SK287618B6 - Vakcína obsahujúca aspoň jeden antigén a peptid a použitie tohto peptidu - Google Patents
Vakcína obsahujúca aspoň jeden antigén a peptid a použitie tohto peptidu Download PDFInfo
- Publication number
- SK287618B6 SK287618B6 SK575-2003A SK5752003A SK287618B6 SK 287618 B6 SK287618 B6 SK 287618B6 SK 5752003 A SK5752003 A SK 5752003A SK 287618 B6 SK287618 B6 SK 287618B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- peptide
- amino acid
- vaccine
- acid residues
- antigen
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 217
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 title claims abstract description 102
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 title claims abstract description 102
- 239000000427 antigen Substances 0.000 title claims abstract description 101
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 55
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 21
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 63
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims abstract description 30
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 claims description 30
- 229940046166 oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 9
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 9
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 9
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 9
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 claims description 8
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 claims description 8
- QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N L-Homoarginine Natural products OC(=O)C(N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- VGONTNSXDCQUGY-RRKCRQDMSA-N 2'-deoxyinosine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC2=O)=C2N=C1 VGONTNSXDCQUGY-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 4
- MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 2'-deoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 0.000 claims description 4
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 4
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 claims description 4
- VGONTNSXDCQUGY-UHFFFAOYSA-N desoxyinosine Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 VGONTNSXDCQUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 claims description 4
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 claims description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 claims description 3
- MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N desoxyuridine Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 61
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 34
- 102000044503 Antimicrobial Peptides Human genes 0.000 description 21
- 108700042778 Antimicrobial Peptides Proteins 0.000 description 21
- 108010091748 peptide A Proteins 0.000 description 21
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 20
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 19
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 11
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 11
- 102000014509 cathelicidin Human genes 0.000 description 11
- 108060001132 cathelicidin Proteins 0.000 description 11
- POIUWJQBRNEFGX-XAMSXPGMSA-N cathelicidin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C1=CC=CC=C1 POIUWJQBRNEFGX-XAMSXPGMSA-N 0.000 description 11
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 10
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 9
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 description 9
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 6
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 6
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 6
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 6
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 5
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 5
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 5
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 5
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 4
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 4
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 4
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 4
- 238000003114 enzyme-linked immunosorbent spot assay Methods 0.000 description 4
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 4
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 4
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 4
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 4
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 3
- 102100031413 L-dopachrome tautomerase Human genes 0.000 description 3
- RBEATVHTWHTHTJ-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O RBEATVHTWHTHTJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 3
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 108010011110 polyarginine Proteins 0.000 description 3
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- UZGFHWIJWPUPOH-IHRRRGAJSA-N Arg-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N UZGFHWIJWPUPOH-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 101100512078 Caenorhabditis elegans lys-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102000004082 Calreticulin Human genes 0.000 description 2
- 108090000549 Calreticulin Proteins 0.000 description 2
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 2
- QITBQGJOXQYMOA-ZETCQYMHSA-N Gly-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN QITBQGJOXQYMOA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 2
- RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N H-Lys-Trp-OH Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 2
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 2
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 description 2
- 108010088652 Histocompatibility Antigens Class I Proteins 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 101000779583 Limulus polyphemus Anti-lipopolysaccharide factor Proteins 0.000 description 2
- RVKIPWVMZANZLI-ZFWWWQNUSA-N Lys-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 RVKIPWVMZANZLI-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 2
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 2
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 2
- 108010087066 N2-tryptophyllysine Proteins 0.000 description 2
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 2
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 2
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 2
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 2
- 101500027983 Rattus norvegicus Octadecaneuropeptide Proteins 0.000 description 2
- 241000714474 Rous sarcoma virus Species 0.000 description 2
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 210000001821 langerhans cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 108010057952 lysyl-phenylalanyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000004719 natural immunity Effects 0.000 description 2
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 2
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 2
- 229920002851 polycationic polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- XJFPXLWGZWAWRQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[[2-[[2-[(2-azaniumylacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetate Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XJFPXLWGZWAWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 3-mercaptopropionyl Chemical group 0.000 description 1
- DLQPMEMYCIGJIM-UHFFFAOYSA-N Adjuvant peptide Natural products CC(NC(=O)CCOC1C(O)C(CO)OC(O)C1NC(=O)C)C(=O)NC(CCC(=O)O)C(=O)N DLQPMEMYCIGJIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCSABYLVNWQYQE-SRVKXCTJSA-N Ala-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O VCSABYLVNWQYQE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VCSABYLVNWQYQE-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Lys Natural products NCCCCC(NC(=O)C(N)C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O VCSABYLVNWQYQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710099705 Anti-lipopolysaccharide factor Proteins 0.000 description 1
- 102000014133 Antimicrobial Cationic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010050820 Antimicrobial Cationic Peptides Proteins 0.000 description 1
- LVMUGODRNHFGRA-AVGNSLFASA-N Arg-Leu-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O LVMUGODRNHFGRA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- OTZMRMHZCMZOJZ-SRVKXCTJSA-N Arg-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OTZMRMHZCMZOJZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GRRXPUAICOGISM-RWMBFGLXSA-N Arg-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O GRRXPUAICOGISM-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- NPAVRDPEFVKELR-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NPAVRDPEFVKELR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- AUZAXCPWMDBWEE-HJGDQZAQSA-N Arg-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AUZAXCPWMDBWEE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- QISZHYWZHJRDAO-CIUDSAMLSA-N Asn-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N QISZHYWZHJRDAO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FTNRWCPWDWRPAV-BZSNNMDCSA-N Asn-Phe-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FTNRWCPWDWRPAV-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- UCHSVZYJKJLPHF-BZSNNMDCSA-N Asp-Phe-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O UCHSVZYJKJLPHF-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 108091029430 CpG site Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 description 1
- 102000000541 Defensins Human genes 0.000 description 1
- 108010002069 Defensins Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- ZQIMMEYPEXIYBB-IUCAKERBSA-N Gly-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CN ZQIMMEYPEXIYBB-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- GDOZQTNZPCUARW-YFKPBYRVSA-N Gly-Gly-Glu Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O GDOZQTNZPCUARW-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 1
- 102000018713 Histocompatibility Antigens Class II Human genes 0.000 description 1
- 108010027412 Histocompatibility Antigens Class II Proteins 0.000 description 1
- PMMMQRVUMVURGJ-XUXIUFHCSA-N Ile-Leu-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O PMMMQRVUMVURGJ-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N Leu-Ala-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- YOZCKMXHBYKOMQ-IHRRRGAJSA-N Leu-Arg-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N YOZCKMXHBYKOMQ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N Leu-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- LXKNSJLSGPNHSK-KKUMJFAQSA-N Leu-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N LXKNSJLSGPNHSK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- KPYAOIVPJKPIOU-KKUMJFAQSA-N Leu-Lys-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O KPYAOIVPJKPIOU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- 206010061523 Lip and/or oral cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- IMAKMJCBYCSMHM-AVGNSLFASA-N Lys-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IMAKMJCBYCSMHM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ATIPDCIQTUXABX-UWVGGRQHSA-N Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN ATIPDCIQTUXABX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- XIZQPFCRXLUNMK-BZSNNMDCSA-N Lys-Leu-Phe Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N XIZQPFCRXLUNMK-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN NVGBPTNZLWRQSY-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- AZOFEHCPMBRNFD-BZSNNMDCSA-N Lys-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 AZOFEHCPMBRNFD-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- NYTDJEZBAAFLLG-IHRRRGAJSA-N Lys-Val-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O NYTDJEZBAAFLLG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- KLXQWABNAWDRAY-ACRUOGEOSA-N Phe-Lys-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 KLXQWABNAWDRAY-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- CBENHWCORLVGEQ-HJOGWXRNSA-N Phe-Phe-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CBENHWCORLVGEQ-HJOGWXRNSA-N 0.000 description 1
- YRHRGNUAXGUPTO-PMVMPFDFSA-N Phe-Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N YRHRGNUAXGUPTO-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- SNSYSBUTTJBPDG-OKZBNKHCSA-N Pro-Trp-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)N4CCC[C@@H]4C(=O)O SNSYSBUTTJBPDG-OKZBNKHCSA-N 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRQLCVIALDUQEQ-UNQGMJICSA-N Thr-Phe-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O WRQLCVIALDUQEQ-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- CSNBWOJOEOPYIJ-UVOCVTCTSA-N Thr-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O CSNBWOJOEOPYIJ-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N Thr-Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N 0.000 description 1
- QNMIVTOQXUSGLN-SZMVWBNQSA-N Trp-Arg-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 QNMIVTOQXUSGLN-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- LFGHEUIUSIRJAE-TUSQITKMSA-N Trp-Lys-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC3=CNC4=CC=CC=C43)C(=O)O)N LFGHEUIUSIRJAE-TUSQITKMSA-N 0.000 description 1
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- MHHAWNPHDLCPLF-ULQDDVLXSA-N Val-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CC1=CC=CC=C1 MHHAWNPHDLCPLF-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- AOILQMZPNLUXCM-AVGNSLFASA-N Val-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN AOILQMZPNLUXCM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 1
- 108010028939 alanyl-alanyl-lysyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 108010007004 cathelin Proteins 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 210000004395 cytoplasmic granule Anatomy 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 108010051081 dopachrome isomerase Proteins 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000000285 follicular dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 108010001064 glycyl-glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000006054 immunological memory Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005210 lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 108010025153 lysyl-alanyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001806 memory b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003641 microbiacidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001483 mobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- BSOQXXWZTUDTEL-QAQREVAFSA-N muramyl dipeptide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-QAQREVAFSA-N 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 108700018460 nysyl-leucyl-lysyl-leucyl-leucyl-leucyl-leucyl-leucyl-lysyl-leucyl-lysinamide Proteins 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 108010082795 phenylalanyl-arginyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 108010065135 phenylalanyl-phenylalanyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002483 superagonistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- MNDJPAPKYXJWGW-UHFFFAOYSA-N thionan-2-imine Chemical compound N=C1CCCCCCCS1 MNDJPAPKYXJWGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical group [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 1
- 229940125575 vaccine candidate Drugs 0.000 description 1
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 1
- 244000052613 viral pathogen Species 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55516—Proteins; Peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Je opísaná vakcína obsahujúca aspoň jeden antigén a peptid, pričom peptid obsahuje sekvenciu R1-XZXZNXZX-R2, kde -N je celé číslo medzi 3-7; -X je kladne nabitý prírodný a/alebo neprírodný aminokyselinový zvyšok; -Z je aminokyselinový zvyšok zvolený zo skupiny L, V, I, F a/alebo W a R1 a R2 znamenajú nezávisle -H, -NH2, -COCH3, -COH, peptid s až 20 aminokyselinovými zvyškami alebo peptidovú reakčnú skupinu, alebo peptidový linker s peptidom alebo bez peptidu; X-R2 môže byť tiež amid, ester alebo tioester C-terminálneho aminokyselinového zvyšku. Ďalej je opísané použitie uvedeného peptidu ako adjuvans na prípravu liečiva na zlepšenie imunitnej odpovede na aspoň jeden antigén.
Description
Tento vynález sa týka vakcín obsahujúcich aspoň jeden antigén a peptid ako imunostimulujúcu látku.
Doterajší stav techniky
Základná obrana proti napádajúcim patogénom zahŕňa bunkové a humorálne efektory a je výsledkom koordinovanej akcie tak neadaptívnej (prirodzenej), ako aj adaptívnej (získanej) imunity. Získaná imunita je založená na špecifickom imunologickom prieskume sprostredkovanom receptormi a je to pomerne nová vymoženosť imunitného systému, ktorú majú iba stavovce. Prirodzená imunita sa vyvinula skôr ako imunita získaná a spočíva v širokej škále buniek a molekúl rozprestrenných po celom organizme s úlohou udržať potenciálne patogény pod kontrolou (Boman, H. (2000), (Zanetti, M. (1997).
B a T lymfocyty sú mediátory získané antigénmi podmienenej imunity vrátane rozvoja imunologickej pamäti, ktorá je hlavným cieľom vytvorenia úspešnej vakcíny (Schijns, V. (2000). Antigén prezentujúci bunky (APCs) sú vysoko špecializované bunky, ktoré vedia spracovať antigény a premietnuť ich spracované fragmenty na povrch bunky spolu s molekulami potrebnými na aktiváciu lymfocytu. To znamená, že APCs sú veľmi dôležité na iniciáciu špecifických imunitných reakcií. Hlavnými APCs na aktiváciu T lymfocytov sú dendritické bunky (DCs), makrofágy a B bunky, zatiaľ čo hlavnými APCs pre B bunky sú folikulárné dendritické bunky.
Všeobecne sú DCs najväčšími APCs v zmysle imunitných reakcií stimulujúcich B a T lymfocyty v pokoji a pamäťové B a T lýmfocyty.
Prirodzenou úlohou APCs na periférii (tzn. DCs alebo Langerhansovej bunky) je zachytiť a spracovať antigény. Tým sú APCs aktivované a začínajú vysielať molekuly stimulujúce lymfocyty, migrujú do lymfatických orgánov, vylučujú cytokíny a prezentujú antigény ďalším populáciám lymfocytov, ale za určitých podmienok tiež prispôsobujú T bunky antigénov (Banchereau, J. 1998).
Na rozpoznanie antigénu T lymfocytmi je rozhodujúci vymedzený komplex histokompatibility (MHC). Daný T lymfocyt rozpozná antigén iba pokiaľ je peptid naviazaný na špeciálnu MHC molekulu. Všeobecne, T lymfocyty sú stimulované len v prítomnosti molekúl MHC a antigén je rozpoznaný len ako peptid naviazaný na molekuly MHC. Obmedzenie MHC definuje špecifickosť T lymfocytu v zmysle rozpoznania antigénu a v zmysle molekuly MHC, ktorá viaže jeho peptidový fragment.
Vnútrobunkové a extrabunkové antigény predstavujú celkom odlišné výzvy imunitného systému, obidva v zmysle rozpoznania a správnej reakcie. Prezentácia antigénov T bunkám je sprostredkovaná dvoma rôznymi triedami molekúl - triedou MHC I (MHC-I) a triedou MHC II (MHC-II), ktoré využívajú rôzne prístupy spracovania antigénu. Môžeme rozlišovať medzi dvoma hlavnými prístupmi spracovania antigénov, ktoré sa vyvinuli. Peptidy odvodené od vnútrobunkových antigénov sú prezentované CD8+ T bunkám molekulami MHC-I, ktoré sú prakticky vo všetkých bunkách, zatiaľ čo peptidy odvodené od extrabunkových antigénov sa prezentujú CD4+ T bunkám molekulami MHC-II (Monaco, J. (1992); Harding, C. (1995).
K tejto dichotómii ale existujú určité výnimky. Niektoré štúdie ukazujú, že peptidy generované z čiastok pohltených endocytózou alebo rozpustné proteíny sú prezentované na molekulách MHC-I tak vnútri mokrofágov, ako aj v dendritických bunkách (Harding (1996) Brossart, P. (1997). Preto sú také APCs, ako dendritické bunky nachádzajúce sa na periférii, vykazujúce veľkú schopnosť zachytiť a spracovať extrabunkové antigény a prezentovať ich na MHC-I molekulách T lymfocytov, zaujímavým cieľom extrabunkových impulzov antigénov in vitro aj in vivo.
Dôležitá je jedinečná úloha APCs vrátane stimulačných účinkov na rôzne typy leukocytov, odráža ich ústredné postavenie ako cieľov vhodných stratégií pri vývoji úspešných vakcín. Jedným zo spôsobov, ako to urobiť, teoreticky je vylepšiť alebo podporiť ich prirodzenú úlohu, príjem antigénu (ov). Len Čo zachytia impulz príslušných antigénov, proti ktorým je vakcína zameraná, mali by APCs odštartovať proces príjmu antigénu (ov) tým, že sa zaktivujú a začínajú vysielať molekuly stimulujúce lymfocyty, migrujú do lymfatických orgánov, vylučujú cytokíny a prezentujú antigény ďalším populáciám lymfocytov, pričom iniciujú imunitné reakcie.
Aktivované T bunky všeobecne vylučujú veľmi obmedzené množstvo cytokínov efektora, napr. interleukín 2 (IL-2), IL-4, IL-5, IL-10 a interferón-γ (IFN-γ). Cytotoxické reakcie T lymfocytu na špecifické antigény (napr. nádorové antigény, všeobecne antigény podávané vo vakcíne) sa zvyčajne monitorujú analýzou ELISpot (enzýmová miestna imunoanalýza), technikou analyzujúcou produkciu cytokínov na úrovni jednotlivej bunky. V tomto vynáleze sa ELISpot analýza cytokínov IFN-γ podporujúcich bunkovú imunitu používala na monitorovanie úspešnej aktivácie T buniek špecifických pre peptidy.
Už skôr sa ukázalo, že polykatióny účinne zlepšujú príjem peptidov zodpovedajúcich triede MHC I do nádorových buniek. Tento peptidový alebo proteínový impulzný proces bol menovaný „TRANSloading“ („PREloženie“). Ukázali sme navyše, že polykatióny sú schopné „PREložiť“ peptidy alebo proteíny do anti2 génu prezentujúcich buniek in vivo rovnako ako in vitro. (Buschle, M.(1998). Navyše súbežná injekcia zmesi poly-L-arginínu alebo poly-L-lyzínu spolu s príslušným peptidom ako vakcíny chráni zvieratá pred rastom tumoru u myších modelov (Schmidt, W. (1997)). Táto chemicky definovaná vakcína je schopná indukovať veľký počet T buniek špecifických pre antigén/peptid. To sa dá aspoň čiastočne pričítať zlepšenému príjmu peptidov APCs sprostredkovanému polykat iónom (Buschle, M. (1998), čo ukazuje, keď APCs zachytia impulz od antigénu in vivo, môžu indukovať imunitu sprostredkovanú T bunkou podávanému antigénu.
Na rozdiel od získanej imunity, ktorá je charakterizovaná vysoko špecifickou, ale relatívne pomalou reakciou, je prirodzená imunita založená na efektorovom mechanizme, ktorý sa spúšťa rozdielmi v štruktúre mikrobiálnych komponentov vzhľadom na hostiteľa. Tento mechanizmus môže spôsobiť veľmi rýchlu prvú reakciu, ktorá hlavne vedie k neutralizácii škodlivých látok. Reakcie prirodzenej imunity sú jedinou obrannou stratégiou nižších živočíchov a u stavovcov zostali prvou obrannou líniou hostiteľa pred tým, než sa zmobilizuje adaptívny imunitný systém.
Pri vyšších stavovcoch sú bunkami efektorov prirodzenej imunity neutrofily, makrofágy, prirodzene zabíjajúce bunky a pravdepodobne tiež dendritické bunky (Mizukawa, N. (1999)), zatiaľ čo humorálne komponenty sú doplnkovou kaskádou a škálou rôznych viažucich sa proteínov. (Boman, H. (2000)).
Rýchlou a efektívnou zložkou prirodzenej imunity je produkcia širokej škály mikrobicídnych peptidov s dĺžkou najmä medzi asi 12 až 100 aminokyselinových zvyškov. Niekoľko stoviek rôznych antimikrobiálnych peptidov bolo izolovaných z rôznych organizmov, počínajúc hubami, hmyzom a končiac zvieratami a ľuďmi, čo ukazuje na široké rozšírenie týchto molekúl. Antimikrobiálne peptidy sú rovnako produkované baktériami ako antagonistické látky proti konkurenčným organizmom.
Patentový dokument EP 0 905 141A1 zverejňuje peptidový fragment anti-LPS faktoru limulu (LALF), ktorý má antivírusové účinky. Tento LALF peptid nezlepšuje špecificky imunitnú reakciu, ale zlepšuje nešpecifickú obranu jednojadrových buniek a môže sa použiť na profylaxiu alebo sa peptid môže aplikovať miestne na zranené miesto, aby stimuloval zlepšenie zdravotného stavu.
Hlavné zdroje antimikrobiálnych peptidov sú granuly neutrofilov a buniek epitelu tvoriacich povrch dýchacieho, gastrointestinálneho a genitourinámeho traktu. Všeobecne sa nachádzajú na tých anatomických miestach, ktoré sú najviac vystavené mikrobiálnemu napadnutiu, vylučujú sa do vnútorných telesných tekutín alebo sa skladajú v cytoplazmatických granulách fágocytov (neutrofilov)(Ganz, T. (1997); Ganz, T. (1998); Ganz, T. (1999); Boman, H. (2000); Gumundsson, GH. (1999)).
Už skôr sa ukázalo (patentový dokument AT 1416/2000), že prirodzene sa vyskytujúce antimikrobiálne peptidy odvodené od katelicidinu alebo ich deriváty majú účinky stimulujúce imunitnú reakciu, a preto tvoria vysoko účinný adjuvans.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je vakcína, ktorá obsahuje aspoň jeden antigén a peptid obsahujúci sekvenciu vzorca
R,-XZXZnXZX-R2, kde
N je celé číslo medzi 3 až 7, výhodne 5,
X je kladne nabitý prírodný a/alebo neprírodný aminokyselinový zvyšok,
Zje aminokyselinový zvyšok zvolený zo skupiny L, V, I, F a/alebo W a
R, a R2 sú zvolené nezávisle od seba zo skupiny zloženej z -H, -NH2, -COCH3 -COH, peptidu s až 20 aminokyselinovými zvyškami alebo peptidovej reakčnej skupiny alebo peptidového linkera s peptidom alebo bez neho; pričom
X-R2 môže byť tiež amid, ester alebo tioester C-terminálneho aminokyselinového zvyšku.
Prednostné uskutočnenia zahŕňajú nasledujúce aspekty:
- v peptidovej sekvencii X je aminokyselinový zvyšok zvolený zo skupiny zloženej z K, R, omitínu a/alebo homoarginínu;
- v peptidovej sekvencii X je K;
- v peptidovej sekvencii Zje aminokyselinový zvyšok zvolený zo skupiny zloženej z L, I, a/alebo F.
- v peptidovej sekvencii Zje L;
- peptidová sekvencia je H-KLKLLLĽĽKLK-H;
- v peptidovej sekvencii R] a/alebo R2 je 10 až 20 aminokyselinových zvyškov, pričom
- aminokyselinové zvyšky R| a/alebo R2 sú nezáporné nabité aminokyselinové zvyšky, ktoré sú napríklad zvolené zo skupiny zloženej z L, V, I, F a/alebo W, prednostne L, I a/alebo F a najvýhodnejšie sú L;
- aminokyselinové zvyšky R! a/alebo R2 sú kladne nabité prírodné a/alebo neprírodné aminokyselinové zvyšky, ktoré sú napríklad zvolené zo skupiny zloženej z K, R, omitínu a/alebo homoarginínu a prednostne sú K;
- vakcína obsahuje aspoň jednu ďalšiu látku stimulujúcu imunitnú odpoveď;
- vakcína ďalej obsahuje imunostimulujúcu nukleovú kyselinu, prednostne oligodeoxynukleotid obsahujúci deoxyinozín, oligodeoxynukleotid obsahujúci deoxyuridín, oligodeoxynukleotid obsahujúci CG motív alebo inozín a cytidín obsahujúci molekulu nukleovej kyseliny;
- vakcína ďalej obsahuje cytokín, ako látku stimulujúcu imunitnú odpoveď; a
- vakcína ďalej obsahuje polykatiónový peptid, neuroaktívnu zlúčeninu alebo hormón s účinkami rastového faktora.
Predmetom vynálezu je okrem toho tiež použitie peptidu obsahujúceho sekvenciu RrXZXZNXZX-R2, definovanú ako adjuvans na prípravu liečiva na zlepšenie imunitnej odpovedi na aspoň jeden antigén.
V prednostnom uskutočnení peptid zvyšuje príjem aspoň jedného antigénu v bunkách prezentujúcich antigén (APC).
Peptid je výhodne súčasťou vakcíny.
Adjuvansový peptid podľa vynálezu je schopný výrazne zlepšiť imunitnú odpoveď špecifickú pre súbežne podávaný antigén.
Okrem prirodzene sa vyskytujúcich antimikrobiálnych peptidov, boli pripravené a skúmané syntetické antimikrobiálne peptidy. Značnú chemoterapeutickú účinnosť u myší infikovaných Stafylokokom aureus vykazoval syntetický antibakteriálny peptid KLKLLLLLKLK-NH2; aktivovali sa ľudské neutrofily a produkoval anión (O2) prostredníctvom bunkového povrchu kalretikulinu. Presný počet a umiestnenie K a L sa ukázali kritickými pre antimikrobiálnu účinnosť syntetických peptidov (Nakajima, Y. (1997); Cho, J-H. (1999)).
V priebehu práce na tomto vynáleze sa prekvapivo ukázalo, že peptidy podľa tohto vynálezu obsahujúce sekvenciu RrXZXZNXZX-R2 definovanú skôr, (v ďalšom označované ako „peptidy A“) „prekladajú“ antigénové peptidy alebo proteíny do APCS ďaleko účinnejšie ako známe adjuvans vrátane prirodzene sa vyskytujúcich antimikrobiálnych peptidov. Majú ďalej silnú účinnosť stimulácie imunitnej reakcie, a preto sa tvorí vysoko účinný adjuvans.
Výhodné je, pokiaľ C-koniec nie je modifikovaný (COOH alebo COO), pretože táto forma je nakoniec účinnejšia ako amidová forma peptidu.
V rozsahu tohto vynálezu sekvencia môže byť na karboxylovom konci premenená na amid alebo niesť ďalšiu aminokyselinovú sekvenciu, ale výhodné je, pokiaľ je karboxylový koniec voľný.
Ďalej ešte v rozsahu tohto vynálezu všetky X obsiahnuté v peptidoch A môžu predstavovať ten istý aminokyselinový zvyšok. Výhodné je, pokiaľ v jednom peptide A X predstavuje len jeden špecifický aminokyselinový zvyšok, napr. K alebo R atd. To isté platí o Z: všetky Z v peptidoch A môžu byť jeden druh aminokyselín alebo rôzne druhy aminokyselín: napr. L alebo V apod. To je najmä prípad Zn časti v strede vzorca, ktoré môže byť napr. L5 alebo L3 rovnako tak ako LVIFW, LILFLFIW, WIF, W3L2 a všetky ďalšie kombinácie tohto motívu, ktoré sú medzi 3 a 7 aminokyselinami, výhodne od 4 do 6 aminokyselinových zvyškov, najvýhodnejšie 5 aminokyselinových zvyškov, pokiaľ sa týka dĺžky. Tieto zvyšky sú výhodné i pre časti R, alebo R2 ( napr. viac ako 50 %, výhodne viac ako 80 % a najvýhodnejšie viac ako 90 % Ri a/alebo R2 sú L, I, F, V a/alebo W, pokiaľ R] a/alebo R2 sú peptidy). Prednostne sú Ri a R2 rovnaké, výhodne sú obidva H (tzn. voľné amino- alebo karboxy- zakončenia).
Mimo rozsahu tohto vynálezu termín „neprírodný“ označuje ktorýkoľvek aminokyselinový zvyšok, ktorý sa nevyskytuje prirodzene, respektíve sa nevyskytuje v prírodných proteínoch.
Osobitne výhodný je peptid RrKLKL5KLK-R2, ale tiež RrKIKL5KIK-R2, RrKVKF5KVK-R2, Rr KFKL5KVK-R2, Ri-KLKL6KLK-R2) R,-KWKW5KLK-R2, RrKWKW5KLK-R2, R,-KWKWL3WKWK-R2, R1-KLKL4KLK-R2 alebo permutácia na pozíciách I, F, V, W a L sú výhodné.
Vakcína môže tiež obsahovať dva alebo viac antigénov v závislosti od požadovanej imunitnej reakcie. Antigén(y) môžu byť tiež modifikované tak, aby ďalej zlepšovali imunitnú reakciu.
Ako antigény sa výhodne používajú peptidy odvodené od vírusových alebo bakteriálnych potogénov, od plesní alebo parazitov, rovnako sa používajú nádorové antigény (rakovinové vakcíny) alebo antigény s predpokladanou úlohou pri autoimunitnej chorobe (používajú sa tiež derivatizované antigény, napr. glykozylované, lipidované, glykolipidované alebo hydroxylové antigény). Ďalej sa môžu ako antigény samotné použiť cukry, tuky alebo glykolipidy. Derivatizačný proces môže zahŕňať vyčistenie špecifických proteínov z patogénov, inaktiváciu patogéna zrovná tak ako proteolytickú alebo chemickú derivatizáciu alebo stabilizáciu proteínu alebo peptidu. Eventuálne sa môže použiť ako antigén patogén samotný. Antigény sú výhodne peptidy alebo proteíny, cukry, tuky, glycolipidy alebo ich zmesi.
Podľa výhodného uskutočnenia sa požívajú ako antigény epitopy T buniek. Eventuálne môže byť výhodná aj kombinácia epitopov T buniek a B buniek.
Antigény, ktoré sa majú použiť v prezentovaných zmesiach nie sú rozhodujúce. Podľa tohto vynálezu sa môžu použiť pochopiteľne aj zmesi rôznych antigénov. Výhodne sa používajú proteíny alebo peptidy odvodené od vírusových alebo bakteriálnych patogénov, od plesní alebo parazitov (vrátane derivatizovaných antigénov, alebo glykozylovaných alebo lipidovaných antigénov, alebo polysacharidov, alebo lipidov. Ďalším výhodným zdrojom antigénov sú nádorové antigény. Výhodné patogény sa vyberajú z vírusu ľudskej imunodeficience (HIV), vírusu hepatitídy A a B, vírusu hepatitídy C (HCV), vírusu Rousovho sarkómu (RSV), Epstein Barr chrípkového vírusu (EBV), rotavírusu, stafylokoka aurea, chlamýdie pneumonia, chlamýdie trachomatis, mykobaktérie tuberculosis, streptoka pneumonias, bacila antracis, vibria cholerae, plazmódia sp. (PI. falcíparum, PI. vivax apod.), aspergillu sp. alebo candida albicans. Antigény môžu byť tiež molekuly vytlačené z rakovinových buniek (nádorové antigény). Derivačný proces môže zahŕňať vyčistenie špecifických proteínov z patogénnych/rakovinových buniek, inaktiváciu patogénu ako proteolytickú alebo chemickú derivatizáciu tak stabilizáciu takého proteínu. Rovnakým spôsobom sa môžu použiť vo farmaceutických zmesiach podľa tohto vynálezu aj nádorové antigény (rakovinové vakcíny) alebo autoimunitné antigény. Pomocou týchto zmesí sa môže uskutočňovať vakcinácia proti nádorom alebo liečba autoimunitných chorôb.
V prípade peptidových antigénov je do tohto vynálezu zahrnuté použitie peptidových mimotopov/agonistov/super- agonsitov/antagonistov alebo peptidov zmenených na určitých pozíciách bez ovplyvnenia imunologických vlastností alebo nepeptidových mimotopov/agonistov/superagonistov/antagonistov. Peptidové antigény môžu rovnako obsahovať predĺženie na karboxy alebo na amínovom zakončení peptidového antigénu, čo uľahčuje interakciu s polykatiónovými zlúčeninami alebo imunostimulujúcimi zlúčeninami. Pri liečbe autoimunitných chorôb sa môžu aplikovať peptidové antagonisty.
Antigény sa môžu tiež derivatizovať tak, aby zahŕňali molekuly, ktoré zlepšujú prezentáciu a cielenie antigénov do buniek prezentujúcich antigén.
V jednom z uskutočnení tohto vynálezu farmaceutická zmes slúži na udelenie tolerancie proteínom alebo proteínovým fragmentom a peptidom, ktoré sú zapojené v autoimunitných chorobách. Antigény použité v tomto uskutočnení slúžia na tolerovanie imunitného systému alebo na reguláciu imunitných reakcií proti epitopom zapojeným v autoimunitných procesoch smerom dole.
Výhodne je antigén peptid obsahujúci 5 až 60, výhodnejšie 6 až 30 a najmä 8 až 11 aminokyselinových zvyškov. Antigény s touto dĺžkou sa ukázali byť osobitne vhodné na aktiváciu T buniek. Antigény sa môžu ďalej párovať so zvyškom napr. podlá patentových dokumentov AT 657/2000, patentového dokumentu US 5 73 6 2 92 alebo patentového dokumentu WO 98/01558.
Antigén sa môže miesiť s peptidmi podľa tohto vynálezu alebo inak špecificky formulovať, napr. ako lipozóm, formulácia s oneskoreným účinkom apod. Antigén sa môže tiež kovalentne alebo nekovalentne viazať na peptid podľa vynálezu. Výhodne sa antigény viažu kovalentne na peptid ako zvyšky R! alebo R2 alebo na postranné reťazce aminokyselinových zvyškov peptidu, najmä na postranné reťazce K a R.
Relatívne množstvo jednotlivých zložiek v zmesi podľa tohto vynálezu je veľmi závislé od nevyhnutných požiadaviek danej zmesi. Výhodne sa aplikuje medzi 10 ng a 1 g antigénu a peptidu A. Výhodné množstvá antigénu/peptidu A ležia v rozmedzí od 0,1 do 1000 μ g antigénu a od 0,1 do 1000 μg peptidu A na vakcináciu. Zmes podľa tohto vynálezu môže ďalej obsahovať pomocné látky, ako sú tlmivé roztoky, soli, stabilizátory, imunostimulanty, antioxidanty, apod. alebo iné účinné látky, ako sú proti zápalové alebo antinociceptívne lieky.
Zmesi podľa tohto vynálezu sa môžu pacientovi, napr. kandidátovi vakcinácie, aplikovať v účinných množstvách napr. v týždennom, dvojdennom alebo mesačnom intervale. Pacientovi sa môže zmes podľa tohto vynálezu aplikovať opakovane alebo iba raz. Výhodné použitie podlá tohto vynálezu je aktívna imunizácia, najmä u ľudí alebo zvierat bez ochrany proti špecifickému antigénu.
Zmes podľa tohto vynálezu sa môže aplikovať subkutánne, intramuskuláme, rektálne, intravenózne, intradermálne, intrapinálne, transdermálne, ale aj orálne.
Ale vakcína podľa tohto vynálezu môže obsahovať ďalšie látky, ako napríklad akýkoľvek ďalší farmaceutický prijateľný nosič apod. Vakcína podľa tohto vynálezu môže byť formulovaná známymi metódami, napr. ako i.v. vakcíny, DNA vakcíny, transdermálne vakcíny, lokálne vakcíny, intranazálne vakcíny a ako kombinované vakcíny. Dávkovanie sa môže stanoviť štandardnými postupmi pre vakcíny, ktoré sú zlepšením známych vakcín, ale je možné stanoviť nižšiu dávku na dosiahnutie rovnakej ochrany a preto sa toto nižšie dávkovanie odporúča.
Výhodné je, pokiaľ sa vakcína poskytuje v stabilnej skladnej forme, napr. lyofilizovaná, prípadne v kombinácii s vhodným obnovovaným roztokom.
Aminokyselinové zvyšky podľa tohto vynálezu môžu byť A alebo L aminokyseliny. Výhodné je, pokiaľ všetky alebo aspoň 80 % zvyškov patria len k jednému druhu (D alebo L). V niektorých formách môžu peptidy podľa tohto vynálezu obsahovať ďalšie aminokyselinové zvyšky vložené do sekvencie peptidu A, ale v hydrofóbnej časti (Z, ZN) peptidu by nemali byť obsiahnuté žiadne zvyšky A, G a T.
V peptidovej sekvencii X je výhodne aminokyselinový zvyšok vybraný zo skupiny K,R, omitín a/alebo homoarginín. X v jednom peptide A môžu byť rôzne aminokyselinové zvyšky vybrané opäť z tejto skupiny, aleje výhodné, pokiaľ je X buď K alebo R alebo omitín alebo homoarginín v jednom peptide A.
Podľa výhodného uskutočnenia tohto vynálezu X v sekvencii peptidovX je K. Peptid A obsahujúci túto aminokyselinu ako X vykazuje mimoriadne silnú indukciu imunitnej reakcie.
V peptidovej sekvencii Z je výhodne aminokyselinový zvyšok vybraný zo skupiny L, V, I, F alebo W. Ako bolo zmienené pre X, tiež Z môže predstavovať v jednom peptide A rôzne aminokyselinové zvyšky. Ale je výhodné, pokiaľ Z v jednom peptide A je len jeden aminokyselinový zvyšok, napr. L alebo V alebo I alebo F alebo W, keď L a I zvyšky sú najvýhodnejšie, nasleduje F, V a W (L>I>F>V>W).
Najvýhodnejšie Z v sekvencii peptidu A je L (alebo I, najmä L). V tomto prípade je peptid A schopný indukovať mimoriadne silnú imunitnú reakciu.
Najvýhodnejší peptid A je H-KLKLLLLLKLK-H. Do tohto vzorca je potrebné uvažovať tiež fyziologické formy tohto peptidu (napr. s protónovaným N zakončením (NH3 +) a deprotónovaným C zakončením (COO)), tak ako pri všetkých peptidoch podľa tohto vynálezu.
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia tohto vynálezu predstavujú v peptidovej sekvencii Rt a/alebo R2 10 až 20 aminokyselinových zvyškov. Tak vzniká peptid A s dĺžkou, s ktorou vykazuje osobitne silnú indikovanú alebo zvýšenú imunitnú reakciu.
Podľa výhodného uskutočnenia tohto vynálezu sú aminokyselinové zvyšky R! a/alebo R2 nezáporné nabité aminokyselinové zvyšky.
A opäť, aminokyselinové zvyšky môžu byť prírodné a/alebo neprírodné aminokyselinové zvyšky. Po pripojení nezáporné nabitých aminokyselinových zvyškov k jednému alebo obidvom koncom peptidu A vykazuje tento peptid silnú schopnosť zvýšenia alebo indukcie vyššej imunitnej reakcie.
Ri a R2 tvoria výhodne hydrofóbny koniec peptidu A. Preto sú aminokyselinové zvyšky R) a/alebo R2 zvolené zo skupiny spočívajúcej v L, V, I, F a/alebo W.
Ešte výhodnejšie sú aminokyselinové zvyšky Ri a/alebo R2 zvolené zo skupiny spočívajúcej v L, I, a/alebo F. Najvýhodnejšími aminokyselinovými zvyškami sú L. Tieto peptidy A vykazujú osobitne veľkú schopnosť indukcie vyššej imunitnej reakcie.
Podľa výhodného uskutočnenia tohto vynálezu sú aminokyselinové zvyšky R, a/alebo R2 kladne nabité prirodzené a/alebo neprirodzené aminokyselinové zvyšky. Výhodne sú tieto prídavné aminokyselinové zvyšky zvolené zo skupiny spočívajúcej v K, R, omitíne a/alebo homoarginíne. Ešte výhodnejšie sú aminokyselinové zvyšky Ri a/alebo R2K. Tieto peptidy A tiež vykazujú mimoriadne dobrú schopnosť indukcie vyššej imunitnej reakcie.
Je výhodné, pokiaľ aminokyselinové zvyšky R] a/alebo R2 sa volia z prvej skupiny (L, V, I, F a/alebo W) alebo z druhej skupiny (spočívajúcej z kladne nabitých aminokyselinových zvyškov). Je tiež možné, aby aminokyselinové zvyšky R| a/alebo R2 boli zvolené z obidvoch skupín pre jeden jednotlivý peptid A.
Peptidy sa môžu spojovať do jadra peptidu A podľa tohto vynálezu normálnymi peptidovými väzbami alebo prostredníctvom peptidových reakčných skupín alebo peptidovými „spojovníkmi“. Peptidové reakčné skupiny sú chemické skupiny vhodné na viazanie peptidov alebo proteínov. Preto sa N- alebo C- zakončenie peptidu A môže chemicky modifikovať tak, aby obsahovalo chemickú modifikáciu (napr. iminotionán, 3-merkaptopropionyl,...), umožňujúcu kovalentné pripojenie peptidu alebo proteínu. Alternatívne môže peptid A obsahovať vhodný peptidový spojovník, tzn. spojovaciu molekulu, schopnú vytvoriť spojenie medzi jadrom peptidu A (napr. peptid bez R[ a/alebo R2) a antigénom k nemu pripojeným alebo pripojenia schopným. Peptid podľa tohto vynálezu môže byť prítomný s peptidom/antigénom alebo bez peptidu/antigénu pripojeným k peptidovej reakčnej skupine a/alebo peptidovému spojovníku. Tieto chemické modifikácie a vhodný peptidový spojovník sú dobre známe skúseným pracovníkom v odbore.
Vakcína výhodne obsahuje aspoň jednu ďalšiu látku stimulujúcu imunitnú reakciu. Ako látka stimulujúca imunitnú reakciu sa môže použiť akákoľvek látka alebo molekula, ktorá je známa ako adjuvans. Také látky sú zverejnené v patentovom dokumente WO 93/197 68. Inými takýmito látkami môžu byť napríklad polykatióny ako napríklad polylyzín a polyarginín.
Inými adjuvans môžu byť zložky vo forme častíc, napríklad silikagél alebo dextránové perličky, ktoré sú dostatočne malé, aby mohli vniknúť do buniek. Pridanie tejto ďalšej látky stimulujúcej imunitnú reakciu urobí vakcínu ešte účinnejšou.
Farmaceutická zmes podľa tohto vynálezu, najmä vo forme vakcíny, ďalej výhodne obsahuje polykatiónový peptid, najmä polyarginín, polylyzín alebo antimikrobiálný peptid.
Polykatiónová(é) zlúčenina(y) používaná podľa tohto vynálezu môže byť akákoľvek polykatiónová zlúčenina, ktorá vykazuje charakteristické účinky podľa patentového dokumentu WO 97/30721. Výhodné polykatiónové zlúčeniny sa volia z bázických polypeptidov, organických polykatiónov, bázických polyaminokyselín alebo ich zmesí. Tieto polyaminokyseliny by mali mať dĺžku reťazca aspoň 4 aminokyselinové zvyšky. Osobitne výhodné sú látky obsahujúce peptidové väzby, ako polylyzín, polyarginín a polypeptidy obsahujúce viac ako 20 %, výhodnejšie viac ako 50 % bázických aminokyselín v rozmedzí viac ako 8, výhodnejšie viac ako 20 aminokyselinových zvyškov alebo ich zmesí. Ďalšie výhodné polykatióny a ich farmaceutické zmesi sú opísané v patentovom spise WO 97/30721 (napríklad polyetylénimín) a patentovom spise
WO 99/38528. Tieto polypeptidy obsahujú výhodne medzi 20 až 500 aminokyselinovými zvyškami, výhodnejšie medzi 30 a 200 zvyškami.
Tieto polykatiónové zlúčeniny sa môžu pripraviť chemicky alebo rekombináciou alebo sa môžu získať z prírodných zdrojov.
Katiónové (poly)peptidy môžu byť tiež polykatiónové antibakteriálne mikrobiálne peptidy. Tieto (polyjpeptidy môžu byť prokaryotického alebo eukaryotického pôvodu, alebo sa môžu pripraviť chemicky alebo rekombináciou. Peptidy môžu tiež patriť k triede prírodné sa vyskytujúcich antimikrobiálnych peptidov. Tieto hostiteľské obranné peptidy sú tiež preferovanou formou polykatiónového polyméru podľa tohto vynálezu. Všeobecne, zlúčenina dovoľujúca ako konečný produkt aktiváciu (alebo naopak reguláciu smerom dole) získaného imunitného systému, výhodne sprostredkovanú APCs (vrátane dendritických buniek) sa používa ako polykatiónový polymér.
Mimoriadne výhodné na použitie ako polykatiónová látka v tomto vynáleze, sú antimikrobiálne peptidy odvodené od katelicidínu alebo ich deriváty (AT 1416/2000), včlenené tu odkazom), osobitne antimikrobiálne peptidy odvodené od cicavčích katelicidínov, výhodne od ľudských, bovínných (hovädzích) alebo myšacích.
Ako imunostimulant je možné ďalej použiť neuroaktívne zlúčeniny ako je (ľudský)rastový hormón (ako je opísané napríklad vo WO 01/24822).
Polykatiónové zlúčeniny odvodené z prírodných zdrojov zahŕňajú HIV - REV alebo HIV - TAT (odvodené katiónové peptidy antennapedické peptidy, chitosán alebo iné deriváty chitínu) alebo iné peptidy odvodené od týchto peptidov alebo proteínov biochemickou produkciou alebo rekombináciou. Ďalšími výhodnými polykatiónovými zlúčeninami sú katelín alebo príbuzné alebo odvodené látky od katelicidínu, najmä myšacieho, hovädzieho alebo predovšetkým ľudského katelicidínu. Príbuzné alebo odvodené katelicidínové látky obsahujú celú alebo časti katelicidínovej sekvencie s aspoň 15-20 aminokyselinovými zvyškami. Deriváty môžu byť substitučné alebo modifikácie prírodných aminokyselín aminokyselinami, ktoré nie sú medzi 20 štandardnými aminokyselinami. Navyše do týchto katelicidínových molekúl sa môžu zaviesť ďalšie katióntové zvyšky. Tieto katelicidínové molekuly sa výhodne kombinujú so zmesou antigén/vakcína podľa predkladaného vynálezu. Tieto katelicidínové molekuly sa prekvapivo ukázali byť tiež účinným adjuvans pre antigén, do ktorého nebol pridaný žiadny ďalší adjuvans. Preto je možné tieto katelicidínové molekuly používať ako účinné adjuvans pri formuláciách vakcíny s ďalšími imunoaktivačnými látkami alebo bez nich.
Výhodnou látkou stimulujúcou imunitnú reakciu je cytokín. Cytokíny hrajú dôležitú úlohu pri aktivácii a stimulácii B buniek, T buniek a NK buniek, makrofágov, dendritických buniek a rôznych ďalších buniek zúčastňujúcich sa indukčných imunitných reakcií. Môže sa použiť akýkoľvek cytokín, ktorý ďalej zlepší imunitnú reakciu na antigén(y).
Vakcína podľa predkladaného vynálezu ďalej výhodne obsahuje imunostimulujúcu/imunogénnu nukleovú kyselinu, výhodne oligodeoxynukleotid obsahujúci deoxyinozín, oligodeoxynukleotid obsahujúci deoxyuridín, oligodeoxynukleotid obsahujúci metylovaný alebo nemetylovaný CG motív alebo inozín a cytidín obsahujúci molekulu nukleovej kyseliny.
Imunogénne nukleové kyseliny používané podľa predkladaného vynálezu môžu byť syntetického, prokaryotického alebo eukaryotického pôvodu. V prípade eukaryotického pôvodu by DNA mala byť odvodená od menej vyvinutých druhov (napr. hmyzu, ale tiež ďalších), založené na fylogenetickom strome. Podľa výhodného uskutočnenia predkladaného vynálezu je imunogénny oligodeoxynukleotid (ODN) synteticky pripravená molekula DNA alebo zmesi takýchto molekúl. Sem sú zahrnuté tiež deriváty alebo modifikácie ODN, ako substituované tiofosfáty (tiofosfátové zvyšky substituované na fosfáte) opísané napríklad, v patentových dokumentoch US 5 723 335 a US 5 663 153 a ďalšie deriváty a modifikácie, ktoré výhodne stabilizujú imunostimulačnú zmes(i), ale nemenia ich imunologické vlastnosti. Výhodným sekvenčným motívom je šesťbázový DNA motív obsahujúci (nemetylovaný) CpG dinukleotid chránený po stranách dvomi 5' purínmi a dvoma 3 'pyrymidínmi (5'-Pur-Pur-C-G-Pyr-Pyr-3'). Tento CpG motív obsiahnutý v ODN podľa tohto vynálezu je obvyklejší v mikrobiálnej DNA ako v DNA vyšších stavovcov a zobrazuje rozdiely vo vzorci metylácie. Prekvapivo, sekvencie stimulujúce APCs u myší nie sú príliš účinné pre ľudské bunky. Výhodné palindromatické alebo nepalindromatické ODN používané podľa tohto vynálezu sú zverejnené napr. v patentových dokumentoch AT 1973/2000, AT 805/2001, EP O 468 520A2, WO 96/02555, WO 98/16247, WO 98/18810, WO 98/37919, WO 98/40100, WO 98/52581, WO 98/52962, WO 99/51259 a WO 99/56755 všetko včlenené odkazom. Okrem stimulácie imunitného systému niektoré ODNs neutralizujú niektoré imunitné reakcie. Tiež tieto sekvencie sú zahrnuté v tomto vynáleze, napríklad na aplikáciu pri liečbe autoimunitných chorôb. ODN/DNA sa môžu pripraviť chemicky alebo rekombináciou alebo sa môžu získať z prírodných zdrojov. Výhodným prírodným zdrojom je hmyz.
Alternatívne sa môžu výhodne použiť ako imunostimulačné nukleové kyseliny založené na inozíne a citidíne (opísané napr. v PCT/EP01/06437) alebo deoxynukleové kyseliny obsahujúce deoxyinozínové a/alebo deoxyuridínové zvyšky (opísané v patentovom dokumente AT 1973/200 a AT 805/2001, včlenené odkazom).
SK 287618 Β6
Pochopiteľne sa podľa predloženého vynálezu môžu využiť tiež zmesi rôznych imunogénnych nukleových kyselín.
Ďalším aspektom predkladaného vynálezu je použitie peptidu obsahujúceho sekvenciu RrXZXZNXZX-R2 (peptid A) definovaného pri príprave adjuvans na zlepšenie imunitnej reakcie na aspoň jeden antigén.
Podľa výhodného uskutočnenia predkladaného vynálezu sa adjuvans pridáva do vakcíny. Je možné podávať adjuvans priamo cicavcovi, napr. prednostne pred vakcináciou. Je ľahšie pridať adjuvans do vakcíny, takže potom sa podáva cicavcovi všetko na jeden raz.
Podľa ďalšieho aspektu sa tento vynález týka spôsobu vakcinácie cicavcov vrátane ľudí proti špecifickým antigénom alebo skupinám špecifických antigénov. Tento spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva vakcíny podľa predkladaného vynálezu zmieneným cicavcom vrátane ľudí, ktorí majú byť predmetom vakcinácie. Alternatívny spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva adjuvans obsahujúceho peptid A, ako bolo opísané a potom sa aplikuje vakcína.
Tento vynález bude opísaný detailne na nasledujúcich príkladoch a obrázkoch, ale vynález nie je týmto nijak limitovaný.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1 ukazuje kapacitu PREkladania (syntetického antimikrobiálneho) peptidu KLKLLLLLKLK (identifikačné číslo sekvencie (SEK V ID) 1) v porovnaní s rôznymi opísanými „nosnými peptidmi“.
Obrázok 2 ukazuje účinnosť rôznych peptidov podľa predkladaného vynálezu v porovnaní s inými peptidmi.
Obrázok 3 ukazuje množstvo buniek produkujúcich IFN-γ u myší vakcinovaných antigénovým peptidom v kombinácii s (syntetickým antimikrobiálnym) peptidom KLKLLLLLKLK.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
PREkladanie myších makrofágov syntetickým antimikrobiálnym peptidom ako „nosným peptidom“.
Aby sa otestovalo, či (syntetický antimikrobiálny) peptid KLKLLLLLKLK je schopný fungovať ako „nosný peptid pre antigény tak, aby PREložil APCs in vitro, čo znamená zlepšenie zachytenia antigénu APCs, použil sa ako antigénový peptid fluorescenčné označený peptid. Ten sa zmiešal s rôznymi koncentráciami KLKLLLLLKLK a ďalšími skôr opísanými „nosnými peptidmi“.
Na porovnanie účinnosti peptidovej distribúcie týchto rôznych „nosných peptidov“, sa monitorovalo množstvo peptidu zachyteného APCs inkubáciou buniek P388D1 (línie myších buniek prezentujúcich antigén monocyt-makrofága; nakúpených od ATCC (TIB-63) počas jednej hodiny pri teplote 37 °C s konštantným množstvom peptidu označeného fluoresceínom buď samotného, alebo v kombinácii s rôznymi „nosnými peptidmi“ v indikovaných koncentráciách. Pred analýzou buniek prietokovou cytometriou sa bunky dôkladne premyli, aby sa odstránili voľné peptidy. Pomerné množstvo fluoresceínom označeného peptidu zachyteného bunkami sa meralo prietokovou cytometriou.
Ako antigénový peptid sa použil peptid viazaný na MHC triedy I (Kd) odvodený od chrípkového hemaglutinínu (Buschle, M. (1997)). 2 pg tohto antigénového peptidu (FL-LFEAIEGFI) sa zmiešali s tromi rôznymi množstvami testovaného „nosného peptidu“ v koncentráciách predstavujúcich 101,7, 50,9 a 5,09 nmol kladného náboja. (Obrázok 1 ukazuje zložený prírastok zachytenia vylepšeného peptidu v porovnaní s peptidom samotným):
Peptid FL-LFEAIEGFI zmiešaný s (1) +poly-L-arginín (pR 60; 60 mer) (2) +myší antimikrobiálny peptid odvodený od katelicidínu (mCRAMP); SEKVID 2 (3) +LL-37;SEKV ID 3 (4) +L-indolicidín; SEKV ID 4 (5) +KLKLLLLLKLK (voľné C zakončenie); SEKV ID 1 (6) +lineámy hovädzí dodekapeptid; SEKV ID 5 (7) +cyklický hovädzí dodekapeptid
Zatiaľ čo fluorescencia v bunkách vystavených samotnému peptidu bola rozptýlená (ako bolo ukázané), v bunkách „PREložených“ (syntetickým antimikrobiálnym) peptidom KLKL.LLLLKLK ako „nosným peptidom“ bola mimoriadne intenzívna, čo indikuje, že je schopný veľmi účinne vystavovať APCs impulzom antigénových peptidov.
Príklad 2
PREkladanie myších makrofágov rôznymi syntetickými antimikrobiálnymi peptidmi ako „nosnými peptidmi“.
Rôzne syntetické makrobiálne peptidy so sekvenciou Ri-XZXZNXZXR2 sa testovali, či sú schopné fungovať ako „nosné peptidy“ pre antigény tak, aby PREložili APCs in vitro, čo znamená zlepšenie zachytenia antigénu APCs. Na tento účel sa použil ako antigénový peptid fluorescenčné označený peptid. Ten sa zmiešal s rôznymi koncentráciami peptidov obsahujúcich sekvenciu RrXZXZNXZX-R2 a ďalšími opísanými „nosnými peptidmi“.
Na porovnanie účinnosti peptidovej distribúcie týchto rôznych „nosných peptidov“ sa monitorovalo množstvo peptidov zachyteného APCs inkubáciou buniek P388D1 (línia myších buniek prezentujúcich antigén monocyt-makrofága; nakúpené od ATCC (TIB-63)) počas jednej hodiny pri teplote 37 °C s konštantným množstvom peptidu označeného fluoresceínom buď samotného alebo v kombinácii s rôznymi „nosnými peptidmi“ v indikovaných koncentráciách. Pred analýzou buniek prietokovou cytometriou sa bunky dôkladne premyli, aby sa odstránili voľné peptidy. Pomerné množstvo fluoresceínom označeného peptidu zachyteného bunkami sa meralo prietokovou cytometriou.
Ako antigénový peptid sa použil peptid viazaný na MHC triedy 1 (Kd) odvodený od chrípkového hemaglutinínu (Buschle, M. (1997)). 3 pg tohto antigénového peptidu (FL - LFEAIEGFI) sa zmiešali s tromi rôznymi množstvami testovaného „nosného peptidu“ v koncentráciách predstavujúcich 101,7, 50,9 a 5,09 nmol kladného náboja. (Obrázok 2 ukazuje zložený prírastok zachytenia vylepšeného peptidu v porovnaní s peptidom samotným).
Peptid FL-LFEAIEGFI zmiešaný s (1) poly-L-arginín (pR 60; 60mer) (2) Hp (2-20), cekropínu podobný antimikrobiálny peptid odvodený od ribozomálneho proteínu LI Helicobacter pylori; SEKV ID 6 (3) LALF-peptid: SEKV ID 7 (4) Myší antimikrobiálny peptid odvodený od katelicidínu SEKV ID 2 (5) KAKAAAAAKAK-NH2; SEKV ID 8 (6) KGKGGGGGKGK-NH2; SEKV ID 9 (7) KTKTTTTTKTK-NH2; SEKV ID 10 (8) KLKLVIFWKLK-NH2; SEKV ID 11 (9) KVKVWWKVK-NH2; SEKV ID 12 (10) KWKWWWWWKWK-NH2; SEKV ID 13 (11) KFKFFFFFKFK-NH2;SEKV ID 14 (12) RLKLLLLLRLR-NH2; SEKV ID 15 (13) RLRLLLLLRLR-NH2; SEKV ID 16 (14) KLKLLLLLKLK-NH2; SEKV ID 17 (15) KLKLLLLLKLK-COOH (voľné C zakončenie); SEKV ID 1
Zatiaľ čo fluorescencia v bunkách vystavených samotnému peptidu bola rozptýlená, (ako bolo ukázané) v bunkách „PREložených“ peptidom obsahujúcim sekvenciu RrXZXZNXZXR2 (vrátane uvedených výhodných usporiadaní) ako „nosným peptidom“ bola mimoriadne intenzívna, čo indikuje, že peptidy podľa predkladaného vynálezu sú schopné veľmi účinne vystavovať APCs impulzom antigénových peptidov.
Príklad 3
Testovanie schopnosti vylepšenia indukcie reakciou T buniek špecifických pre peptidy in vivo
Na testovanie schopnosti (syntetického antimikrobiálneho) peptidu KLKLLLLLKLK zlepšiť indukciu peptidovo špecifických reakcií T buniek in vivo sa podkožné naočkovali skupiny 4 myší (C57BL/6, samice, 8- týždenný, H-2b) do slabiny 3x) dni: 0,28, 56) antigénovým melanómovým peptidom (100 pg) odvodeným od TRP-2 (myší proteín-2 príbuzný tyrozináze) samotným alebo v kombinácii s poly-L-arginínom alebo (syntetickým antimikrobiálnym) peptidom KLKLLLLLKLK ako „nosným peptidom“. Použité množstvá (syntetického antimikrobiálneho) peptidu KLKLLLLLKLK predstavujú štyri rôzne množstvá pri koncentráciách predstavujúcich rovnaké množstvo (100 pg) poly-L-argínínu v pg a rovnaké (168 pg), dvojnásobné (336 pg) a trojnásobné (504 pg) množstvo poly-L-arginínu v zmysle kladných nábojov. Skupiny myší sa očkovali následovne (množstvo uvádzané/na 1 myš).
(1) 100 pg peptidu (2) 100 pg peptidu + 100 pg poly-L-arginínu (pR 60) (3) 100 pg peptidu + 100 pg KLKLLLLLKLK (4) 100 pg peptidu + 168 pg KLKLLLLLKLK (5) 100 pg peptidu + 336 pg KLKLLLLLKLK (6) 100 pg peptidu + 504 pg KLKLLLLLKLK
SK 287618 Β6 dní po tretej vakcinácii boli odstránené slabinové lymfatické uzliny a bunky lymfatickej uzliny sa aktivovali ex vivo peptidom odvodeným od TRP-2 (myší proteín - 2 podobný tyrozináze), aby sa stanovili bunky špecifické pre tvorbu IFN-γ analýzou ELISpot (počet IFN-γ ELISpot na milión buniek lymfatickej uzliny (LU).
Obrázok 3 ukazuje, že očkovanie myší peptidom plus vzrastajúcim množstvom KLKLLLLLKLK má za následok ďaleko viac buniek produkujúcich IFN-γ, ako očkovanie peptidom samotným alebo jeho kombináciou s poly-L-arginínom. Potvrdilo sa tiež, že peptid KLKLLLLLKLK nevyvoláva T bunky špecifické pre peptidy produkujúce IFN-γ (potvrdené analýzou ELISpot), tzn. že pri týchto pokusoch sa získali iba T bunky nešpecifické pre KLKLLLLLKLK.
Tento príklad jasno demonštruje, že (syntetický antimikrobiálny) peptid KLKLLLLLKLK zlepšuje indukciu reakcií T buniek špecifických pre peptidy in vivo.
Celkom, (syntetický antimikrobiálny) peptid KLKLLLLLKLK vykazuje vysokú „PREkladaciu“ a imunostimulačnú účinnosť, naznačujúcu, že peptidy A sú schopné veľmi účinne vystavovať APCs impulzom antigénových peptidov in vitro a in vivo a sú dobré adjuvans/„nosiči peptidov“ získaných imunitných reakcií indukovaných peptidmi antigénu.
Odkazy:
Banchereau, et al. (1998), „Dendritic cells and the control of imunity“, Náture 392(6673): 245-52.
Boman (2000), „Innate immunity and the normál microílora“, Immunol, Rev. 173:5-16.
Brossart, et al. (1997), „Presentation of exonenous protein antigens on major histocompatibility complex class I molecules by dendritic cells: pathway of presentation and regulation by cytokines“, Blood 90(4): 1594-9.
Buschle, et al. (1998), „Chemicaly defined cell-free cancer vaccines: use of tumor antigen-derived peptides or polyepitope proteins for vaccination“, Gene Therapy and molekular Biology 1:309-21.
Buschle, et al. (1997), „Transloading of tumor antigén- derived peptides into antigen-presenting cells“, Proc. Natl. Acad. Sci., USA 94(7): 3256-61.
Cho, et al. (1999), „Activation of human neutrophils by a synthetic antimikrobial peptide, KLKLLLLLKLK-NH2, via celí surface calreticulin“, Eur. J. Biochem. 266:878-85.
Ganz, et al. (1997), ,Antimicrobial peptides of leukocytes“, Curr. Opin.Hematol.4(l): 53-8.
Ganz, et al. (1998), „Antimicrobial peptides of vertebrates“, Cur. Opin. Immunol. 10(1): 41-4.
Ganz, et al. (1999), „Antibiotic peptides from higher eukaryotes: biology and applications“, Mol. Med. Today 5(7): 292-7.
Gudmundsson, et al (1999), „Neutjrophil antiacterial peptides, multifunctional effector mocules in the mammalian immune systém“, J. Immunol. Methods 232(1-2): 45-54.
Harding (1995), „Pagocytic Processing of antigens for presentation by MHC milecules“, Trends in Celí Biology 5(3): 105-09.
Harding (1996), „Clss I MHC presentation of exogenous antigens“, J. Clin. Immunol. 16(2):90-6.
Mizukawa, et al. (1999), „Presence of defensin in epithelial Langerhans cells adjacent to oral carcinomas and precancerous lesions“, Anticancer Res. 19(4B): 2669-71.
Monaco (1925), „A molecular model of MHC class-I-restricted antigén processing“, Immunol. Today 13(5):173-9.
Nakajima, et al. (1997), „Chemotherapeutic activity of synthetic antimicrobial peptides: correlation between chemotherapeutic activity and neutrophil-activaating activity“, FEBS Lett. 415:64-66.
Schijns (2000), „ Immunological concepts of vaccine adjuvaant ctivity“, Curr. Opin. Immunol. 12 (4): 456-63.
Schmidt, et al. (1997), „Cell-free tumor antigén peptide- based cancer vaccines“, Proc. Natl. Acad. Sci., USA 94 (7) : 3262-7.
Zanneti, et al . (1997), „The cathelicidin family of antimicrobial peptide precursors: a acomponent of the oxygenindependent defense mechanismus of neutrophils“, AnnN.Y. Acad. 832:147-62.
Zoznam sekvencií <110> Cistem Biotechnologies GmbH <120> Zloženie vakcíny <130>R38239 <140>
<141 >
<160>17 <170> Patentln Ver. 2.1 <210 > 1
SK 287618 Β6 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>
<223> Opis umelej sekvencie: peptid <400> 1
Lys Leu Lys Leu Leu Leu Leu Leu Lys Leu Lys 1 5 10 <210>2 <211> 31 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>
<223> Opis umelej sekvencie: peptid <400> 2
Arg Leu Ala Gly Leu Leu Arg Lys Gly Gly Glu Lys íle Gly Glu Lys 15 10 15
Leu Lys Lys íle Gly Gin Lys íle Lys Asn Phe Phe Gin Lys Leu
25 30 <210> 3 <211> 37 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>
<223> Opis umelej sekvencie: peptid <400> 3
Leu Leu Gly Asp Phe Phe Arg Lys Ser Lys Glu Lys íle Gly Lys Glu 15 10 15
Phe Lys Arg íle Val Gin Arg íle Lys Asp Phe Leu Arg Asn Leu Val
25 30
Pro Arg Thr Glu Ser <210>4 <211> 13 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>
<223> Opis umelej sekvencie: peptid <220>
<221>MOD_RES <222 >(13) <223> AMIDÁCIA <400> 4 íle Leu Pro Trp Lys Trp Pro Trp Trp Pro Trp Arg Arg 1 5 10 <210>5 <211> 12 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>
<223> Opis umelej sekvencie: peptid <400>5
Arg Leu Cys Arg íle Val Val íle Arg Val Cys Arg
5 10 <210>6 <211> 19 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>
<223> Opis umelej sekvencie: peptid <400> 6
Ala Lys Lys Val Phe Lys Arg Leu Glu Lys Leu Phe Ser Lys íle Gin 15 10 15
Asn Asp Lys <210>7 <211> 10 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>
<223> Opis umelej sekvencie: peptid <400> 7
Arg íle Lys Pro Thr Phe Arg Arg Leu Lys 1 5 10 <210>8 <211>11 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>
<223>Opis umelej sekvencie: peptid <220>
<221>MOD_RES <222> (11) <223> AMIDÁCIA <400> 8
Lys Ala Lys Ala Ala Ala Ala Ala Lys Ala Lys 1 5 10 <210>9 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>
<223> Opis umelej sekvencie: peptid <220>
<221>MOD_RES <222> (11) <223> AMIDÁCIA <400> 9
Lys Gly Lys Gly Gly Gly Gly Gly Lys Gly Lys
5 10 <210> 10 <211> 11 <212 > PRT <213> Umelá sekvencia <220>
<223> Opis umelej sekvencie: peptid <220>
<221>MOD_RES <222> (11) <223> AMIDÁCIA <400> 10
Lys Thr Lys Thr Thr Thr Thr Thr Lys Thr Lys 1 5 10 <210> 11 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>
<223> Opis umelej sekvencie: peptid <220>
<221>MOD_RES <222 >(11) <223> AMIDÁCIA <400> 11
Lys Leu Lys Leu Val íle Phe Trp Lys Leu Lys 1 5 10 <210>12 <211>11 <212 > PRT <213> Umelá sekvencia <220>
<223> Opis umelej sekvencie: peptid <220>
<221>MOD_RES <222> (11) <223> AMIDÁCIA <400> 12
Lys Val Lys Val Val Val Val Val Lys Val Lys 1 5 10 <210> 13 <211>11 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>
<223> Opis umelej sekvencie: peptid <220>
<221>MOD_RES <222> (11) <223> AMIDÁCIA <400> 13
Lys Trp Lys Trp Trp Trp Trp Trp Lys Trp Lys
5 10 <210> 14 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>
<223> Opis umelej sekvencie: peptid <220>
<221>MOD_RES <222> (11) <223> AMIDÁCIA <400> 14
Lys Phe Lys Phe Phe Phe Phe Phe Lys Phe Lys 1 5 10 <210> 15 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <220>
<223> Opis umelej sekvencie: peptid <220>
<221>MOD_RES <222> (11) <223> AMIDÁCIA <400> 15
Arg Leu Lys Leu Leu Leu Leu Leu Lys Leu Arg 1 5 10 <210> 16 <211> 11 <212>PRT <213> Umelá sekvencia <220>
<223> Opis umelej sekvencie: peptid <220 >
<221>MOD_RES <222> (11) <223> AMIDÁCIA <400> 16
Arg Leu Arg Leu Leu Leu Leu Leu Arg Leu Arg 1 5 10 <210> 17 <211> 11 <212> PRT <213> Umelá sekvencia <22O>
<223> Opis umelej sekvencie: peptid <220>
<221> MODRES <222 >(11) <223> AMIDÁCIA <400> 17
Lys Leu Lys Leu Leu Leu Leu Leu Lys Leu Lys
5 10
Claims (21)
- PATENTOVÉ NÁROKYL Vakcína, vyznačujúca sa tým, že obsahuje aspoň jeden antigén a peptid obsahujúci sekvenciu vzorcaR,-XZXZnXZX-R2, kdeN je celé číslo medzi 3 až 7, výhodne 5,X je kladne nabitý prírodný a/alebo neprírodný aminokyselinový zvyšok, Z je aminokyselinový zvyšok zvolený zo skupiny L, V, I, F a/alebo W aR] a R2 sú zvolené nezávisle od seba zo skupiny zloženej z -H, -NH2, -COCH3,-COH, peptidu s až 20 aminokyselinovými zvyškami alebo peptidovej reakčnej skupiny alebo peptidového linkera s peptidom alebo bez neho; pričom X-R2 môže byť tiež amid, ester alebo tioester C-terminálneho aminokyselinového zvyšku.
- 2. Vakcína podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že v peptidovej sekvencii X je aminokyselinový zvyšok zvolený zo skupiny zloženej z K, R, omitínu a/alebo homoarginínu.
- 3. Vakcína podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že v peptidovej sekvencii X je K.
- 4. Vakcína podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že v peptidovej sekvencii Z je aminokyselinový zvyšok zvolený zo skupiny zloženej z L, I, a/alebo F.
- 5. Vakcína podľa nároku 4, vyznačujúca sa tým, že v peptidovej sekvencii Zje L.
- 6. Vakcína podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že peptidová sekvencia je H-KLKLLLLLKLK-H.
- 7. Vakcína podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúca sa tým, že v peptidovej sekvencii R] a/alebo R2je 10 až 20 aminokyselinových zvyškov.
- 8. Vakcína podľa nároku 7,vyznačujúca sa tým, že aminokyselinové zvyšky R, a/alebo R2 sú nezáporné nabité aminokyselinové zvyšky.
- 9. Vakcína podľa nároku 8,vyznačujúca sa tým, že aminokyselinové zvyšky R] a/alebo R2 sú zvolené zo skupiny zloženej z L, V, I, F a/alebo W.
- 10. Vakcína podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že aminokyselinové zvyšky Rt a/alebo R2 sú zvolené zo skupiny zloženej z L, I a/alebo F.
- 11. Vakcína podľa nároku 10, vyznačujúca sa tým, že aminokyselinové zvyšky Ri a/alebo R2 sú L.
- 12. Vakcína podľa ktoréhokoľvek z nárokov 7 až 11,vyznačujúca sa tým, že aminokyselinové zvyšky Ri a/alebo R2 sú kladne nabité prírodné a/alebo neprírodné aminokyselinové zvyšky.
- 13. Vakcína podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že aminokyselinové zvyšky R] a/alebo R2 sú zvolené zo skupiny zloženej z K, R, omitínu a/alebo homoarginínu.
- 14. Vakcína podľa nároku 13,vyznačujúca sa tým, že aminokyselinové zvyšky R, a/alebo R2 sú K.
- 15. Vakcína podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14, vyznačujúca sa tým, že obsahuje aspoň jednu ďalšiu látku stimulujúcu imunitnú odpoveď.
- 16. Vakcína podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje imunostimulujúcu nukleovú kyselinu, prednostne oligodeoxynukleotid obsahujúci deoxyinozín, oligodeoxynukleotid obsahujúci deoxyuridín, oligodeoxynukleotid obsahujúci CG motív alebo inozín a cytidín obsahujúci molekulu nukleovej kyseliny.
- 17. Vakcína podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje cytokín, ako látku stimulujúcu imunitnú odpoveď.
- 18. Vakcína podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje polykatiónový peptid, neuroaktívnu zlúčeninu alebo hormón s účinkami rastového faktora.
- 19. Použitie peptidu obsahujúceho sekvenciu R,-XZXZSXZX- R2, definovanú v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 18 ako adjuvans na prípravu liečiva na zlepšenie imunitnej odpovedi, na aspoň jeden antigén.
- 20. Použitie podľa nároku 19, kde peptid zvyšuje príjem aspoň jedného antigénu v bunkách prezentujúcich antigén (APC).
- 21. Použitie podľa nároku 19 alebo 20, že peptid je súčasťou vakcíny.3 výkresy
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0178900A AT410635B (de) | 2000-10-18 | 2000-10-18 | Vakzin-zusammensetzung |
| PCT/EP2001/012041 WO2002032451A1 (en) | 2000-10-18 | 2001-10-18 | Vaccine composition comprising an antigen and a peptide having adjuvant properties |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK5752003A3 SK5752003A3 (en) | 2003-12-02 |
| SK287618B6 true SK287618B6 (sk) | 2011-04-05 |
Family
ID=3688953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK575-2003A SK287618B6 (sk) | 2000-10-18 | 2001-10-18 | Vakcína obsahujúca aspoň jeden antigén a peptid a použitie tohto peptidu |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US8361476B2 (sk) |
| EP (1) | EP1326634B1 (sk) |
| JP (2) | JP4227407B2 (sk) |
| KR (1) | KR100598302B1 (sk) |
| CN (1) | CN1248736C (sk) |
| AT (2) | AT410635B (sk) |
| AU (2) | AU2002212326B2 (sk) |
| BR (1) | BRPI0114994B8 (sk) |
| CA (1) | CA2426490C (sk) |
| CZ (1) | CZ303303B6 (sk) |
| DE (1) | DE60119145T2 (sk) |
| DK (1) | DK1326634T3 (sk) |
| ES (1) | ES2263668T3 (sk) |
| HK (1) | HK1055899A1 (sk) |
| HU (1) | HU228382B1 (sk) |
| IL (2) | IL154605A0 (sk) |
| IS (1) | IS2608B (sk) |
| MX (1) | MXPA03002828A (sk) |
| NO (1) | NO330274B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ524532A (sk) |
| PL (1) | PL209016B1 (sk) |
| PT (1) | PT1326634E (sk) |
| RU (2) | RU2328305C2 (sk) |
| SI (1) | SI1326634T1 (sk) |
| SK (1) | SK287618B6 (sk) |
| WO (1) | WO2002032451A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200301465B (sk) |
Families Citing this family (80)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT410635B (de) * | 2000-10-18 | 2003-06-25 | Cistem Biotechnologies Gmbh | Vakzin-zusammensetzung |
| JP2004519452A (ja) * | 2001-01-05 | 2004-07-02 | インターツェル・アクチェンゲゼルシャフト | ポリカチオン性化合物の用途 |
| US7244438B2 (en) | 2001-01-05 | 2007-07-17 | Intercell Ag | Uses for polycationic compounds |
| AT410798B (de) | 2001-01-26 | 2003-07-25 | Cistem Biotechnologies Gmbh | Verfahren zur identifizierung, isolierung und herstellung von antigenen gegen ein spezifisches pathogen |
| EP1279404A1 (en) | 2001-07-26 | 2003-01-29 | Istituto Superiore di Sanità | Use of HIV-1 tat, fragments or derivatives thereof, to target or to activate antigen-presenting cells, to deliver cargo molecules for vaccination or to treat other diseases |
| MX339524B (es) | 2001-10-11 | 2016-05-30 | Wyeth Corp | Composiciones inmunogenicas novedosas para la prevencion y tratamiento de enfermedad meningococica. |
| JP2005533855A (ja) | 2002-07-24 | 2005-11-10 | インターツェル・アクチェンゲゼルシャフト | 病原性ウイルスからの別のリーディングフレームによりコードされる抗原 |
| US7785608B2 (en) | 2002-08-30 | 2010-08-31 | Wyeth Holdings Corporation | Immunogenic compositions for the prevention and treatment of meningococcal disease |
| JP2006504687A (ja) | 2002-09-13 | 2006-02-09 | インターツェル・アクチェンゲゼルシャフト | Ｃ型肝炎ウイルスペプチドの単離方法 |
| WO2004035618A2 (en) | 2002-10-15 | 2004-04-29 | Intercell Ag | Nucleic acids coding for adhesion factor of group b streptococcus, adhesion factors of group b streptococcus and further uses thereof |
| DE602004022923D1 (de) | 2003-03-04 | 2009-10-15 | Intercell Ag | Streptococcus pyogenes antigene |
| WO2004084937A1 (en) * | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Intercell Ag | Use of alum and a th1 immune response inducing adjuvant for enhancing immune responses |
| ES2562456T3 (es) * | 2003-03-24 | 2016-03-04 | Valneva Austria Gmbh | Uso de un adyuvante que induce una respuesta inmune Th1 para mejorar las respuestas inmunes |
| JP2007523609A (ja) | 2003-03-31 | 2007-08-23 | インターツェル・アクチェンゲゼルシャフト | 表皮ブドウ球菌抗原 |
| CA2522238A1 (en) | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Intercell Ag | S. pneumoniae antigens |
| US8076059B2 (en) | 2003-04-16 | 2011-12-13 | Duke University | Adjuvant capable of specifically activating the adaptive immune response |
| JP2007535894A (ja) | 2003-05-07 | 2007-12-13 | インターツェル・アクチェンゲゼルシャフト | ストレプトコッカス・アガラクティエ抗原ｉ＋ｉｉ |
| EP2327720A1 (en) | 2003-05-30 | 2011-06-01 | Intercell AG | Enterococcus antigens |
| CN1822856B (zh) * | 2003-07-11 | 2010-04-28 | 英特塞尔股份公司 | Hcv疫苗 |
| ES2297688T3 (es) | 2004-03-12 | 2008-05-01 | Intercell Ag | Procedimiento para solubizar mezclas de peptidos. |
| ES2344739T3 (es) | 2004-09-24 | 2010-09-06 | Intercell Ag | Proteina capsidial vp1 modificada del parvovirus b19. |
| EP2471550A1 (en) | 2005-10-07 | 2012-07-04 | Health Protection Agency | Proteins with improved solubility and methods for producing and using same |
| TW200806315A (en) | 2006-04-26 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | Novel formulations which stabilize and inhibit precipitation of immunogenic compositions |
| WO2008000261A2 (en) | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Statens Serum Institut | Expanding the t cell repertoire to include subdominant epitopes by vaccination with antigens delivered as protein fragments or peptide cocktails |
| JP2009542196A (ja) | 2006-07-07 | 2009-12-03 | インターセル アーゲー | 小型の化膿連鎖球菌抗原およびそれらの使用 |
| AU2007295927A1 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Intercell Ag | Borrelia antigens |
| EP1923069A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-05-21 | Intercell AG | Peptides protective against S. pneumoniae and compositions, methods and uses relating thereto |
| AR064642A1 (es) | 2006-12-22 | 2009-04-15 | Wyeth Corp | Polinucleotido vector que lo comprende celula recombinante que comprende el vector polipeptido , anticuerpo , composicion que comprende el polinucleotido , vector , celula recombinante polipeptido o anticuerpo , uso de la composicion y metodo para preparar la composicion misma y preparar una composi |
| CA2675379A1 (en) | 2007-01-12 | 2008-07-17 | Intercell Ag | Protective proteins of s. agalactiae, combinations thereof and methods of using the same |
| US8236326B2 (en) | 2007-05-02 | 2012-08-07 | Intercell Ag | Klebsiella antigens |
| US20100203083A1 (en) | 2007-05-31 | 2010-08-12 | Medigene Ag | Mutated structural protein of a parvovirus |
| EP2012122A1 (en) | 2007-07-06 | 2009-01-07 | Medigene AG | Mutated parvovirus structural proteins as vaccines |
| EP2167530A2 (en) | 2007-06-18 | 2010-03-31 | Intercell AG | Chlamydia antigens |
| CA2718473A1 (en) | 2008-03-17 | 2009-09-24 | Intercell Ag | Peptides protective against s. pneumoniae and compositions, methods and uses relating thereto |
| EP2281574B1 (en) | 2008-04-02 | 2014-07-09 | The University of Tokushima | Antigen-and-drug vehicle comprising synthetic peptide, and mucosal vaccine using the same |
| KR20110031343A (ko) | 2008-06-20 | 2011-03-25 | 와이어쓰 엘엘씨 | 베타-용혈성 스트렙토코커스 균주로부터 유래된 ｏｒｆ1358을 사용하는 조성물 및 방법 |
| US20100015171A1 (en) * | 2008-07-15 | 2010-01-21 | Statens Serum Institute | Vaccines comprising tb 10.4 |
| US20130243779A1 (en) | 2009-02-05 | 2013-09-19 | Intercell Ag | Peptides protective against e. faecalis, methods and uses relating thereto |
| US8617574B2 (en) | 2009-02-13 | 2013-12-31 | Valneva Austria Gmbh | Nontypable Haemophilus influenzae antigens |
| PE20110023A1 (es) | 2009-06-22 | 2011-01-31 | Wyeth Llc | Composiciones inmunogenicas de antigenos de staphylococcus aureus |
| EP3461496B1 (en) | 2009-06-22 | 2023-08-23 | Wyeth LLC | Compositions and methods for preparing staphylococcus aureus serotype 5 and 8 capsular polysaccharide conjugate immunogenic compositions |
| NZ598459A (en) | 2009-08-27 | 2014-03-28 | Novartis Ag | Adjuvant comprising aluminium, oligonucleotide and polycation |
| EP2319871A1 (en) | 2009-11-05 | 2011-05-11 | Sanofi-aventis | Polypeptides for binding to the "receptor for advanced glycation endproducts" as well as compositions and methods involving the same |
| PE20121689A1 (es) | 2009-10-09 | 2012-12-14 | Sanofi Sa | Polipeptidos para union al receptor para productos finales de glicosilacion avanzada asi como composiciones y metodos que implican a los mismos |
| EP2308896A1 (en) | 2009-10-09 | 2011-04-13 | Sanofi-aventis | Polypeptides for binding to the "receptor for advanced glycation endproducts" as well as compositions and methods involving the same |
| US8765148B2 (en) | 2010-02-19 | 2014-07-01 | Valneva Austria Gmbh | 1C31 nanoparticles |
| JP2013522287A (ja) | 2010-03-18 | 2013-06-13 | ノバルティス アーゲー | 血清群ｂ髄膜炎菌のためのアジュバント添加ワクチン |
| KR101609032B1 (ko) | 2010-06-04 | 2016-04-04 | 와이어쓰 엘엘씨 | 스트렙토코커스 뉴모니아 백신 제제 |
| RU2580620C2 (ru) | 2010-08-23 | 2016-04-10 | ВАЙЕТ ЭлЭлСи | СТАБИЛЬНЫЕ КОМПОЗИЦИИ АНТИГЕНОВ Neisseria meningitidis rLP2086 |
| BR112014004896B1 (pt) | 2010-09-03 | 2023-02-14 | Valneva Usa, Inc. | Polipepttdeo isolado de proteínas de toxina a e toxina b de c. difficile e usos do mesmo |
| WO2012031760A1 (en) | 2010-09-08 | 2012-03-15 | Medigene Ag | Parvovirus mutated structural proteins comprising cross - protective b - cell epitopes of a hpv l2 protein as well as products and methods relating thereto |
| PE20140173A1 (es) | 2010-09-10 | 2014-02-20 | Wyeth Llc | Variantes no lipidadas de antigenos orf2086 de neisseria meningitidis |
| KR20130114210A (ko) | 2010-12-22 | 2013-10-16 | 와이어쓰 엘엘씨 | 스타필로코커스 아우레우스 항원의 안정한 면역원성 조성물 |
| BRPI1100857A2 (pt) * | 2011-03-18 | 2013-05-21 | Alexandre Eduardo Nowill | agente imunomodulador e suas combinaÇÕes, seu uso e mÉtodo imunoterÁpico para a recontextualizaÇço, reprogramaÇço e reconduÇço do sistema imune em tempo real |
| ITMI20111182A1 (it) | 2011-06-28 | 2012-12-29 | Canio Buonavoglia | Vaccino per coronavirus canino |
| SA115360586B1 (ar) | 2012-03-09 | 2017-04-12 | فايزر انك | تركيبات لعلاج الالتهاب السحائي البكتيري وطرق لتحضيرها |
| MY198910A (en) | 2012-03-09 | 2023-10-02 | Pfizer | Neisseria meningitidis compositions and methods thereof |
| EP2847322B1 (en) | 2012-05-08 | 2019-06-26 | Western University Of Health Sciences | Standardized ex vivo platforms for the antigen-specific expansion of cd4+ t cell populations |
| WO2014070709A1 (en) * | 2012-10-29 | 2014-05-08 | The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Novel mucosal adjuvants and delivery systems |
| PL3363806T3 (pl) | 2012-12-20 | 2022-12-19 | Pfizer Inc. | Sposób glikokoniugacji |
| EP2964665B1 (en) | 2013-03-08 | 2018-08-01 | Pfizer Inc | Immunogenic fusion polypeptides |
| US20140271723A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Saint Louis University | Adjuvant compositions and methods of using thereof |
| MX369534B (es) | 2013-09-08 | 2019-11-11 | Pfizer | Composiciones de neisseria meningitidis y sus metodos. |
| WO2016130569A1 (en) | 2015-02-09 | 2016-08-18 | Mj Biologics, Inc. | A composition comprising pedv antigens and methods for making and using the composition |
| CN107249626A (zh) | 2015-02-19 | 2017-10-13 | 辉瑞大药厂 | 脑膜炎奈瑟球菌组合物及其方法 |
| TWI718144B (zh) | 2015-05-04 | 2021-02-11 | 美商輝瑞股份有限公司 | Ｂ型鏈球菌多醣－蛋白質軛合物、製造軛合物之方法、含軛合物之免疫原性組成物、及其用途 |
| CN107441501B (zh) * | 2016-07-01 | 2020-11-10 | 四川大学 | 抗菌肽修饰的载药脂质体及其制备方法和用途 |
| US10751402B2 (en) | 2016-11-09 | 2020-08-25 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions and uses thereof |
| SG11201906519RA (en) | 2017-01-31 | 2019-08-27 | Pfizer | Neisseria meningitidis compositions and methods thereof |
| CN107266585B (zh) * | 2017-07-13 | 2019-08-06 | 陕西科技大学 | 一种mlh融合抗菌肽及其制备方法和应用 |
| EP3527223A1 (en) | 2018-02-16 | 2019-08-21 | 2A Pharma AB | Mutated parvovirus structural protein |
| JP2021513840A (ja) | 2018-02-16 | 2021-06-03 | ２エー ファーマ アーベー | 自己免疫疾患の処置のためのパルボウイルス構造タンパク質 |
| CN109745556A (zh) * | 2019-03-01 | 2019-05-14 | 龙阔（苏州）生物工程有限公司 | 一种疫苗佐剂及其应用及猪繁殖与呼吸综合征疫苗 |
| AU2020277661A1 (en) | 2019-05-20 | 2021-10-21 | Valneva Se | A subunit vaccine for treatment or prevention of a respiratory tract infection |
| US20230137756A1 (en) * | 2020-03-30 | 2023-05-04 | The Wistar Institute Of Anatomy And Biology | Synthetic Soluble Receptor Mimics and Methods of Use for Treatment of COVID-19 |
| WO2021211279A1 (en) | 2020-04-17 | 2021-10-21 | Regents Of The University Of Minnesota | SARS-CoV-2 SPIKE RECEPTOR BINDING DOMAIN AND COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF |
| EP4203995A1 (en) | 2020-08-26 | 2023-07-05 | Pfizer Inc. | Group b streptococcus polysaccharide-protein conjugates, methods for producing conjugates, immunogenic compositions comprising conjugates, and uses thereof |
| JP2024522385A (ja) | 2021-04-09 | 2024-06-19 | ヴァルネヴァ エスイー | ヒトメタニューモウイルスワクチン |
| WO2023083964A1 (en) | 2021-11-11 | 2023-05-19 | 2A Pharma Ab | Parvovirus structural protein against beta- and gamma-hpv |
| WO2024069420A2 (en) | 2022-09-29 | 2024-04-04 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising an rsv f protein trimer |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09502086A (ja) * | 1993-08-06 | 1997-03-04 | サイテル コーポレイション | 完全ｍａｇｅ１遺伝子のクローニング及び特性決定 |
| JP3442824B2 (ja) * | 1993-08-30 | 2003-09-02 | 理化学研究所 | 抗菌性ペプチド類 |
| JP3547504B2 (ja) * | 1994-11-01 | 2004-07-28 | 独立行政法人理化学研究所 | 新規なポリペプチド及びその用途 |
| US6261568B1 (en) * | 1997-06-11 | 2001-07-17 | Institut Pasteur | Attenuated recombinant mycobacteria useful as immunogens or as vaccine components |
| EP1009386B1 (en) * | 1997-08-29 | 2005-08-31 | Corixa Corporation | Rapid release encapsulated bioactive agents for inducing or potentiating an immune response and methods of using thereof |
| CU22700A1 (es) * | 1997-09-29 | 2001-07-31 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Formulación farmacéutica anti-viral que contiene un péptido de la proteína factor anti-lps de limulus y su uso |
| US20020072495A1 (en) * | 2000-09-21 | 2002-06-13 | Oleg Chertov | LL-37 is an immunostimulant |
| AT410635B (de) | 2000-10-18 | 2003-06-25 | Cistem Biotechnologies Gmbh | Vakzin-zusammensetzung |
| ES2562456T3 (es) * | 2003-03-24 | 2016-03-04 | Valneva Austria Gmbh | Uso de un adyuvante que induce una respuesta inmune Th1 para mejorar las respuestas inmunes |
| WO2004084937A1 (en) * | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Intercell Ag | Use of alum and a th1 immune response inducing adjuvant for enhancing immune responses |
| CN1822856B (zh) * | 2003-07-11 | 2010-04-28 | 英特塞尔股份公司 | Hcv疫苗 |
-
2000
- 2000-10-18 AT AT0178900A patent/AT410635B/de not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-18 AU AU2002212326A patent/AU2002212326B2/en not_active Expired
- 2001-10-18 WO PCT/EP2001/012041 patent/WO2002032451A1/en active IP Right Grant
- 2001-10-18 AU AU1232602A patent/AU1232602A/xx active Pending
- 2001-10-18 KR KR1020037004977A patent/KR100598302B1/ko active IP Right Grant
- 2001-10-18 CN CNB018171168A patent/CN1248736C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-18 BR BRPI0114994-6 patent/BRPI0114994B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-10-18 US US10/399,442 patent/US8361476B2/en active Active
- 2001-10-18 SK SK575-2003A patent/SK287618B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-10-18 CA CA2426490A patent/CA2426490C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-18 NZ NZ524532A patent/NZ524532A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-18 SI SI200130564T patent/SI1326634T1/sl unknown
- 2001-10-18 RU RU2003114434/15A patent/RU2328305C2/ru active
- 2001-10-18 AT AT01980496T patent/ATE324116T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-10-18 CZ CZ20031299A patent/CZ303303B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-10-18 DE DE60119145T patent/DE60119145T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-18 PT PT01980496T patent/PT1326634E/pt unknown
- 2001-10-18 PL PL362966A patent/PL209016B1/pl unknown
- 2001-10-18 HU HU0302117A patent/HU228382B1/hu unknown
- 2001-10-18 DK DK01980496T patent/DK1326634T3/da active
- 2001-10-18 JP JP2002535688A patent/JP4227407B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-18 IL IL15460501A patent/IL154605A0/xx unknown
- 2001-10-18 EP EP01980496A patent/EP1326634B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-18 MX MXPA03002828A patent/MXPA03002828A/es active IP Right Grant
- 2001-10-18 ES ES01980496T patent/ES2263668T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-02-20 IS IS6722A patent/IS2608B/is unknown
- 2003-02-24 ZA ZA200301465A patent/ZA200301465B/en unknown
- 2003-02-24 IL IL154605A patent/IL154605A/en unknown
- 2003-04-08 NO NO20031595A patent/NO330274B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-11-12 HK HK03108189A patent/HK1055899A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-12-13 RU RU2007146372/15A patent/RU2007146372A/ru not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-05-21 US US12/124,785 patent/US8900564B2/en active Active
- 2008-05-22 JP JP2008134215A patent/JP2008222721A/ja not_active Withdrawn
-
2013
- 2013-01-16 US US13/742,500 patent/US20130216583A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK287618B6 (sk) | Vakcína obsahujúca aspoň jeden antigén a peptid a použitie tohto peptidu | |
| AU2002212326A1 (en) | Vaccine composition comprising an antigen and a peptide having adjuvant properties | |
| JP2008222721A6 (ja) | ワクチン組成物 | |
| AU784403B2 (en) | Pharmaceutical composition for immunomodulation and preparation of vaccines comprising an antigen and an immunogenic oligodeoxynucleotide and a polycationic polymer as adjuvants | |
| EP1309345A2 (en) | Cathelicidins as vaccine adjuvants | |
| AU2001289813A1 (en) | A vaccine which comprises at least one antigen and a cathelididin derived antimicrobial peptide or a derivative thereof | |
| US20080025996A1 (en) | Methods and Compositions Comprising Polycationic Compounds | |
| US20070041998A1 (en) | Use of alum and a th1 immune response inducing adjuvant for enhancing immune responses | |
| JP2004519453A (ja) | ポリカチオン性化合物の用途 | |
| JP2004519452A (ja) | ポリカチオン性化合物の用途 | |
| US20040081655A1 (en) | Methods and compositions comprising polycationic compounds | |
| AU2002340561B2 (en) | Use of peptide vectors to improve the immune response to antigens |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TC4A | Change of owner's name |
Owner name: INTERCELL AG, VIENNA, AT Effective date: 20110311 |
|
| PC4A | Assignment and transfer of rights |
Owner name: INTERCELL AUSTRIA AG, VIENNA, AT Free format text: FORMER OWNER: INTERCELL AG, WIEN, AT Effective date: 20130515 |
|
| TC4A | Change of owner's name |
Owner name: VALNEVA AUSTRIA GMBH, VIENNA, AT Effective date: 20141024 |
|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20211018 |