patente Austríaca A 1973/2000, A 805/2001, los Documentos: EP 0 468 520 A2, WO 96/02555, WO 98/16247, WO 98/18810, WO 98/37919, WO 98/40100, WO 98/52581, WO 98/52962, WO 99/51259 y WO 99/56755, todos ellos incorporados en este documento por referencia. Aparte de estimular el sistema inmune, ciertos ODNs neutralizan algunas respuestas inmunes. Estas secuencias están también incluidas en la presente invención, por ejemplo para aplicaciones para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. Los ODNs/ADNs pueden producirse químicamente o de manera recombinante o pueden derivar de fuentes naturales. Las fuentes naturales de preferencia son los insectos.
Alternativamente de preferencia, también pueden
usarse como ácidos nucleicos inmunoestimulantes para la presente
invención ácidos nucleicos basados en inosina y citidina (como por
ejemplo se describen en PCT/EO01/06437) o ácidos desoxinucleicos
conteniendo residuos de desoxiinosina y/o desoxiuridina (descritos
en las solicitudes de patente Austríaca A 1973/2000 y A
805/2001).
Por supuesto, pueden también usarse de acuerdo
con la presente invención mezclas de diferentes ácidos nucleicos
inmunogénicos.
Otro aspecto de la presente invención es el uso
del péptido que comprende la secuencia
R_{1}-XZXZ_{N}XZX-R_{2}
(péptido A) definido anteriormente para la preparación de un
adyuvante para potencias la respuesta inmune de al menos un
antígeno.
De acuerdo con una forma de realización de
preferencia de la invención, el adyuvante se agrega a la vacuna.
Por supuesto, es posible administrar el adyuvante directamente al
mamífero, por ej. de preferencia antes de la vacunación. Sin
embargo, resulta más fácil para la administración agregar el
adyuvante a la vacuna, la que se administra posteriormente al
mamífero a la vez.
De acuerdo con otro aspecto, la presente
invención se refiere a un procedimiento de vacunación de mamíferos,
incluyendo seres humanos, contra un antígeno específico o un grupo
de antígenos específicos, dicho procedimiento comprendiendo la
administración de una cantidad eficaz de una vacuna de acuerdo con
la presente invención a dicho animal, incluyendo seres humanos, que
se desea vacunar. Alternativamente, el procedimiento comprende la
administración de una cantidad eficaz de un adyuvante que comprende
el péptido alfa descrito anteriormente, tras el que se administra
una vacuna.
La invención se describirá con más detalle
mediante los siguientes ejemplos y figuras, pero por supuesto, la
invención no está limitada a los mismos.
La Figura 1 muestra la capacidad de TRANScarga
del péptido (antimicrobiano sintético) KLKLLLLLKLK (SEQ ID Nº 1)
comparada con diversos "péptidos-vehículo",
descritos anteriormente.
La Figura 2 muestra la eficacia de las variantes
de péptidos de acuerdo con la presente invención comparada con
otros péptidos.
La Figura 3 muestra la cantidad de células
productoras de IFN \gamma en ratones vacunados con un péptido
antigénico en combinación con el péptido (antimicrobiano sintético)
KLKLLLLLKLK.
Para probar si el péptido (antimicrobiano
sintético) KLKLLLLLKLK es capaz de funcionar como "péptido
vehículo" para antígenos, para TRANScargar APCs in vitro,
lo que significa potenciar la incorporación de antígenos en las
APCs, se usó un péptido marcado fluorescentemente como péptido
antigénico. Se mezcló con diferentes concentraciones de KLKLLLLLKLK
y de otros "péptidos vehículo" descritos anteriormente como se
indicó.
Para comparar la eficacia de la administración
de péptido de estos diferentes "péptidos vehículo", se controló
la cantidad de incorporación de péptido en las APCs incubando
células P388D1 (línea celular murina presentadora de antígeno a
monocitos y macrófagos; disponible en ATCC (TIB-63))
durante 1 hora a 37ºC con una cantidad constante de péptido marcado
con fluoresceína sólo o en combinación con diferentes "péptidos
vehículo" en concentraciones indicadas. Previo al análisis de
las células mediante citometría de flujo, se lavaron las células
minuciosamente para eliminar el péptido libre. Se midió la cantidad
relativa de péptido marcado con fluoresceína incorporado por las
células mediante citometría de flujo.
El péptido antigénico usado fue un péptido de
unión a MHC clase I (Kd) derivado de hemaglutinina de influenza
(Buschle, M. (1997)). Se mezclaron 2 \mug del péptido antigénico
(FL-LFEAIEGFI) con 3 diferentes cantidades de cada
péptido vehículo probado en concentraciones que representan 101,7,
50,9 y 5,09 nmol de cargas positivas. (La Figura 1 muestra los
incrementos en la incorporación con péptido potenciado en
comparación con el péptido solo):
péptido FL-LFEAIEGFI mezclado
con
- (1)
- + poli-L-arginina (pR 60; 60 mer)
- (2)
- + péptido antimicrobiano murino derivado de catelicidina (mCRAMP); SEQ ID. Nº 2
- (3)
- + LL-37; SEQ ID. Nº 3
- (4)
- + L-indolicidina; SEQ ID. Nº 4
- (5)
- + KLKLLLLLKLK (extremo C terminal libre); SEQ ID. Nº 1
- (6)
- + dodecapéptido lineal de ternera; SEQ ID. Nº 5
- (7)
- + dodecapéptido ciclizado de ternera
Mientras que se sabe que la fluorescencia se
esparce en las células tratadas con péptido sólo (como se mostró
anteriormente), se encontró fluorescencia intensa en células
TRANScargadas que fueron TRANScargadas con el péptido
(antimicrobiano sintético) KLKLLLLLKLK como "péptido vehículo",
indicando que es posible pulsar APCs con un péptido antigénico de
manera muy eficaz.
Se probaron diversos péptidos antimicrobianos
sintéticos con la secuencia
R_{1}-XZXZ_{N}XZX-R_{2} como
"péptido vehículo" para antígenos, para TRANScargar APCs in
vitro, lo que significa potenciar la incorporación de antígenos
dentro de APCs. Para lograr este objetivo, se usó un péptido marcado
fluorescente como péptido antigénico. Se mezcló con diversas
concentraciones de péptidos comprendiendo una secuencia
R_{1}-XZXZ_{N}XZX-R_{2} y
otros "péptidos vehículo" descritos anteriormente como se
indicó.
Para comparar la eficacia de la administración
de péptido de estos diferentes "péptidos vehículo", se controló
la cantidad de incorporación de péptido en las APCs incubando
células P388D1 (línea celular murina presentadora de antígeno a
monocitos y macrófagos; disponible en ATCC (TIB-63))
durante 1 hora a 37ºC con una cantidad constante de péptido marcado
con fluoresceína sólo o en combinación con diferentes "péptidos
vehículo" en concentraciones indicadas. Previo al análisis de
las células mediante citometría de flujo, se lavaron las células
minuciosamente para eliminar el péptido libre. Se midió la cantidad
relativa de péptido marcado con fluoresceína incorporado por las
células mediante citometría de flujo.
El péptido antigénico usado fue un péptido de
unión a MHC clase I (Kd) derivado de hemaglutinina de influenza
(Buschle, M. (1997)). Se mezclaron 3 \mug del péptido antigénico
(FL-LFEAIEGFI) con 3 diferentes cantidades de cada
péptido vehículo probado en concentraciones que representan 101,7,
50,9 y 5,09 nmol de cargas positivas. (La Figura 2 muestra los
incrementos en la incorporación con péptido potenciado en
comparación con el péptido solo):
péptido FL-LFEAIEGFI mezclado
con
- (1)
- + poli-L-arginina (60 mer)
- (2)
- Hp (2-20), un péptido antibacteriano similar a cecropina derivado de la proteína L1 ribosómica de Helicobacter pylori; SEQ ID. Nº 6
- (3)
- péptido LALF: SEQ ID. Nº 7
- (4)
- péptido antimicrobiano murino derivado de catelicidina; SEQ ID. Nº 2
- (5)
- KAKAAAAAKAK-NH2; SEQ ID. Nº 8
- (6)
- KGKGGGGGKGK-NH2; SEQ ID. Nº 9
- (7)
- KTKTTTTTKTK; SEQ ID. Nº 10
- (8)
- KLKLVIFWKLK; SEQ ID. Nº 11
- (9)
- KVKVVVVVKVK; SEQ ID. Nº 12
- (10)
- KWKWWWWWKWK; SEQ ID. Nº 13
- (11)
- KFKFFFFFKFK; SEQ ID. Nº 14
- (12)
- RLKLLLLLKLR; SEQ ID. Nº 15
- (13)
- RLRLLLLLRLR; SEQ ID. Nº 16
- (14)
- KLKLLLLLKLK; SEQ ID. Nº 17
- (15)
- KLKLLLLLKLK-COOH (extremo C terminal libre); SEQ ID. Nº 1
Mientras que se sabe que la fluorescencia se
esparce en las células tratadas con péptido sólo (como se mostró
anteriormente), se encontró fluorescencia intensa en células
TRANScargadas que fueron TRANScargadas con el péptido comprendiendo
una secuencia R1-XZXZNXZX-R2
(incluyendo las formas de realización de preferencia mencionadas
anteriormente) como "péptido vehículo", indicando que los
péptidos de acuerdo con la presente invención fueron capaces de
pulsar APCs con un péptido antigénico de manera muy eficaz.
Para probar la capacidad del péptido
(antimicrobiano sintético) KLKLLLLLKLK para inducir las respuestas
de células T específicas de péptido in vivo, se inyectaron
grupos de 4 ratones (C57BL/6, hembras, de 8 semanas de edad,
H-2B) con un péptido de melanoma antigénico (100
\mug) derivado de TRP-2
(proteína-2 relacionada con tirosinasa de ratón)
por vía subcutánea en el flanco 3 veces (días 0, 28 y 56), sólo o en
combinación con poli-L-arginina o
con el péptido (antimicrobiano sintético) KLKLLLLLKLK como
"péptido vehículo". Las cantidades de péptido (antimicrobiano
sintético) KLKLLLLLKLK usadas representan cuatro cantidades
diferentes en concentraciones que representan la misma cantidad
(100 \mug) de poli-L-arginina en
términos de \mug, la misma cantidad (168 \mug), el doble (336
\mug) y el triple (504 \mug) de
poli-L-arginina en términos de
cargas positivas. Se inyectaron los grupos de ratones de la
siguiente manera (cantidades indicadas/por ratón).
- (1)
- 100 \mug de péptido
- (2)
- 100 \mug de péptido + 100 \mug de poli-L-arginina (pR 60)
- (3)
- 100 \mug de péptido + 100 \mug de KLKLLLLLKLK
- (4)
- 100 \mug de péptido + 168 \mug de KLKLLLLLKLK
- (5)
- 100 \mug de péptido + 336 \mug de KLKLLLLLKLK
- (6)
- 100 \mug de péptido + 504 \mug de KLKLLLLLKLK
12 días tras la 3º vacunación, se extirparon los
ganglios linfáticos (inguinales) supurantes y se activaron las
células de los ganglios linfáticos (Figura 3) ex vivo con
péptido derivado de TRP-2
(proteína-2 relacionada con tirosinasa de ratón)
para determinar las células específicas productoras de IFN \gamma
en un ensayo ELISpot (número de ELISpots de IFN \gamma por millón
de células de ganglio linfático).
La Figura 3 muestra que la inyección de ratones
con péptido más cantidades crecientes de KLKLLLLLKLK dio como
resultado muchas más células específicas productoras de IFN \gamma
que la inyección de ratones con péptido sólo o en combinación con
poli-L-arginina. Se confirmó también
que el péptido KLKLLLLLKLK no provoca la aparición de células T
específicas de péptido productoras de IFN \gamma (como se confirma
mediante el ensayo ELISpot), es decir, sólo se obtuvieron células T
específicas no KLKLLLLLKLK en los presentes experimentos.
Este ejemplo demuestra claramente que el péptido
(antimicrobiano sintético) KLKLLLLLKLK potencia la inducción de
respuestas de células T específicas de péptido in vivo.
En resumen, el péptido (antimicrobiano
sintético) KLKLLLLLKLK mostró una alta eficacia de "TRANScarga"
e inmunoestimulación, indicando que los péptidos alfa son capaces de
pulsar APCs con péptidos antigénicos in vitro e in
vivo de manera muy eficaz y son buenos adyuvantes/"péptidos
vehículo" para péptidos antigénicos en la inducción de
respuestas inmunes adquiridas.
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<110> Cistem Biotechnologies GmbH
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Composición de la Vacuna
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<130> R 38239
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<140>
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn Ver. 2.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: péptido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Leu Lys Leu Leu Leu Leu Leu Lys Leu
Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: péptido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Leu Ala Gly Leu Leu Arg Lys Gly Gly Glu
Lys Ile Gly Glu Lys}
\sac{Leu Lys Lys Ile Gly Gln Lys Ile Lys Asn
Phe Phe Gln Lys Leu}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 3
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 37
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: péptido
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 3
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Leu Leu Gly Asp Phe Phe Arg Lys Ser Lys Glu
Lys Ile Gly Lys Glu}
\sac{Phe Lys Arg Ile Val Gln Arg Ile Lys Asp
Phe Leu Arg Asn Leu Val}
\sac{Pro Arg Thr Glu Ser}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 4
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: péptido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (13)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACiÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 4
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ile Leu Pro Trp Lys Trp Pro Trp Trp Pro Trp
Arg Arg}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: péptido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 5
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Leu Cys Arg Ile Val Val Ile Arg Val Cys
Arg}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 6
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 19
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: péptido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 6
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Ala Lys Lys Val Phe Lys Arg Leu Glu Lys Leu
Phe Ser Lys Ile Gln}
\sac{Asn Asp Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 7
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: péptido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 7
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Ile Lys Pro Thr Phe Arg Arg Leu
Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 8
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: péptido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (11)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 8
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Ala Lys Ala Ala Ala Ala Ala Lys Ala
Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: péptido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (11)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 9
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Gly Lys Gly Gly Gly Gly Gly Lys Gly
Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 10
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: péptido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (11)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 10
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Thr Lys Thr Thr Thr Thr Thr Lys Thr
Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: péptido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (11)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 11
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Leu Lys Leu Val Ile Phe Trp Lys Leu
Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: péptido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (11)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 12
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Val Lys Val Val Val Val Val Lys Val
Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: péptido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (11)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 13
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Trp Lys Trp Trp Trp Trp Trp Lys Trp
Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 14
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: péptido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (11)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 14
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Phe Lys Phe Phe Phe Phe Phe Lys Phe
Lys}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 15
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: péptido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (11)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 15
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Leu Lys Leu Leu Leu Leu Leu Lys Leu
Arg}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 16
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: péptido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (11)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 16
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Arg Leu Arg Leu Leu Leu Leu Leu Arg Leu
Arg}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 17
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia Artificial
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Descripción de la Secuencia
Artificial: péptido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> MOD_RES
\vskip0.400000\baselineskip
<222> (11)
\vskip0.400000\baselineskip
<223> AMIDACIÓN
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 17
\vskip1.000000\baselineskip
\sa{Lys Leu Lys Leu Leu Leu Leu Leu Lys Leu
Lys}
Claims (21)
1. Una vacuna, caracterizada en que
comprende al menos un antígeno y un péptido que comprende una
secuencia
R_{1}-XZXZ_{N}XZX-R_{2}, en la
que
- N es un número entero entre 3 y 7, de
preferencia 5,
- X es un residuo aminoácido natural o
artificial cargado positivamente,
- Z es un residuo aminoácido seleccionado del
grupo constituido por L, V, I, F y/o W, y
- R_{1} y R_{2} se seleccionan
independientemente el uno del otro del grupo constituido por -H,
-NH_{2}, -COCH_{3}, -COH, un péptido con hasta 20 residuos
aminoácido o un grupo reactivo de un péptido o un conector de
péptidos con o sin un péptido; X-R_{2} puede ser
también una amida, éster o tioéster del extremo
C-terminal del residuo aminoácido.
2. Una vacuna de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizada en que en la secuencia del péptido, X es un
residuo aminoácido seleccionado del grupo constituido por K, R,
ornitina y/o homoarginina.
3. Una vacuna de acuerdo con la reivindicación
2, caracterizada en que en la secuencia del péptido, X es
K.
4. Una vacuna de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada en que en la
secuencia del péptido, Z se selecciona del grupo constituido por L,
I y/o F.
5. Una vacuna de acuerdo con la reivindicación
4, caracterizada en que en la secuencia del péptido, Z es
L.
6. Una vacuna de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizada en que la secuencia del péptido es
H-KLKLLLLLKLK-H.
7. Una vacuna de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada en que en la
secuencia del péptido, R_{1} y/o R_{2} es/son de 10 a 20
residuos aminoácido.
8. Una vacuna de acuerdo con la reivindicación
7, caracterizada en que los residuos aminoácido de R_{1}
y/o R_{2} son residuos de aminoácidos sin carga negativa.
9. Una vacuna de acuerdo con la reivindicación
8, caracterizada en que los residuos aminoácido de R_{1}
y/o R_{2} se seleccionan del grupo constituido por L, V, I, F y/o
W.
10. Una vacuna de acuerdo con la reivindicación
9, caracterizada en que los residuos aminoácido de R_{1}
y/o R_{2} se seleccionan del grupo constituido por L, I y/o F.
11. Una vacuna de acuerdo con la reivindicación
10, caracterizada en que los residuos aminoácido de R_{1}
y/o R_{2} son L.
12. Una vacuna de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 7 a 11, caracterizada en que los
residuos aminoácido de R_{1} y/o R_{2} son residuos aminoácido
naturales o no naturales cargados positivamente.
13. Una vacuna de acuerdo con la reivindicación
12, caracterizada en que los residuos aminoácido de R_{1}
y/o R_{2} se seleccionan del grupo constituido por K, R, ornitina
y/u homoarginina.
14. Una vacuna de acuerdo con la reivindicación
13, caracterizada en que los residuos aminoácido de R_{1}
y/o R_{2} son K.
15. Una vacuna de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada en que comprende
al menos otra sustancia estimulante de la respuesta inmune.
16. Una vacuna de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada en que además
comprende un ácido nucleico inmunoestimulante, de preferencia un
oligodesoxinucleótido que contiene desoxiinosina, un
oligodesoxinucleótido que contiene desoxiuridina, un
oligodesoxinucleótido que contiene un motivo CG o una molécula de
ácido nucleico que contiene inosidna y citidina.
17. Una vacuna de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 16, caracterizada en que además
comprende una citoquina como sustancia estimulante de la respuesta
inmune.
18. Una vacuna de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 17, caracterizada en que además
comprende un péptido policatiónico, un compuesto neuroactivo o una
hormona con actividad de factor de creci-
miento.
miento.
19. El uso de un péptido que comprende la
secuencia
R_{1}-XZXZ_{N}XZX-R_{2} como
se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 como un
adyuvante para la preparación de un medicamento para potenciar la
respuesta inmune para al menos un antígeno.
20. El uso de acuerdo con la reivindicación 19,
caracterizado en que el péptido potencia la incorporación de
al menos un antígeno en células presentadoras de antígenos
(APC).
21. El uso de acuerdo con la reivindicación 19 ó
20, caracterizado en que el péptido se agrega a la
vacuna.
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