PL209016B1 - Kompozycja szczepionek i zastosowanie polipeptydu do wytwarzania adiuwantu lub białka nośnikowego - Google Patents
Kompozycja szczepionek i zastosowanie polipeptydu do wytwarzania adiuwantu lub białka nośnikowegoInfo
- Publication number
- PL209016B1 PL209016B1 PL362966A PL36296601A PL209016B1 PL 209016 B1 PL209016 B1 PL 209016B1 PL 362966 A PL362966 A PL 362966A PL 36296601 A PL36296601 A PL 36296601A PL 209016 B1 PL209016 B1 PL 209016B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- peptide
- amino acid
- acid residues
- vaccine according
- antigen
- Prior art date
Links
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 21
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 213
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 90
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 90
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 89
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 58
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims abstract description 28
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 21
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 claims description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 16
- 229940046166 oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 claims description 13
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 9
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 9
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 claims description 7
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 7
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 7
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 claims description 5
- QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N L-Homoarginine Natural products OC(=O)C(N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 5
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 5
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 1-beta-D-Xylofuranosyl-NH-Cytosine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VGONTNSXDCQUGY-RRKCRQDMSA-N 2'-deoxyinosine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC2=O)=C2N=C1 VGONTNSXDCQUGY-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 3
- MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 2'-deoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 0.000 claims description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N Cytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-PSQAKQOGSA-N 0.000 claims description 3
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 3
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 claims description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 claims description 3
- VGONTNSXDCQUGY-UHFFFAOYSA-N desoxyinosine Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 VGONTNSXDCQUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 claims description 3
- MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N desoxyuridine Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 52
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 43
- 102000044503 Antimicrobial Peptides Human genes 0.000 description 23
- 108700042778 Antimicrobial Peptides Proteins 0.000 description 23
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 23
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 18
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 18
- POIUWJQBRNEFGX-XAMSXPGMSA-N cathelicidin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C1=CC=CC=C1 POIUWJQBRNEFGX-XAMSXPGMSA-N 0.000 description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 11
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 11
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 description 11
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 10
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 10
- 102000014509 cathelicidin Human genes 0.000 description 10
- 108060001132 cathelicidin Proteins 0.000 description 10
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 10
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 9
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 9
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 8
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 8
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 6
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 5
- 102000008949 Histocompatibility Antigens Class I Human genes 0.000 description 5
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 5
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 4
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 4
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 4
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 102000004082 Calreticulin Human genes 0.000 description 3
- 108090000549 Calreticulin Proteins 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 3
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 3
- 101000779583 Limulus polyphemus Anti-lipopolysaccharide factor Proteins 0.000 description 3
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 3
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 3
- 101500027983 Rattus norvegicus Octadecaneuropeptide Proteins 0.000 description 3
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 3
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 3
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 3
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 3
- 108700018460 nysyl-leucyl-lysyl-leucyl-leucyl-leucyl-leucyl-leucyl-lysyl-leucyl-lysinamide Proteins 0.000 description 3
- 108010091748 peptide A Proteins 0.000 description 3
- 108010011110 polyarginine Proteins 0.000 description 3
- 229920002851 polycationic polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 3
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 3-Amino-1-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(N)N=C2C LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710099705 Anti-lipopolysaccharide factor Proteins 0.000 description 2
- 101100512078 Caenorhabditis elegans lys-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 238000011510 Elispot assay Methods 0.000 description 2
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 2
- 108010088652 Histocompatibility Antigens Class I Proteins 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 102100031413 L-dopachrome tautomerase Human genes 0.000 description 2
- 101710093778 L-dopachrome tautomerase Proteins 0.000 description 2
- NKKFVJRLCCUJNA-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN NKKFVJRLCCUJNA-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- RBEATVHTWHTHTJ-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O RBEATVHTWHTHTJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 2
- 241000714474 Rous sarcoma virus Species 0.000 description 2
- 101710173694 Short transient receptor potential channel 2 Proteins 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 2
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 108010007004 cathelin Proteins 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 2
- 238000003114 enzyme-linked immunosorbent spot assay Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 210000001821 langerhans cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000005210 lymphoid organ Anatomy 0.000 description 2
- 108010064499 lysyl-leucyl-lysyl-leucyl-leucyl-leucyl-leucyl-leucyl-lysyl-leucyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 108010057952 lysyl-phenylalanyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 108010043322 lysyl-tryptophyl-alpha-lysine Proteins 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 2
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000002483 superagonistic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 2
- 244000052613 viral pathogen Species 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCSABYLVNWQYQE-SRVKXCTJSA-N Ala-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O VCSABYLVNWQYQE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VCSABYLVNWQYQE-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Lys Natural products NCCCCC(NC(=O)C(N)C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O VCSABYLVNWQYQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700031308 Antennapedia Homeodomain Proteins 0.000 description 1
- 102000014133 Antimicrobial Cationic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010050820 Antimicrobial Cationic Peptides Proteins 0.000 description 1
- LKDHUGLXOHYINY-XUXIUFHCSA-N Arg-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N LKDHUGLXOHYINY-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- LLUGJARLJCGLAR-CYDGBPFRSA-N Arg-Ile-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N LLUGJARLJCGLAR-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- LVMUGODRNHFGRA-AVGNSLFASA-N Arg-Leu-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O LVMUGODRNHFGRA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- NIUDXSFNLBIWOB-DCAQKATOSA-N Arg-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N NIUDXSFNLBIWOB-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- OTZMRMHZCMZOJZ-SRVKXCTJSA-N Arg-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OTZMRMHZCMZOJZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UZGFHWIJWPUPOH-IHRRRGAJSA-N Arg-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N UZGFHWIJWPUPOH-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- AUZAXCPWMDBWEE-HJGDQZAQSA-N Arg-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AUZAXCPWMDBWEE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- QISZHYWZHJRDAO-CIUDSAMLSA-N Asn-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N QISZHYWZHJRDAO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FTNRWCPWDWRPAV-BZSNNMDCSA-N Asn-Phe-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FTNRWCPWDWRPAV-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- UCHSVZYJKJLPHF-BZSNNMDCSA-N Asp-Phe-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O UCHSVZYJKJLPHF-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 241001647372 Chlamydia pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 1
- 108091029430 CpG site Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 description 1
- 102000000541 Defensins Human genes 0.000 description 1
- 108010002069 Defensins Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- YKBUCXNNBYZYAY-MNXVOIDGSA-N Glu-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O YKBUCXNNBYZYAY-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- ZIYGTCDTJJCDDP-JYJNAYRXSA-N Glu-Phe-Lys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZIYGTCDTJJCDDP-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CN IKAIKUBBJHFNBZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N H-Lys-Trp-OH Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 1
- GLYJPWIRLBAIJH-UHFFFAOYSA-N Ile-Lys-Pro Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GLYJPWIRLBAIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N Leu-Ala-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- HBJZFCIVFIBNSV-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HBJZFCIVFIBNSV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N Leu-Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DSFYPIUSAMSERP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N Leu-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- JLYUZRKPDKHUTC-WDSOQIARSA-N Leu-Pro-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O JLYUZRKPDKHUTC-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- FMFNIDICDKEMOE-XUXIUFHCSA-N Leu-Val-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FMFNIDICDKEMOE-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- FDBTVENULFNTAL-XQQFMLRXSA-N Leu-Val-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N FDBTVENULFNTAL-XQQFMLRXSA-N 0.000 description 1
- 206010061523 Lip and/or oral cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QIJVAFLRMVBHMU-KKUMJFAQSA-N Lys-Asp-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O QIJVAFLRMVBHMU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- IMAKMJCBYCSMHM-AVGNSLFASA-N Lys-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IMAKMJCBYCSMHM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ISHNZELVUVPCHY-ZETCQYMHSA-N Lys-Gly-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O ISHNZELVUVPCHY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- FMIIKPHLJKUXGE-GUBZILKMSA-N Lys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN FMIIKPHLJKUXGE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- IVFUVMSKSFSFBT-NHCYSSNCSA-N Lys-Ile-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN IVFUVMSKSFSFBT-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- QOJDBRUCOXQSSK-AJNGGQMLSA-N Lys-Ile-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O QOJDBRUCOXQSSK-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- XIZQPFCRXLUNMK-BZSNNMDCSA-N Lys-Leu-Phe Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N XIZQPFCRXLUNMK-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- AZOFEHCPMBRNFD-BZSNNMDCSA-N Lys-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 AZOFEHCPMBRNFD-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- YUTZYVTZDVZBJJ-IHPCNDPISA-N Lys-Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 YUTZYVTZDVZBJJ-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- AWMMBHDKERMOID-YTQUADARSA-N Lys-Trp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O AWMMBHDKERMOID-YTQUADARSA-N 0.000 description 1
- NYTDJEZBAAFLLG-IHRRRGAJSA-N Lys-Val-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O NYTDJEZBAAFLLG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 101710175243 Major antigen Proteins 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 1
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- RBRNEFJTEHPDSL-ACRUOGEOSA-N Phe-Phe-Lys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RBRNEFJTEHPDSL-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- CBENHWCORLVGEQ-HJOGWXRNSA-N Phe-Phe-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CBENHWCORLVGEQ-HJOGWXRNSA-N 0.000 description 1
- YRHRGNUAXGUPTO-PMVMPFDFSA-N Phe-Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N YRHRGNUAXGUPTO-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- JDJMFMVVJHLWDP-UNQGMJICSA-N Pro-Thr-Phe Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JDJMFMVVJHLWDP-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000874347 Streptococcus agalactiae IgA FC receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical group OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNBWOJOEOPYIJ-UVOCVTCTSA-N Thr-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O CSNBWOJOEOPYIJ-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N Thr-Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N 0.000 description 1
- QNMIVTOQXUSGLN-SZMVWBNQSA-N Trp-Arg-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 QNMIVTOQXUSGLN-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- XXJDYWYVZBHELV-TUSQITKMSA-N Trp-Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CNC4=CC=CC=C43)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N XXJDYWYVZBHELV-TUSQITKMSA-N 0.000 description 1
- CDEZPHVWBQFJQQ-NKKJXINNSA-N Trp-Trp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CC4=CNC5=CC=CC=C54)N)C(=O)O CDEZPHVWBQFJQQ-NKKJXINNSA-N 0.000 description 1
- KRCAKIVDAFTTGJ-ARVREXMNSA-N Trp-Trp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)N)C(O)=O)=CNC2=C1 KRCAKIVDAFTTGJ-ARVREXMNSA-N 0.000 description 1
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- FRUYSSRPJXNRRB-GUBZILKMSA-N Val-Cys-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N FRUYSSRPJXNRRB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KDKLLPMFFGYQJD-CYDGBPFRSA-N Val-Ile-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N KDKLLPMFFGYQJD-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- MHHAWNPHDLCPLF-ULQDDVLXSA-N Val-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CC1=CC=CC=C1 MHHAWNPHDLCPLF-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- AOILQMZPNLUXCM-AVGNSLFASA-N Val-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN AOILQMZPNLUXCM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 108010028939 alanyl-alanyl-lysyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000009118 appropriate response Effects 0.000 description 1
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940065181 bacillus anthracis Drugs 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229940038705 chlamydia trachomatis Drugs 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 108010051081 dopachrome isomerase Proteins 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000006054 immunological memory Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003473 lipid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 108010025153 lysyl-alanyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 230000009149 molecular binding Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- MXHCPCSDRGLRER-UHFFFAOYSA-N pentaglycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O MXHCPCSDRGLRER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010082795 phenylalanyl-arginyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 108010065135 phenylalanyl-phenylalanyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical group [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 108010004914 prolylarginine Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 108010045269 tryptophyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 1
- 229940125575 vaccine candidate Drugs 0.000 description 1
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 1
- 229940118696 vibrio cholerae Drugs 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55516—Proteins; Peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy szczepionek zawierających co najmniej jeden antygen i substancję immunostymulującą oraz zastosowanie polipeptydu do wytwarzania adiuwantu lub białka nośnikowego.
W ochronę gospodarza przed atakują cymi go patogenami zaangaż owane są efektory komórkowe i humoralne. Ochrona ta jest wynikiem skoordynowanej akcji zarówno odporności nieadaptacyjnej (wrodzonej) jak i adaptacyjnej (nabytej). Ta ostatnia, polegająca na swoistym rozpoznaniu immunologicznym, w którym pośredniczą receptory, jest ostatnią zdobyczą układu immunologicznego, występującą jedynie u kręgowców. Pierwsza natomiast ukształtowała się przed rozwojem odporności adaptacyjnej; składa się ona z rozprzestrzenionych w całym organizmie wielu różnych komórek i cząsteczek, których celem jest utrzymywanie potencjalnych patogenów pod kontrolą (Boman H., 2000; Zanetti M., 1997).
Limfocyty B i limfocyty T są mediatorami nabytej, swoistej antygenowe odporności adaptacyjnej, obejmującej wykształcanie się pamięci immunologicznej, która jest głównym celem prac nad opracowywaniem skutecznej szczepionki (Schijns V., 2000). Komórki prezentujące antygen (APC) są komórkami wysoce wyspecjalizowanymi, mającymi zdolność przetwarzania antygenu i prezentowania jego przetworzonych fragmentów na powierzchni komórki łącznie z cząsteczkami potrzebnymi do aktywacji limfocytu. Oznacza to, że APC odgrywają bardzo ważną rolę w zapoczątkowywaniu swoistych reakcji immunologicznych. Głównymi komórkami prezentującymi antygen limfocytom T są komórki dendrytyczne (DC), makrofagi i limfocyty B, podczas gdy głównymi komórkami prezentującymi antygen limfocytom B są komórki dendrytyczne grudek. Generalnie, DC są najsilniej działającymi APC pod względem inicjowania odpowiedzi immunologicznych stymulujących limfocyty B i limfocyty T zarówno pierwotne, dziewicze jak i limfocyty pamięci.
Naturalną funkcją APC na obwodzie (np. komórek DC lub komórek Langerhansa) jest otaczanie i przetwarzanie antygenów, w wyniku czego komórki te ulegają aktywacji i zaczynają wytwarzać cząsteczki ko-stymulujące limfocyty, migrują do narządów limfoidalnych, wydzielają cytokiny i prezentują antygeny różnym populacjom limfocytów, inicjując swoiste odpowiedzi immunologiczne. W pewnych okolicznościach, nie tylko aktywują limfocyty lecz również prowadzą do tolerancji limfocytów T na antygeny (Banchereau J., 1998).
Rozpoznawanie antygenu przez limfocyty T ogranicza się do głównego układu zgodności tkankowej (MHC). Dany limfocyt T będzie rozpoznawał antygen tylko wówczas, gdy peptyd tego antygenu będzie związany z określoną cząsteczką MHC. Generalnie, limfocyty T ulegają stymulacji tylko w obecnoś ci wł asnych czą steczek MHC a antygen jest rozpoznawany tylko jako peptyd zwią zany z własną cząsteczką MHC. Restrykcja do MHC definiuje swoistość limfocytów T w kategoriach rozpoznawanego antygenu i cząsteczki MHC wiążącej jego fragment peptydowy.
Antygeny wewnątrzkomórkowe i pozakomórkowe są zupełnie innymi bodźcami dla układu immunologicznego, zarówno w kategoriach rozpoznania jak i odpowiedniej odpowiedzi. W prezentacji antygenów komórkom T biorą udział dwie odrębne klasy cząsteczek: cząsteczki MHC klasy I (MHC-I) i cząsteczki MHC klasy II (MHC-II), wykorzystujące odrębne szlaki przetwarzania antygenu. Zasadniczo, można dokonać rozróżnienia pomiędzy dwoma głównymi szlakami przetwarzania antygenu, które się rozwinęły. Peptydy pochodzące z antygenów wewnątrzkomórkowych są prezentowane cząsteczkom CD8+ na komórkach T przez cząsteczki MHC klasy I, których ekspresja przebiega na właściwie wszystkich komórkach, podczas gdy peptydy pochodzące z antygenów pozakomórkowych są prezentowane komórkom CD4+ na limfocytach I, przez cząsteczki MHC klasy II (Monaco J., 1992; Harding C., 1995). Od tego podziału istnieją jednak pewne odstępstwa. W kilku badaniach wykazano, że peptydy powstające z ziarnistości, które uległy endocytozie albo z białek rozpuszczalnych są prezentowane na cząsteczkach MHC klasy I w makrofagach oraz w komórkach dendrytycznych (Harding, C., 1996; Brossart P., 1997). Tak więc, APC, takie jak komórki dendrytyczne usytuowane na obwodzie, wykazujące dużą siłę otaczania i przetwarzania antygenów pozakomórkowych i prezentowania ich na cząsteczkach MHC-I limfocytom T, są interesującymi celami do stymulowania ich antygenami drogą pozakomórkową, in vitro i in vivo.
Ważną i unikalną rolą APC, obejmującą stymulującą aktywność w stosunku do różnych typów leukocytów jest rola związana z ich centralną pozycją jako celów dla stosownych strategii w opracowywaniu skutecznych szczepionek. Teoretycznie, jedną z dróg do osiągnięcia tego celu jest wzmocnienie lub stymulacja ich naturalnej funkcji wychwytywania antygenu (antygenów). Po pobudzeniu odpowiednimi antygenami, przeciw którym jest skierowana szczepionka, APC powinny zacząć przePL 209 016 B1 twarzać wychwycony antygen (antygeny), a przez to ulegać aktywacji, wytwarzać cząsteczki kostymulujące limfocyty, migrować do narządów limfoidalnych, wydzielać cytokiny i prezentować antygeny różnym populacjom limfocytów, inicjując w ten sposób odpowiedzi immunologiczne.
Aktywowane limfocyty T generalnie wydzielają wiele cytokin efektorowych w sposób wysoce uporządkowany, a więc, interleukinę 2 (IL-2), IL-4, IL-5, IL-10 i interferony (INF-γ). Funkcje odpowiedzi cytotoksycznych limfocytów T na specyficzne antygeny (np. antygeny nowotworowe, na ogół antygeny podawane w szczepionce) powszechnie wykrywa się poprzez monitorowanie z użyciem próby SLISpot (enzymatyczny test immunologiczny punktowy), techniki analizowania produkcji cytokin na poziomie pojedynczej komórki. W niniejszym wynalazku, test ELISpot na odporność komórkową stymulującą cytokine INF-γ, użyto do monitorowania pomyślnej, peptydo-swoistej aktywacji limfocytów T.
Poprzednio wykazano, że polikationy wydajnie zwiększają napływ peptydów wiązanych przez cząsteczki MHC klasy I do komórek nowotworowych w procesie pobudzania peptydem lub białkiem, określany terminem trans-ładowania (TRANSloading) (Buschle M., 1997). Ponadto, w badaniach in vivo i in vitro wykazaliśmy, że polikationy mają zdolność trans-ładowania peptydów lub białek do komórek prezentujących antygen (Buschle M., 1998). Poza tym, doświadczenia na modelach mysich wykazały, że ko-iniekcja mieszaniny poli-L-argininy albo poli-L-lizyny łącznie z odpowiednim peptydem, podana jako szczepionka, chroni zwierzęta przed wzrostem nowotworu (Schmidt W., 1997). Ta zdefiniowana chemicznie szczepionka ma zdolność indukowania dużej liczby swoistych wobec antygenu/peptydu komórek T. Okazało się, że przynajmniej częściowo ma to związek ze zwiększonym wychwytywaniem peptydów przez komórki APC z udziałem polikationu (Buschle M., 1998), co wskazuje, że po pobudzeniu antygenami in vivo, APC mogą indukować odporność na podany antygen, w której to odporności zaangażowane są komórki T.
W odróżnieniu od odporności adaptacyjnej charakteryzującej się odpowiedzią wysoce swoistą ale stosunkowo powolna, odporność wrodzona opiera się na mechanizmach efektorowych, uwalnianych przez różnice w strukturze komponentów mikroorganizmów w stosunku do komponentów gospodarza. Mechanizmy te mogą zmontować dość szybką odpowiedź początkową, która w zasadzie prowadzi do neutralizacji czynników szkodliwych. Reakcje odporności wrodzonej są jedyną strategią obronną niższych gromad, zachowały się one u kręgowców jako pierwsza linia obrony gospodarza, zanim zmobilizuje się adaptacyjny układ immunologiczny.
U wyższych kręgowców komórkami efektorowymi odporności wrodzonej są neutrofile, makrofagi i naturalne komórki bójcze (komórki NK) oraz prawdopodobnie komórki dendrytyczne (Mizukawa N., 1999) a składnikami humoralnymi w tym szlaku są składniki kaskady dopełniacza oraz wiele różnych białek wiążących (Boman H., 2000).
Szybką i efektywną komponentą odporności wrodzonej jest wytwarzanie wielu różnorodnych peptydów przeciwdrobnoustrojowych, o długości zwykle od około 12 do około stu reszt aminokwasowych. Z różnych organizmów, począwszy od gąbek, przez owady do zwierząt i ludzi, wyizolowano kilkaset różnych peptydów przeciwdrobnoustrojowych, co wskazuje na szerokie rozpowszechnienie tych cząsteczek. Peptydy przeciw-drobnoustrojowe są również wytwarzane przez bakterie jako substancje antagonistyczne, przeciw organizmom konkurencyjnym.
W publikacji opisu patentowego europejskiego, EP 0 905 141 A1 ujawniono fragment peptydowy czynnika przeciw lipopolisacharydom (anty-LPS) z kraba (LALF) o działaniu przeciwwirusowym. Ten peptyd LALF nie wzmacnia swoiście odpowiedzi immunologicznej ale wzmacnia nieswoistą aktywność obronną komórek jednojądrzastych i może być również stosowany profilaktycznie a ponadto peptyd ten może być również stosowany miejscowo w miejscu zranienia do stymulowania gojenia się rany i odnowy.
Głównymi źródłami peptydów przeciwdrobnoustrojowych są grudki w neutrofilach i komórkach nabłonkowych wyścielających drogi oddechowe, przewód pokarmowy i jelita oraz układ moczowopłciowy. W zasadzie, znajdują się one w miejscach anatomicznych najbardziej narażonych na inwazję mikroorganizmów, są one wydzielane do wewnętrznych płynów ustrojowych albo są przechowywane w grudkach cytoplazmatycznych profesjonalnych komórek fagocytarnych (neutrofili) (Ganz T., 1997; Ganz T., 1998; Ganz T., 1999; Boman H., 2000; Gudmundsson GH., 1999).
Poprzednio okazało się (opis patentowy Austrii, A 1416/2000), że występujące w stanie naturalnym peptydy przeciwdrobnoustrojowe, pochodzące z katelicydyny i ich pochodne wykazują aktywność stymulowania odpowiedzi immunologicznej, a zatem są wysoce efektywnymi adiuwantami.
PL 209 016 B1
Celem niniejszego wynalazku było dostarczenie adiuwantu/peptydu nośnikowego, zdolnego do silnego wzmocnienia odpowiedzi immunologicznej na jednocześnie zastosowany specyficzny antygen, a więc będącego adiuwantem wysoce efektywnym.
Cel ten osiągnięto przez opracowanie szczepionki, która zawiera co najmniej jeden antygen oraz peptyd zawierający sekwencję o wzorze: R1-XZXZNXZX-R2, w którym
N oznacza liczbę cał kowitą od 3 do 7, korzystnie 5,
X oznacza resztę aminokwasu naturalnego lub nie-naturalnego z ł adunkiem dodatnim,
Z oznacza resztę aminokwasu wybranego z grupy obejmują cej L, V, I, F i/lub W,
R1 i R2 są niezależnie od siebie wybrane z grupy obejmującej -H, -NH2, -COCH3, -COH, peptyd zawierający do 20 reszt aminokwasowych, peptydową grupę reaktywną albo peptydowy łącznik z peptydem lub bez peptydu; X-R2 moż e również oznaczać amid, ester albo tioester C-koń cowej reszty aminokwasowej.
Oprócz naturalnie występujących peptydów przeciwdrobnoustrojowych, wytworzono również i badano syntetyczne peptydy przeciwdrobnoustrojowe. Syntetyczny peptyd przeciwdrobnoustrojowy, KLKLLLLLKLK-NH2 wykazywał znaczącą aktywność chemioterapeutyczną u myszy zakażonych przez Staphylococcus aureus. Aktywowano ludzkie neutrofile w kierunku wytwarzania anionu supertlenku (O2-) z udziałem kalretikuliny powierzchni komórki. Okazało się, że ilość i pozycja K i L mają krytyczne znaczenie dla aktywności przeciw-drobnoustrojowej tego syntetycznego peptydu (Nakajima Y., 1997; Cno J. H., 1999).
W niniejszym wynalazku nieoczekiwanie okazał o się , ż e peptydy wedł ug wynalazku zawierają ce sekwencję o wzorze: R1-XZXZNXZX-R2, w którym:
N oznacza liczbę cał kowitą od 3 do 7, korzystnie 5,
X oznacza resztę aminokwasu naturalnego lub nie-naturalnego z ł adunkiem dodatnim,
Z oznacza resztę aminokwasu wybranego z grupy obejmują cej L, V, I, F i/lub W,
R1 i R2 są niezależnie od siebie wybrane z grupy obejmującej -H, -NH2, -COCH3, -COH, peptyd zawierający do 20 reszt amino-kwasowych albo peptydową grupę reaktywną albo peptydowy łącznik z peptydem lub bez peptydu; X-R2 może również oznaczać amid albo ester (a nawet tioester) C-końcowej reszty amino-kwasowej, (poniżej określane terminem peptydy A), transładują antygenowe peptydy lub białka do APC znacznie bardziej wydajnie niż znane adiuwanty, w tym występujące w stanie naturalnym peptydy przeciwdrobnoustrojowe. Poza tym posiadają one silną aktywność stymulowania odpowiedzi immunologicznej, a więc, są bardzo efektywnymi adiuwantami.
Korzystnie, C-koniec nie jest zmodyfikowany (COOH albo COO-), gdyż ta forma jest nawet lepsza niż forma amidowana tego peptydu.
W zakresie niniejszego wynalazku sekwencja ta może być amidowana przy końcu karboksylowym albo może zawierać dalszą sekwencję amino kwasową, jednak korzystnie, koniec karboksyIowy jest wolny.
Ponadto, w zakresie wynalazku, wszystkie reszty X zadarte w peptydach alfa mogą oznaczać tę samą resztę aminokwasową. Jednakże korzystnie, w jednym, peptydzie alfa X oznacza tylko jedną resztę konkretnego aminokwasu, np. K albo R i podobne. Tę samą zasadę można stosować w odniesieniu do Z: wszystkie Z w peptydach alfa mogą oznaczać te same aminokwasy albo różne aminokwasy, np. L albo V i podobne. Odnosi się to zwłaszcza do części ZN w środkowej części wzoru, która to część może oznaczać np. L5 albo L3 a także LVIFW, LILFLLIW, WIF, W3L2 i wszystkie inne kombinacje tego motywu, który ma długość od 3 do 7 reszt aminokwasowych, korzystnie od 4 do 6 reszt aminokwasowych, zwłaszcza 5 reszt aminokwasowych. Reszty te są również korzystne dla części R1 i R2 (oznacza to np., że ponad 50%, korzystnie ponad 80%, szczególnie ponad 90% R1 i/lub R2 oznacza L, I, F, V i/lub W jeśli R1 i/lub R2 oznaczają peptydy). Korzystnie, R1 i R2 są takie same, korzystnie obydwa oznaczają H (czyli wolne końce aminowy lub karboksylowy).
W niniejszym wynalazku termin nie naturalny oznacza każdą resztę aminokwasową, która nie występuje w stanie naturalnym i nie występuje w białkach naturalnych.
Szczególnie korzystny jest peptyd R1-KLKL5KLK-R2, jednak korzystne są również peptydy R1-KIKL5KIK-R2, r1-kvkl5kvk-r2, r1-kfkl5kvk-r2, R1-KLKL5KLK-R2, R1-KWKW5KLK-R2, R1-KWKL3WKWK-R2, R1-KLKL4KLK-R2 oraz ich permutacje w odniesieniu dc pozycji I, F, V, W i L.
Oczywiście, szczepionka może zawierać dwa albo większą ilość antygenów, stosownie do żądanej odpowiedzi immunologicznej. Antygen (antygeny) te mogą być poza tym zmodyfikowane w celu dalszego wzmocnienia odpowiedzi immunologicznej.
PL 209 016 B1
Korzystnie, jako antygeny (w tym antygeny derywatyzowane, takie jak antygeny glikozylowane, podstawione lipidami, pochodne glikolipidowe albo hydroksylowane) stosuje się białka lub peptydy pochodzące z patogenów wirusowych lub bakteryjnych, z grzybów lub pasożytów bądź antygeny nowotworowe (szczepionki nowotworowe) albo antygeny o przypuszczalnej roli w chorobie autoimmunologicznej. Ponadto, jako właściwe antygeny można stosować węglowodany, lipidy lub glikolipidy. Sposób derywatyzacji może obejmować oczyszczanie określonego białka lub peptydu z patogenu, inaktywację patogenu oraz derywatyzację lub stabilizację proteolityczną lub chemiczną takiego białka lub peptydu. Alternatywnie, jako antygen można użyć sam patogen. Antygenami są korzystnie peptydy albo białka, węglowodany, lipidy, glikolipidy lub ich mieszaniny.
W korzystnym rozwią zaniu, jako antygeny stosuje się epitopy limfocytów T. Alternatywnie, moż e być również korzystna kombinacja epitopów limfocytów T i epitopów limfocytów B.
Antygeny stosowane w kompozycjach według wynalazku nie mają krytycznego znaczenia. Zgodnie z wynalazkiem, mogą być również użyte mieszaniny różnych antygenów. Korzystnie, jako takie antygeny stosuje się białka lub peptydy pochodzące z patogenu wirusowego lub bakteryjnego albo z grzybów lub pasożytów (w tym antygeny derywatyzowane, glikozylowane lub podstawione lipidami bądź polisacharydy lub lipidy). Innym korzystnym źródłem antygenów są antygeny nowotworowe. Selekcji korzystnego patogenu dokonuje się spośród ludzkiego wirusa braku odporności (HIV), wirusów zapalenia wątroby typu A i typu B, wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV), wirusa mięsaka Rousa (RSV), wirusa Epsteina-Barra (EBV), wirusa grypy, rota-wirusa, bakterii Staphylococcus aureus, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Mycobacterium tuberculosis, Streptococcus pneumoniae, Bacillus anthracis, Vibrio cholerae, bakterii z rodzaju Plasmodium (PI. falciparum, PI. vivax i podobne), z rodzaju Aspergillus albo grzybów Candida albicans. Antygenami mogą być też cząsteczki wytwarzane przez komórki rakowe (antygeny nowotworowe). Sposób derywatyzacji może obejmować oczyszczanie specyficznego białka od patogenu/komórek nowotworowych, inaktywacje patogenu oraz proteolityczną lub chemiczną derywatyzację lub stabilizację takiego białka. W ten sam sposób mogą być również stosowane w kompozycjach farmaceutycznych według wynalazku antygeny nowotworowe (szczepionki nowotworowe) albo antygeny autoimmunologiczne. Takie kompozycje mogą być stosowane do szczepienia przeciw chorobie nowotworowej albo do leczenia chorób autoimmunologicznych.
W odniesieniu do antygenów peptydowych, przedmiotem niniejszego wynalazku są obję te epimotopy / agonisty / superagonisty / antagonisty peptydowe albo peptydy ze zmianami w niektórych pozycjach nie wpływającymi na ich właściwości immunologiczne bądź mimotopy / agonisty / superagonisty / antagonisty nie-peptydowe. Antygeny peptydowe mogą również zawierać elongacje, albo przy końcu karboksylowym albo przy końcu aminowym antygenu peptydowego, które to elongacje ułatwiają interakcję ze związkiem polikationowym (związkami polikationowymi) albo związkiem immunostymulującym (związkami immunostymulującymi). Do leczenia chorób autoimmunologicznych mogą być stosowane antagonisty peptydowe.
Antygeny mogą być również derywatyzowane, tak aby zawierały cząsteczki wzmagające prezentację antygenu i kierowanie antygenu do komórek prezentujących antygen.
W jednym rozwią zaniu wynalazku, kompozycja farmaceutyczna sł u ż y do nadawania tolerancji na białka lub fragmenty proteinowe oraz peptydy zaangażowane w chorobach autoimmunologicznych. Antygeny użyte w tych rozwiązaniach służą do złagodzenia (wykształcenia tolerancji) układu immunologicznego lub regulacji negatywnej odpowiedzi immunologicznych skierowanych przeciw epitopom biorącym udział w procesach autoimmunologicznych.
Korzystnie, antygen jest peptydem składającym się z 5 do 60, korzystnie z 6 do 30, zwłaszcza z 8 do 11 reszt aminokwasowych. Antygeny o tej długości okazały się szczególnie odpowiednie do aktywacji limfocytów T. Antygeny te można dalej sprzęgać z ogonem, np. wykorzystując sposoby opisane w austriackim zgłoszeniu patentowym A 675/2000, lub w opisach patentowych US 5.726.292 i WO93/01558.
Antygen można zmieszać z peptydami według wynalazku lub sporządzić specyficzną postać farmaceutyczną w inny sposób, np. przygotować ją jako postać liposomową, jako formę o przedłużonym uwalnianiu lub podobną. Antygen może być również kowalencyjnie lub nie-kowalencyjnie związany z peptydem według wynalazku. Korzystnie, antygeny są związane kowalencyjnie z peptydem jako reszty R1 albo R2 albo przyłączone do łańcuchów bocznych reszt aminokwasowych tego peptydu, zwłaszcza do reszt K i R łańcucha bocznego.
PL 209 016 B1
Względne ilości składników w niniejszej kompozycji są ściśle zależne od przeznaczenia danej kompozycji. Korzystnie, stosuje się od 10 ng do 1 g antygenu i alfa-peptydu. Korzystne ilości antygenu i alfa-peptydu leżą w zakresie od 0,1 do 1000 μg antygenu na jedno szczepienie i od 0,1 do 1000 μg peptydu A. Kompozycja według wynalazku może ponadto zawierać substancje pomocnicze, takie jak bufory, sole, stabilizatory, immunostymulanty, przeciwutleniacze i podobne lub inne substancje aktywne, takie jak leki przeciwzapalne lub antynocyceptywne.
Kompozycje według wynalazku mogą być podawane pacjentowi, to znaczy kandydatowi do szczepienia, w skutecznych ilościach, np. w odstępach tygodniowych, dwutygodniowych lub miesięcznych. Pacjenci, którzy mają być leczeni kompozycją według wynalazku mogą być również szczepieni w sposób powtarzalny albo tylko raz. Korzystnym, zastosowaniem niniejszego wynalazku jest immunizacja aktywna, zwłaszcza ludzi lub zwierząt bez ochrony przed określonym antygenem.
Kompozycję według wynalazku można stosować podskórnie, domięśniowo, doodbytniczo, dożylnie, śródskórnie, do małżowiny usznej, transdermalnie a także doustnie.
Oczywiście, szczepionka według wynalazku może zawierać dowolną inną substancję, przykładowe dowolny inny nośnik dopuszczalny farmaceutycznie lub podobną. Szczepionkę według wynalazku można sporządzać w znany sposób w żądanej postaci, np. jako szczepionki dożylne, szczepionki DNA, szczepionki transdermalne, szczepionki stosowane miejscowo, szczepionki donosowe i jako szczepionki kombinowane. Dawki można dobierać wykorzystując standardowe procedury dla szczepionek, które stanowią ulepszenie wobec szczepionek znanych, jednak dla zapewnienia takiej samej ochrony możliwe jest użycie niższej dawki niż szczepionki znanej a zatem, dawki te są preferowane.
Korzystnie, szczepionkę dostarcza się w formie stabilnej podczas przechowywania, np. w formie liofilizowanej, ewentualnie dostarczanej razem z odpowiednim roztworem do rekonstytucji.
Resztami aminokwasowymi mogą być według wynalazku aminokwasy o konfiguracji D lub L. Korzystnie, wszystkie lub przynajmniej powyżej 80% tych reszt należy do tylko jednego rodzaju (D albo L). Najkorzystniej, wszystkie aminokwasy w peptydzie według wynalazku mają tę samą konfigurację (D albo L). W niektórych formach, peptyd według wynalazku może również zawierać dodatkowe reszty aminokwasowe wbudowane w sekwencję alfa-peptydu, jednakże w hydrofobowej części tego peptydu (Z, ZN) nie powinny występować reszty A, G ani T,
Korzystnie, X w sekwencji peptydowej oznacza resztę aminokwasową wybraną z grupy obejmującej K, R, ornitynę i/lub homoargininę. Poza tym, X zawarte w jednym alfa-peptydzie mogą oznaczać różne reszty aminokwasowe wybrane z tej grupy, jednakże korzystne jest jeśli X oznacza K albo R albo ornitynę albo homoargininę w jednym alfa-peptydzie.
W korzystnym rozwiązaniu wynalazku, X w sekwencji peptydowej oznacza K. Alfa-peptyd zawierający ten aminokwas jako X wykazał szczególnie silne właściwości indukowania odpowiedzi immunologicznej.
Korzystnie, w sekwencji peptydowej, Z jest wybrany z grupy obejmującej L, V, I, F i/lub W. Podobnie jak zaznaczono dla X, również Y może oznaczać w jednym alfa-peptydzie różne reszty aminokwasowe. Jednakże korzystne jest, jeśli Z w jednym alfa-peptydzie oznacza tylko jedną resztę aminokwasową, czyli albo L albo V albo I albo F albo W, przy czym najbardziej korzystne są reszty L i I, po których w malejącej kolejności następują F, V i W (L>I>F>V>W).
Jest również korzystne, jeśli w sekwencji alfa-peptydu Z oznacza L (albo I, zwłaszcza L). Dzięki temu alfa-peptyd ma zdolność indukowania szczególnie silnej odpowiedzi immunologicznej.
Najbardziej korzystnym, alfa-peptydem jest peptyd H-KLKLLLLLKLK-H. Oczywiście, jako objęte tym wzorem będą uznawane również fizjologiczne formy tego peptydu (np. z protonowanym N-końcem, (NH3+) i z deprotonowanym C-końcem, (COO-)), jak również wszystkich peptydów według wynalazku.
W dalszym korzystnym rozwiązaniu, w sekwencji peptydowej R1 i/lub R2 zawiera (zawierają) 10 do 20 reszt aminokwasowych. W ten sposób dostarcza się alfa-peptydu posiadającego długość, przy której jest indukowana szczególnie silna odpowiedź immunologiczna bądź jest ona szczególnie silnie zwiększona.
W korzystnym rozwiązaniu według wynalazku, reszty aminokwasowe R1 i/lub R2 są resztami aminokwasowymi nie zawierającymi ładunków ujemnych.
Ponadto, te reszty aminokwasowe mogą być resztami aminokwasów naturalnych i/lub nie występujących w stanie naturalnym. W wyniku dodania na jednym lub na obydwu końcach alfa-peptydu reszt aminokwasowych nie zawierających ładunków ujemnych, peptyd uzyskuje silne właściwości poprawiania lub indukowania odpowiedzi immunologicznej.
PL 209 016 B1
Korzystnie, R1 i/lub R2 tworzą hydrofobowy ogon dla peptydu A. Reszty aminokwasowe R1 i/lub R2 są zatem korzystnie wybraną z grupy obejmującej L, V, I, F i/lub W. W następnym korzystnym rozwiązaniu, reszty aminokwasowe R1 i/lub R2 z są wybrane z grupy obejmującej L, I i/lub F. Najkorzystniejszymi dodatkowymi resztami aminokwasowymi są reszty L. Takie alfa peptydy wykazują szczególnie silne właściwości indukowania silniejszej odpowiedzi immunologicznej.
Zgodnie z korzystnym rozwiązaniem według wynalazku, reszty aminokwasowe podstawników R1 i/lub R2 są naturalnymi i/lub nie-naturalnymi resztami aminokwasów z ładunkiem dodatnim. Korzystnie, te dodatkowe reszty aminokwasowe są wybrane z grupy obejmującej K, R, ornitynę i/lub homoargininę. Bardziej korzystnymi resztami aminokwasowym podstawników R1 i/lub R2 są K. Te alfapeptydy również wykazują szczególnie dobre zdolności wzmacniania odpowiedzi immunologicznej.
Korzystne jest, jeśli reszty aminokwasowe podstawników R1 i/lub R2 są wybrane z pierwszej grupy (obejmującej L, V, I, F i/lub W) albo z drugiej grupy zawierającej reszty aminokwasowe z ładunkami dodatnimi). Jednakże, jest jednak również możliwe, aby reszty aminokwasowe podstawników R1 i/lub R2 dla jednego alfa-peptydu były wybrane z obydwu grup.
Peptyd może być związany z rdzeniem alfa-peptydu według wynalazku zwykłymi wiązaniami peptydowymi albo poprzez reaktywne grupy peptydowe albo poprzez łączniki peptydowe. Reaktywnymi grupami peptydowymi są grupy chemiczne odpowiednie do wiązania peptydów lub białek. Tak więc, koniec N- albo C- alfa-peptydu według wynalazku może być chemicznie zmodyfikowany, tak aby zawierał modyfikację chemiczną (np. iminotioan, grupę 3-merkaptopropionyIową,) pozwalającą na związanie kowalencyjne, odpowiednio peptydu lub antygenu. Alternatywnie, alfa-peptyd może zawierać odpowiedni łącznik peptydowy, np. cząsteczkę łącznika zdolną do utworzenia wiązania pomiędzy rdzeniem alfa-peptydu (czyli peptydu bez podstawników R1 i/lub R2) a np. antygenem z nim związanym lub dającym się związać. Peptyd według wynalazku może występować z peptydem/antygenem związanym z reaktywną grupą tego peptydu i/lub z łącznikiem peptydowym albo bez niego. Takie modyfikacje chemiczne i odpowiednie łączniki peptydowe są łatwo dostępne dla specjalistów z tej dziedziny.
Korzystnie, szczepionka zawiera przynajmniej jedną dalszą substancję stymulującą odpowiedź immunologiczną. Jako substancję stymulującą odpowiedź immunologiczną można użyć każdą substancję albo cząsteczkę, o której wiadomo, że wykazuje aktywność adiuwantu. Takie substancje są ujawnione w publikacji zgłoszenia patentowego międzynarodowego, WO 93/19768. Innymi substancjami mogą być polikationy, takie jak np. polilizyna albo poliarginina. Innymi adiuwantami mogą być składniki w postaci cząstek, np. żel krzemionkowy albo perełki dekstranowe. Cząstki te muszą być na tyle małe aby mogły wchodzić do komórek. Dodanie tej następnej substancji stymulującej odpowiedź immunologiczną nada szczepionce jeszcze większą skuteczność.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku, zwłaszcza w postaci szczepionki, korzystnie zawiera poza tym polimer polikationowy, zwłaszcza polikationowy peptyd, szczególnie poliargininę, polilizynę albo peptyd przeciwbakteryjny,
Związkiem polikationowym nadającym się do użycia według wynalazku może być każdy związek polikationowy, który wywiera charakterystyczny efekt opisany w publikacji zgłoszenia patentowego WO 97/30721. Korzystne związki polikationowe są wybrane spośród zasadowych polipeptydów, organicznych polikationów, zasadowych poliaminokwasów albo ich mieszanin. Te poliaminokwasy powinny mieć łańcuch o długości co najmniej 4 reszt aminokwasowych. Szczególnie korzystne są substancje zawierające wiązania peptydowe, takie jak polilizyna, poliarginina i polipeptydy zawierające ponad 20%, zwłaszcza ponad 50% zasadowych aminokwasów, w ilości ponad 8, zwłaszcza ponad 20 reszt aminokwasowych lub ich mieszanin. Inne korzystne polikationy i kompozycje farmaceutyczne je zawierające są opisane w publikacji zgłoszeń patentowych międzynarodowych, WO 97/30721 (np. polietylenoimina) i WO 99/38528. Korzystnie, te polipeptydy zawierają od 20 do 500 reszt aminokwasowych, szczególnie od 30 do 200 reszt aminokwasowych.
Te związki polikationowe można wytwarzać drogą syntezy chemicznej albo technikami rekombinacji albo mogą pochodzić ze źródeł naturalnych.
Polipeptydami kationowymi mogą być również drobnoustrojowe antybakteryjne peptydy polikationowe. Mogą to być polipeptydy pochodzenia prokariotycznego albo eukariotycznego albo mogą być wytwarzane drogą syntezy chemicznej lub technikami rekombinacji. Peptydy mogą również należeć do klasy naturalnych peptydów przeciw-drobnoustrojowych. Takie peptydy obronne gospodarza stanowią również korzystną formę polimeru polikationowego według wynalazku. Generalnie, jako polimer polikationowy stosuje się związek dozwolony jako końcowy produkt aktywacji (lub regulacji negatyw8
PL 209 016 B1 nej) adaptacyjnego układu immunologicznego, korzystnie angażującego komórki APC (w tym komórki dendrytyczne).
Szczególnie korzystne do użycia jako substancje polikationowe w niniejszym wynalazku są peptydy przeciwdrobnoustrojowe pochodne katelicydyny lub ich pochodne (zgłoszenie patentowe Austrii, A 1416/2000, włączone do niniejszego opisu jako odnoś nik), zwł aszcza peptydy przeciwbakteryjne pochodzące z katelicydyn ssaków, korzystnie ludzkiej, bydlęcej lub mysiej.
Ponadto, jako immunostymulanty mogą być użyte związki neuroaktywne, takie jak (ludzki) hormon wzrostu (taki jak np. opisany w publikacji zgłoszenia patentowego międzynarodowego, WO 01/24822).
Do związków polikationowych pochodzących ze źródeł naturalnych należą HIV-REV albo HIV-TAT (derywatyzowane peptydy kationowe, peptydy antennapedia, chitozan lub inne pochodne chityny) lub inne peptydy pochodzące z tych peptydów lub białek, otrzymywane metodami biochemicznymi lub rekombinacyjnymi. Innymi korzystnymi związkami polikationowymi są katelina lub substancje pokrewne lub pochodne katelicydyny, zwłaszcza katelicydyny mysiej, bydlęcej a szczególnie ludzkiej i/lub katelicydyny. Substancje pokrewne lub pochodne katelicydyny zawierają całą lub częściową sekwencję katelicydyny o długości co najmniej 15-20 reszt aminokwasowych. Pochodne mogą obejmować pochodne wytworzone przez podstawienie lub modyfikację naturalnych aminokwasów przez aminokwasy nie należące do 20 aminokwasów standardowych. Poza tym, do takich cząsteczek katelicydyny można również wprowadzić następne reszty kationowe. Korzystne jest połączenie tych cząsteczek katelicydyny z kompozycją antygenu/szczepionki według wynalazku. Jednakże nieoczekiwanie, te cząsteczki kateliny okazały się również skuteczne jako adiuwant dla antygenu, bez dodatku dalszych adiuwantów. Możliwe jest zatem użycie takich cząsteczek katelicydyny jako skutecznych adiuwantów w preparatach szczepionek z dodatkiem lub bez dodatku dalszych substancji aktywują cych immunologicznie.
Korzystnie, substancją stymulującą odpowiedź immunologiczną jest cytokina. Cytokiny odgrywają ważną rolę w aktywacji i stymulacji limfocytów B, limfocytów T i komórek MK, makrofagów, komórek dendrytycznych i różnych innych komórek uczestniczących w indukowaniu odpowiedzi immunologicznych. Można użyć każdą cytokinę, która będzie dodatkowo wzmacniać odpowiedź immunologiczną na antygen (antygeny).
Korzystnie, szczepionka według wynalazku zawiera ponadto immunostymulujący / immunogenny kwas nukleinowy, korzystnie oligodeoksynukleotyd zawierający deoksyinozynę, oligodeocsynukleotyd zawierający deoksyurydynę, oligodeoksynukleotyd zawierający metylowany lub nie metylowany motyw CG albo cząsteczkę kwasu nukleinowego zawierającą inozyna i cytydynę.
Immunogenne kwasy nukleinowe przeznaczone do użycia w niniejszym wynalazku mogą być wytworzone drogą syntezy lub mogą pochodzić z prokariotów lub eukariotów. W przypadku pochodzenia eukariotycznego, DNA powinien pochodzić lub powinien być oparty na pniu filogenetycznym gatunków mniej rozwiniętych (np. owadów ale również innych gatunków). W korzystnym rozwiązaniu według wynalazku, immunogennym oligodeoksynukleotydem (ODN) jest syntetycznie wytworzona cząsteczka DNA lub mieszaniny takich cząsteczek. Wynalazkiem są również objęte pochodne lub modyfikacje ODN, takie jak analogi podstawione tiofosforanem (reszty tiofosforanowe zamiast reszt fosforanowych), takie jak np. opisane w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki, US 5.723.335 i U3 5.653.153 oraz inne pochodne i modyfikacje, które korzystnie stabilizują kompozycję immunostymulującą ale nie zmieniają jej właściwości immunologicznych. Korzystnym motywem sekwencji jest motyw sześciu zasad DNA zawierający (nie metylowany) dinukleotyd CpG flankowany przez dwie 5'-puryny i dwie 3'-pirymidyny (5'-Pur-Pur-C-G-Pyr-Pyr-3'). Motywy CpG znajdujące się w ODN według wynalazku są bardziej rozpowszechnione w DNA mikroorganizmów niż DNA wyższych kręgowców i wykazują różnice we wzorach metylowania. Nieoczekiwanie, sekwencje stymulujące mysie APC okazały się niezbyt wydajne wobec komórek ludzkich. Palindromowe i nie palindromowe ODN przeznaczone do użycia w wynalazku są ujawnione np. opisach zgłoszeń patentowych Austrii, A 1973/2000, A 805/2001, europejskim EP 0 468 520 A2, mię dzynarodowych, WO 96/02555, WO 98/16247, WO 98/18810, WO 98/37919, WO 98/40100, WO 98/52531, WO 98/52962, WO 99/51259 i WO 99/56755, włączonych do niniejszego opisu jako odnośniki. Poza stymulowaniem układu immunologicznego, niektóre ODN neutralizują pewne odpowiedzi immunologiczne. Te sekwencje są również objęte niniejszym wynalazkiem, przykładowo do zastosowań w leczeniu chorób autoimmunologicznych. ODN/DNA można wytwarzać drogą chemiczną albo rekombinacyjną bądź mogą one pochodzić ze źródeł naturalnych. Korzystnymi źródłami naturalnymi są owady.
PL 209 016 B1
Alternatywnie, jako immunostymulujące kwasy nukleinowe mogą być użyte do celów niniejszego wynalazku również kwasy nukleinowe oparte na inozynie i cytydynie (np. opisane w zgłoszeniu patentowym PCT/EP01/06437 albo kwasy deoksynukleinowe zawierające reszty deoksyinozyny i/lub deoksyurydyny (opisane w zgłoszeniach patentowych Austrii, A 1973/2000 i A 805/2001, włączonych do niniejszego opisu jako odnośniki).
Można oczywiście użyć w wynalazku również mieszaniny różnych immunogennych kwasów nukleinowych.
W innym aspekcie, przedmiotem wynalazku jest u ż ycie peptydu zawierają cego sekwencję R1-XZXZNXZX-R2; peptyd A) zdefiniowaną powyżej do wytwarzania adiuwantu do wzmacniania odpowiedzi immunologicznej co najmniej jeden antygen.
Zgodnie z korzystnym rozwiązaniem według wynalazku, adiuwant dodaje się do szczepionki. Jest również możliwe podanie adiuwantu ssakowi bezpośrednio, np. korzystnie przed szczepieniem. Przy stosowaniu, łatwiej jest jednak dodać adiuwant do szczepionki i podać ssakowi wszystkie składniki za jednym, razem.
W dalszym aspekcie, przedmiotem wynalazku jest sposób szczepienia ssaków, w tym ludzi przeciw określonemu antygenowi albo grupie określonych antygenów, który to sposób polega na podaniu skutecznej ilości szczepionki według wynalazku tym ssakom, w tym ludziom, którzy mają być zaszczepieni. Alternatywnie, sposób ten obejmuje stosowanie skutecznej ilości adiuwantu zawierającego alfa-peptyd opisany powyżej i następnie podanie szczepionki.
Wynalazek jest bardziej szczegółowo opisany w poniższych przykładach i na załączonych figurach, nie ograniczających jego zakresu.
Fig. 1 przedstawia zdolność trans-ładowania (TRANSloading) (syntetycznego, przeciwdrobnoustrojowego) peptydu KLKLLLLLKLK (SEQ ID. Nr 1) w porównaniu do różnorodnych, uprzednio opisanych peptydów nośnikowych.
Fig. 2 przedstawia skuteczność wariantów peptydowych według wynalazku w porównaniu z innymi peptydami.
Fig. 3 przedstawia ilość komórek wytwarzających INF-γ u myszy szczepionych peptydem antygenowym w połączeniu z (syntetycznym, przeciwdrobnoustrojowym) peptydem KLKLLLLLKLK.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1. Trans-ładowanie makrofagów mysich syntetycznym, peptydem przeciwdrobnoustrojowym jako peptydem nośnikowym
W celu zbadania, czy (syntetyczny przeciwdrobnoustrojowy) peptyd KLKLLLLKLK ma zdolność pełnienia funkcji peptydu nośnikowego dla antygenów, do trans-ładowania komórek APC in vitro, co oznacza zwiększanie wychwytu antygenu przez komórki APC, jako peptyd antygenowy użyto peptyd znaczony znacznikiem fluorescencyjnym. Zmieszano go z różnymi stężeniami KLKLLLLLKLK i z innymi opisanymi uprzednio peptydami nośnikowymi, jak podano.
Dla porównania wydajności dostarczania peptydu tych różnych peptydów nośnikowych, monitorowano ilość peptydu wychwytywanego przez komórki APC przez inkubowanie komórek P388D1 (mysia monocytarno-makrofagowa linia komórek prezentujących antygen; dostarczona z muzeum ATCC, TIB-63) przez godzinę w temperaturze 37°C ze stałą ilością znakowanego fluoresceiną peptydu, samego lub w kombinacji z różnymi peptydami nośnikowymi we wskazanych stężeniach. Przed analizowaniem komórek metodą cytometrii przepływowej komórki wyczerpująco przemywano w celu usunięcia wolnego peptydu. Względne ilości znaczonego fluoresceiną peptydu wychwyconego przez te komórki oznaczano metodą cytometrii przepływowej.
Jako peptyd antygenowy użyto peptyd wiążący MHC klasy I (Kd) pochodzący z hemaglutyniny wirusa grypy (Buschie M., 1997). Ilość 2 μg tego antygenowego peptydu (FL-LFEAjEGFI) zmieszano z trzema różnymi ilościami każdego testowanego peptydu nośnikowego w stężeniach reprezentujących 101,7, 50,9 i 5,09 nmoli ładunków dodatnich. (Fig. 1 przedstawia krotność wzrostu zwiększonego wychwytu peptydu w porównaniu z samym peptydem):
Peptyd FL-LFEAIEGFI zmieszany z:
(1) poli-L-argininą (pR 60; 60 mer:
(2) peptydem przeciwdrobnoustrojowym, pochodną mysiej katelicydyny (mCRAMP), SEQ ID. Nr 2 (3) LL-37; SEQ ID. Nr 3 (4) L-indolicydyną; 3EQ ID. Nr. 4 (5) KLKLLLLLKLK (wolny koniec karboksylowy); SEQ ID. Nr. 1 (6) liniowym dodekapeptydem bydlęcym; SEQ ID. Nr 5
PL 209 016 B1 (7) cyklizowanym dodekapeptydem bydlęcym.
Podczas gdy wiadomo, że fluorescencja jest słaba w komórkach traktowanych samym peptydem (jak wykazano poprzednio), to intensywną fluorescencję komórek trans-ładowanych obserwowano szczególnie w komórkach, które były trans-ładowane (syntetycznym przeciwdrobnoustrojowym) peptydem KLKLLLLLKLK jako peptydem nośnikowym, co wskazuje na fakt, że ma on właściwości bardzo wydajnej aktywacji komórek APC przeciw peptydowi antygenowemu.
P r z y k ł a d 2. Trans-ładowanie mysich makrofagów różnymi syntetycznymi peptydami przeciwdrobnoustrojowymi jako peptydami nośnikowymi
Różne syntetyczne peptydy przeciw-drobnoustrojowe o sekwencji R1-XZXZNXZX-R2 testowano na ich funkcję jako peptydu nośnikowego dla antygenów, na zdolność trans-ładowania komórek APC in vitro, co oznacza zwiększenie wychwytu antygenu do komórek APC. W tym celu, jako peptyd antygenowy użyto peptyd znakowany fluorescencyjnie. Zmieszano go z różnymi stężeniami peptydów zawierających sekwencję R1-XZXZNXZX-R2 i z innymi opisanymi uprzednio peptydami nośnikowymi, jak podano.
Dla porównania wydajności dostarczania peptydu tych różnych peptydów nośnikowych, monitorowano ilość wychwytywanego peptydu przez komórki APC przez inkubowanie komórek P388D1 (mysia monocytarno-makrofagowa linia komórek prezentujących antygen; dostarczona z muzeum ATCC, TIB-63) przez godzinę w temperaturze 37°C ze stałą ilością znakowanego fluoresceiną peptydu, samego lub w kombinacji z różnymi peptydami nośnikowymi we wskazanych stężeniach. Przed analizowaniem komórek metodą cytometrii przepływowej, komórki wyczerpująco przemywano w celu usunięcia wolnego peptydu. Względne ilości znaczonego fluoresceiną peptydu wychwyconego przez te komórki oznaczano metodą cytometrii przepływowej.
Jako peptyd antygenowy użyto peptyd wiążący MHC klasy I (Kd) pochodzący z hemaglutyniny wirusa grypy (Buschle M., 1997), Ilość 3 μg tego antygenowego peptydu (FL-LFEAIEGFI) zmieszano z trzema różnymi ilościami każdego testowanego peptydu nośnikowego w stężeniach reprezentujących 101,7, 50,9 i 5,09 nmoli ładunków dodatnich. (Fig. 2 przedstawia krotność wzrostu w zwiększonym wychwycie peptydu w porównaniu z samym peptydem):
Peptyd FL-LFEAIEGFI zmieszany z:
(1) poli-L-argininą (60 mer) (2) Hp(2-20), cekropino-podobnym peptydem przeciwbakteryjnym pochodzącym z rybosomalnego białka L1 Helicobacter pylori; SEQ ID. Nr. 6 (3) Peptydem LALF; SEQ ID. Nr. 7 (4) Mysim peptydem przeciwdrobnoustrojowym, pochodną katelicydyny; SEQ ID. Nr. 2 (5) KAKAAAAAKAK-NH2; SEQ ID. Nr. 8 (6) KGKGGGGGKGK-NH2; SEQ ID. Nr. 9 (7) KTKTTTTTKTK-NH2; SEQ ID. Nr. 10 (8) KLKLVIFWKLK-NH2 ; SEQ ID. Nr. 11 (9) KVKVVVVVKVK-NH2; SEQ ID. Nr. 12 (10) KWKWWWWWKWK-NH2; SEQ ID. Nr. 13 (11) KFKFFFFFKFK-NH2 ; SEQ ID. Nr. 14 (12) RLKLLLLLKLR-NH2; SEQ ID. Nr. 15 (13) RLRLLLLLRLR-NH2 ; SEQ ID. Nr. 16 (14) KLKLLLLLKLK-NH2; SEQ ID. Nr. 17 (15) KLKLLLLLKLK-COOH (wolny koniec karboksylowy); SEQ ID nr.1
Podczas gdy wiadomo, że fluorescencia jest słaba w komórkach traktowanych samym peptydem, (jak wykazano poprzednio), to intensywną, fluorescencję komórek trans-ładowanych obserwowano szczególnie w komórkach, które były trans-ładowane peptydem zawierającym sekwencję R1-XZXZNXZX-R2 (włącznie z opisanymi powyżej korzystnymi rozwiązaniami) jako peptydem nośnikowym, co wskazuje na fakt, że peptydy według wynalazku mają właściwości bardzo wydajnej aktywacji komórek APC przeciw peptydowi antygenowemu.
P r z y k ł a d 3. Testowanie właściwości wzmacniania indukcji peptydo-swoistych odpowiedzi limfocytów T in vivo
W celu zbadania zdolności (syntetycznego przeciwdrobnoustrojowego) peptydu KLKLLLLLKLK wzmacniania indukcji peptydo-swoistych odpowiedzi limfocytów T in vivo grupom po 4 myszy (C57BL/5, samicom w wieku 8 tygodni, H-2b) wstrzykiwano podskórnie do boków, trzy razy (w dniach 0, 28 i 56) antygenowy peptyd czerniaka (100 μg) pochodzący z TRP-2 (mysie białko-2
PL 209 016 B1 pokrewne z tyrozynazą), sam albo w kombinacji albo z poli-L-argininą albo z (syntetycznym przeciwdrobnoustrojowym) peptydem KLKLLLLLKLK jako peptydem nośnikowym”. Użyte ilości tego syntetycznego przeciwdrobnoustrojowego) peptydu KLKLLLLLKLK reprezentują cztery różne ilości w stężeniach reprezentujących równą ilość (100 μg) poli-L-argininy wyrażoną w μg i równą ilość (168 μg), dwukrotną ilość (336 μg) i trzykrotną ilość (504 μg) poli-L-argininy w przeliczaniu na ładunki dodatnia. Grupom myszy wstrzykiwano następująca iniekcje (podane ilości na mysz):
(1) 100 μg peptydu (2) 100 μg peptydu + 100 μg poli-L-argininy (pR 60) (3) 100 μg peptydu + 100 μg KLKLLLLLKLK (4) 100 μg peptydu + 168 μg KLKLLLLLKLK (5) 100 μg peptydu + 33 6 μg KLKLLLLLKLK (6) 100 μg peptydu + 50 4 μg KLKLLLLLKLK
Po 12 dniach od trzeciego szczepienia, naciekające (draining) pachwinowe węzły limfatyczne usunięto i komórki węzłów chłonnych (fig. 3) aktywowano ex vivo peptydem TRP-2-pochodnym (mysim białkiem-2 pokrewnym z tyrozynazą) w celu oznaczenia specyficznych komórek wytwarzających INF-γ w próbie ELISpot (ilości punktów INF-Y-ELISpots na milion komórek węzłów limfatycznych).
Fig. 3 ilustruje, że wstrzyknięcie myszom peptydu ze wzrastającymi ilościami KLKLLLLLKLK dawało znacznie więcej specyficznych komórek wytwarzających INF-γ niż wstrzyknięcie samego peptydu albo peptydu w połączeniu z poli-L-argininą. Potwierdzono również, że peptyd KLKLLLLLKLK nie wywołuje wytwarzających INF-γ peptydo-swoistych limfocytów T (co potwierdzono w próbie ELISpot), to znaczy, w niniejszym doświadczeniu otrzymano tylko nie- KLKLLLLLKLK swoiste limfocyty T.
Niniejszy przykład jasno dowodzi, że (syntetyczny przeciw-drobnoustrojowy) peptyd KLKLLLLLKLK wzmacnia indukcję peptydo-swoistych odpowiedzi limfocytów T in vivo.
Reasumując, (syntetyczny przeciwdrobnoustrojowy) peptyd KLKLLLLLKLK wykazał wysoką skuteczność trans-ładowania i stymulacji immunologicznej, co dowodzi, że peptydy alfa mają zdolność bardzo wydajnego pobudzania komórek APC przez peptydy antygenowe in vitro i in vivo i są dobrymi adiuwantami/peptydami nośnikowymi dla peptydów antygenowych w indukowaniu adaptacyjnych odpowiedzi immunologicznych.
Piśmiennictwo
Banchereau i wsp., Dendritic cells and the control of immunity (Komórki dendrytyczne a kontrola odporności), Nature 392 (6673): 245-52, 1993;
Boman, Innate immunity and the normal microflora (Odporność wrodzona a prawidłowa mikroflora), Immunol. Rev. 173: 5-16, 2000;
Brossart i wsp., Presentation of exogenous protein antigens on major histocompatibility complex class I molecules by dendritic cells: pathway of presentation and regulation by cytokines (Prezentacja egzogennych antygenów białkowych na cząsteczkach MHC klasy I przez komórki dendrytyczne: szlak prezentacji i regulacji przez cytokiny), Blood 90(4): 1594-9, 1997;
Buschle i wsp. Chemically defined, cell-free cancer vaccines: use of tumor antigen-derived peptides or polyepitope proteins for vaccination (Zdefiniowane chemicznie szczepionki nowotworowe wolne od komórek: użycie nowotworowych peptydów pochodzących z antygenu albo białek poliepitopu do szczepienia), Gene Therapy and Molecular Biology 1: 309-21, 1998;
BuschIe i wsp., Transloading of tumor antigen-derived peptides into antigen-presenting cells (Trans-ładowanie peptydów pochodzących z antygenu nowotworowego do komórek prezentujących antygen), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94)7): 3255-61 (1997).
Cho i wsp., Activation of human neutrophils by a synthetic anti-microbial peptide, KLKLLLLLKLK-NH2, via cell surface calreticulin (Aktywacja ludzkich neutrofili przez syntetyczny peptyd przeciw-drobnoustrojowy, KLKLLLLLKLK-NH2, z udziałem kalretikuliny na powierzchni komórki), Eur. J. Biochem. 266: 878-85 (1999).
Ganz i wsp., Antimicrobial peptides of leukocytes (Przeciwdrobnoustrojowe peptydy leukocytów, Curr. Opin. Hematol. 4(1): 53-8, 1997.
Ganz T., Antimicrobial peptides of vertebrates (Przeciwdrobnoustrojowe peptydy kręgowców), Curr. Opin. Immunol. 10(1) 41-4, 1003.
Ganz T. i wsp., Antibiotic peptides from higher eucaryotes: biology and applications (Peptydy antybiofyczne z wyższych eukariotów: ich biologia i zastosowania), Mol. Med. Today 5(7): 292-7, 1999.
PL 209 016 B1
Gudmundsson i wsp., Neutrophil antibacterial peptides, multifunctional effector molecules in the mammalian immune system (Przeciwbakteryjne peptydy neutrofili, wielofunkcyjne cząsteczki efektorowe w układzie immunologicznym ssaków), J. Immunol. Methods 232 (1-2): 45-54, 1999.
Harding, Phagocytic processing of antigens for presentation by MHC molecules (Przetwarzanie fagocytarne antygenów do prezentacji przez cząsteczki MHC), Trends in Cell Biology 5(3): 105-09, 1995.
Harding, Class I MHC presentation of exogenous antigens (prezentacja egzogennych antygenów z udziałem cząsteczek MHC klasy I), J. Clin. Immunol. 16(2): 30-6, 1995.
Mizukawa i wsp., Presence of defensin in epithelial Langerhans cells adjacent to oral carcinomas and precancerous lesions (Obecność defenzyny w komórkach Langerhansa nabłonka przylegających do zmian nowotworowych i przed-nowotworowych w jamie ustnej), Anticancer Res. 19(43): 2669-71, 1999.
Monaco, A molecular model of MHC class-I-restricted antigen processing (Model molekularny ograniczonego do MHC klasy I przetwarzania antygenu), Immunol. Today 13(5): 173-9, 1992.
Najajima i wsp., Chemotherapeutic activity of synthetic antimicrobial peptides: correlation between chemotherapeutic activity and neutrophil-activating activity (Aktywność chemioterapeutyczna syntetycznych peptydów przeciwdrobnoustrojowych: korelacja aktywności chemioterapeutycznej i wł a ś ciwoś ci aktywowania neutrofili:, TEBS Lett. 415: 64-66.
Schijns, Immunological concepts of vaccine adjuvant activity (Koncepcje immunologiczne aktywności adiuwantu szczepionki), Curr. Opin. Immunol. 12(4): 456-63, 2000.
Schmidt i wsp., Cell-free tumor antigen peptide-based cancer vaccines (Nie zawierające komórek szczepionki przeciwnowotworowe oparte na peptydowym antygenie nowotworowym), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94(7): 3252-7, 1997.
Zanetti i wsp. The catheliciain family of antimicrobial peptide precursors: a component of the oxygen-independent defense mechanisms of neutrophils (Rodzina katelicydyn przeciwdrobnoustrojowych prekursorów peptydowych: komponent tlenozależnych mechanizmów obronnych neutrofili), Ann. N. Y. Acad. Sc. 832: 147-62, 1997.
PL 209 016 B1
LISTA SEKWENCJI <110> Cistem Biotechnologies GmbH <120> Kompozycja szczepionki <130> R 38239 <140>
<141>
<160> 17 <170> Patentln wersja 2.1 <210> 1 <211> 11 <212> PRT <213> Sekwencja syntetyczna <220>
<223> Opis sekwencji syntetycznej: peptyd <400> 1
Lys Leu Lys Leu Leu Leu Leu Leu Lys Leu Lys 15 10 <210> 2 <211> 31 <212> PRT <213> Sekwencja syntetyczna <220>
<223> Opis sekwencji syntetycznej: peptyd <400> 2
Arg Leu Ala Gly Leu Leu Arg Lys Gly Gly Glu Lys Ile Gly Glu 15 10 15
Lys Leu Lys Lys Ile Gly Gin Lys Ile Lys Asn Phe Phe Gin Lys 20 25 30
Leu <210> 3 <211> 37
PL 209 016 B1 <212> PRT <213> Sekwencja syntetyczna <220>
<223> Opis sekwencji syntetycznej: peptyd <400> 3
| Leu | Leu | Gly | Asp | Phe | Phe | Arg | Lys | Ser | Lys | Glu | Lys | Ile Gly | Lys |
| 1 | 5 | 10 | 15 | ||||||||||
| Glu | Phe | Lys | Arg | Ile | Val | Gin | Arg | Ile | Lys | Asp | Phe | Leu Arg | Asn |
| 20 | 25 | 30 | |||||||||||
| Leu | Val | Pro | Arg | Thr | Glu | Ser | |||||||
| 35 |
<210> 4 <211> 13 <212> PRT <213> Sekwencja syntetyczna <220>
<223> Opis sekwencji syntetycznej: peptyd <220>
<221> MOD_RES <222> (13) <223> Amidowanie <400> 4
Ile Leu Pro Trp Lys Trp Pro Trp Trp Pro Trp Arg Arg 15 10 <210> 5 <211> 12 <212> PRT <213> Sekwencja syntetyczna <220>
<223> Opis sekwencji syntetycznej: peptyd <400> 5
PL 209 016 B1
Arg Leu Cys Arg Ile Val Val Ile Arg Val Cys Arg 15 10 <210 6 <211> 19 <212> PRT <213> Sekwencja syntetyczna <220>
<223> Opis sekwencji syntetycznej: peptyd <400> 6
Ala Lys Lys Val Phe Lys Arg Leu Glu Lys Leu Phe Ser Lys Ile 15 10 15
Gin Asn Asp Lys <210 7 <211> 10 <212> PRT <213> Sekwencja syntetyczna <220 <223> Opis sekwencji syntetycznej: peptyd <400 7
Arg Ile Lys Pro Thr Phe Arg Arg Leu Lys 15 io <210> 8 <211> 11 <212> PRT <213> Sekwencja syntetyczna <220 <223> Opis sekwencji syntetycznej: peptyd <220>
<221> MOD_RES <222> (11) <223> amidowanie
PL 209 016 B1 <400> 8
Lys Ala Lys Ala Ala Ala Ala Ala Lys Ala Lys 1 5 io <210> 9 <211> 11 <212> PRT <213> Sekwencja syntetyczna <220>
<223> Opis sekwencji syntetycznej: peptyd <220>
<221> MOD_RES <222> (11) <223> amidowanie <400> 9
Lys Gly Lys Gly Gly Gly Gly Gly Lys Gly Lys 1 5 io <210> 10 <211> 11 <212> PRT <213> Sekwencja syntetyczna <220>
<223> Opis sekwencji syntetycznej: peptyd <220>
<221> MOD_RES <222> (11) <223> amidowanie <400> 10
Lys Thr Lys Thr Thr Thr Thr Thr Lys Thr Lys 1 5 io <210> 11 <211> 11
PL 209 016 B1 <212> PRT <213> Sekwencja syntetyczna <220>
<223> Opis sekwencji syntetycznej: peptyd <220>
<221> MODJRES <222> (11) <223> amidowanie <400> 11
Lys Leu Lys Leu Val Ile Phe Trp Lys Leu Lys 1 5 10 <210> 12 <211> 11 <212> PRT <213> Sekwencja syntetyczna <220>
<223> Opis sekwencji syntetycznej: peptyd <220>
<221> MOD_RES <222> (11) <223> amidowanie <400> 12
Lys Val Lys Val Val Val Val Val Lys Val Lys 1 5 io <210> 13 <211> 11 <212> PRT <213> Sekwencja syntetyczna <220>
<223> Opis sekwencji syntetycznej: peptyd <220>
<221> MOD_RES
PL 209 016 B1 <222> (11) <223> amidowanie <400> 13
Lys Trp Lys Trp Trp Trp Trp Trp Lys Trp Lys 15 10 <210> 14 <211> 11 <212> PRT <213> Sekwencja syntetyczna <220>
<223> Opis sekwencji syntetycznej: peptyd <220>
<221> MOD_RES <222> (11) <223> amidowanie <400> 14
Lys Phe Lys Phe Phe Phe Phe Phe Lys Phe Lys 15 10 <210> 15 <211> 11 <212> PRT <213> Sekwencja syntetyczna <220>
<223> Opis sekwencji syntetycznej: peptyd <220>
<221> MOD_RES <222> (11) <223> amidowanie <400> 15
Arg Leu Lys Leu Leu Leu Leu Leu Lys Leu Arg 15 10
PL 209 016 B1 <210> 16 <211> 11 <212> PRT <213> Sekwencja syntetyczna <220>
<223> Opis sekwencji syntetycznej: peptyd <220>
<221> MOD_RES <222> (11) <223> amidowanie <400> 16
Arg Leu Arg Leu Leu Leu Leu Leu Arg Leu Arg 1 5 io <210> 17 <211> 11 <212> PRT <213> Sekwencja syntetyczna <220>
<223> Opis sekwencji syntetycznej: peptyd <220>
<221> MOD_RES <222> (11) <223> amidowanie <400> 17
Lys Leu Lys Leu Leu Leu Leu Leu Lys Leu Lys 15 10
Claims (21)
- Zastrzeżenia patentowe1. Szczepionka, znamienna tym, że zawiera co najmniej jeden antygen oraz peptyd zawierający sekwencję o wzorze: R1-XZXZNXZX-R2, w którym:N oznacza liczbę całkowitą od 3 do 7, korzystnie 5,X oznacza resztę aminokwasu naturalnego lub nie-naturalnego z ładunkiem dodatnim,Z oznacza resztę aminokwasu wybranego z grupy obejmują cej L, V, I, F i/lub W,R1 i R2 są niezależnie od siebie wybrane z grupy obejmującej -H, -NH2, -COCH3, -COH, peptyd zawierający do 20 reszt aminokwasowych albo peptydową grupę reaktywną albo peptydowy łącznik z peptydem lub bez peptydu; X-R2 moż e również oznaczać amid, ester albo tioester C-koń cowej reszty aminokwasowej.
- 2. Szczepionka według zastrz. 1, znamienna tym, że X w sekwencji peptydowej oznacza resztę aminokwasową wybraną z grupy obejmującej K, R, ornitynę i/lub homoargininę.
- 3. Szczepionka według zastrz. 2, znamienna tym, że X w sekwencji peptydowej oznacza K.
- 4. Szczepionka według zastrz. 1 do zastrz. 3, znamienna tym, że Z w sekwencji peptydowej jest wybrany z grupy obejmującej L, I i/lub F.
- 5. Szczepionka według zastrz. 4, znamienna tym, że Z w sekwencji peptydowej oznacza L.
- 6. Szczepionka według zastrz. 1, znamienna tym, że sekwencją peptydową jest sekwencja H-KLKLLLLLKLK-H.
- 7. Szczepionka według zastrz. 1 do zastrz. 6, znamienna tym, że w sekwencji peptydowej, podstawniki R1 i/lub R2 zawierają od 10 do 20 reszt aminokwasowych.
- 8. Szczepionka według zastrz. 7, znamienna tym, że reszty aminokwasowe R1 i/lub R2 oznaczają reszty aminokwasowe nie posiadające ładunków ujemnych.
- 9. Szczepionka według zastrz. 8, znamienna tym, że reszty aminokwasowe R1 i/lub R2 są wybrane z grupy obejmującej L, V, I, F i/lub W.
- 10. Szczepionka według zastrz. 9, znamienna tym, że reszty aminokwasowe R1 i/lub R2 są wybrane z grupy obejmującej L, I i/lub F.
- 11. Szczepionka według zastrz. 10, znamienna tym, że reszty aminokwasowe R1 i/lub R2 oznaczają L.
- 12. Szczepionka według zastrz. 7 do zastrz. 11, znamienna tym, że reszty aminokwasowe R1 i/lub R2 oznaczają reszty aminokwasów naturalnych i/lub nie występujących w stanie naturalnym, posiadających ładunki dodatnie.
- 13. Szczepionka według zastrz. 12, znamienna tym, że reszty aminokwasowe R1 i/lub R2 są wybrane z grupy obejmującej K, R, ornitynę i/lub homoargininę.
- 14. Szczepionka według zastrz. 13, znamienna tym, że reszty aminokwasowe R1 i/lub R2 oznaczają K.
- 15. Szczepionka według zastrz. 1 do zastrz. 14, znamienna tym, że zawiera ponadto co najmniej jedną dodatkową substancję stymulującą odpowiedź immunologiczną.
- 16. Szczepionka według zastrz. 1 do zastrz. 15, znamienna tym, że ponadto zawiera immunostymulujący kwas nukleinowy, korzystnie oligodeoksynukleotyd zawierający deoksyinozynę, oligodeoksynukleotyd zawierający deoksyurydynę, oligodeoksynukleotyd zawierający motyw CG albo cząsteczkę kwasu nukleinowego zawierającą inozynę i cytydynę.
- 17. Szczepionka według zastrz. 1 do zastrz. 16, znamienna tym, że ponadto zawiera cytokinę jako substancję stymulującą odpowiedź immunologiczną.
- 18. Szczepionka według zastrz. 1 do zastrz. 17, znamienna tym, że ponadto zawiera peptyd polikationowy, związek neuroaktywny albo hormon wykazujący aktywność czynnika wzrostu.
- 19. Zastosowanie peptydu zawierającego sekwencję R1-XZXZNXZX-R2, zdefiniowaną w zastrz. 1 do zastrz. 18 do wytwarzania adiuwantu albo białka nośnikowego do wzmacniania odpowiedzi immunologicznej na co najmniej jeden antygen.
- 20. Zastosowanie według zastrz. 19, znamienne tym, że białko adiuwantu lub nośnika wzmacnia wychwyt co najmniej jednego antygenu przez komórki prezentujące antygen (APC).
- 21. Zastosowanie według zastrz. 19 albo zastrz. 20, znamienne tym, że białko adiuwantu lub nośnika dodaje się do szczepionki.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0178900A AT410635B (de) | 2000-10-18 | 2000-10-18 | Vakzin-zusammensetzung |
| PCT/EP2001/012041 WO2002032451A1 (en) | 2000-10-18 | 2001-10-18 | Vaccine composition comprising an antigen and a peptide having adjuvant properties |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL362966A1 PL362966A1 (pl) | 2004-11-02 |
| PL209016B1 true PL209016B1 (pl) | 2011-07-29 |
Family
ID=3688953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL362966A PL209016B1 (pl) | 2000-10-18 | 2001-10-18 | Kompozycja szczepionek i zastosowanie polipeptydu do wytwarzania adiuwantu lub białka nośnikowego |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US8361476B2 (pl) |
| EP (1) | EP1326634B1 (pl) |
| JP (2) | JP4227407B2 (pl) |
| KR (1) | KR100598302B1 (pl) |
| CN (1) | CN1248736C (pl) |
| AT (2) | AT410635B (pl) |
| AU (2) | AU2002212326B2 (pl) |
| BR (1) | BRPI0114994B8 (pl) |
| CA (1) | CA2426490C (pl) |
| CZ (1) | CZ303303B6 (pl) |
| DE (1) | DE60119145T2 (pl) |
| DK (1) | DK1326634T3 (pl) |
| ES (1) | ES2263668T3 (pl) |
| HK (1) | HK1055899A1 (pl) |
| HU (1) | HU228382B1 (pl) |
| IL (2) | IL154605A0 (pl) |
| IS (1) | IS2608B (pl) |
| MX (1) | MXPA03002828A (pl) |
| NO (1) | NO330274B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ524532A (pl) |
| PL (1) | PL209016B1 (pl) |
| PT (1) | PT1326634E (pl) |
| RU (2) | RU2328305C2 (pl) |
| SI (1) | SI1326634T1 (pl) |
| SK (1) | SK287618B6 (pl) |
| WO (1) | WO2002032451A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200301465B (pl) |
Families Citing this family (80)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT410635B (de) * | 2000-10-18 | 2003-06-25 | Cistem Biotechnologies Gmbh | Vakzin-zusammensetzung |
| JP2004519452A (ja) * | 2001-01-05 | 2004-07-02 | インターツェル・アクチェンゲゼルシャフト | ポリカチオン性化合物の用途 |
| US7244438B2 (en) | 2001-01-05 | 2007-07-17 | Intercell Ag | Uses for polycationic compounds |
| AT410798B (de) | 2001-01-26 | 2003-07-25 | Cistem Biotechnologies Gmbh | Verfahren zur identifizierung, isolierung und herstellung von antigenen gegen ein spezifisches pathogen |
| EP1279404A1 (en) | 2001-07-26 | 2003-01-29 | Istituto Superiore di Sanità | Use of HIV-1 tat, fragments or derivatives thereof, to target or to activate antigen-presenting cells, to deliver cargo molecules for vaccination or to treat other diseases |
| MX339524B (es) | 2001-10-11 | 2016-05-30 | Wyeth Corp | Composiciones inmunogenicas novedosas para la prevencion y tratamiento de enfermedad meningococica. |
| JP2005533855A (ja) | 2002-07-24 | 2005-11-10 | インターツェル・アクチェンゲゼルシャフト | 病原性ウイルスからの別のリーディングフレームによりコードされる抗原 |
| US7785608B2 (en) | 2002-08-30 | 2010-08-31 | Wyeth Holdings Corporation | Immunogenic compositions for the prevention and treatment of meningococcal disease |
| JP2006504687A (ja) | 2002-09-13 | 2006-02-09 | インターツェル・アクチェンゲゼルシャフト | Ｃ型肝炎ウイルスペプチドの単離方法 |
| WO2004035618A2 (en) | 2002-10-15 | 2004-04-29 | Intercell Ag | Nucleic acids coding for adhesion factor of group b streptococcus, adhesion factors of group b streptococcus and further uses thereof |
| DE602004022923D1 (de) | 2003-03-04 | 2009-10-15 | Intercell Ag | Streptococcus pyogenes antigene |
| WO2004084937A1 (en) * | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Intercell Ag | Use of alum and a th1 immune response inducing adjuvant for enhancing immune responses |
| ES2562456T3 (es) * | 2003-03-24 | 2016-03-04 | Valneva Austria Gmbh | Uso de un adyuvante que induce una respuesta inmune Th1 para mejorar las respuestas inmunes |
| JP2007523609A (ja) | 2003-03-31 | 2007-08-23 | インターツェル・アクチェンゲゼルシャフト | 表皮ブドウ球菌抗原 |
| CA2522238A1 (en) | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Intercell Ag | S. pneumoniae antigens |
| US8076059B2 (en) | 2003-04-16 | 2011-12-13 | Duke University | Adjuvant capable of specifically activating the adaptive immune response |
| JP2007535894A (ja) | 2003-05-07 | 2007-12-13 | インターツェル・アクチェンゲゼルシャフト | ストレプトコッカス・アガラクティエ抗原ｉ＋ｉｉ |
| EP2327720A1 (en) | 2003-05-30 | 2011-06-01 | Intercell AG | Enterococcus antigens |
| CN1822856B (zh) * | 2003-07-11 | 2010-04-28 | 英特塞尔股份公司 | Hcv疫苗 |
| ES2297688T3 (es) | 2004-03-12 | 2008-05-01 | Intercell Ag | Procedimiento para solubizar mezclas de peptidos. |
| ES2344739T3 (es) | 2004-09-24 | 2010-09-06 | Intercell Ag | Proteina capsidial vp1 modificada del parvovirus b19. |
| EP2471550A1 (en) | 2005-10-07 | 2012-07-04 | Health Protection Agency | Proteins with improved solubility and methods for producing and using same |
| TW200806315A (en) | 2006-04-26 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | Novel formulations which stabilize and inhibit precipitation of immunogenic compositions |
| WO2008000261A2 (en) | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Statens Serum Institut | Expanding the t cell repertoire to include subdominant epitopes by vaccination with antigens delivered as protein fragments or peptide cocktails |
| JP2009542196A (ja) | 2006-07-07 | 2009-12-03 | インターセル アーゲー | 小型の化膿連鎖球菌抗原およびそれらの使用 |
| AU2007295927A1 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Intercell Ag | Borrelia antigens |
| EP1923069A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-05-21 | Intercell AG | Peptides protective against S. pneumoniae and compositions, methods and uses relating thereto |
| AR064642A1 (es) | 2006-12-22 | 2009-04-15 | Wyeth Corp | Polinucleotido vector que lo comprende celula recombinante que comprende el vector polipeptido , anticuerpo , composicion que comprende el polinucleotido , vector , celula recombinante polipeptido o anticuerpo , uso de la composicion y metodo para preparar la composicion misma y preparar una composi |
| CA2675379A1 (en) | 2007-01-12 | 2008-07-17 | Intercell Ag | Protective proteins of s. agalactiae, combinations thereof and methods of using the same |
| US8236326B2 (en) | 2007-05-02 | 2012-08-07 | Intercell Ag | Klebsiella antigens |
| US20100203083A1 (en) | 2007-05-31 | 2010-08-12 | Medigene Ag | Mutated structural protein of a parvovirus |
| EP2012122A1 (en) | 2007-07-06 | 2009-01-07 | Medigene AG | Mutated parvovirus structural proteins as vaccines |
| EP2167530A2 (en) | 2007-06-18 | 2010-03-31 | Intercell AG | Chlamydia antigens |
| CA2718473A1 (en) | 2008-03-17 | 2009-09-24 | Intercell Ag | Peptides protective against s. pneumoniae and compositions, methods and uses relating thereto |
| EP2281574B1 (en) | 2008-04-02 | 2014-07-09 | The University of Tokushima | Antigen-and-drug vehicle comprising synthetic peptide, and mucosal vaccine using the same |
| KR20110031343A (ko) | 2008-06-20 | 2011-03-25 | 와이어쓰 엘엘씨 | 베타-용혈성 스트렙토코커스 균주로부터 유래된 ｏｒｆ1358을 사용하는 조성물 및 방법 |
| US20100015171A1 (en) * | 2008-07-15 | 2010-01-21 | Statens Serum Institute | Vaccines comprising tb 10.4 |
| US20130243779A1 (en) | 2009-02-05 | 2013-09-19 | Intercell Ag | Peptides protective against e. faecalis, methods and uses relating thereto |
| US8617574B2 (en) | 2009-02-13 | 2013-12-31 | Valneva Austria Gmbh | Nontypable Haemophilus influenzae antigens |
| PE20110023A1 (es) | 2009-06-22 | 2011-01-31 | Wyeth Llc | Composiciones inmunogenicas de antigenos de staphylococcus aureus |
| EP3461496B1 (en) | 2009-06-22 | 2023-08-23 | Wyeth LLC | Compositions and methods for preparing staphylococcus aureus serotype 5 and 8 capsular polysaccharide conjugate immunogenic compositions |
| NZ598459A (en) | 2009-08-27 | 2014-03-28 | Novartis Ag | Adjuvant comprising aluminium, oligonucleotide and polycation |
| EP2319871A1 (en) | 2009-11-05 | 2011-05-11 | Sanofi-aventis | Polypeptides for binding to the "receptor for advanced glycation endproducts" as well as compositions and methods involving the same |
| PE20121689A1 (es) | 2009-10-09 | 2012-12-14 | Sanofi Sa | Polipeptidos para union al receptor para productos finales de glicosilacion avanzada asi como composiciones y metodos que implican a los mismos |
| EP2308896A1 (en) | 2009-10-09 | 2011-04-13 | Sanofi-aventis | Polypeptides for binding to the "receptor for advanced glycation endproducts" as well as compositions and methods involving the same |
| US8765148B2 (en) | 2010-02-19 | 2014-07-01 | Valneva Austria Gmbh | 1C31 nanoparticles |
| JP2013522287A (ja) | 2010-03-18 | 2013-06-13 | ノバルティス アーゲー | 血清群ｂ髄膜炎菌のためのアジュバント添加ワクチン |
| KR101609032B1 (ko) | 2010-06-04 | 2016-04-04 | 와이어쓰 엘엘씨 | 스트렙토코커스 뉴모니아 백신 제제 |
| RU2580620C2 (ru) | 2010-08-23 | 2016-04-10 | ВАЙЕТ ЭлЭлСи | СТАБИЛЬНЫЕ КОМПОЗИЦИИ АНТИГЕНОВ Neisseria meningitidis rLP2086 |
| BR112014004896B1 (pt) | 2010-09-03 | 2023-02-14 | Valneva Usa, Inc. | Polipepttdeo isolado de proteínas de toxina a e toxina b de c. difficile e usos do mesmo |
| WO2012031760A1 (en) | 2010-09-08 | 2012-03-15 | Medigene Ag | Parvovirus mutated structural proteins comprising cross - protective b - cell epitopes of a hpv l2 protein as well as products and methods relating thereto |
| PE20140173A1 (es) | 2010-09-10 | 2014-02-20 | Wyeth Llc | Variantes no lipidadas de antigenos orf2086 de neisseria meningitidis |
| KR20130114210A (ko) | 2010-12-22 | 2013-10-16 | 와이어쓰 엘엘씨 | 스타필로코커스 아우레우스 항원의 안정한 면역원성 조성물 |
| BRPI1100857A2 (pt) * | 2011-03-18 | 2013-05-21 | Alexandre Eduardo Nowill | agente imunomodulador e suas combinaÇÕes, seu uso e mÉtodo imunoterÁpico para a recontextualizaÇço, reprogramaÇço e reconduÇço do sistema imune em tempo real |
| ITMI20111182A1 (it) | 2011-06-28 | 2012-12-29 | Canio Buonavoglia | Vaccino per coronavirus canino |
| SA115360586B1 (ar) | 2012-03-09 | 2017-04-12 | فايزر انك | تركيبات لعلاج الالتهاب السحائي البكتيري وطرق لتحضيرها |
| MY198910A (en) | 2012-03-09 | 2023-10-02 | Pfizer | Neisseria meningitidis compositions and methods thereof |
| EP2847322B1 (en) | 2012-05-08 | 2019-06-26 | Western University Of Health Sciences | Standardized ex vivo platforms for the antigen-specific expansion of cd4+ t cell populations |
| WO2014070709A1 (en) * | 2012-10-29 | 2014-05-08 | The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Novel mucosal adjuvants and delivery systems |
| PL3363806T3 (pl) | 2012-12-20 | 2022-12-19 | Pfizer Inc. | Sposób glikokoniugacji |
| EP2964665B1 (en) | 2013-03-08 | 2018-08-01 | Pfizer Inc | Immunogenic fusion polypeptides |
| US20140271723A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Saint Louis University | Adjuvant compositions and methods of using thereof |
| MX369534B (es) | 2013-09-08 | 2019-11-11 | Pfizer | Composiciones de neisseria meningitidis y sus metodos. |
| WO2016130569A1 (en) | 2015-02-09 | 2016-08-18 | Mj Biologics, Inc. | A composition comprising pedv antigens and methods for making and using the composition |
| CN107249626A (zh) | 2015-02-19 | 2017-10-13 | 辉瑞大药厂 | 脑膜炎奈瑟球菌组合物及其方法 |
| TWI718144B (zh) | 2015-05-04 | 2021-02-11 | 美商輝瑞股份有限公司 | Ｂ型鏈球菌多醣－蛋白質軛合物、製造軛合物之方法、含軛合物之免疫原性組成物、及其用途 |
| CN107441501B (zh) * | 2016-07-01 | 2020-11-10 | 四川大学 | 抗菌肽修饰的载药脂质体及其制备方法和用途 |
| US10751402B2 (en) | 2016-11-09 | 2020-08-25 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions and uses thereof |
| SG11201906519RA (en) | 2017-01-31 | 2019-08-27 | Pfizer | Neisseria meningitidis compositions and methods thereof |
| CN107266585B (zh) * | 2017-07-13 | 2019-08-06 | 陕西科技大学 | 一种mlh融合抗菌肽及其制备方法和应用 |
| EP3527223A1 (en) | 2018-02-16 | 2019-08-21 | 2A Pharma AB | Mutated parvovirus structural protein |
| JP2021513840A (ja) | 2018-02-16 | 2021-06-03 | ２エー ファーマ アーベー | 自己免疫疾患の処置のためのパルボウイルス構造タンパク質 |
| CN109745556A (zh) * | 2019-03-01 | 2019-05-14 | 龙阔（苏州）生物工程有限公司 | 一种疫苗佐剂及其应用及猪繁殖与呼吸综合征疫苗 |
| AU2020277661A1 (en) | 2019-05-20 | 2021-10-21 | Valneva Se | A subunit vaccine for treatment or prevention of a respiratory tract infection |
| US20230137756A1 (en) * | 2020-03-30 | 2023-05-04 | The Wistar Institute Of Anatomy And Biology | Synthetic Soluble Receptor Mimics and Methods of Use for Treatment of COVID-19 |
| WO2021211279A1 (en) | 2020-04-17 | 2021-10-21 | Regents Of The University Of Minnesota | SARS-CoV-2 SPIKE RECEPTOR BINDING DOMAIN AND COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF |
| EP4203995A1 (en) | 2020-08-26 | 2023-07-05 | Pfizer Inc. | Group b streptococcus polysaccharide-protein conjugates, methods for producing conjugates, immunogenic compositions comprising conjugates, and uses thereof |
| JP2024522385A (ja) | 2021-04-09 | 2024-06-19 | ヴァルネヴァ エスイー | ヒトメタニューモウイルスワクチン |
| WO2023083964A1 (en) | 2021-11-11 | 2023-05-19 | 2A Pharma Ab | Parvovirus structural protein against beta- and gamma-hpv |
| WO2024069420A2 (en) | 2022-09-29 | 2024-04-04 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising an rsv f protein trimer |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09502086A (ja) * | 1993-08-06 | 1997-03-04 | サイテル コーポレイション | 完全ｍａｇｅ１遺伝子のクローニング及び特性決定 |
| JP3442824B2 (ja) * | 1993-08-30 | 2003-09-02 | 理化学研究所 | 抗菌性ペプチド類 |
| JP3547504B2 (ja) * | 1994-11-01 | 2004-07-28 | 独立行政法人理化学研究所 | 新規なポリペプチド及びその用途 |
| US6261568B1 (en) * | 1997-06-11 | 2001-07-17 | Institut Pasteur | Attenuated recombinant mycobacteria useful as immunogens or as vaccine components |
| EP1009386B1 (en) * | 1997-08-29 | 2005-08-31 | Corixa Corporation | Rapid release encapsulated bioactive agents for inducing or potentiating an immune response and methods of using thereof |
| CU22700A1 (es) * | 1997-09-29 | 2001-07-31 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Formulación farmacéutica anti-viral que contiene un péptido de la proteína factor anti-lps de limulus y su uso |
| US20020072495A1 (en) * | 2000-09-21 | 2002-06-13 | Oleg Chertov | LL-37 is an immunostimulant |
| AT410635B (de) | 2000-10-18 | 2003-06-25 | Cistem Biotechnologies Gmbh | Vakzin-zusammensetzung |
| ES2562456T3 (es) * | 2003-03-24 | 2016-03-04 | Valneva Austria Gmbh | Uso de un adyuvante que induce una respuesta inmune Th1 para mejorar las respuestas inmunes |
| WO2004084937A1 (en) * | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Intercell Ag | Use of alum and a th1 immune response inducing adjuvant for enhancing immune responses |
| CN1822856B (zh) * | 2003-07-11 | 2010-04-28 | 英特塞尔股份公司 | Hcv疫苗 |
-
2000
- 2000-10-18 AT AT0178900A patent/AT410635B/de not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-18 AU AU2002212326A patent/AU2002212326B2/en not_active Expired
- 2001-10-18 WO PCT/EP2001/012041 patent/WO2002032451A1/en active IP Right Grant
- 2001-10-18 AU AU1232602A patent/AU1232602A/xx active Pending
- 2001-10-18 KR KR1020037004977A patent/KR100598302B1/ko active IP Right Grant
- 2001-10-18 CN CNB018171168A patent/CN1248736C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-18 BR BRPI0114994-6 patent/BRPI0114994B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-10-18 US US10/399,442 patent/US8361476B2/en active Active
- 2001-10-18 SK SK575-2003A patent/SK287618B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-10-18 CA CA2426490A patent/CA2426490C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-18 NZ NZ524532A patent/NZ524532A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-10-18 SI SI200130564T patent/SI1326634T1/sl unknown
- 2001-10-18 RU RU2003114434/15A patent/RU2328305C2/ru active
- 2001-10-18 AT AT01980496T patent/ATE324116T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-10-18 CZ CZ20031299A patent/CZ303303B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-10-18 DE DE60119145T patent/DE60119145T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-18 PT PT01980496T patent/PT1326634E/pt unknown
- 2001-10-18 PL PL362966A patent/PL209016B1/pl unknown
- 2001-10-18 HU HU0302117A patent/HU228382B1/hu unknown
- 2001-10-18 DK DK01980496T patent/DK1326634T3/da active
- 2001-10-18 JP JP2002535688A patent/JP4227407B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-18 IL IL15460501A patent/IL154605A0/xx unknown
- 2001-10-18 EP EP01980496A patent/EP1326634B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-18 MX MXPA03002828A patent/MXPA03002828A/es active IP Right Grant
- 2001-10-18 ES ES01980496T patent/ES2263668T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-02-20 IS IS6722A patent/IS2608B/is unknown
- 2003-02-24 ZA ZA200301465A patent/ZA200301465B/en unknown
- 2003-02-24 IL IL154605A patent/IL154605A/en unknown
- 2003-04-08 NO NO20031595A patent/NO330274B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-11-12 HK HK03108189A patent/HK1055899A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-12-13 RU RU2007146372/15A patent/RU2007146372A/ru not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-05-21 US US12/124,785 patent/US8900564B2/en active Active
- 2008-05-22 JP JP2008134215A patent/JP2008222721A/ja not_active Withdrawn
-
2013
- 2013-01-16 US US13/742,500 patent/US20130216583A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL209016B1 (pl) | Kompozycja szczepionek i zastosowanie polipeptydu do wytwarzania adiuwantu lub białka nośnikowego | |
| AU2002212326A1 (en) | Vaccine composition comprising an antigen and a peptide having adjuvant properties | |
| JP2008222721A6 (ja) | ワクチン組成物 | |
| US20040170642A1 (en) | Vaccine which comprises at least one antigen and a cathelididin derived antimicrobial peptide of a derivative thereof | |
| AU2001289813A1 (en) | A vaccine which comprises at least one antigen and a cathelididin derived antimicrobial peptide or a derivative thereof | |
| US20030095979A1 (en) | Pharmaceutical preparations comprising modified peptides | |
| US20080025996A1 (en) | Methods and Compositions Comprising Polycationic Compounds | |
| US20070041998A1 (en) | Use of alum and a th1 immune response inducing adjuvant for enhancing immune responses | |
| JP2004519452A (ja) | ポリカチオン性化合物の用途 | |
| AU2002340561B2 (en) | Use of peptide vectors to improve the immune response to antigens |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |