JP2014508783A - 免疫系を調節するための免疫原性組成物およびその使用、疾患を治療および予防する方法、細胞再生を誘発する方法、ならびに免疫応答を更新する方法 - Google Patents

免疫系を調節するための免疫原性組成物およびその使用、疾患を治療および予防する方法、細胞再生を誘発する方法、ならびに免疫応答を更新する方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、免疫系を調節するための免疫原性組成物に関し、この免疫原性組成物は、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）および／または危険関連分子パターン（ＤＡＭＰ）を有する治療有効量の２つ以上の免疫活性抗原性薬剤と、生理学的に許容可能な１つ以上の担体、賦形剤、希釈剤、もしくは溶剤と、を含む。本発明による免疫原性組成物は、感染症、自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症、関節炎、炎症性疾患、移植拒絶反応、血管障害により引き起こされる疾患、出血性もしくは虚血性の心血管偶発症状により引き起こされる疾患、虚血、組織破壊を招く心臓発作および出血、心不全、腎不全、呼吸不全、もしくは肝不全、癌、悪性腫瘍、良性腫瘍、および新生物の予防用および／または治療用の薬剤の生産に使用される。本発明はさらに、細胞再生、組織再生、器官再生、および、循環器系、神経系、内分泌系等の器官系の再生を誘発する方法に関する。最後に、本発明は、動物、特にヒトにおける免疫応答を回復する方法に関する。
【選択図】 図１

Description

本発明は、免疫系を調節するための免疫原性組成物に関し、この免疫原性組成物は、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）および／または危険関連分子パターン（ＤＡＭＰ）を提示する治療有効量の２つ以上の免疫活性抗原性薬剤と、生理学的に許容可能な１つ以上の担体、賦形剤、希釈剤、または溶剤と、を含む。
好ましくは、本発明の組成物は、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）および／または危険関連分子パターン（ＤＡＭＰ）を提示する、以下からなる群：（Ａ）細菌に関連する分子パターンを有する抗原性薬剤；（Ｂ）ウイルスに関連する分子パターンを有する抗原性薬剤；（Ｃ）真菌および酵母に関連する分子パターンを有する抗原性薬剤；（Ｄ）原虫に関連する分子パターンを有する抗原性薬剤；（Ｅ）多細胞性寄生虫に関連する分子パターンを有する抗原性薬剤、または（Ｆ）プリオンに関連する分子パターンを有する抗原性薬剤、より選ばれる免疫活性抗原性薬剤を含む。
本発明の別の態様は、感染症、自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症、関節炎、炎症性疾患、移植拒絶反応、血管障害により引き起こされる疾患、出血性もしくは虚血性の心血管現象により引き起こされる疾患、虚血、組織破壊を招く梗塞および出血、心疾患、腎疾患、呼吸器疾患、もしくは肝疾患、癌、腫瘍、ならびに悪性および良性病変の予防用および／または治療用の薬剤の製造における、免疫原性組成物の使用である。
また、本発明の免疫原性組成物は、感染症、自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症、関節炎、炎症性疾患、移植拒絶反応、血管障害により引き起こされる疾患、傷害もしくは出血性虚血により引き起こされる循環器疾患、虚血、組織破壊を招く梗塞および出血、心疾患、腎疾患、呼吸器疾患、もしくは肝疾患、癌、腫瘍、ならびに悪性および良性病変の予防および／または治療において、直接的にも使用される。
本発明はさらに、細胞再生、組織再生、器官再生、および、循環器系、神経系、内分泌系等の器官系の再生を誘発する方法に関する。
最後に、本発明は、動物、特にヒトにおける免疫応答を更新する方法に関する。
抗生物質その他の薬剤の発見
２０世紀後半の先駆的な抗生剤質発見から、ほとんどの細胞内細菌および細胞外細菌に対抗する新規の抗生物質、半合成抗生物質、および抗菌活性を有する新規の化学療法薬が大規模に開発されてきた。これらの開発は薬剤の歴史を変え、人類を苦しめてきた大半の細菌感染症に対して広範な治癒に到達することを可能にした。
このように、抗生物質の発見は大きなマイルストーンであり分岐点であった。その理由は、感染が確定しても、明確な因果関係をもって具体的方法で感染に対処し治癒し、測定可能になったからである。この発見は、薬剤による治癒能力を大きく拡大し、人類の健康と寿命に多大な好影響を与えた。疾患の進展と治療における抗生物質の発見は、この実験モデルが成功を収めて以降、研究者の研究と思考に大きな影響を与えた（Reeves G, Todd I. Lecture notes on immunology. 2nd ed: Blackwell Scientific Publications, 1991; Neto VA, Nicodemo AC, Lopes HV. Antibioticos na pratica medica. 6th ed: Sarvier, 2007; Murray PR, Rosenthal KS, Pfaller MA. Microbiologia Medica. 5th ed: Mosby, 2006; Trabulsi LR, Alterthum F. Microbiologia. 5th ed: Atheneu Editora, 2008）。
抗生物質に続き、抗真菌薬、抗寄生虫薬、および抗ウイルス薬が開発され、使用された。悪性腫瘍に対抗する抗腫瘍薬、細胞分裂阻害薬、および細胞傷害性薬物、ホルモン性および非ホルモン性の抗炎症薬、抗アレルギー薬、および免疫抑制薬（抗リンパ球、免疫系の抗白血球の中和）も開発され、非常に広範な用途、とりわけ感染症、任意の起源の炎症疾患、自己免疫疾患、遺伝性疾患、血管疾患、アレルギー疾患、外傷、新生物疾患、ホルモン病、変性疾患といった用途を有する。
このように、新規薬剤は医療介入の甚大な能力をもたらし、多くの恩恵、完全および部分的な治癒、難病における延命を与えたが、その反面、治療疾患の病態生理に対する特異性が欠落することに関連する副作用が原因で、罹患率が非常に高い。
自然免疫
自然免疫は、微生物の侵入を防止しその樹立を妨げることに加えて、近年発見された別の生体機能を有する。別の生体機能とは、「自己」と「非自己」の区別およびパターン認識能力であり、この能力は、侵入微生物に対して統合免疫応答を開始もしくは阻害させる警告もしくは指令、または、例えばとりわけ外傷、自己免疫疾患、およびアレルギー疾患における破壊状態もしくは自己体内攻撃状態を抑止、修復、もしくは阻害させる警告もしくは指令と関連している。以前は、この二重能力は適応免疫のみに起因すると誤って考えられていた。自然免疫は、その独自の受容体を通じて、侵入病原微生物、自家性新生細胞、あるいは同種異系の新生細胞、または同種異系もしくは異種性の移植片を「非自己」と認識し、生体に属していないものと同定する。その瞬間から、自然免疫は警告および自然免疫と適応免疫の共同の応答をトリガーして、これらを排除し、あるいはヒトもしくは動物の生体に有害な応答を抑止する。（Goldsby RA, Kindt TJ, Osborne B. Imunologia de kuby. 6 ed: ARTMED; 2008, 704 p; Janeway C, Travers P, Walport M, Slhlomchik MJ. Immunobiology five. 5 ed: Garland Pub.; 2001. 732 p.; Voltarelli JC . Imunologia clinica ha pratica medica: atheneu editora; 2009; Janeway CA, Jr . , Medzhitov R. Innate immune recognition. Annual review of immunology. 2002;20:197-216. Epub 2002/02/28; Matzinger P. The danger model: a renewed sense of self. Science. 2002;296 (5566) :301-5. Epub 2002/04/16; Steinman RM, Banchereau J. Taking dendritic cells into medicine. Nature. 2007; 449 (7161) : 419-26. Epub 2007/09/28.; Beutler BA. TLRs and innate immunity. Blood. 2009; 113 (7 ): 1399-407. Epub 2008/09/02; Moresco EM, LaVine D, Beutler B. Toll-like receptors. Current biology : CB . 2011 ; 21 ( 13 ) : R488-93. Epub 2011/07/12）。
侵入微生物、新生細胞、変容細胞、または移植細胞を「非自己」と（デフォルト／標準／パターン？）認識するのはセンチネル細胞であり、センチネル細胞とは、上皮細胞、粘膜細胞、および、特に周皮細胞、樹状細胞、マクロファージ、繊維芽細胞等のストローマ細胞に代表される細胞である。これらの細胞は体全体に戦略的に分布し、ＰＲＲ（パターン認識受容体）とＤＲＲ（危険認識受容体）を有する。これらの受容体は、それぞれ、ａ）多種多様な微生物に特有の標準の識別分子、およびｂ）このような不活性物質の化学、物理、および代謝ストレスの変化、例えば特に、電離放射線または化学物質により引き起こされる遊離基の放出、組織の化学的変化等に対するある特定のパターン、を認識することができる。
ＰＲＲは、特定の一個体微生物を識別するのでなく、人体以外の微生物が存在することを識別する。各ＰＲＲ受容体は、複数の異なる病原体と結合でき、ＰＡＭＰ（病原体関連分子パターン）として、ヒトまたは動物の体内に見られない細菌、ウイルス、真菌、または寄生虫に由来する炭水化物、脂質、ペプチド、および核酸を認識する。
ＤＲＲは、生きていない、または不活性の因子により生じた危険な状態である組織損傷を識別する。ＤＲＲが識別するのは、毒性物質、放射、または外傷による組織損傷に関連するＤＡＭＰ（危険関連分子パターン）であり、結果として生じた代謝ストレス、遊離基放出、および組織の化学変化を、これらの受容体が認識する（Janeway C, Travers P, alport M, Slhlomchik MJ. Immunobiology five. 5th ed: Garland Pub.; 2001. 732 p.; Matzinger P. The danger model: a renewed sense of self. Science. 2002 ; 296 ( 5566) : 301-5. Epub 2002/04/16; Beutler BA. TLRs and innate immunity. Blood. 2009;113 (7) : 1399-407. Epub 2008/09/02; Moresco EM, LaVine D, Beutler B. Toll-like receptors. Current biology: CB. 2011;21 (13) :R488-93. Epub 2011/07/12）。
したがってセンチネル細胞は、各々のＰＲＲとＤＲＲを介して、所属するもの（「自己」）と所属しないもの（非「自己」）の分類に関与し、侵入病原体のＰＡＭＰの認識、ならびに新生細胞および毒性物質もしくは外傷による改変により生じヒトおよび動物の生体に現実の危険な状況をもたらすＤＡＭＰの認識を通じて、炎症と免疫応答をトリガーすることに関与する。
活性化したこれらのセンチネル細胞は、直ちに警告シグナルを発して、ＮＦ−ｋＢ（核内因子−ｋＢ）シグナル翻訳系を通じて自然免疫応答をトリガーし、炎症促進性サイトカインの分泌をもたらし、Ｉ型α、βインターフェロンを産生するＩＲＦシグナル翻訳系の分泌をもたらす。これらのサイトサインが一緒になって細胞および脈管に作用し、局所的な炎症過程を引き起こし、最初に、侵入因子である自家性因子（腫瘍細胞）、異種性因子（微生物、プリオン、移植片、および移植組織）、または同種異系因子（移植片および移植組織）を封じ込め、または危険な状況を修復する。この論点（contention）は、既存の抗体による急性期タンパク質のオプソニン化と、白血球およびマクロファージによる細胞外微生物、細胞内微生物のそれぞれの貪食と破壊開始、または他の任意の種類の病原体の排除を通じて発生する。
痛風、珪肺症、化学的侵襲、異物肉芽腫、外傷では、炎症過程が形成され、可能であれば原因因子が排除されてから、組織の治癒および再生が誘発される。原因因子が排除されない場合は炎症が永続化し、治癒不能かつ制御不能な安定的または進行性の慢性炎症疾患が生じ、患者の生命または健康が損なわれる。
自然免疫と適応免疫の相互作用および統合
同時に、侵入、攻撃、および炎症の部位で、ＡＰＣ（抗原提示細胞）の役割を有する自然免疫センチネル細胞、例えば樹状細胞やマクロファージが、攻撃物の中でもとりわけ微生物または腫瘍細胞または移植細胞を貪食および飲作用して、それぞれの抗原を処理する。抗原でパルスされたこれらのＡＰＣ細胞は、局所のリンパ節に移動し活性化する。反応性リンパ節内のＡＰＣ細胞は活性化し成熟して、リンパ球に抗原を提示し、サイトカインを分泌し、これにより、侵入微生物、または新生細胞、または移植細胞、または他の原因因子に対して特異的な適応免疫応答を誘発し、調整し、極性化し、増幅し、維持する。その結果、これらの微生物等と戦い、可能であれば排除することが可能になり、結果として、感染または炎症の治癒、および修復と再生または創傷治癒が可能になる。
このように、こうした免疫機構は、自然応答と適応応答を通じて一体的かつ相乗的に疾患と戦う。これは、センチネル細胞、ＡＰＣ機能のセンチネル、自然免疫の細胞性および分子性のエフェクターが、適応免疫の細胞性および分子性のエフェクター（すなわち、それぞれリンパ球、サイトカイン、および抗体）と合同で遂行する。
このように、感染または任意の攻撃物に対抗する免疫応答という状況下では、自然免疫、適応免疫という２つの免疫間の相互作用が一体的かつ相乗的に、疾患との戦いを支援する。２つの最初の統合は、樹状細胞、マクロファージ等のＡＰＣ機能を有する自然免疫細胞の作用により生じるが、主に樹状細胞の活動によるものである。その理由は、樹状細胞は主要な感染性または寄生性因子に対する適応免疫応答を惹起でき、効果的に体を保護するからである。
上記のようにマクロファージもＡＰＣ細胞として機能するが、マクロファージは、貪食作用および微生物の排除におけるエフェクターループの一部としてより専門化し関与している。Ｂリンパ球も成熟するとＡＰＣ細胞となる。Ｂリンパ球の最もよく知られた作用は、両方のリンパ球が協力する枠組みの範囲内でＴリンパ球に抗原を提示して、Ｔ依存性抗原に対する抗体を産生することと、二次抗体応答である。他の骨髄系細胞と同様に、マクロファージも、癌および不治の慢性感染症における免疫応答の抑制に関与している。この場合、免疫応答を抑制し腫瘍促進を創出することから、その活動は生体の防御には好ましくない。悪性腫瘍疾患の特徴は、最初は無症状の微小炎症を起こし、最後は、ＴＨ１７プロファイルの炎症組織を通じて極端に炎症促進性かつ症候性となり、通常は長期に渡り患者を苦しめることになることである。
ＰＡＭＰとＤＡＭＰによるＰＲＲの活性化が欠如することを特徴とする警告シグナルの不存在により、ＡＰＣ細胞表面に共刺激分子が発現しない場合、ＴＣＲが与える第１シグナルのみ発生する。第２シグナルの不存在下でＴＣＲが抗原と結合した後、Ｔリンパ球は、提示された特異的抗原に対して寛容性になり、免疫応答を中止する。
一方、活性化Ｔリンパ球のＣＤ ４０Ｌ分子は、ＡＰＣ細胞表面のＣＤ４０分子と結合すると、ＣＤ８０分子およびＣＤ８６分子の発現を著しく増加させ、現在の応答を増加させる。このように、この応答は、適応Ｔ応答がすでに体の防御に関与している場合のみ発生する。ＩＬ−１等のサイトカインが発する第３シグナルは、共刺激分子が結合し第２シグナルが発せられた後のＡＰＣ細胞によってのみ出される。ＡＰＣ細胞が分泌したＩＬ−１はリンパ球細胞に作用し、その結果、ＩＬ２の受容体が完全に発現し、クローン性増殖の開始への応答に関与している処女リンパ球または記憶リンパ球によりサイトカインが産生される。
したがって、病原体による自然免疫の活性化が、第２シグナルと第３シグナルを解放するカギであり、応答に関与するＴリンパ球が完全に活性化することにより、潜在的に効果的な免疫が発生する。第２、第２のシグナルが発生しなければ、応答は中止し、提示された抗原に対して特異的な寛容が生じる。
好中球、単球、およびマクロファージは、ＰＡＭＰと抗原提示細胞（ＡＰＣ）表面のＰＲＲの結合により細菌その他の感染体との戦いを開始すると同時に、局所の新規に到着した樹状細胞とマクロファージを活性化する。これらの細胞は、細菌および細菌性抗原を貪食および飲作用し処理して、成熟過程を開始する。活性化し成熟した樹状細胞は、今度は局所リンパ節に移動して抗原を提示し、侵入病原体に対する免疫応答を開始する。
抗原パルスされた成熟ＡＰＣ細胞、特に樹状細胞は、リンパ節においてＴリンパ球およびＢリンパ球と協力して適応応答を開始する。樹状細胞は抗原提示に関して最も強力な細胞であり、処女ＣＤ４ Ｔリンパ球を活性化でき、新規の免疫応答を開始できる唯一のＡＰＣ細胞である。
リンパ節で約７日経過した後、Ｂリンパ球を伴ってＴ ＣＤ４ Ｔｈ２となったブランクＣＤ４リンパ球と抗原提示樹状細胞の共同により、特異的な感作Ｂリンパ球の分化が開始する。これらのＢ細胞が今度は活性化し、表面の免疫グロブリンにより細菌性抗体を認識する。抗原と接触した後は、増殖し、成熟し、形質細胞へと分化した後、この細菌に対して特異的な抗体を分泌する。細菌、ウイルス、真菌、および寄生虫といったあらゆる種類の感染が、一般に急性期において、再生と治癒を伴う完全治癒、または後遺症を伴う治癒に進化し得る。また、疾患の制御を伴うか伴わずに治癒不能の慢性化に進展し、後遺症を伴うか伴わずに治癒を伴う慢性化、または死亡に進展することもあり得る。
免疫応答の極性化
樹状細胞が様々なサイトカインと直接的または間接的に接触して誘発し、Ｔ ＣＤ４細胞が発生させる既知の免疫プロファイルには、以下の４種類がある。
ａ）細胞が媒介する細胞性免疫を発生させる、細胞性Ｔｈｌプロファイル。
ｂ）抗体が媒介する体液性免疫を発生させる、体液性Ｔｈ２プロファイル。
ｃ）炎症組織免疫を発生させる、組織または炎症性Ｔｈｌ７プロファイル。この免疫も細胞とサイトカインに媒介され、ある特定の病原体を排除するための重要な炎症を誘発する。
ｄ）免疫応答と制御を抑制するＴｒｅｇ／Ｔｒｌプロファイル。この抑制は、上記の他の３つのプロファイルを阻害し、確実に体の平衡状態に復帰させることにより行われる。
ｅ）まだ完全には樹立していないプロファイル。例えば、体液性応答のＴｆｈ（濾胞ヘルパー）、ある特定の寄生虫に対するＴｈ９プロファイル、または、発見される可能性のある他のプロファイル。
このように、種々のプロファイルが生体の防御ならびに原因となる異種性（感染性）侵入因子および自家性コロニー形成因子（新生物）の排除を徹底させている。最後のプロファイルは免疫応答の終了、バランス、再生、正常状態への安全な復帰を徹底させ、自己損傷およびアレルギーを防止するものであり、よって他のプロファイルと同様に、ヒトおよび動物の健康と保全に不可欠なプロファイルである。
免疫応答の極性化現象とは、他のプロファイルを犠牲にして、Ｔｈｌ、Ｔｈ２等のある特定の免疫学的プロファイルが支配し、他のプロファイルは二次的またはゼロになることと定義される。この現象は、体が受けた攻撃の種類に応じて発生する。すなわち、感染、病態、感染期、または病態期の種類に応じて様々な免疫応答が支配的となり、それは細胞性応答、体液性応答、組織応答、または免疫調節応答であり得、他方、他の種類の免疫応答は阻害され、結果として極性化現象が生じる。
定義上は、極性化状態において、ある１つのプロファイルが支配的であるが、他の非支配的なプロファイルも必要とされており、疾患の排除に役立つ補完的方法で発現する。例えば結核では、Ｔｈｌ７細胞が肺に現れ、Ｔｈｌ細胞が定住可能になり、結果として肺実質においてこの感染が治癒し得る（Stockinger, B. and Veldhoen, M. Differentiation and function of Thl7 T cells. Current Opinion in Immunology, 19 (3), pp. 281-286. 2007）。ウイルス感染では、ＴｈｌプロファイルのＣＴＬ細胞がウイルス感染細胞を破壊することにより、ウイルスを除去する。しかしながら、他の健常細胞がウイルスに感染するのを防止し、それにより感染拡大を防止するには、抗体が必要とされる。ある特定のウイルス感染を治癒するには、２つのプロファイルが協調的に構築されることが不可欠である。細胞外グラム陰性桿菌によるある特定の腸内感染では、最終期に治癒するには、Ｔｈ２プロファイルに加えて、この種の細菌を排除するのに必要な、強い炎症を起こす能力のある補足的Ｔｈｌ７プロファイルの発生が必要とされる。
結論として、一次適応免疫応答を開始する能力のある唯一のプロフェッショナルＡＰＣ細胞は樹状細胞であり、樹状細胞は二次の特異的免疫応答をトリガーする上で最も強力であるという事実から、どのプロファイルでも、樹状細胞は、自然免疫と適応免疫の相互作用と統合を指揮することにより、疾患を治癒できる効果的な免疫応答を発生させている。樹状細胞は、炎症部位、リンパ節、脾臓、粘膜において、他のＡＰＣおよびセンチネル細胞と連携して、様々な機能状態で様々な攻撃物と接触することにより、一次および二次の適応免疫応答（例えば、この場合、進行中の感染を除去するのに最も適切な、侵入病原体のペプチドに対して特異的な応答）を主導、調整、極性化し、増幅させることができる。
よって、樹状細胞および他のＡＰＣ細胞は自然免疫応答のカギとなる重要な細胞である。その理由は、樹状細胞その他のＡＰＣ細胞は、自家性および異種性の原因因子の性質、すなわち病原体またはコロニー形成細胞の種類を評価し、プロファイルおよび病原体除去に必要な強度を伴う適応応答を指揮することに加えて、異種性または自家性の攻撃の規模、その拡大、その強度、および攻撃性を、センチネル細胞の支援を受けて測定し評価するからである。
分化の後、ミクロ環境および／または抗原の種類もしくはその提示により誘発された再分化が発生し得る。この場合、ＴｈｌまたはＴｈ２プロファイルが炎症プロファイルまたは免疫抑制プロファイルと交換可能であり、あるいはその逆の交換が可能である。どちらの方向にも分化または再分化するという免疫系のこの極端に高い柔軟性は、極性化で取られた方向が感染過程または新生物の治癒に最善でない場合に、感染中に免疫系を操作する戦略の窓があることを示す。
説明のための例として、重度の感染症である敗血症で発生する事柄が知られている。多数の微生物が全身に渡ってセンチネル細胞と接触し、広範囲の炎症が発生すると、Ｔｈｌ７プロファイルも誘発される。このＴｈｌ７プロファイルが炎症をさらに増加させ、よって有害となり、その結果、治癒を誘発するのでなく組織破壊を起こす。この場合、治癒を損なう重度のＡＲＤＳ（成人の急性呼吸促迫症候群）、ショック肺、腎不全、ショック等の臨床的合併症の発生の主たる原因は、組織破壊および炎症増幅を生じさせるＴｈｌ７プロファイルである。
死亡率と罹患率が著しく高く、単一モード等の現行パターンにおいて抗生物質その他の抗菌薬では失望させる感染治療結果しか得られない、重度の感染もしくは敗血症発生時のこの種の劇的で致命的な状況を、設計または準備された免疫療法で解消することを試みるには、ＴｈｌまたはＴｈ２プロファイルの極性化を、大規模炎症の阻害を伴って再分化することが論理的かつ戦略的な経路である。同じ例は、広範な組織破壊と大規模な炎症を有し、一般に予後の悪い重篤な細胞内細菌、真菌、ウイルス、寄生虫感染にも当てはまる。
免疫応答を刺激するためのアジュバントの使用
ヒトおよび動物の生体は通常、可溶性タンパク質に対する抗体を産生しないため、所望の免疫応答を得るには、いわゆる非特異的または無関係のアジュバントを使用する必要がある。免疫学の黎明期から免疫化およびワクチン用途で使われているこうしたアジュバントは、過去も現在も、微生物のパーツ、鉱油、その他、自然免疫を活性化させる物質から構成され、自然免疫が活性化すると、タンパク質または対象ワクチンに対して所望の免疫応答を発生させるのに必要な警告と制御を与える（GOLDSBY RA, KINDT TJ, OSBORNE BA. IMUNOLOGIA DE KUBY. 6 ed: ARTMED; 2008. 704 p) ; (Janeway C, Travers P, alport M, Slhlomchik MJ. Immunobiology five. 5 ed: Garland Pub.; 2001. 732 p.); (VOLTARELLI JC . IMUNOLOGIA CLINICA NA PRATICA MEDICA: ATHENEU EDITORA; 2009); (Janeway CA, Jr., Medzhitov R. Innate immune recognition. Annual review of immunology. 2002;20:197-216. Epub 2002/02/28.); (Matzinger P. The danger model: a renewed sense of self. Science. 2002 ; 296 ( 5566) : 301-5. Epub 2002/04/16.): (Steinman RM, Banchereau J. Taking dendritic cells into medicine. Nature. 2007 ; 449 ( 7161 ): 19-26. Epub 2007/09/28.); (Beutler BA. TLRs and innate immunity. Blood. 2009 ; 113 ( 7 ): 1399-407. Epub 2008/09/02.); (Moresco EM, LaVine D, Beutler B. Toll-like receptors. Current biology : CB. 2011 ; 21 ( 13 ) : R488-93. Epub 2011/07/12）。
注意すべきことは、免疫目的でのアジュバントの使用は、最古の特徴の１つであり、また現在でもワクチン接種および免疫研究で非常によく使われ、不可欠のものであるにもかかわらず、あくまで、有用な非特異的効果としかみなされていなかったことである。自然免疫において「自己」と非「自己」を区別する際に果たすその役割、ならびに人類および動物の生存のためのその独特かつ基本的な能力、すなわち、警告シグナルを発し、自然免疫および適応免疫の一体化した防御的または治癒的な応答を開始もしくは停止または阻害することを指令する能力は、一世紀以上想像されなかった（GOLDSBY RA, KINDT TJ, OSBORNE BA. IMUNOLOGIA DE KUBY. 6 ed: ARTMED; 2008. 704 p); (Janeway C, Travers P, Walport M, Slhlomchik MJ. Immunobiology five. 5 ed: Garland Pub.; 2001. 732 p. ) ; (VOLTARELLI JC. IMUNOLOGIA CLINICA NA PRATICA MEDICA: ATHENEU EDITORA; 2009); (Janeway CA, Jr., Medzhitov R. Innate immune recognition. Annual review of immunology. 2002;20:197-216. Epub 2002/02/28.); (Matzinger P. The danger model: a renewed sense of self. Science. 2002;296 (5566) : 301-5. Epub 2002/04 /16.) : (Steinman RM, Banchereau J. Taking dendritic cells into medicine. Nature. 2007 ; 449 ( 7161 ): 419-26. Epub 2007/09/28.); (Beutler BA. TLRs and innate immunity. Blood. 2009 ; 113 ( 7 ): 1399-407. Epub 2008/09/02.); (Moresco EM, LaVine D, Beutler B. Toll-like receptors. Current biology : CB. 2011 ; 21 ( 13 ) : R488-93. Epub 2011/07/12）。
今日の抗感染治療および抗癌治療
生物学的平衡の移動に影響する変数を患者の有利になるように評価、優先順決定、最適化して、患者の免疫系を調節する療法が存在すれば、多くの医療材料、労働時間、医薬品、病院ベッドを一層良好に使用できる可能性があり、これにより、免疫系の非能率さを低下させ、より短時間で多数が退院することが可能になる。従来技術では、リアルタイムで、すなわち進行中の疾患もしくは疾病に対する免疫系の応答を変更もしくは逆転する時間中に、免疫系の再極性化を意図的に実行して、可能な場合は生活の質を改善し、または寿命を延ばし、または患者の進行中の疾患もしくは疾病と戦うプロセスを支援する選択肢を提供するに至っていない。
診療で使われる抗菌薬、抗真菌薬、抗寄生虫薬、および抗腫瘍薬に対する細菌、真菌、ウイルス、寄生虫、および新生物の抵抗性が、細菌性疾患、真菌性疾患、ウイルス性疾患、寄生虫性疾患、および腫瘍性疾患の治癒を阻む主要な障害と見られ、世界規模で深刻な健康問題とみなされている。この問題は、抗生剤、抗菌薬、および抗癌薬の適切かつ合理的な使用と、新規のより効力が高い薬剤の出現により回避される。しかしながら、遅かれ早かれ抵抗性の樹立が不可避となることが常であり、この問題の解決策はまだ見出されていない。抗生剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗寄生虫剤、および抗腫瘍剤は、感染、寄生虫、新生物に対抗する唯一の有効で効果的な治療法と考えられているが、微生物および腫瘍の抵抗性という現象があるため、将来の治療の見通しは暗く不穏である。
抗生剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗寄生虫剤、および抗腫瘍剤は、細菌、真菌、ウイルス、寄生虫の感染および腫瘍状態の任意の段階で使用できるが、抗生剤、抗菌剤、および抗癌剤は、最も進行し広汎で重篤な、一般に死亡率と罹患率が非常に高い細菌性、真菌性、ウイルス性、寄生虫性、および癌の病態を治癒することができない。
さらに、新薬の発見は、感染性、寄生虫性、および新生物の疾患を治癒できる単一薬剤という概念を基盤として、原因因子を除去でき、感染、侵入、および新生物を治癒できる薬物を指向している。
現在の新生物治療
メラノーマ、副腎腫等の免疫原性腫瘍の治療には、インターロイキン２、Ｉ型インターフェロンαおよびβ等のサイトカインが使われている。疾患または治療により末梢血の要素に生じた貧血、白血球減少、血球減少との戦いには、骨髄コロニー増殖因子機能を有するサイトカインが使用され、良好な結果を得ている。Ｉ型インターフェロンは、ウイルス性Ｂ型およびＣ型肝炎に対して広く使われ、良好な結果を得ているが、多発性硬化症の治療ではさほど有意な結果が出ていない。同種異系骨髄および自家性骨髄の移植は、癌治療で使用されている。自家性または同種異系の白血球細胞であるＣＴＬ ＣＤ８樹状細胞を用いた、サイトカインを伴うか伴わない受動免疫療法は、ある特定の腫瘍の治療で使われ、結果はまだあまり有意ではないが、免疫抑制された移植患者の中で増殖するウイルス誘発腫瘍のような、ある特定の例外的病態に限り、有意な結果を示している。これらの症例では、ＥＢＶウイルスに対して特異的なＴ ＣＴＬ ＣＤ８およびＣＤ４細胞を用いた受動免疫療法が一般に成果を上げており、免疫抑制された患者でのみ増殖するこうした例外的腫瘍を治癒している。しかしながら、これらの手法、および効果は劣るが他の類似の手法から、治療対象の個体の体に存在する侵入病原体（感染）もしくは自家性コロニー形成物（腫瘍）に対する応答を開始することを目的とした、または、免疫系により自己損傷の状態をもたらす一次もしくは二次遺伝性免疫系における自律神経障害状態を解消でき、体を攻撃から守ることになる、免疫系を効果的に免疫調節する能力のある薬剤または薬剤の組み合わせが開発されなかったことは、注目に値する。
ＰＰＲにより認識可能な分子パターンを含有する免疫調節剤を使用した癌治療の成功例として、治療手段として免疫調節を使用する、容認、証明され樹立した希有な手法の１つとしてのＢＣＧワクチンの使用が挙げられる。Brakeらは、ステージＴｌの表在性膀胱癌患者におけるＢＣＧ免疫療法の使用を説明した（Brake M, Loertzer H, Horsch R, Keller H (2000) . "Long-term results of intravesical bacillus Calmette-Guerin therapy for stage Tl superficial bladder cancer". UROLOGY 55 (5): 673- 678）。再発性表在性腫瘍の症例において、膀胱腫瘍を経尿道的に完全に切除した後、ＢＣＧの第２サイクルを適用することにより患者に免疫療法が適用された。結論として、膀胱腫瘍を経尿道的に切除した後のＢＣＧを用いた免疫療法は、Ｔｌステージ膀胱癌の非常に効果的な一次治療であることを示し、患者全員のうち腫瘍のない生存率は８９％であった。
このラインを受けて、Burgerらが無作為化比較アッセイを実施した。ここでは、筋層に非侵襲膀胱癌を有する患者が、ＢＣＧ、自家性マクロファージを用いた細胞療法（ＢＥＸＩＤＥＭ（登録商標））のいずれかを使用した（Burguer M, Thiounn N, Denzinger S, Kondas J, Benoit G, et . al (2010). "The application of adjuvant autologous antravesical macrophage cell therapy VS . BCG in non-muscle invasive bladder cancer: a multicenter, randomized trial. Journal of Translation Medicine, 8:54. doi: 10.1186/1479-5876-8-54）。ＢＣＧと比較して、ＢＥＸＩＤＥＭ治療は有害事象の発生率が有意に低かった（それぞれ２６％、１４％）。しかし、アジュバント療法としてＢＣＧを受けた患者と比べて、ＢＥＸＩＤＥＭで治療された患者は、腫瘍の再発率が有意に高かった。
Donaldらは、メラノーマ患者における免疫療法の一形態としてのＢＣＧの使用を説明した（Donald L. Morton, M.D., Frederick R. Eilber , M.D., E. Carmack Holmes, M.D., John S. Hunt, M.D., et. al (1974). "BCG Immunotherapy of Malignant Melanoma: Summary of a Seven-year Experience". Ann. Surg. , p: 635-641）。実験に選ばれた患者は、再発メラノーマ、既知の残存疾患、または高い再発リスクを有していた。最初に、皮内および皮下の各病変部に対して０．１〜０．５ｃｃのＢＣＧを用いて、メラノーマの悪性小結節への直接注入が施された。ステージＩＩの患者が、ＢＣＧ免疫療法単独、ＢＣＧと同種異系メラノーマ細胞、のいずれかで処置された。ステージＩＩＩ疾患の患者には、ＢＣＧ単独、または腫瘍細胞と混合したアジュバントとしてのＢＣＧが投与された。処置に比較的良好な応答を示したのは、皮内転移を有し、ＢＣＧの腫瘍内投与で処置された患者であり、ＢＣＧ免疫療法の応答には、３つの要因（転移の位置、存在する腫瘍の量、患者の免疫能）が関連していると見られた。巨大病変または内臓転移を有する患者では、ＢＣＧの抗腫瘍活性は低かった。結果は、皮内転移を有する患者の３１％に、免疫療法の開始から最長６年間、疾患再発が見られないことを示した。
Grantらが説明した免疫療法は、ＢＣＧとＢＥＣ２（小細胞肺癌の大部分の腫瘍の表面に存在するＧＤ３ガングリオシドを模倣するイディオタイプ抗体）の併用からなる（Grant SC, Kris MG, Houghton AN, Chapman PB (1999) . "Long Survival of Patients with Small Cell Lung Cancer after Adjuvant Treatment with the Anti-Idiotypic Antibody BEC2 Plus Bacillus Calmette-Gue". Clinicai Cancer Research, Vol. 5, 1319-1323）。肺癌患者への投与量は、１０週超の期間に対して２．５ｍｇであった。類似の患者群と比べて、免疫療法で処置した患者は、生存率および疾患再発のない生存率が有意に上昇した。
Popielaらは、以前に胃癌の治癒的胃切除を受けたステージＩＩＩまたはＩＶの胃癌患者において、ＢＣＧ免疫療法およびＦＡＭ（５−フルオロウラシル、アドリアマイシン、マイトマイシンＣ）による化学療法の使用を評価した（Popiela T, Kulig J, Czupryna A, Sczepanik AM, Zembala M (2004). "Efficiency of adjuvant immunochemotherapy following curative resection in patientes with locally advanced gastric cancer". Gastric cancer, 7: 240-245）。患者が無作為に３グループ：ＢＣＧ＋ＦＡＭ、ＦＡＭ、対照（外科手術のみ）に分けられ、投与１回当たり２〜４生菌単位（viable units）の投与量でＢＣＧ免疫療法が施された。概して、免疫療法グループには４７．１％の１０年生存率が観察された。Powlesらは、急性骨髄性白血病の患者を、ＢＣＧおよび死滅同種異系腫瘍細胞で処置した実験を報告した。ＢＣＧの投与量は、生物数約１０６個と概算される（RL Powles, PJ Selby, DR Jones, JA Russel, HG Prentice, et. al (1977). "Maintenance of remission in acute myelogenous leukemia by a mixture of B. C.G. and irradiated leukemia cells". THE LANCET, 1107-1110）。患者に改善が見られ、一定期間の寛解を示した。このことから、白血病腫瘍細胞とＢＣＧを組み合わせた免疫療法は、寛解を延長する上で効果的であり得るという結論が導かれる。同様に、Vuvanらは、急性非リンパ球性白血病患者におけるＢＣＧ免疫療法の使用を説明した（H. Vuvan, D.Fiere, M. Doillon, C. Martin, B. Coiffier, et. al (1978). "BCG Therapy in Acute Non Lymphoid Leukaemias". Scand J Haematol 21, 40-46）。患者を、化学療法単独で処置するグループと、化学療法とＢＣＧで処置するグループの２グループに分け、化学療法サイクルのインターバル中に、ＢＣＧを６×１０８生菌単位の投与量で投与した。結果は、化学療法のみを受けたグループと比べて、免疫療法を受けた患者は生存率が高いことを示した。さらに、ＢＣＧは４０歳を越えた患者で比較的効果が高いようであることが観察された。
終わりの例として、Hsuehらは、Ｃａｎｖａｘｉｎと呼ばれるメラノーマ細胞からなる治療ワクチンを使用した（Hsueh ED, Essner R, Foshag LJ, Ollila DW, Gammon G, et al (2002). "Prolonged Survival After Complete Resection of Disseminated Melanoma and Active Immunotherapy with a Therapeutic Cancer Vaccine". Journal of Clinicai Oncology, Vol 20, n 23, pp 4549 - 4554）。ワクチン療法を受ける前に、患者全員がＰＰＤ（精製ツベルクリン）で検査された。最初の２回の処置では、ワクチンはＢＣＧと混合された。１回目の注射において、ＰＰＤ陰性の患者には、２．７〜１０．８×１０６コロニー形成単位の用量でＢＣＧが投与され、ＰＰＤ陽性の患者には、この半分の用量が投与された。外科手術後にＣａｎｖａｘｉｎを用いた能動免疫療法を受けた患者は、生存期間が延長した。
上記のＢＣＧを用いた実験は、本発明で提案している他の医療処置または治療と組み合わせているかによらず、疾患または障害の原因因子とは別の免疫刺激剤を用いて患者に好ましい影響を生じさせているが、独特な病原体分子パターンに関連する複数の抗原性成分の使用、特に、細胞内および細胞外の細菌、ウイルス、寄生虫、真菌、および酵母を表す組み合わせを利用していない。上記の研究グループおよび実験は、ＢＣＧを単純なアジュバント（補助）機能でのみ使用し、本発明の基本を考慮していない。本発明の基本は、種々の体内組織を通じて不活化され得る記憶細胞またはブランク細胞を、最大限に多数の記憶細胞およびエフェクター細胞を有効にできる幅広い病原体関連分子パターンを通じて活性化することを目的としている。上記のように自然免疫と特異的免疫を刺激できる独特な抗原性非特異的因子のこうした組み合わせを提示しなければ、提示する論拠によれば、免疫記憶細胞の多くの集団が活性化されなくなり、結果として、本明細書に示すものと同等に効果的な免疫応答の再構成（recontextualization）、更新、および再プログラム化は生じない。
現在の技術水準は、免疫プロトコルの重要性、および免疫刺激剤の局所および遠位適用の重要性を説明しておらず、最適な応答と極性化を誘発するに足る十分な量と質のＡＰＣ細胞を保持する組織へと、ＰＡＭＰおよびＤＡＭＰ分子パターンをプログラム化された方法で意図的に到達させるには、体内の様々な部分でどれほど多くの適用が必要とされるかを説明していない。
Tanakaら（Tanaka N., Gouchi A. Ohara T., Mannami T . , Konaga E., Fuchimoto S., Okamura S., Sato K., Orita K (1994). "Intratumoral injection of a streptococcal preparation, OK-432, before sugery for gastric cancer. A randomized Trial . Cooperative Study Group of Preoperative Intratumoral Immunotherapy for Cancer". Cancer, 74(12): 3097-3103)およびYasue and et al (Yasue M. , Murakami M., Nakazato H., Suchi T., Ota K (1981). "A Controlled Study of Maintenance Chemoimmunotherapy VS Immunotherapy Alone Immediately Following Palliative Gastrectomy and Induction Chemoimmunotherapy for Advanced Gastric Cancer". Cancer Chemother Prasmacol, 7: 5-10.）は、ＯＫ−４３２と呼ばれる弱毒化膿性レンサ球菌から調製された免疫調節剤の胃癌患者での使用を報告している。このような薬剤は免疫系を活性化でき、胃癌における患部組織の局所変性を引き起こすことができる。Tanakaは、１０ＫＥのＯＫ−４３２を内視鏡的に注入する術前使用と、転移の場合は、術後のリンパ節への１ＫＥ〜５ＫＥ用量の皮内注射について記述している。Tanakaの結論として、ステージＩＩＩの胃癌患者では、この下位グループの患者の生存率が改善すると見られることから、ＯＫ−４３２の腫瘍内注入は有益な臨床効果があり得ると述べている。Yoshidaら（Yoshida K., Sugiura T., Takifuji N . , Kawahara M . , Matsui K. , et al (2007). "Randomized phase II trial of three intrapleural therapy regimens for the management of malignant pleural effusion in previously untreated non-small cell lung cancer: JCOG 9515. Lunger Cancer, 58 : 362-368）は、以前に治療を受けていない非小細胞肺癌患者の悪性胸水を管理する胸膜療法として、ＯＫ−４３２（０．２ＫＥ／ｋｇ、最大用量１０ＫＥ／Ｋｇ）の効力と毒性を評価した。ＯＫ−４３２とは別に、胸膜内療法としてブレオマイシン、およびエトポシドを伴うシスプラチンの評価も行われた。その結果、使用した胸膜内療法のうち最良の療法はＯＫ−４３２の使用であると結論付けられた。その理由は、生存率が最も高く、疾患がなく、胸水の再発率が最低だったからである。
Aftergutら（Kent Aftergut, MD, Mary Curry, MD, Jack Cohen, DO (2005) . "Candida Antigen in the Treatment of Basal Cell Carcinoma". Dermatol Surg, 31: 16-18）は、基底細胞癌の治療におけるカンジダ抗原の病巣内使用を実験した。この実験では、患者の５６％が腫瘍細胞の完全退縮を示している。抗原は、用量０．１ｍｇで皮内注射により投与された。この場合も、本発明は、複数の抗原成分の非常に入念かつ複雑な組み合わせを使用する点で違いがあり、単独で使用するか他の療法と組み合わせて使用すれば、より有利な結果を達成する潜在性を有する。Milesらが説明している実験（Miles DW, Towlson KE, Graham R, Reddish M, Longenecker BM, et al. (1996). "A randomised phase II study of sialyl-Tn and DETOX-B adjuvant with or without cyclophosphamide pretreatment of the active specific immunotherapy of breast cancer". British Journal of Cancer, 74:1292-1296）は、乳癌患者を低用量のシクロホスファミドで前処置した場合に、シアリルＴｎ−ＫＬＨとＤＥＴＯＸ−Ｂ（その組成にマイコバクテリウム・フレイの細胞壁骨格を含有）との会合により引き起こされる免疫応答の改善発生について調査したものである。ＤＥＴＯＸ−Ｂを伴うＳＴＮ−ＫＬＨで構成された０．５ｍｌの乳剤が使われた。結果として、患者全員がシアリルＴｎに対してＩｇＭとＩｇＧを発生させ、シクロホスファミドで前処置された患者は、ＩｇＭが有意に大きく増加した。Korecらが提示している実験では、異なる種類の腫瘍を有する患者１１名と、マイトマイシンＣに関連する血栓性血小板減少性紫斑病を有する患者３名を、黄色ブドウ球菌の固定化プロテインＡを含有するフィルターを通して体外血漿潅流で処置した（Korec S, Smith FP, Schein PS, Phillips TM (1984). "Clinicai experiences with extracorporeal immunoperfusion of plasma from cancer patients". J Biol Response Mod. 3(3): 330-5）。その結果、免疫灌流により中程度の抗腫瘍効果が発生した。適切に処置された１０名の患者において、相当な規模の腫瘍減少（元の腫瘍に対して４０％の質量減少）があった。
Engelhardtら（Engelhardt R, Mackensen A, Galanos C (1991). "Phase I Trial of Intravenously Administered Endotoxin (Salmonella abortus equi) in Cancer Patients". CANCER . RESEARCH 51, 2524 - 2530）は、ウマサルモネラ流産菌リポ多糖から調製されたエンドトキシン（本質的にタンパク質と核酸を含まない）の静脈内投与に関するアッセイについて説明している。３３〜６７歳の患者２４名が選定された。内訳は、結腸直腸癌と診断された患者１０名、非小細胞肺癌５名、カルシノーマ２名、膵臓癌２名、肉腫２名、胆嚢癌１名、肛門内の癌１名、気管内の癌１名である。膵臓癌患者は事前に治療を受けていなかったが、他の患者は放射線、化学療法、および／または外科手術による治療を受け、これらの治療は実験処置の開始から４週間前に終了していた。初回のエンドトキシン適用量は０．１５ｎｇ／ｋｇ、最大耐性用量は４ｎｇ／ｋｇである。結果は、結腸直腸癌患者が部分応答２件と疾患安定化の発生４件を示した。この患者群は参加人数が最多数のグループに属するため、必ずしもこの種の腫瘍が、本研究で実験された他の腫瘍よりもリポ多糖に対して感受性が高いことを示すわけではない。また、非小細胞肺癌、腎細胞癌、気管癌の患者も一定期間、疾患安定化が確認された。Ottoらは、Engelhardtが報告した実験のフェーズＩＩについて記述している。エンドトキシン注射４回（用量４ｎｇ／ｋｇ）と１６００ｍｇのイブプロフェンの経口投与が２週間ごと行われた。結果は、結腸直腸癌患者３名が改善を示し、そのうち２名は腫瘍の部分寛解を有し、それぞれ７〜８ヶ月間安定し、そのうち１名は腫瘍が完全寛解した。また、肺癌患者にも微小の対腫瘍効果が観察された。
Aftergutが記載している従来技術の例で認められるように（Kent Aftergut, MD, Mary Curry, MD, Jack Cohen, DO (2005) . "Candida Antigen in the Treatment of Basal Celi Carcinoma". Dermatol Surg, 31: 16-18) , Miles (Miles D , Towlson KE, Graham R, Reddish M, Longenecker BM, et al . (1996). "A randomised phase II study of sialyl-Tn and DETOX-B adjuvant with or without cyclophosphamide pretreatment of the active specific immunotherapy of breast cancer". British Journal of Cancer, 74:1292-1296), Korec (Korec S, Smith FP, Schein PS, Phillips TM (1984) . "Clinicai experiences with extracorporeal immunoperfusion of plasma from cancer patients". J Biol Response Mod. 3(3): 330-5), Engelhardt (Engelhardt R, Mackensen A, Galanos C (1991) . "Phase I Trial of Intravenously Administered Endotoxin (Salmonella abortus equi) in Cancer Patients". CANCER RESEARCH 51, 2524 - 2530) e Otto (Otto F, Schmid P, Mackensen A, ehr U, Seiz A, et. al (1996) . "Phase II trial of intravenous endotoxin in patients with colorectal and non-small cell lung cancer". Eur J Cancer, 32A(10): 1712 - 8）、どの実験も、それぞれ抗原成分を１つして使用していない。
William B. Coleyは、癌患者において免疫療法の使用を関連づける研究の先駆者であった（Edward F. McCarthy, MD. "The Toxins of Willian B. Coley and the treatment of bone and soft-tissue sarcomas". The Iowa Orthopaedic Journal, v. 26, p: 154-157）。Coleyが実施した実験では、軟部組織肉腫の治療においてレンサ球菌とセラチア・マルセッセンスの併用（コーリーの毒）が奏功すると記載され、メラノーマ、カルシノーマといった他の癌の治療には、このような免疫療法はさほど効果がなかったとも注記されている。これらの実験は１世紀以上前に行われ、近代医療では相対的に無視されてきた（疾患に対する単一薬剤の獲得に特に注力してきた）ため、その主要概念と可能性は探究されず、明確にされていない。Coleyは、組成物中に２つの細菌成分を使用しただけであり、本明細書に記載のような、免疫系の利用プロセスおよびあらゆる可能な調節を活用することはなかった。Hayashiらは、免疫系の重要性の理解をさらに前進させることができ、同様に２つの抗原性成分を組み合わせたが、こうした概念はまだ完全には探究されていない。Hayashiらは、この研究で、カルメット・ゲラン菌に付随するマイコバクテリウム・ボビスの細胞壁骨格（ＢＣＧ−ＣＷＳ）を用いた卵巣癌患者の治療における、リンパ節の重要性の影響を評価した（Hayashi A, Nishida Y, Yoshii S, Kim SY, Uda H, Hamasaki T (2009). "Immunotherapy of ovarian cancer with cell wall skeleton of Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Guerin: Effect of lymphadenectomy". Cancer Sei, vol.100, n°10, p: 1991-1995）。腫瘍を外科的に除去した後、患者に２〜２００μｇ用量のＢＣＧ−ＣＷＳを皮内投与した。実験でこのワクチンが使われた理由は、以前の試験で報告されているように、（ＩＦＮ）−ｙを誘発しランゲルハンス細胞（その後樹状細胞に分化する）を刺激する潜在性があるからである。リンパ節切除を受けていない外科手術後の患者は、リンパ節切除を受けた患者より予後がかなり良好であった。このことから、ＢＣＧ−ＣＷＳを用いた免疫療法に対する卵巣癌の免疫応答を獲得する上で、リンパ節が重要であることが確認される。治療対象疾患に非特異的な２つの独特な抗原性成分が使われたが、これらはわずか２つの細菌から生じたものであり、その組成は、ウイルス、寄生虫、真菌、および酵母に見られるような他の病原体関連分子パターンを示していない。
当技術分野の既存の知識によれば、免疫系には疾患と戦うための極めて重要な役割がある。しかし、この免疫系を効果的に刺激して免疫調節し、すでに樹立した疾患に対して善戦できた技術はほとんどない。
さらに、今日伝達され受け入れられていることに反して、感染と新生物の治癒が常に免疫系により遂行されることは注目に値する。抗生剤、抗菌剤、および抗癌剤は、主として重要なファシリテーターとして作用し、感染の治癒に不可欠であることが多い。言い換えれば、抗生剤は、それ自体が疾患の治癒を達成するのでなく、免疫系が遂行する治癒過程を支援し促進する。この意味で、抗生剤は、感染した生体に有利となるように生物学的バランスを移動させる働きをし、その結果、その特異的作用を通じて細菌の一部分が「インビボ」で阻害され、または死滅もしくは破壊する。これにより、免疫系の作用がいっそう迅速で効果的になる。しかしながら、抗菌剤の作用で微生物が除去されることを実証するインビボの研究は存在しない。
この新規の科学的前提の下では、リアルタイムで自然免疫応答を誘発できる因子を選択することのできる免疫調節剤、免疫原性組成物、および治療方法を開発する必要があり、この自然免疫応答は、病原体抗原を適切にＡＰＣ細胞に提示することを通じて、免疫系を、治療対象疾患に対して効果的な新規の特異的適応応答へと再構成、再プログラム、および更新し、これにより、免疫系の記憶細胞および処女細胞を介して、感染症その他、所与の患者に存在する疾患と効果的に戦う。すなわち、樹立した疾患に対して特異的な抗原を生成し投与する必要なしに、最適には免疫調節剤により誘発された、再構成、再プログラム、更新の後の免疫系の各々のメカニズムを使用することにより、免疫系が以前に記憶したものと同一の病原体が繰り返し侵入することによりトリガーされる免疫応答と同等の速度、効果の免疫応答に到達する。
すなわち、このような新規の免疫調節剤、免疫原性組成物、および治療方法は、あらゆる悪性病変、感染症、および体内侵入における生物学的および抗菌剤化学療法のバランスを移行させるであろう。この新規の治療方法は、免疫療法と従来の抗生剤の同時使用を組み合わせたものとなり、あらゆる種類の感染過程、および寄生虫感染において治癒の可能性を高め、抗菌剤と化学療法単独の機能だけを考慮する療法と比べて、こうした疾患の罹患率と死亡率を激減させることができる。
発明の目的
本発明の目的は、免疫系を調節するための免疫原性組成物を提供することであり、この免疫原性組成物は、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）および／または危険関連分子パターン（ＤＡＭＰ）を提示する治療有効量の２つ以上の免疫活性抗原性薬剤と、生理学的に許容可能な１つ以上の担体、賦形剤、希釈剤、もしくは溶剤と、を含む。
特に、本発明の目的は、免疫系を調節するための免疫原性組成物であって、以下からなる群より選ばれる、免疫活性病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）および／または危険関連分子パターン（ＤＡＭＰ）を有する抗原性薬剤を含む、免疫原性組成物を提供することである：（Ａ）細菌に関連する分子パターンを有する抗原性薬剤；（Ｂ）ウイルスに関連する分子パターンを有する抗原性薬剤；（Ｃ）真菌および酵母に関連する分子パターンを有する抗原性薬剤；（Ｄ）原虫に関連する分子パターンを有する抗原性薬剤；（Ｅ）多細胞性寄生虫に関連する分子パターンを有する抗原性薬剤、または（Ｆ）プリオンに関連する分子パターンを有する抗原性薬剤。
本発明の別の目的は、感染症、自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症、関節炎、炎症性疾患、移植拒絶反応、血管障害により引き起こされる疾患、出血性もしくは虚血性の心血管現象により引き起こされる疾患、虚血、組織破壊を招く梗塞および出血、心疾患、腎疾患、呼吸器疾患、もしくは肝疾患、癌、腫瘍、ならびに悪性および良性病変の予防用および／または治療用の薬剤の製造のための、上記免疫原性組成物の使用を提供することである。
また、本発明は、動物における、より特定的にはヒトにおける、感染症、自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症、関節炎、炎症性疾患、移植拒絶反応、血管障害により引き起こされる疾患、出血性もしくは虚血性の心血管現象により引き起こされる疾患、虚血、組織破壊を招く梗塞および出血、心疾患、腎疾患、呼吸器疾患、もしくは肝疾患、癌、腫瘍、ならびに悪性および良性病変を予防および／または治療する方法を提供することも目的とする。
また、本発明は、細胞修復、組織再生、器官再生、および、循環器系、神経系、内分泌系等の器官系の再生を誘発する方法を提供することも目的とする。
最後に、本発明は、動物、特にヒトにおける免疫応答を更新する方法を提供する。
定義
本特許出願の文脈において略語が数回使用されており、その定義は、本願での使用法に従って下記の通り要約される。
・ＢＣＧは、弱毒化マイコバクテリウム・ボビス、カルメット・ゲラン桿菌を指す。
・ＤＡＭＰSは、危険関連分子パターンを指す。
・ＤＥＣＡは、本特許出願の実施例１に記載の組成物を指す。
・ＧＭ−ＣＳＦは、「顆粒球マクロファージコロニー刺激因子」を指す。
・ＩＬ１２は、インターロイキン−１２を指す。
・ＩＬ１５は、インターロイキン−１５を指す。
・ＩＬ２は、インターロイキン−２を指す。
・ＩＬ２１は、インターロイキン−２１を指す。
・ＩＬ４は、インターロイキン−４を指す。
・ＩＬ５は、インターロイキン−５を指す。
・ＩＬ７は、インターロイキン−７を指す。
・ＰＡＭＰSは、病原体関連分子パターンを指す。
・ＰＦＵ：プラーク形成単位。
・ＰＰＤは、結核菌の精製タンパク誘導体を指す。
・ＰＰＤは、コッホ桿菌の精製タンパク抽出培養物の画分を指す（「精製タンパク誘導体」）。ＰＰＤは結核菌の主要抗原である。
・ＴＤＣＩ５０は、ウイルス粒子を定量化するための単位であり、組織培養物における細胞の５０％中の感染用量を表す。
・コッホのツベルクリンとは、不活化マイコバクテリウム・ボビス溶解物を指す。
・単位Ｌｆまたは「限界フロキュレーション単位」とは、世界保健機関で容認されている、トキソイドワクチン中の抗原を定量化するための国際単位である。
以下の図は本レポートの一部であり、本発明のある特定の態様を図解する目的で本明細書に含まれる。本明細書に示す好適な実施形態の詳細な説明と共に、これらの図面の１つ以上を参照することによって、本発明の目的をよりよく理解できる。
インビボの腫瘍増殖に対するＤＥＣＡ、ＤＥＣＡ＋ＩＬ−２を用いた処置の効果を示す。０日目に、Ｃ５７Ｂ１６雄性マウスの背中にマウスメラノーマ細胞（Ｂ１６Ｆ１０）を皮下接種した（動物１匹あたり１×１０６、１００μＬ）。（Ａ）デジタルカリパスを利用して、３日おきに腫瘍容積（ｍｍ３単位）を測定した。（Ｂ）７日目に取得した各腫瘍の容積の増加率を計算した。結果を平均値±平均値の標準誤差（ＳＥＭ）で表した。＊ｐ＜０．０５は、対照群と比べて統計的に有意差があることを表す（一方向ＡＮＯＶＡ、事後：ダネット検定）。ｎ＝動物９〜１０匹。 マウスメラノーマ細胞を接種した動物の生存率に対する、ＤＥＣＡ、ＤＥＣＡ＋ＩＬ−２を用いた処置の効果を示す。０日目に、Ｃ５７Ｂ１６雄性マウスの背中にＢ１６Ｆ１０細胞を皮下接種した（動物１匹あたり１×１０６；１００μＬ）。グラフは死亡率曲線を表し、パーセント値は、腫瘍細胞接種から３０日後に生存していた動物を表す。ｎ＝動物９〜１０匹。＊ｐ，０．０５（ｐ＝０．０３６１）、統計分析：ログランク検定−カイ２乗。 ボランティア「ＭＢＳ」の病理解剖検査を示す。Ａ．免疫療法処置前の検査。黒色の矢印は腫瘍領域を示し、白色の矢印は炎症性浸潤の不存在を表す。黒色で囲まれている領域は、炎症性浸潤の不存在により検出される、腫瘍による免疫系の阻害を図示する。Ｂ．免疫学的処置後の検査。腫瘍の完全除去を確認できる。白色の矢印は密な炎症性浸潤を示し、黒色で囲まれた領域は、炎症性浸潤が浸透した線維化および修復変化領域を例示する。Ｃ．本発明の使用による免疫系の再構成。無数の表皮内樹状細胞（矢印で表示）、およびメラニン細胞も残存メラノーマもなく真皮の奥深くに拡大する皮膚炎症性浸潤内でのＳ−１００陽性反応により証明される。 ボランティア「ＰＰＣ」の病理解剖検査を示す。Ａ．免疫療法処置前の検査。いくつかの色素細胞を有する高悪性度の転移性メラノーマ領域を示す。矢印は、まれな軽度の炎症性辺縁浸潤を示し、腫瘍により免疫系が阻害されていることが確認される。Ｂ．免疫療法後の検査。腫瘍が消失し、強く密な炎症性浸潤に置き換わったことが図示されている。Ｃ．本発明を用いた処置による免疫系の再構成。無数の表皮内樹状細胞（矢印で表示）、および残存メラノーマがなく真皮の奥深くに拡大する皮膚炎症性浸潤内でのＳ−１００陽性反応により証明される。 患者Ｒ−Ｍの核磁気共鳴検査（Ａ１、Ａ２、Ａ３は免疫学的処置の前の３０／０７／２００８）およびＣＴスキャン（Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３は処置後の１３／０５／２００９、Ｃ１、Ｃ３は処置後の３０／０８／２０１１、Ｃ２は処置後の１３／０４／２０１０）を示す。Ａ１．脂肪肥厚（矢印）を示す癌腫症。Ａ２．腹腔動脈リンパ節クラスター（矢印：最大測定３．７ｃｍ）。Ａ３．肝胃間膜リンパ節クラスター４ｃｍ測定（矢印）。Ｂ１．脂肪肥厚の消失が表す癌腫症消失（矢印）。Ｂ２．腹腔動脈リンパ節クラスターの最大結節の縮小（３．７ｃｍ→１．４ｃｍ）（矢印）。Ｂ３．肝胃間膜リンパ節クラスターの消失（矢印）。Ｃ１．癌腫症の消失（矢印）。Ｃ２．腹腔リンパ節クラスターの最大結節の縮小（１．４ｃｍ→１．１ｃｍ）（矢印）。Ｃ３．肝胃間膜リンパ節クラスターの消失の確認（矢印）。これらのデータは、本発明を用いた免疫療法および姑息的な放射線療法と化学療法の組み合わせにより、胃癌の悪性腹膜癌症とリンパ行性播種が完全寛解することを示している。 ボランティアＡ−Ｄの胸部および腹部のＣＴスキャン検査を示す。Ａ．０９／１０／２００６に実施された免疫処置前検査。丸で示す領域に腫瘍が特定される。Ｂ．１１／１２／２００６の免疫療法後検査。これらの腫瘍が分析領域内に存在しないことを証明している。 患者Ｏ−Ｓの前立腺特異抗原（ＰＳＡ）血清中濃度検査を示す。先頭の点はマーカーの残留値を示し、非治癒の後に残留腫瘍細胞が存在することを表す。このマーカーは、免疫学的処置を受け４週間以内に検出不能（ゼロとしてプロット）となった。現在の技術水準では、最小の残存疾患で腫瘍量の完全根絶に分化させることはできないことから、このデータは、放射線療法の開始までは単剤療法が採用されていたことを条件として、腫瘍の完全寛解および局所領域の腫瘍根絶において免疫療法処置が効果的であったことを強く示唆している。
本発明の詳細な説明
免疫原性組成物の説明
本発明は、免疫系を調節するための免疫原性組成物に関し、この免疫原性組成物は、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）および／または危険関連分子パターン（ＤＡＭＰ）を提示する治療有効量の２つ以上の抗原性免疫活性薬剤と、生理学的に許容可能な１つ以上の担体、賦形剤、希釈剤、もしくは溶剤と、を含む。
好ましくは、本発明の組成物は、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）および／または危険関連分子パターン（ＤＡＭＰ）を提示する、以下からなる群：（Ａ）細菌に関連する分子パターンを有する抗原性薬剤；（Ｂ）ウイルスに関連する分子パターンを有する抗原性薬剤；（Ｃ）真菌および酵母に関連する分子パターンを有する抗原性薬剤；（Ｄ）原虫に関連する分子パターンを有する抗原性薬剤；（Ｅ）多細胞性寄生虫に関連する分子パターンを有する抗原性薬剤、または（Ｆ）プリオンに関連する分子パターンを有する抗原性薬剤、より選ばれる免疫活性抗原性薬剤を含む。
さらにより好ましくは、本発明の組成物は、上記カテゴリー（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、および（Ｆ）のうちの少なくとも３つから選ばれる病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）および／または危険関連分子パターン（ＤＡＭＰ）を含む。
さらにより好ましくは、本発明の組成物は、上記カテゴリー（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、および（Ｆ）のうちの少なくとも４つから選ばれる病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）および／または危険関連分子パターン（ＤＡＭＰ）を含む。
本発明の抗原性薬剤は、エピトープ、遺伝物質、脂質、多糖から選ばれてよく、かつ／または、本発明の免疫活性タンパク質を、天然に存在する物質の単離断片の精製、または植物、動物、もしくは微生物抽出物に由来する画分の精製により取得してもよく、あるいは、遺伝子組換え、好ましくはウイルス性、真菌性、寄生虫性、もしくは細菌性のプリオン株に由来する遺伝子組換えにより産生してもよい。
したがって、本発明の細菌に関連する分子パターンを有する本発明の抗原性薬剤は、スタフィロコッカス属、ストレプトコッカス属、エンテロコッカス属、コリネバクテリウム、バチルス属、リステリア属、クロストリジウム属、マイコバクテリウム属、アクチノミセス属、ノカルジア属、エシェリキア属、プロテウス属、クレブシエラ属、セラチア属、エンテロバクター属、サルモネラ属、シゲラ属、シュードモナス属、バークホルデリア属、ステノトロホモナス属、アシネトバクター属、ビブリオ属、カンピロバクター属、ヘリコバクター属、バクテロイデス属、ナイセリア属、モラクセラ属、ヘモフィルス属、ボルデテラ属、ブルセラ属、フランシセラ属、パスツレラ属、エルシニア属、レジオネラ属、ガードネレラ属、トレポネーマ属、レプトスピラ属、ボレリア属、マイコプラズマ属、リケッチア属、およびクラミジア属に属する細菌に関連する分子パターンを有する抗原性薬剤から選ばれてよいが、これらに限定されない。
本発明のウイルスに関連する分子パターンを有する抗原性薬剤は、アデノウイルス科、アレナウイルス科、ブニヤウイルス科、コロナウイルス科、フィロウイルス科、フラビウイルス科、ヘパドナウイルス科、デルタウイルス科、カリシウイルス科、ヘルペスウイルス科、オルトミクソウイルス科、パポーバウイルス科、パラミクソウイルス科、パルボウイルス科、ピコルナウイルス科、ポックスウイルス科、レオウイルス科、レトロウイルス科、ラブドウイルス科、およびトガウイルス科に属するウイルスに関連する分子パターンを有する抗原性薬剤から選ばれてよいが、これらに限定されない。
本発明の真菌および酵母に関連する分子パターンを有する抗原性薬剤は、スポロトリクス属、アスペルギルス属、ブラストミセス属、カンジダ属、コクシジオイデス属、クリプトコッカス属、ヒストプラズマ属、およびニューモシスチス属に属する真菌および酵母に関連する分子パターンを有する抗原性薬剤から選ばれてよいが、これらに限定されない。
本発明の原虫に関連する分子パターンを有する抗原性薬剤は、クリプトスポリジウム属、シクロスポラ属、エントアメーバ属、ネグレリア属、ジアルジア属、リーシュマニア属、プラスモディウム属、トキソプラズマ属、トリコモナス属、トリパノソーマ属、ミクロスポリジウム属、およびイソスポーラ属に属する原虫に関連する分子パターンを有する抗原性薬剤から選ばれてよいが、これらに限定されない。
本発明の多細胞性寄生虫に関連する分子パターンを有する抗原性薬剤は、多細胞性寄生虫である吸虫、条虫、および線虫に関連する分子パターンを有する抗原性薬剤から選ばれてよいが、これらに限定されない。
本発明の抗原性薬剤は、タンパク質、多糖、脂質分子、ならびに／またはタンパク質、多糖、および／もしくは脂質分子を模倣する複合合成分子を含む。
より具体的には、本発明の薬剤は、酵素活性を有する免疫活性抗原性タンパク質分子、例えばキナーゼ、ホスファターゼ、ストレプトキナーゼ、ストレプトドルナーゼ、およびデオキシリボヌクレアーゼ（例えばドルナーゼ）を含む。
免疫系を調節するための本発明の免疫原性組成物は、１ｍｌにつき０．００１〜５００マイクログラムの各免疫原性薬剤を含む。
このような免疫原性薬剤は、カプセル、ミクロ粒子、ナノ粒子、コーティング錠、リポソームの形に被包することができる。
具体的には、免疫系を調節するための本発明の免疫原性組成物は、以下の因子に由来する抗原からなる群より選ばれる４〜２０個の抗原性薬剤を含む：ドルナーゼ、レベデュリン（levedurin）、オイディオマイシン、ＰＰＤ、プリオン、ストレプトキナーゼ、レンサ球菌トキソイド、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、コッホのツベルクリン、不活化回虫溶解物、アスペルギルス種、アスペルギルス・フラバス、アスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・テレウス、カンジダ種、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラタ、カンジダ・パラプローシス、クラミジア種、肺炎クラミジア、オウム病クラミジア、トラコーマクラミジア、クリプトスポリジウム種、皮膚糸状菌、赤痢アメーバ、蟯虫、大便レンサ球菌、鼠径表皮菌、大腸菌、ランブル鞭毛虫、インフルエンザ菌、イヌ小胞子菌、マイコバクテリウム種、ウシ型結核菌、ライ菌、結核菌、淋菌、ヒトパピローマウイルス、ポリオウイルス、プロテウス種、プロテウス・ミラビリス、プロテウス・ペンネリ、プロテウス・ブルガリス、サルモネラ種、サルモネラ・ボンゴリ（Salmonella bongori）、サルモネラ・エンテリカ、セラチア種、セラチア・リクファシエンス、セラチア・マルセセンス、シゲラ種、シゲラ・フレックスネリ、シゲラ・ソネイ、ブドウ球菌種、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、糞線虫、レンサ球菌種、ストレプトコッカス・ボビス、緑色レンサ球菌、ストレプトコッカス・エクイヌス、肺炎レンサ球菌、化膿レンサ球菌、トキソプラズマ原虫、腟トリコモナス、トリコフィチン、トリコフィトン種、紅色白癬菌、トリコフィトン・トンズランス、毛瘡白癬菌、黄熱ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、風疹ウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、痘瘡ウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、ヘルペスウイルス、およびワクシニアウイルス、または、これらの抗原性薬剤に関連する病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）および／もしくは危険関連分子パターン（ＤＡＭＰ）を提示する合成類似体。
本発明の好適な免疫原性組成物は、不活化マイコバクテリウム・ボビス溶解物、結核菌の精製タンパク誘導体、不活化黄色ブドウ球菌溶解物、不活化表皮ブドウ球菌溶解物、不活化化膿レンサ球菌溶解物、不活化肺炎レンサ球菌溶解物、不活化大便レンサ球菌溶解物、ストレプトキナーゼ／ドルナーゼ、不活化カンジダ・アルビカンス溶解物、不活化カンジダ・グラブラタ溶解物、不活化鼠径表皮菌溶解物、不活化イヌ小胞子菌溶解物、インテルジキターレ変種の不活化毛瘡白癬菌溶解物、不活化腸管病原性大腸菌溶解物、不活化サルモネラ・ボンゴリ溶解物、不活化サルモネラ・エンテリカ溶解物、および不活化サルモネラ・サブテラニア溶解物を含む。
本発明の好適な免疫原性組成物は、不活化マイコバクテリウム・ボビス溶解物０．００１〜１ｎｇ／ｍｌ、結核菌の精製タンパク誘導体０．００１〜１ｎｇ／ｍｌ、不活化黄色ブドウ球菌溶解物０．１〜１００μｇ／ｍｌ、不活化表皮ブドウ球菌溶解物０．１〜１００μｇ／ｍｌ；不活化化膿レンサ球菌溶解物０．１〜１００μｇ／ｍｌ；不活化肺炎レンサ球菌溶解物０．１〜１００μｇ／ｍｌ；不活化大便レンサ球菌溶解物０．１〜１００μｇ／ｍｌ、ストレプトキナーゼ０．０１〜１０μｇ／ｍｌ、ドルナーゼ０．０１〜１０μｇ／ｍｌ；不活化カンジダ・アルビカンス溶解物０．１〜１００μｇ／ｍｌ；不活化カンジダ・グラブラタ溶解物０．１〜１００μｇ／ｍｌ、不活化鼠径表皮菌溶解物０．１〜１００μｇ／ｍｌ、不活化イヌ小胞子菌溶解物０．１〜１００μｇ／ｍｌ、インテルジキターレ変種の不活化毛瘡白癬菌溶解物０．１〜１００μｇ／ｍｌ；不活化腸管病原性大腸菌溶解物０．１〜１００μｇ／ｍｌ；不活化サルモネラ・ボンゴリ溶解物０．１〜１００μｇ／ｍｌ、不活化サルモネラ・エンテリカ溶解物０．１〜１００μｇ／ｍｌ、および不活化サルモネラ・サブテラニア溶解物０．１〜１００μｇ／ｍｌを含む。
加えて、免疫療法の目標に応じて免疫応答を上昇、低下、または極性化させる目的で、本発明の抗原性組成物は、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ４、ＩＬ５、ＩＬ７、ＩＬ１２、ＩＬ１５、ＩＬ２１、インターフェロンγ等のサイトカインおよび／またはケモカイン、最も好ましくはＩＬ２を含んでよい。
本発明の組成物は、さらに、殺菌剤、静菌剤、抗酸化剤、保存剤、緩衝剤、安定剤、ｐＨ調整剤、オスモル濃度調整剤、消泡剤、界面活性剤等の賦形剤、ならびに、残余抗原の不活化剤もしくは分画剤、増殖培地成分、およびワクチン生産と免疫療法で一般に使われている溶剤を含むことができる。
本発明の組成物は固定、液体、またはゲルであってよい。本明細書で使用する「薬剤的に許容可能な担体」という用語の使用は、無毒性、固体、不活性、半固体、液体の賦形剤、希釈剤、任意の種類の補助製剤、または食塩水等の単なる無菌水溶液を意味する。薬剤的に許容可能な担体となることのできる物質のいくつかの例として、ラクトース、グルコース、スクロース等の糖類、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン等のデンプン類、カルボキシメチル・セルロース・ナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース等のセルロースおよびその誘導体、シクロデキストリン；ラッカセイ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、大豆油等の油類、プロピレングリコール等のグリコール類、グリセロール、ソルビトール、マンニトール等のポリオール類、ラウリン酸エチル、オレイン酸エチル等のポリエチレンエステル類、カンテン、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム等の緩衝剤、アルギン酸、発熱性物質除去水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコールとリン酸の緩衝液、その他、医薬製剤で使われる無毒の適合性物質が挙げられる。
本明細書に記載の免疫療法組成物およびワクチンは、動物またはヒトにおける様々な投与経路を利用できる。どの様式が選定されるかは、選定される抗原性薬剤、治療効力に必要な用量、および組成物が投与される患者によって異なる。本発明の方法は、一般に、生物学的に許容可能な任意の投与様式、すなわち、臨床的に有害な反応を起こさずに効果的レベルの免疫応答を生じる手段を用いて実行できる。このような投与様式には、皮内投与、経口投与、直腸投与、舌下投与、局所投与、経鼻投与、経皮投与、非経口投与が含まれる。「非経口」という用語は、皮下、静脈内、硬膜外、灌注、筋肉内、放出ポンプ、または注入を含む。本発明では特に、本明細書でクレームされる組成物の投与には、経口投与、皮内投与、非経口投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、鼻粘膜による投与、および／または経口投与が好ましい。
非経口投与の場合、活性成分を医薬担体中に溶解させ、溶液、乳剤（マイクロエマルション、ナノエマルションを含む）、または懸濁剤として投与してもよい。適切な担体の例として、水、食塩水、デキストロース溶液、または動物、植物、もしくは合成由来の油が挙げられる。他のビヒクルは、他の成分、例えば保存剤、懸濁剤、可溶化剤、緩衝剤等を含有してもよい。
本発明の免疫原性組成物の特性
本発明の免疫原性組成物は、免疫応答に対する予想外の効果を有する。下記実施例に見られる通り、本発明の免疫原性組成物は、免疫応答のリアルタイムの再構成、更新、および再プログラムを伴う免疫応答を引き起こすという、予想外の技術的効果を示す。
より具体的には、本発明の免疫療法組成物は、攻撃者に対する力関係を自己の有利になるように変更することにより、免疫系の操作作用能力の再構成を誘発する能力を有し、疾患の進展中に自発的には発生しない競合優位性を免疫系に与える。この再構成の結果、樹立した免疫応答、または初期に樹立した免疫応答、または自律神経障害的にヒトもしくは動物の体を誤って攻撃している間違って樹立した免疫応答の更新と再プログラムが決定され、一次または二次の、能動的または抑制的な、より効果的な適切な免疫応答へと極性化する。
この効果は、刺激、活性化、および、免疫系のある特定の構成要素、例えばセンチネル細胞、抗原提示センチネル細胞、および記憶リンパ球の共同作用を通じて発生する。具体的には、本発明の組成物が、センチネル細胞、樹状細胞、および他のＡＰＣ細胞を適切に活性化させ、これにより、感染、体内侵入、または新生物疾患と戦うためのＣＤ４ Ｔ細胞活性化の程度と強度、および免疫プロファイルの程度と強度が生成される。
したがって、本発明の免疫調節性の抗原性組成物は、比較的大量または有意な量のとき、細菌性、ウイルス性、もしくは寄生虫性感染との戦い、新生物、癌、および腫瘍との戦いで望まれる特異的で能動的な適応免疫応答をトリガーする。
加えて、本発明の免疫原性組成物を用いた治療は、免疫系の再生力を刺激する能力を有し、感染症その他の疾患を排除するその後の効果を提供する。その結果、生体の一部を損失させる外傷および損傷により衰弱した器官機能を修復することにより、細胞および組織を回復する。
このように、本発明の免疫原性組成物は、免疫系を動員でき、その結果、幹細胞を可動化することにより、または細胞と組織の再生を可能にする遺伝子セットを活性化することにより、体の再生力を高めることができる。さらに、器官とその機能を再構築することもでき、特に脈管系、神経系、内分泌系等の器官系を再構築することができる。
以下に示す実施例に見られる通り、本発明の免疫原性組成物は、免疫応答をリアルタイムで再構成、更新、および再プログラムするという予想外の技術的効果を示し、結果として、当技術分野の薬剤および方法論と比べて有意な治癒率を示す。
本発明の第１の実施形態では、特定濃度の免疫調節剤を使用して、一連の免疫事象をトリガーする自然免疫応答を誘発できる免疫療法医薬組成物を調製する。この一連の免疫事象には、ヒトの介在により接種された薬剤に由来する記憶リンパ球の活性化、患者自身の体内に存在する抗原による同時活性化が含まれ、結果として、樹立した（または未だ樹立段階にある）特定の疾患に対して進行中の免疫応答の再構成、更新、および再プログラムが生じ、この疾患に対して特異的な適応応答が効果的に発生して、病原体と戦うことが可能になる。すなわち、本発明の薬剤を含有する組成物を投与すると、その時点までに樹立した極性化が不十分の場合、病原体または生着菌の作用により、疾患の存在下で免疫系が再極性化し、あるいは免疫系の極性化が改善される。本発明の薬剤の活性は、免疫応答の形、時間、正確さ、および極性化に影響し、好ましくは、疾患と戦う上でより効果的な特異的な自然応答および／または適応応答をもたらし、結果として生体自身のより良好な反応をもたらす。
本発明は、記載されている抗原性の組み合わせを用いて、この種の異種性（感染と体内侵入）および自家性（新生物）の攻撃と戦う方法を提供する。本発明はまた、本発明の薬剤に従来の療法を追加する可能性も提供する。これにより、病原体その他の感染性因子に対して選択的な、抗菌剤、抗癌剤、その他の薬剤の実際の治療潜在力を通じて、異種性の侵入病原体および自家性のコロニー形成細胞を排除するプロセスを支援する。これを可能にするのは、患者に有利となるように生物学的平衡が移動するという原理と、本明細書に記載のような免疫応答の正しい極性化の組み合わせである。
免疫刺激が免疫応答の状況に従った場合、疾患の機序または攻撃の終了後、本発明の抗原または免疫調節薬剤により免疫系の活性化が継続する結果、幹細胞の活性化を通じて、組織、器官、および系の再生がもたらされる。この再生の機構はまだ完全に理解されていないが、様々な医療状況で観察される治癒あるいはｒｅｓｔｉｔｕｔｉｏ ａｄ ｉｎｔｅｇｒｕｍ（原状回復）の機構に関連している。
本発明の組成物は、個体の最大数の処女細胞または記憶細胞を補充することを可能にし、従来技術で説明されている抗体増加よりも有意な効果を生み出す。十分に独特なＰＡＭＰおよびＤＡＭＰを有する複数の抗原性薬剤を用いて、生体が攻撃を受けすでに免疫記憶を有している様々な攻撃をシミュレートすることにより、環境曝露によるかワクチン接種計画によるかによらず、記憶細胞と処女細胞をより広範に補充でき、免疫応答のリアルタイムの再構成が可能になり、したがって免疫応答の種類および疾患もしくは疾病の進行が潜在的かつ根本的に改変され、このことは個体に肯定的に影響し、いくつかの場合、従来技術と比べて驚くべき形で影響する。本発明はさらに、従来技術と異なり、ウイルス成分、寄生虫成分、真菌成分、および酵母成分に加えて、細胞内細菌、細胞外細菌の両方の代表を組成物中に有する、より大量の細菌成分を適用する。Hayashiらは、より多様な組成物を探究しておらず、潜在的により高い効果を得ていない。また、抗原性薬剤の適用プロセスも異なっていた。その理由は、本発明が、ＡＰＣ細胞を有する比較的広い身体面積および組織面積を包含し、（体の特定部位で顕在化する障害または疾患の場合と同様に）感染部位に近い場所への曝露、および疾患部位に対して遠位の適用を探して選択するからである。本発明を使用するプロセスに従って、本発明の組成物が、リンパ領域または一次および／もしくは二次リンパ器官から流れる体内領域の戦略上重要な１か所、または通常は種々の場所、あるいは病巣内に適用されると、本発明の組成物は、体の全センチネル細胞のＰＲＲ（病原体関連パターン認識受容体）に認識される。
攻撃状態または真の危険の第１グループは、免疫系が細菌、真菌、ウイルス、プリオン、寄生虫、その他、単細胞もしくは多細胞の微生物もしくは肉眼で見える生物（異種性攻撃）、または良性もしくは悪性の新生物（自家性攻撃）に突発的に圧倒、麻痺、または征服されている状態であり、この第１グループにおいて、自然免疫と適応免疫の細胞性および分子性装置が活性化し可動化した状態で、その態勢が修正されると、こうした統合化が、免疫系と体が直面している競争上不利な状態を逆転させることができる。
攻撃状態の第２グループは、免疫系自体から真の危険が生じている状態、すなわち、自己免疫疾患またはアレルギー疾患において免疫系がヒトまたは動物の体を攻撃している状態であり、この第２グループでは、この有害作用を阻害可能にするための準備として、免疫系の再構成が発生する。本発明は、免疫系の活性化を抑制し、かつ自己攻撃を持続している記憶エフェクターループを不動化させるように、免疫系を誘導する。この効果を達成するには、自然免疫と適応免疫で免疫応答の抑制と調節を担当する細胞性および分子性装置を可動化して、ホメオスタシスまたは正常と呼ばれる平衡状態に復帰させる。
状態の第３グループは、異種性もしくは自家性あるいは外傷性の複数の原因から生じる組織攻撃、器官攻撃、または全身攻撃の結果に免疫系が対処する状態であり、この第３グループでは、これらの攻撃により生じた損傷の修復の際に免疫系の作用が発生する。この場合、免疫系自身に由来する、または自家性、同種異系、もしくは異種性の他の細胞系に由来する幹細胞の可動化を通じて、免疫系の準備または可動化が行われる。あるいは、患者自身の細胞に存在する遺伝子セットの活性化を介する場合もある。
このように、本発明は、免疫系を再構成するための量、濃度、特定位置において免疫調節薬剤を使用し、組織、器官、または系の瘢痕化および再生中に組織の修復と再生のための機構を活性化して方向を変更し、「原状回復」あるいは瘢痕を伴う再構成をもたらす。この修復は通常、外傷、感染、腫瘍疾患、自己免疫疾患、またはアレルギー疾患を治癒した後の、免疫応答プロセスの終わりに誘発される。
本発明の免疫原性組成物の使用
本発明の免疫原性組成物の特性を鑑みて、本発明は本発明の別の態様を構成し、この態様は、感染症、自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症、関節炎、炎症性疾患、移植拒絶反応、血管障害により引き起こされる疾患、出血性もしくは虚血性の心血管現象により引き起こされる疾患、虚血、組織破壊を招く梗塞および出血、心疾患、腎疾患、呼吸器疾患、もしくは肝疾患、癌、腫瘍、ならびに悪性および良性病変の予防用および／または治療用の薬剤の製造において、本発明の免疫原性組成物を使用する。
本発明の免疫原性組成物は、感染症、自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症、関節炎、炎症性疾患、移植拒絶反応、血管障害により引き起こされる疾患、出血性もしくは虚血性の心血管現象により引き起こされる疾患、虚血、組織破壊を招く梗塞および出血、心疾患、腎疾患、呼吸器疾患、もしくは肝疾患、癌、腫瘍、ならびに悪性および良性病変の予防および／または治療において直接的にも使用される。
これらの感染症の源は、ウイルス、細菌、真菌、または寄生虫であり得る。
本発明の免疫原性組成物が予防および／または治療するウイルス由来疾患は、以下のウイルスによって引き起こされ得るが、これらに限定されない：ＨＩＶ、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、ラブドウイルス、風疹ウイルス、痘瘡ウイルス、ポックスウイルス、およびモルビリウイルス、パラミクソウイルス。
本発明の免疫原性組成物が予防および／または治療する細菌由来疾患は、以下の細菌によって引き起こされ得るが、これらに限定されない：肺炎球菌、ブドウ球菌、バチルス、レンサ球菌、髄膜炎菌、淋菌、大腸菌類、クレブシエラ、プロテウス、シュードモナス、サルモネラ、赤痢菌、ヘモフィルス、エルシニア、リステリア、コリネバクテリウム、ビブリオ、クロストリジウム、クラミジア、マイコバクテリウム、トレポネーマ、およびヘリコバクター。
本発明の免疫原性組成物が予防および／または治療する真菌性疾患は、以下の真菌によって引き起こされ得るが、これらに限定されない：カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、ならびに／または表在性および深在性真菌症を引き起こす真菌。寄生虫に起因する疾患は、以下の寄生虫により引き起こされる：トリパノソーマ、シストソーマ、リーシュマニア、アメーバ、および条虫。
本発明の免疫原性組成物は、エリテマトーデスおよび限局性狼瘡、関節リウマチ、結節性多発動脈炎、多発性筋炎および進行性皮膚筋炎、進行性全身性硬化症、びまん性強皮症、糸球体腎炎、重症筋無力症、シェーグレン症候群、橋本病、グレーブス病、副腎炎、副甲状腺機能低下症、悪性貧血、糖尿病、多発性硬化症、脱髄性疾患、ブドウ膜炎、天疱瘡、類天疱瘡硬変、潰瘍性大腸炎、心筋炎、限局性腸炎、成人呼吸促迫症候群、薬物に対する反応の局所症状、アトピー性皮膚炎、乳児湿疹、接触皮膚炎、乾癬、扁平苔癬、アレルギー性腸症、気管支喘息、移植拒絶反応、心臓性、腎性、および関節性のリウマチ熱症状その他の関連症状等のレンサ球菌感染後疾患、複数の種々の形態の癌、例えば、特にカルシノーマ、腺癌、メラノーマ、肉腫、悪性星細胞腫、ヘパトーマ、副腎腫、リンパ腫、およびメラノーマの予防および／または治療にも使用される。
本発明の免疫療法組成物は、癌、良性および悪性の腫瘍細胞による自家性コロニー形成、カルシノーマ、腺腫、腺癌、肝癌、星細胞腫、中枢および末梢神経系の他の新生物、メラノーマ、肉腫、リンパ腫、および白血病と呼ばれるあらゆる形態の癌、ならびにすべての良性腫瘍の治療にも有用である。
本発明の免疫療法組成物は、（前述のような）免疫系の自律神経障害において生じる疾患、例えばエリテマトーデス；関節リウマチ；結節性多発動脈炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、および進行性全身性硬化症（びまん性強皮症）；糸球体腎炎、重症筋無力症、シェーグレン症候群、橋本病（甲状腺機能低下症）、グレーブス病（甲状腺機能亢進症）；副腎炎；副甲状腺機能低下症、悪性貧血、糖尿病、多発性硬化症、鉱質消失と相関もしくは関連する疾患；ぶどう膜炎；天疱瘡、類天疱瘡硬変；潰瘍性大腸炎；心筋炎；限局性腸炎、肝炎および肝硬変；成人呼吸促迫症候群、薬物反応の局所および全身症状、例えば特に薬物皮膚疾患、皮膚炎にも有用であり得る。
また、免疫系の自律神経障害疾患の分野において、本発明は、心筋梗塞等の疾患における動脈および静脈血管障害、卒中発作または虚血から出血が生じ、結果として壊死に至る肺、脳、消化器系、その他の体内領域における血管塞栓現象、または、これらの体節、例えば筋骨格系全体、中枢および末梢神経系全体（これらに限定されない）において、血液供給の閉塞を招き、結果として心臓発作および脳障害に至る萎縮症の免疫療法治療も提供する。このように、本発明の免疫療法は、抗炎症性の免疫亢進を提供し、その結果、疾患、例えばメタボリック症候群、肥満症、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、アルコール性脂肪肝、非アルコール性脂肪肝、高血圧症、腎不全、血栓後症候群、血栓性静脈炎後疾患、および免疫系の炎症作用から生じるその他の疾患の樹立に対して重要な炎症過程の遮断をもたらすことができる。
アレルギー疾患、自己免疫疾患、および炎症疾患の場合、本発明の免疫療法は、皮膚のアレルギー反応に関連または起因する炎症、小児アトピー湿疹；喘息、気管支喘息、細気管支炎、アレルギー性気管支炎、アレギルー性鼻炎、アレルギー性腸炎；アレルギー性腸症における接触性皮膚炎、現在原因不明の炎症性偽腫瘍プロセス；乾癬（偽炎症腫瘍）；扁平苔癬、レンサ球菌感染後疾患；心臓、肝臓、肺、腎臓、膵島の移植拒絶反応その他；感染因子に対する過敏症または破壊性免疫応答、心臓、腎臓等のレンサ球菌感染後疾患、心筋炎、心膜炎、リウマチ熱、および、症状の形態に制限されない、他の病原体による同等疾患に対して有用であり得るが、これらに限定されない。自己免疫疾患およびアレルギー疾患の場合、好ましくは大幅に低い濃度と用量が、上記の疾患を含み得るがこれらに限定されない免疫細胞（記憶細胞であるかを問わない）の不完全な活性化に作用する。
本発明の免疫原性組成物は、細胞再生、組織再生、器官再生、および、循環器系、神経系、内分泌系等の器官系の再生を誘発するためにも使用される。
したがって、本発明の一実施形態は、動物における細胞修復、組織再生、器官再生、および、循環器系、神経系、内分泌系等の器官系の再生を誘発する方法であり、この方法は、本発明の１つ以上の免疫原性組成物の有効量を動物に投与することを含む。
本発明の別の実施形態は、動物における免疫応答を更新する方法であり、この方法は以下のステップ：
ａ）動物に対して全身および／または局所的に、請求項１〜２１のいずれか一項に定義されている１つ以上の免疫原性組成物の治療有効量を投与することと；
ｂ）ステップ「ａ」で適用される１つ以上の免疫原性組成物を、動物の樹状細胞または他のＡＰＣ細胞と確実に接触させることと；
ｃ）代謝を強化し、したがって動物の免疫系を強化する目的で、随意に、ビタミン等の補助剤を治療疾患部位または領域に投与することと；
随意に、薬物または他の特異的治療を施すことと、を含む。
本発明の一実施形態では、可能な限り高い効力で免疫系の方向を変える目的で、体内の一領域または複数の部位に本発明の組成物を１回投与する。体内の様々な部分から、免疫系内の抗原を認識するための免疫系の一部または全部、例えば樹状細胞、マクロファージ、リンパ節等を曝露することを伴う、免疫系を調節するための本発明の免疫組成物の使用は、戦いの対象である疾病が課す目標に依存し、優先的には注射を通じて行われ、または、ガン、送達システム、制御された点滴、もしくはインビトロの抗原でパルスされた細胞を用いて行われる。薬剤は、体内の１か所だけに適用してもよく、または、器官、内臓、もしくは特定の組織、もしくは様々な体腔へと様々な形態：皮下、筋肉、静脈内、経口、吸入可能エアロゾル、皮膚（皮膚パッチ）で数１０か所に適用してもよく、適用数は、１〜５０セッションあたり１〜１００の間で変化し得る。
本発明の抗原性組成物は、疾病の原因因子の増殖、成長、その他の形態の強化を弱めることのできる他の薬剤と組み合わせてもよく、それにより、宿主、動物、またはヒトの生物学的免疫防御に有利になるように平衡の移動を生じさせる。あるいは、併用療法にしてもよい。
本発明の抗原性組成物は、不適切または非能率な免疫活性との関連で、戦いの相手である疾患または疾病に応じて、他の手順と組み合わせてもよく、他の手順の例として、抗生物質、化学療法、放射線療法、抗体と抗血清を用いた療法、ホルモンその他の生理機能調節剤（サイトカイン、ケモカイン、神経ホルモン、ペプチド）の使用、抗ウイルス剤を用いた治療、生薬の使用、ビタミン補給、他の補因子もしくは補助剤の補給、細胞もしくは組織の移植、治療もしくは予防ワクチン接種の方法（細胞を含むかどうかを問わず、ワクチン媒体の種類に制限されない）、遺伝子療法、外科手術、ホメオパシーが挙げられるが、これらに限定されない。
特に、免疫療法の目標として免疫応答を上昇、低下、または極性化させる目的で、本発明の抗原性組成物は、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ４、ＩＬ５、ＩＬ７、ＩＬ１２、ＩＬ１５、ＩＬ２１、インターフェロンγ等のサイトカインおよび／またはケモカイン、最も好ましくはＩＬ２を用いた療法と併用してよい。
免疫応答の再構成、更新、および再プログラム
免疫系の再構成は、本特許出願の本文で説明しているように、治療する病態に関係しない様々な病原体の抗原、好ましくは、ヒトまたは動物がすでに免疫記憶を有している抗原で免疫系を刺激することにより達成される。
このような種々の５個を超える複数の抗原は、複数のＰＡＭＰとＤＡＭＰを有し、センチネル細胞およびＡＰＣ細胞、特に樹状細胞において、強烈な活性化を誘発することにより、適用部位において、これらの抗原に特異的な記憶ＣＤ４リンパ球の可動化を可能にする。
このような刺激は、適用部位、局所のリンパ節、少し離れたリンパ節において、これらの抗原に対して特異的な、強烈、強力、かつ効果的な二次免疫応答を発生させ、免疫系の全身的可動化を発生させる能力がなければならない。その結果、平行して、進行中の特定の病態を根絶できる効果的な応答を起こすことができる。
治療対象の病原性疾患が引き起こす攻撃に適切に対処するために必要な数、強度のセンチネル細胞およびＡＰＣを活性化可能にし、最善の特異的適応応答を活性化、トリガーし、効果的かつ適切に順次極性化して、その結果、治療対象の病態を治癒するには、本発明の組成物で意図的に引き起こされる自然免疫応答および適応免疫応答は、治療対象の病態の影響を受けている体領域の範囲全体を包含すべきであり、可能であれば、それを超える範囲を包含すべきである。
このように、本発明が誘発する自然応答と適応応答は、治療対象の病態と地理的に重なる。そして、競合、適切な可動化、および効果的な適応応答の発達を阻害することにより体の防御力を打ち負かしている病原体の作用で故意に制限されている非効率な免疫活性化が、その強烈かつ広範な活性化により、最大限の遺伝的、生物学的潜在力に従って矯正される。また、この理想的な活性化は、病原体が樹立した免疫抑制、寛容、および逃避機構を逆転させることになる。なぜなら、矯正すべき応答を完全にカバーする無関係の強力かつ強烈な免疫応答が、免疫系の細胞およびサイトカインを活性化することにより欠損状態を効率的に矯正することは、公知であり証明されているからである。
本発明の特異的抗原のエフェクター細胞と記憶は、抗原適用部位で活性化し産生され、患部領域から流れてすでに活性化しているリンパ節へと血流を介して進入し、そこに存在するすべての樹状細胞を強力かつ強烈に有効にする。このようにしてリンパ節全体を活性化し、灌注を増加して増殖させ、サイズを拡大して反応性のリンパ節にし、抗原自体は免疫応答を発生させることができない弱い抗原に対して免疫応答を誘発できるリンパ節にする。エフェクター／記憶Ｔリンパ球のこのアジュバント効果は周知であり、実験的にも臨床的にも実証されており、このアジュバント効果が、対象疾患と戦うのに必要な免疫応答を発生させるために必要なリンパ節活性化を阻止している標的原因因子の作用に対抗する。
−免疫応答のセンチネル細胞、樹状細胞、およびマクロファージは、無関係の抗原と病理抗原にとって同一であるが、専ら本発明の目的と作用により、本発明の強力な抗原性組成物を通じて、この作用から、これらのセンチネル細胞等が強烈かつ適切に活性化することが発生し得る。複数の抗原によって強力に活性化された樹状細胞は、代謝が遅く、公知の「ヘルパー」効果により、原因因子のすべての支配的および準支配的エピトープを理想的に提示し、治療および応答の対象である自家性または異種性病原体の抗原を特異的に認識できる、可能かつ可用性のあるすべてのTリンパ球を可動化する。
炎症プロセス部位とリンパ領域はまったく同一である。炎症部位は、本発明の抗原性組成物により可動化した、無関係の特異的記憶細胞の抗炎症作用を通じてインフラマソームを遮断し、病原因子により引き起こされた疾患の罹患に関与する病的炎症を矯正する抗炎症作用を発揮する。記憶効果に関して、すでに免疫が樹立した後の２回目の病的因子との接触は無症候性であり疾患を起こさないという事実の主たる原因は、この記憶Ｔ細胞の公知の作用にあることに留意することが重要である。
−リンパ領域はまったく同一であるが、本発明の作用により初めて強力に活性化され、必要な警告シグナルを有し、本発明および戦いの相手である自家性または異種性の病原因子に共通する樹状細胞で発生することとと同様に、弱い抗原に対しても、任意の免疫応答を引き起こす。効果的な二次応答を指令するリンホカインおよび自然細胞は同一であり、戦いの相手である病原因子に対して特異的なＴリンパ球は、この理想的なミクロ環境に「ヒッチハイク」で同乗して効果的な免疫応答を実行する。
本発明により活性化された樹状細胞は、病態部位および関連のリンパ領域において、戦いの相手である病原因子の抗原を捕獲でき、正しくかつ理想的に有効にされたリンパ系内で、病原体に特異的なＴＣＤ４リンパ球に接触することができる。活性化され病原因子に特異的なＴＣＤ４を伴って成熟した樹状細胞は、免疫応答の遂行を促すミクロ環境において、宿主生物の免疫系の遺伝子潜在力と生物学的潜在力のすべてを用いて、その役割を果たす。
こうした樹状細胞は、病態部位およびリンパ節において、攻撃の厳しさ、程度、強度、および種類を正しく測定し、新規の効果的な適応免疫応答を活性化、誘発、調整、極性化、誘導、および維持する。そのエフェクターループが、強烈かつ適切に活性化された自然免疫の細胞およびエフェクター分子の協力を伴って、戦いの相手である原因因子を排除することが可能となり得る。したがって、上記のように応答が再プログラムされて元に戻り、その時点まで自家性または異種性の病原体に屈服していた生物学的バランスを、宿主に有利になるように逆転させる。
この作用は、抗生物質、抗癌剤等の生物学的バランスを移動させる物質の支援の有無によらずに発生し得、病原因子の効果および潜在力を遮断、弱体化、または中和することができ、よって免疫系は、治療の標的である病態を治癒する可能性を有する。免疫系は、ひとたび病原因子にトリガーされると、病原因子が排除されるか生体が死滅しない限り応答を継続する。このようにして、本発明は、後者のオプションの回避を支援し、あるいは、治癒不能の慢性疾患が存在する場合は患者の状態を改善する。
このように、戦いの相手である因子の作用下にある領域全体に、本発明の組成物の作用を意図的かつ戦略的に重ね合わせると、センチネル細胞および一般のＡＰＣにおいてＰＡＭＰとＤＡＭＰを活性化することと、無関係の特異的な二次適応免疫応答により、免疫系が再構成される。このように意図的に誘発された免疫応答は、リンパ領域全体と、病原因子の影響を受けている器官領域を効率的に活性化する。再構成領域および突出部、ならびにより大きな免疫応答という脈絡の中で、より強力、強烈で、広範な二次抗炎症性の標的免疫応答が、上記のように再プログラムされ、宿主の拡大した可能性の範囲内で、今では宿主に有利になるように生物学的バランスを逆転させる可能性をもって、効率的に更新される。
治療する病態の病態生理特性に対するプロトコルの妥当性：
ａ）新生物に対する免疫療法の基本
悪性新生物の主な特徴的特性は、本発明の研究で定義されているように、ミクロ環境の支配であり、現在の技術水準において従来から定義されているものとは異なる。従来の定義は、腫瘍細胞と生体細胞の作用により創出される環境の支配であり、この作用により自身の有利になるように細胞が機能する。本発明で定義されるミクロ環境とは、単一の新生細胞または新生細胞群の周囲の空間であり、新生細胞の表面分子および／または新生細胞が分泌する他の分子により、新生細胞の有利になるようにこの環境を完全に支配する。
この支配された空間において、結合組織は、その構造要素を通じて、かつ、腫瘍細胞とその支持組織に提供される予定の新規血管を通じて、これらの細胞の飼育と維持を開始する。腫瘍細胞は、表面分子、およびこの環境において腫瘍細胞が分泌した物質と酵素を通じて、腫瘍細胞の発生元組織および腫瘍細胞の侵入先健常組織を破壊し、コロニー形成して置き換わる。表面分子および分泌された分子は、免疫系を完全に遮断し、センチネル細胞、ＡＰＣ細胞、およびリンパ球細胞を不活化し、非特異的および特異的な免疫抑制を誘発し、局所領域の遠隔リンパ節を不活性化する。腫瘍細胞は、ミクロ環境の支配を通じて、表面分子および酵素を介して血管とリンパ管に侵入し、局所の原発腫瘍から離れた遠隔部位にコロニー形成して、遠位のリンパ行性および血行性の転移を引き起こす。
このように、単一細胞の周囲のミクロ環境を完全に支配することにより、腫瘍細胞は、その無差別の増殖を通じて、最初に自身の周囲の空間を病態的に征服し、腫瘍細胞の発生元の組織、隣接領域、器官、そして最終的に、転移を通じて体全体を征服する。同様に、免疫無視、免疫抑制、ならびに特異的および非特異的な誘発寛容は最初はインサイツ（原位置）にあり、次いで局所、局所領域、器官に広がり、最終的に、宿主の体の全身免疫系を完全に支配する。
したがって、ミクロ環境の支配とは、新生物細胞のゲノム的潜在力が作り出す戦略的で重大かつ決定的な効果であり、結果として、１つの腫瘍細胞がインサイツ、局所、領域、器官、および全身の空間を支配し、宿主にコロニー形成して死に至らしめる。
要するに、免疫療法は必然的に、樹立した腫瘍ミクロ環境およびマクロ環境の支配を破壊し、新生物に支配されている免疫学的領域のすべてを包含しなければならない。免疫療法はまた、腫瘍から離れたリンパ領域も包含すべきであり、これにより、局所領域的治療（腫瘍内および病変部周囲）、腫瘍支配と共に、完全に逆転できる強い慣性で、患部の外側から内側に免疫系の再構成、更新、および再プログラムを誘発する。
免疫学的予防は４〜５日ごとに実施すべきである。その理由は、４〜５日が、免疫応答を制御するサプレッサー細胞の産生の生理学的期間であるからである。他方、反復する抗原刺激の連続波により、免疫応答が無期限に持続し、慢性期に入り免疫機能障害になる前に、感染時に発生する抗原刺激が永続化する。サプレッサー細胞を産生せずに再構成することにより、環境の支配に対抗して腫瘍がサプレッサー細胞を支配し保護することが防止される。
ミクロ環境の場における新生物細胞の作用、およびマクロ環境における新生物細胞群の作用は１日２４時間、および病態が存在する全期間中働いている。したがって、免疫療法を上記の範囲、頻度、および規模で、腫瘍細胞が存在する限り継続的に適用するべきである。興味深いことに、不連続な刺激を起こす従来の免疫療法は、不活性抗原（可溶性かどうかを問わない）または弱毒剤による免疫化のプロトコルと同様に、腫瘍が誘発する病態生理的状況下では利用されていない。
サイトカインおよび／またはケモカイン、好ましくは外因性ＩＬ−２を受容体飽和レベルで添加すると、任意の特異的免疫応答を増幅し効率的に亢進することができ、これにより、抗原を認識する免疫細胞、すなわち表面にインターロイキン２受容体を完全に発現させる免疫細胞が増殖する。したがって、本発明が誘発する抗原と、原因因子（自家性または異種性）が誘発する抗原の応答のみが増幅される。弱い抗原しか存在しない抗腫瘍免疫療法では、効果的で強固な免疫応答を得るにはＩＬ２を補充するべきである。
敗血症、セプシス、および「敗血症性ショック」に対抗する免疫療法の基礎
敗血症とは、１つ以上の細菌または微生物が入口点から血流に侵入し、多数の状態で循環を開始し、複数の遠隔点で樹立し、組織、器官にコロニー形成し、ほとんどの重症例では体表の大部分に連続的に到達し得る、極度に重篤な感染と定義される。一般に、微生物負荷が大きすぎるとき、無数のＰＡＭＰとＤＡＭＰを有する多数の細菌が、その毒性産物と代謝産物を伴って、体表の大部分にある同様に無数のＰＲＲとＲＤＰの全部と接触し、同時に、これらの全徴候の翻訳から大量にサイトカインが放出されるのに伴い、広範で強く激烈な一般炎症過程を発生させる。
ＴＮＦ、ＩＬ１、ＩＬ１８、ＩＬ６等の炎症促進性サイトカインの大量放出を通じて、敗血症の不良進化からセプシスに至り、血圧低下、頻脈等の血行動態特性変化を伴う炎症性崩壊が生じ、結果として、通常は不可逆性の敗血症性ショックが生じ得る。敗血症、セプシスは、罹患率と死亡率の高い重篤な感染症である。こうした重篤な感染症において、免疫系の側では、細菌が誘発した欠乏と遮断により作動性が損なわれるため、炎症性Ｔｈｌ７組織プロファイルを通じて細菌を全力で排除するよう作用し始め、不均衡に炎症を増加させ、よって生体を害することになる。
この炎症性組織プロファイルにおいて、ＴＣＤ４リンパ球が制御する自然免疫のエフェクターループにより、組織損傷が生じ、場合によっては、器官と組織を損傷させ感染を悪化させる著しい破壊が生じ、例えば、呼吸不全、ショック肺、ＡＲＤＳ（成人呼吸促迫症候群）に至り、また腎不全と多臓器不全も招く。
したがって、敗血症、セプシス、および敗血症性ショックでは、戦略的に考慮すべき２つの変数があり、この変数を免疫療法のターゲットとすることで成功する。２つの変数とは、無数の細菌が全身に大量に広がりＰＲＲ、ＤＰＰと結合することにより生じる炎症と、Ｔｈｌ、Ｔｈ２プロファイルの機能的実行不能性により生じるＴｈｌ７プロファイルの極性化である。これらの変数が、こうした疾患の重症度、重大さ、罹患率、および死亡率の基礎である。
この２つの変数を考慮すると、これらの感染症における免疫療法を効果的にするには、最大数のリンパ領域を含む体表全体を包含するように免疫療法を適用して、病原体の作用または病原体と地理的に重なるようにするべきである。また、損傷部位および病変周囲領域にも免疫療法を適用すべきであり、その結果、一緒になって広範な再構成を発生させ、その作用によりＴループの完全性を回復でき、適用部位内に産生したエフェクター／記憶Ｔ細胞により、広範、大規模、強烈な抗炎症性効果をもたらすことができる。平行して、上記の再構成と再プログラムを通じて、Ｔｈｌ７炎症性組織プロファイルのＴＣＤ４応答を体液性ＴＨ２プロファイルと細胞性ＴＨ１プロファイルに極性化すべきであり、これにより全般性炎症がさらに減少する。
ＩＬ２によるループ増殖は、免疫プロファイルに対する炎症プロファイルの免疫応答の再極性化を特異的に増幅するに足る程度に、非常に低くするべきである。
このように、本発明の組成物を用いた免疫療法で達成する再構成と再プログラムは、無関係の特異的記憶Ｔリンパ球の抗炎症性作用を通じて免疫細胞を回復し、組織炎症性プロファイルＴＨ１７を選択的かつ効果的なＴＨ１、ＴＨ２免疫プロファイルに再極性化することにより、免疫応答の方向を変更する。この免疫応答は、感染過程中にリアルタイムで更新され、種々の抗菌剤を用いる場合は生物学的バランス移行因子と連係して、曲線の末尾で、微生物に非常に有利な生物学的平衡を逆転させて宿主に有利にする可能性を有し、その結果、解決の可能性を有する。
病態および治療対象患者における免疫系の「状態」に対するプロトコルの妥当性
癌および敗血症の場合、独自の病態生理機構によりＴループの完全性および機能性の違反があり、癌においては抑制ＴＲＥＧプロファイルの不十分な極性化、敗血症においては炎症組織Ｔｈｌ７プロファイルの不十分な極性化があり、免疫系が疾患に打ち負かされてほぼ完全に動作不能となる。このような場合、本明細書に挙げる実施例にあるように、再構成を全身に到達させて、病態が誘発した免疫抑制、寛容、および免疫無視のすべてを逆転させ、かつ、免疫系の動作的および機能的能力のすべてを回復して、再プログラムされ更新された効果的な免疫応答を持たなければならない。
治療プロトコルの基本原理
癌および敗血症の症例に適用するように設計される本発明の治療プロトコルは、以下の通りでなければならない。
−体の戦略上最も重要なリンパ領域または感染部に適用すること。本明細書に記載の症例では、１０を超えるリンパ領域が該当した。腫瘍、および感染部位と病変周囲部位の範囲内に適用しなければならない。
−免疫系を再構成できるようにするため、免疫療法製剤は、少なくとも５つの抗原を含有し、したがってＰＡＭＰとＤＡＭＰを含有していること。
−適用部位は、腫瘍および感染に支配された領域の範囲全体と重なり、これを包含し、取って代わっていること。
−所望される新規の免疫応答を中断でき、あるいは達成した再極性化を抑制できるサプレッサー細胞が産生されるのを避けるため、４〜５日ごとに抗原刺激を繰り返すこと。
−最後の新生細胞が排除されるまで、または感染が終了するまで、または創傷、器官、もしくは系が治癒されるまで、この方法で治療を持続すること。
−実際には、１〜３ｍｌの本免疫治療を１０以上のリンパ領域に適用すること。併せて、本発明を、癌または感染により損傷した病変部位または腫瘍部位の内外に適用すべきである。
要約すると、本免疫療法を、数個（少なくとも１０）のリンパ領域、腫瘍周辺および内部、または病変部周辺および内部へと「全身的」に分布させ、その量は、腫瘍のミクロ環境およびマクロ環境を支配している腫瘍を破壊し不安定にできる量、または感染もしくは炎症に著しく影響を受けている部位を包含できる量、かつ、生体の免疫応答に有利なミクロ環境を回復できる量である。この免疫療法を、低用量の外因性インターロイキン−２を用いて、疾患の期間中連続して４〜５日ごとに適用する。上記の敗血症、セプシス、および敗血症性ショックの場合、この用量は可能な限り低くするべきである。
本発明をよりよく理解できるように、かつ達成した技術的進歩を明白に示すために、本発明に関して実施した様々な試験の結果を実施例として以下に示す。
実施例１では、本発明の複数の好ましい免疫原性組成物を記載する。実施例２から８では、本発明の免疫原性組成物を用いる特性、用途および治療方法を示す。実施例２から８では、実施例１に記載される免疫原性組成物である組成物１が使用され、本明細書ではこれをＤＥＣＡと呼ぶ。
これらの実施例は例証目的でのみ示すものであり、本発明の範囲と領域をいかようにも制限するものとみなしてはならない。
実施例１：免疫原性組成物
本発明に記載の画期的な概念により免疫応答の再構成、更新および再プログラムをリアルタイムで達成するために、当業者であれば、本発明の範囲内の生成物の種々様々な組成物、併用または製剤を設計することができる。
記載のように、かかる組成物が数々の疾患や疾病との対峙において有利なまたは未発表の結果を得るための技術的要件を満たすには、ＰＡＭＰおよびＤＡＭＰがその受容体と結合し（ＡＴＣ機能の有無にかかわらず）センチネル細胞における自然免疫の高度な活性化の達成を可能にする最大の共働効果を得てリアルタイムで免疫応答の再構成、更新および再プログラムが可能になるように、病原体由来の非常に多様な抗原を有さねばならない。
かかる組成物は、以前の接触のせいで再構成と並行して広範囲の抗炎症作用を誘発できるその記憶クローンをほとんどの人が免疫系に有するであろう抗原性薬剤を用いるのが好ましい。このため、次のような抗原性薬剤を選択するのが好ましい：
・個体が小児期から成人まで（その動物またはヒトがその「免疫レパートリー」を獲得するとき）に感染した最も一般的な感染症に対応するもの。
・風土病および／または流行性疾患に対する小児ワクチンプログラムなどの予防接種プログラムで使用されるもの。
・記憶リンパ球が活性な動的バリアの役割を果たし個体の生存を確保する、特に胃腸管内の、潜在的病原性微生物叢の生物に由来するもの。
・理想的には、各抗原性薬剤は０．００１〜５００マイクログラム／ｍＬの濃度で存在すべきである。
これらの概念に従い、ヒトワクチンプログラムまたはアレルギー反応試験および免疫評価試験用に既に入手可能の安全な承認済みの形態の抗原性薬剤を用いた複数の製剤が開発されている。
従って、本発明の範囲内のいくつかの組成物の実施例を以下に示すが、本発明を制限する意図ない。なぜならば本発明とその概念により膨大な数の併用抗原性薬剤を含む免疫原性組成物が設計できるからである。
関連または治療すべき寄生虫症がある場合、製剤は寄生虫由来の抗原性薬剤を含有するのが好ましい。この場合、該製剤は、本発明に記載の概念に従い、地理学的分布並びに地域および地方の人間発展（先進国または発展途上国）に応じて、その個体が多数の記憶細胞を有する最も一般的な寄生虫由来の抗原性薬剤を含むべきである。かかるパラメーターは、これらの寄生虫発生および所与の地域人口の免疫系における対応する記憶細胞の存在の決定因子である。
実施例２：ＤＥＣＡ抗原組成物を用いたマウスメラノーマの実験的治療モデル
動物
雌の特定病原体除去（ＳＰＦ）Ｃ５７ＢＬ６マウス（２５〜３５ｇ、８〜１２週齢）を用いた。動物は、１２時間の明暗サイクルの温度・湿度管理環境下（温度２２±２℃、湿度６０〜８０％）で、実験時まで水と飼料を自由に取らせ飼育した。
マウスメラノーマの誘導
ゼロ日目にＢ１６−Ｆ１０細胞株のメラノーマ細胞を雄のＣ５７ＢＬ／６マウスの背部に皮下（s.c.）接種した（１動物当たり培地１００ｕＬ中１×１０６個の細胞）（Lee, Y.S.らSuppression of tumor growth by a new glycosaminoglycan isolated from the African giant snail Achatina fulica. European Journal of Pharmacology, 465: 191-198, 2003）。動物（ｎ＝８／群、表３）は、表１のスキームに示すように、賦形剤（対照）、ＤＥＣＡまたはＤＥＣＡ＋ＩＬ２で７日目から（以後４日ごとに）治療した。ＤＥＣＡ＋ＩＬ２群は、毎日ＩＬ−２（１日２回２０，０００ＵＩを皮下注射）も受けた。腫瘍体積をデジタルノギスを用いて評価し、次式に従い決定した（ｍｍ３）：腫瘍体積（ｍｍ３）＝幅×長さ×０．５（Lee, Y.S.ら Suppression of tumor growth by a new glycosaminoglycan isolated from the African giant snail Achatina fulica. European Journal of Pharmacology, 465: 191-198, 2003）。固形腫瘍塊の体積を腫瘍細胞接種後２８日間で３日ごとに評価した。動物の生存率は腫瘍細胞接種後３０日間で評価した。
結果
腫瘍体積は腫瘍細胞接種後２８日でピークの６，７２８．６５±２，０２７．０１ｍｍ３（平均値±ＳＥＭ）に達し、動物の生存率は３３．３％（本研究の一部の動物９匹のうち３匹がＢ１６Ｆ１０細胞接種の３０日後も生存していた）という結果が示された（図１）。統計学的有意差はないにせよ、ＤＥＣＡ治療を受けた動物群は、開始後２８日目にこのモデルの腫瘍塊の体積が対照群よりも小さい（３，５２４．８７±８７１．０１ｍｍ３）ことと、５０％の生存率（本研究の一部の動物１０匹のうち５匹）を示した。有意ではないが２８日目に４７．６％（対照群との比較）の腫瘍体積阻害があったこと、および有意差がなかったことは対照群が示した平均値の標準誤差に帰し得ることは特筆すべきである。ＤＥＣＡ＋ＩＬ−２群では、この併用により、腫瘍体積を１３日目から（５７％の阻害）から２８日目まで相当減少させられることが結果として示され、およそ６７％の阻害（２，１９８．３６±４５０．３９ｍｍ３）と生存率８０％（本研究の一部であった１０匹の動物のうち８匹）が観察された。さらに、動物は、ＩＬ−２での反復治療に良好な忍容性を示した。臨床現場ではＩＬ−２は高用量（６００，０００〜７２０，０００ＵＩ／Ｋｇ）で投与され、観察される中毒症状は敗血症性ショックの管理状態の誘発に匹敵する（肺水腫の他、低血圧、低全身循環抵抗、肝臓および腎臓の毒性）（Rosenberg SA, Yang YC, Topalian SLら Treatment of 283 consecutive patients with metastatic melanoma or renal cell cancer using high-dose bolus interleukin-2. JAMA, 271: 907-913, 1994）。図１Ｂに示す解析は、図１Ａのデータを裏付けるものであり、（ＤＥＣＡ＋ＩＬ−２群の）腫瘍成長速度の減少と体積減少の関連を示している。
全体的に、ＤＥＣＡ＋ＩＬ−２併用治療により、対照群（賦形剤）と比べて、成長速度／腫瘍体積が低下した（図１）他、動物の生存率が上昇した（図２）ことが結果として示され、該併用がメラノーマ治療に有用であることが示唆された。
実施例３：再発４回目の転移性悪性メラノーマ治療
患者データ
患者ＭＢＳ、４６歳、女性
診断
再発４回目の転移性悪性メラノーマ クラークレベルＩＩＩ、ブレスロー１．３２ｍｍ２、２００６年５月１６日に診断。
以前の従来治療
ａ）１回目の外科的癌治療
２００６年６月１日に手術を実施し、腫瘍部位のマージン拡大およびセンチネルリンパ節生検を行った結果、悪性度は陰性と証明された。補完的なリンパ節の免疫組織化学病理学的検査で最大０．１７ｍｍの微小転移巣の存在が示され、事後的に、メランＡ抗原の存在により転移性免疫原性悪性メラノーマの診断が決定された。
ｂ）２回目の外科的癌治療
２００８年２月２０日、再発の疑いのある左腿部の浅部結節２個を切除し、病理学的検査により転移性悪性メラノーマの診断が明らかになった。次いで２００８年４月９日、切除マージンを拡張し、手術病変部すべての生検を行った。
ｃ）３回目の外科的癌治療
８か月後（２００８年１０月１５日）、左腿部の皮膚に２度目の再発があり、病変と切除マージンが一致する転移性悪性メラノーマが示された。切除マージンの拡大術を再度行い、２００８年１１月２７日の病理学的検査では切除マージンに腫瘍残存物は認められなかった。
ｄ）４回目の外科的癌治療
２０１０年５月１３日、新病変が臀部において診断され、２０１０年５月１９日に凍結試験なしで切除された。その新しい標本は損なわれた切除マージンと共に転移性メラノーマを示し、該疾患の３回目の再発が示唆された。
ｅ）４回目の外科的癌治療、ＤＥＣＡ事前投与の結果
２０１０年６月２３日、ＰＥＴ／ＣＴ検査を行い、それが腫瘍病変であることが示され、４回目の再発が証明された。４回目の再発が残存病変から短期間内に生成したことで、転移細胞の侵攻性が示された。
ＤＥＣＡ事前投与の免疫学的検査
免疫学的検査の一部は、インビトロの血液検査（全血球数、リンパ球表現型検査、免疫グロブリン量、ＲＡＳＴテスト（アレルギー）、急性期タンパク質泳動および自己免疫試験）およびインビボ（遅延型過敏性一次・二次試験）からなった。
遅延型過敏性試験は、二次抗原９種の一式を用いて実施された（０．１ｃｃで投与）：１）コッホのツベルクリン１：１００，０００；２）ＰＰＤ ２０ＵＩ／ｍＬ；３）ブドウ球菌毒素１：１００；４）レンサ球菌毒素１：１００；５）ストレプトキナーゼ／ドルナーゼ４０／１０ＵＤＳ／ｍＬ；６）オイディオマイシン１：１００；７）トリコフィチン１：１００；８）大腸菌１：１００；９）サルモネラ属ｓｐｐ．１：１００。
遅延型一次過敏性試験は、ＤＮＣＢ皮膚パッチ０．５％および２％を用いて実施した。
２０１０年６月１２日に行った血液検査によると、手術後、免疫学的検査の結果ＥＳＲ、ＣＲＰ、α−１−酸糖タンパク質の増加を伴う急性期タンパク質の変化が現れ、腫瘍成長による全身性炎症効果が示された。
一次過敏性検査では消失が証明された。全身性遅延型二次過敏性は、腫瘍からのある距離で、細胞内抗原では＋＋＋＋＋に対し＋／＋＋の低下が示され、他の抗原に対しては正常な＋＋／＋＋＋＋が示された。再発部位では、すべての抗原が、細胞内抗原では０／＋、他の抗原に対しては＋／＋＋＋から＋＋＋＋＋と大幅な反応減少を示した。腫瘍周辺領域では、事実上の反応消失が証明され、細胞内抗原では０／０、他の抗原に対しては０／＋であった。
遅延型二次過敏性のこれらの結果から有意な免疫抑制も示された。
ＤＥＣＡ治療
手術用健康保険処理の待機期間中、２０１０年６月２６日の開始から２０１０年８月４日の終了まで。免疫療法の治療は、十分な説明を受けた上での患者の自由意思のもとに実施された。ＤＥＣＡ免疫療法は以下のとおり実施された：
・抗原組成物１．８ｃｃを０．９ｍｌずつの２適用分に分けて１０か所の主要リンパ領域付近に適用。
・４±１日間隔での治療展開の測定を容易にするため適用箇所間に３〜４ｃｍの距離のマージン。
・同じく４±１日間隔で、初回腫瘍切除の傷、２回目および３回目の再発の傷、並びに４回目と５回目の再発領域をバイパスして、病変周囲にさらに１．８ｃｃを９セット（１セットあたり０．９ｃｃずつ２適用分）投与。
・２回目適用の評価に基づき、１．８ｍＬ組成物の１０相当量を用いて腫瘍内複合（joint）適用剤を作製した。
・病変から５ｃｍの位置の体表１メートル当たり１００万〜２００万単位の濃度の受容体飽和レベルで組み換えヒトインターロイキン−２を低用で適用。患者に毎日１００万単位を皮下適用した。抗原適用の期間中、適用後に１００万単位の２用量を、１用量は病変周囲内部領域に、もう１用量は腫瘍内部位にさらに投与した。このような場合、これらの適用は全部で３００万単位となったが、体表面による推奨低用量の限度内であった。
したがって、２０１０年６月２４日から２０１０年８月２日の間、手術までに１１セッションの全身性および病変周囲の免疫療法が適用され、同時に腫瘍内適用が４±１日間隔で５回、または全身性および病変周囲の適用の１日後に適用された。
興味深いことに、ドプラー超音波検査（２０１０年７月１９日および２０１０年８月４日）では腫瘍が血管新生なしで炎症部位に変換したことが示唆された。
ＤＥＣＡ免疫療法の評価
２０１０年８月５日の５回目の手術の際、凍結切片検査では治療部位に腫瘍は認められず、該手術は単なる従来的な炎症病変の除去にとどまった。
ＤＥＣＡ免疫療法の結果
２０１０年８月５日の術後病理学的検査では、中心壊死の柵状化肉芽腫、この巨細胞肉芽腫の異物を含む高密度の慢性的炎症性浸潤を有する皮膚、残存新生物形成の不存在および癌のない切除マージンが示された。
免疫組織化学検査では、利用可能な治療技術の範囲内で、以前ＤＥＣＡ治療を行った外科的に切除した組織由来の腫瘍細胞が完全に不存在であることが判明した（図３）。
上述のプロトコールの最初の２回の適用後、患者は観察された免疫抑制から回復し、このことは免疫療法のすべての適用箇所が正常な患者のように正常化および過剰活性化したことで証明された。これらの結果は、患者のＴループおよび腫瘍に圧倒された全ＴＨ１プロファイル細胞性免疫の回復を示す。同時に、該免疫療法は、腫瘍全体を含む炎症過程を生じ、超音波検査で示されかつ組織学的検査で証明されたように、腫瘍を完全に壊死させ排除した。
２０１０年８月７日から２０１１年１１月３０日まで、患者は同一の全身的および病変周囲の治療を週２回と、受診者飽和レベルを下回る組み換えヒトインターロイキン−２の用量を１日６００，０００単位で受けた。それ以来、患者は抗原投与を毎週、およびインターロイキン２投与を毎日受けている。こうして、患者には１８か月間腫瘍はない。
本症例の結論
患者のこれまでの評価データおよび臨床結果から、本発明の免疫原性組成物での免疫療法が腫瘍排除をもらたしたことが強力に示唆される。
実施例４：悪性メラノーマの治療
患者データ
患者ＰＰＣ、６２歳、男性。
診断
クラークレベルＩＩ、ブレスロー１．２ｍｍ２の悪性メラノーマ、２０１１年２月２日に診断。
以前の治療
この症例では、原発腫瘍の癌切除前に、自由意思に基づくインフォームド・コンセント条件を適用しＤＥＣＡ免疫療法を行ったので、以前の治療はなかった。
ＤＥＣＡ事前投与の免疫学的検査
手術をできるだけ早期に行う必要があり事前の免疫学的評価を行う時間がなかったので、この検査はＤＥＣＡ治療中に適用された抗原のリーディングにより行った。
腫瘍外科手術前のＤＥＣＡ治療
術前の期間（２０１１年２月１０日から２０１１年２月１７日まで）、以下を基に患者の治療を開始した：
・１０か所の主要リンパ領域に沿って製剤１すなわちＤＥＣＡ１．８ｃｃを０．９ｃｃずつの２適用分に分けて適用。
４±１日間隔での治療展開の測定を容易にするため適用箇所間に３〜４ｃｍの距離のマージン。
・治療１日目に腫瘍メラノーマをバイパスしてＤＥＣＡ１．８ｃｃの２セットを各組成物につき０．９ｃｃずつの２適用分に分けてさらに投与。
・５つのＤＥＣＡ組成物各１．８ｃｃを最終体積９．０ｃｃで腫瘍内適用。
・病変から５ｃｍの位置の体表１ｍ２当たり１００万〜２００万単位の濃度の受容体飽和レベルの低用量を適用。患者には毎日１００万単位を皮下投与した。
こうして、手術までに、全身性免疫療法２セッション、病変周囲免疫療法１セッションおよび腫瘍内免疫療法１セッションを適用し、このうち病変周囲免疫療法と腫瘍内免疫療法は治療初日に適用した。この治療に組み換えヒトインターロイキン−２を上述の用量と方法で毎日適用し、併用した。
腫瘍外科手術前のＤＥＣＡ免疫療法治療の結果
この８日間の治療において患者の免疫療法への応答は良好であり悪性メラノーマは完全に退縮した。腫瘍変換部の病変は激しい局所炎症過程と共に進行し、外科病理学に記述されるように壊死して消失し炎症過程へと移行する。この期間、患者は発熱および低体温並びに激しい炎症性同側鼡径リンパ節症のエピソードを示したことを記さねばならない。
従来的外科的癌治療
手術中にセンチネルリンパ節を調査すると共に広範囲の切除安全マージンをとって原発腫瘍を完全切除することが提案された。
原発腫瘍の従来的腫瘍外科手術
２０１１年２月１８日、患者は手術を受け、広範囲の切除安全マージンをとって腫瘍を完全切除し、２個のサテライト節の検査で悪性度は陰性であることが判明した。このため、ガングリオンのドレーンは行わなかった。
原発腫瘍の従来的腫瘍外科手術の結果
病理学的検査では以下のように腫瘍の完全退縮が確認された：
・皮膚上：フィブリン−白血球キャップに覆われ、底部に混合炎症性浸潤を伴う過剰肉芽形成組織を示す潰瘍部位を有する炎症変化。この浸潤はこの潰瘍端部で上皮全体に浸潤拡大し、異物型多核巨細胞も伴う。顕微鏡下で白色のこのドーム状の領域は、表皮のアカントーシス、角化症および乳頭腫症を伴う乳頭腫タイプの脂漏性角化症に対応する。皮膚をすべて組織学的検査に供した結果、残存メラニン細胞異常増殖は認められなかった。
・センチネルリンパ節Ｉ内：門部の広範囲の線維症および被膜下洞組織球症、形態学的検査では転移性堆積物の同定なし；
・センチネルリンパ節ＩＩ内：Ｉに記載のものと同様の組織学的所見であり形態学的には転移性堆積物なし。
この日のセンチネルリンパ節ＩとＩＩの免疫組織化学検査ではメラノーマ微小転移巣は認められなかった。
原発腫瘍の免疫組織化学検査では、利用可能な治療技術の範囲内で、以前ＤＥＣＡ治療を行った外科的に切除した組織由来の腫瘍細胞が完全に不存在であることが判明した（図４）。
腫瘍外科手術前の原発腫瘍ＤＥＣＡ治療の結果
利用可能な診断技術のコンテキストおよび範囲内でのこれらの手術データは、ＤＥＣＡ免疫療法での治療後、原発腫瘍不検出という驚くべき結果を示した。
腫瘍外科手術後のＤＥＣＡ治療
腫瘍の完全退縮というこの結果を受けて、免疫療法は以下を基に継続された：
・１０か所の主要リンパ領域に沿ってＤＥＣＡ組成物１．８ｃｃを０．９ｃｃずつの２適用分に分けて適用。
・４±１日間隔での治療展開の測定を容易にするため適用箇所間に３〜４ｃｍの距離のマージン。
・同じく４±１日間隔で、大きい手術瘢痕をバイパスしそれらの間にスペースなしで、病変周囲に２つの組成物各１．８ｃｃを１組成物当たり０．９ｃｃずつの２適用分でさらに投与。
・手術瘢痕から５ｃｍの位置の体表当たり１００万〜２００万単位の濃度の受容体飽和レベルでヒト組み換えインターロイキン２を低用量で毎日適用。患者には１適用につき体表１ｍ２当たり１００万単位を使用した。
腫瘍外科手術後のＤＥＣＡ治療の結果
鼡径部のサテライト節を除去した術野は液貯留の形成と共に進行し、２０１１年３月１６日に超音波検査で以下のことが示され確認された：隣接脂肪面が不明瞭な６．０×５．２×３．１ｃｍの単純包嚢形成および異常な血管新生または腫瘍型血管変性はカラードプラーで観察されなかった。
上述のこの貯留は局所炎症過程と共に進行し、そのサイズ減少と炎症性アデノパシーの増大が２０１１年３月２８日の超音波検査で検出された。カラードプラーではこの形成部に異常血管新生は検出されなかった。２０１１年３月１６日の検査では次のことが判明した：１）以前に包嚢性の外観を有していた形成物の縮小が顕著であり、有意な再吸収、組織化および炎症／反応性仮説（術後の貯留）の支持が示唆された；これは左鼠蹊部リンパ領域でも観察された、２）血管に富む門と反応性特徴を保持したままリンパ節サイズが拡大、前述の形成部の内側かつ近位に位置し、１．６×０．８ｃｍおよび２．４×１．７ｃｍと測定された。
この免疫療法は２０１１年７月３１日まで継続し、理学的検査では病変の完全退縮と、激しい所属リンパ節症反応から残存所属リンパ節症反応への変容が判明した。
２０１１年７月５日と８日に左脚と左鼠蹊部のＰＥＴ／ＣＴと軟組織の「ドプラー」カラー超音波をそれぞれ繰り返し、残余反応炎症性アデノパシーを残すのみの病変の炎症性性質と完全退縮が確認された。中軸骨と四肢骨の骨髄での代謝活性の広範な増大にも退縮があり、免疫応答更新におけるＤＥＣＡの骨髄刺激効果が示され、このことは組織を刺激再生するＤＥＣＡの能力を証明している。
従来的腫瘍外科手術前および後のＤＥＣＡ治療結果の考察
およそ１ｃｍの悪性メラノーマの症例であり、外科的処置なしで１度生検を受けた。この腫瘍は、上記のように一式の９種の抗原を減用量の組み換えヒトインターロイキン−２と併用する免疫療法治療の標的であった。この治療は病変全体を含む激しい炎症反応と、治療の８日以内に消失した全腫瘍部位の潰瘍化をもたらした。
この期間の後患者は手術を受け、病理学的検査により、腫瘍組織が潰瘍形成と入れ替わり腫瘍細胞は一切存在せず、異物肉芽腫の特徴を有する激しい炎症に取り囲まれていることが確認された（図４Ｂ）。
センチネルリンパ節２個の病理学的検査により、激しい被膜下洞組織球症を併発した反応性に富むリンパ組織過形成および門部の広範囲の線維症が証明され、転移性堆積物は同定されなかった。免疫組織化学検査により、これらのリンパ節における微小転移巣の不存在を確認する所見が決定づけられた。
サテライトリンパ節を除去した領域は、炎症過程で包覆される液貯留の形成と共に進行し、反応性の炎症性局所領域的リンパ節炎が増大して良好な免疫応答を示した。治療を継続すると、この液貯留を取り囲んだ激しい炎症過程は貯留の退縮と吸収をもたらし、サテライトリンパ節の非腫瘍炎症反応がこれに伴った。
超音波ドプラー検査およびＰＥＴ−ＣＴで腫瘍塊の不存在が証明され、示唆された非腫瘍炎症性特徴が明らかになった。これらの検査では激しい所属リンパ球反応が示され、骨髄活性の増大が強力かつ有効な抗腫瘍免疫応答を証明している。
本症例の結論
現在までの評価データおよび臨床結果は、原発腫瘍の癌手術前の唯一の治療としての本発明の組成物を用いる免疫療法が、観察された８日間での腫瘍排除をもたらしたことを強く示唆している。
実施例５：腹膜癌症および腹腔内リンパ節転移性浸潤を併発した進行性微小管胃腺癌（microtubular gastric adenocarcinoma）の治療
患者データ
患者Ｒ−Ｍ、７２歳、男性
診断
腹膜癌症および腹腔内リンパ節転移性浸潤を併発した進行性微小管胃腺癌。
実施した検査
ａ）従来的上部胃腸管内視鏡および病理学的検査
２００８年６月１２日の上部胃腸管内視鏡検査で、２００８年６月１３日の病理学検査で確認された胃幽門の進行性・狭窄性新生物形成が示され、生検では が示された。
ｂ）従来的画像診断
２００８年６月２０日、腹腔および骨盤の術前トモグラフィーを行って胃癌のステージをチェックし、播種性の塊と複数部位における最大４ｃｍの広範囲のリンパ節により、腹膜癌症を併発した進行胃癌という結論が出た（図５Ａ１〜Ａ３）。
ｃ）術後の免疫学的検査
初回の診察を術後の２００８年７月２３日に行い、従来的試験と免疫学的検査を２００８年７月２４日に行った。
従来的試験では以下のことが示された：軽い小球性貧血（Ｈｂ＝１１．７ｇ／ｄＬ（ＮＶ＝１３〜１８ｇ／ｄＬ、ＨＴ＝３７．１％（ＮＶ＝４０〜５４％）およびＶＣＭ＝７０Ｕ３（ＮＶ＝８０から９７Ｕ３）および過剰な血小板増加（７５５，０００（ＮＶ＝１５０，０００から４５０，０００／ｍｍ３））、リンパ球増加（９．１００／ｍｍ３（ＮＶ＝４，０００から１１，０００／ｍｍ３）、高血糖（１５５ｍｇ／ｄＬ（ＮＶ＝最高９９ｍｇ／ｄＬ）、ＥＳＲ増加１１０ｍｍ／ｈ、尿酸増加（７．３ｍｇ／ｄＬ（ＮＶ＝最高７．０ｍｇ／ｄＬ）、ＣＲＰ増加（０．６ｍｇ／ｄＬ ＶＮ最高０．５ｍｇ／ｄＬ）、高α−１−酸糖タンパク質（１４１ｍｇ／ｄＬ（ＮＶ＝最高１４０ｍｇ／ｄｌ）およびアミラーゼ増加１７０Ｕ／Ｌ（ＮＶ＝２５から１２５Ｕ／Ｌ）。
免疫学的検査は、術後、次のインビトロ試験（血液検査）およびインビボ（一次および二次過敏性）で実施した。
インビトロ試験は、以下からなった：最大正常レベルの隣に記載のＴ依存性免疫グロブリンレベル（ＩｇＡ ３２４（ＮＶ＝８２〜４５３）、ＩｇＧ １４７６（ＮＶ＝７５１〜１５６０）、ＩｇＭ ２００（ＮＶ＝４６〜３０４）およびＩｇＥ ６１．８９（ＮＲＶ＝１００））、ＲＡＳＴは全試験で陰性、β−２ミクログロブリン２４９６（ＮＶ＝最高２０３０）ＣＤ３＋Ｔリンパ球の正常な免疫表現型、正常ＣＤ４＋細胞（４３．３％（８４５／ｍｍ３）ＮＶ＝２７〜５７％（５６０から２７００／ｍｍ３））、絶対値と相対値が減少したＣＤ８＋（２４２／ｍｍ３ ＮＶ＝１４〜３４％（３３０〜１４００／ｍｍ３）および高ＣＤ４＋／ＣＤ８＋比（３．４９ＶＮ＝０．９８から３．２４）。
インビボ試験：
・遅延型一次過敏性：ＤＮＣＢ皮膚パッチ０．５％および２％を用いて試験した。
・遅延型二次過敏性。
結果によると：
・一次過敏性の消失が証明された。
・全身性遅延型二次過敏性は、腫瘍からのある距離で、細胞内抗原では＋＋＋＋＋中０／＋の減少を示し、他の抗原に対しては＋／＋＋の減少を示した。瘢痕周囲部位では全抗原が細胞内抗原では０／＋の反応消失、他の抗原に対しては＋＋＋＋＋中０／＋を示した。
これらのインビボおよびインビトロの試験は、一次および二次の局所性および全身性抗腫瘍性免疫および腫瘍細胞除去を担うＴｈ１プロファイル細胞性免疫と、細胞応答性というよりも抗体応答性のＴｈ２による腫瘍回避メカニズムの有意な免疫抑制を示した。Ｔループの完全性を失い新たなＴ応答を引き起こす可能性のない一次免疫抑制が、抗腫瘍性免疫反応を担う細胞性免疫プロファイルＴＨ１の破壊および細胞応答ではなく抗体エスケープ反応の優勢と合わさり免疫系に障害が生じ、それ自体により該疾患を抑制する可能性なしで腫瘍に圧倒されていることが示された。
ｄ）診断結果
隣接浸潤および複数のリンパ領域において最大のもので４ｃｍと測定された広範囲のリンパ節転移性浸潤により、腹膜癌症を併発した進行性・狭窄性微小管胃腺癌。
治療
ｅ）従来的外科治療
治療（２００８年７月１１日）は、Ｂ２姑息的再形成術を伴う胃部分切除とリンパ節部分切除であった。
２００８年７月１１日の部分的および姑息的胃切除およびリンパ節切除の病理学的検査では、広範囲に残存する進行性新生物疾患が示された。
ｆ）従来的化学療法および放射線治療
外科手術および化学療法では治癒の見込みのない腹膜癌症および腹腔内リンパ節浸潤を併発した進行胃癌であったため、５−フルオロウラシルおよびタキソテールを２１日サイクルで用いて腫瘍塊をコントロールする非治癒化学療法との併用で放射線治療を行い、患者の生活の質と生存の可能性の両方を向上させることが提案された。この化学療法は２００８年８月１４日から２００８年１２月２６日まで行った。放射線治療は２００８年１０月１０日に開始し、２５セッション実施して２００８年１１月１３日に終了した。
ｇ）ＤＥＣＡ治療
上記の理由により、患者の症状を改善し、その可能な薬理学的併用の有益な結果を得るため、姑息的化学療法と併用での免疫療法が提案された。
免疫療法は化学療法を開始する１週間前に行われ（ＤＥＣＡ２適用分）、第１週後、第２および３週も化学療法の２１日サイクルごとに継続した。したがって、化学療法は干渉されなかったが、免疫療法は１週間の間隔を置いて２週間行われた。
ＤＥＣＡプロトコールを以下のとおり実施した：
・１０か所の主要リンパ領域にＤＥＣＡ組成物１．８ｃｃを０．９ｃｃずつの２適用分で適用。
・４±１日間隔での治療展開の測定を容易にするため適用箇所間に３〜４ｃｍの距離のマージン。
・すべての反応が正常化した４回目の適用の評価より、ヒペルエルギー性（hyperergic）になりつつある。
患者体表１ｍ２当たり１００万〜２００万単位の濃度の受容体飽和レベルで、組み換えヒトインターロイキン−２を毎日６００，０００単位の低用量で手術瘢痕付近に適用。
ｈ）治療結果
ｉ）従来治療
従来治療の姑息手術のみを行い患者の胃閉塞を解消した。
ｉｉ）化学療法と組み合わせたＤＥＣＡ治療
患者の遅延型一次過敏性試験は１か月で正常化し、遅延型二次過敏性は２週間でＴループ細胞応答の回復を示した。２週間で全身性炎症および感染の症状は消失した。
患者はＤＥＣＡ治療および併用化学療法（それぞれ２００８年８月６日と２００８年８月１４日に開始）の６か月後に再評価された。免疫療法および併用化学療法の６か月後（２００９年２月９日）、以下が認められた：
・腹腔内のほとんどのリンパ節症（lymphadenomegaly）の有意な減少；
・癌症の兆候の有意な減少。
・４週間の治療後、遅延型二次過敏性の数値が以前耐性を示した９種の抗原に対し５＋のうち３＋／４＋の陽性反応を示し、免疫抑制の陽性化（positivization）を伴う完全寛解。以前消失した遅延型一次過敏性はやはり治療の１か月後陽性になった。
上述の治療の９か月後（２００９年５月１３日）、以下が認められた：
・腹腔動脈のリンパ節症がそれ以上のリンパ節症なしで２．０〜１．６ｃｍから１．４ｃｍに縮小（図５Ｂ２〜Ｂ３）。
・癌症の兆候の消失を示す線維性特徴の減衰（図５Ｂ１）。
・左胸の胸水は変化なし。
上述の治療の１年２か月後（２００９年１０月３日）、以下が認められた：
・左胸の胸水が有意な減少；
・それ以上のリンパ節症なしで腹腔動脈が１．４ｃｍから１．３ｃｍに縮小
・手術腔の線維性瘢痕変化の緩和。
上述の治療の１年８か月後（２０１０年４月１３日）、以下が認められた：
・左胸の胸水の消失。
・腹腔動脈のリンパ節症は変化なし（図５Ｃ２）。
上述の治療の１年１１か月後（２０１０年７月３１日）、以下が認められた：
・それ以上のリンパ節症なしで腹腔動脈が１．３ｃｍから１．１ｃｍに縮小。
・肝結節の完全消失；
上述の治療の２年４か月後（２０１１年２月１８日）、以下が認められた：
・胸部は変化なし。
・腹腔動脈のリンパ節は１．１ｃｍを維持。
本症例の結論
２００８年８月から１２月に実施した放射線治療、化学療法および免疫療法の併用により以下がもたらされた：免疫抑制の完全寛解並びに腹腔上部の癌症およびリンパ節症両方の有意な減少。肝結節と腹腔動脈の肥大リンパ節は最大１．６ｃｍで残存。
この評価を受け、免疫療法だけが２０１２年２月まで行われた。この治療の結果、疑わしい肝結節は完全に寛解し、癌症の兆候は消え、リンパ節は２．０〜１．６ｃｍから１．１ｃｍに有意に縮小した。
これらのデータは、免疫療法が放射線治療および化学療法の補助療法として有効であり、単独適用では治療の３年半後も腫瘍寛解を誘発し維持するのに有効であることを強力に示唆している（図５Ｃ１、Ｃ３）。
実施例６：ヒトヘルペスウイルスＶＩＩＩ型関連の多発性炎症性偽腫瘍の治療
患者データ
患者Ａ−Ｄ、４０歳、女性
診断
ヒトヘルペスウイルスＶＩＩＩ型関連の多発性炎症性偽腫瘍。
病歴
ａ）臨床概要
２００６年６月４日の診察では、夕方の発熱（３７．５から３７．８℃の間）、頭痛、疲労感および軽い運度での息切れといった症状であった。臨床検査では患者に発熱、脱力、やや衰弱、両肺にまばらなラ音および重大な肝脾腫が認められた。
ｂ）実施した試験
従来的血液検査
２００６年１０月５日の臨床試験では、感染性／炎症性シナリオが示された：ＥＳＲ＝４１ｍｍ（ＮＶ＜＝１０ｍｍ）、ＰＣＲ＝３．８３ｍｇ／ｄＬ（Ｎ＝＜０．５０ｍｇ／ｍＬ）、α−１−酸糖タンパク質＝ｌ．６６ｍｇ／ｄＬ（Ｎ＝５０〜１２０ｍｇ／ｄＬ）、低カルシウム血症Ｃａ２＋＝７．４ｍｇ／ｄＬ（Ｎ＝８．６〜１０．３ｍｇ／ｄＬ）、軽度の血小板減少症であり血小板数は１４３．０００／ｍｍ３（ＮＶ＝１５０，０００から４５０，０００ｍｍ３）、タンパク尿０．６６ｇ。２００６年１０月５日、血清学的検査では以下の病因薬剤は陰性であった：トキソプラズマ症、デング熱、ブルセラ症、ＨＩＶ、ウイルス性肝炎Ａ、ＢおよびＣ；パラコッカス属ｓｐｐ、ヒストプラズマ属ｓｐｐ。直接ＰＣＲ抗原検査ではクリプトコッカス属ｓｐｐおよびヒストプラズマ属ｓｐｐは陰性であった。血清学的検査では過去の巨細胞ウイルス、ＥＢＶ（単球増加症）および風疹の感染が示された。一方でＩｇＭヘルペスウイルスは陽性であった。この症状はヘルペスウイルスＶＩＩＩ型と関係があり、この型とＩおよびＩＩ型の交差反応性はヒト血清型ＶＩＩＩの感染を示唆している。
従来的画像診断法
２００６年１０月９日の胸部コンピューター・トモグラフィーでは次のことが明らかになった：最大３．０ｃｍの多発性両側性肺結節、左心尖内に５．０ｃｍの腫瘍様異常部位、右エアブロンコグラムおよび胸膜に付着したＲＭＬ内の塊（図６Ａ）。腹腔トモグラフィーでは腸間膜根、肝結節および脾結節にわたり多発性結節を有する重大な同時（contemporary）肝脾腫が確認された。また、上顎洞炎並びに鼻路の浮腫および肥大のシナリオも見出された。
従来的病理学的試験
多数の組織球を伴う炎症過程を示す複合が病理学的に証明された。該検査はある肺の専門家に送られた。組織病理学的分析により、奇病の炎症性偽腫瘍であると診断された。
免疫学的検査
以下のインビトロ試験（血液検査）とインビボ試験（一次および二次過敏性）を含む免疫学的検査を２００６年１０月５日に行った。
インビトロ試験では、以下の臨床的状況が示された：正常な免疫グロブリン量（ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＥ）、正常基準による全補体およびＣ３およびＣ４、Ｔリンパ球減少症を示す絶対数が減少した全ＣＤ３＋Ｔリンパ球の免疫表現型（７１５／ｍｍ３〜正常最小値＝１０３５／ｍｍ３）、ＣＤ４＋は正常（５４％（５５１／ｍｍ３）ＮＶ＝３５〜６２％（５３５から２５８０／ｍｍ３））、絶対値が減少したＣＤ８＋（１６３／ｍｍ３ ＮＶ＝１７〜４３％（２５５から１７２０／ｍｍ３）および高ＣＤ４＋／ＣＤ８＋比（３．４ＮＶ＝０．９から２．６）。
これらの結果では、正常な補体系の液性免疫が示されたが、非反応性すなわち進行中の感染に対し免疫応答をしていないことが示された。免疫表現型検査では、進行中のＴリンパ球減少症および高ＣＤ４＋／ＣＤ８＋（ヘルパー細胞がサプレッサー／細胞傷害性細胞より優勢）によるＴ応答が示された。感染病原体は、ＴＨ１細胞型の応答への二極化をもたらした。
インビボ試験：
・遅延型一次過敏性：ＤＮＣＢ皮膚パッチ０．５％および２％を用いて実施
・遅延型二次過敏性。
結果から以下が示された：
・一次過敏性の消失が証明された。
・全身性遅延型二次過敏性の減少が示された。
免疫学的評価の結果：インビボおよびインビトロの試験から、感染病原体がＴＨ１型のＴ細胞応答への二極化をもたらしたことが示された。この応答は、新規の一次応答ができないことを示す一次過敏性の消失並びに細胞記憶の減少および損なわれたエフェクターループを示す遅延型二次過敏性によりリンパ球減少症とＴループ破壊を有し、無効であることが示されている。
診断結果
Ｔ免疫抑制関連の多発性炎症性偽腫瘍（ヒトヘルペスウイルスＶＩＩＩ型と関連）。
治療
従来治療
外科的介入は、有効な治療形態からなり、病因学的にはヘルペスウイルスＶＩＩＩと関連付けられ、このことはヘルペスウイルスＩ型とＩＩ型にＩｇＭ陽性である交差反応性を説明する。外科的切除後の再発例が記述されている。炎症性全身カルシウム血症を伴う多発性肺結節、（腸間膜根の）腹腔内結節および肝脾腫を有する本症例は、科学的文献に類似の報告はなかった。したがって、該手術は治癒的ではないかもしれない。観察された重大なＴ免疫抑制が珍しい多発性の奇病の一因となりえたと推論できよう。
ＤＥＣＡ治療
観察された免疫抑制と（多発性病巣による）外科的治療の不可能性のため、十分な説明を受けた上での患者の自由意思のもと、この免疫抑制のＤＥＣＡ治療をおよそ２か月間行うことが決定し、その治療後に患者を再評価することになった。プロトコールは以下からなった：
・３つのＤＥＣＡ組成物各１．８ｃｃを１組成物当たり０．９ｃｃずつの２適用分に分けて腹腔内に適用し、２つのＤＥＣＡ各１．８ｃｃをそれぞれ組成物０．９ｃｃ２適用分に分けて左右の上肢に、両腕１０か所の主要リンパ領域に隣接して０．９ｃｃを腕部、０．９ｃｃを上腕部に適用。
・７±２日間隔での治療展開の測定を容易にするため適用箇所間に３〜４ｃｍの距離のマージン。
・組み換えヒトインターロイキン−２を低用量で、患者体表の１ｍ２当たり１００万から２００万単位の濃度の受容体飽和レベルで、毎日６００，０００単位を腹腔内適用。
Ｉ．治療結果
Ｉ．従来治療
本症例の場合、疾患の多発性出現に対し手術は有効ではないと考えれられたので、治療上の選択肢はなかった。
ＩＩ．ＤＥＣＡ治療
患者の遅延型一次過敏性の試験結果は１か月で、遅延型二次過敏性は２週間で正常化し、Ｔループ細胞応答の回復を示した。２週間で、全身性炎症および感染症の兆候および症状は消失した。
２か月の治療後、患者を再評価した。理学的検査では、患者に感染症または炎症の兆候は認められなかった；肝脾腫の退縮が認められた。２００６年１２月１１日に行った胸部と腹腔のコンピュータートモグラフィーで以下が示された：
・肺：右心尖縫合部の薄い擦りガラス様陰影（手術後遺症）、両肺の多数まばらな結節の陰影（肺の炎症および感染過程の完全寛解）および右肺門部リンパ節の完全退縮（図６Ｂ）
・腹腔内：肝脾腫の完全寛解および転移性リンパ節の有意な減少。
本症例の結論
ＤＥＣＡ治療期間（２００６年１０月１５日〜２００６年１２月１１日）後、以下が認められた：２００６年１２月１１日の検査では肝脾腫、多発性肺腹腔結節の完全寛解および転移性リンパ節の正常化、並びに全身性炎症および感染症の臨床兆候の完全寛解。また、２週間の治療後、免疫抑制陽性化を伴う完全寛解もあり、遅延型過敏性の測定値は５＋中３＋／４＋の陽性反応を示した。以前は消失していた遅延型一次過敏性は１か月の治療後陽性になった。これらの結果は、提案された治療を用いたことにより以下の完全寛解を示した：炎症性偽腫瘍の臨床的、検査的および画像診断ならびに患者が示した免疫抑制シナリオ。患者は５年３か月にわたり疾患または再発の兆候がない。
実施例７：腺房腺癌の治療、グリーソン分類７（４＋３）。前立腺に位置する腺癌Ｔ２ａステージ。
患者データ
患者Ｏ−Ｓ、６９歳、男性。
初診
前立腺腺房腺癌、グリーソン分類７（４＋３）、Ｔ２ａステージ。
病歴の同定と要約
ＰＳＡは２０上昇、生検で腺房腺癌が判明、グリーソン分類７（４＋３）、Ｔ２ａステージ。患者には併存性アレルギー性鼻炎があったことは特筆に値する。
提案され実施された従来治療
局所疾患（前立腺に限定）の根治的手術としての前立腺全摘。２０１０年２月１８日に無事に行われた。
実施した従来治療と最終診断の結果
病理学的最終診断では、該疾患が前立腺の局所領域的腺癌と共に浸潤しており、グリーソン分類９（４＋５）、ＴＮＭ ｐＴ３ｂＮ０ ２００２ステージであり、腺体積の２２％に影響を及ぼしており（腫瘍体積１１．２ｃｃ）、腺の両葉に位置することが記述された。新生物は精嚢および前立腺周囲の脂肪に浸潤していたが、腸骨リンパ節と膀胱頸部には新生物がなかった。
最終結論：腫瘍塊が前立腺周囲領域に残存し、提案された治癒の可能性が損なわれるので、外科治療は無効でった。提案された治療は、２か月間の放射線治療と５年間にわたり半年ごとの腫瘍学的フォローアップであった。
ＤＥＣＡ治療前の免疫学的検査
初診を２０１０年３月９日に行い、患者は免疫学的検査と、２か月後に行われる放射線治療の前に疾患を抑制する免疫療法の可能性を希望した。
腫瘍学的検査は２０１０年３月１０日に実施され、ＰＳＡは０．１５であり、無効な前立腺摘出状況による腫瘍残存と合致した（図７）。
２０１０年３月１０日に血液検査で証明された過去の免疫学的検査で以下が示された：
・良好な抗腫瘍反応を伴う適合ＴＨ１細胞プロファイルが以下の正常下限の抗体により示された：
ＩｇＧ ９７７ｍｇ／ｄＬ（ＮＶ＝６００〜１５００）；
ＩｇＡ ２３３ｍｇ／ｄＬ（ＮＶ＝５０から４００ｍｇ／ｄＬ）
ＩｇＭ １１２ｍｇ／ｄＬ（ＮＶ＝５０から３００ｍｇ／ｄＬ）
アルブミン３．６７ｇ／ｄＬ（３．５０から４．８５ｇ／ｄＬ）
ガンマグロブリン０．９７ｇ／ｄＬ（ＮＶ＝０．７４から１．７５ｇ／ｄＬ）。
・表現型的に正常なＴループ：
ＣＤ４＋８４６／ｍｍ３；
ＣＤ８＋５０４／ｍｍ３；
ＣＤ４＋／ＣＤ８＋比１．７
・中程度アレルギーの評価：
ＩｇＥ ２０４ｍｇ／ｄＬ（ＮＶ＝１００ｍｇ／ｄＬ未満）；
ダスト特異性ＩｇＥ １．５ｍｇ／ｄＬ
（クラス２ 中程度）；
・以下のマーカー陽性自己免疫評価：
核ＡＮＡ≧１／６４０；
核小体ＡＮＡ≧１／６４０；
放射線治療前に免疫療法に残された時間が短かったので、インビボ試験（遅延型一次・二次過敏性）は行わなかった。
インビトロ検査に基づく結論：
１．液性免疫、補体系およびＴループは表現型的に正常であり、見かけ上の免疫不全は認められなかった；
２．免疫療法への良好な応答に有利なＴＨ１細胞プロファイル；
３．インビボ試験を行わなかったので機能検査は実施しなかった。
提案されたＤＥＣＡ治療
ＤＥＣＡ治療は以下からなった：
・ＤＥＣＡ組成物１．８ｃｃを０．９ｃｃずつ２適用分で１０か所の主要リンパ領域に適用。
・４±１日間隔での治療展開の測定を容易にするため適用箇所間に３〜４ｃｍの距離のマージン。
・６つのＤＥＣＡ組成物１．８ｃｃをそれぞれ０．９ｃｃずつの病変周囲適用分２つに分け、次の領域の周囲に投与：上部および下部並びに左右の鼡径部に合計４組成物、並びに恥骨上に１つの組成物、下腹部（臍下）にもう１つの組成物。
・組み換えヒトインターロイキン−２を、余剰ＤＥＣＡ適用箇所の領域に位置する患者体表の１ｍ２当たり１００万〜２００万単位の濃度の受容体飽和レベルで、低用量で適用。抗原適用の間はこのようにし、以後は上述の領域に１００万単位で毎日皮下適用。
したがって、放射線療法時まで、患者の自由意思に基づくインフォームド・コンセントを得て免疫療法の治療が選択され、該治療は２０１０年３月１１日に開始し、初回の部分的再評価を２０１０年４月３日に予定した。
提案されたＤＥＣＡ治療の初回部分的結果
治療の４週間後、ＰＳＡは検出不能となり（図７）、腫瘍塊を除去するかまたは有意に縮小する能力を明白に有する免疫療法に誘導された完全寛解を示した。現在の技術水準では、腫瘍塊の根絶と微小残存病変を区別することは不可能であり、提案されたＤＥＣＡ治療の驚くべき効果が示された。
ここで（２０１０年４月３日）、以下が立証できた：
ＩｇＧ １０７０ｍｇ／ｄＬ（ＮＶ＝６００〜１５００）；
ＩｇＡ ２４８ｍｇ／ｄＬ（ＮＶ＝５０〜４００ｍｇ／ｄＬ）；
ＩｇＭ １２９ｍｇ／ｄＬ（ＮＶ＝５０〜３００ｍｇ／ｄＬ）；
全補体系は有意な変化なし（２０１０年３月１０日の２８０から２０１０年４月３日の２８１）；
補体系がこのように維持されたことはＣ３（１１７から１１５）およびＣ４（７６から７１）にも見出されうる；
アルブミン３．２１ｇ／ｄＬ（３．５０から４．８５ｇ／ｄＬ）；
ガンマグロブリン１．００ｇ／ｄＬ（ＮＶ＝０．７４から１．７５ ｇ／ｄＬ）。
ＣＤ４＋ １．０７５／ｍｍ３；
ＣＤ８＋ ５３７ｍｍ３；
ＣＤ４＋／ＣＤ８＋比２．０。
ＩｇＥ １６５ｍｇ／ｄＬ（ＮＶ＝１００ｍｇ／ｄＬ未満）；
核ＡＮＡ≧１／３２０；
核小体ＡＮＡ≧１／３２０；
インビボ試験（遅延型二次過敏性）では以下が示された：
・初回の適用：
腫瘍部位からある距離で投与された抗原は、全抗原のスコアが＋／＋＋；
残存腫瘍部位付近のＤＥＣＡ領域では、反応は＋＋＋＋＋中＋／＋＋のスコアを示して減少し、腫瘍の免疫抑制が証明された。
・２回目の適用：
腫瘍からある距離で投与された抗原は、全抗原に対し＋＋＋／＋＋＋＋のスコアでヒペルエルギー性となった；
残存腫瘍部位付近のＤＥＣＡ領域は正常化し、＋＋＋＋＋上＋＋／＋＋＋のスコアを示し始め、残存腫瘍塊がもたらした免疫抑制の逆転が確認された。
・３回目の適用（治療第２週目の初め）：
腫瘍からある距離で投与された抗原は、全抗原に対し＋＋＋＋／＋＋＋＋＋のスコアでよりヒペルエルギー性となった；
残存腫瘍部位付近のＤＥＣＡ領域は（＋＋＋＋／＋＋＋＋＋の）同じ活性レベルに達し残存塊の局所領域性免疫抑制の完全逆転が証明された。
これらのヒペルエルギー性反応は第４週の再評価の日まで継続した（２０１０年４月３日）。
提案されたＤＥＣＡ治療の初回部分的結果の結論
患者は当初、Ｔｈ１細胞プロファイルを有する全身性免疫を維持していた。このＴｈ１細胞プロファイルは、腫瘍に近い非反応性Ｔループの部位では損なわれており、局所領域的な腫瘍の免疫抑制が証明された。
免疫療法は、ＤＥＣＡの２度目の適用後腫瘍からある距離の全領域で遅延型二次過敏性をヒペルエルギー性にし、他と同様ヒペルエルギー性になった局所領域的免疫抑制を逆転させた。
血液検査はＴループの機能分析を裏付け、ＣＤ４＋／ヘルパー細胞の絶対数・相対数の増加と、ＣＤ４＋／ＣＤ８＋比の増加を示し、患者の細胞性免疫を回復させたＣＤ４＋細胞の全身レベルでの可動化が証明された。血液検査はまた、抗体と補体系が治療の第１相で変化していないことから、ＤＥＣＡ組成物が細胞性免疫に排他的、特異的に作用することを示した。
並行して、我々は他のアレルギーおよび自己免疫の利点を観察した：
・ＩｇＥクラス抗体の減少は、患者に現れた併存性アレルギー性鼻炎の完全寛解を伴い、提案されたＤＥＣＡ治療の抗アレルギー作用が示唆された。
・１／６４０から１／３２０になったＡＮＡスコアの有意な低下は自己免疫傾向に回帰する可能性が示された；
放射線療法前の提案されたＤＥＣＡ治療の最終結果
２０１０年４月２７日、患者が有痛性のヒペルエルギー性反応を示したとき２回目の部分的再評価を行った（全て＋＋＋＋＋）。ＰＳＡ不検出という結果が得られ、これは２０１２年２月まで続いた。
２０１０年３月１１日に開始した免疫療法は、（放射線療法の前日である）２０１０年６月１０日まで全部で９０日行われ、腫瘍の完全寛解が４週間後に得られ、免疫抑制の逆転が２週間で得られたことが強調された。
ＤＥＣＡ治療の結果
術後の残存腫瘍塊のあるグリーソン分類９（４＋５）、外科的ステージｐＴ３ｂＮ０の前立腺腺癌患者の４週間での完全寛解により、これらの症例の逆転は困難と指摘する技術水準と比較すると、この結果は驚くべきものと推論されうる。
治療１か月目に、ＤＥＣＡ免疫療法は、潜在的抗アレルギー能（アレルギー性鼻炎の完全寛解と関連するＩｇＥの減少）を示し、かつ自己免疫傾向のリグレッサー（核要素に対する抗体滴定の半減に証明される）として示されたことがさらに推定できる。
本症例の結論
これらのデータから、現在の技術水準では腫瘍塊の根治と微小残存病変を区別することができないので、ＤＥＣＡ免疫療法の治療が放射線療法の開始を待つ間の唯一の薬理学的治療であったとすると、不検出になるまでＰＳＡレベルが変換されて腫瘍の除去が示されたことで、該治療が前立腺切除後残存する局所領域的腫瘍の（４週間での）完全寛解に有効であったことが強力に示唆される。
加えて、アレルギー性鼻炎の完全寛解とＡＮＡレベルの改善（おそらく自己免疫増強の傾向）も観察された。
実施例８：敗血症の治療
患者データ
患者Ｊ−Ｐ、５８歳、男性。
主診断
敗血症。
副診断
以下を伴う多発性外傷：
・およそ４０ｃｍの大組織欠損を伴う複雑な感染創。
・左下肢切断を示唆する広範囲の感染組織壊死。
外側が露出した左大腿骨の骨髄炎を合併したグレードＩＩＩＢの感染開放骨折。
・左腕、左足裏および右外側くるぶし領域に縫合不能な開放創、感染開裂挫傷。
病歴の同定と要約
２０１１年１月１２日、地滑りの被災者であった患者は、外側開裂を有する左大腿骨のグレードＩＩＩｂの開放骨折および側部の露出に連絡する４０ｃｍの広範囲の深い内側開裂挫傷を負い、テレゾポリスのOctavian Constantine Hospital das Clinicasの集中治療室に入院した。左腕、左足裏および右外側くるぶし領域の裂傷、挫傷。２４時間で敗血症シナリオに進行し、緑膿菌の微生物学的同定がなされた。
提案され実施された従来治療
緊急治療室での大腿部の外部固定、毎日の外科的壊死組織切除に関連してのクリンダマイシン、バンコマイシンおよびセフェピムの投与。
従来治療を実施した結果
当初は敗血症シナリオが改善、次いで広範囲の筋肉壊死を伴い左下肢の感染が進行し、切断の高リスク。入院１５日後、３９℃の発熱エピソード、深刻な貧血症（輸血を受ける）を伴い敗血症が悪化、抗菌薬をＴａｚｏｃｉｍに替えた。患者を医師の監督下サンパウロに航空搬送して転院させた。
従来治療の完了で、敗血症の再発および左脚の壊死増加で切断が示唆された。
従来的外科治療との併用で提案されたＤＥＣＡ治療
患者はHospital Alemao Oswaldo CruzのＩＣＵに入院し、壊死組織切除および以下の形態のＤＥＣＡ治療の適用を受けた：
・ＤＥＣＡ組成物１．８ｃｃを１組成物当たり０．９ｃｃずつの２適用分に分け、１０か所の主要リンパ領域に沿って適用。
・４±１日間隔での治療展開の測定を容易にするため適用箇所間に３〜４ｃｍの距離のマージン。これらの適用は外科的壊死組織切除と共に行った（週平均１回から２回）。
・さらに３６の病変周囲組成物ＤＥＣＡ各１．８ｃｃを１セット当たり０．９ｃｃずつの２適用分で以下の縫合不能な開放創傷を囲むように投与した：左鼡径部、左腿外側、左腿前側および左腿内側面並びに右脚の足甲領域および左外側くるぶし。
・余剰ＤＥＣＡ適用領域に位置する患者体表の１ｍ２当たり１００万〜２００万単位の濃度の受容体飽和レベルで組み換えヒトインターロイキン−２を低用量で適用。毎日３００万単位を患者の左腿または鼡径部に皮下注射した。
・むき出し部位の浸潤のため露出領域にＤＥＣＡ組成物１５各１．８ｃｃを適用した。
・この広範囲の免疫療法は常に一般的な麻酔下での洗浄と外科的壊死組織切除の施術日に適用された。
従って、免疫療法の第１相は２０１１年１月２９日に開始、２０１１年３月１９日に終了し、洗浄と壊死組織切除が手術室で行われる間（むき出し部位で内部組織が広範囲に露出しており強い痛みと感染のリスクがあったため）、週１回か２回の範囲の期間で合計９回のＤＥＣＡ適用を行った。
外科的壊死組織切除および抗生物質療法と併用のＤＥＣＡ治療の結果。
２０１１年１月２９日に手術室で患者の損傷の初回評価を行い、すべての傷に多数の凝血塊を伴う出血と広範囲の壊死および悪臭がする膿が認められた。外科的洗浄後、組織は概してワイン様の（winy）外観で依然として不良であり、健常な顆粒化組織の外観はなかった。記載のように、ＤＥＣＡ免疫療法がこれらの部位に適用された。ここで内分泌物と組織片の培養が実施されたことは興味深い。
２４時間後、ＤＥＣＡ免疫療法と併用の外科的治療の初回評価が行われ、以下が示された：活動性出血のない、無悪臭の少量の分泌物を伴うわずかな壊死部位を有する健常な顆粒化組織の外観の赤色の病変。病変を洗浄し、上記のようにＤＥＣＡ免疫療法を適用した。ここで抗生物質療法をＴａｚｏｃｉｍ Ｍｅｒｏｎｅｍ、キュビシンおよびリファンピシンに変更し培養結果を待った。
２０１１年２月１日、損傷部位、末梢血および中心カテーテルの培養物の結果は以下を示した：
・左腿の傷では多剤耐性緑膿菌、ポリミキシンＢのみに感受性の多剤耐性アシネトバクター・バウマンニおよび多剤耐性プロテウス・ミラビリスを分離。
・末梢血および中心カテーテルではポリミキシンＢのみに感受性の多剤耐性アシネトバクター・バウマンニを分離。
結論：これらの結果により、左脚の損傷の予後不良がアシネトバクター・バウマンニを伴う新たな敗血症エピソードの一因となり、アシネトバクター・バウマンニの多剤耐性とポリミキシンＢのみに対する感受性のせいで静脈内Ｔａｚｏｃｉｍでの治療に反応しなかったことが示された。一方で、ポリミキシンＢを適用してこの病因薬剤が中和できる前に全身的感染および損傷の改善があったので、ＤＥＣＡ組成物を外科的治療と併用して局所的および全身的にこの感染を予防する有益な効果が強力に支持される。
同じ日に、その他の処方は変更することなくＭｅｒｏｎｅｍをポリミキシンＢ２０，０００ＩＵ／ｋｇ１日２回に替えた。
２０１１年２月３日、抗生物質療法、壊死組織切除およびＤＥＣＡ免疫療法の併用が敗血症シナリオの寛解をもたらしたことが見いだされたので、患者はＩＣＵを出て次の病棟に移ることができた。
２０１１年２月６日、ポリミキシンＢおよび他の抗菌剤投与の毒性により、患者は乏尿を伴う急性腎不全を示した。このため、２０１１年２月６日から２０１１年２月１５日まで（１２日間）これらの抗生物質の投与を中断し、院内ブドウ球菌感染予防としてＬｉｍｅｚｏｌｉｄａ（ザイボックス）を導入した。２０１１年２月１５日に患者の腎不全の完全寛解が確認された。この１２日間は壊死組織切除、抗生物質予防投与およびＤＥＣＡ免疫療法の併用療法のみであったが、患者はこの期間後、感染と損傷の非常に良好な全体的進展を見せ、外部固定器を外して外科的洗浄を受けることができ、２０１１年２月１７日に骨折を固定する内部ロッドを導入する手術を受けた。このように、この期間中、整形外科手術と共に、皮膚のないむき出し部位が広範囲の組織再生で有意に減少し、新たな感染症もなかった。
患者は骨髄炎を含む複雑な損傷と傷の感染症がすべて完治し、２０１１年３月１５日に退院した。患者は抗生物質療法なしで退院した。
本症例の結論
重度かつ広範囲の感染症と、ポリミキシンＢに対してのみ感受性の多剤耐性アシネトバクター・バウマンニに感染した複雑な傷の存在が、特に抗生物質療法なしでコントロールされ、敗血症、全露出病変および骨髄炎の広範囲な進展を得、壊死組織切除および抗生物質との併用でのＤＥＣＡ免疫療法が臨床シナリオを比較的短期間に治癒する決定的役割を果たしたことが強力に示唆される。
まとめると、ここに挙げた臨床例は、先行技術の知識による解析では予後が不明瞭から相当不良であり非常に複雑であるとみなされる疾病や疾患が、本発明の組成物の使用を介し、より有利かつ有効な異なるアプローチを受けていることを証するものである。

Claims (45)

  1. 免疫系を調節するための免疫原性組成物であって、以下からなる群：
    （Ａ）細菌に関連する分子パターンを有する抗原性薬剤、（Ｂ）ウイルスに関連する分子パターンを有する抗原性薬剤、（Ｃ）真菌および酵母に関連する分子パターンを有する抗原性薬剤、（Ｄ）原虫に関連する分子パターンを有する抗原性薬剤、（Ｅ）蠕虫に関連する分子パターンを有する抗原性薬剤、ならびに／もしくは（Ｆ）プリオンに関連する分子パターンを有する抗原性薬剤
    より選ばれる、病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）および／または危険関連分子パターン（ＤＡＭＰ）を提示する治療有効量の２つ以上の天然または合成の抗原性薬剤、ならびに生理学的に許容可能な１つ以上の担体、賦形剤、希釈剤、または溶剤を含む、免疫原性組成物。
  2. 請求項１に記載の、前記免疫系を調節するための免疫原性組成物であって、前記抗原性薬剤は前記群（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、および（Ｆ）の少なくとも３つから選ばれることを特徴とする、免疫原性組成物。
  3. 請求項１に記載の、前記免疫系を調節するための免疫原性組成物であって、前記抗原性薬剤は前記群（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、および（Ｆ）の少なくとも４つから選ばれることを特徴とする、免疫原性組成物。
  4. 請求項１〜３のいずれか一項に記載の、前記免疫系を調節するための免疫原性組成物であって、細菌に関連する分子パターンを有する抗原性薬剤が、スタフィロコッカス属、ストレプトコッカス属、エンテロコッカス属、コリネバクテリウム属、バチルス属、リステリア属、クロストリジウム属、マイコバクテリウム属、アクチノミセス属、ノカルジア属、エシェリキア属、プロテウス属、クレブシエラ属、セラチア属、エンテロバクター属、サルモネラ属、シゲラ属、シュードモナス属、バークホルデリア属、ステノトロホモナス属、アシネトバクター属、ビブリオ属、カンピロバクター属、ヘリコバクター属、バクテロイデス属、ナイセリア属、モラクセラ属、ヘモフィルス属、ボルデテラ属、ブルセラ属、フランシセラ属、パスツレラ属、エルシニア属、レジオネラ属、ガードネレラ属、トレポネーマ属、レプトスピラ属、ボレリア属、マイコプラズマ属、リケッチア属、およびクラミジア属に属する細菌に関連する分子パターンを有する抗原性薬剤から選ばれることを特徴とする、免疫原性組成物。
  5. 請求項１〜３のいずれか一項に記載の、前記免疫系を調節するための免疫原性組成物であって、ウイルスに関連する分子パターンを有する抗原性薬剤が、アデノウイルス科、アレナウイルス科、ブニヤウイルス科、コロナウイルス科、フィロウイルス科、フラビウイルス科、ヘパドナウイルス科、デルタウイルス科、カリシウイルス科、ヘルペスウイルス科、オルトミクソウイルス科、パポーバウイルス科、パラミクソウイルス科、パルボウイルス科、ピコルナウイルス科、ポリオウイルス科、ポックスウイルス科、レオウイルス科、レトロウイルス科、ラブドウイルス科、およびトガウイルス科に属するウイルスに関連する分子パターンを有する抗原性薬剤から選ばれることを特徴とする、免疫原性組成物。
  6. 請求項１〜３のいずれか一項に記載の、前記免疫系を調節するための免疫原性組成物であって、真菌および酵母に関連する分子パターンを有する抗原性薬剤が、スポロトリクス属、アスペルギルス属、ブラストミセス属、カンジダ属、コクシジオイデス属、クリプトコッカス属、ヒストプラズマ属、およびニューモシスチス属に属する真菌および酵母に関連する分子パターンを有する抗原性薬剤から選ばれることを特徴とする、免疫原性組成物。
  7. 請求項１〜３のいずれか一項に記載の、前記免疫系を調節するための免疫原性組成物であって、原虫に関連する分子パターンを有する抗原性薬剤が、クリプトスポリジウム属、シクロスポラ属、エントアメーバ属、ネグレリア属、ジアルジア属、リーシュマニア属、プラスモディウム属、トキソプラズマ属、トリコモナス属、トリパノソーマ属、ミクロスポリジウム属、およびイソスポーラ属に属する原虫に関連する分子パターンを有する抗原性薬剤から選ばれることを特徴とする、免疫原性組成物。
  8. 請求項１〜３のいずれか一項に記載の、前記免疫系を調節するための免疫原性組成物であって、蠕虫に関連する分子パターンを有する抗原性薬剤が、蠕虫、吸虫、条虫、および線虫に関連する分子パターンを有する抗原性薬剤から選ばれることを特徴とする、免疫原性組成物。
  9. 請求項１〜８のいずれか一項に記載の、前記免疫系を調節するための免疫原性組成物であって、前記抗原性薬剤が、タンパク質、多糖、脂質分子、ならびに／または、タンパク質、多糖、および／もしくは脂質分子を模倣する合成複合体を含むことを特徴とする、免疫原性組成物。
  10. 請求項９に記載の、前記免疫系を調節するための免疫原性組成物であって、免疫活性タンパク質分子が酵素活性を提示することを特徴とする、免疫原性組成物。
  11. 請求項１０に記載の、前記免疫系を調節するための免疫原性組成物であって、前記免疫活性タンパク質分子がキナーゼ、ホスファターゼ、ストレプトキナーゼ、およびストレプトドルナーゼとして作用することを特徴とする、免疫原性組成物。
  12. 請求項１〜１１のいずれか一項に記載の、前記免疫系を調節するための免疫原性組成物であって、１ｍｌにつき０．００１〜５００マイクログラムの各免疫原性薬剤を含むことを特徴とする、免疫原性組成物。
  13. 請求項１〜１２のいずれか一項に記載の、前記免疫系を調節するための免疫原性組成物であって、ドルナーゼ、レベデュリン（levedurin）、オイディオマイシン、コッホ桿菌の精製タンパク誘導体（ＰＰＤ）、プリオン、ストレプトキナーゼ、レンサ球菌トキソイド、ジフテリアトキソイド、破傷風トキソイド、コッホ旧ツベルクリン、不活化回虫溶解物、アスペルギルス種、アスペルギルス・フラバス、アスペルギルス・フミガーツス、アスペルギルス・テレウス、カンジダ種、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・グラブラタ、カンジダ・パラプローシス、クラミジア種、肺炎クラミジア、オウム病クラミジア、トラコーマクラミジア、クリプトスポリジウム種、皮膚糸状菌、赤痢アメーバ、蟯虫、大便レンサ球菌、鼠径表皮菌、大腸菌、ランブル鞭毛虫、インフルエンザ菌、イヌ小胞子菌、マイコバクテリウム種、ウシ型結核菌、ライ菌、結核菌、淋菌、ヒトパピローマウイルス、ポリオウイルス、プロテウス種、プロテウス・ミラビリス、プロテウス・ペンネリ、プロテウス・ブルガリス、サルモネラ種、サルモネラ・ボンゴリ（Salmonella bongori）、サルモネラ・エンテリカ、セラチア種、セラチア・リクファシエンス、セラチア・マルセセンス、シゲラ種、シゲラ・フレックスネリ、シゲラ・ソネイ、ブドウ球菌種、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、糞線虫、レンサ球菌種、ストレプトコッカス・ボビス、緑色レンサ球菌、ストレプトコッカス・エクイヌス、肺炎レンサ球菌、化膿レンサ球菌、トキソプラズマ原虫、腟トリコモナス、トリコフィチン、トリコフィトン種、紅色白癬菌、トリコフィトン・トンズランス、毛瘡白癬菌、黄熱ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、風疹ウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、痘瘡ウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、ヘルペスウイルス、およびワクシニアウイルスに由来する抗原性薬剤、またはこれらの抗原性薬剤に関連する病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）および／または危険関連分子パターン（ＤＡＭＰ）を提示する合成類似体からなる群より選ばれる４〜２０個の抗原性薬剤を含むことを特徴とする、免疫原性組成物。
  14. 請求項１３に記載の、前記免疫系を調節するための免疫原性組成物であって、不活化マイコバクテリウム・ボビス溶解物、結核菌の精製タンパク誘導体、不活化黄色ブドウ球菌溶解物、不活化表皮ブドウ球菌溶解物、不活化化膿レンサ球菌溶解物、不活化肺炎レンサ球菌溶解物、不活化大便レンサ球菌溶解物、ストレプトキナーゼ／ドルナーゼ、不活化カンジダ・アルビカンス溶解物、不活化カンジダ・グラブラタ溶解物、不活化鼠径表皮菌溶解物、不活化イヌ小胞子菌溶解物、インテルジキターレ変種の不活化毛瘡白癬菌溶解物、不活化腸管病原性大腸菌溶解物、不活化サルモネラ・ボンゴリ（Salmonella bongori）溶解物、不活化サルモネラ・エンテリカ溶解物、および不活化サルモネラ・サブテラニア（Salmonella subterranea）溶解物を含むことを特徴とする、免疫原性組成物。
  15. 請求項１４に記載の、前記免疫系を調節するための免疫原性組成物であって、不活化マイコバクテリウム・ボビス溶解物０．００１〜１ｎｇ／ｍｌ、結核菌の精製タンパク誘導体０．００１〜１ｎｇ／ｍｌ、不活化黄色ブドウ球菌溶解物０．１〜１００μｇ／ｍｌ、不活化表皮ブドウ球菌溶解物０．１〜１００μｇ／ｍｌ；不活化化膿レンサ球菌溶解物０．１〜１００μｇ／ｍｌ；不活化肺炎レンサ球菌溶解物０．１〜１００μｇ／ｍｌ；不活化大便レンサ球菌溶解物０．１〜１００μｇ／ｍｌ、ストレプトキナーゼ０．０１〜１０μｇ／ｍｌ、ドルナーゼ０．０１〜１０μｇ／ｍｌ；不活化カンジダ・アルビカンス溶解物０．１〜１００μｇ／ｍｌ；不活化カンジダ・グラブラタ溶解物０．１〜１００μｇ／ｍｌ、不活化鼠径表皮菌溶解物０．１〜１００μｇ／ｍｌ；不活化イヌ小胞子菌溶解物０．１〜１００μｇ／ｍｌ、インテルジキターレ変種の不活化毛瘡白癬菌溶解物０．１〜１００μｇ／ｍｌ；不活化腸管病原性大腸菌溶解物０．１〜１００μｇ／ｍｌ；不活化サルモネラ・ボンゴリ溶解物０．１〜１００μｇ／ｍｌ、不活化サルモネラ・エンテリカ溶解物０．１〜１００μｇ／ｍｌ、および不活化サルモネラ・サブテラニア溶解物０．１〜１００μｇ／ｍｌを含む、免疫原性組成物。
  16. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載の、前記免疫系を調節するための免疫原性組成物であって、サイトカインおよび／またはケモカインをさらに含むことを特徴とする、免疫原性組成物。
  17. 請求項１６に記載の、前記免疫系を調節するための免疫原性組成物であって、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ２、ＩＬ４、ＩＬ５、ＩＬ７、ＩＬ１２、ＩＬ１５、ＩＬ２１、および／またはインターフェロンγを含むことを特徴とする、免疫原性組成物。
  18. 請求項１７に記載の、前記免疫系を調節するための免疫原性組成物であって、ＩＬ２を含むことを特徴とする、免疫原性組成物。
  19. 請求項１〜１８のいずれか一項に記載の、前記免疫系を調節するための免疫原性組成物であって、前記抗原性薬剤がカプセル、マイクロ粒子、ナノ粒子、糖衣錠、またはリポソームの形態で被包されることを特徴とする、免疫原性組成物。
  20. 請求項１〜１９のいずれか一項に記載の、前記免疫系を調節するための免疫原性組成物であって、固体、液体、またはゲルであるという事実を特徴とする、免疫原性組成物。
  21. 請求項１〜２０のいずれか一項に記載の、前記免疫系を調節するための免疫原性組成物であって、経口、皮内、非経口、皮下、静脈内、筋肉内による、また、経鼻、および／または経口腔粘膜によるヒトまたは動物への投与用であることを特徴とする、免疫原性組成物。
  22. 薬剤の製造で使われることを特徴とする、請求項１〜２１のいずれか一項に定義される１つ以上の免疫原性組成物の使用。
  23. 請求項２２に記載の使用であって、感染症、自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症、関節炎、炎症性疾患、移植拒絶反応、血管障害により引き起こされる状態、出血性または虚血性の心血管障害により引き起こされる疾患、虚血、組織損傷を招く心筋梗塞および出血、心不全、腎不全、呼吸不全、または肝不全、癌、新生物、ならびに悪性および良性腫瘍の予防用および／または治療用の薬剤の製造で使われることを特徴とする、使用。
  24. 感染症がウイルス感染、細菌感染、真菌感染、または寄生虫感染であり得ることを特徴とする、請求項２３に記載の使用。
  25. ウイルス疾患が以下のウイルス：ＨＩＶ、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、ラブドウイルス、風疹ウイルス、痘瘡ウイルス、ポックスウイルス、パラミクソウイルス、およびモルビリウイルス、によって引き起こされることを特徴とする、請求項２４に記載の使用。
  26. 細菌性疾患が以下の細菌：肺炎球菌、ブドウ球菌、バチルス、レンサ球菌、髄膜炎菌、淋菌、大腸菌類、クレブシエラ、プロテウス、シュードモナス、サルモネラ、赤痢菌、ヘモフィルス、エルシニア、リステリア、コリネバクテリウム、ビブリオ、クロストリジウム、クラミジア、マイコバクテリウム、ヘリコバクター、およびトレポネーマ、によって引き起こされることを特徴とする、請求項２４に記載の使用。
  27. 真菌性疾患が以下の真菌：カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、ならびに／または表在性および深在性真菌症を引き起こす真菌、によって引き起こされることを特徴とする、請求項２４に記載の使用。
  28. 寄生虫により引き起こされる疾患が、以下の寄生虫：トリパノソーマ、シストソーマ、リーシュマニア、アメーバ、および条虫、によって引き起こされることを特徴とする、請求項２４に記載の使用。
  29. 請求項２３に記載の使用であって、該使用が、限局性および全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、結節性多発動脈炎、多発性筋炎および漸進的皮膚筋炎、進行性全身性硬化症、びまん性強皮症、糸球体腎炎、重症筋無力症、シェーグレン症候群、橋本病、グレーブス病、副腎炎、副甲状腺機能低下症、悪性貧血、糖尿病、多発性硬化症、脱髄性疾患（diseases dismielinizantes）、ブドウ膜炎、天疱瘡、類天疱瘡硬変、潰瘍性大腸炎、心筋炎、限局性腸炎、成人呼吸促迫症候群、薬物反応の局所症状、アトピー性皮膚炎、乳児湿疹、接触皮膚炎、乾癬、扁平苔癬、アレルギー性腸症、気管支喘息、移植拒絶反応、心臓症状等のレンサ球菌感染後疾患、腎性および関節性リウマチ熱その他の関連現象、複数の種々の形態の癌、例えば特に、カルシノーマ、腺癌、メラノーマ、肉腫、悪性星細胞腫、ヘパトーマ、副腎腫、リンパ腫、およびメラノーマの予防用および／または治療用であるという事実を特徴とする、使用。
  30. 請求項２２に記載の使用であって、該使用が細胞修復、組織再生、器官再生、および、循環器系、神経系、内分泌系等の器官系の再生を誘発することを特徴とする、使用。
  31. 動物における感染症、自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症、関節炎、炎症性疾患、移植拒絶反応、血管障害により引き起こされる状態、出血性または虚血性の心血管障害により引き起こされる疾患、虚血、組織破壊を招く心筋梗塞および出血、癌、腫瘍、ならびに悪性および良性病変を予防または治療する方法であって、請求項１〜２１のいずれか一項で定義されている１つ以上の免疫原性組成物の有効量を該動物に投与することを含むことを特徴とする、方法。
  32. 前記感染症がウイルス感染、細菌感染、真菌感染、または寄生虫感染であり得ることを特徴とする、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記ウイルス疾患の源が以下のウイルス：ＨＩＶ、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、ラブドウイルス、風疹ウイルス、痘瘡ウイルス、ポックスウイルス、パラミクソウイルス、およびモルビリウイルス、によって引き起こされることを特徴とする、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記細菌性疾患が以下の細菌：肺炎球菌、ブドウ球菌、バチルス、レンサ球菌、髄膜炎菌、淋菌、大腸菌類、クレブシエラ、プロテウス、シュードモナス、サルモネラ、赤痢菌、ヘモフィルス、エルシニア、リステリア、コリネバクテリウム、ビブリオ、クロストリジウム、クラミジア、マイコバクテリウム、ヘリコバクター、およびトレポネーマ、によって引き起こされることを特徴とする、請求項３２に記載の方法。
  35. 前記真菌性疾患が以下の真菌：カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス・ネオフォルマンス、表在性および深在性真菌症を引き起こす真菌、によって引き起こされることを特徴とする、請求項３２に記載の方法。
  36. 寄生虫により引き起こされる前記疾患が以下の寄生虫：トリパノソーマ、シストソーマ、リーシュマニア、アメーバ、および条虫、によって引き起こされることを特徴とする、請求項３２に記載の方法。
  37. 請求項３１に記載の方法であって、限局性および全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、結節性多発動脈炎、多発性筋炎および進行性皮膚筋炎、進行性全身性硬化症、びまん性強皮症、糸球体腎炎、重症筋無力症、シェーグレン症候群、橋本病、グレーブス病、副腎炎副、甲状腺機能低下症、悪性貧血、糖尿病、多発性硬化症、脱髄性疾患、ブドウ膜炎、天疱瘡、類天疱瘡硬変、潰瘍性大腸炎、心筋炎、限局性腸炎、成人呼吸促迫症候群、薬物反応の局所症状、アトピー性皮膚炎、乳児湿疹、接触皮膚炎、乾癬、扁平苔癬、アレルギー性腸症、気管支喘息、移植拒絶反応、心臓症状等のレンサ球菌感染後疾患、腎性および関節性リウマチ熱その他の関連現象、複数の種々の形態の癌、例えば特に、癌腫、腺癌、メラノーマ、肉腫、悪性星細胞腫、ヘパトーマ、副腎腫、リンパ腫、およびメラノーマの予防および／または治療のためであるという事実を特徴とする、方法。
  38. 動物における細胞修復、組織再生、器官再生、および、循環器系、神経系、内分泌系等の器官系の再生を誘発する方法であって、請求項１〜２１のいずれか一項で定義されている１つ以上の免疫原性組成物の有効量を該動物に投与することを含むことを特徴とする、方法。
  39. 動物における免疫応答を更新する方法であって、以下のステップ：
    （ａ）該動物に対して全身的および／または局所的に、請求項１〜２１のいずれか一項に定義されている１つ以上の免疫原性組成物の治療有効量を投与することと；
    （ｂ）ステップ（ａ）で適用される１つ以上の該免疫原性組成物を、該動物の樹状細胞または他のＡＰＣ細胞と確実に接触させることと；
    （ｃ）代謝を強化するため、したがって該動物の免疫系を強化するために、随意に、ビタミン等の補助剤（prosthetic agents）を、治療対象の疾患が発生する部位または領域に投与することと；
    （ｄ）随意に、他の薬剤または特定の治療剤を投与することと、を含むことを特徴とする、方法。
  40. 随意に、前記動物に１つ以上のサイトカインおよび／またはケモカインを投与することを含むという事実を特徴とする、請求項３１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記動物に随意にＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ２、ＩＬ４、ＩＬ５、ＩＬ７、ＩＬ１２、ＩＬ１５、ＩＬ２１、および／またはインターフェロンγを投与することを含むことを特徴とする、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記動物に随意にＩＬ２を投与することを含むことを特徴とする、請求項４１に記載の方法。
  43. 請求項３１〜４２のいずれか一項に記載の方法であって、該方法が、抗生物質治療、化学療法、放射線療法、抗体と抗血清を用いた療法、ホルモン、サイトカイン、ケモカイン、神経ホルモン、ペプチド、抗ウイルス剤の使用、フィトセラピー、ビタミン補給、他の補因子または補助剤（prosthetic agents）の補給、細胞または組織の移植、治療または予防ワクチン接種の方法、遺伝子療法、外科手術、およびホメオパシーと関連していることを特徴とする、方法。
  44. 前記動物が哺乳動物であることを特徴とする、請求項３１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
  45. 前記哺乳動物がヒトであることを特徴とする、請求項４４に記載の方法。
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