JP2004511528A - ワクチン組成物 - Google Patents
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Abstract
Nは、3〜7の全ての数であって、5が好ましく;
Xは、正電荷の天然および/または非天然のアミノ酸残基であり;
Zは、L、V、I、Fおよび/またはWからなる群から選ばれるアミノ酸残基であり;
R1および/またはR2は互いに独立して−H、−NH2、−COCH3、−COH、20個までのアミノ酸残基のペプチド、ペプチド反応基、ペプチドがあるなしのペプチドリンカーからなる群から選ばれ;ここで、X−R2はC−末端アミノ酸残基のアミド、エステルまたはチオエステルでもあり得る。本発明はまた、少なくとも1つの抗原に対する免疫応答を増大させるためのアジュバントの製造における該ペプチドの使用にも関する。
Description
(技術分野)
本発明は、少なくとも1つの抗原および免疫刺激性物質を含むワクチンに関する。
【0002】
浸潤性病原体からの宿主の保護は細胞性エフェクターおよび体液性エフェクターに関連し、これは非適応性(自然)免疫および適応性(獲得)免疫の両方の協調作用から生じる。後者は受容体によって媒介される特異的な免疫学的認識に基づいており、これは免疫系の最近の獲得であり、そして脊椎動物においてのみ存在する。前者は適応性免疫の発達前に進化しており、そしてこのものは生物中に広く分布する様々な細胞および分子からなり、そして潜在的な病原体の制御を保つという役割を有する(ボマン(Boman), H.による(2000))、(ザネッティ(Zanetti), M.による(1997))。
【0003】
BおよびTリンパ球は、後天性の抗原特異的な適応性免疫(これは、免疫学的な記憶の発達を含む)のメディエーターであり、これは十分なワクチンを産生することが最大の目標である(シジン(Schijns), V.による(2000))。抗原提示細胞(APCs)は非常に分化した(specialized)細胞であり、これは抗原を処理する(process)ことができ、そして細胞表面上にそれらの処理された画分をリンパ球の活性化に必要な分子と一緒に示すことができる。このことは、APCsが特異的な免疫応答の開始にとって非常に重要であることを意味する。Tリンパ球の活性化のための主なAPCsは樹状細胞(DCs)、マクロファージおよびB細胞であり、一方でB細胞についての主なAPCsは濾胞性樹状細胞である。通常、DCsは、休止期の(quiescent)未処置の記憶BおよびTリンパ球についての免疫刺激の開始の観点で最も強力なAPCsである。
【0004】
末梢におけるAPCs(例えば、DCsまたはランゲルハンス細胞)の天然の役割は抗原を獲得しそして処理することであり、その結果活性化されてそれらはリンパ球同時刺激性分子の発現を開始し、リンパ様器官に移動させ、サイトカインを分泌させ、異なる個体群のリンパ球に抗原を提示し、抗原特異的な免疫応答を開始させる。それらは、ある状況下でリンパ球を活性化するだけではなく、T細胞を抗原に寛容化もする(バンチェラウ(Banchereau), J.による(1998))。
【0005】
Tリンパ球による抗原認識は主要組織適合性複合体(MHC)拘束である。あるTリンパ球は、ペプチドがあるMHC細胞と結合すると、抗原だけを認識するであろう。通常、Tリンパ球は自己MHC分子の存在下でのみ刺激する。抗原は、自己MHC分子と結合したペプチドとしてのみ認識される。MHC拘束は、認識された抗原の点でおよびペプチドフラグメントと結合するMHC分子の点でリンパ球特異性を定義する。
【0006】
細胞内抗原および細胞外抗原は、認識および適当な応答の両方の点で免疫系ヘの非常に異なるチャレンジを提示する。T細胞への抗原の提示は、2つの異なるクラスの分子、MHCクラスI(MHC−I)およびMHCクラスII(MHC−II)によって媒介され、これらは異なる抗原処理経路を使用する。主に、進化した2つの主な抗原処理経路で区別することができる。細胞内抗原由来のペプチドはMHCクラスI分子によってCD8+T細胞に提示され、このものは実質的に全ての細胞で発現し、一方で細胞外抗原由来のペプチドはMHC−II分子によってCD4+T細胞へ提示される(モナコ(Monaco), J.による(1992); ハーディング(Harding), C.による(1995))。しかしながら、この二分ヘのある例外が存在する。いくつかの研究により、形質膜陥入(endocytosed)粒子または可溶性タンパク質から発生したペプチドがマクロファージおよび樹状細胞においてMHC−I分子を提示することが示されている(ハーディング, C.による(1996); ブロッサルト(Brossart), P.による(1997))。従って、末梢に存在し、細胞外抗原を獲得して処理する高い効力を発揮し、そしてMHC−1分子上のそれらをTリンパ球に提示するAPCs様樹状細胞は、インビボおよびインビトロで抗原を用いて細胞外的にパルスする際に関心ある標的である。
【0007】
APCsの重要且つ特異的な役割(これは、異なる種類のリンパ球についての活性を刺激することを含む)は、十分なワクチンを開発する際の適当な方法のための標的としてそれらの中心的な立場に影響を及ぼす。理論的な1実施方法は、それらの天然の役割である抗原の取り込みを増大させたりまたは刺激することである。適当な抗原を用いてパルス後に、ワクチンは方向付けられ(directed against)、APCsは問題の(take up)の抗原の処理を開始し、その結果活性化され、リンパ球と同時刺激性の分子を発現し、リンパ様器官に移動され、サイトカインを分泌し、抗原を異なる個体群のリンパ球ヘ提示し、その結果免疫応答を開始する。
【0008】
活性化されたT細胞は通常、非常に制御された様式で多数のエフェクターサイトカイン(例えば、インターロイキン2(IL−2)、IL−4、IL−5、IL−10およびインターフェロン−γ(IFN−γ))を分泌する。特定の抗原(例えば、腫瘍抗原、通常はワクチンで投与される抗原)に対する細胞毒性Tリンパ球応答の機能的な検出は、通常ELISpotアッセイ(酵素結合免疫吸着検定法)(これは、単細胞レベルでのサイトカイン産物を分析するための方法)によって追跡される。本発明において、細胞免疫促進性サイトカインIFN−γについてのELISpotアッセイは、十分なペプチド特有のT細胞活性化を追跡するのに使用する。
【0009】
ポリカチオンがMHCクラスIに対応した(matched)ペプチドの腫瘍細胞への取り込みを効果的に増大させることがこれまでに分かっており、ペプチドまたはタンパク質をパルスする方法は「TRANSロード(loding)」と呼ばれている(ブシュール(Buschle), M.による(1997))。その上、我々はポリカチオンがインビボおよびインビトロでペプチドまたはタンパク質を抗原提示細胞ヘ「TRANSロード」することができることを分かった(ブシュール, M.による(1998))。加えて、ワクチンとしてポリ−L−アルギニンまたはポリ−L−リシンの混合物を適当なペプチドと同時注入することにより、マウスモデルにおいて動物が腫瘍増殖から保護される(シュミット(Schmidt), W. (1997))。この化学的に定義されたワクチンは、非常に多数の抗原/ペプチドに特異的なT細胞を誘発することができる。そのことは、ポリカチオンによって媒介されたAPCsへのペプチドの取り込みを増大させるのに少なくともいくらか寄与し得ることを示した(ブシュール,M.による(1988))。このことは、インビボで抗原でパルスされたAPCsは、投与された抗原に対するT細胞媒介性の免疫を誘発することができることを示唆する。
【0010】
順応性免疫(これは、非常に特異的であるが、比較的に遅い応答を特徴とする)と対照的に、自然免疫は宿主に対する微生物成分の構造の違いによってトリガーされるというエフェクター機構に基づく。これらの機構はかなり速い最初の応答を開始する(mount)ことができ、これは主に有害薬物の中和化を引き起こす。自然免疫の応答はより低い感染防御(phyla)の唯一の防御法であり、これは順応性免疫システムを起動(mobilize)する前に、最初のラインの宿主防御として脊椎動物に保たれる。
【0011】
より高等な脊椎動物において、自然免疫のエフェクター細胞は好中球、マクロファージおよびナチュラルキラー細胞であり、樹状細胞でもあり得る(ミズカワ(Mizukawa), N.による(1999))。一方で、この経路における体液性成分は補体カスケードおよび様々な異なる結合性タンパク質である(ボーマン(Boman), H.による(2000))。
【0012】
自然免疫の速効で且つ有効な成分は、通常約12〜約100個のアミノ酸残基を有する多種の殺菌性ペプチドの産物である。数百種類の抗菌性ペプチドが様々な生物(これは、海綿、昆虫から動物およびヒトにまで及ぶ)から単離されており、このことはこれらの分子の広範囲な分布を指摘する。抗菌性ペプチドはまた、競合生物に対する拮抗物質として細菌によっても産生される。
【0013】
EP 0 905 141 Alにおいて、抗ウイルス作用を有するカブトガニ抗−LPS因子(LALF)のペプチドフラグメントが開示されている。このLALFペプチドは、免疫応答を特異的に増大させることはないが、単核細胞の非特異的防御を増大させ、そしてまた予防様式で使用することもでき、あるいは更に該ペプチドを創傷部位に局所的に投与して、創傷治癒の増大および修復を刺激することもできる。
【0014】
抗菌ペプチドの主な供給源は、呼吸器官、胃腸器官および尿生殖器官の好中球および上皮セルラインの顆粒である。通常、それらは微生物の浸潤に最も曝露されたそれらの解剖学的部位でみられ、このものは内部体液中ヘ分泌されたり、あるいは専門の食細胞(好中球)の細胞質顆粒中に保存される(ガンズ(Ganz), T.による(1997); ガンズ, T.による(1998); ガンズ, T.による(1999); ボマン, H.による(2000); グドムンスン(Gudmundsson), GH.による(1999))。
【0015】
天然に存在するカテリシジン(cathelicidin)由来の抗菌ペプチドまたはその誘導体は免疫応答刺激性活性を有し、従って非常に有効なアジュバントを構築することが、これまでに(豪州特許出願 A 1416/2000)分かっている。
【0016】
本発明の目的は、特異的な同時投与した抗原に対する免疫応答を強く増大させ、従って非常に有効なアジュバントを構築することができるアジュバント/「担体ペプチド」を提供することである。
【0017】
この目的は、少なくとも1つの抗原および配列R1−XZXZNXZX−R2含有ペプチドを含むワクチンによって解決される。該配列中、
Nは、3〜7の全ての数であって、5が好ましく;
Xは、正電荷の天然および/または非天然のアミノ酸残基であり;
Zは、L、V、I、Fおよび/またはWからなる群から選ばれるアミノ酸残基であり;
R1および/またはR2は互いに独立して−H、−NH2、−COCH3、−COH、20個までのアミノ酸残基を有するペプチド、ペプチド反応基、ペプチドがあるなしのペプチドリンカーからなる群から選ばれ;ここで、X−R2はまたC−末端アミノ酸残基のアミド、エステルまたはチオエステルでもあり得る。
【0018】
天然に存在する抗菌ペプチド以外に、合成抗菌ペプチドが製造されて研究されている。合成抗菌ペプチドKLKLLLLLKLK−NH2は、黄色ブドウ球菌で感染させたマウスにおいて有意な化学療法的な活性を有し;ヒト好中球は活性化されて、細胞表面カルレティキュリンによってスーパーオキシドアニオン(O2 −)を産生することが分かっている。KおよびLの正確な数および位置は、該合成ペプチドの抗菌活性にとって重要であることが分かっている(ナカジマ(Nakajima), Y.による(1997) ; チョー(Cho), J−H.による(1999))。
【0019】
驚くべきことに、本発明の研究中、本発明に記載のペプチドは配列R1−XZXZNXZX−R2を含むことが分かった。該配列中、
Nは、3〜7の全ての数であって、5が好ましく;
Xは、正電荷の天然および/または非天然のアミノ酸残基であり;
Zは、L、V、I、Fおよび/またはWからなる群から選ばれるアミノ酸残基であり;そして、
R1および/またはR2は互いに独立して−H、−NH2、−COCH3、−COH、20個までのアミノ酸残基のペプチド、ペプチド反応基、またはペプチドがあるなしのペプチドリンカーからなる群から選ばれ;ここで、X−R2はC−末端アミノ酸残基のアミドまたはエステル(または、チオエステルでも)でもあり得る(以下、「ペプチドリンカーと呼ぶ」)。抗原ペプチドまたはタンパク質をAPCsにTRANSロードすることは、公知のアジュバント(これは、天然に存在する抗菌ペプチドを含む)よりもはるかに有効である。それらは更に、強い免疫応答刺激性活性を有し、従って非常に有効なアジュバントを構築する。
【0020】
該C末端はこの形態が該ペプチドのアミド形態よりも更に良いという理由で、改変されない(COOHまたはCOO−)ことが好ましい。
【0021】
本発明の範囲において、該配列はそのカルボキシ末端でアミド化され得たり、または更なるアミノ酸配列を有し得るが、しかしながらカルボキシ末端が遊離であることが好ましい。
【0022】
その上、本発明の範囲において、該ペプチドアルファに含まれる全てのXは同じアミノ酸残基であり得る。しかしながら、1つのペプチドアルファにおいては、Xは1つだけの特異的なアミノ酸残基(例えば、KまたはRのいずれかなど)であることが好ましい。同じことがZについて適用することができ;該ペプチドアルファにおける全てのZは単一のアミノ酸種または異なるアミノ酸種(例えば、LまたはVのいずれかなど)であり得る。このことは、特に該式の中間にあるZN−部分の場合について該当し、例えばL5またはL3、およびLVIFW、LILFLLIW、WIF、W3L2、並びにこのモチーフの全ての他の組み合わせ(これは、アミノ酸長が3〜7であり、アミノ酸残基が4〜6であることが好ましく、5個のアミノ酸残基が特に好ましい)であり得る。これらの残基はR1およびR2部分についてもまた好ましい(R1およびR2がペプチドである場合には、例えばR1および/またはR2の50%よりも多く、好ましくは80%よりも多く、特に好ましくは90%よりも多くが、L、I、F、Vおよび/またはWである)。R1およびR2は同一であることが好ましく、それらは共にH(すなわち、遊離のアミノ末端またはカルボキシ末端)であることが有利である。
【0023】
本発明の範囲では、用語「非天然」とは、それぞれ自然に存在せず、且つ天然のタンパク質中で生じないいずれかのアミノ酸残基を含む。
【0024】
ペプチドR1−KLKL5KLK−R2が特に好ましいが、しかしながらR1−KIKL5KIK−R2、R1−KVKL5KVK−R2、R1−KFKL5KVK−R2、R1−KLKL5KLK−R2、R1−KWKW5KLK−R2、R1−KWKWL3WKWK−R2、R1−KLKL4KLK−R2、またはI、F、V、WおよびLの位置についての組み合わせ(permutation)もまた有利である。
【0025】
当然に、該ワクチンは、所望の免疫応答に応じて2つ以上の抗原を含むことができる。該抗原はまた改変して、更に免疫応答を増大させることができる。
【0026】
ウイルス性病原体もしくは細菌性病原体由来の、または真菌もしくは寄生虫由来のタンパク質またはペプチド、並びに腫瘍抗原(癌ワクチン)または自己免疫疾患において推定上の役割を有する抗原は、抗原(これは、グリコシル化抗原、脂質化抗原、グリコ脂質化抗原またはヒドロキシル化抗原などの誘導化抗原を含む)として使用することが好ましい。その上、炭水化物、脂質または糖脂質を抗原自身として使用することができる。該誘導化方法は、病原体からの特異的なタンパク質またはペプチドの精製、該病原体の失活、並びに該タンパク質もしくはペプチドのタンパク質分解、化学的な誘導化もしくは安定化を含み得る。あるいは、病原体そのものをも抗原として使用することができる。該抗原はペプチドもしくはタンパク質、淡水化物、脂質、糖脂質またはそれらの混合物であることが好ましい。
【0027】
好ましい態様によれば、T細胞エピトープを抗原として使用する。あるいは、T細胞エピトープおよびB細胞エピトープの組み合わせもまた好ましい。
【0028】
本発明の組成物において使用する抗原は、重要ではない。当然に、異なる抗原の混合物もまた、本発明に従って使用することができる。ウイルス性病原体もしくは細菌性病原体由来、または真菌もしくは寄生虫由来のタンパク質またはペプチドは、抗原(これは、誘導化された抗原、グリコシル化されたりもしくは脂質化された抗原、多糖類もしくは脂質を含む)として使用することが好ましい。抗原の別の好ましい供給源は、腫瘍抗原である。好ましい病原体は、ヒト免疫不全症ウイルス(HIV)、A型およびB型の肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス(HCV)、ラウス肉腫ウイルス(RSV)、エプスタイン・バーウイルス(EBV)、インフルエンザウイルス、ロタウイルス、黄色ブドウ球菌、クラミジア・ニューモニエ、トラコーマ・クラミジア、結核菌、肺炎連鎖球菌、炭疽菌、コレラ菌、マラリア原虫種(熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫など)、アスペルギルス属またはカンジダ・アルビカンスから選ばれる。抗原は、癌細胞によって発現する分子(腫瘍抗原)でもあり得る。該誘導化方法は、病原体/癌細胞由来の特異的タンパク質の精製、該病原体の失活、並びにそれらタンパク質のタンパク質分解、化学的誘導化または安定化を含み得る。同じ方法において、腫瘍抗原(癌ワクチン)または自己免疫抗原もまた、本発明に従って医薬組成物に使用することができる。それら組成物を用いて、腫瘍ワクチン接種または自己免疫疾患の処置を行うことができる。
【0029】
ペプチド抗原の場合に、ペプチドミモトープ(mimotope)/作動薬/スーパーアゴニスト(superagonist)/拮抗薬もしくは免疫学的な性質に影響を及ぼさずに特定の位置を変化させたペプチド、または非ペプチドミモトープ/作動薬/スーパーアゴニスト/拮抗薬の使用を本発明に含む。ペプチド抗原はまた、ポリカチオン性化合物または免疫刺激性化合物との相互作用を促進するためのペプチド抗原のカルボキシ末端またはアミノ末端のいずれかでの伸張をも含み得る。自己免疫疾患の処置のために、ペプチド拮抗薬を使用することができる。
【0030】
抗原を誘導化して、抗原提示を増大させたりおよび抗原を抗原提示細胞ヘ標的化させる分子を含むように、抗原を誘導化することもできる。
【0031】
本発明の1態様において、医薬組成物は、自己免疫疾患に関与するタンパク質またはタンパク質フラグメントおよびペプチドに対して寛容性を与えるよう機能する。この態様において使用する抗原は免疫系を寛容化したり、または自己免疫反応に関与するエピトープに対する免疫応答を下方調節するように機能する。
【0032】
抗原は、5〜60個、好ましくは6〜30個、特に好ましくは8〜11個のアミノ酸残基からなるペプチドであることが好ましい。この長さの抗原は、T細胞の活性化にとって特に適当であることが分かった。例えば、A 657/2000、US 5,726,292またはW0 98/01558によれば、該抗原は更に尾部とカップリングすることができる。
【0033】
該抗原は、本発明のペプチトと混合したり、または別に例えばリポソーム、遅延製剤などとして具体的に製剤化することができる。該抗原はまた本発明に記載のペプチドと共有結合したり、または非共有結合することもできる。該抗原は、R1もしくはR2残基である該ペプチドと、または該ペプチドのアミノ酸残基の側鎖、特にKおよびR側鎖と共有結合することが好ましい。
【0034】
本発明の組成物における成分の相対的な量は、個々の組成物の必要性(necessities)に非常に依存する。10ng〜1gの抗原およびペプチドアルファを使用することが好ましい。抗原/ペプチドアルファの好ましい量は、ワクチン接種当たり0.1〜1000μgの範囲の抗原および0.1〜1000μgのペプチドアルファである。本発明の組成物は、更に補助物質(例えば、緩衝化剤、塩、安定化剤、免疫刺激性物質、抗酸化剤など)または他の有効な物質(例えば、抗炎症剤または抗侵害受容性(antinociceptive)薬物)を含むことができる。
【0035】
本発明の組成物は患者に、例えばワクチン接種候補物を有効な量で、例えば週間隔で、2週間間隔でまたは月間隔で適用することができる。本発明の組成物を用いて処置する患者はまた、繰り返してまたはたった1回でワクチン接種することもできる。本発明の好ましい使用は、特定の抗原に対する保護を伴わない特にヒトまたは動物の能動免疫である。
【0036】
本発明の組成物は、皮下、筋肉内、直腸、静脈内、皮内、耳介内(intrapinnally)、経皮、並びに経口摂取によって適用することができる。
【0037】
当然に、本発明に記載のワクチンは、例えばいずれかの他の医薬的に許容し得る担体などとしていずれかの更なる物質を含むことができる。本発明に記載のワクチンは、公知の方法に従って、例えば静脈内ワクチン、DNAワクチン、経皮ワクチン、局所ワクチン、鼻腔内ワクチンとして、および組み合わせワクチンとして製剤化することができる。該用量はワクチンについての標準的な方法によって選択することができ、これは公知のワクチンの改良法であるが、しかしながら公知のワクチンよりも低い用量が同じ保護について可能であるので、従って好ましい。
【0038】
該ワクチンは、保存に安定な形態、例えば凍結乾燥の形態で得て、場合により適当な再構成用(reconstitution)溶液と組み合わせて得ることが好ましい。
【0039】
本発明に記載のアミノ酸残基は、D−またはL−アミノ酸であり得る。該残基の全てまたは少なくとも80%より多くがたった1つの種(DまたはL)に属することが好ましい。本発明に記載のペプチドにおける全てのアミノ酸は、同じ種(DまたはL)であることが最も好ましい。いくつかの形態において、本発明に記載のペプチドはまたペプチドアルファの配列に挿入された別のアミノ酸残基をも含み得るが、しかしながら、A、GおよびT残基は全く該ペプチドの疎水性部分(Z、ZN)には含まれていない。
【0040】
該ペプチド配列において、XはK、R、オルニチンおよび/またはホモアルギニンからなる群から選ばれるアミノ酸残基であることが好ましい。また、1つのペプチドアルファのXはこの群から選ばれる異なるアミノ酸残基であり得るが、しかしながら、Xは1つのペプチドアルファにおけるK、R、オルニチンまたはホモアルギニンのいずれかであることが好ましい。
【0041】
本発明の好ましい態様によれば、該ペプチド配列において、XはKである。Xとしてこのアミノ酸を含有するペプチドアルファは、免疫応答を誘発するのに特に強いことが分かった。
【0042】
該ペプチド配列において、ZはL、V、I、Fおよび/またはWからなる群から選ばれることが好ましい。Xについての記載と同様に、Zもまた1つのペプチドアルファにおいて異なるアミノ酸残基であり得る。しかしながら、1つのペプチドアルファのZはたった1つのアミノ酸残基であり、例えばL、V、I、FまたはWのいずれかであり、LおよびI残基が最も好ましく、続いてFが好ましく、続いてFが好ましく、続いてWが好ましい(L>I>F>V>W)。
【0043】
該ペプチドアルファ配列において、ZはL(またはIであるが、特にLである)であることが一層好ましい。従って、該ペプチドアルファは特に強い免疫応答を誘発することができる。
【0044】
該ペプチドアルファはH−KLKLLLLLKLK−Hであることが最も好ましい。当然に、このペプチドの生理学的な形態(例えば、プロトン化されたN−末端(NH3 +)および脱プロトン化されたC−末端(COO−)を有する)もまた、この式に(本発明に記載の全てのペプチドについて)包含されるとみなされる。
【0045】
更に有利な態様によれば、該ペプチド配列においてR1および/またはR2は、10〜20個のアミノ酸残基である。従って、特に強い免疫応答を誘発したりまたは改善された長さを有するペプチドアルファを与える。
【0046】
本発明の有利な態様によれば、R1および/またはR2のアミノ酸残基は非負電荷のアミノ酸残基である。
【0047】
また、アミノ酸残基は天然および/または非天然のアミノ酸残基であり得る。非負電荷のアミノ酸残基を該ペプチドアルファの一方または両方のいずれかの末端に加えることによって、このペプチドは免疫応答を改善したりまたは誘発する強い能力を示す。
【0048】
R1および/またはR2は、ペプチドアルファについての疎水性尾部を形成することが好ましい。従って、R1および/またはR2のアミノ酸残基は、L、V、I、Fおよび/またはWからなる群から選ばれることが好ましい。R1および/またはR2の該アミノ酸残基はL、Iおよび/またはFからなる群から選ばれることが一層好ましい。別のアミノ酸残基はLであることが最も好ましい。これらのペプチドアルファは、より高い免疫応答を誘発する特に強い能力を示す。
【0049】
本発明の好ましい態様によれば、R1および/またはR2のアミノ酸残基は負荷電で天然および/または非天然のアミノ酸残基である。別のアミノ酸残基はK、R、オルニチンおよび/またはホモアルギニンからなる群から選ばれることが好ましい。R1および/またはR2のアミノ酸残基がKであることがより一層好ましい。これらのペプチドアルファもまた、免疫応答を改善するのに特に良い能力を示す。
【0050】
R1および/またはR2のアミノ酸残基は第1の群(これは、L、V、I、Fおよび/またはWからなる)または第2の群(これは、負電荷のアミノ酸残基からなる)から選ばれることが好ましい。しかしながら、R1および/またはR2のアミノ酸残基は1つのペプチドアルファについて両方の群から選ばれることも好ましい。
【0051】
該ペプチドは、本発明のペプチドアルファコア(core)と、通常のペプチド結合によってまたはペプチド反応性基もしくはペプチドリンカーによって結合することができる。ペプチド反応性基は、ペプチドまたはタンパク質と結合するのに適当な化学基である。従って、本発明のペプチドアルファのN−またはC−末端は化学的な改変(例えば、イミノチオアン(iminothioane)、3−メルカプトプロピオニルなど)を含むように化学的に改変されて、それぞれペプチドまたは抗原と共有結合することができる。あるいは、ペプチドアルファは適当なペプチドリンカー、すなわちコアペプチドアルファ(例えば、R1および/またはR2を有しないペプチド)と例えばそれと結合したりもしくは結合可能である抗原との間の結合を形成することができるリンカー分子を含むことができる。本発明に記載のペプチドは、ペプチド反応性基および/またはペプチドリンカーと結合するペプチド/抗原のあるなしで存在することができる。それらの化学的な改変および適当なペプチドリンカーは、当該分野の当業者にとって十分に使用することができる。
【0052】
該ワクチンは、少なくとも1つの更なる免疫応答刺激性物質を含むことが好ましい。免疫応答刺激性物質としては、アジュバントとして活性であることが知られるいずれかの物質または分子を使用することができる。それらの物質は、W093/19768に開示されている。他の物質は、例えばポリリシンまたはポリアルギニンなどのポリカチオンであり得る。他のアジュバントは、例えばシリカゲルまたはデキストランのビーズなどの粒子形態の成分である成分であり得て、これはそれらが細胞中ヘ侵入することができるように十分に小さい。この更なる免疫応答刺激性物質の添加により、該ワクチンはより一層有効となるであろう。
【0053】
特にワクチンの形態である本発明に記載の医薬組成物は、更にポリカチオン性ポリマー(これは、好ましくはポリカチオン性ペプチド(特に、ポリアルギニン、ポリリシンまたは抗菌性ペプチド)である)を含むことが好ましい。
【0054】
本発明に従って使用するポリカチオン性化合物は、WO 97/30721に記載の特有の効果を示すいずれかのポリカチオン性化合物であり得る。好ましいポリカチオン性化合物は、塩基性ポリペプチド、有機ポリカチオン、塩基性ポリアミノ酸またはそれらの混合物から選ばれる。これらのポリアミノ酸は、鎖長が少なくとも4個のアミノ酸残基である。ペプチド結合を含有する物質が特に好ましく、例えばポリリシン、ポリアルギニン、およびポリペプチド(これは、8よりも多い、特に20よりも多いアミノ酸残基中に20%よりも多い、特に50%よりも多い塩基性アミノ酸を含有する)が挙げられる。他の好ましいポリカチオンおよびそれらの医薬組成物は、WO 97/30721(例えば、ポリエチレンイミン)およびWO 99/38528に記載されている。これらのポリペプチドは20〜500個のアミノ酸残基、特に30〜200個の残基を含むことが好ましい。
【0055】
これらのポリカチオン性化合物は、化学的にまたは組換え的に産生することができたり、あるいは天然の供給源から誘導することができる。
【0056】
カチオン性(ポリ)ペプチドはまた、ポリカチオン性抗菌ペプチドであり得る。これらの(ポリ)ペプチドは原核または真核の起源から成ることができ、あるいは化学的にまたは組換え的に産生することができる。ペプチドはまた、天然に存在する抗菌ペプチドのクラスに属し得る。それら宿主防御性ペプチドまたは防御物(difensives)はまた、本発明に記載のポリカチオン性ポリマーの好ましい形態である。通常、適応性免疫系の最終生成物の活性化(または、下方調節)(これは、樹状細胞を含むAPCsによって媒介されることが好ましい)を許容する化合物は、ポリカチオン性ポリマーとして使用する。
【0057】
本発明においてポリカチオン性物質としての使用に特に好ましいのは、カテリシジン由来の抗菌性ペプチドまたはその誘導体(A 1416/2000、これは本明細書の一部を構成する)、特に哺乳動物由来(ヒト、ウシまたはマウス由来が好ましい)のカテリシジンから誘導される抗菌ペプチドである。
【0058】
その上、向神経活性化合物(例えば、(ヒト)成長ホルモン(例えば、WO 01/24822に記載))を免疫刺激性物質として使用することができる。
【0059】
天然の供給源由来のポリカチオン性化合物は、HIV−REVまたはHIV−TAT(これは、誘導化されたカチオン性ペプチド、アンテナペディアペプチド、キトサンまたはキチンの他の誘導体である)、または生化学的な産生もしくは組換え的な産生によってこれらのペプチドもしくはタンパク質から誘導化される他のペプチドを含む。他の好ましいポリカチオン性化合物は、カテリンまたはカテリシジン(特に、マウス、ウシまたは特にヒトのカテリシジン)由来の関連物質または誘導化物質である。関連するかまたは誘導化されたカテリシジン物質は、少なくとも15〜20個のアミノ酸残基を有するカテリシジン配列の全てまたはその一部を含む。誘導化は、20個の標準的なアミノ酸以外のアミノ酸による天然のアミノ酸の置換または改変を含み得る。その上、更なるカチオン性残基を、それらカテリシジン分子ヘ導入することができる。これらカテリシジン分子は、本発明に記載の抗原/ワクチン組成物と組み合わせることが好ましい。しかしながら、これらカテリン分子は驚くべきことに、更なるアジュバントを添加しない場合の抗原にとってのアジュバントとして有用ともなり得るように産生した(turned out)。従って、それらカテリシジン分子をワクチン製剤化における有効なアジュバントとして更なる免疫刺激性物質のあるなしで使用することが可能である。
【0060】
免疫応答刺激性物質は、サイトカインであることが好ましい。サイトカインは、B細胞、T細胞およびNK細胞、マクロファージ、樹状細胞、並びに免疫応答を誘発するのに関与する様々な他の細胞を活性化したりそして刺激するのに重要な役割を果たす。抗原に対する免疫応答を更に増大させるであろういずれのサイトカインを使用することができる。
【0061】
本発明に記載のワクチンは更に免疫刺激性/免疫原性の核酸、好ましくはデオキシイノシン含有オリゴデオキシヌクレオチド、デオキシウリジン含有オリゴデオキシヌクレオチド、メチル化もしくは非メチル化のCGモチーフ含有オリゴデオキシヌクレオチド、またはイノシンおよびシチジン含有核酸分子を含むことが好ましい。
【0062】
本発明に従って使用する免疫原性核酸分子は、合成起源、原核生物起源および真核生物起源であり得る。真核生物起源の場合に、DNAは系統分類樹に基づいて発達が劣る種(例えば、昆虫、しかし他の物も)に由来すべきである。本発明の好ましい態様において、免疫原性オリゴデオキシヌクレオチド(ODN)は合成的に製造されるDNA分子またはそれら分子の混合物である。ODNs(例えば、チオホスフェート置換アナログ;これは、ホスフェートの代わりにチオホスフェート残基で置換)(例えば、米国特許第5,723,335号および米国特許第5,663,153号に記載)の誘導体または改変体、並びに他の誘導体および改変体(これは、免疫刺激性組成物を安定化させるが、それらの免疫原性を変えないことが好ましい)をも含める。好ましい配列のモチーフは、2個の5’プリンおよび2個の3’ピリミジンによって隣接(flanked)された(非メチル化)CpGジヌクレオチドを含有する6個の塩基性DNAモチーフ(5’−Pur−Pur−C−G−Pyr−Pyr−3’)である。本発明に記載のODNsに含まれるCpGモチーフはより高等な脊椎動物のDNAよりも微生物においてより一般的であり、そしてメチル化のパターンにおいて差異を示す。驚くべきことに、マウスAPCsを刺激する配列はヒト細胞にとってあまり有効ではない。本発明に従って使用する好ましいパリンドロームまたは非パリンドロームのODNsは、例えば豪州特許出願A 1973/2000、A 805/2001、EP 0 468 520 A2、WO 96/02555、WO 98/16247、WO 98/18810、WO 98/37919、WO 98/40100、WO 98/52581、WO 98/52962、WO 99/51259およびWO 99/56755(これらは全て本明細書の一部を構成する)に開示されている。免疫系を刺激することとは別に、あるODNsはいくつかの免疫応答を中和化する。これらの配列もまた、例えば自己免疫疾患の処置のための使用法として本発明に含む。ODNs/DNAsは、化学的にまたは組換え的に産生することができたり、あるいは天然の供給源から誘導化することができる。好ましい天然の供給源は、昆虫である。
【0063】
別に、イノシンおよびシチジンをベースとする核酸(例えば、PCT/EP01/06437に記載)、あるいはデオキシイノシンおよび/またはデオキシウリジン残基を含有するデオキシ核酸(豪州特許出願A 1973/2000およびA 805/2001(これらは、本明細書の一部を構成する)に記載)もまた、本発明のための免疫刺激性核酸として使用することができることは好ましい。
【0064】
当然に、異なる免疫原性核酸の混合物をも本発明に従って使用することができる。
【0065】
本発明の別の態様は、少なくとも1つの抗原に対する免疫応答を増大させるためのアジュバントの製造において、上で定義する配列R1−XZXZNXZX−R2含有ペプチド(ペプチドアルファ)の使用である。
【0066】
本発明の好ましい態様によれば、該アジュバントをワクチンに加える。当然に、該アジュバントを哺乳動物に直接的に投与することができ、例えばワクチン接種前が好ましい。しかしながら、投与は該アジュバントをワクチンへ加え、次いでこのものを哺乳動物に全くの1回で投与することがより容易である。
【0067】
更なる態様によれば、本発明は特定の抗原または特定の抗原群を哺乳動物(これは、ヒトを含む)にワクチン接種する方法に関するものであって、該方法は本発明に記載のワクチンの有効な量をワクチン接種する該哺乳動物(これは、ヒトを含む)に投与することを含む。あるいは、該方法はワクチンを投与後に、上記のペプチドアルファを含有するアジュバントの有効な量を投与することを含む。
【0068】
本発明は、以下の実施例および図面によってより詳細に記載されるが、当然に本発明はそれらに限定されるものではない。
【0069】
実施例
実施例1
「担体ペプチド」として合成抗菌ペプチドを用いたマウスマクロファージのTRANSロード
(合成抗菌性)ペプチドKLKLLLLLKLKがインビトロでTRANSロードしたAPCsヘの抗原のための「担体ペプチド」として機能する(これは、APCsヘの抗原の取り込みの増大を意味する)かどうかを調べるために、抗原性ペプチドとして蛍光標識化したペプチドを使用した。そのものを、様々な濃度のKLKLLLLLKLKおよび示す他の上記の「担体ペプチド」と混合した。
【0070】
これら多様な「担体ペプチド」のペプチド運搬の有効性を比較するために、APCsヘのペプチド取り込みの量を、P388D1細胞(マウス単球−マクロファージ抗原提示セルライン;これは、ATCC(TIB−63)から購入)を一定量のフルオロセリン標識ペプチドのみまたは示した濃度での多数の「担体ペプチド」との組み合わせと一緒に37℃で1時間インキュベートすることによって追跡した。該細胞をフローサイトメトリーによって分析する前に、該細胞を大量に洗浄して、遊離ペプチドを除去した。該細胞によって摂取されるフルオロセリン標識ペプチドの相対的な量を、フローサイトメトリーによって測定した。
【0071】
使用する抗原性ペプチドは、インフルエンザ−赤血球凝集素誘導型MHCクラスI(Kd)結合性ペプチドである(ブシュール(Buschle), M.による(1997))。この抗原性ペプチド(FL−LFEAIEGFI)(2μg)を、3つの異なる量の各担体ペプチド(これは、101.7、50.9および5.09nmolの正電荷を示す濃度で被験した)と一緒に混合した(図1は、ペプチドのみの場合と比較したペプチド取り込みの増大における折りたたみの増加を示す)。
ペプチドFL−LFEAIEGFIを、
(1)+ ポリ−L−アルギニン(pR 60; 60 mer)
(2)+ マウスのカテリシジン誘導抗菌ペプチド(mCRAMP);配列番号2
(3)+ LL−37;配列番号3
(4)+ L−インドリシジン;配列番号4
(5)+ KLKLLLLLKLK(遊離なC−末端);配列番号1
(6)+直鎖のウシドデカペプチド;配列番号5
(7)+環状ウシドデカペプチド
と混合した。
【0072】
ペプチドのみを用いて処置した細胞中において蛍光は低密度であることが知られているが(上記の通り)、「担体ペプチド」として(合成抗菌性)ペプチドKLKLLLLLKLKを用いてTRNSロードした細胞において、「TRANSロードした」細胞の強い蛍光を特に見出した。このことは、そのものは抗原性ペプチドを用いて非常に有効にAPCsをパルスすることができることを示す。
【0073】
実施例2
「担体ペプチド」として多数の合成抗菌ペプチドを用いたマウスマクロファージのTRANSロード
配列R1−XZXZNXZX−R2の多様な合成抗菌性ペプチドがインビトロでTRANSロードしたAPCsヘの抗原のための「担体ペプチド」として機能する(これは、APCsヘの抗原の取り込みの増大を意味する)ことを調べた。この目的のために、抗原性ペプチドとして蛍光標識化したペプチドを使用した。そのものを、様々な濃度のR1−XZXZNXZX−R2を含むペプチドおよび示す他の上記の「担体ペプチド」と混合した。
【0074】
これら多様な「担体ペプチド」のペプチド運搬の有効性を比較するために、APCsヘのペプチド取り込みの量を、P388D1細胞(マウス単球−マクロファージ抗原提示セルライン;これは、ATCC(TIB−63)から購入)を一定量のフルオロセリン標識ペプチドのみまたは示した濃度での多数の「担体ペプチド」との組み合わせと一緒に37℃で1時間インキュベートすることによって追跡した。該細胞をフローサイトメトリーによって分析する前に、該細胞を大量に洗浄して、遊離ペプチドを除去した。該細胞によって摂取されるフルオロセリン標識ペプチドの相対的な量を、フローサイトメトリーによって測定した。
【0075】
使用する抗原性ペプチドは、インフルエンザ−赤血球凝集素誘導型MHCクラスI(Kd)結合性ペプチドである(ブシュール, M.による(1997))。この抗原性ペプチド(FL−LFEAIEGFI)(3μg)を、3つの異なる量の各担体ペプチド(これは、101.7、50.9および5.09nmolの正電荷を示す濃度で被験した)と一緒に混合した(図2は、ペプチドのみの場合と比較したペプチド取り込みの増大における折りたたみの増加を示す)。
ペプチドFL−LFEAIEGFIを、
(1)+ ポリ−L−アルギニン(60 mer)
(2)+HP(2−20)、ヘリコバクターピロリのリボソームタンパク質L1由来のセクロピン(cecropin)様抗菌ペプチド;配列番号6
(3)+ LALF−ペプチド;配列番号7
(4)+ マウスのカテリシジン誘導抗菌ペプチド;配列番号2
(5)+ KAKAAAAAKAK−NH2;配列番号8
(6)+ KGKGGGGGKGK−NH2;配列番号9
(7)+ KTKTTTTTKTK−NH2;配列番号10
(8) + KLKLVIFWKLK−NH2;配列番号11
(9) + KVKVVVVVKVK−NH2;配列番号12
(10) + KWKWWWWWKWK−NH2;配列番号13
(11) + KFKFFFFFKFK−NH2;配列番号14
(12) + RLKLLLLLKLR−NH2;配列番号15
(13) + RLRLLLLLRLR−NH2;配列番号16
(14) + KLKLLLLLKLK−NH2;配列番号17
(15) + KLKLLLLLKLK−COOH(遊離なC−末端);配列番号1と混合した。
【0076】
ペプチドのみを用いて処置した細胞中において蛍光は低密度であることが知られているが(上記の記載の通り)、「担体ペプチド」として配列R1−XZXZNXZX−R2を含有するペプチドを用いてTRNSロードした細胞において、「TRANSロードした」細胞の強い蛍光を特に見出した。このことは、本発明に記載のペプチドは抗原性ペプチドを用いて非常に有効にAPCsをパルスすることができることを示す。
【0077】
実施例3
インビボでのペプチド特異的T細胞応答を増大させる能力の試験
インビボでのペプチド特異的T−細胞応答の誘発を増大させるための(合成抗菌性)ペプチドKLKLLLLLKLKの能力を調べるのに、4マウス群(C57BL/6、雌性、8週齢、H−2b)を、「担体タンパク質」としてTRP−2(マウスチロシナーゼ関連タンパク質2)由来の抗原性メラノーマペプチド(100μg)のみまたはポリ−L−アルギニンもしくは(合成抗菌性)ペプチドKLKLLLLLKLKのいずれかと組み合わせて側方に3回(0、28、56日目)皮下注射した。使用する該(合成抗菌性)ペプチドKLKLLLLLKLKの量は、濃度がμgでポリ−L−アルギニンの当量(100μg)であったり、正電荷がポリ−L−アルギニンの等量(168μg)、2倍量(336μg)および3倍量(504μg)である4つの異なる量である。該マウスの群は、以下の通り注射した(マウス当たり示した量で)。
(1)100μgのペプチド
(2)100μg + ポリ−L−アルギニン(pR80)の100μg
(3)100μg + 100μgのKLKLLLLLKLK
(4)100μg + 168μgのKLKLLLLLKLK
(5)100μg + 336μgのKLKLLLLLKLK
(6)100μg + 504μgのKLKLLLLLKLK
【0078】
3回目のワクチン接種の12日後に、流入領域(そ径(inguinal))リンパ節を取り出し、リンパ節細胞(図3)をエキソビボでTRP−2誘導型(マウスチロシナーゼ関連タンパク質2)を用いて活性化して、ELISpotアッセイにおけるIFN−γ−産生特異的細胞(IFN−γ−ELISpotによるリンパ節細胞の数(単位はミリオン))を測定した。
【0079】
図3は、KLKLLLLLKLKの量を増加させながらペプチドと一緒に注射することにより、ペプチドのみでまたはポリ−L−アルギニンと組み合わせてマウスに注射する場合よりもより多数のIFN−γ−産生特異的細胞を生じたことを示す。該ペプチドKLKLLLLLKLKがIFN−γ−産生ペプチドに特異的なT細胞を誘発しないこと(このことは、ELISpotアッセイによって確認する)、すなわち非KLKLLLLLKLK特異的T−細胞が本発明の実験において観察されたことをも確認した。
【0080】
この例は、該(合成抗菌性)ペプチドKLKLLLLLKLKがインビボでのペプチド特異的T細胞応答の誘発を増大させることを明確に示す。
【0081】
要するに、該(合成抗菌性)ペプチドKLKLLLLLKLKは、高い「TRNSロード」および免疫刺激性有効性を示した。このことは、ペプチドアルファがインビトロでおよびインビボで抗原性ペプチドを用いてAPCsを非常に有効にパルスすることができ、そして順応性免疫応答における抗原性ペプチドのためのよいアジュバント/「担体ペプチド」であることを示す。
【0082】
引用文献
Banchereauらによる(1998) 「Dendritic cells and the control of immunity」, Nature 392 (6673): 245−52。
Bomanによる(2000) 「Innate immunity and the normal microflora」, Immunol. Rev. 173 : 5−16。
Brossartらによる(1997) 「Presentation of exogenous protein antigens on major histocompatibility complex class I molecules by dendritic cells: pathway of presentation and regulation by cytokines」, Blood 90 (4): 1594−9。
Buschleらによる(1998) 「Chemically defined, cell−free cancer vaccines: use of tumor antigen−derived peptides or polyepitope proteins for vaccination」, Gene Therapy and molecular Biology 1: 309−21。
Buschleらによる(1997) 「Transloading of tumor antigen−derived peptides into antigen−presenting cells」, Proc. Natl. Acad. Sci., USA 94 (7): 3256−61。
Choらによる(1999) 「Activation of human neutrophils by a synthetic anti−microbial peptide, KLKLLLLLKLK−NH2, via cell surface calreticulin」, Eur. J. Biochem. 266: 878−85。
Ganzらによる(1997) 「Antimicrobial peptides of leukocytes」, Curr. Opin. Hematol. 4 (1) : 53−8。
Ganz, T.による(1998) 「Antimicrobial peptides of vertebrates」, Curr. Opin. Immunol. 10 (1) : 41−4。
Ganzらによる(1999) 「Antibiotic peptides from higher eukaryotes: biology and applications.」, Mol. Med. Today 5 (7): 292−7。
Gudmundssonらによる(1999) 「Neutrophil antibacterial peptides, multifunctional effector molecules in the mammalian immune system」, J. Immunol. Methods 232 (1−2): 45−54。
Hardingによる(1995) 「Phagocytic processing of antigens for pre−sentation by MHC molecules」, Trends in Cell Biology 5 (3): 105−09。
Hardingによる(1996) 「Class I MHC presentation of exogenous antigen」, J. Clin. Immunol. 16 (2): 90−6。
Mizukawaらによる(1999) 「Presence of defensin in epithelial Langerhans cells adjacent to oral carcinomas and precancerous lesions」, Anticancer Res. 19 (4B): 2669−71。
Monacoによる(1992) 「A molecular model of MHC class−I−restricted antigen processing」, Immunol. Today 13 (5): 173−9。
Nakajimaらによる(1997) 「Chemotherapeutic activity of synthetic antimicrobial peptides: correlation between chemotherapeutic activity and neutrophil−activating activity」, FEBS Lett. 415: 6466。
Schijnsによる(2000) 「Immunological concepts of vaccine adjuvant activity」, Curr. Opin. Immunol. 12 (4): 456−63。
Schmidtらによる(1997) 「Cell−free tumor antigen peptide−based cancer vaccines」, Proc. Natl. Acad. Sci., USA 94 (7): 3262−7。
Zanettiらによる(1997) 「The cathelicidin family of antimicrobial peptide precursors: a component of the oxygen−independent defense mechanisms of neutrophils」, Ann. N. Y. Acad. Sc. 832: 147−62。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1は、多様な上記の「担体ペプチド」と比較した、(合成抗菌)ペプチドKLKLLLLLKLK(配列番号1)のTRANSロード能力を示す図面である。
【図2】図2は、他のペプチドと比較した本発明に記載のペプチド変異体の有効性を示す図面である。
【図3】図3は、抗原性ペプチドを(合成抗菌性)ペプチドKLKLLLLLKLKと組み合わせてワクチン接種したマウスにおけるIFN−γ−産生細胞の量を示す図面である。
Claims (21)
- 少なくとも1つの抗原および配列R1−XZXZNXZX−R2含有ペプチドを含むことを特徴とするワクチンであって、該配列中、
Nは、3〜7の全ての数であって、5が好ましく;
Xは、正電荷の天然および/または非天然のアミノ酸残基であり;
Zは、L、V、I、Fおよび/またはWからなる群から選ばれるアミノ酸残基であり;
R1および/またはR2は互いに独立して−H、−NH2、−COCH3、−COH、20個までのアミノ酸残基のペプチド、ペプチド反応基、ペプチドがあるなしのペプチドリンカーからなる群から選ばれ;ここで、X−R2はC−末端アミノ酸残基のアミド、エステルまたはチオエステルでもあり得る、
該ワクチン。 - ペプチド配列において、XはK、R、オルニチンおよび/またはホモアルギニンからなる群から選ばれるアミノ酸残基であることを特徴とする、請求項1に記載のワクチン。
- ペプチド配列において、XはKであることを特徴とする、請求項2に記載のワクチン。
- ペプチド配列において、ZはL、Iおよび/またはFからなる群から選ばれることを特徴とする、請求項1〜3のいずれかに記載のワクチン。
- ペプチド配列において、ZはLであることを特徴とする、請求項4に記載のワクチン。
- 該ペプチド配列はH−KLKLLLLLKLK−Hであることを特徴とする、請求項1に記載のワクチン、
- 該ペプチド配列において、R1および/またはR2は10〜20個のアミノ酸残基であることを特徴とする、請求項1〜6のいずれかに記載のワクチン。
- R1および/またはR2のアミノ酸残基は非負電荷のアミノ酸残基であることを特徴とする、請求項7に記載のワクチン。
- R1および/またはR2のアミノ酸残基はL、V、I、Fおよび/またはWからなる群から選ばれることを特徴とする、請求項8に記載のワクチン。
- R1および/またはR2のアミノ酸残基はL、Iおよび/またはFからなる群から選ばれることを特徴とする、請求項9に記載のワクチン。
- R1および/またはR2のアミノ酸残基はLであることを特徴とする、請求項10に記載のワクチン。
- R1および/またはR2のアミノ酸残基は正電荷で天然および/または非天然のアミノ酸残基であることを特徴とする、請求項7〜11のいずれかに記載のワクチン。
- R1および/またはR2のアミノ酸残基はK、R、オルニチンおよび/またはホモアルギニンからなる群から選ばれることを特徴とする、請求項12に記載のワクチン。
- R1および/またはR2のアミノ酸残基はKであることを特徴とする、請求項13に記載のワクチン。
- 少なくとも1つの更なる免疫応答刺激性物質を含むことを特徴とする、請求項1〜14のいずれかに記載のワクチン。
- 更に、免疫刺激性核酸、好ましくはデオキシイノシン含有オリゴデオキシヌクレオチド、デオキシウリジン含有オリゴデオキシヌクレオチド、CGモチーフ含有オリゴデオキシヌクレオチド、またはイノシンおよびシチジン含有核酸分子を含むことを特徴とする、請求項1〜15のいずれかに記載のワクチン。
- 更に、免疫応答刺激性物質としてサイトカインを含むことを特徴とする、請求項1〜16のいずれかに記載のワクチン。
- 更に、多カチオン性ペプチド、向神経活性化合物、または成長因子活性を有するホルモンを含むことを特徴とする、請求項1〜17のいずれかに記載のワクチン。
- 少なくとも1つの抗原に対する免疫応答を増大するためのアジュバントまたは担体タンパク質の製造における、請求項1〜18のいずれかにおいて定義する配列R1−XZXZNXZX−R2含有ペプチドの使用。
- アジュバントまたは担体タンパク質は抗原提示細胞(APC)中の少なくとも1つの抗原の取り込みを増大させることを特徴とする、請求項19に記載の使用。
- アジュバントまたは担体タンパク質をワクチンに加えることを特徴とする、請求項19または20のいずれかに記載の使用。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2014508783A (ja) * | 2011-03-18 | 2014-04-10 | エドゥアルド ナウウィル,アレクサンドル | 免疫系を調節するための免疫原性組成物およびその使用、疾患を治療および予防する方法、細胞再生を誘発する方法、ならびに免疫応答を更新する方法 |
Families Citing this family (79)
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US7244438B2 (en) | 2001-01-05 | 2007-07-17 | Intercell Ag | Uses for polycationic compounds |
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MX339524B (es) | 2001-10-11 | 2016-05-30 | Wyeth Corp | Composiciones inmunogenicas novedosas para la prevencion y tratamiento de enfermedad meningococica. |
AU2003254585A1 (en) | 2002-07-24 | 2004-02-16 | Intercell Ag | Antigens encoded by alternative reading frame from pathogenic viruses |
US7785608B2 (en) | 2002-08-30 | 2010-08-31 | Wyeth Holdings Corporation | Immunogenic compositions for the prevention and treatment of meningococcal disease |
EP1537418A2 (en) | 2002-09-13 | 2005-06-08 | Intercell AG | Method for isolating hepatitis c virus peptides |
AU2003274011B2 (en) | 2002-10-15 | 2010-03-04 | Intercell Ag | Nucleic acids coding for adhesion factor of group B streptococcus, adhesion factors of group B streptococcus and further uses thereof |
EP2290082A1 (en) | 2003-03-04 | 2011-03-02 | Intercell AG | Streptococcus pyogenes antigens |
CN100355453C (zh) * | 2003-03-24 | 2007-12-19 | 英特塞尔股份公司 | 改进的疫苗 |
AU2004224746B2 (en) * | 2003-03-24 | 2009-04-23 | Valneva Austria Gmbh | Improved vaccines |
WO2004087746A2 (en) | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Intercell Ag | Staphylococcus epidermidis antigens |
CN1774447B (zh) | 2003-04-15 | 2011-04-06 | 英特塞尔股份公司 | 肺炎链球菌抗原 |
US8076059B2 (en) * | 2003-04-16 | 2011-12-13 | Duke University | Adjuvant capable of specifically activating the adaptive immune response |
EP2289907A3 (en) | 2003-05-07 | 2011-08-31 | Intercell AG | Streptococcus agalactiae antigens I + II |
US20080175856A1 (en) | 2003-05-30 | 2008-07-24 | Intercell Ag | Enterococcus Antigens |
EP2275131A3 (en) * | 2003-07-11 | 2012-01-25 | Intercell AG | HCV Vaccines |
US20080145383A1 (en) | 2004-03-12 | 2008-06-19 | Intercell Ag | Method for Solubilizing Peptide Mixtures |
US9573979B2 (en) | 2004-09-24 | 2017-02-21 | Susanne Modrow | Modified VP1-capsid protein of parvovirus B19 |
EP2471550A1 (en) | 2005-10-07 | 2012-07-04 | Health Protection Agency | Proteins with improved solubility and methods for producing and using same |
TW200806315A (en) | 2006-04-26 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | Novel formulations which stabilize and inhibit precipitation of immunogenic compositions |
RU2490024C2 (ru) | 2006-06-28 | 2013-08-20 | Статенс Серум Инститьют | Расширение спектра т клеток для включения субдоминантных эпитопов путем вакцинации с антигенами, доставленными как белковые фрагменты или пептидные коктейли |
US8529911B2 (en) | 2006-07-07 | 2013-09-10 | Intercell Austria Ag | Small Streptococcus pyogenes antigens and their use |
WO2008031133A2 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Intercell Ag | Borrelia antigens |
EP1923069A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-05-21 | Intercell AG | Peptides protective against S. pneumoniae and compositions, methods and uses relating thereto |
AR064642A1 (es) | 2006-12-22 | 2009-04-15 | Wyeth Corp | Polinucleotido vector que lo comprende celula recombinante que comprende el vector polipeptido , anticuerpo , composicion que comprende el polinucleotido , vector , celula recombinante polipeptido o anticuerpo , uso de la composicion y metodo para preparar la composicion misma y preparar una composi |
EP2269626A3 (en) | 2007-01-12 | 2012-08-08 | Intercell AG | Protective proteins of S. agalactiae, combinations thereof and methods of using the same |
EP2489673A3 (en) | 2007-05-02 | 2012-09-12 | Intercell AG | Klebsiella antigens |
EP2012122A1 (en) | 2007-07-06 | 2009-01-07 | Medigene AG | Mutated parvovirus structural proteins as vaccines |
WO2008145400A2 (en) | 2007-05-31 | 2008-12-04 | Medigene Ag | Mutated structural protein of a parvovirus |
CN101883782A (zh) | 2007-06-18 | 2010-11-10 | 英特塞尔股份公司 | 衣原体抗原 |
EP2265634A2 (en) | 2008-03-17 | 2010-12-29 | Intercell AG | Peptides protective against s. pneumoniae and compositions, methods and uses relating thereto |
US8287887B2 (en) | 2008-04-02 | 2012-10-16 | The University Of Tokushima | Antigen-and-drug vehicle comprising synthetic peptide, and mucosal vaccine using the same |
EP2650014A2 (en) | 2008-06-20 | 2013-10-16 | Wyeth LLC | Compositions and methods of use of ORF1358 from beta-hemolytic streptococcal strains |
US20100015171A1 (en) * | 2008-07-15 | 2010-01-21 | Statens Serum Institute | Vaccines comprising tb 10.4 |
WO2010089340A2 (en) | 2009-02-05 | 2010-08-12 | Intercell Ag | Peptides protective against e. faecalis, methods and uses relating thereto |
WO2010092176A2 (en) | 2009-02-13 | 2010-08-19 | Intercell Ag | Nontypable haemophilus influenzae antigens |
CN102481352A (zh) | 2009-06-22 | 2012-05-30 | 惠氏有限责任公司 | 金黄色葡萄球菌抗原的免疫原性组合物 |
PE20110065A1 (es) | 2009-06-22 | 2011-01-31 | Wyeth Llc | Composiciones y metodos para preparar composiciones inmunogenicas de conjugado de polisacarido capsular de staphylococcus aureus serotipos 5 y 8 |
WO2011024071A1 (en) | 2009-08-27 | 2011-03-03 | Novartis Ag | Adjuvant comprising aluminium, oligonucleotide and polycation |
EP2319871A1 (en) | 2009-11-05 | 2011-05-11 | Sanofi-aventis | Polypeptides for binding to the "receptor for advanced glycation endproducts" as well as compositions and methods involving the same |
JP2013507115A (ja) | 2009-10-09 | 2013-03-04 | サノフイ | 「終末糖化産物受容体」への結合のためのポリペプチド、さらにはそれを含む組成物及び方法 |
EP2308896A1 (en) | 2009-10-09 | 2011-04-13 | Sanofi-aventis | Polypeptides for binding to the "receptor for advanced glycation endproducts" as well as compositions and methods involving the same |
WO2011101465A1 (en) | 2010-02-19 | 2011-08-25 | Intercell Ag | Ic31 nanoparticles |
US20130071422A1 (en) | 2010-03-18 | 2013-03-21 | Michele Pallaoro | Adjuvanted vaccines for serogroup b meningococcus |
PT2575870T (pt) | 2010-06-04 | 2017-02-10 | Wyeth Llc | Formulações de vacinas |
PL3246044T3 (pl) | 2010-08-23 | 2021-08-23 | Wyeth Llc | Stabilne preparaty antygenów rLP2086 Neisseria meningitidis |
CN103957931B (zh) | 2010-09-03 | 2017-10-24 | 瓦尔内瓦奥地利有限责任公司 | 艰难梭状芽胞杆菌毒素a和毒素b蛋白的分离多肽及其用途 |
AR082925A1 (es) | 2010-09-08 | 2013-01-16 | Medigene Ag | Proteinas estructurales mutadas por parvovirus con epitopo de celulas b de proteccion cruzada, producto y metodos relacionados |
ES2728282T3 (es) | 2010-09-10 | 2019-10-23 | Wyeth Llc | Variantes no lipidadas de antígenos ORF2086 de Neisseria meningitidis |
MX350170B (es) | 2010-12-22 | 2017-08-28 | Wyeth Llc | Composición inmunogénica estable de antígenos de staphylococcus aureus. |
ITMI20111182A1 (it) | 2011-06-28 | 2012-12-29 | Canio Buonavoglia | Vaccino per coronavirus canino |
SA115360586B1 (ar) | 2012-03-09 | 2017-04-12 | فايزر انك | تركيبات لعلاج الالتهاب السحائي البكتيري وطرق لتحضيرها |
EP3485906A1 (en) | 2012-03-09 | 2019-05-22 | Pfizer Inc | Neisseria meningitidis compositions and methods thereof |
JP6445427B2 (ja) * | 2012-05-08 | 2018-12-26 | ウエスタン ユニバーシティ オブ ヘルス サイエンシズ | CD4+T細胞集団の抗原特異的な拡大のために標準化されたexvivoプラットフォーム |
CA2889841C (en) * | 2012-10-29 | 2021-12-28 | The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Novel mucosal adjuvants and delivery systems |
RU2672053C2 (ru) | 2012-12-20 | 2018-11-09 | Пфайзер Инк. | Способ гликоконъюгации |
WO2014136064A2 (en) | 2013-03-08 | 2014-09-12 | Pfizer Inc. | Immunogenic fusion polypeptides |
US20140271723A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Saint Louis University | Adjuvant compositions and methods of using thereof |
KR20210002757A (ko) | 2013-09-08 | 2021-01-08 | 화이자 인코포레이티드 | 나이세리아 메닌지티디스 조성물 및 그의 방법 |
WO2016130569A1 (en) | 2015-02-09 | 2016-08-18 | Mj Biologics, Inc. | A composition comprising pedv antigens and methods for making and using the composition |
MX2017010705A (es) | 2015-02-19 | 2017-12-04 | Pfizer | Composiciones de neisseria meningitidis y metodos de la misma. |
SG11201708242YA (en) | 2015-05-04 | 2017-11-29 | Pfizer | Group b streptococcus polysaccharide-protein conjugates, methods for producing conjugates, immunogenic compositions comprising conjugates, and uses thereof |
CN107446019B (zh) * | 2016-07-01 | 2021-10-15 | 四川大学 | 抗菌肽衍生物及其用途 |
US10751402B2 (en) | 2016-11-09 | 2020-08-25 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions and uses thereof |
IL303108B1 (en) | 2017-01-31 | 2024-03-01 | Pfizer | NEISSERIA MENINGITIDIS preparations and methods therefor |
CN107266585B (zh) * | 2017-07-13 | 2019-08-06 | 陕西科技大学 | 一种mlh融合抗菌肽及其制备方法和应用 |
EP3527223A1 (en) | 2018-02-16 | 2019-08-21 | 2A Pharma AB | Mutated parvovirus structural protein |
US11492377B2 (en) | 2018-02-16 | 2022-11-08 | 2A Pharma Ab | Parvovirus structural protein for the treatment of autoimmune diseases |
CN109745556A (zh) * | 2019-03-01 | 2019-05-14 | 龙阔(苏州)生物工程有限公司 | 一种疫苗佐剂及其应用及猪繁殖与呼吸综合征疫苗 |
PE20220400A1 (es) | 2019-05-20 | 2022-03-22 | Valneva Se | Una vacuna de subunidad para el tratamiento o la prevencion de una infeccion del tracto respiratorio |
WO2021202456A1 (en) * | 2020-03-30 | 2021-10-07 | The Wistar Institute Of Anatomy And Biology | Synthetic soluble receptor mimics and methods of use for treatment of covid-19 |
WO2021211279A1 (en) | 2020-04-17 | 2021-10-21 | Regents Of The University Of Minnesota | SARS-CoV-2 SPIKE RECEPTOR BINDING DOMAIN AND COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF |
AU2021332183A1 (en) | 2020-08-26 | 2023-03-02 | Pfizer Inc. | Group B streptococcus polysaccharide-protein conjugates, methods for producing conjugates, immunogenic compositions comprising conjugates, and uses thereof |
KR20230167017A (ko) | 2021-04-09 | 2023-12-07 | 발네바 에스이 | 인간 메타뉴모 바이러스 백신 |
WO2023083964A1 (en) | 2021-11-11 | 2023-05-19 | 2A Pharma Ab | Parvovirus structural protein against beta- and gamma-hpv |
WO2024069420A2 (en) | 2022-09-29 | 2024-04-04 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising an rsv f protein trimer |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0721341A4 (en) * | 1993-08-06 | 1998-04-22 | Cytel Corp | CLONING AND DESCRIPTION OF FULL MAGE-1 GENE CHARACTERISTICS |
JP3442824B2 (ja) * | 1993-08-30 | 2003-09-02 | 理化学研究所 | 抗菌性ペプチド類 |
JP3547504B2 (ja) * | 1994-11-01 | 2004-07-28 | 独立行政法人理化学研究所 | 新規なポリペプチド及びその用途 |
CA2293826A1 (en) | 1997-06-11 | 1998-12-17 | Brigitte Gicquel | Attenuated recombinant mycobacteria useful as immunogens or as vaccine components |
ES2248914T3 (es) | 1997-08-29 | 2006-03-16 | Corixa Corporation | Agentes bioactivos encapsulados de liberacion rapida que permiten inducir o potenciar una respuesta inmunitaria y metodos para utilizar los mismos. |
CU22700A1 (es) * | 1997-09-29 | 2001-07-31 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Formulación farmacéutica anti-viral que contiene un péptido de la proteína factor anti-lps de limulus y su uso |
US20020072495A1 (en) * | 2000-09-21 | 2002-06-13 | Oleg Chertov | LL-37 is an immunostimulant |
AT410635B (de) | 2000-10-18 | 2003-06-25 | Cistem Biotechnologies Gmbh | Vakzin-zusammensetzung |
CN100355453C (zh) | 2003-03-24 | 2007-12-19 | 英特塞尔股份公司 | 改进的疫苗 |
AU2004224746B2 (en) * | 2003-03-24 | 2009-04-23 | Valneva Austria Gmbh | Improved vaccines |
EP2275131A3 (en) | 2003-07-11 | 2012-01-25 | Intercell AG | HCV Vaccines |
-
2000
- 2000-10-18 AT AT0178900A patent/AT410635B/de not_active IP Right Cessation
-
2001
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-
2003
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- 2003-11-12 HK HK03108189A patent/HK1055899A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-12-13 RU RU2007146372/15A patent/RU2007146372A/ru not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-05-21 US US12/124,785 patent/US8900564B2/en active Active
- 2008-05-22 JP JP2008134215A patent/JP2008222721A/ja not_active Withdrawn
-
2013
- 2013-01-16 US US13/742,500 patent/US20130216583A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014508783A (ja) * | 2011-03-18 | 2014-04-10 | エドゥアルド ナウウィル,アレクサンドル | 免疫系を調節するための免疫原性組成物およびその使用、疾患を治療および予防する方法、細胞再生を誘発する方法、ならびに免疫応答を更新する方法 |
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AU2002212326A1 (en) | Vaccine composition comprising an antigen and a peptide having adjuvant properties | |
AU784403B2 (en) | Pharmaceutical composition for immunomodulation and preparation of vaccines comprising an antigen and an immunogenic oligodeoxynucleotide and a polycationic polymer as adjuvants | |
EP1272215B1 (en) | Pharmaceutical preparations comprising modified peptides | |
AU2001289813A1 (en) | A vaccine which comprises at least one antigen and a cathelididin derived antimicrobial peptide or a derivative thereof | |
EP1309345A2 (en) | Cathelicidins as vaccine adjuvants | |
US20070041998A1 (en) | Use of alum and a th1 immune response inducing adjuvant for enhancing immune responses | |
CA2433794A1 (en) | Uses for polycationic compounds as vaccine adjuvants |
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