KR20230167017A - 인간 메타뉴모 바이러스 백신 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 호흡기계의 인간 메타뉴모바이러스 감염과 같은 호흡기계 감염을 예방 및/또는 치료하기 위한 백신 조성물에 관한 것이다. 이 백신 조성물은 융합전-융합 입체 형태로 제공된 하나, 둘 또는 그 초과의 변형 인간 메타뉴모바이러스(hMPV) F 단백질 또는 그의 변이체를 포함한다.
Description
본 발명은 호흡기계의 인간 메타뉴모바이러스 감염과 같은 호흡기계 감염을 예방 및/또는 치료하기 위한 백신 조성물에 관한 것이다. 이 백신 조성물은 융합전-융합 입체 형태(conformation form)로 제공된 i) 1개 또는 II) 2개의 변형 인간 메타뉴모바이러스(hMPV) F 단백질 또는 그의 변이체를 포함한다.
현재 인간이나 동물과 같은 대상체에서 hMPV 감염을 예방하거나 치료할 수 있는 백신이나 특정 항바이러스 약물은 없다. 영아, 5세 미만의 일부 범주의 유아, 65세 이상의 노인 및 면역손상 환자는 특히 hMPV 감염으로 인해 심각한 세기관지염 또는 폐렴이 발생할 위험이 있다. 그러나 백신 개발은 예를 들어 천연 hMPV 감염에 의해 유도된 중화 항체 반응이 불행하게도 오래 지속되지 않고 시간이 지남에 따라 감소하고 특정 기억 B 세포 반응이 약하기 때문에 도전적이다(문헌[Falsey , A.R .; Hennessey, P.A .; Formica, M.A .; Criddle , M.M .; Biear , J.M .; Walsh, E.E . Humoral immunity to human metapneumovirus infection in adults. Vaccine 2009, 28, 1477-1480]).
다양한 hMPV 균주 및 임상 단리물로부터의 게놈 서열의 계통발생학적 분석은 2개의 주요 유전자형(계통), 즉 A 및 B를 밝혀내었고, 각각 하위군(5개의 하위 계통 또는 하위군), A1/A2a/A2b 및 B1/B2로 나누어진다(문헌[van den Hoogen BG, Herfst S, Sprong L, Cane PA, Forleo - Neto E, Swart RL de, Osterhaus ADME , Fouchier RAM. (2004) Antigenic and genetic variability of human metapneumoviruses. Emerging infectious diseases 10(4):658-66]).
hMPV에 대한 보호는 주로 융합(F) 당단백질에 대한 항체를 중화함으로써 제공된다(문헌[Williams 등 (2007) A Recombinant Human Monoclonal Antibody to Human Metapneumovirus Fusion Protein That Neutralizes Virus In Vitro and Is Effective Therapeutically In Vivo . J Virol 81(15): 8315 -8324; Battles 등 (2017) Nat Commun . 16;8(1): 1528]). F 단백질은 면역우성이며 hMPV 균주 간에 상당히 보존되어 있다. F 단백질의 드문 돌연변이는 중화 에피토프의 불안정한 손실을 초래하지 않으므로, hMPV 유전자형 및 하위군은 시간이 지남에 따라 유전적으로 상당히 안정적이다(문헌[Yang CF, Wang CK, Tollefson SJ , Piyaratna R, Lintao LD, Chu M, Liem A, Mark M, Spaete RR, Crowe JE , Jr , Williams JV . (2009) Genetic diversity and evolution of human metapneumovirus fusion protein over twenty years. Virol J 6:138]). 일부 동물 모델에서 유전자형(A 및 B)과 하위군(A1, A2a, A2b, B1 및 B2) 간의 교차 보호가 확인되었지만 데이터는 논란의 여지가 있다. 예를 들어, A 또는 B 유전자형에서 단리된 가용성 F 단백질로 면역화 시 교차 보호 면역의 유도가 햄스터에서 입증되었다(문헌[Nerfst 등 2007. Journal of General Virology (2007), 88, 2702-2709]). 반대로, 한 유전자형에 감염된 흰담비의 혈청으로 수행된 시험관내 연구는 다른 유전자형의 바이러스를 중화시키지 못하였다(문헌[Kahn J.S . (2006) Epidemiology of human metapneumovirus . Clin Microbiol 19(3):546-557]). 인간에서 상이한 hMPV 유전자형에 대한 면역원성 반응은 아직 잘 이해되지 않았다(문헌[Rahman 등 (2018) Epidemiological studies in Bangladesh. J Med Virology 2018:1-6]). 따라서 수많은 hMPV 변이체의 순환은 광범위한 적용 범위의 백신을 개발하는 데 어려움을 초래할 수 있다.
hMPV F 단백질은 세포막과 바이러스 막의 융합을 매개하여 바이러스 리보핵단백질이 세포질로 들어가 바이러스 복제를 개시하도록 한다(문헌[Cox RG , Livesay SB, Johnson M, Ohi MD, Williams JV (2012) The human metapneumovirus fusion protein mediates entry via an interaction with RGD -binding integrins . J Virol 86: 12148-12160]). F 단백질은 C-말단에서 바이러스 막에 단백질을 정착시키는 소수성 막관통(TM) 도메인과 짧은 세포질 꼬리를 포함하는 유형 I 내재성 막 단백질이다. 천연 F 단백질은 불활성 단일 사슬 전구체 F0으로 합성되며, 세포 프로테아제에 의해 절단된 후 활성화되어 두 개의 폴리펩티드 사슬인 F1과 F2가 생성된다(도 1 참조). 생물학적 활성 hMPV F 단백질은 두 가지 형태로 존재하다: 준안정 융합전 및 고도로 안정한 융합후 형태(도 2 참조). 융합전 및 융합후 형태의 결정 구조가 공개되었다(F 단백질의 면역원성 및 항원 특성에 영향을 미칠 수 있는 두 가지 형태 사이의 본질적인 차이점 밝혀짐)(문헌[ The Pneumovirinae fusion (F) protein: A common target for vaccines and antivirals. Virus Research 209:128-135]).
여러 연구에서 융합전 및 융합후 F 단백질 형태 모두 항원성 에피토프를 보유하고 중화 항체를 유도할 수 있음을 보여주었다(문헌[Wen 등 (2012) Structure of the Human Metapneumovirus Fusion Protein with Neutralizing Antibody Identifies a Pneumovirus Antigenic Site. Nat Struct Mol Biol . 19(4): 461 -463; Battles 등 (2017) Nat Commun . 16,8(1):1528; Huang 등 (2019) Antibody Epitopes of Pneumovirus Fusion Proteins. Front Immunol . 10, 2778, review]). 예를 들어 Melero 그룹은 재조합 융합전 F 단백질이 동물에서 중화 항체와 면역원성 연구를 유도했음을 입증하였다(문헌[ The Pneumovirinae fusion (F) protein: A common target for vaccines and antivirals . Virus Research 209:128-135; Michael B Battles, Eduardo Olmedillas , Olga Cano , Jason S McLellan . Nat Commun . 2017 Nov 16;8(1) :1528. doi : 10.1038/s41467-017-01708-9]). 또 다른 연구에서는 재조합 융합후 F 단백질이 혈청반응양성 인간 혈청으로부터 hMPV 중화 항체를 고갈시킬 수 있었다 (문헌[ Olmedillas E, Cano O, Palomo C, Luque D, Melero JA , McLellan JS . (2016) Engineering, Structure and Immunogenicity of the Human Metapneumovirus F Protein in the Postfusion Conformation. PLoS pathogens.12(9)]). 또 다른 그룹은 융합전 형태의 안정화 및 백신 개발에 대한 적용 가능성을 가져오는 F 단백질의 변형을 공개하였다(US 1,0420,834 특허 참조).
이전에, 본 발명자들은 hMPV F 단백질의 안정화된 융합전 형태로 면역화 시 고역가 중화 항체의 유도 및 마우스 보호를 입증하였다(WO2020234300 A1 참조). 이 연구에서, 오른쪽 하위군 후보 A1, 바람직하게는 L7F_A1_23(서열번호: 11)이 선택되거나 5개의 F 단백질 후보 중 하나의 A1 및 B1 하위군의 조합, 바람직하게는 L7F_A1_23 (서열번호: 11) 및 L7F_B1_23 (서열번호: 12)이 선택되는 경우, 단일 면역원으로 제형화된 5개의 F 단백질 후보는 폐 콜로니화/감염 모델, MNA, FFA 및/또는 RT-qPCR 모델에서 유망한 보호 효능을 나타내었다. 여러 hMPV 균주 및 임상 단리물에 대해 보다 효과적인 간단한 포맷(1가 또는 2가만)의 이러한 개선된 백신이 중요하다. 현재까지 백신 제형에서 F 단백질의 융합전 형태를 조합(또는 1가 포맷으로 테스트)하려는 시도는 임상 시험에서 기재되지 않았다. 또 다른 경우, 융합후 sF_A1_MFur는 또한 본 발명의 면역원성 조성물에서 바람직한 후보이다.
본 발명은 i) 융합전 형태로 제공된 하나 이상의 변형된 재조합 hMPV F 단백질 또는 그의 변이체를 포함하거나, 또는 ii) 융합전 형태로 제공된 하나 이상의 변형된 재조합 hMPV F 단백질 또는 그의 변이체의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 이들 변형된 재조합 단백질은 상이한 hMPV 유전자형 A 및 B, 또는 동일한 유전자형이지만 상이한 하위군으로부터 유래되거나 둘 다로부터 유래되고, 바람직하게는 1가 백신 또는 그의 면역원성 조성물 (즉 특히 L7F_A1_23 (서열번호: 11)) 및 2가 백신 또는 그의 면역원성 조성물 (즉 (즉 특히 L7F_A1_23 (서열번호: 11) 및 L7F_B1_23 (서열번호: 12)이다. 본 발명은 또한 상기 변형된 재조합 단백질을 생산하기 위한 단백질 작제물 및 발현 벡터를 제공한다. 본 발명은 또한 특이적 면역 반응을 유도할 수 있고/있거나 hMPV 감염에 대한 보호를 제공할 수 있고/있거나 특히 hMPV의 다른 하위군 및/또는 유전자형을 교차 중화 및 보호할 수 있는 면역원성 조성물 (예컨대 백신)을 제공한다. 또한, 2개 이상, 바람직하게는 2개의 융합전 F 단백질의 특정 조합을 사용하면 상동성 및 이종성 hMPV 균주에 대한 보호를 달성할 수 있다. 본 발명은 또한 개시된 재조합 단백질 및 면역원성 조성물을 생산하는 방법, 뿐만 아니라 경도, 중등도 또는 중도 hMPV 감염을 가진 인간 또는 동물 대상을 치료 및/또는 예방하기 위해 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 근본적인 문제는 강력하고 오래 지속되는 면역 반응을 강화하고 예를 단순한 항원 설계 및 따라서 매우 합리적인 생산 비용(간단한 생산, 보다 간단한 품질 평가 등)을 허용하는 들어 하위군 및/또는 hMPV 계열의 다른 유전자형(각각 hMPV의 A1, A2a, A2b, B1, B2 하위군, A 및 B)을 교차 중화 및/또는 교차 보호하는 융합전 형태로 존재하는 단일 hMPV F 단백질을 함유하는 공지된 면역원성 조성물보다 다양한 hMPV 균주 및 임상 단리물에 대한 더 나은 보호를 제공하는 면역원성 조성물(백신)을 개발하는 것이다.
본 발명의 근본적인 문제는 융합전 형태로 제공된 단지 하나 또는 2개의 상이한 (상이한 하위군 및/또는 유전자형) F 단백질 또는 그의 변이체를 포함하는 조성물을 제공함으로써 해결된다. 더욱이, 그러한 해결책은 또한 동일하거나 별개의 유전형에 속하지만 백신/면역원성 조성물에 단지 모든 상이한 하위군을 추가하는 것보다 여전히 더 단순한 설계를 제공하는 상이한 hMPV 균주로부터 유래된 하나의 조성물로 제형화된 2개 이상의 F 단백질을 포함한다.
이러한 문제를 해결하기 위해, 상이한 hMPV 유전 그룹 및 그 하위군에서 나온 두 개의 F 단백질 후보는 변형된(즉, 융합전 형태로 안정화된) 재조합 단백질로 생산하고 마우스 챌린지 모델 또는 다른 기능적 모델에서 서로 여러 조합으로 면역원성 및 보호 효능에 대해 연구되었다. 특히, 하위군 A1 및 B1로부터의 융합전 F 단백질 또는 단일 융합전 F 단백질의 조합으로 면역화된 마우스는 하위군 A2a, A2b 및/또는 B1의 바이러스로 챌린지되고 중화 항체 및 바이러스 부하의 유도가 데스트되었다. 대안적으로, 하위군 A1 및/또는 B1로부터의 융합전 F 단백질 또는 단일 융합전 F 단백질의 조합으로 면역화된 마우스는 하위군 A1, A2a, A2b 및/또는 B1의 바이러스로 챌린지될 수 있다. 그렇지 않으면, 하위군 A1 및/또는 B1로부터의 융합전 F 단백질 또는 단일 융합전 F 단백질의 조합으로 면역화된 마우스의 보호는 hMPV 하위군 A2a, A2b 또는 B2로 챌린지 또는 다른 반복 후에 평가될 수 있다. 그 결과, 2개의 유전자형 A와 B 및 상이한 하위군 간의 교차 보호가 관찰된다.
일 구현예에 따르면, 조성물의 변형된(안정화된) F 단백질은 융합전 입체형태로 존재한다. 상기 융합전 F 단백질은 F 엑토도메인과 유사하지만 프로테아제 절단 부위 및 F1과 F2 도메인 사이의 융합 펩티드(FP)가 결여된 단일 사슬 폴리펩티드로 구성된다. 대신, 단일 사슬 F 단백질은 F1 도메인과 F2 도메인 사이에 이종성 펩티드 링커를 포함하며, 이는 F1 도메인 내의 또 다른 시스테인 잔기와 비-천연 디설파이드(S-S) 결합을 형성하고 따라서 융합전 입체형태를 안정화시키는 적어도 하나의 시스테인 잔기를 함유한다. 대안적으로, 융합전 hMPV F 단백질은 2개의 폴리펩티드 사슬, 즉 2개 이상의 S-S 결합에 의해 공유 연결된 F1 및 F2 도메인을 포함할 수 있다. 그러한 단백질은 융합전 입체형태를 안정화시키는 돌연변이(들)를 함유할 수 있다.
또 다른 구현예에 따르면, 조성물의 추가의 제2 F 단백질은 또한 융합전 형태로 존재하는 변형된(안정화된) F 단백질이다. 상기 융합전 F 단백질은 F 엑토도메인과 유사하지만 프로테아제 절단 부위 및 F1과 F2 도메인 사이의 융합 펩티드(FP)가 결여된 단일 사슬 폴리펩티드로 구성된다. 대신, 단일 사슬 F 단백질은 F1 도메인과 F2 도메인 사이에 이종성 펩티드 링커를 포함하며, 이는 F1 도메인 내의 또 다른 시스테인 잔기와 비-천연 디설파이드(S-S) 결합을 형성하고 따라서 융합전 입체형태를 안정화시키는 적어도 하나의 시스테인 잔기를 함유한다. 대안적으로, 융합전 hMPV F 단백질은 2개의 폴리펩티드 사슬, 즉 2개 이상의 S-S 결합에 의해 공유 연결된 F1 및 F2 도메인을 포함할 수 있다. 그러한 단백질은 융합전 입체형태를 안정화시키는 돌연변이(들)를 함유할 수 있다. 본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 융합전 F 단백질은 모체 F 단백질의 아미노산 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 참조 모체 F 단백질과 높은 서열 동일성을 갖는 변형된 F 단백질은 또한 본 명세서에서 변이체로 지칭된다. 일반적으로, 단백질의 동형체 또는 변이체는 당업계에 잘 알려진 표준 방법을 사용하여 정렬할 때 상대적으로 높은 수준의 서열 동일성을 보유한다(바람직한 것은 다른 서열과 비교할 때 조사할 서열의 전역 정렬, 예를 들어 표준 설정을 사용하는 Needleman-Wunsch 알고리즘이다). 중요하게도, 상동성 F 단백질 또는 변이체는 예를 들어 이 문서의 시험관내 검정, 예를 들어 본 명세서의 다른 곳에서 설명된 대로 사용된 MNA, FFA 또는 PCR에서 측정된 바와 같이 예를 들어 모체 F 단백질과 유사하게 면역원성이며 보호적이다.
추가로, 본 발명의 융합전 F 단백질은 동종- 또는 바람직하게는 이종- 또는 동종-삼량체로서 이종성 숙주 세포에서 생산된 막관통 도메인(본 명세서에서 "TM"으로도 지칭됨) 및/또는 세포질 꼬리가 없는 재조합 단백질이다. 삼량체화 과정을 용이하게 하기 위해, 하나 이상의 특정 변형(들) 또는 삼량체화 헬퍼 도메인(들)이 F 단백질의 C-말단 부분에 도입될 수 있다.
또 다른 구현예에 따르면, 하나의 융합전 F 단백질은 약제학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 추가로 포함하는 단일 조성물로 제형화된다. F 단백질 외에, 이러한 조성물은 하나 이상의 추가 항원, 예를 들어 또 다른 hMPV 단백질 또는 호흡기계의 감염을 일으키는 또 다른 병원체에 대한 또 다른 항원을 포함할 수 있다.
전형적으로, 본 발명의 조성물은 hMPV 중화 항체 및 hMPV에 대한 특이적 T 세포 반응을 유도할 수 있는 면역원성 조성물(백신)이다. 선택적으로, 면역원성 조성물은 이러한 면역 반응을 강화하고/하거나 면역 반응을 바람직한 Th1 유형 방향으로 이동시키기 위한 보조제(adjuvant)를 추가로 포함할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 면역원성 조성물에 의해 유도된 면역 반응(중화 항체 역가)은 hMPV 감염으로부터 보호하기에 충분하다. 추가로, 두 입체 형태의 F 단백질 또는 그의 변이체를 포함하는 면역원성 조성물은 융합전 입체형태 중 어느 하나에 존재하는 동일한 양의 단일 F 단백질에 의해 유발된 면역 반응(중화 항체 역가)보다 우수한 면역 반응(중화 항체 역가)을 유도한다.
또한, 본 발명의 면역원성 조성물은 하나 초과의 hMPV 균주, 특히 상이한 유전자형 또는 하나의 유전자형의 상이한 하위군에 속하는 균주에 대한 보호를 제공할 수 있다. 예를 들어, 면역원성 조성물은 A1 및/또는 A2a, A2b 하위군(들), 대안적으로 B1 및/또는 B2 하위군(들), 또는 A 및 B 유전자형 모두에 대한 보호를 제공할 수 있다. 특히, A와 B 유전자형 간의 교차 보호가 바람직하다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 면역원성 조성물(백신)은 hMPV 감염에 대한 인간 및/또는 동물 대상체의 치료 및/또는 예방에 유용하지만, hMPV 감염에 의해 유발되는 경증, 중증, 입원 또는 사망의 치료 및/또는 예방과 같은 다른 징후도 본 발명의 조성물의 잠재적인 표적 징후이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 융합전 입체형태에서 이용가능한 변형된 F 단백질 또는 그의 변이체(조합 포함)로 면역 반응을 생성하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 F 단백질의 융합전 형태를 함유하는 면역원성 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 hMPV 감염 또는 관련 질환에 대해 대상체를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 따라서, 면역원성 조성물(백신)은 비경구 경로(예를 들어 근육내, 진피내 또는 피하) 또는 점막 경로(예를 들어 비강내, 경구)를 통해 대상체에게 투여된다. 결과적으로 hMPV에 대한 면역화된 대상체의 보호를 보장하는 높은 역가의 항-F 단백질 중화 항체가 생성된다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 백신은 하나 초과의 hMPV 균주, 보다 바람직하게는 동일한 유전자형의 hMPV 균주, 가장 바람직하게는 유전자형 A 및 B 모두에 대해 보호 면역 반응을 유도한다. 또 하나의 구현예에서, 백신의 복용량은 hMPV 감염에 대한 강력한 항-hMPV 보호를 제공하기에 충분하다. 추가로, 방법은 상이한 hMPV 하위군 및/또는 유전자형으로부터 유도된 변형된 F 단백질 또는 그의 변이체를 포함하는 동일하거나 상이한 면역원성 조성물을 사용한 프라임-부스트 면역화를 포함할 수 있다. 예를 들어, 프라임 면역화는 본 발명의 유전자형 A의 F 단백질을 포함하는 백신으로 수행될 수 있는 반면, 부스트 면역화는 본 발명의 유전자형 B의 F 단백질을 포함하는 백신으로 수행될 수 있다. 이러한 방식으로 유전자형 A와 B 사이에 더 나은 교차 보호가 달성될 수 있다. 또한, 방법이 특히 노인 또는 성인(예를 들어, 위험에 처한 성인)에 대해 상이한 hMPV 하위군 및/또는 유전자형으로부터 유래된 변형된 F 단백질 또는 그의 변이체를 포함하는 동일하거나 상이한 면역원성 조성물을 사용한 부스트 면역화만을 포함할 수 있는 것은, 대부분의 인구가 이미 노출되었기 때문이다.
또한, 본 발명은 안정화 융합전 형태에 존재하는 재조합 변형된 F 단백질을 생산하는 방법 및 이들 단백질을 포함하는 면역원성 조성물을 제공한다. 전술한 방법은 하기의 단계를 포함한다: i) 숙주 세포에서 발현 벡터에 삽입된 상응하는 핵산 분자로부터 재조합 변형된 F 단백질을 발현시키는 단계, ii) 상기 재조합 F 단백질을 정제하는 단계; 및 iii) 약제학적 조성물 또는 백신에서 상기 정제된 재조합 단백질을 약제학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제, 및 선택적으로 보조제와 조합하는 단계.
더욱 특히 다음의 구현예가 제공된다:
1. 유일한 hMPV 항원으로서 인간 메타뉴모바이러스(hMPV) F 단백질 또는 그의 단편의 안정화 융합전 입체 형태 및 선택적으로 하나 이상의 보조제 및/또는 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제로 본질적으로 구성된 면역원성 조성물로서; 상기 hMPV 단백질은 유전자형 A 또는 B의 하나의 하위군으로부터 유래되고, 상기 면역원성 조성물은 또 다른 하위군 및/또는 유전자형으로부터의 hMPV를 교차 중화시키는, 면역원성 조성물.
2. 구현예 1에 있어서, 인간 메타뉴모바이러스(hMPV) F 단백질 또는 그의 단편의 안정화 융합전 입체 형태는 A1 하위군의 것인, 조성물.
3. 구현예 1 또는 2에 있어서, 조성물은 i) A 유전자형의 인간 메타뉴모바이러스(hMPV) F 단백질 또는 그의 단편의 안정화 융합전 입체 형태 및 ii) B 유전자형의 인간 메타뉴모바이러스(hMPV) F 단백질 또는 그의 단편의 안정화 융합전 입체 형태; 및 선택적으로 적어도 하나의 보조제 및/또는 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제로 본질적으로 구성되고; 상기 면역원성 조성물은 다른 하위군 및/또는 다른 것을 교차 중화시키는, 조성물.
4. 구현예 3에 있어서, A 유전자형의 인간 메타뉴모바이러스(hMPV) F 단백질 또는 그의 단편의 안정화 융합전 입체 형태는 A1 하위군의 것이고 B 유전자형의 인간 메타뉴모바이러스(hMPV) F 단백질 또는 그의 단편의 안정화 융합전 입체 형태는 B1 하위군의 것인, 조성물.
5. 임의의 이전 구현예에 있어서, 융합전 F 단백질은 재조합 단백질인, 면역원성 조성물.
6. 임의의 이전 구현예에 있어서, 융합전 F 단백질은 세포질 꼬리 및/또는 막관통 도메인이 결여되어 있는 것인, 면역원성 조성물.
7. 임의의 이전 구현예에 있어서, 융합전 F 단백질은 hMPV 균주 또는 임상 단리물로부터 유래된 천연 F 단백질의 변형된 아미노산 서열인 아미노산 서열을 갖는, 면역원성 조성물.
8. 구현예 9에 있어서, 천연 F 단백질 서열은 hMPV 균주 NL/1/00, NL/17/00, TN/94-49, NCL174, CAN97-83, NL/1/9, NDL00-1, C1-334, CAN97-82 및 TN/89-515로부터 유래된 서열번호: 1 내지 10의 아미노산 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는, 면역원성 조성물.
9. 임의의 이전 구현예에 있어서, 융합전 F 단백질은 서열번호: 1 내지 10의 천연 F 단백질 서열에 비해 적어도 하나의 돌연변이(치환 또는 결실), 바람직하게는 최대 10개의 돌연변이를 포함하는, 면역원성 조성물.
10. 임의의 이전 구현예에 있어서, 융합전 F 단백질은 융합전 형태를 안정화시키는 하나 이상의 비-천연 디설파이드 결합(들)을 도입하는 시스테인에 대한 하나 이상의 아미노산 치환(들)을 포함하는, 면역원성 조성물.
11. 구현예 10에 있어서, 시스테인 치환은 하기에서 도입되는 것인, 면역원성 조성물:
위치 103-120 중 어느 하나 및 위치 335-345 중 어느 하나;
위치 107-118 중 어느 하나 및 위치 335-342 중 어느 하나;
위치 117-129 중 어느 하나 및 위치 256-261 중 어느 하나;
위치 87-102 중 어느 하나 및 위치 117-127 중 어느 하나;
위치 102-113 중 어느 하나 및 위치 117-127 중 어느 하나;
위치 102-113 중 어느 하나 및 위치 87-102 중 어느 하나;
위치 337-341 중 어느 하나 및 위치 421-426 중 어느 하나;
위치 112-120 중 어느 하나 및 위치 424-432 중 어느 하나;
위치 150-156 중 어느 하나 및 위치 392-400 중 어느 하나;
위치 112-120 중 어느 하나 및 위치 370-377 중 어느 하나;
위치 365-375 중 어느 하나 및 위치 455-465 중 어느 하나;
위치 365-375 중 어느 하나 및 위치 105-115 중 어느 하나; 또는
위치 60-70 중 어느 하나 및 위치 175-185 중 어느 하나,
여기서 위치는 서열번호: 1 내지 10 및 49의 천연 F 단백질 서열의 아미노산에 해당한다.
12. 임의의 이전 구현예에 있어서, 융합전 F 단백질은 적어도 하나의 비-천연 디설파이드 결합에 의해 안정화된 단일 폴리펩티드 사슬로 구성되는, 면역원성 조성물.
13. 구현예 12에 있어서, 단일 사슬 융합전 F 단백질은 천연 F 단백질에 비해 F1과 F2 도메인 사이의 프로테아제 절단 부위가 결여되어 있는 것인, 면역원성 조성물.
14. 구현예 12 및 13에 있어서, 단일 사슬 융합전 F 단백질은 천연 F 단백질의 아미노산 위치에 비해 위치 102에서 또 다른 아미노산, 바람직하게는 글리신으로의 아르기닌의 치환을 포함하는, 면역원성 조성물.
15. 구현예 12 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 천연 F 단백질의 위치 103-118에 있는 아미노산 잔기는 시스테인 잔기를 포함하는 1 내지 5개의 아미노산 잔기로 구성된 이종성 링커로 대체되고, 상기 시스테인 잔기는 F1 도메인 내의 시스테인 잔기과 디설파이드 결합을 형성하는, 면역원성 조성물.
16. 구현예 15에 있어서, 이종성 링커는 적어도 하나의 알라닌, 글리신 또는 발린 잔기를 포함하고, 바람직하게는 링커는 서열 CGAGA 또는 CGAGV를 갖는, 면역원성 조성물.
17. 구현예 12 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 융합전 F 단백질은 천연 hMPV F 단백질의 위치 49, 51, 67, 80, 137, 147, 159, 160, 161, 166, 177, 258, 266, 480 및/또는 481에 상응하는 위치에서 하나 이상의 치환(들)을 포함하는, 면역원성 조성물.
18. 구현예 17에 있어서, 치환은 T49M, E80N, I137W, A147V, A159V, T160F, A161M, I67L, I177L, F258I, S266D, I480C 및/또는 L481C로 구성된 군으로부터 선택되는, 면역원성 조성물.
19. 구현예 12 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 단일 사슬 융합전 F 단백질은 하기 치환 조합 중 하나를 포함하는, 면역원성 조성물:
N97Q, R102G 및 G294E;
N97Q, R102G, T160F, I177L 및 G294E;
N97Q, R102G, T49M, I67L, A161M, E80N, F258I 및 G294E;
N97Q, R102G, T49M, I67L, A161M, E51C, K166C, S266D, G294E, I480C 및 L481C; 또는
N97Q, R102G, T49M, A161M, I137W, A159V, A147V, I177L 및 G294E.
20. 구현예 12 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 융합전 F 단백질은 서열번호: 11의 아미노산 서열(L7F_A1_23)을 포함하거나 이로 구성된 것인, 면역원성 조성물.
21. 구현예 12 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 융합전 F 단백질은 서열번호: 12의 아미노산 서열(L7F_B1_23)을 포함하거나 이로 구성된 것인, 면역원성 조성물.
22. 구현예 12 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 융합전 F 단백질은 서열번호: 13의 아미노산 서열(L7F_A1_23.2)을 포함하거나 이로 구성된 것인, 면역원성 조성물.
23. 구현예 12 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 융합전 F 단백질은 서열번호: 14의 아미노산 서열(L7F_B1_23.2)을 포함하거나 이로 구성된 것인, 면역원성 조성물.
24. 구현예 12 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 융합전 F 단백질은 서열번호: 15의 아미노산 서열(sF_A1_K_L7)을 포함하거나 이로 구성된 것인, 면역원성 조성물.
25. 구현예 12 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 융합전 F 단백질은 서열번호: 16의 아미노산 서열(L7F_A1_31)을 포함하거나 이로 구성된 것인, 면역원성 조성물.
26. 구현예 12 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 융합전 F 단백질은 서열번호: 17의 아미노산 서열(L7F_A1_33)을 포함하거나 이로 구성된 것인, 면역원성 조성물.
27. 구현예 12 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 융합전 F 단백질은 서열번호: 18의 아미노산 서열(L7F_A1_4.2)을 포함하거나 이로 구성된 것인, 면역원성 조성물.
28. 구현예 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 융합전 F 단백질은 2-폴리펩티드-사슬 단백질이고 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성된 것인, 면역원성 조성물.
29. 구현예 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 융합전 F 단백질은 2-폴리펩티드-사슬 단백질이고 서열번호: 20의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성된 것인, 면역원성 조성물.
30. 구현예 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 안정화 융합후 F 단백질은 위치 103 내지 111에서 아미노산 잔기의 결실, 링커 KKRKRRR에 의한 R102의 대체 및 천연 F 단백질의 아미노산 위치에 대한 치환 G294E를 포함하는, 면역원성 조성물.
31. 구현예 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 융합전 F 단백질은 i) 서열번호: 1 내지 서열번호: 1 내지 20로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 그리고 ii) 그의 면역원성은 서열번호: 1 내지 20의 모체 F 단백질의 면역원성과 유사한 것인, 면역원성 조성물.
32. 구현예 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 융합전 F 단백질은 i) 서열번호: 1 내지 서열번호: 1 내지 20로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 그리고 ii) 그의 면역원성은 서열번호: 1 내지 20의 모체 F 단백질의 면역원성과 같거나 유사한 것인, 면역원성 조성물.
33. 구현예 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 융합전 F 단백질은 i) 서열번호: 1 내지 서열번호: 1 내지 20로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 그리고 ii) 그의 면역원성은 서열번호: 1 내지 20의 모체 F 단백질의 면역원성과 같거나 유사한 것인, 면역원성 조성물.
34. 임의의 이전 구현예에 있어서, 융합전 및 융합후 hMPV F 단백질은 서열번호: 23 내지 28의 서열을 갖는 삼량체화 헬퍼 도메인(폴돈) 또는 그의 변이체를 포함하는, 면역원성 조성물.
35. 임의의 이전 구현예에 있어서, F 단백질은 동종삼량체 또는 이종삼량체로서 생산되는 것인, 면역원성 조성물.
36. 임의의 이전 구현예에 있어서, 조성물은 추가의 비-hMPV 항원을 포함하는, 면역원성 조성물.
37. 임의의 이전 구현예에 있어서, 보조제는 명반, CpG, 예컨대 CpG1018, ODN, I-ODN, IC31®, MF59®, AddaVaxTM, AS03, AS01, QS21, MPL, GLA-SE, GLA-3M-052-LS, 3M-052-명반 또는 그의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 면역원성 조성물.
38. 임의의 이전 구현예에 있어서, 보조제는 명반, CpG, 예컨대 CpG1018, ODN, I-ODN, IC31®, MF59®, AddaVaxTM, AS03, AS01, QS21, MPL, GLA-SE, GLA-3M-052-LS 및 3M-052-명반으로 구성된 군으로부터 선택되는 2개 이상의 보조제로 구성되는, 면역원성 조성물.
39. 임의의 이전 구현예에 있어서, 보조제는 명반인, 면역원성 조성물.
40. 임의의 이전 구현예에 있어서, 보조제는 IC31®인, 면역원성 조성물.
41. 임의의 이전 구현예에 있어서, 보조제는 GLA-SE인, 면역원성 조성물.
42. 임의의 이전 구현예에 있어서, 보조제는 3M-052-명반인, 면역원성 조성물.
43. 임의의 이전 구현예에 있어서, 보조제는 3M-052-명반인, 면역원성 조성물.
44. 임의의 이전 구현예에 있어서, 보조제는 명반 및 CpG1018로 구성된 것인, 면역원성 조성물.
45. 임의의 이전 구현예에 있어서, 보조제는 명반 및 MPL로 구성된 것인, 면역원성 조성물.
46. 임의의 이전 구현예에 있어서, 보조제는 명반 및 IC31®로 구성된 것인, 면역원성 조성물.
47. 임의의 이전 구현예에 있어서, 보조제는 AddaVaxTM인, 면역원성 조성물.
48. 임의의 이전 구현예에 있어서, 조성물은 융합전 F 단백질에 대한 중화 항체를 유도할 수 있는, 면역원성 조성물.
49. 임의의 이전 구현예에 있어서, 융합전 단백질 또는 융합전 단백질의 조합을 포함하는 조성물은 동일한 총 단백질 양으로 사용된 융합후 F 단백질을 포함하는 조성물에 의해 유발된 면역 반응(중화 항체 역가)과 비교하여 우수한 면역 반응(중화 항체 역가)을 제공하는, 면역원성 조성물.
50. 임의의 이전 구현예에 있어서, 조성물은 하나 초과의 hMPV 균주에 대한 보호를 제공하는, 면역원성 조성물.
51. 임의의 이전 구현예에 있어서, 조성물은 유전자형 A의 hMPV 균주에 대한 보호를 제공하는, 면역원성 조성물.
52. 임의의 이전 구현예에 있어서, 조성물은 유전자형 B의 hMPV 균주에 대한 보호를 제공하는, 면역원성 조성물.
53. 임의의 이전 구현예에 있어서, 조성물은 유전자형 A 및 유전자형 B의 hMPV 균주에 대한 보호를 제공하는, 면역원성 조성물.
54. 임의의 이전 구현예에 있어서, 조성물은 백신인, 면역원성 조성물.
55. 약제로서 사용하기 위한 임의의 이전 구현예에 따른 면역원성 조성물.
56. 대상체에서 hMPV 감염 및 연관 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 임의의 이전 구현예에 따른 면역원성 조성물.
57. 대상체에서 hMPV F 단백질에 대한 면역 반응을 생성하는 방법으로서, 구현예 1 내지 48 중 어느 하나에 따른 면역원성 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
58. 구현예 56에 있어서, 면역원성 조성물은 근육내, 진피내, 피하, 점막, 직장내 또는 경구로 투여되는, 방법.
59. 구현예 56 및 57에 있어서, 방법은 구현예 1 내지 55 중 어느 하나에에 따른 면역원성 조성물의 프라임-부스트 투여를 포함하고, 프라임-부스트는 동일한 면역원성 조성물로 수행되는, 방법.
60. 구현예 56 및 58에 있어서, 방법은 구현예 1 내지 55 중 어느 하나에 따른 면역원성 조성물의 프라임-부스트 투여를 포함하고, 프라임 투여는 유전자형 A의 F 단백질 및 부스트를 포함하는 조성물로 수행되고, 부스트 투여는 유전자형 B의 F 단백질을 포함하는 조성물로 수행되거나, 그 반대인, 방법, 또는 구현예 56 및 58에 있어서, 방법은 구현예 1 내지 55 중 어느 하나에 따른 면역원성 조성물의 부스트 투여를 포함하고, 프라임 투여는 유전자형 A의 F 단백질을 포함하는 면역원성 조성물로 수행되고, 부스트 투여는 유전자형 B의 F 단백질을 포함하는 조성물로 수행되거나, 또는 그 반대인, 방법.
61. 대상체에서 hMPV 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법으로서, 융합전 hMPV F 단백질에 대한 중화 항체를 생성하고 적어도 하나의 유전자형 A 또는 B, 바람직하게는 둘 모두의 hMPV 균주에 대한 보호를 제공하기 위해 구현예 1 내지 55 중 어느 하나에 따른 면역원성 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
62. 구현예 1 내지 55 중 어느 하나에 따른 면역원성 조성물의 생산 방법으로서, i) 숙주 세포에서 발현 벡터에 삽입된 상응하는 핵산 분자로부터 재조합 융합전 F 단백질을 발현시키는 단계, ii) 발현된 재조합 F 단백질을 정제하는 단계; 및 iii) 정제된 재조합 단백질을 약제학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제, 임의로 보조제와 조합하는 단계를 포함하는, 방법.
63. 유일한 hMPV 항원으로서 인간 메타뉴모바이러스(hMPV) F 단백질 또는 그의 단편의 안정화 융합후 입체 형태로 본질적으로 구성된 면역원성 조성물로서; 상기 hMPV 단백질은 유전자형 A 또는 B의 하나의 하위군으로부터 유래되고, 상기 면역원성 조성물은 또 다른 하위군 및/또는 유전자형으로부터의 hMPV를 교차 중화시키는, 면역원성 조성물.
64. 구현예 63에 있어서, 인간 메타뉴모바이러스(hMPV) F 단백질 또는 그의 단편의 안정화 융합후 입체 형태는 A1 하위군의 것인, 조성물.
65. 구현예 63 또는 64에 있어서, 조성물은 i) A 유전자형의 인간 메타뉴모바이러스(hMPV) F 단백질 또는 그의 단편의 안정화 융합후 입체 형태 및 ii) B 유전자형의 인간 메타뉴모바이러스(hMPV) F 단백질 또는 그의 단편의 안정화 융합전 입체 형태; 및 선택적으로 적어도 하나의 보조제 및/또는 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제로 본질적으로 구성되고; 상기 면역원성 조성물은 다른 하위군 및/또는 다른 것을 교차 중화시키는, 조성물.
66. 구현예 64에 있어서, A 유전자형의 인간 메타뉴모바이러스(hMPV) F 단백질 또는 그의 단편의 안정화 융합후 입체 형태는 A1 하위군의 것이고 B 유전자형의 인간 메타뉴모바이러스(hMPV) F 단백질 또는 그의 단편의 안정화 융합후 입체 형태는 B1 하위군의 것인, 조성물.
67. 임의의 이전 구현예에 있어서, 융합후 F 단백질은 재조합 단백질인, 면역원성 조성물.
68. 임의의 이전 구현예에 있어서, 융합후 F 단백질은 세포질 꼬리 및/또는 막관통 도메인이 결여되어 있는 것인, 면역원성 조성물.
69. 임의의 이전 구현예에 있어서, 융합후 F 단백질은 hMPV 균주 또는 임상 단리물로부터 유래된 천연 F 단백질의 변형된 아미노산 서열인 아미노산 서열을 갖는, 면역원성 조성물.
70. 구현예 69에 있어서, 천연 F 단백질 서열은 hMPV 균주 NL/1/00, NL/17/00, TN/94-49, NCL174, CAN97-83, NL/1/9, NDL00-1, C1-334, CAN97-82 및 TN/89-515로부터 유래된 서열번호: 1 내지 10의 아미노산 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는, 면역원성 조성물.
71. 임의의 이전 구현예에 있어서, 융합후 F 단백질은 아미노산 서열 서열번호: 21 (SF_A1_MFur) 또는 서열번호: 22 (SF_B1_MFur)를 갖는, 면역원성 조성물.
도 1은 표시된 도메인을 갖는 천연 hMPV F 단백질의 개략도를 보여준다: F0 - 단백질 전구체; F1 및 F2 도메인; SP - 신호 펩티드; FP - 융합 펩티드; HRA, HRB - 헵타드 반복 도메인 A 및 B; TM - 막관통 도메인; CYT - 세포질 꼬리; S-S - 디설파이드 결합.
도 2는 (A) 융합전 형태 및 (B) 융합후 입체형태에서 F 단백질의 3차원 구조(리본 다이어그램)를 보여준다.
도 3은 F 단백질당 (A) 0.6 μg, (B) 0.2 μg, (C) 0.02 μg의 항원 용량을 포함하는 융합전 및 융합후 F 단백질의 조합에 대해 생성된 마우스에서의 혈청 중화 항체 역가를 보여준다. 융합전 및 융합후 F 단백질의 조합에는 두 배 양의 항원이 함유되어 있음에 주목한다. 융합후 F-단백질에 대해 생성된 항체는 주로 융합전 포맷을 교차 보호할 수 있다. 따라서 융합후 포맷 F 단백질의 추가가 필요하지 않을 수 있다.
도 4. F 단백질당 A1 또는 B1 하위군, 또는 그의 조합 (A2a 하위군에 의한 도전) 용량으로부터 유래된 F 단백질 후보(항원당 0.02 μg)에 대해 유도된 중화 역가. 융합전 및 융합후 F 단백질의 조합에는 두 배 양의 항원이 함유되어 있음에 주목한다. 융합후 F-단백질에 대해 생성된 항체는 주로 융합전 포맷을 교차 보호할 수 있다. 따라서 융합후 포맷 F 단백질의 추가가 필요하지 않을 수 있다.
도 5. hMPV A2a 하위군에 의한 도전 시 마우스의 보호: (A) FFA, (B) RT-qPCR. 융합전 및 융합후 F 단백질의 조합에는 두 배 양의 항원이 함유되어 있음에 주목한다. 융합후 F-단백질에 대해 생성된 항체는 주로 융합전 포맷을 교차 보호할 수 있다. 따라서 융합후 포맷 F 단백질의 추가가 필요하지 않을 수 있다.
도 6. 사전 및 사후 형식(항원당 40, 120 및 400 ng)에서 A 및 B 그룹으로부터 유래된 F 단백질 후보에 대해 유도된 중화 역가 (A) hMPV A1 균주에 대한 MNA; (B) hMPV B1 균주에 대한 MNA. 두 검정에서 모든 그룹에 대해 용량 반응이 관찰된다. 융합전 A1 후보로 마우스를 면역화시켰을 때, 각각 hMPV A1(A) 및 B1(B) 균주에 대해 양호한 중화 및 교차 중화가 있었다. 융합전 A1 후보는 또한 더 높은 면역원성을 유도할 수 있고 따라서 더 나은 중화 및 교차 중화할 수 있다. 융합전 B1 후보로 면역화되었을 때, hMPV A1 균주에 대한 교차 중화는 덜 효과적이었다. 융합후 후보에 대해서도 동일한 관찰을 수행할 수 있다. 그러나 융합후 후보가 유사한 항체(즉, 융합전 포맷에 대한 중화 항체 및 사후 포맷 부분에 대한 추가 비-중화 또는 주로 비-중화 항체)를 상승시킬 수 있다. 따라서 이 단계에서는 융합전 포맷이 여전히 선호되는 것으로 해석된다.
도 7. 중화 및 교차 중화. 전반적으로, 사전-사후 조합을 사용한 중화 역가는 단일 후보로 얻은 것보다 약하다. 이전에 관찰된 바와 같이, A1 후보를 사용한 면역화는 단지 더 교차 중화되고/거나 더 높은 면역원성을 높이는 것으로 보인다. 그 실험에서, 최상의 조합은 Pre + Post A1 또는 Pre B1 + Post A1일 것이지만, 중화 역가는 여전히 단일 후보로의 면역화에서보다 낮다.
도 8. hMPV 중화 항체의 유도에 대한 보조제 효과. 상이한 보조제로 또는 보조제 없이 제형화된 백신 L7-A1-23 + sF-A1-MFur(각 항원당 0.2 μg)로 마우스 면역화. 보조제 없이 제형화된 조합 백신으로는 중화 항체가 유도되지 않았다. 상이한 보조제로 제형화된 조합 백신은 중화 항체를 유도하였다. 이 실험에서, 테스트된 모든 보조제는 F 단백질 기반 hMPV 백신의 제형화를 위한 유용한 옵션이다.
도 2는 (A) 융합전 형태 및 (B) 융합후 입체형태에서 F 단백질의 3차원 구조(리본 다이어그램)를 보여준다.
도 3은 F 단백질당 (A) 0.6 μg, (B) 0.2 μg, (C) 0.02 μg의 항원 용량을 포함하는 융합전 및 융합후 F 단백질의 조합에 대해 생성된 마우스에서의 혈청 중화 항체 역가를 보여준다. 융합전 및 융합후 F 단백질의 조합에는 두 배 양의 항원이 함유되어 있음에 주목한다. 융합후 F-단백질에 대해 생성된 항체는 주로 융합전 포맷을 교차 보호할 수 있다. 따라서 융합후 포맷 F 단백질의 추가가 필요하지 않을 수 있다.
도 4. F 단백질당 A1 또는 B1 하위군, 또는 그의 조합 (A2a 하위군에 의한 도전) 용량으로부터 유래된 F 단백질 후보(항원당 0.02 μg)에 대해 유도된 중화 역가. 융합전 및 융합후 F 단백질의 조합에는 두 배 양의 항원이 함유되어 있음에 주목한다. 융합후 F-단백질에 대해 생성된 항체는 주로 융합전 포맷을 교차 보호할 수 있다. 따라서 융합후 포맷 F 단백질의 추가가 필요하지 않을 수 있다.
도 5. hMPV A2a 하위군에 의한 도전 시 마우스의 보호: (A) FFA, (B) RT-qPCR. 융합전 및 융합후 F 단백질의 조합에는 두 배 양의 항원이 함유되어 있음에 주목한다. 융합후 F-단백질에 대해 생성된 항체는 주로 융합전 포맷을 교차 보호할 수 있다. 따라서 융합후 포맷 F 단백질의 추가가 필요하지 않을 수 있다.
도 6. 사전 및 사후 형식(항원당 40, 120 및 400 ng)에서 A 및 B 그룹으로부터 유래된 F 단백질 후보에 대해 유도된 중화 역가 (A) hMPV A1 균주에 대한 MNA; (B) hMPV B1 균주에 대한 MNA. 두 검정에서 모든 그룹에 대해 용량 반응이 관찰된다. 융합전 A1 후보로 마우스를 면역화시켰을 때, 각각 hMPV A1(A) 및 B1(B) 균주에 대해 양호한 중화 및 교차 중화가 있었다. 융합전 A1 후보는 또한 더 높은 면역원성을 유도할 수 있고 따라서 더 나은 중화 및 교차 중화할 수 있다. 융합전 B1 후보로 면역화되었을 때, hMPV A1 균주에 대한 교차 중화는 덜 효과적이었다. 융합후 후보에 대해서도 동일한 관찰을 수행할 수 있다. 그러나 융합후 후보가 유사한 항체(즉, 융합전 포맷에 대한 중화 항체 및 사후 포맷 부분에 대한 추가 비-중화 또는 주로 비-중화 항체)를 상승시킬 수 있다. 따라서 이 단계에서는 융합전 포맷이 여전히 선호되는 것으로 해석된다.
도 7. 중화 및 교차 중화. 전반적으로, 사전-사후 조합을 사용한 중화 역가는 단일 후보로 얻은 것보다 약하다. 이전에 관찰된 바와 같이, A1 후보를 사용한 면역화는 단지 더 교차 중화되고/거나 더 높은 면역원성을 높이는 것으로 보인다. 그 실험에서, 최상의 조합은 Pre + Post A1 또는 Pre B1 + Post A1일 것이지만, 중화 역가는 여전히 단일 후보로의 면역화에서보다 낮다.
도 8. hMPV 중화 항체의 유도에 대한 보조제 효과. 상이한 보조제로 또는 보조제 없이 제형화된 백신 L7-A1-23 + sF-A1-MFur(각 항원당 0.2 μg)로 마우스 면역화. 보조제 없이 제형화된 조합 백신으로는 중화 항체가 유도되지 않았다. 상이한 보조제로 제형화된 조합 백신은 중화 항체를 유도하였다. 이 실험에서, 테스트된 모든 보조제는 F 단백질 기반 hMPV 백신의 제형화를 위한 유용한 옵션이다.
본 발명의 목적은 수많은 hMPV 균주에 대해 대상체를 치료 및/또는 예방하기 위한 hMPV 서브유닛 백신을 제공하는 것이다. 서브유닛 백신은 다양한 안정화 접근 방식으로 융합전 형태 중 하나로 안정화된 변형된 hMPV F 단백질을 기반으로 하다(도 1 참조).
hMPV 균주은 두 가지 유전자형으로 분류된다. A와 B는 각각 두 개의 하위군 A1, A2a, A2b, B1 및 B2로 나누어진다. 본 명세서에 개시된 변형 F 단백질 또는 그의 단편은 임의의 hMPV 균주 또는 임상 단리물로부터 유래될 수 있다. 바람직하게는, 하나의 조성물(또는 백신) 내의 2개의 F 단백질은 동일한 유전자형의 상이한 하위군에 속하고, 더욱 더 바람직하게는 상이한 유전자형에 속한다. 상이한 균주로부터 유래된 천연 F 단백질 서열의 예는 표 1에 제시되어 있다.
한 양태에서, 본 발명은 감염 과정 동안 바이러스와 세포막의 융합을 매개하는 가용성 F 단백질에 관한 것이다. F 단백질은 바이러스 막에 한 번 걸쳐 있고 N-말단에 절단 가능한 신호 서열과 C-말단에 단백질을 막에 정착시키는 소수성 TM 도메인과 짧은 세포질 꼬리를 함유하는 통합 막 단백질이다(도 1 참조). 천연 F 단백질은 융합전 및 융합후의 두 가지 형태로 존재하다(도 2 참조). 세포 외부에서, 바이러스 F 단백질은 불안정한 구형 융합전 형태에 있으며, 이는 세포막과 접촉 시 길쭉한 융합후 형태로 다시 접힌다. 두 F 단백질 형태는 모두 항원성이고 여러 에피토프를 공유하지만 일부 에피토프는 각 형태에 대해 고유하다. 이전에, F 단백질에 대해 생성된 항체가 중화되고 hMPV 감염 퇴치에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다.
안정화 융합전 형태로 F 단백질을 생산하기 위해, 천연 F 단백질은 재조합 기술(유전자 공학)로 변형되었고; DNA 작제물은 재조합 숙주에서 발현되었다.
한 구현예에 따르면, 재조합 융합전 F 단백질은 단일 사슬 폴리펩티드로 생산되었다. 단일 사슬 F 폴리펩티드는 F 엑토도메인의 서열과 유사한 아미노산 서열을 갖지만, 천연 F 단백질, 특히 서열번호: 1 내지 10 및 49의 천연 F 단백질 서열의 위치 103-118에 있는 아미노산 잔기에 걸쳐 있는 융합 펩티드(FP)가 결여되어 있다.. 또한, 단일 사슬 F 폴리펩티드는 F1과 F2 도메인 사이에 프로테아제 절단 부위가 결여되어 있으며, 이는 천연 F 단백질의 아미노산 서열에 비해 바람직하게는 위치 102에 돌연변이를 도입함으로써 제거된다. 보다 바람직하게는, 이 돌연변이는 아르기닌 잔기의 글리신으로의 치환(R102G)이다. 또한, 융합전 F 단백질은 적어도 하나의 추가 아미노산 변형(예컨대 치환, 결실 또는 삽입), 특히 시스테인에 대한 적어도 하나의 치환을 포함한다. 이 추가 시스테인 잔기는 융합전 형태를 추가로 안정화시키는 또 다른 시스테인 잔기와 비-천연 디설파이드(S-S) 결합을 형성할 수 있다.
또 다른 구현예에 따르면, 단일 사슬 F 단백질에서, F1 및 F2 도메인은 천연 F 단백질의 아미노산 103 내지 118을 대체하는 이종성 펩티드 링커에 의해 연결된다. 링커는 알라닌, 글리신 및/또는 발린을 포함하여 최대 5개의 아미노산과 적어도 하나의 시스테인을 포함한다. 바람직하게는 시스테인 잔기는 천연 F 단백질의 위치 103에 해당하는 위치에 있다. 가장 바람직하게는, 링커는 서열 CGAGA 또는 CGAGV를 가지며, 여기서 C는 위치 103에 있다. 이 시스테인은 F1 도메인의 시스테인 잔기와 디설파이드 결합을 형성할 수 있다.
또 하나의 구현예에 따르면, 시스테인 잔기는 하기에서 도입될 수 있다:
위치 103-120 중 어느 하나 및 위치 335-345 중 어느 하나;
위치 107-118 중 어느 하나 및 위치 335-342 중 어느 하나;
위치 117-129 중 어느 하나 및 위치 256-261 중 어느 하나;
위치 87-102 중 어느 하나 및 위치 117-127 중 어느 하나;
위치 102-113 중 어느 하나 및 위치 117-127 중 어느 하나;
위치 102-113 중 어느 하나 및 위치 87-102 중 어느 하나;
위치 337-341 중 어느 하나 및 위치 421-426 중 어느 하나;
위치 112-120 중 어느 하나 및 위치 424-432 중 어느 하나;
위치 150-156 중 어느 하나 및 위치 392-400 중 어느 하나;
위치 112-120 중 어느 하나 및 위치 370-377 중 어느 하나;
위치 365-375 중 어느 하나 및 위치 455-465 중 어느 하나;
위치 365-375 중 어느 하나 및 위치 105-115 중 어느 하나; 또는
위치 60-70 중 어느 하나 및 위치 175-185 중 어느 하나,
여기서 위치는 천연 F 단백질 서열, 특히 서열번호: 1 내지 10 및 49의 천연 F 단백질 서열의 아미노산에 상응한다.
또 하나의 구현예에 따르면, 융합전 F 단백질은 천연 F 단백질 서열, 특히 서열번호: 1 내지 10의 천연 F 단백질 서열의 아미노산 위치에 대해 위치 49, 51, 67, 80, 137, 147, 159, 160, 161, 166, 177, 258, 266, 480 및/또는 481에 상응하는 위치에 하나 이상의 치환(들)을 포함한다. 바람직한 치환은 T49M, E80N, I137W, A147V, A159V, T160F, A161M, I67L, I177L, F258I, S266D, I480C 및/또는 L481C로 구성된 군으로부터 선택된다.
보다 바람직하게는, 단일 사슬 융합전 F 단백질은 다음 조합 중 하나를 포함한다:
N97Q, R102G 및 G294E;
N97Q, R102G, T160F, I177L 및 G294E;
N97Q, R102G, T49M, I67L, A161M, E80N, F258I 및 G294E;
N97Q, R102G, T49M, I67L, A161M, E51C, K166C, S266D, G294E, I480C 및 L481C; 또는
N97Q, R102G, T49M, A161M, I137W, A159V, A147V, I177L 및 G294E.
일부 구현예에서, 융합전 단일 사슬 F 단백질은 다음 단백질 작제물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있지만, 이에 제한되지 않는다: L7F_A1_23 (서열번호: 11), L7F_B1_23 (서열번호: 12), L7F_A1_23.2 (서열번호: 13), L7F_B1_23.2 (서열번호: 14), sF_A1_K_L7 (서열번호: 15), L7F_A1_31 (서열번호: 16), L7F_A1_33 (서열번호: 17) 및/또는 L7F_A1_4.2 (서열번호: 18).
특히, 융합전 F 단백질은 서열번호: 11의 아미노산 서열(L7F_A1_23 작제물)을 포함하거나 이로 구성된다. 특히, 융합전 F 단백질은 서열번호: 13의 아미노산 서열(L7F_A1_23.2 작제물)을 포함하거나 이로 구성된다. 특히, 융합전 F 단백질은 서열번호: 15의 아미노산 서열(sF_A1_K_L7 작제물)을 포함하거나 이로 구성된다. 특히, 융합전 F 단백질은 서열번호: 16의 아미노산 서열(L7F_A1_31 작제물)을 포함하거나 이로 구성된다. 특히, 융합전 F 단백질은 서열번호: 17의 아미노산 서열(L7F_A1_33 작제물)을 포함하거나 이로 구성된다. 특히, 융합전 F 단백질은 서열번호: 18의 아미노산 서열(작제물 L7F_A1_4.2 작제물)을 포함하거나 이로 구성된다. 특히, 융합전 F 단백질은 서열번호: 12의 아미노산 서열(L7_B1_23 작제물)을 포함하거나 이로 구성된다. 특히, 융합전 F 단백질은 서열번호: 14의 아미노산 서열(L7_B1_23.2 작제물)을 포함하거나 이로 구성된다.
다른 구현예에 따르면, 융합전 F 단백질은 2개의 폴리펩티드 사슬, 즉 2개 이상의 S-S 결합에 의해 연결된 별개의 F1 및 F2 도메인으로 구성되며, 바람직하게는 F1 도메인에서 적어도 하나의 안정화 돌연변이를 추가로 함유한다. 예시적인 2-사슬 융합전 F 단백질은 sF_A1_K-E294 작제물(서열번호: 19) 및 sF_B1_K-E294 작제물(서열번호: 20)이다.
또 다른 구현예에 따르면, 본 명세서에 개시된 조성물의 제2 단백질은 융합전 형태로 안정화된 변형된 F 단백질이다. 융합전 F 단백질은 하나 이상의 안정화 돌연변이(들)를 함유한다. 특히, 융합전 F 단백질은 서열번호: 11의 아미노산 서열(L7F_A1_23 작제물)을 포함하거나 이로 구성된다. 특히, 융합전 F 단백질은 서열번호: 13의 아미노산 서열(L7F_A1_23.2 작제물)을 포함하거나 이로 구성된다. 특히, 융합전 F 단백질은 서열번호: 15의 아미노산 서열(sF_A1_K_L7 작제물)을 포함하거나 이로 구성된다. 특히, 융합전 F 단백질은 서열번호: 16의 아미노산 서열(L7F_A1_31 작제물)을 포함하거나 이로 구성된다. 특히, 융합전 F 단백질은 서열번호: 17의 아미노산 서열(L7F_A1_33 작제물)을 포함하거나 이로 구성된다. 특히, 융합전 F 단백질은 서열번호: 18의 아미노산 서열(작제물 L7F_A1_4.2 작제물)을 포함하거나 이로 구성된다. 특히, 융합전 F 단백질은 서열번호: 12의 아미노산 서열(L7_B1_23 작제물)을 포함하거나 이로 구성된다. 특히, 융합전 F 단백질은 서열번호: 14의 아미노산 서열(L7_B1_23.2 작제물)을 포함하거나 이로 구성된다.
다른 구현예에 따르면, 융합전 F 단백질은 2개의 폴리펩티드 사슬, 즉 2개 이상의 S-S 결합에 의해 연결된 별개의 F1 및 F2 도메인으로 구성되며, 바람직하게는 F1 도메인에서 적어도 하나의 안정화 돌연변이를 추가로 함유한다. 예시적인 2-사슬 융합전 F 단백질은 sF_A1_K-E294 작제물(서열번호: 19) 및 sF_B1_K-E294 작제물(서열번호: 20)이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 융합후 F 단백질 조성물을 제공한다. 특히, 안정화 융합후 F 단백질은 위치 103 내지 111에서 아미노산 잔기의 결실, 링커 KKRKRRR에 의한 R102의 대체 및 서열번호: 1 내지 9의 천연 F 단백질의 아미노산 위치에 대한 치환 G294E를 포함한다. 융합후 F 단백질 작제물의 예는 sF_A1_Mfur(서열번호: 21) 및 sF_B1_Mfur(서열번호: 22)이다. 또는 융합후 작제물은 sF_A2_Mfur 및 sF_B2_Mfur이다.
또 다른 구현예에 따르면, 융합전 F 단백질은 서열번호: 11 내지 22의 서열로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성될 수 있고, 여기서 백분율 서열 동일성은 문헌[Needleman-Wunsch 알고리즘 (Needleman & Wunsch . (1970) A general method applicable to the search for similarities in the amino acid sequence of two proteins. J Mol . Biol . 48:443-453)]을 사용하여 모체 서열의 전장에 걸쳐 결정된다. 다르게는, 퍼센트 서열 동일성은 일치 수를 확인된 서열에 제시된 서열의 길이 또는 연결된 길이(예컨대 확인된 서열에 제시된 서열의 100개의 연속 뉴클레오티드 또는 아미노산 잔기)로 나눈 다음, 결과 값에 100을 곱하여 결정된다. 바람직하게는, 백분율 서열 동일성은 서열의 전장에 걸쳐 결정된다. 예를 들어, 1154개의 아미노산을 갖는 테스트 서열과 정렬될 때 1166개의 일치를 갖는 펩티드 서열은 테스트 서열과 75.0% 동일하다(1166÷1554*100=75.0). 서열 동일성의 백분율 값은 가장 가까운 10분의 1로 반올림된다. 예를 들어 75.11, 75.12, 75.13 및 75.14는 75.1로 반내림되고 75.15, 75.16, 75.17, 75.18 및 75.19는 75.2로 반올림된다. 단백질의 동형체 및 변이체는 일반적으로 참조 서열의 전장에 걸쳐 또는 참조 아미노산 서열과의 전장 정렬에 대해 참조 서열의 적어도 50, 100, 150, 250, 500개 아미노산 잔기에 걸쳐 세어져 적어도 약 75%의 서열 동일성을 소유하는 것을 특징으로 한다. 중요하게는, 그러한 상동성 단백질 또는 단백질 변이체는 임의의 서열번호: 11 내지 22의 서열을 갖는 모체 F 단백질의 면역원성 및 보호 효능에 필적하는 면역원성 및 보호 효능을 보유하고, 여기서 필적하는 면역원성은 ELISA(IC50 값) 및/또는 중화 검정 (PRNT50 값)에서 측정될 수 있고, 판독값은 +/- 50% 마진, 바람직하게는 +/- 40%, 보다 바람직하게는 +/- 30%, 20% 또는 10% 마진 내에 있다.
추가 구현예에서, 본 발명의 융합전 F 단백질은 막관통 도메인 및 세포질 테일을 보유하지 않는다. 그럼에도 불구하고 동종삼량체 또는 이종삼량체로 생산될 수 있다. 삼량체화는 천연 F 프로토머의 잔기 480-495에 걸친 서열로 인해 발생할 수 있지만, 삼량체화는 이 영역에 변형(들)을 도입함으로써 촉진될 수 있다. 하나의 변형은 공유 고리의 형태로 3개의 프로토머에 걸쳐 3개의 디설파이드 결합의 도입을 허용하는 시스테인에 대한 인접 잔기 I480 및 L481의 치환을 포함한다. 또 다른 수정은 폴돈(foldon) 도메인이라고 하는 삼량체화 헬퍼를 삽입하는 것이다. 삼합체화 헬퍼를 추가하면 안정적이고 가용성인 단백질 삼합체의 형성을 지원하다. 폴돈 도메인 내의 시스테인 고리의 이용가능성은 3개의 프로토머 사이에 공유 연결을 만드는 디설파이드 결합을 형성할 수 있게 한다. 한 구현예에서, 폴돈 도메인은 T4 박테리오파지의 피브리틴으로부터 유래된 서열번호: 23의 서열 또는 hMPV 비 특이적 에피토프(들)을 숨기는 데 도움이 되는 하나 이상의 N-글리코실화 부위(들)(모티프 NxT/S, 여기서 "x"는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산 잔기)를 함유하는 변형된 서열을 갖는다. 이러한 변형된 폴돈 서열의 예는 서열번호: 24 내지 28이다. 대안적으로, 폴돈 도메인의 변이체는 GCN4 류신 지퍼(Harbury 등 1993. Science 262:1401) 또는 자기 조립 나노입자의 단량체, 예를 들어 페리틴 또는 루마신 합성요소로부터의 구조적 요소를 함유할 수 있다. 추가로, 링커는 예를 들어 A496 잔기의 교체에 의해 도입된 절단 부위와의 조합으로 사용될 수 있다. 짧은 링커의 비제한적 예는 다음과 같다: GG, SG, GS, GGG, GGA, GGS, SGG, SSG, SGS, SGA, GGA, SSA 및 SGGS.
또 다른 구현예에서, 폴드론 도메인은 F 단백질의 막관통 및 세포질 도메인을 대체하는 C-말단에 부착된다. 이 경우, 폴드 도메인의 N-말단에 있는 글리신 잔기는 F1 도메인의 C-말단에 직접 또는 적어도 하나의 프로테아제 부위를 포함할 수 있는 펩티드 링커를 통해 부착된다. 예를 들어, 폴돈 도메인은 "VSL"(서열번호: 29) 또는 "VSA"(서열번호: 30) 링커를 통해 부착될 수 있다. 이러한 링커는 프로테아제 절단 부위 예컨대 트롬빈 절단 부위, TEV (담배 식각 바이러스 프로테아제) 또는 인자 Xa 절단 부위와 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 폴돈은 서열번호: 42 내지 47의 서열을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 재조합 단백질의 보다 용이한 정제를 위해, 단일 사슬 폴리펩티드는 선행 기술에 공지된 임의의 정제 태그 서열을 포함할 수 있다. 정제를 돕는 폴리펩티드의 예는 His-태그, myc-태그, S-펩티드 태그, MBP-태그, GST-태그, 플래그-태그, 티오레독신-태그, GFP-태그, BCCP, 칼모듈린 태그, 스트렙타비딘-태그, HSV-에피토프 태그, V5-에피토프 태그 및 CBP-태그를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는, 본 발명의 F 단백질은 His 및/또는 스트렙타비딘-태그를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 서열번호: 11 내지 22의 재조합 hMPV F 단백질을 암호화하는 단리된 핵산 분자를 제공한다. 하나의 특정 구현예에서, 본 발명의 단백질을 암호화하는 핵산은 서열번호: 31 내지 40의 서열을 포함하거나 이로 구성된다. 다른 구현예에서, hMPV F 단백질을 암호화하는 핵산은 치환, 결실 또는 삽입과 같은 하나 이상의 변형(들)을 포함할 수 있다. 서열번호: 11 내지 22의 아미노산 서열과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 단백질을 암호화하는 핵산 분자를 포괄한다. 바람직하게는, 핵산 서열은 서열번호: 31 내지 40의 폴리뉴클레오티드 서열에 대해 약 80 내지 100%(또는 그 사이의 임의의 값) 서열 동일성을 나타낸다. 서열 동일성은 당업자에게 잘 알려진 서열 정렬 프로그램 및 매개변수에 의해 결정될 수 있다. 이러한 도구에는 로컬 정렬을 위한 BLAST 제품군이 포함된다(문헌[Altschul S.F ., 등 1997. Gapped BLAST and PSI-BLAST: a new generation of protein database search programs", Nucleic Acids Res. 25:3389-3402]). 일반적인 전반적인 정렬은 Needleman-Wunsch 알고리즘을 사용하여 수행될 수 있다(문헌[Needleman & Wunsch . 1970. A general method applicable to the search for similarities in the amino acid sequence of two protein. J Mol. Biol. 48:443-453]).
추가 구현예에서, 본 명세서에 기재된 핵산은 단백질 삼량체(소위 폴돈 도메인)의 형성 또는 발현된 단백질의 정제(정제 태그)를 강화하는 데 사용될 수 있는 세그먼트를 암호화하는 추가 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 핵산은 코돈 최적화 서열을 가질 수 있다. "코돈 최적화"로 알려진 절차가 예를 들어 미국 특허 5,547,871에 기재되어 있다. 유전자 코드의 축퇴는 F 단백질의 뉴클레오티드 서열의 변이를 허용하는 한편, 천연 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 폴리펩티드와 동일한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 여전히 생산한다.
또 하나의 구현예에 따르면, 본 명세서에 개시된 융합전 및 융합후 F 단백질은 이종성 숙주 세포에서 생산된 재조합 단백질이다. 재조합 단백질의 생산은 원핵 또는 진핵 세포의 배양물에서 단백질 암호화 서열의 일시적 및/또는 안정한 발현을 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 방법에 의해 달성될 수 있다. 단백질-암호화(폴리뉴클레오타이드) 작제물은 표준 재조합 기술을 사용하여 편리하게 제조된다(예를 들어 문헌[Sambrook 등, 상동] 참조). 본 명세서에 개시된 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열은 재조합 단백질이 발현되는 숙주 세포로 도입되는 하나 이상의 벡터에 포함될 수 있다. 본 발명의 단백질을 암호화하는 서열을 발현하는데 사용될 수 있는 벡터의 비제한적 예는 바이러스 기반 벡터 (예를 들어, 레트로바이러스, 아데노바이러스, 알파바이러스, 배큘로바이러스 또는 백시니아 바이러스), 플라스미드 벡터, 효모 벡터, 곤충 벡터, 포유동물 벡터 또는 인공 벡터를 포함한다. 많은 적합한 발현 시스템이 상업적으로 입수가능하다. 발현 벡터는 전형적으로 적합한 숙주 세포에서 코딩 서열의 발현을 가능하게 하는 코딩 서열 및 발현 제어 요소를 함유한다. 본 발명은 단리된 폴리펩티드의 발현 및 제공을 돕기 위해 고안된 발현 시스템을 제공한다. 본 출원은 또한 재조합 hMPV 단백질의 발현을 위한 숙주 세포를 제공한다. 한 구현예에서, 숙주 세포는 원핵생물, 예를 들어 E. 콜라이(E. coli)일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 숙주 세포는 예를 들어 EB66® (Valneva SE), Vero, MDCK, BHK, MRC-5, WI-38, HT1080, CHO, COS-7, HEK293, Jurkat, CEM, CEMX174, 및 골수종 세포 (예를 들어, SB20 세포)으로 제한되지 않는 것으로 구성된 군으로부터 선택되는 진핵 세포일 수 있다 (이러한 많은 세포주는 ATCC에서 구할 수 있음). 본 발명의 융합전 F 단백질의 생산을 위한 특히 바람직한 세포주는 CHO 세포주이다. 하나 이상의 상기 기재된 단백질(들)을 발현하는 세포주는 구성적 또는 유도성 프로모터 하에서 단백질(들)을 암호화하는 하나 이상의 발현 벡터(들)를 안정적으로 통합함으로써 용이하게 생성될 수 있다. 적절한 성장 조건 및 배지의 선택은 당해 분야의 기술 범위 내에 있다.
본 명세서에 개시된 재조합 단백질 또는 이들 단백질을 암호화하는 단리된 핵산(DNA 또는 RNA) 분자를 생산하는 방법은 본 개시내용에 포함된다. 특히, 재조합 단백질을 정제하는 방법이 포함된다. 세포 배양 배지 절차로부터 적합한 정제의 비제한적 예는 원심분리 및/또는 밀도 구배 원심분리(예를 들어 수크로스 구배), 여과, 펠릿화, 및/또는 이온 교환, 친화성, 크기 배제 및/또는 소수성 상호작용 화학을 포함하는 컬럼 또는 배치 크로마토그래피, 접선 여과 등을 포함한다. 이러한 방법은 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌[Protein Purification Applications: A Practical Approach (E.L.V. Harris and S. Angal., Eds., 1990)]에 기재되어 있다.
추가 구현예에서, 본 발명의 F 단백질은 2개의 유전자형 A 및 B 중 하나 또는 하위군 A1, A2, B1 또는 B2에 속하는 임의의 hMPV 균주 또는 임상 단리물로부터 유래할 수 있다.
추가 구현예에서, 본 발명은 하나의 F 단백질을 포함하는 조성물, 특히 융합전 형태로 존재하는 F 단백질을 포함하는 조성물을 제공한다. 일반적으로, F 단백질은 임의의 hMPV 균주 또는 임상 단리물로부터 유래할 수 있다. 한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 유전자형 A 또는 B, 즉 하위군 A1 및 A2a, A2b (대안적으로, B1 및 B2)로부터 유래된 F 단백질을 포함한다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 하위군 A1로부터 유래된 F 단백질을 포함하며, 또한 표 2를 참조한다.
추가 구현예에서, 본 발명은 적어도 2개의 F 단백질의 조합을 포함하는 조성물, 특히 융합전 형태로 존재하는 F 단백질을 포함하는 조성물을 제공한다. 일반적으로, F 단백질은 임의의 hMPV 균주 또는 임상 단리물로부터 유래할 수 있다. 한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 동일한 유전자형, A 또는 B, 상이한 하위군, 특히 하위군 A1 및 A2a, A2b (대안적으로, B1 및 B2)로부터 유래된 F 단백질을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 상이한 유전자형 A 및 B, 예를 들어 하위군 A1(또는 A2a, A2b) 및 B1(또는 B2)로부터 유래된 F 단백질을 포함한다. 바람직하게는 하위군 A1의 F 단백질과 B1 또는 B2의 F 단백질의 조합이다.
한 특정 구현예에서, 조합은 유전자형 A, 특히 하위군 A1 또는 하위군 A2a, A2b, 대안적으로 하위군 A1 및 A2 모두로부터 유래된 융합전 F 단백질을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 조합은 유전자형 B, 특히 하위군 B1 또는 하위군 B2, 대안적으로 하위군 B1 및 B2 모두로부터 유래된 융합전 F 단백질을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 조합은 상이한 유전자형 A 및 B로부터의 융합전 F 단백질을 포함한다. 특히, 융합전 F 단백질은 하위군 A1(또는 A2a, A2b)으로부터 유래하고 융합전 F 단백질은 하위군 B1(또는 B2)으로부터 유래한다. 대안적으로, 융합전 F 단백질은 하위군 B1(또는 B2)에서 유래하고 융합전 F 단백질은 하위군 A1(또는 A2a, A2b)에서 유래한다. 보다 구체적으로, 융합전 F 단백질의 조합을 포함하는 본 발명의 일부인 조성물이 표 2에 인용되어 있다.
추가 구현예에서, 본 발명의 면역원성 조성물은 하나 초과의 hMPV 균주, 특히 상이한 유전자형 또는 하나의 유전자형의 상이한 하위군에 속하는 균주에 대한 보호를 제공할 수 있다. 예를 들어, 면역원성 조성물은 A1 및/또는 A2a, A2b 하위군(들), 대안적으로 B1 및/또는 B2 하위군(들), 또는 A 및 B 유전자형 모두에 대한 보호를 제공할 수 있다. 특히, A와 B 유전자형 간의 교차 보호가 바람직하다.
추가 구현예에서, 본 발명은 융합전 입체 형태에서 이용가능한 2개의 재조합 F 단백질의 조합을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 전형적으로, 약제학적 조성물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 추가로 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 임상 투여를 위한 hMPV F 단백질을 제형화하는데 사용된다. 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, by E. W. Martin, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th Edition, 1995]는 면역원의 약제학적 전달에 적합한 조성물 및 제형을 기재한다. 일반적으로 담체의 특성은 사용되는 특정 투여 방식에 따라 달라진다. 예를 들어, 비경구 제형은 통상적으로 비히클로서 주사가능 및 생리적으로 허용 가능한 유체 예컨대 물, 생리적 식염수, 평형 염류액, 수성 덱스트로스, 글리세롤 등을 포함한다. 고체 조성물(예를 들어, 분말, 환제, 정제 또는 캡슐 형태)의 경우, 통상적인 비독성 고체 담체는 예를 들어 약품 등급의 만니톨, 락토스, 전분 또는 스테아르산마그네슘을 포함할 수 있다. 생물학적으로 중성인 담체 이외에, 약제학적 조성물은 소량의 무독성 보조 물질, 예컨대 습윤 또는 유화제, 보존제, 및 pH 완충제 등, 예를 들어 아세트산나트륨 또는 소르비탄 모노라우레이트를 함유할 수 있다. 특정 구현예에서, 대상체에게 투여하기에 적합한 담체는 멸균되고/거나 현탁되거나 그렇지 않으면 원하는 항-hMPV 면역 반응을 유도하기에 적합한 조성물의 하나 이상의 측정된 용량을 함유하는 단위 복용 형태에 함유된다. 단위 복용 형태는 예를 들어 밀봉된 바이알 또는 주사용 주사기에 있을 수 있거나, 후속 가용화 및 투여를 위해 동결건조되거나, 고체 또는 제어 방출 복용량으로 존재할 수 있다.
일부 구현예에서, 면역원성 조성물(또는 백신)은 보조제를 추가로 포함할 수 있다. 보조제란 아마도 항원 제시 세포의 활성화를 통해 항원 특이적 면역 반응을 특이적으로 또는 비특이적으로 강화하는 데 사용되는 임의의 물질을 의미한다. 보조제의 비제한적 예는 알루미늄 염 (종종 "명반"로 칭함) 예컨대 산화알루미늄 또는 인산알루미늄 (WO 2013/083726에 기재됨), 오일 에멀젼 (예컨대 완전한 또는 불완전한 프로인트 보조제), 몬타니드 불완전한 세픽 보조제 예컨대 ISA51, 스쿠알렌계 수중유 에멀젼 보조제 예컨대 MF59® (Seqirus) (Ott G. 등 1995. Pharm Biotechnol 6: 277-96), AddaVaxTM (InvivoGen), 모노포스포릴 지질 A (MPL) (Cluff CW. 2010. Adv Exp Med Biol 667:111-23), 글루코피라노실 지질 보조제 (GLA) (Coler RN 등 Development and characterization of synthetic glucopyranosyl lipid adjuvant system as a vaccine adjuvant. PLoS One. 2011, 6(1): e16333), 톨 유사 수용체 7/8 효능제 예컨대 3M-052 (문헌[Zhao BG, 등 Combination therapy targeting toll like receptors 7, 8 and 9 eliminates large established tumors. J Immunother Cancer. 2014 May 13;2:12]에 기재됨), 다중양이온성 펩티드 예컨대 폴리아르기닌 (polyR) 또는 적어도 2개의 LysLeuLys 모티프, 특히 KLKLLLLLKLK를 함유하는 펩티드 (WO 02/32451에 기재됨), 비-메틸화된 시토신-구아닌 디뉴클레오티드 (CpG ODN)를 함유하는 면역자극성 올리고데옥시뉴클레오티드, 예를 들어, CpG 1018 (Dynavax) (예를 들어, WO 96/02555에 기재됨) 또는 이노신 및 시티딘 (I-ODN)에 기반한 ODN 예컨대 polyIC (예를 들어, WO 01/93903에 기재됨), 또는 데옥시-이노신 및/또는 데옥시우리딘 잔기를 함유하는 데옥시핵산 (WO 02/95027 에 기재됨), 특히 올리고(dIdC)13 기반 보조제 IC31® (Valneva SE) (문헌[WO 2004/084938 및 Olafsdottir 등 2009. Scand J Immunol . 69(3): 194-202]에 기재됨), 신경활성 화합물, 특히 인간 성장 호르몬 (WO 01/24822 에 기재됨), 케모카인 (예를 들어, 데펜신 1 또는 2, RANTES, MIP1-α, MIP-2, 인터류킨-8, 또는 사이토카인 (예를 들어, 인터류킨-1β, -2, -6, -10 또는 -12; 인터페론-γ; 종양 괴사 인자-α; 또는 과립구-단핵구-콜로니 자극 인자), 뮤라밀 디펩티드 (MDP) 변이체, 세균성 독소의 무독성 변이체, QS-21 (Antigenics Inc.), Quill A, MTP-PE 및 문헌[Sarkar 등 (2019)]에 기재된 기타, 뿐만 아니라 보조제 시스템 예컨대 AF03, AS01, AS03 및 AS04 (Giudice 등 2018. Seminars in Immunology 39: 14-21)를 포함한다일반적으로 적절한 보조제의 선택은 특정 백신에 바람직한 B 또는 T 세포 면역 반응의 유형에 따라 달라진다(Sarkar 등 (2019) Selection of adjuvants for vaccines targeting specific pathogens. Expert Rev Vaccines 18(5): 505 - 521). 일반적으로 TLR3, TLR4, TLR7, TLR8 및 TLR9 수용체를 통해 면역학적 신호를 전달하는 보조제는 Th1 편향 면역을 촉진하는 반면 TLR2/TLR1, TLR2/TLR6 및 TLR5를 통한 신호 전달은 Th2 편향 면역을 촉진하다. 예를 들어, CpG ODN, polyIC 및 MPL과 같은 보조제는 주로 Th1 반응을 유도하고 명반은 Th2 반응의 강력한 유도제인 반면, MF59®, AddaVaxTM, 및 IC31®은 혼합된 Th1 및 Th2 반응을 유도하다. 본 발명의 백신에 유용한 바람직한 보조제는 명반, CpG ODN 예컨대 CpG 1018 (Dynavax), polyIC, IC31® (Valneva), MF59® (Seqirus), AddaVaxTM, AS03 (GSK), AS01 (GSK) or QS21 (Pfizer) 또는 이의 조합(들)으로부터 선택될 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명에서 특히 유용한 알루미늄 보조제는 수성 면역원성 조성물의 중량을 기준으로 350 ppb 미만의 중금속(예컨대 Cu, Ni, W, Co, Os, Ru, Cd, Ag, Fe, V, Cr, Pb, Rb 및 Mo), 특히 1.25 ppb 미만의 구리(특히, Cu+ 또는 Cu2+)을 수성 면역원성 조성물에 제공한다. 일부 구현예에서, 알루미늄 보조제, 특히 1.25 ppb 초과의 구리 또는 350 ppb 초과의 중금속을 포함하는 알루미늄 보조제는 충분한 양, 특히, 면역원성 조성물에서 적어도 10 mmol/l의 농도로 존재하는 L-메티오닌과 같은 라디칼 켄칭 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 알루미늄 보조제를 포함하는 면역원성 조성물은 산화환원 활성 화합물, 라디칼 구축 화합물, 안정화 화합물 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된 반응성 화합물을 추가로 포함할 수 있으며, 특히 반응성 화합물은 포름알데하이드, 에탄올, 클로로포름, 트리클로로에틸렌, 아세톤, 트리톤 X-100, 트리톤 X-114, 데옥시콜레이트, 디에틸파이로카보네이트, 설파이트, Na2S2O5, 베타-프로피오락톤, 폴리소르베이트 예컨대 Tween 20®, Tween 80®, O2, 페놀, 플루로닉 유형 공중합체, 및 그의 임의의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 보조제는 하나의 면역원성 조성물에서 항원과 함께 제형화될 수 있거나 항원과 동일한 경로 또는 상이한 경로에 의해 별도로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 명세서에 개시된 면역원성 조성물(또는 백신)은 하나 이상의 추가 항원(들), 바람직하게는 또 다른 F 단백질 또는 다른 hMPV 단백질과 같은 hMPV로부터 유래된 바이러스 단백질을 포함할 수 있다. 아마도 F 단백질 기반 백신에 추가 hMPV 단백질을 포함하면 개선된(보다 균형 있고 강력한) 면역 반응을 제공할 수 있다. 다른 hMPV 단백질 중에서, M 단백질은 체액 및 세포 면역 반응(특히 Th1/Th2 균형)을 조절할 수 있는 것으로 기재되어 M 단백질이 F 단백질과 조합될 때 마우스에서 보조 효과를 제공한다(문헌[Aerts 등 2015. Adjuvant effect of the human metapneumovirus (HMPV) matrix protein in HMPV subunit vaccines. J Gen Virol . 96 (Pt 4): 767-774]). 따라서, 한 구현예에서, 본 명세서에 기재된 면역원성 조성물은 백신에 의해 부여되는 보호를 증가시키기 위한 재조합 hMPV M 단백질을 포함한다. 재조합 M 단백질은 서열번호: 41의 아미노산 서열 또는 그의 단편, 또는 모체 M 단백질과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 그의 변이체를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 재조합 M 단백질은 서열번호: 41의 아미노산 서열로 구성된다.
추가적인 hMPV 단백질은 표면 당단백질 G 또는 작은 소수성 단백질 SH일 수 있다. G 및 SH 단백질에 대해 유도된 항체가 동물 모델에서 hMPV 감염에 대해 보호하지 않는다는 사실에도 불구하고(문헌[Skidopoulus 등 (2006) Individual contributions of the human metapneumovirus F, G, and SH surface glycoproteins to the induction of neutralizing antibodies and protective immunity. Virology 345:492-501; Ryder 등, (2010) Soluble recombinant human metapneumovirus G protein is immunogenic but not protective. Vaccine 28(25): 4145 -4152]), 이러한 항원이 인간의 보호에 기여할 수 있음을 시사한다. 또한, 이러한 단백질에 대한 A 및 B 유전자형 사이의 고도의 유전적 다양성은 면역 예방에 중요할 수 있으므로 두 유전자형이 모두 백신에 나타나야 한다.
일부 구현예에서, 추가 항원은 기도 감염을 유발하는 또 다른 바이러스, 예컨대 RSV (호흡기 세포융합 바이러스), PIV3 (파라인플루엔자 바이러스 유형 3), 인플루엔자 바이러스 또는 코로나바이러스 (예컨대 SARS-CoV, SARS-CoV-2, MERS 등)로부터 유래될 수 있다. 예를 들어, 추가 항원은 RSV F 단백질, PIV3 F 단백질, 인플루엔자 혈구응집소 또는 코로나바이러스 S-단백질일 수 있다. 이러한 면역원성 조성물(백신)은 기도 감염에 대한 조합 백신을 나타내는 하나 초과의 바이러스에 대해 보호적일 것이다.
추가 구현예에서, 본 발명의 조성물은 적어도 2개의 면역원성 hMPV F 단백질, 특히 융합전 형태로 이용가능한 2개의 F 단백질의 조합을 포함하는 면역원성 조성물 또는 백신이다. 전형적으로, 면역원성 조성물 또는 백신은 면역원성 단백질(들)에 대한 항원 특이적 면역 반응을 유도할 수 있다. 면역 반응은 체액성, 세포성 또는 둘 다일 수 있다. 체액성 반응은 면역원성 조성물에 노출시 포유동물 숙주에 의한 F 단백질 특이적 항체의 생산을 야기한다. F 단백질 특이적 항체는 활성화된 B 세포에 의해 생산된다. 중화 항체의 생산은 특정 CD4+ T 세포의 활성화에 달려 있다. 또한 hMPV 감염에 대한 보호가 CD4+ T 세포와 상승적으로 협력하는 CD8+ T 세포(CTL 반응)를 이용할 수 있다는 증거가 있다(Kolli 등 (2008) T Lymphocytes Contribute to Antiviral Immunity and Pathogenesis in Experimental Human Metapneumovirus Infection. JOURNAL OF VIROLOGY, Sept. 2008, p. 8560-8569). 따라서, 본 발명의 면역원성 조성물 또는 백신은 hMPV F 단백질에 대한 측정 가능한 B 세포 반응(예를 들어 항체 생산) 및/또는 hMPV 바이러스에 대한 측정 가능한 CTL 반응을 대상체에게 투여할 때 유도한다.
본 발명에 따르면, 면역원성 조성물은 F 단백질의 두 입체형태: 융합전 융합에 대해 지시된 항체를 유도할 수 있다. 바람직하게는, 항-F 단백질 항체는 임의의 (또는 둘 모두의) 입체형태(들)에 존재하는 천연 F 항원을 방해하고 바이러스를 불활성화시킬 수 있는 중화 항체이다. 가장 바람직하게는, 면역화된 대상체에서 유도된 중화 항체 반응은 hMPV 감염을 퇴치하기에 충분하다. 중화 항체 반응은 ELISA 및/또는 PRNT 및/또는 MNA 방법 또는 당업계에 공지된 임의의 다른 방법에 의해 혈청에서 측정될 수 있다.
추가로, 융합전 및 융합후 입체형태에서 2개의 F 단백질을 포함하는 조성물에 대해 제기된 면역 반응(예를 들어, 중화 항체 역가)은 본 명세서에 개시된 조합을 포함하는 조성물에서와 동일한 양으로 사용되는 단일 (전) F 단백질을 포함하는 조성물에 의해 유도된 면역 반응(중화 항체 역가)보다 우수하다. 또한, 하나의 조성물에 2개의 면역원성 F 단백질을 조합하는 것으로부터의 상승 효과는 면역원성 조성물(또는 백신)을 치료 또는 예방 복용량을 감소시킬 수 있는 단일 F 단백질 조성물(또는 백신)보다 더 강력하게 만든다.
한 구현예에서, 면역원성 조성물 또는 백신은 hMPV 감염과 관련된 증상의 중증도를 감소시키고/시키거나 투여시 대상체에서 대조군과 비교하여 바이러스 부하를 감소시킬 수 있다. 또 다른 구현예에서, 면역원성 조성물 또는 백신은 hMPV 감염을 감소시키거나 예방할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 본 발명의 면역원성 조성물 또는 백신은 hMPV 감염에 대해 면역화된 포유동물 대상체를 보호할 수 있다.
추가로, 본 발명의 면역원성 조성물은 하나 이상의 hMPV 균주, 특히 상이한 hMPV 하위군 또는 유전자형에 대한 보호를 제공할 수 있다. 한 구현예에서, 면역원성 조성물은 유전자형 A의 바이러스에 대한 보호를 제공할 수 있다. 또 다른 한 구현예에서, 면역원성 조성물은 유전자형 B의 바이러스에 대한 보호를 제공할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 본 명세서에 기재된 면역원성 조성물은 A 및 B 유전자형 둘 다에 대해 보호한다. 특정 구현예에서, 면역원성 조성물은 A1 및/또는 A2a/A2b 하위군(들), 대안적으로 B1 및/또는 B2 하위군(들), 또는 A 및 B 유전자형 모두에 대한 보호를 제공할 수 있다. 바람직한 구현예에서, A 및 B 유전자형 사이의 교차 보호가 실현가능하다.
추가 구현예에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 면역원성 조성물 또는 백신 및 상이한 hMPV 백신 또는 다른 호흡기 백신, 예컨대 항-RSV, PIV3, 인플루엔자 또는 코로나바이러스 (예컨대 SARS-CoV, SARS-CoV-2, MERS 또는 유사) 백신의 조합을 포함한다. 특히, 조합은 재조합 hMPV 융합전/융합후 F 단백질 및 다른 서브유닛 hMPV 백신을 포함하는 hMPV 백신 또는 전체 바이러스 또는 VLP 입자를 기반으로 하는 hMPV 백신을 포함할 수 있다. 추가로, 조합은 본 명세서에 개시된 재조합 hMPV F 단백질 백신 및 RSV 백신, 또는 재조합 hMPV F 단백질 백신 및 PIV3 백신, 또는 재조합 hMPV F 단백질 백신 및 인플루엔자 백신, 또는 재조합 hMPV F 단백질 백신 및 코로나바이러스 (특히, 항-SARS-CoV-2) 백신을 포함한다. 바람직하게는, 조합은 본 명세서에 개시된 재조합 hMPV F 단백질 백신 및 재조합 RSV F 단백질 백신을 포함한다. 한 구현예에서, 조합은 동일하거나 상이한 경로에 의해 동시에 또는 후속적으로 투여되는 별도의 백신 제제의 조합으로 이해된다. 또 다른 구현예에서, 2개의 백신이 단일 제형으로 조합된다.
또 다른 구현예에서, 본 명세서에 개시된 면역원성 조성물은 특히 hMPV 감염과 연결되거나 관련된 질환과 관련하여, 특히 포유동물 대상체에서 치료 및/또는 예방을 위한 약제 또는 백신으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 기재된 면역원성 조성물(또는 백신)은 치료적 유효량으로 대상체에게 투여된다. 치료적 유효량은 개시된 면역원 또는 면역원성 조성물의 양으로서, 장애 또는 질환의 증상 및/또는 기저 원인을 예방, 치료(예방 포함), 감소 및/또는 개선하는데, 예를 들어 hMPV 감염을 예방, 억제 및/또는 치료하는데 충분한 양이다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량은 hMPV 감염과 같은 질환의 증상을 감소시키거나 제거하기에 충분하다. 예를 들어, 이것은 바이러스 복제를 억제 또는 방지하거나 바이러스 감염의 외부 증상을 측정 가능하게 변경하는 데 필요한 양일 수 있다. 일반적으로 이 양은 바이러스 복제 또는 감염성을 측정 가능하게 억제하기에 충분할 것이다. 전형적으로, 원하는 면역 반응은 hMPV 감염을 억제, 감소 또는 예방한다. 한 구현예에서, 효과적인 방법을 위해 감염을 완전히 제거, 감소 또는 예방할 필요는 없다. 예를 들어, 치료적 유효량의 제제의 투여는 감염을 (세포 감염에 의해, 또는 감염된 대상체의 수 또는 백분율에 의해 측정된 바와 같이), 예를 들어 적합한 대조군과 비교하여 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 심지어 100%만큼 감소시킬 수 있다. . 다른 구현예에서, 검출가능한 hMPV 감염의 완전한 제거 또는 예방이 바람직하다. hMPV 감염으로 인한 경증 호흡기 질환, 중증 호흡기 질환, 입원 및/또는 사망으로 구성된 군에서 추가 표적 적응증이 선택된다.
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물(또는 백신)은 당업자에게 공지된 임의의 수단 및 경로에 의해 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물(백신)은 주사에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "비경구" 투여는 제한 없이 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 척추강내 또는 주입에 의한 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 조성물은 점막(비강내 또는 경구) 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 보존제가 첨가된 단위 복용 형태로, 예를 들어, 앰플 또는 다중 투여 용기 내에 제공될 수 있다.
hMPV에 대한 보호 면역 반응을 얻기 위해서는 면역원성 조성물의 다중 투여가 필요할 수 있음이 이해된다. 따라서, 치료적 유효량은 보호 면역 반응을 달성하기 위해 이전 또는 후속 투여와 조합하여 기여하는 분획 용량을 포함한다. 예를 들어, 치료적 유효량의 제제는 단일 용량으로, 또는 여러 용량으로, 예를 들어 치료 과정(예를 들어 프라임-부스트 백신접종 레지멘) 동안 매일 투여될 수 있다. 그러나 치료적 유효량은 치료 대상체, 치료되는 병태의 중증도 및 유형, 및 투여 방식에 따라 달라질 수 있다. 제제의 단위 복용 형태는 치료량으로 또는 치료량의 배수로, 예를 들어 멸균 성분을 갖는 바이알(예를 들어, 뚫을 수 있는 뚜껑 있음) 또는 주사기에 포장될 수 있다.
본 발명에 따르면, 원하는 최적의 반응을 제공하기 위해 복용 레지멘을 조정해야 한다. 일반적으로, 예방적 및/또는 요법적 치료를 위한 본 명세서에 개시된 조성물의 유효 투여량은 투여 수단, 표적 부위, 환자의 생리학적 상태, 연령, 환자가 인간인지 아닌지의 여부, 투여된 기타 약물처리, 치료가 예방적 또는 치료적인지 여부 등을 포함하는 많은 상이한 요인에 따라 달라질 수 있다. 본 발명에 따르면, 단위 용량 중 F 단백질의 양은 약 0.01 μg 내지 약 100 mg의 넓은 범위 내에서 임의의 범위일 수 있으며, 특히 본 발명의 조성물은 약 1 μg 내지 약 10 mg, 특히 약 10 μg 내지 약 1 mg 범위의 양으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 항원 제형 복용량은 안전성 및 효능을 최적화하기 위해 적정될 필요가 있다.
추가 구현예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 면역원성 조성물을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 항-hMPV 면역 반응을 생성하는 방법을 제공한다. 방법은 hMPV 감염 또는 관련 질환으로부터 대상체를 보호하기 위해 F 단백질 특이적 항체를 생성하기 위한 B 세포 및 사이토카인 생산 T 헬퍼 세포를 자극하는 것을 포함한다. 일부 경우에, 이러한 방법은 면역원성 조성물의 프라임-부스트 투여를 포함할 수 있다. 다른 경우에, 이러한 방법은 본 발명의 면역원성 조성물의 부스트 투여를 포함할 수 있다. 부스터 효과는 포유동물 숙주가 동일하거나 유사한 면역원성 조성물에 후속적으로 노출될 때 면역원성 조성물에 대한 증가된 면역 반응을 의미한다. 예를 들어, 프라이밍은 유전자형 A의 F 단백질과 함께 조성물의 투여를 포함하는 반면, 부스팅은 유전자형 B로부터의 F 단백질과 함께 조성물의 투여를 포함하며, 그 역도 마찬가지이다. 대안적으로, 프라임-부스트 면역화는 동일한 조성물(동종 부스팅), 특히 유전자형 A 및 B 모두의 F 단백질을 포함하는 혼합 조성물을 이용한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 대상체에서 hMPV 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공하고, 이 방법은 중화 항체를 생성하고 하나의 유전자형 A 또는 B의 hMPV, 바람직하게는 두 유전자형 A 및 B의 hMPV에 대한 보호를 제공하기 위해 치료적 유효량의 면역원성 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
또 추가의 구현예에서, 본 개시내용은 본 발명에 이용되는 백신을 포함하는 약제학적(면역원성) 조성물을 생산하는 방법을 제공한다. 방법은 i) 숙주 세포에서 발현 벡터에 삽입된 상응하는 핵산 분자로부터 재조합 융합전 F 단백질을 발현시키는 단계, ii) 재조합 또는 융합후 F 단백질을 정제하는 단계; 및 iii) 정제된 재조합 단백질을 약제학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제, 임의로 보조제와 조합하는 단계를 포함한다.
본 발명의 약제학적(면역원성) 조성물, 예컨대 백신은 당업계에서 잘 알려지고 일상적으로 실시되는 방법에 따라 생산될 수 있다(예를 들어, Remington : The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co. 20th ed. 2000; 및 Ingredients of Vaccines - Fact Sheet from the Centers for Disease Control and Prevention 참고, 예를 들어, 보조제, 인핸서, 보존제, 및 안정화제). 본원에 개시된 조성물은 바람직하게는 GMP 조건 하에서 제조된다. 본 발명의 조성물, 예컨대 백신은, 당업자에게 알려진 종래의 방법에 의해 약제학적으로 허용 가능한 복용 형태로 제형화된다.
본 발명은 그것의 응용에 있어서 다음의 설명에 제시되고 도면에 예시된 구성요소의 구축 및 배열의 세부사항에 제한되지 않는다. 본 발명은 다른 구현예가 가능하고, 다양한 방식으로 실시되거나 수행될 수 있다. 또한, 본원에 사용된 어법 및 전문용어는 설명을 목적으로 하고, 제한적인 것으로 간주 되어서는 안 된다. 본원에서 '비롯한', '포함하는', '갖는', '함유하는', '수반하는' 및 이들의 변형은 이후에 나열되는 항목들 및 이들의 등가물뿐만 아니라 추가의 항목을 아우르는 것으로 의미된다.
본 개시의 방법 및 기술은 일반적으로 당해 분야에서 잘 알려진 종래의 방법에 따라, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서 전체에 걸쳐 인용되고 논의된 다양한 일반 및 좀 더 특정한 참조문헌에 기재된 바와 같이, 수행된다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실시에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법, 및 물질이 본 출원에 기재되어 있다.
본 발명은 추가로 다음의 실시예, 도, 표 및 서열 목록에 의해 예시되고, 이로부터 더 나아가 특색, 구현예 및 이점이 취해질 수 있으나, 결코 추가로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예
실시예 1: 재조합형 융합전 및 융합후 F 단백질의 생산
균주
천연 hMPV F 단백질은 임의의 hMPV 균주 및 서열번호 1 내지 10의 서열, 또는 그것의 단편, 또는 변이체로 표현되는 임의의 혈청형으로부터 선택될 수 있다. 특정 구현예에서, hMPV F 단백질은 서열번호: 1로 표현되는 균주 NL/1/00, 유전자형 A, 하위군 A1, 서열번호: 2로 표현되는 균주 TN/94-49, 유전자형 A, 하위군 A2a, 서열번호: 4로 표현되는 균주 NCL174, 유전자형 A, 하위군 A2b, 서열번호: 9로 표현되는 균주 C1-334, 유전자형 B, 하위군 B1 또는 서열번호: 49로 표현되는 균주 CAN97/82, 유전자형 B, 하위군 B1, 및 서열번호: 10으로 표현되는 균주 TN/98-515, 유전자형 B, 하위군 B2에서 유래된다.
발현 벡터
클로닝을 위해 사용한 플라스미드 pVVS 1371은 하기를 함유한다:
- 닭 β-글로빈 유전좌위에서 유래된 HS4 인슐레이터 서열,
- 2가지 CMV 프로모터,
- 2가지 키메라 인트론, CMV 프로모터의 하류에 위치하며, 인간 β-글로빈 유전자의 제1 인트론에서 유래된 5'-공여자 부위 및 면역글로불린 유전자 중쇄 가변 영역의 인트론에서 유래된 분지 및 3'-수용체 부위로 구성된다. 분기점 부위와 함께, 공여자 및 수용체 부위의 서열은 스플라이싱을 위한 공통 서열과 일치하도록 적응시켰다. 인트론은 cDNA 서열 내 가능한 숨겨진 5'-공여자 스플라이스 부위의 활용을 방지하기 위해 cDNA 인서트의 상류에 위치한다.
- 소 성장 호르몬 폴리아데닐화 신호 서열(bGH A),
- SV40 인핸서 및 초기 프로모터 영역의 조절 하에 Tn5에서 유래된 네오마이신 포스포트랜스퍼라제 유전자,
- 단순 포진 바이러스의 티미딘 키나제 유전자의 HSV TK 폴리아데닐화 신호는 네오마이신 포스포트랜스퍼라제 유전자의 하류에 위치하고,
- 세균성 프로모터의 조절 하의 카나마이신 저항 유전자, 및
- 복제의 pUC 기원.
야생형 F 단백질의 코딩 서열을 hMPV 균주 NL/1/00, 하위군 A1에서 단리하였고, CHO 세포에서의 발현을 위해 코돈 최적화하였다. 야생형 및 변형된 F 단백질의 코딩 서열을 CHO 세포에서의 일시적 또는 안정적 단백질 발현을 위한 pVVS1371 플라스미드로 클로닝하였다.
간략하게, 키메라 인트론과, 제한 부위 SalI 및 PacI를 사용하는 pVVS1371 벡터의 폴리아데닐화 부위 bGH 사이에서 코딩 서열을 클로닝하였다. 벡터 및 합성된 코딩 서열(GeneArt에 의해 합성이 이루어짐)을 아가로스 겔 상에서 정제하기 전에 SalI 및 PacI로 소화시켰다. 단편을 T4 DNA 리가제와 결찰하고, 결찰 생성물을 사용하여 최대 효율 DH5α 적격 세포를 변형시켰다. 서열 분석에 의해 설계된 돌연변이에 대해 선택된 클론을 시험하였다.
CHO 세포에서의 발현
MaxCyte® STX 확장가능한 형질감염 시스템 장치를 사용하여, 그리고 공급자의 실험 권고에 따라, CHO 세포의 일시적 형질감염에 기반하여 단백질 발현을 시행하였다. 간략하게, 전기천공 이전에, CHO 세포를 펠렛화하고, MaxCyte® 전기천공 완충액에 현탁시키고, 상응하는 발현 플라스미드 DNA와 혼합하였다. 세포-DNA 혼합물을 카세트 처리 어셈블리로 옮기고 MaxCyte® STX 확장가능한 형질감염 시스템으로 로딩하였다. 상기 장치에 사전로딩한 'CHO' 프로토콜을 사용하여 세포를 전기천공하였고, 즉각 배양 플라스크에 옮겨 37℃ 및 8% CO2하에서 30 내지 40분 동안 인큐베이션하였다. 회수 기간 이후, 세포를 EX-CELL ACF CHO 배지(Sigma-Aldrich)에 고밀도로 재현탁하였다. 전기천공후 37℃에서 8% CO2 및 회전식 진탕 하에 세포 배양을 수행하였다.
생산 동역학은 배양 온도를 32℃까지 감소시키고, 매일 형질감염된 세포에 CHO 세포에서의 일시적 단백질 발현을 위해 개발한 유가식 배지를 제공하는 단계들로 구성하였다(CHO CD EfficientFeedTM A (ThermoFischer Scientific), 이스톨레이트(yeastolate), 글루코오스 및 글루타맥스로 보충됨). 배양을 시작하고 약 7 내지 14일 후, 세포 생존력을 확인하고, 10분 동안 최대 속도의 원심분리를 2회 실행한 것에 상응하는 세포 정화(cell clarification) 후, 조건화된 배지를 채취하였다. 정화된 생성물을 0.22 μm 멸균막을 통해 여과하고, 단백질 정제 전까지 -80℃에서 보관하였다.
세포내 면역염색에 의한 단백질 검출
형질감염 후 7일차에, 세포를 PBS에서 1회 세척하고, 실온에서 10분 동안 4% 파라포름알데하이드에 고정시켰다. 실온에서 15분 동안 고정된 세포에 BD Perm 세척액을 투과시키고, BD Perm 세척액에서 희석된 일차 항체와 함께 4℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 최종적으로, 4℃에서 1시간 동안 형광 마커에 결합된 이차 항체를 첨가하고, 유동 세포측정(MacsQuant Analyzer, Miltenyi Biotec)에 의한 분석 때까지 4℃에서 PBS에 보관하였다. 일차 항체로서 구체적으로 hMPV F 단백질의 융합전 형태를 인식하는 MPE8 N113S 항체(PRO-2015-026-01) 또는 융합전 및 융합후 hMPV F 단백질을 모두 인식하는 DS7 IgG1 항체(PRO-2016-003)를 사용해왔다. 형광 FITC-접합된 이차 항체는 염소 항-마우스 IgG + IgM(JIR 115-096-068)이었다.
단백질 정제
동결된 상청액을 실온에 두고 PBS에 대항해 표준 등급 재생 셀룰로오스 투석 막 Spectra/Por® 1-7 CR(MWCO: 3.5 kDa)(Spectrum)로 투석하였다. 이후에, pH 8.0의 50 mM Na2HPO4 완충액 및 300 mM NaCl로 평형화하였고, 고정화된 금속 이온 친화성 크로마토그래피(IMAC)을 사용하여, 그 다음에는 겔 여과 크로마토그래피를 사용하여 단백질 정제를 수행하였다.
IMAC의 경우, Ni2 +(His GraviTrap)를 함유한 아가로스 수지를 제조자(GE Healthcare)에 의해 크로마토그래피 컬럼에 채웠다. 수지를 2가지 부피의 탈이온수로 세척하고, 제조자가 표시한 바와 같이, 3가지 부피의 평형 및 세척 완충액(0.5 M 염화나트륨 및 20 mM 이미다졸이 포함된 20 mM 인산나트륨, pH 7.4)으로 평형화하였다. 샘플 로딩 후, 세척 완충액 10 mL로 컬럼을 세척하였다. 제조자에 의해 표시된 바와 같이, 3-10 컬럼 부피의 용리 완충액(0.5 M 염화나트륨 및 500 mM 이미다졸이 포함된 50 mM 인산나트륨, pH 8.0)을 사용하여, His-태그 부착 단백질을 상기 컬럼에서 용리하였다. 이어서 0.22 μm 필터에서 용출액을 여과하고, 저장 완충액(50 mM Na2HPO4, 300 mM NaCl, 5 mM EDTA, pH 8.0)에 대해 Slide-A-lyzerTM 투석 카세트에서 2회 투석한 후, 분취하여 -20℃에서 보관하였다. 크기 배제 크로마토그래피(SE-HPLC)에 의해, 재조합 단백질의 순도, 크기 및 응집의 분석을 수행하고, SDS-PAGE SE-HPLC(Shimadzu)를 컬럼 SUPERDEX200(GE Healthcare) 상에서 시행하였다.
실시예 2: 재조합형 hMPV F 단백질의 형태
샌드위치 ELISA에 의한 형태 프로파일의 결정
배지 결합 플레이트(Greiner)를 200 ng/웰로 인간 IgG1 DS7 포획 항체(Williams 등, 2007)로 도포하고, 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 물로 3회 세척 후, 상기 플레이트를 37℃에서 2시간 동안 진탕 하에 PBS 0.05% Tween 20 및 5% 건조된-탈지유로 포화시켰다(포화 완충액). 웰에서 액체를 제거하고, 물로 3회 세척 후, 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 상기 포화 완충액에 희석한 관심대상 정제된 단백질 2.5 ng/웰과 함께 인큐베이션하였다. 세척 후, 융합전 hMPV F 단백질에 대해 겨낭된 마우스 항체 MPE8 N113S(Corti 등, 2013) 또는 융합후 hMPV F 단백질에 대해 겨냥된 마우스 항체 MF1(Melero, personal commuications)의 포화 완충액 중 5-배 연속 희석액을 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 과산화효소 HRP 염소 항-마우스 IgG(Covalab # lab0252)로 접합되고, 그런 다음 50 μL의 과산화효소 기질(TMB, Sigma)로 접합된 이차 α-Ig 종-특이적 항체와 함께 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션함에 의해, 면역 복합체를 검출하였다. 3 N H2SO4를 첨가하여 비색 반응을 중단시켰고, 분광광도계(MultiSkan)로 490 nm에서 각 웰의 흡광도를 측정하였다.
실시예 3: 면역원성 연구
마우스에서의 면역원성
5~10마리 BALB/c 마우스의 그룹을 2 또는 3주 간격(예를 들어 0, 14 또는 21 및 28 또는 42일차)으로, 보조제 여부와 관계없이 피하를 통해, 마우스당 0.02 내지 6.0 μg의 양으로 단독으로 또는 상이한 조합으로 사용된 재조합형 융합전 및 융합후 F 단백질로 3회 면역화하였다. 마지막 면역화를 시행하고 1 내지 4주 후, 안와후 출혈에 의해 혈액을 채취하고, 혈청을 제조하였다. 아래에 기재된 바와 같이, 간접적인 ELISA에 의해 면역 반응의 평가를 수행하였다.
서브클래스 IgG ELISA
재조합형 F 단백질을 pH 9.6의 카보네이트/바이카보네이트 완충액에 희석하고, 웰당 단백질 50 ng을 96-웰 높은 결합 플레이트(50 μL/웰, Greiner)에 첨가하였다. 상기 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 웰을 실온에서 30분 동안 PBS 0.05% Tween 20 150 μL와 5% 건조된 탈지유(포화 완충액)로 포화시켰다. 웰에서 액체를 제거하고, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 포화 완충액 중 상이한 희석(5-배 연속 희석액)의 면역화된 마우스의 혈청 50 μL/웰과 함께 인큐베이션하였다. PBS 0.05% Tween 20으로 3회 세척한 후, 과산화효소와 접합되고, 이어서 과산화효소 기질(TMB, Sigma) 50 μL와 접합된 이차 항-IgG1 또는 IgG2a 마우스-특이적 항체 50 μl로 실온에서 1시간 동안 인큐베이션함으로써, 면역 복합체를 검출하였다. 오쏘(ortho)인산을 첨가하여 비색 반응을 중단시키고, 분광광도계(MultiSkan)로 490 nm에서 각 웰의 흡광도를 측정하였다. 판독으로서, 특이적 항체 역가를 평가하기 위해 IC50 값을 계산하였다.
실시예 4: 중화 항체의 유도
중화 검정
간략하게, 미세중화 검정(MNA)을 사용하여, 대조군 혈청/항체와 비교하여, hMPV 바이러스 플라크의 수를 50%(MNA50) 감소시키기 위해 필요한 면역화된 대상체의 혈청/항체 역가를 결정하였다. hMPV에 감염될 수 있는 세포의 단일층을 사용하여 MNA50을 수행하였다. 대상체의 혈청을 희석하고 생 hMPV 바이러스와 함께 인큐베이션하였다. HRP-접합된 항-F 단백질 특이적 단클론성 항체를 사용하여 바이러스 감염을 결정하였다. PRNT50/MNA50 중 혈청의 1:10 희석의 중화 항체의 역치는 일반적으로 보호의 증거로서 허용하였다(Hombach 등 2005. Vaccine 23: 5205-5211). 중화 항체는 보호 면역이 확립된 바 있음을 알려주는 최상의 증거를 제공하고, 중화의 생물학적 검정은 보호와의 상관관계를 보여준다(Hombach 등, 2005).
면역화 및 시험감염 프로토콜
앞서 기재된 바와 같이, LLC-MK2 세포(ATCC CCL-7)에 전파된, A1(균주 NL/1/00), A2(균주 TN/94-49), B1(균주 C1-334) 또는 B2(균주 TN/89-515) 하위군의 hMPV 바이러스(Williams 등 2005. The cotton rat ( Sigmodon hispidus ) is a permissive small animal model of human metapneumovirus infection, pathogenesis, and protective immunity. Journal of virology 79:10944- 10951)를동물 시험감염 실험에 사용하였다.
앞서 기재된 바와 같이, BALB/c 마우스를 2주 간격으로 보조용 재조합형 F 단백질로 3회 면역화하였고, 면역화를 시행하고 2주 후, hMPV 약 1x106 pfu를 비강내로 투입하였다. 4~5일 후, 상기 동물들을 희생시키고, 개별 혈청 샘플을 채취하여, 동결하였다. 폐 조직 샘플을 채취 및 칭량하고, 바이러스 부하의 결정을 위해 1 mL 배지에서 균질화하였다. 아래에 기재된 바와 같이, 바이러스 유전좌 면역염색에 의해 폐 조직 중 바이러스 부하를 결정하였다. 대안적으로 또는 추가로, RT-qPCR를 사용하여, 폐에서의 바이러스 부하를 결정하였다.
MNA 프로토콜
1일 전, 2% 우태 혈청(FBS) 및 1% 항생제-항진균성(Anti-Anti)을 함유하는 OptiMEM에서 성장시킨 LLC MK2 세포를 편평한 바닥 96-웰 플레이트에 2Х105 세포/mL(100 μL/웰)의 밀도로 씨딩하고, 37℃/ 5% CO2 에서 밤새 인큐베이션하였다. 0일차에, 혈청 샘플을 U-바닥 96-웰 플레이트에서 100 μM CaCl2 및 1% Anti-Anti를 함유한 OptiMEM에서 희석하였다. 이후에 샘플 희석액을 바이러스와 1:1 혼합하여, 농축된 희석액 2개를 제조해야 했다. 대조군 웰에, 바이러스 없이, 농축된 바이러스 희석액 2개 대신, 배지를 첨가하였다. 실험 설정에 따라, U-바닥 96-웰 플레이트에서, 100 μM CaCl2 및 1% Anti-Anti를 함유하는 OptiMEM 중에 트립신-비의존적 균주인 hMPV A1 바이러스의 희석액을 제조하였다. 나중에, 바이러스 희석물을 희석된 혈청 샘플과 1:1 혼합하면서, 바이러스 샘플을 2회 농축하여 제조하였다(예를 들어, 120 pfu/60 μL). 블랭크 웰을 배지로 채웠다. hMPV B1 바이러스 및 모든 다른 트립신-의존적 hMPV 균주의 경우, 혈청 농도에 따라 8 내지 50 mrPu/mL의 범위의 트리스핀(즉 TrypLE)을 배지에 첨가하여 감염을 도왔다. 중화의 경우, 혈청 희석물 및 바이러스 희석물의 동등 부피(60 μL)를 혼합하고(최종 농도: 120 pfu/120 μL), 샘플을 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. LLC MK2 세포를 함유한 편평한 바닥 96-웰 플레이트를 150 μL/웰 PBS로 1회 세척하였다. PBS의 제거 후, 미리 인큐베이션된 혈청:바이러스 혼합물 100 μL를 LLC MK2 세포와 함께 플레이트로 옮기고, 37℃/5% CO2에서 5일 동안 인큐베이션하였다. 5일차에, 웰당 중성-완충된 포르말린 용액 150 μL를 첨가하고, 플레이트를 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 플레이트를 300 μL/웰 PBS로 2회 세척하고, 흡인하였다. 100 μL/웰 투과화 완충액(0.5% Tween® 20 함유 PBS)을 첨가하고, 플레이트를 4℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 투과화 완충액의 흡인 후, 100 μL/웰 차단 완충액(0.5% Tween® 20 및 10% 탈지유를 함유한 PBS)을 첨가하고, 플레이트를 4℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. HRP-접합 항체(DS7 mIgG2a)를 0.5 μg/mL의 농도가 될 때까지 차단 완충액(상기 참고)에 희석시키고, 상기 차단 완충액의 흡인 후, 항체 용액 50 μL를 각 웰에 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 37℃/5% CO2에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 그 다음 ELISA 워셔를 사용하여 200 μL/웰 PBS로 6회 세척하였다. 웰당 TMB 기질 100 μL를 첨가하고, 대략 10분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 웰당 1 M 황산 50 μL로 반응을 중단시키고, 450 nm에서 흡광도를 측정하였다.
융합전/융합후 F 단백질 조합을 연구하기 위해, 융합전 L7F_A1_23 또는 L7F_B1_23 및 융합후 sF_A1_Mfur 또는 sF_B1_Mfur 후보를 선택하였다. hMPV 중화 항체의 유도를 위해, 융합전 및 융합후 F 단백질의 다음의 조성물(조합)을 시험하였다(표 3 참고):
마우스에서 수행된 6개 실험에서(참고 표 4), 각각의 마우스는 단일 F 단백질로 또는 조합 백신으로 면역화하였다. 상기에 기재된 바와 같이, 마이크로-중화 검정(MNA)에 의해 수행된 중화 항체 역가를 시험하기 위해 마우스 혈청을 사용하였다. 이들 실험의 결과는 도 3(a~c), 4 및 6(a)에 나타내었다.
도 3 및 4에 나타낸 데이터는 용량당 1개 항원당 0.02 μg의 양으로 사용된 융합전 작제물 L7F_A1_23 및 융합후 작제물 sF_A1_Mfur의 조합이, 단일 F 단백질과 비교하여, 중화 역가의 대략 5-배 개선을 보였음을 입증한다(도 3c 및 4). 더 높은 항원 용량인 0.2 μg 및 0.6μg에서, 조합된 융합전 및 융합후 F 단백질의 상승작용 효과가 그렇게 확연하지 않았다(도 3a & b 참고). 이들 실험에서, 또한 A1 하위군의 2가지 F 단백질의 조합이 동일한 유전자형 A, 특히 A2 하위군의 바이러스로의 시험감염에 대해 보호기능이 있음이 분명하였다.
도 6(실험 4763)에 나타낸 데이터는 양쪽 검정에서 모든 그룹에 대한 용량 반응을 입증하였다. 마우스를 융합전 A1 후보로 면역화했을 때, hMPV A1(A 패널) 및 B1(B 패널)에 대한 양호한 중화 및 교차-중화가 존재한 반면, 융합전 B1 후보로 면역화한 경우, hMPV A1 균주에 대한 교차-중화는 덜 효과적이다. 융합전 A1 후보는 또한 더 높은 면역원성을 유도할 수도 있다.
도 7(실험 4775)에 나타낸 데이터는 전반적으로, 조합 후보를 사용한 중화 역가가 단일 후보로 수득된 것보다 약함을 입증하였다. 이전에 관찰된 바와 같이, A1 후보로의 면역화만이 좀 더 교차-중화하는 것으로 보인다(B1 후보로 면역화된 마우스의 경우 A1에 대한 중화가 매우 약함). 이 실험에서, 최상의 조합은 융합전-융합후 A1일 터이고, 이것은 다시 한번, A1 후보가 교차-중화를 위해 바람직함을 시사한다. 그러나 언급된 바와 같이, 중화 역가는 단일 후보로의 면역화에서 훨씬 더 낮다.
실시예 5: 마우스에서의 보호
다른 융합전/융합후 F 단백질 조성물로 면역화할 때 마우스의 보호는 마우스 폐 감염 모델에서 평가하였다.
면역화 및 시험감염 프로토콜
앞서 기재된 바와 같이, BALB/c 마우스를 2주 간격으로 보조용 재조합형 F 단백질로 3회 면역화하고, 면역화를 실시하고 2주 후, hMPV 약 1x106 pfu를 비강내로 시험감염시켰다. 4~5일 후, 동물을 희생시키고, 폐를 채취하여 동결하였다. 바이러스 부하의 결정을 위해, 폐 조직 샘플을 채취 및 칭량하고, 1 mL 배지에서 균질화하였다. 아래에 기재된 바와 같이, 바이러스 유전좌 면역염색에 의해 폐 조직에서의 바이러스 부하를 결정하였다. 추가로, RT-qPCR를 사용하여 폐에서 바이러스 부하를 결정하였다.
바이러스 플라크 (초점) 면역염색
hMPV 초점 정량화를 위한 검정을 Williams 등, 2005. J Virology 79(17):10944-51; Williams 등, 2007. J Virology 81(15):8315-24; 및 Cox 등, 2012. J. Virology 86(22):12148-60에 공개된 방법을 기반으로, 개발하였다. 간략하게, 24-웰 플레이트 중 Vero 세포 또는 LLC-MK2 세포의 충만한(confluent) 배양물을 배지에 희석한 폐 균질물 125 μL/웰로 감염시켰다. 37℃/ 5% CO2에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 배지 중 1.5% 메틸셀룰로오스를 함유한 오버레이를 첨가하였다. 감염 후 6일차에, 상청액을 제거하고, 세포를 PBS로 2회 세척하였다. 세포 단일층을 DS7 항체(마우스 IgG2a)로 고정 및 염색하였다. 초점(Foci)을 계수하고, 2.5x 또는 10x 대물렌즈를 사용하여 또는 바이오판독기 6000을 사용하여 Zeiss 현미경으로 세포 이미지를 포착하였다. 면역염색의 결과는 밀리리터 당 초점 형성 단위, 즉 FFU/mL로 표현된다.
RT-qPCR 프로토콜
제조자의 지침에 따라 QIAamp 바이러스 RNA 미니 키트를 사용하여 폐 균질물 140 μL에서 RNA를 추출하고, RNA를 60 μL에 용리하였다. iTaqTM Universal Probes One-Step Kit(Bio-Rad)를 사용하여 RT-qPCR를 수행하였다. N 유전자의 증폭의 경우, 다음의 프라이머(예를 들어 순방향 5'- CATATAAGCATGCTATATTAAAAGAGTCTC-3' 및 역방향 5'-CCTATTTCTGCAGCATATTTGTAATCAG-3') 및 프로브(예를 들어, FAM-TGYAATGATGAGGGTGTCACTGCGGTTG-BHQ1)를 사용하였다. RT-qPCR를 위한 반응 부피는 20 μL로, 각 400 nM의 프라이머, 200 nM의 프로브, 및 4 μL의 RNA를 사용하였다. 역방향 전사 및 증폭을 표 5에 나열한 조건들에 맞게 CFX96 Touch 딥웰 실시간 PCR 시스템 (Bio-Rad)을 사용하여 수행하였다.
프로그램 Bio-Rad CFX maestro를 사용하여 각 실행에 포함된 알려진 농도로 알려진 전장 hMPV RNA 표준에 대해 hMPV RNA의 양을 계산하였다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, hMPV 감염의 청소능 또는 감소는 당해 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 대상체에서의 hMPV 감염의 수준은, 예를 들어, 실시간 역전사 정량적 중합효소 연쇄 반응(RT-qPCR)에 의해 바이러스의 존재를 검출함으로써, 결정하였다.
본 연구에서 다룬 첫 번째 질문은 융합전 또는 융합후 형태 중 하나를 사용한 재조합형 단일 F 단백질을 포함하는 조성물 대 융합전 및 융합후 F 단백질의 조합물을 포함하는 조성물로 접종한 후, 보호 효능을 비교하는 것이었다. 두 번째로 다뤄진 질문은 융합전/융합후 F 단백질의 조합물을 함유한 조성물의 최적의 항원 용량을 평가하는 것이었다. 본원에서 다룬 세 번째 질문은 서로 다른 hMPV 유전자형 및/또는 하위군 사이에 교차-보호를 수립하는 것이었다.
보호 효능을 평가하기 위해, 표 4에 나타낸 임의의 조성물로 면역화한 마우스를 균주 TN/94-49(A2 하위군) 또는 C1-334(B1 하위군)으로 시험감염시켰다.
보호의 수준을 평가하기 위해, FFA 및 RT-qPCR 방법에 의해 폐 감염을 평가하였다. 결과는 도 5(a, b), 6(b, c) 및 7(a, b)에 나타내었다. 특히, 도 5a는 폐 감염을 표시하는 가장 낮은 수준의 초점이 A1 하위군의 융합전 및 융합후 F 단백질의 조합물로 면역화하고, A2 균주로 시험감염시킨 마우스에서 발생함을 입증한다. 안타깝게도, PT-qPCR 방법을 사용한 경우 그와 같은 확연한 효과가 입증되지 않았고(도 5b 참고), 죽은 바이러스가 폐에서 아직 제거되지 않은 시점에 생 바이러스의 부재 시조차 검출 가능한 생 바이러스 및 RT-qPCR 바이러스 RNA(생 바이러스 및 죽은 바이러스)를 FFA가 측정할 시, 그럴 가능성이 가장 높다.
표 4에 나타낸 40 ng, 120 ng 및 400 ng의 용량의 다른 조합물들을 A1, A2 균주 또는 B1 균주 중 하나로의 시험감염 실험에서 시험하였고, 결과는도 6(b, c) 및 7(a, b)에 나타내었다. 초점 형성 검정(도 6b & 7b) 및 RT-qPCR(데이터 도시되지 않음)에 의해 결정된 TN94-49(하위군 A2) 및 C1-334(하위군 B1)에 의한 폐 감염의 관점에서, 상이한 조합물들 사이에 아주 유사한 결과가 관찰되었다.
실시예 6: 보조활성 효과
앞서 기재된 바와 같이, BALB/c 마우스를 2주 간격으로 보조용 재조합형 F 단백질 백신으로 3회 면역화하였다. 마지막 면역화를 시행하고 2주 후, 안와후 출혈에 의해 혈액을 추출하고, 혈청을 제조하였다. 상기에 기재된 바와 같이, 마이크로-중화 검정(MNA)에 의해, 면역 반응의 평가를 수행하였다.
hMPV 백신의 효능에 대한 보조활성 효과를 연구하기 위해, 융합전-/융합후 F 단백질 L7F_A1_23 및 sF_A1_Mfur의 하나의 예시적인 조합을 시험하였다.
표 5에서 나타낸 바와 같이, 3가지 용량의 조성물로 마우스를 면역화하였다. 이후, 마우스를 hMPV 균주, 유전자형 하위군 A1로 시험감염시켰다. 중화 항체 역가를 평가하기 위해, 혈청을 채취하여 MNA 검정에 사용하였다.
결과적으로, 모든 시험된 보조제는 마우스에서 상동성 hMPV에 대한 중화 항체의 생산의 향상을 입증하였다. 동시에, 보조제의 부재하에서는, 중화 항체가 검출될 수 없었다. 보조제 명반+MPL 및 IC31high+명반과 함께 제형화된 융합전 및 융합후 F 단백질의 조합은 가장 많은 양의 중화 항체를 생성하였다. 3M-052-명반 및 애드다백스(Addavax)를 포함한 조성물의 경우, 약간 더 약한 효과가 관찰되었다. 결과는 도 8에 나타내었다.
이들 실험에서, 시험 대상 보조제 중 어떤 것도 다른 동물 종 및 인간에서의 추가적인 시험에서 배제될 수 없다.
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서열번호: 11
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sF_A1_K_L7 성숙한 단백질 서열
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L7F_A1_31 정제 태그가 없는 성숙한 단백질 서열
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L7F_A1_4.2 정제 태그가 없는 성숙한 단백질 서열
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sF_A1_K-E294 삼량체화 헬퍼 KLL 및 정제 태그가 있는2개의 폴리펩티드 사슬 단백질 서열
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정제 태그가 없는 SF_B1_K-E294
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sF_A1_MFur 융합후 형태로 안정화된 정제 태그가 있는 단백질 서열
정제 태그가 없는 sF_A1_MFur
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sF_B1_MFur 융합후 형태로 안정화된 정제 태그가 있는 단백질 서열
정제 태그가 없는 SF_B1_MFur
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T4 박테리오파아지의 피브리틴으로부터의 삼량체화 헬퍼 도메인 (폴돈)
GYIPEAPRDGQAYVRKDGEWVLLSTFL
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삼량체화 헬퍼 VSA 모티프
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L7F_B1_23.2 코돈 최적화된 코딩 뉴클레오티드 서열
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sF_A1_MFur 코돈 최적화된 코딩 뉴클레오티드 서열
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정제 태그가 있는 CAN97-83 균주 (등록 번호 Q6WB99)로부터의 M 단백질 서열
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CCKQTNECCKNLERAVSA
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CCRELKECCKNLENAVSA
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CCRELKDCCKNLENAVSA
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CCRELKDCCKNLERAVSA
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CCRELKDCCKQLNKAVSA
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CCRELKECCKQLNKAVSA
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sF_B1_M 코돈 최적화된 코딩 뉴클레오티드 서열
서열번호: 50
서열번호: 51
서열번호: 52
서열번호: 53
SEQUENCE LISTING
<110> Valneva SE
<120> HUMAN METAPNEUMOVIRUS COMBINATION VACCINE
<130> PAT053/PCT2
<140> PCT/EP2022/059492
<141> 2022-04-07
<150> EP21167609
<151> 2021-04-09
<160> 57
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 539
<212> PRT
<213> Human metapneumovirus
<400> 1
Met Ser Trp Lys Val Val Ile Ile Phe Ser Leu Leu Ile Thr Pro Gln
1 5 10 15
His Gly Leu Lys Glu Ser Tyr Leu Glu Glu Ser Cys Ser Thr Ile Thr
20 25 30
Glu Gly Tyr Leu Ser Val Leu Arg Thr Gly Trp Tyr Thr Asn Val Phe
35 40 45
Thr Leu Glu Val Gly Asp Val Glu Asn Leu Thr Cys Ala Asp Gly Pro
50 55 60
Ser Leu Ile Lys Thr Glu Leu Asp Leu Thr Lys Ser Ala Leu Arg Glu
65 70 75 80
Leu Arg Thr Val Ser Ala Asp Gln Leu Ala Arg Glu Glu Gln Ile Glu
85 90 95
Asn Pro Arg Gln Ser Arg Phe Val Leu Gly Ala Ile Ala Leu Gly Val
100 105 110
Ala Thr Ala Ala Ala Val Thr Ala Gly Val Ala Ile Ala Lys Thr Ile
115 120 125
Arg Leu Glu Ser Glu Val Thr Ala Ile Lys Asn Ala Leu Lys Lys Thr
130 135 140
Asn Glu Ala Val Ser Thr Leu Gly Asn Gly Val Arg Val Leu Ala Thr
145 150 155 160
Ala Val Arg Glu Leu Lys Asp Phe Val Ser Lys Asn Leu Thr Arg Ala
165 170 175
Ile Asn Lys Asn Lys Cys Asp Ile Ala Asp Leu Lys Met Ala Val Ser
180 185 190
Phe Ser Gln Phe Asn Arg Arg Phe Leu Asn Val Val Arg Gln Phe Ser
195 200 205
Asp Asn Ala Gly Ile Thr Pro Ala Ile Ser Leu Asp Leu Met Thr Asp
210 215 220
Ala Glu Leu Ala Arg Ala Val Ser Asn Met Pro Thr Ser Ala Gly Gln
225 230 235 240
Ile Lys Leu Met Leu Glu Asn Arg Ala Met Val Arg Arg Lys Gly Phe
245 250 255
Gly Phe Leu Ile Gly Val Tyr Gly Ser Ser Val Ile Tyr Met Val Gln
260 265 270
Leu Pro Ile Phe Gly Val Ile Asp Thr Pro Cys Trp Ile Val Lys Ala
275 280 285
Ala Pro Ser Cys Ser Gly Lys Lys Gly Asn Tyr Ala Cys Leu Leu Arg
290 295 300
Glu Asp Gln Gly Trp Tyr Cys Gln Asn Ala Gly Ser Thr Val Tyr Tyr
305 310 315 320
Pro Asn Glu Lys Asp Cys Glu Thr Arg Gly Asp His Val Phe Cys Asp
325 330 335
Thr Ala Ala Gly Ile Asn Val Ala Glu Gln Ser Lys Glu Cys Asn Ile
340 345 350
Asn Ile Ser Thr Thr Asn Tyr Pro Cys Lys Val Ser Thr Gly Arg His
355 360 365
Pro Ile Ser Met Val Ala Leu Ser Pro Leu Gly Ala Leu Val Ala Cys
370 375 380
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<220>
<223> artificial
<400> 26
Gly Tyr Ile Pro Glu Ala Pro Arg Asp Gly Gln Ala Tyr Val Arg Lys
1 5 10 15
Asp Gly Asn Trp Thr Leu Leu Ser Thr Phe Leu
20 25
<210> 27
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> artificial
<400> 27
Gly Tyr Ile Pro Glu Ala Pro Arg Asn Gly Thr Ala Tyr Val Arg Lys
1 5 10 15
Asn Gly Thr Trp Val Leu Leu Ser Thr Phe Leu
20 25
<210> 28
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> artificial
<400> 28
Gly Tyr Ile Pro Glu Ala Pro Arg Asn Gly Thr Ala Tyr Val Arg Lys
1 5 10 15
Asp Gly Asn Trp Thr Leu Leu Ser Thr Phe Leu
20 25
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> artificial
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Ile Leu Ser Ala
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<211> 4
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<223> artificial
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<212> DNA
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<400> 31
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> artificial
<400> 32
atgtcttgga aagttatgat tattatttct ttgttgatta ctccacaaca tggtttgaaa 60
gaatcttatt tggaagaatc ttgttctact attactgaag gttatttgtc tgttttgaga 120
actggttggt atactaatgt ttttactttg gaagttggtg atgttgaaaa tttgacttgt 180
actgatggtc catctttgat taaaactgaa ttggatttga ctaaatctgc tttgagagaa 240
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tctttttctc aatttaatag aagatttttg aatgttgtta gacaattttc tgataatgct 600
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attaatattt ctactactaa ttatccatgt aaagtttcta ctggtagaca tccaatttct 1080
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<211> 1572
<212> DNA
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<220>
<223> artificial
<400> 33
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> artificial
<400> 34
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<211> 1590
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> artificail
<400> 35
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<220>
<223> artificial
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> artificial
<400> 38
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<211> 1623
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> artificial
<400> 39
atgtcttgga aggtggtcat catcttctcc ctgctgatca cccctcagca cggcctgaaa 60
gagtcctacc tggaagagag ctgctccacc atcaccgagg gctacctgtc tgtgctgaga 120
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tga 1623
<210> 40
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> artificial
<400> 40
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gagtcctacc tggaagagag ctgctccacc atcaccgagg gctacctgtc tgtgctgcgg 120
accggctggt acaccaacgt gttcaccctg gaagtgggcg acgtggaaaa cctgacctgc 180
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cggcagttct ctgacaacgc cggcatcacc cctgccatct ccctggatct gatgaccgac 660
gccgagctgg ctagagccgt gtccaacatg cctacctctg ccggccagat caagctgatg 720
ctggaaaacc gggccatggt gcgacggaag ggcttcggct ttctgatcgg cgtgtacggc 780
tcctccgtga tctacatggt gcagctgcct atcttcggcg tgatcgacac cccctgctgg 840
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<210> 41
<211> 276
<212> PRT
<213> Human metapneumovirus
<400> 41
Met Gly His His His His His His His His His His Ser Ser Gly His
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Ile Asp Asp Asp Asp Lys Gln Glu Ser Tyr Leu Val Asp Thr Tyr Gln
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Gly Ile Pro Tyr Thr Ala Ala Val Gln Val Asp Leu Val Glu Lys Asp
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Leu Leu Pro Ala Ser Leu Thr Ile Trp Phe Pro Leu Phe Gln Ala Asn
50 55 60
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65 70 75 80
Thr Leu Tyr Ala Ala Ser Gln Ser Gly Pro Ile Leu Lys Val Asn Ala
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Ser Ala Gln Gly Ala Ala Met Ser Val Leu Pro Lys Lys Phe Glu Val
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Asn Ala Thr Val Ala Leu Asp Glu Tyr Ser Lys Leu Glu Phe Asp Lys
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Leu Thr Val Cys Glu Val Lys Thr Val Tyr Leu Thr Thr Met Lys Pro
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Tyr Gly Met Val Ser Lys Phe Val Ser Ser Ala Lys Pro Val Gly Lys
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Lys Thr His Asp Leu Ile Ala Leu Cys Asp Phe Met Asp Leu Glu Lys
165 170 175
Asn Thr Pro Val Thr Ile Pro Ala Phe Ile Lys Ser Val Ser Ile Lys
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Glu Ser Glu Ser Ala Thr Val Glu Ala Ala Ile Ser Ser Glu Ala Asp
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Gln Ala Leu Thr Gln Ala Lys Ile Ala Pro Tyr Ala Gly Leu Ile Met
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Ile Met Thr Met Asn Asn Pro Lys Gly Ile Phe Lys Lys Leu Gly Ala
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Gly Thr Gln Val Ile Val Glu Leu Gly Ala Tyr Val Gln Ala Glu Ser
245 250 255
Ile Ser Lys Ile Cys Lys Thr Trp Ser His Gln Gly Thr Arg Tyr Val
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Leu Lys Ser Arg
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<223> artificial
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> artificial
<400> 43
Cys Cys Arg Glu Leu Lys Glu Cys Cys Lys Asn Leu Glu Asn Ala Val
1 5 10 15
Ser Ala
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<211> 18
<212> PRT
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<220>
<223> artificial
<400> 44
Cys Cys Arg Glu Leu Lys Asp Cys Cys Lys Asn Leu Glu Asn Ala Val
1 5 10 15
Ser Ala
<210> 45
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> artificial
<400> 45
Cys Cys Arg Glu Leu Lys Asp Cys Cys Lys Asn Leu Glu Arg Ala Val
1 5 10 15
Ser Ala
<210> 46
<211> 18
<212> PRT
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<220>
<223> artificial
<400> 46
Cys Cys Arg Glu Leu Lys Asp Cys Cys Lys Gln Leu Asn Lys Ala Val
1 5 10 15
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<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial sequuence
<220>
<223> artificial
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1 5 10 15
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<223> artificial
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<212> PRT
<213> Human metapneumovirus
<400> 49
Met Ser Trp Lys Val Met Ile Ile Ile Ser Leu Leu Ile Thr Pro Gln
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130 135 140
Asn Glu Ala Val Ser Thr Leu Gly Asn Gly Val Arg Val Leu Ala Thr
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Ala Val Arg Glu Leu Lys Glu Phe Val Ser Lys Asn Leu Thr Ser Ala
165 170 175
Ile Asn Arg Asn Lys Cys Asp Ile Ala Asp Leu Lys Met Ala Val Ser
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Ile Lys Leu Met Leu Glu Asn Arg Ala Met Val Arg Arg Lys Gly Phe
245 250 255
Gly Ile Leu Ile Gly Val Tyr Gly Ser Ser Val Ile Tyr Met Val Gln
260 265 270
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275 280 285
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Asn Ile Ser Thr Thr Asn Tyr Pro Cys Lys Val Ser Thr Gly Arg His
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435 440 445
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Glu Ser Ile Glu Asn Ser Gln Ala Leu Val Asp Gln Ser Asn Lys Ile
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> artificial
<400> 50
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
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225 230 235 240
Arg Arg Lys Gly Phe Gly Ile Leu Ile Gly Val Tyr Gly Ser Ser Val
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275 280 285
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305 310 315 320
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325 330 335
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500 505 510
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Lys
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<211> 523
<212> PRT
<213> Artificial sequnce
<220>
<223> artificial
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210 215 220
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225 230 235 240
Arg Arg Lys Gly Phe Gly Ile Leu Ile Gly Val Tyr Gly Ser Ser Val
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260 265 270
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275 280 285
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305 310 315 320
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325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
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385 390 395 400
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405 410 415
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420 425 430
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435 440 445
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450 455 460
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485 490 495
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500 505 510
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515 520
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<211> 523
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> artificial
<400> 52
Met Ser Trp Lys Val Met Ile Ile Ile Ser Leu Leu Ile Thr Pro Gln
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20 25 30
Glu Gly Tyr Leu Ser Val Leu Arg Thr Gly Trp Tyr Thr Asn Val Phe
35 40 45
Met Leu Cys Val Gly Asp Val Glu Asn Leu Thr Cys Thr Asp Gly Pro
50 55 60
Ser Leu Leu Lys Thr Glu Leu Asp Leu Thr Lys Ser Ala Leu Arg Glu
65 70 75 80
Leu Lys Thr Val Ser Ala Asp Gln Leu Ala Arg Glu Glu Gln Ile Glu
85 90 95
Gln Pro Arg Gln Ser Gly Cys Gly Ala Gly Ala Thr Ala Gly Ile Ala
100 105 110
Ile Ala Lys Thr Ile Arg Leu Glu Ser Glu Val Asn Ala Ile Lys Gly
115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
Val Arg Gln Phe Ser Asp Asn Ala Gly Ile Thr Pro Ala Ile Ser Leu
195 200 205
Asp Leu Met Thr Asp Ala Glu Leu Ala Arg Ala Val Ser Tyr Met Pro
210 215 220
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225 230 235 240
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245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
Ala Cys Leu Leu Arg Glu Asp Gln Gly Trp Tyr Cys Lys Asn Ala Gly
290 295 300
Ser Thr Val Tyr Tyr Pro Asn Glu Lys Asp Cys Glu Thr Arg Gly Asp
305 310 315 320
His Val Phe Cys Asp Thr Cys Ala Gly Ile Asn Val Ala Glu Gln Ser
325 330 335
Arg Glu Cys Asn Ile Asn Ile Ser Thr Thr Asn Tyr Pro Cys Lys Val
340 345 350
Ser Thr Gly Arg His Pro Ile Ser Met Val Ala Leu Ser Pro Leu Gly
355 360 365
Ala Leu Val Ala Cys Tyr Lys Gly Val Ser Cys Ser Ile Gly Ser Asn
370 375 380
Trp Val Gly Ile Ile Lys Gln Leu Pro Lys Gly Cys Ser Tyr Ile Thr
385 390 395 400
Asn Gln Asp Ala Asp Thr Val Thr Ile Asp Asn Thr Val Tyr Gln Leu
405 410 415
Ser Lys Val Glu Gly Glu Gln His Val Ile Lys Gly Arg Pro Val Ser
420 425 430
Ser Ser Phe Asp Pro Ile Lys Phe Pro Glu Asp Gln Phe Asn Val Ala
435 440 445
Leu Asp Gln Val Phe Glu Ser Ile Glu Asn Ser Gln Ala Leu Val Asp
450 455 460
Gln Ser Asn Lys Cys Cys Asn Ala Gly Tyr Ile Pro Glu Ala Pro Arg
465 470 475 480
Asp Gly Gln Ala Tyr Val Arg Lys Asp Gly Glu Trp Val Leu Leu Ser
485 490 495
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500 505 510
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<223> artificial
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Met Ser Trp Lys Val Met Ile Ile Ile Ser Leu Leu Ile Thr Pro Gln
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20 25 30
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35 40 45
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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210 215 220
Thr Ser Ala Gly Gln Ile Lys Leu Met Leu Glu Asn Arg Ala Met Val
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Arg Arg Lys Gly Phe Gly Ile Leu Ile Gly Val Tyr Gly Ser Ser Val
245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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305 310 315 320
His Val Phe Cys Asp Thr Cys Ala Gly Ile Asn Val Ala Glu Gln Ser
325 330 335
Arg Glu Cys Asn Ile Asn Ile Ser Thr Thr Asn Tyr Pro Cys Lys Val
340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
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405 410 415
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420 425 430
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450 455 460
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Claims (66)
- 유일한 hMPV 항원으로서 인간 메타뉴모바이러스(hMPV) F 단백질 또는 그의 단편의 안정화 융합전 입체 형태 및 선택적으로 하나 이상의 보조제 및/또는 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제로 본질적으로 구성된 면역원성 조성물로서; 상기 hMPV 단백질은 유전자형 A 또는 B의 하나의 하위군으로부터 유래되고, 상기 면역원성 조성물은 또 다른 하위군 및/또는 유전자형으로부터의 hMPV를 교차 중화시키는, 면역원성 조성물.
- 제1항에 있어서, 인간 메타뉴모바이러스(hMPV) F 단백질 또는 그의 단편의 안정화 융합전 입체 형태는 A1 하위군의 것인, 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 조성물은 i) A 유전자형의 인간 메타뉴모바이러스(hMPV) F 단백질 또는 그의 단편의 안정화 융합전 입체 형태 및 ii) B 유전자형의 인간 메타뉴모바이러스(hMPV) F 단백질 또는 그의 단편의 안정화 융합전 입체 형태; 및 선택적으로 하나 이상의 보조제 및/또는 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제로 본질적으로 구성되고; 상기 면역원성 조성물은 다른 하위군 및/또는 다른 유전자형을 교차 중화시키는, 조성물.
- 제3항에 있어서, A 유전자형의 인간 메타뉴모바이러스(hMPV) F 단백질 또는 그의 단편의 안정화 융합전 입체 형태는 A1 하위군의 것이고 B 유전자형의 인간 메타뉴모바이러스(hMPV) F 단백질 또는 그의 단편의 안정화 융합전 입체 형태는 B1 하위군의 것인, 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 융합전 F 단백질은 재조합 단백질인, 면역원성 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 융합전 F 단백질은 세포질 꼬리 및/또는 막관통 도메인이 결여되어 있는 것인, 면역원성 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 융합전 F 단백질은 hMPV 균주 또는 임상 단리물로부터 유래된 천연 F 단백질의 변형된 아미노산 서열인 아미노산 서열을 갖는, 면역원성 조성물.
- 제9항에 있어서, 천연 F 단백질 서열은 hMPV 균주 NL/1/00, NL/17/00, TN/94-49, NCL174, CAN97-83, NL/1/9, NDL00-1, C1-334, CAN97-82 및 TN/89-515로부터 유래된 서열번호: 1 내지 10의 아미노산 서열로 구성된 군으로부터 선택되는, 면역원성 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 융합전 F 단백질은 서열번호: 1 내지 10의 천연 F 단백질 서열에 비해 적어도 하나의 돌연변이(치환 또는 결실), 바람직하게는 최대 10개의 돌연변이를 포함하는, 면역원성 조성물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 융합전 F 단백질은 융합전 형태를 안정화시키는 하나 이상의 비-천연 디설파이드 결합(들)을 도입하는 시스테인에 대한 하나 이상의 아미노산 치환(들)을 포함하는, 면역원성 조성물.
- 제10항에 있어서, 시스테인 치환은,
위치 103-120 중 어느 하나 및 위치 335-345 중 어느 하나;
위치 107-118 중 어느 하나 및 위치 335-342 중 어느 하나;
위치 117-129 중 어느 하나 및 위치 256-261 중 어느 하나;
위치 87-102 중 어느 하나 및 위치 117-127 중 어느 하나;
위치 102-113 중 어느 하나 및 위치 117-127 중 어느 하나;
위치 102-113 중 어느 하나 및 위치 87-102 중 어느 하나;
위치 337-341 중 어느 하나 및 위치 421-426 중 어느 하나;
위치 112-120 중 어느 하나 및 위치 424-432 중 어느 하나;
위치 150-156 중 어느 하나 및 위치 392-400 중 어느 하나;
위치 112-120 중 어느 하나 및 위치 370-377 중 어느 하나;
위치 365-375 중 어느 하나 및 위치 455-465 중 어느 하나;
위치 365-375 중 어느 하나 및 위치 105-115 중 어느 하나; 또는
위치 60-70 중 어느 하나 및 위치 175-185 중 어느 하나에서 도입되며,
여기서 위치는 서열번호: 1 내지 10의 천연 F 단백질 서열의 아미노산에 해당하는, 면역원성 조성물. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 융합전 F 단백질은 적어도 하나의 비-천연 디설파이드 결합에 의해 안정화된 단일 폴리펩티드 사슬로 구성되는, 면역원성 조성물.
- 제12항에 있어서, 단일 사슬 융합전 F 단백질은 천연 F 단백질에 비해 F1과 F2 도메인 사이의 프로테아제 절단 부위가 결여되어 있는 것인, 면역원성 조성물.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 단일 사슬 융합전 F 단백질은 천연 F 단백질의 아미노산 위치에 비해 위치 102에서 또 다른 아미노산, 바람직하게는 글리신으로의 아르기닌의 치환을 포함하는, 면역원성 조성물.
- 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 천연 F 단백질의 위치 103-118에 있는 아미노산 잔기는 시스테인 잔기를 포함하는 1 내지 5개의 아미노산 잔기로 구성된 이종성 링커로 대체되고, 상기 시스테인 잔기는 F1 도메인 내의 시스테인 잔기와 디설파이드 결합을 형성하는, 면역원성 조성물.
- 제15항에 있어서, 이종성 링커는 적어도 하나의 알라닌, 글리신 또는 발린 잔기를 포함하고, 바람직하게는 링커는 서열 CGAGA 또는 CGAGV를 갖는, 면역원성 조성물.
- 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 융합전 F 단백질은 천연 hMPV F 단백질의 위치 49, 51, 67, 80, 137, 147, 159, 160, 161, 166, 177, 258, 266, 480 및/또는 481에 상응하는 위치에서 하나 이상의 치환(들)을 포함하는, 면역원성 조성물.
- 제17항에 있어서, 치환은 T49M, E80N, I137W, A147V, A159V, T160F, A161M, I67L, I177L, F258I, S266D, I480C 및/또는 L481C로 구성된 군으로부터 선택되는, 면역원성 조성물.
- 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 단일 사슬 융합전 F 단백질은 하기 치환 조합 중 하나를 포함하는, 면역원성 조성물:
N97Q, R102G 및 G294E;
N97Q, R102G, T160F, I177L 및 G294E;
N97Q, R102G, T49M, I67L, A161M, E80N, F258I 및 G294E;
N97Q, R102G, T49M, I67L, A161M, E51C, K166C, S266D, G294E, I480C 및 L481C; 또는
N97Q, R102G, T49M, A161M, I137W, A159V, A147V, I177L 및 G294E. - 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 융합전 F 단백질은 서열번호: 11의 아미노산 서열(L7F_A1_23)을 포함하거나 이로 구성된 것인, 면역원성 조성물.
- 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 융합전 F 단백질은 서열번호: 12의 아미노산 서열(L7F_B1_23)을 포함하거나 이로 구성된 것인, 면역원성 조성물.
- 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 융합전 F 단백질은 서열번호: 13의 아미노산 서열(L7F_A1_23.2)을 포함하거나 이로 구성된 것인, 면역원성 조성물.
- 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 융합전 F 단백질은 서열번호: 14의 아미노산 서열(L7F_B1_23.2)을 포함하거나 이로 구성된 것인, 면역원성 조성물.
- 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 융합전 F 단백질은 서열번호: 15의 아미노산 서열(sF_A1_K_L7)을 포함하거나 이로 구성된 것인, 면역원성 조성물.
- 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 융합전 F 단백질은 서열번호: 16의 아미노산 서열(L7F_A1_31)을 포함하거나 이로 구성된 것인, 면역원성 조성물.
- 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 융합전 F 단백질은 서열번호: 17의 아미노산 서열(L7F_A1_33)을 포함하거나 이로 구성된 것인, 면역원성 조성물.
- 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 융합전 F 단백질은 서열번호: 18의 아미노산 서열(작제물 L7F_A1_4.2)을 포함하거나 이로 구성된 것인, 면역원성 조성물.
- 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 융합전 F 단백질은 서열번호: 50의 아미노산 서열(작제물 sF_B1_K_L7)을 포함하거나 이로 구성된 것인, 면역원성 조성물.
- 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 융합전 F 단백질은 서열번호: 51의 아미노산 서열(작제물 L7F_B1_31)을 포함하거나 이로 구성된 것인, 면역원성 조성물.
- 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 융합전 F 단백질은 서열번호: 52의 아미노산 서열(작제물 L7F_B1_33)을 포함하거나 이로 구성된 것인, 면역원성 조성물.
- 제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 융합전 F 단백질은 서열번호: 53의 아미노산 서열(작제물 L7F_B1_4.2)을 포함하거나 이로 구성된 것인, 면역원성 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 융합전 F 단백질은 2-폴리펩티드-사슬 단백질이고 서열번호: 19의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성된 것인, 면역원성 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 융합전 F 단백질은 2-폴리펩티드-사슬 단백질이고 서열번호: 20의 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성된 것인, 면역원성 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 안정화 융합후 F 단백질은 위치 103 내지 111에서 아미노산 잔기의 결실, 링커 KKRKRR에 의한 R102의 대체 및 천연 F 단백질의 아미노산 위치에 대한 치환 G294E를 포함하는, 면역원성 조성물.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 융합전 F 단백질은 i) 서열번호: 1 내지 20로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 그리고 ii) 그의 면역원성은 서열번호: 1 내지 20의 모체 F 단백질의 면역원성과 유사한 것인, 면역원성 조성물.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 융합전 F 단백질은 i) 서열번호: 1 내지 20로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 그리고 ii) 그의 면역원성은 서열번호: 1 내지 20의 모체 F 단백질의 면역원성과 같거나 유사한 것인, 면역원성 조성물.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 융합전 F 단백질은 i) 서열번호: 1 내지 20로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열과 적어도 95% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고, 그리고 ii) 그의 면역원성은 서열번호: 1 내지 20의 모체 F 단백질의 면역원성과 같거나 유사한 것인, 면역원성 조성물.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 융합전 hMPV F 단백질은 서열번호: 23 내지 28의 서열을 갖는 삼량체화 헬퍼 도메인(폴돈) 또는 그의 변이체를 포함하는, 면역원성 조성물.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, F 단백질은 동종삼량체 또는 이종삼량체로서 생산되는 것인, 면역원성 조성물.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 추가의 비-hMPV 항원을 포함하는, 면역원성 조성물.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 보조제는 명반, CpG, 예컨대 CpG1018, ODN, I-ODN, IC31®, MF59®, AddaVaxTM, AS03, AS01, QS21, MPL, GLA-SE, GLA-3M-052-LS, 3M-052-명반 또는 그의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 면역원성 조성물.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 보조제는 명반, CpG, 예컨대 CpG1018, ODN, I-ODN, IC31®, MF59®, AddaVaxTM, AS03, AS01, QS21, MPL, GLA-SE, GLA-3M-052-LS 및 3M-052-명반으로 구성된 군으로부터 선택되는 2개 이상의 보조제로 구성되는, 면역원성 조성물.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 보조제는 명반인, 면역원성 조성물.
- 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 보조제는 IC31®인, 면역원성 조성물.
- 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 보조제는 GLA-SE인, 면역원성 조성물.
- 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 보조제는 3M-052-명반인, 면역원성 조성물.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 보조제는 GLA-3M-052-LS인, 면역원성 조성물.
- 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 보조제는 명반 및 CpG1018로 구성된 것인, 면역원성 조성물.
- 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 보조제는 명반 및 MPL로 구성된 것인, 면역원성 조성물.
- 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 보조제는 명반 및 IC31®로 구성된 것인, 면역원성 조성물.
- 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 보조제는 AddaVaxTM인, 면역원성 조성물.
- 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 융합전 F 단백질에 대한 중화 항체를 유도할 수 있는, 면역원성 조성물.
- 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 융합전 단백질 또는 융합전 단백질 및 융합전 단백질을 포함하는 조성물은 동일한 총 단백질 양으로 사용된 융합후 F 단백질을 포함하는 조성물에 의해 유발된 면역 반응(중화 항체 역가)과 비교하여 우수한 면역 반응(중화 항체 역가)을 제공하는, 면역원성 조성물.
- 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 하나 초과의 hMPV 균주에 대한 보호를 제공하는, 면역원성 조성물.
- 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 유전자형 A의 hMPV 균주에 대한 보호를 제공하는, 면역원성 조성물.
- 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 유전자형 B의 hMPV 균주에 대한 보호를 제공하는, 면역원성 조성물.
- 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 유전자형 A 및 유전자형 B의 hMPV 균주에 대한 보호를 제공하는, 면역원성 조성물.
- 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 백신인, 면역원성 조성물.
- 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 따른 면역원성 조성물.
- 대상체에서 hMPV 감염 및 연관 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 따른 면역원성 조성물.
- 대상체에서 hMPV F 단백질에 대한 면역 반응을 생성하는 방법으로서, 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 따른 면역원성 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제61항에 있어서, 면역원성 조성물은 근육내, 진피내, 피하, 점막, 직장내 또는 경구로 투여되는, 방법.
- 제61항 또는 제62항에 있어서, 방법은 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 따른 면역원성 조성물의 프라임-부스트 투여를 포함하고, 프라임-부스트는 동일한 면역원성 조성물로 수행되는, 방법.
- 제61항 또는 제63항에 있어서, 방법은 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 따른 면역원성 조성물의 프라임-부스트 투여를 포함하고, 프라임 투여는 유전자형 A의 F 단백질을 포함하는 조성물로 수행되고, 부스트 투여는 유전자형 B의 F 단백질을 포함하는 조성물로 수행되거나, 그 반대로 수행되는, 방법.
- 대상체에서 hMPV 감염을 치료 및/또는 예방하는 방법으로서, 융합전 hMPV F 단백질에 대한 중화 항체를 생성하고 적어도 하나의 유전자형 A 또는 B, 바람직하게는 둘 모두의 hMPV 균주에 대한 보호를 제공하기 위해 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 따른 면역원성 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 따른 면역원성 조성물의 생산 방법으로서, i) 숙주 세포에서 발현 벡터에 삽입된 상응하는 핵산 분자로부터 재조합 융합전 F 단백질을 발현시키는 단계, ii) 발현된 재조합 F 단백질을 정제하는 단계; 및 iii) 정제된 재조합 단백질을 약제학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제, 임의로 보조제와 조합하는 단계를 포함하는, 방법.
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