KR102008535B1 - 면역계를 조절하기 위한 면역학적 조성물 및 이의 용도, 질환의 치료와 예방을 위한 방법, 세포 재생을 유도하는 방법, 그리고 면역 반응의 소생을 위한 방법 - Google Patents

면역계를 조절하기 위한 면역학적 조성물 및 이의 용도, 질환의 치료와 예방을 위한 방법, 세포 재생을 유도하는 방법, 그리고 면역 반응의 소생을 위한 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 면역계를 조절하기 위한 면역 조성물에 관계하고, 상기 조성물은 병원체-연관된 분자 패턴 (PAMPS) 및/또는 위험-연관된 분자 패턴 (DAMPS)을 갖는 2개 또는 그 이상의 면역-활성 항원성 작용제의 치료 효과량, 그리고 하나 또는 그 이상의 생리학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제 또는 용매를 포함한다. 본 발명에 따른 면역 조성물은 감염성 질환, 자가면역 질환, 알레르기 질환, 염증, 관절염, 염증성 질환, 이식 거부반응, 혈관 장애에 의해 유발된 질환, 출혈성 또는 허혈성 심혈관 사건에 의해 유발된 질환, 허혈, 조직 파괴를 유발하는 심장 마비와 출혈, 심장, 신장, 호흡기 또는 간 부전, 암, 악성과 양성 종양, 그리고 신생물을 예방하고 및/또는 치료하기 위한 약제를 생산하는데 이용된다. 더 나아가, 본 발명은 세포, 조직, 장기, 그리고 유기적 시스템, 예를 들면, 순환계, 신경계 및 내분비계의 재생을 유도하기 위한 방법에 관계한다. 최종적으로, 본 발명은 동물, 특히 인간에서 면역 반응을 복원하기 위한 방법에 관계한다.

Description

면역계를 조절하기 위한 면역학적 조성물 및 이의 용도, 질환의 치료와 예방을 위한 방법, 세포 재생을 유도하는 방법, 그리고 면역 반응의 소생을 위한 방법{IMMUNOGENIC COMPOSITION FOR IMMUNE SYSTEM MODULATION AND USE THEREOF, METHOD FOR TREATING AND PREVENTING DISEASES, METHOD FOR INDUCING CELL REGENERATION AND METHOD FOR RESTORING IMMUNE RESPONSE}
발명의 분야
본 발명은 병원체-연관된 분자 패턴 (PAMPS) 및/또는 위험-연관된 분자 패턴 (DAMPS)을 전시하는 2개 또는 그 이상의 면역-활성 항원성 작용제의 치료 효과량, 그리고 하나 또는 그 이상의 생리학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제 또는 용매를 포함하는, 면역계를 조절하기 위한 면역학적 조성물에 관계한다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 (A) 세균과 연관된 분자 패턴을 갖는 항원성 작용제; (B) 바이러스와 연관된 분자 패턴을 갖는 항원성 작용제; (C) 진균 및 효모와 연관된 분자 패턴을 갖는 항원성 작용제; (D) 원생동물과 연관된 분자 패턴을 갖는 항원성 작용제; (E) 다세포 기생충과 연관된 분자 패턴을 갖는 항원성 작용제 / 또는 (F) 프리온과 연관된 분자 패턴을 갖는 항원성 작용제로 구성된 군에서 선택되는, 병원체-연관된 분자 패턴 (PAMPS) 및/또는 위험-연관된 분자 패턴 (DAMPS)을 전시하는 면역-활성 항원성 작용제를 포함한다.
본 발명의 다른 양상은 감염성 질환, 자가면역 질환, 알레르기 질환, 염증, 관절염, 염증성 질환, 이식 거부반응, 혈관 장애에 의해 유발된 질환, 출혈성 또는 허혈성 심혈관 사건에 의해 유발된 질환, 허혈, 조직 파괴를 유발하는 경색과 출혈, 심장, 신장, 호흡기 또는 간 질환, 암, 종양, 그리고 악성과 양성 병소의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서 면역학적 조성물의 용도이다.
본 발명의 면역학적 조성물은 또한, 감염성 질환, 자가면역 질환, 알레르기 질환, 염증, 관절염, 염증성 질환, 이식 거부반응, 혈관 장애에 의해 유발된 질환, 손상 또는 출혈성 허혈에 의해 유발된 심혈관 질환, 허혈, 조직 파괴를 유발하는 경색과 출혈, 심장, 신장, 호흡기 또는 간 질환, 암, 종양, 그리고 악성과 양성 병소의 예방 및/또는 치료에 직접적으로 이용된다.
더 나아가, 본 발명은 세포 재생, 조직 재생, 장기 재생, 그리고 유기적 시스템, 예를 들면, 순환계, 신경계 및 내분비계의 재생을 유도하기 위한 방법에 관계한다.
최종적으로, 본 발명은 동물, 특히 인간에서 면역 반응의 소생을 위한 방법에 관계한다.
발명의 배경
항생제 및 기타 약물의 발견
20세기의 후반기에서 항생제의 개척 발견으로부터, 항균 활성을 갖는 새로운 항생제, 반-합성 항생제 및 새로운 화학치료제가 대부분의 세포내와 세포외 세균에 대해 대규모로 개발되었다. 이들 개발은 의약의 역사를 변화시키고, 이것이 인간을 괴롭히는 극히 다수의 세균 감염성 질환에 대한 광범위한 치유에 도달할 수 있도록 하였다.
따라서 항생제의 발견은 주요한 이정표와 분수령이었는데, 그 이유는 감염이 원인과 결과의 명백한 상관관계에서 특정한 방식으로 해결되고 치유될 수 있었고, 그리고 확립될 때 측정가능했기 때문이다. 이러한 발견은 의약에서 치유의 능력을 크게 확대시키고, 인간 건강과 수명에 대한 막대한 긍정적인 영향을 주었다. 질환의 진화와 치료에서 항생제의 발견은 이러한 실험적 모델에 의해 달성된 성공으로부터 연구자들의 연구와 사고에 심대한 영향을 주었다 (Reeves G, Todd I. Lecture notes on immunology. 2nd ed: Blackwell Scientific Publications, 1991; Neto VA, Nicodemo AC, Lopes HV. Antibioticos na pratica medica. 6th ed: Sarvier, 2007; Murray PR, Rosenthal KS, Pfaller MA. Microbiologia Medica. 5th ed: Mosby, 2006; Trabulsi LR, Alterthum F. Microbiologia. 5th ed: Atheneu Editora, 2008).
항생제는 항진균, 항기생충과 항바이러스 약물의 개발과 이용으로 이어졌다. 또한, 호르몬과 비-호르몬 성격의 항신생물, 악성 종양에 대한 세포증식억제성 및 세포독성 약물, 소염성, 항-알레르기성 및 면역억제성 약물 (면역계의 항-림프구, 중화 항-백혈구)이 개발되었고, 특히 감염성 질환, 임의의 기원의 염증성 질환, 자가면역 질환, 유전적 질환, 혈관 질환, 알레르기 질환, 외상, 신생물 질환, 호르몬 질환, 퇴행성 질환의 경우에서처럼 광범위하게 적용되었다.
따라서 새로운 약물은 다수의 이점, 완전한 및 부분적인 치료, 불치의 질환에서 생명의 연장, 하지만 치료된 질환의 병리생리에 대한 특이성의 부재에 관련된 부작용에 기인한 높은 사망률을 갖는 의학적 개입을 위한 거대한 능력을 가져왔다.
선천성 면역
선천성 면역은 미생물의 침입을 예방하고 그들의 확립을 예방하는 것 이외에, 다른 최근에 발견된 중요한 기능을 갖는다: "자기"와 "비-자기"의 식별, 그리고 침입 미생물에 대한 통합된 면역 반응을 시작하거나 저해하고, 또는 예로써, 특히 외상, 자가면역 질환 및 알레르기 질환에서 신체에 대한 파괴 또는 자기 공격의 상태를 중지시키거나, 회복하거나, 또는 저해하기 위한 경보와 명령에 연관된 패턴 인식 능력. 이러한 이중 능력은 기존에는, 적응성 면역에만 기여되는 것으로 오인되었다. 선천성 면역은 자기 수용체를 통해, 침입 병원성 미생물, 자가조직 또는 심지어 동종이계 신생물 세포, 또는 동종이계 또는 이종성 이식물을 "비-자기"로서 인식하고, 이들이 생물체에 속하지 않는 것으로 확인한다. 그 순간부터, 이것은 이들을 제거하거나, 또는 인간 또는 동물 생물체에 대한 유해한 반응을 억제하기 위해, 경보 및 통합 선천성과 적응성 면역 반응을 유인한다 (Goldsby RA, Kindt TJ, Osborne B. Imunologia de kuby. 6 ed: ARTMED; 2008, 704 p; Janeway C, Travers P, Walport M, Slhlomchik MJ. Immunobiology five. 5 ed: Garland Pub.; 2001. 732 p.; Voltarelli JC . Imunologia clinica ha pratica medica: atheneu editora; 2009; Janeway CA, Jr . , Medzhitov R. Innate immune recognition. Annual review of immunology. 2002;20:197-216. Epub 2002/02/28; Matzinger P. The danger model: a renewed sense of self. Science. 2002;296 (5566) :301-5. Epub 2002/04/16; Steinman RM, Banchereau J. Taking dendritic cells into medicine. Nature. 2007; 449 (7161) : 419-26. Epub 2007/09/28.; Beutler BA. TLRs and innate immunity. Blood. 2009; 113 (7 ): 1399-407. Epub 2008/09/02; Moresco EM, LaVine D, Beutler B. Toll-like receptors. Current biology : CB . 2011 ; 21 ( 13 ) : R488-93. Epub 2011/07/12).
"비-자기", 침입 병원균, 신생물 세포, 또는 변화되거나 이식된 세포의 (디폴트/표준/패턴?) 인식은 상피 세포, 점막 세포, 그리고 간질 세포, 예를 들면, 특히 혈관주위세포, 수상돌기 세포, 대식세포 및 섬유아세포로 대표되는 파수꾼 세포에 의해 수행된다. 신체 전역에 전략적으로 분포된 이들 세포는 PRR (패턴 인식 수용체) 및 DRR (위험 인식 수용체)을 갖는데, 이들은 각각, a) 넓은 범위의 미생물의 특징적인 표준 확인 분자, 그리고 b) 상기 비활성 물질의 일정한 화학적 및 물리적 패턴, 그리고 대사 스트레스에 대한 변화, 예를 들면, 유리 라디칼의 방출 및 특히, 이온화 방사선 또는 화학적 물질에 의해 유발된 조직 화학적 변화를 인식할 수 있는 수용체이다.
PRR은 한 가지 특정한 개별 미생물을 식별하지 못하지만, 인체보다는 미생물의 존재를 식별한다. 각 PRR 수용기는 여러 상이한 병원체에 결합하여, 인간 또는 동물 신체에서 발견되지 않는, 세균, 바이러스, 진균 또는 기생충으로부터 탄수화물, 지질, 펩티드와 핵산을 PAMP (병원체 연관된 분자 패턴)로서 인식한다.
DRR은 살아있지 않은 또는 비활성 병원체에 의해 유발된 위험한 상황인 조직 손상인 있다는 것을 식별한다. DRR은 독성 물질, 방사선, 또는 외상에 의한 조직 손상과 연관된 DAMP (위험-연관된 분자 패턴)를 확인하고, 이들은 이들 수용체에 의해 인식된, 조직 내에 대사 스트레스, 유리 라디칼의 방출 및 화학적 변화를 유발한다. (Janeway C, Travers P, alport M, Slhlomchik MJ. Immunobiology five. 5th ed: Garland Pub.; 2001. 732 p.; Matzinger P. The danger model: a renewed sense of self. Science. 2002 ; 296 ( 5566) : 301-5. Epub 2002/04/16; Beutler BA. TLRs and innate immunity. Blood. 2009;113 (7) : 1399-407. Epub 2008/09/02; Moresco EM, LaVine D, Beutler B. Toll-like receptors. Current biology: CB. 2011;21 (13) :R488-93. Epub 2011/07/12).
따라서 파수꾼 세포는 그들의 PRR과 DRR을 통해, 속하는 것 ("자기") 및 속하지 않는 것 ("비-자기")의 파괴, 그리고 침입 병원체의 PAMP 및 신생물 세포와 독성 물질 또는 외상에 기인한 변형에 의해 유발된 DAMP의 인식을 통해, 염증과 면역 반응의 유인에서 일정한 역할을 하고, 인간과 동물 생물체에 실질적인 위험의 상황을 유발한다.
즉시, 이들 활성화된 파수꾼 세포는 경보 신호를 제공하고, NF-kB (핵 인자-kB) 신호 전달 시스템을 통해 선천성 면역 반응을 유인하고, 타입 I 알파와 베타 인터페론을 생산하는 친-염증성 사이토킨의 분비 및 IRF 신호 전달 시스템을 유발한다. 이들 사이토킨은 함께, 세포와 혈관에서 작용하고 국부 염증 과정을 유발하여, 초기에 침입 병원체, 자가조직 (종양 세포), 이종성 (미생물, 프리온, 이식편 및 이식물) 또는 동종이계 (이식편 및 이식물)를 억제하거나, 또는 위험 상황을 회복한다. 이러한 억제는 항체, 기존의 옵소닌화 급성기 단백질 및 백혈구와 대식세포를 통해 발생하는데, 이들은 각각, 세포외와 세포내 미생물을 파괴하는 것을 몰두하고 시작하거나, 또는 임의의 종류의 다른 병인체를 제거한다.
통풍, 규폐증, 화학적 공격성, 이물육아종, 외상에서, 염증 과정은 가능하면, 공격 병원체를 제거하고, 이후 조직 치유와 재생을 유도하기 위해 형성된다. 공격 병원체가 제거되지 않을 때, 염증이 영속되고 불치성 또는 제어할 수 없는 만성 안정성 또는 진행성 염증성 질환을 유발하고, 이것은 환자의 수명 또는 건강을 약화시킨다.
선천성 면역과 적응성 면역의 상호작용과 통합
침입, 공격과 염증의 부위에서 동시에, APC 역할을 갖는 선천성 면역 파수꾼 세포 (항원 제시 세포), 예를 들면, 수상돌기 세포와 대식세포는 특히, 미생물 또는 종양 세포, 또는 이식된 세포를 식균작용 및 음세포작용하고 이들의 항원을 가공한다. 항원에 의해 펄스된 이들 APC 세포는 지역 림프절로 이동하고 이들을 활성화시킨다. 활성화되고 성숙한 반응성 림프절에서 APC 세포는 항원을 림프구에 제시하고, 사이토킨을 분비하고, 따라서 침입 병원체, 또는 신생물 세포, 또는 이식된 세포, 또는 기타 공격성 병원체에 특이적인 적응성 면역 반응을 유도하고, 조정하고, 양극화하고, 증폭하고, 유지하여 이들이 실현가능한 경우에 저항되고 제거될 수 있도록 하고, 그리고 감염 또는 염증의 치료, 그리고 회복, 재생 또는 상처 치유가 결과된다.
따라서 이들 면역 기전은 각각, 림프구, 사이토킨과 항체인 적응성 면역의 세포와 분자 작동체와 공동으로, 파수꾼 세포, APC 기능 파수꾼, 그리고 선천성 세포와 분자 면역 작동체에 의해 수행되는 통합된 상승적 방식으로 선천성 및 적응성 반응을 통해 질환에 저항한다.
따라서 임의의 종류의 공격자에 대한 감염 또는 면역 반응의 배경에서, 2가지 면역, 선천성과 적응성 면역의 상호작용은 통합된 상승적 방식으로 질환에 저항하는데 도움을 준다. 이들 둘의 통합은 초기에, APC 기능을 갖는 선천성 면역 세포, 예를 들면, 수상돌기 세포와 대식세포의 작용에 의해 발생하지만, 주로 수상돌기 세포의 활성에 의해 발생하는데, 그 이유는 이들이 일차 감염성 또는 기생충 병원체에 대한 적응성 면역 반응을 개시하여 신체를 효과적으로 보호할 수 있기 때문이다.
앞서 언급된 바와 같이, 대식세포 역시 APC 세포로서 기능하지만, 더욱 전문적이고 식균작용에서 및 미생물의 제거에서 작동체 루프의 일부로서 참여한다. B 림프구 역시 성숙할 때, APC 세포이고, 그리고 이의 가장 잘 알려진 작용은 T-의존성 항원에 대한 항체를 생산하기 위한 양쪽 림프구의 협력, 그리고 이차 항체 반응의 체제 내에서, T 림프구에 항원의 제시이다. 대식세포는 다른 골수성 세포와 유사하게, 암 및 불치성 만성 감염에서 면역 반응을 억제하는 데에도 관여한다. 이들 경우에, 이의 실행은 생물체의 방어에 부정적인데, 그 이유는 이것이 면역 반응을 억제하고 종양 촉진을 유발하기 때문이다. 악성 종양 질환은 감지할 수 없는 최초 침묵 염증을 유발하는 것으로 특징되고, 그리고 종국에, TH17 프로필 염증 조직을 통해 극히 친염증성이 되고 증상을 나타내기 시작하며, 이것은 통상적으로 환자에 연장된 고통을 유발한다.
보조-자극 분자가 PAMP와 DAMP에 의한 PRR의 활성화의 부재로 특징되는 경보 신호의 부재에 의해, APC 세포 표면에서 발현되지 않을 때, TCR에 의해 제공되는 단지 최초 신호만 발생한다. TCR이 항원과 결합한 이후, 이차 신호의 부재에서, T 림프구는 나타난 특정 항원에 내성화되고 면역 반응을 중지시킨다.
다른 한편, 활성화된 T 림프구의 CD 40L 분자는 APC 세포 상에서 CD40 분자에 결합할 때, CD80과 CD86 분자의 발현을 유의미하게 증가시켜 현재의 반응을 증가시키고, 이것은 따라서, 적응성 T 반응이 신체를 방어하는데 이미 관계할 때에만 발생한다. 사이토킨, 예를 들면, IL-1에 의해 제공된 삼차 신호는 보조-자극 분자의 결합 및 이차 신호의 방출 후, APC 세포에 의해서만 제공된다. APC 세포에 의해 분비된 IL-1은 림프구 세포에서 작용하고 IL2에 대한 수용체의 완전한 발현, 그리고 클론 확장의 개시에 응하여 관계된 처녀 또는 기억 림프구에 의한 사이토킨의 생산을 유발한다.
이런 이유로, 병원체에 의한 선천성 면역의 활성화는 반응에 관계하는 T 림프구의 완전한 활성화를 통해, 이차와 삼차 신호의 해방 및 잠재적으로 효과적인 면역의 발생에서 핵심이다. 이차와 삼차 신호의 발생이 없으면, 반응은 중지되고 제시된 항원에 특이적인 내성을 발생시킨다.
호중구, 단핵구와 대식세포는 항원 제시 세포 (APC) 상에서 PAMP와 PRR의 연쇄에 의해 세균 및 기타 감염성 작용제에 대한 저항을 개시하는 동시에, 지역적 및 새로 도착한 수상돌기 세포와 대식세포를 활성화시킨다. 이들 세포는 세균과 세균 항원을 식균작용 및 음세포작용하고, 이들을 가공하고, 그리고 성숙 과정을 시작한다. 활성화되고 성숙하는 수상돌기 세포는 이 시점에서, 지역 림프절로 이동하여 항원을 제시하고 침입 병원체에 대한 면역 반응을 개시한다.
림프절 내에서 성숙 항원-펄스된 APC 세포, 특히 수상돌기 세포는 T와 B 림프구와 협력하고 적응성 반응을 개시한다. 수상돌기 세포는 항원의 제시를 위한 가장 강력한 세포이고, 그리고 처녀 CD4 T 림프구를 활성화시키고 새로운 면역 반응을 시작할 수 있는 유일한 APC 세포이다.
림프절 내에서 대략 7일의 기간 후, T CD4 Th2가 되는 블랭크 CD4 림프구와 B 림프구 및 항원 제시 수상돌기 세포 사이에 협력은 특정한 감작화된 B 림프구의 분화를 개시한다. 활성화된 이들 B 세포는 이들 항원과의 접촉 후 표면 면역글로불린에 의해 세균 항원을 인식하고, 증식하고, 성숙하고, 그리고 혈장 세포로 분화하고, 이들은 이 시점에서, 상기 세균에 대한 특이적 항체를 분비한다. 모든 유형, 세균, 바이러스, 진균과 기생충의 감염은 일반적으로, 급성기에서 재생과 치유가 있는 완전한 치료, 또는 후유증이 있는 치유로 진행한다. 이들은 또한, 질환이 제어되거나 제어되지 않는 불치성 만성병, 후유증이 있거나 없는 치유성 만성병, 또는 사망으로 진행할 수 있다.
면역 반응의 양극화
상이한 사이토킨과의 직접적인 및 간접적인 접촉에 의해 수상돌기 세포에 의해 유도되고 T CD4 세포에 의해 산출되는 공지된 면역 프로필은 4가지 유형이 존재한다:
a) 세포 Thl 프로필, 이것은 세포에 의해 매개된 세포 면역을 발생시킨다;
b) 체액 Th2 프로필, 이것은 항체에 의해 매개된 체액 면역을 발생시킨다;
c) 조직 또는 염증성 Thl7 프로필, 이것은 일정한 병원체의 제거를 위한 중요한 염증을 유도하는 세포와 사이토킨에 의해 매개된 염증성 조직 면역을 발생시킨다, 그리고
d) Treg/Trl 프로필, 이것은 면역 반응을 억제하고, 그리고 앞서 기술된 다른 3가지 프로필을 저해하고 신체 평형 상태의 복원을 담보함으로써 제어한다.
e) 아직 확립되지 않은 프로필, 예를 들면, 체액 반응의 Tfh (여포 보조), 일정한 기생충에 대한 Th9 프로필, 또는 발견될지도 모르는 기타 프로필.
따라서 다양한 프로필은 생물체의 방어, 그리고 자가조직을 침범하고 집락을 형성하는 원인적 이종성 (감염성) 병원체 (종양형성)의 제거를 담보한다. 최후 프로필은 면역 반응의 종결, 균형, 재생, 정상으로의 안전한 복귀를 담보하고, 그리고 자기-손상과 알레르기를 예방하고, 따라서 다른 프로필만큼, 인간 종과 동물의 건강과 보존에 필수적이다.
면역 반응의 양극화의 현상은 부차적 또는 무효해지는 다른 프로필을 희생하고 일정한 면역학적 프로필, 예를 들면, Thl 또는 Th2의 우세로서 정의된다. 이러한 현상은 신체에 가해진 공격의 유형에 따라 발생한다. 다시 말하면, 감염의 유형, 병리, 그리고 감염 단계 또는 병리 단계에 따라, 상이한 유형의 면역 반응이 우세할 것이고, 그리고 이것은 세포, 체액, 조직, 또는 면역-조절 반응일 수 있고, 다른 유형의 면역 반응은 저해되어, 양극화의 현상이 발생한다.
정의에 의해, 양극화에서 한 프로필이 우세하지만, 다른 비-우세 프로필 역시 필요하고, 그리고 질환을 제거하는데 도움을 주는 보충적 방식으로 나타난다. 가령, 결핵은 폐 내에서 Thl7 세포의 출현이고, 이것은 Thl 세포가 폐 유조직 내에 정착하고 이러한 감염의 치료를 유발할 수 있다 (Stockinger, B. and Veldhoen, M. Differentiation and function of Thl7 T cells. Current Opinion in Immunology, 19 (3), pp. 281-286. 2007). 바이러스 감염에서, Thl 프로필의 CTL 세포는 바이러스에 의해 감염된 세포를 파괴하여 바이러스를 제거한다. 하지만, 바이러스가 다른 건강한 세포를 감염시키는 것을 예방하고, 따라서 감염의 확산을 예방하기 위해 항체가 요구된다. 이들 두 프로필의 조정된 조립은 일정한 바이러스 감염의 치유에 필수적이다. 세포외 그람-음성 바실루스에 의한 일정한 장내 감염은 치료를 위하여, 최종 단계에서 Th2 프로필 이외에, 이러한 유형의 세균을 제거하는데 필요한 강한 염증을 발생시킬 수 있는 보조 Thl7 프로필의 발생을 필요로 한다.
결론적으로, 수상돌기 세포가 일차 적응성 면역 반응을 개시할 수 있는 유일한 전문적인 APC 세포이고 이차 특이적 면역 반응을 유인하는데 가장 강력하다는 사실로 인하여, 임의의 프로필에서, 이들은 질환을 치료할 수 있는 효과적인 면역 반응을 발생시키기 위한 선천성 면역과 적응성 면역의 상호작용과 통합을 지배한다. 수상돌기 세포는 기타 APC와 파수꾼 세포와 협력으로, 염증 부위에서, 림프절에서, 비장에서, 점막에서 상이한 기능적 상태의 상이한 공격자와 접촉하여 일차적 및 이차적, 예를 들면, 침입 병원체의 펩티드에 특이적인 적응성 면역 반응을 유도하고, 조정하고, 양극화하고, 그리고 증폭할 수 있고, 이것은 이러한 경우에, 진행성 감염의 제거에 가장 적합하다.
이런 이유로, 수상돌기 세포와 기타 APC 세포는 선천성 면역 반응의 핵심 세포인데, 그 이유는 이들이 병원체의 제거에 요구되는 프로필과 강도로 적응성 반응을 지배하는 것 이외에, 자가조직과 이종성 원인적 병원체의 성격, 다시 말하면, 병원체 또는 집락형성 세포의 유형 및 파수꾼 세포에 의한 조력을 평가하고, 이들이 이종성 또는 자가조직 공격의 크기, 이의 확장, 이의 강도와 공격성을 측정하고 평가하기 때문이다.
분화 후, 재-분화는 미세환경 및/또는 항원의 유형 또는 이의 제시에 의해 유도되어 일어날 수 있는데, 여기서 Thl 또는 Th2 프로필은 염증성 프로필 또는 면역억제성 프로필에 대해 교환되거나, 또는 그 반대일 수 있다. 어느 한쪽 방향으로 분화하거나 재분화하는 면역계의 이러한 극도의 유연성은 감염 동안, 양극화에 의해 취해진 방향이 감염 과정 또는 종양형성을 치료하기 위한 최적의 방향이 아닐 때, 면역계의 조작에 대한 전략적 윈도우를 지시한다.
예시적인 실례로서, 신체 전역에서 파수꾼 세포에 접촉하는 다수의 미생물에 의해 유발된 대규모 염증이 Thl7 프로필을 유도하고, 이것이 차례로, 염증을 더욱 증가시키고, 따라서 치유를 유도하기 보다는 유해하게 되고 조직 파괴를 심각한 감염 또는 패혈증에서 무엇이 발생하는 지를 주목한다. 이들 경우에, Thl7 프로필은 조직 파괴 및 염증의 증폭에 의해, 치유를 손상하는 임상적 합병증, 예를 들면, 심각한 ARDS (급성 성인 호흡 장애 증후군), 폐 쇼크, 신장 부전, 또는 쇼크의 발생의 주요 원인이 된다.
Thl 또는 Th2 프로필에 대한 양극화의 재-분화는 대규모 염증의 저해로, 유의미한 사망률과 이환율을 갖고, 그리고 현재의 패턴, 예를 들면, 단일 양식에서 항생제 및 기타 항균제가 실망스러운 항-감염 결과를 갖는 심각한 감염 또는 패혈증 동안, 이러한 극적이고 치명적인 유형의 상황을 해결하기 위한 설계된 또는 준비된 면역요법에 대한 논리적이고 전략적인 통로이다. 동일한 실례는 통상적으로 예후가 불량한 광범위한 조직 파괴와 대규모 염증을 갖는 심각한 세포내 세균, 진균, 바이러스와 기생충 감염에 적용된다.
면역 반응을 자극하기 위한 어쥬번트의 이용
인간과 동물 생물체는 통상적으로, 가용성 단백질에 대한 항체를 생산하지 못하고, 원하는 면역 반응을 획득하기 위하여 소위 비특이적 또는 관계없는 어쥬번트의 이용을 필요로 한다. 면역학의 여명 이후로 면역화에서 및 백신 적용에서 이용된 이들 어쥬번트는 미생물의 일부, 광물성 기름 및 선천성 면역을 활성화시키는 기타 물질로 만들어져 왔고, 이것은 이후, 문제되는 단백질 또는 백신에 대한 원하는 면역 반응의 발생에 필요한 경보와 제어를 제공한다 (GOLDSBY RA, KINDT TJ, OSBORNE BA. IMUNOLOGIA DE KUBY. 6 ed: ARTMED; 2008. 704 p) ; (Janeway C, Travers P, alport M, Slhlomchik MJ. Immunobiology five. 5 ed: Garland Pub.; 2001. 732 p.); (VOLTARELLI JC . IMUNOLOGIA CLINICA NA PRATICA MEDICA: ATHENEU EDITORA; 2009); (Janeway CA, Jr., Medzhitov R. Innate immune recognition. Annual review of immunology. 2002;20:197-216. Epub 2002/02/28.); (Matzinger P. The danger model: a renewed sense of self. Science. 2002 ; 296 ( 5566) : 301-5. Epub 2002/04/16.): (Steinman RM, Banchereau J. Taking dendritic cells into medicine. Nature. 2007 ; 449 ( 7161 ): 19-26. Epub 2007/09/28.); (Beutler BA. TLRs and innate immunity. Blood. 2009 ; 113 ( 7 ): 1399-407. Epub 2008/09/02.); (Moresco EM, LaVine D, Beutler B. Toll-like receptors. Current biology : CB. 2011 ; 21 ( 13 ) : R488-93. Epub 2011/07/12).
면역화를 위한 어쥬번트의 이용이 가장 오래된 특징 중의 하나이고, 그리고 백신접종 및 면역학 연구를 위한 현재에도 고도로 이용되고 필수적임에도 불구하고, 단지 유용한 비특이적 효과로서 간주되었다는 점은 주목되어야 한다. 통합된, 보호성 또는 치유성, 선천성과 적응성 면역 반응을 시작하거나 시작하지 않고, 또는 저해하는 경보 신호와 명령을 제공하기 위한, "자기"와 "자기" 아님의 식별에서 선천성 면역에서 이의 역할, 그리고 인간 종과 동물의 생존에 이의 독특하고 근본적인 능력은 한 세기 이상 동안 구상된 적이 없었다 (GOLDSBY RA, KINDT TJ, OSBORNE BA. IMUNOLOGIA DE KUBY. 6 ed: ARTMED; 2008. 704 p); (Janeway C, Travers P, Walport M, Slhlomchik MJ. Immunobiology five. 5 ed: Garland Pub.; 2001. 732 p. ) ; (VOLTARELLI JC. IMUNOLOGIA CLINICA NA PRATICA MEDICA: ATHENEU EDITORA; 2009); (Janeway CA, Jr., Medzhitov R. Innate immune recognition. Annual review of immunology. 2002;20:197-216. Epub 2002/02/28.); (Matzinger P. The danger model: a renewed sense of self. Science. 2002;296 (5566) : 301-5. Epub 2002/04 /16.) : (Steinman RM, Banchereau J. Taking dendritic cells into medicine. Nature. 2007 ; 449 ( 7161 ): 419-26. Epub 2007/09/28.); (Beutler BA. TLRs and innate immunity. Blood. 2009 ; 113 ( 7 ): 1399-407. Epub 2008/09/02.); (Moresco EM, LaVine D, Beutler B. Toll-like receptors. Current biology : CB. 2011 ; 21 ( 13 ) : R488-93. Epub 2011/07/12).
현재의 항-감염성과 항-암 치료제
다수의 의학적 물질, 노동 시간, 약제 및 침상은 환자 및 그의 조정된 면역계에 우호적으로 생물학적 균형의 이동에 영향을 주고, 이의 무효력을 감소시키고, 그리고 다수의 의학적 퇴원을 더욱 적은 시간에 가능하게 하는 변수를 평가하고, 우선시키고, 최적화하는 요법으로 더욱 효율적으로 이용될 수 있다. 선행 기술은 가능하면, 삶의 질을 개선하거나, 또는 수명을 연장하거나, 또는 환자에서 진행 중인 질환 또는 질병을 저해하는 과정을 조력하기 위해, 실시간, 또는 진행 중인 질환 또는 질병에 대한 반응을 변화시키거나 반전시키는 시간에서 면역계의 의도된 재양극화를 수행하는 대안을 제공한 바가 없다.
임상적 실시에 이용되는 항생, 항진균, 항기생충과 항신생물 약제에 대한 세균, 진균, 바이러스, 기생충과 신생물 내성은 세균, 진균, 바이러스, 기생충과 종양 질환의 치료의 주요한 장애물로서 간주되고, 그리고 세계적 규모에서 심각한 보건 문제로서 간주된다. 이러한 문제점은 항생, 항균과 항암 약제의 적절하고 합리적인 이용에 의해, 그리고 새로운 더욱 강력한 약물의 출현으로 우회된다. 하지만, 조만간, 내성은 항상 필연적으로 확립되고, 그리고 이러한 문제점에 대한 해법은 아직 발견되지 않고 있다. 항생제로서, 항진균, 항바이러스, 항기생충과 항신생물 작용제는 유일한 확실하고 효과적인 항-감염, 항기생충과 항신생물 치료 양식으로서 간주되고, 미래 치료제의 전망은 미생물과 종양 내성의 현상으로 인하여 불안하고 어둡다.
항생, 항진균, 항바이러스, 항기생충과 항신생물 작용제는 감염성 세균, 진균, 바이러스, 기생충과 종양 질환의 임의의 단계에서 이용될 수 있다. 하지만, 항생제, 항균제와 항암제는 일반적으로, 매우 높은 치사율과 이환율을 갖는 가장 진행되고, 널리 퍼지고, 심각한 세균, 진균, 바이러스, 기생충, 그리고 암 질환을 치료하지 못한다.
게다가, 새로운 약물의 발견은 감염성, 기생충, 그리고 신생물 질환을 치료할 수 있는 단일 약물의 개념에 기초하여, 원인적 병원체를 제거할 수 있고 감염, 체내 침입과 종양형성을 치료하는 약물로 지향된다.
현재 시점에서 신생물의 치료
사이토킨, 예를 들면, 인터류킨 2와 타입 I 알파와 베타 인터페론은 면역학적 종양, 예를 들면, 흑색종과 콩팥세포암종의 치료에 이용된다. 사이토킨 골수 집락 성장 인자 기능은 질환 또는 치료에 의해 유발된 말초혈에서 원소의 빈혈, 백혈구 감소, 혈구 감소를 저해하는데 이용되고 결과가 우수하다. I형 인터페론은 바이러스 B와 C형 간염을 저해하는데 폭넓게 이용되고 결과가 우수하고, 그리고 결과가 덜 유의미하지만 다발성 경화증의 치료에 이용된다. 동종이계와 자가조직 골수의 이식은 암의 치료에 이용된다. 사이토킨과 함께 또는 사이토킨 없이, CTL CD8 수상돌기 세포, 백혈구 세포, 자가조직 또는 동종이계로 수동 면역요법이 일정한 종양의 치료에 이용되는데, 이들 결과는 별로 유의미하지 않거나 전혀 유의미하지 않고, 면역억제된 이식 환자에서 성장하는 바이러스-유도된 종양과 같은 예외적인 병리에만 한정된다. 이들 사례에서, EBV 바이러스에 대한 특정한 T CTL CD8 또는 CD4 세포로 수동 면역요법은 통상적으로 성공적이고, 그리고 면역억제된 환자에서만 성장하는 이들 예외적인 종양을 치료한다. 하지만, 이들 기술뿐만 아니라 다른 유사하지만 덜 효율적인 기술이 치료되는 개체의 신체 내에 존재하거나, 또는 공격으로 신체를 방어하는 면역계에 의한 자기-상해의 상태를 유발하는, 일차 또는 이차 유전 면역계에서 자율신경장애 상태를 해결할 수 있는, 임의의 침입 병원체 (감염), 또는 자가조직 이주종 (종양)에 대항하는 반응을 시작하기 위해 면역계를 효과적으로 면역-조절할 수 있는 작용제 또는 일단의 작용제를 개발하지 못했다는 점은 주목할 만하다.
실례에는 PPR에 의해 인식되는 분자 패턴을 내포하는 면역조절성 작용제를 이용하는 성공적인 암 치료, 인정되고 증명된 드물게 확립된 기술 중의 하나로서 BCG 백신의 이용이 포함되는데, 이들은 면역조절을 치료의 수단으로서 이용한다. Brake 등은 단계 Tl에 있는 표재성 방광 암을 앓는 환자에서 BCG 면역요법의 이용을 기술하였다 (Brake M, Loertzer H, Horsch R, Keller H (2000) . "Long-term results of intravesical bacillus Calmette-Guerin therapy for stage Tl superficial bladder cancer". UROLOGY 55 (5): 673- 678). 면역요법은 재발성 표재성 종양의 경우에 BCG의 이차 주기를 적용함으로써 방광 종양의 완전한 경뇨도적 절제술 후, 환자에서 적용되었다. 결론은 방광 종양의 경뇨도적 절제술 후 BCG로 면역요법이 Tl 단계 방광 암에 대한 고도로 효과적인 일차 치료를 나타내고, 모든 환자에서 종양-없는 생존율이 89%라는 것이다.
이러한 라인 이후에, Burger 등은 무작위화된 비교 분석을 예증하였는데, 여기서 근육 층의 비침해성 방광 암을 앓는 환자는 BCG 또는 자가조직 대식세포 (BEXIDEM®)로 세포 요법을 이용하였다 (Burguer M, Thiounn N, Denzinger S, Kondas J, Benoit G, et . al (2010). "The application of adjuvant autologous antravesical macrophage cell therapy VS . BCG in non-muscle invasive bladder cancer: a multicenter, randomized trial. Journal of Translation Medicine, 8:54. doi: 10.1186/1479-5876-8-54). BCG와 비교하여, 부작용의 발생이 치료 BEXIDEM에서 훨씬 적었다(각각, 26%와 14%). 하지만, BEXIDEM로 치료된 환자에서 종양의 재발율은 BCG를 어쥬번트 요법으로서 받았던 환자에서 훨씬 높았다.
Donald 등은 흑색종을 앓는 환자에서 면역요법의 한 가지 형태로서 BCG의 이용을 기술하였다 (Donald L. Morton, M.D., Frederick R. Eilber , M.D., E. Carmack Holmes, M.D., John S. Hunt, M.D., et. al (1974). "BCG Immunotherapy of Malignant Melanoma: Summary of a Seven-year Experience". Ann. Surg. , p: 635-641). 연구를 위해 선별된 환자는 잔여 질환으로 알려져 있는 재발성 흑색종을 앓거나, 또는 재발 위험이 높았다. 먼저, 직접적인 주사가 피내와 피하 병소 각각에서 0.1-0.5 cc의 BCG를 이용하여 흑색종의 악성 노듈에서 적용되었다. 단계 II에 있는 환자는 BCG 면역요법 단독, 또는 BCG아 동종이계 흑색종 세포로 치료되었다. BCG는 단계 III 질환의 환자에서 단독으로, 또는 종양 세포와 혼합된 어쥬번트로서 투여되었다. BCG의 종양내 주사로 치료된 피내 전이를 갖는 환자는 치료에 더욱 잘 반응하는 환자들이었고, 그리고 3가지 인자가 BCG 면역요법에 대한 반응과 상관하는 것으로 나타났다: 전이의 위치, 존재하는 종양의 양, 그리고 환자의 면역적격(immunocompetence). 부피가 큰 질환 또는 내장 전이를 앓는 환자에서 BCG의 낮은 항종양 활성이 있었다. 이들 결과는 피내 전이를 앓는 환자 중에서 31%가 면역요법의 시작 후 6년까지의 기간 동안 질환 재발이 관찰되지 않는다는 것을 증명하였다.
Grant 등에 의해 기술된 면역요법은 BCG와 공동으로, BEC2 (소세포 폐 암의 대부분의 종양의 표면 상에 존재하는 GD3 갱글리오시드를 모방하는 이디오타입 항체)의 이용으로 구성된다 (Grant SC, Kris MG, Houghton AN, Chapman PB (1999) . "Long Survival of Patients with Small Cell Lung Cancer after Adjuvant Treatment with the Anti-Idiotypic Antibody BEC2 Plus Bacillus Calmette-Gue". Clinical Cancer Research, Vol. 5, 1319-1323). 폐 암을 앓는 환자에서 적용된 분량은 10주를 초과하는 기간 동안 2.5 mg이었다. 면역요법으로 치료된 환자는 환자의 유사 군과 비교할 때, 생존의 유의미한 증가 및 질환의 재발 없는 생존을 보였다.
Popiela 등은 위암으로 인하여 치료적 위절제술을 이전에 받았던 단계 III 또는 IV 위암 환자에서, BCG 면역요법 및 FAM (5-플루오르우라실, 아드리아마이신, 미토마이신 C)으로 화학요법의 이용을 평가하였다 (Popiela T, Kulig J, Czupryna A, Sczepanik AM, Zembala M (2004). " Efficiency of adjuvant immunochemotherapy following curative resection in patientes with locally advanced gastric cancer". Gastric cancer, 7: 240-245). 환자는 3개 군: BCG + FAM, FAM, 그리고 대조 (수술 단독)으로 무작위 분할되었다. BCG 면역요법의 분량은 투약당 2-4개 바이알 단위로 투여되었다. 이것은 일반적으로, 면역요법 군에서 47.1%의 10년 생존율이 관찰되었다. Powles 등은 급성 골수성 백혈병을 앓는 환자가 BCG 및 사멸 동종이계 종양 세포로 치료되는 연구를 보고하였다. BCG의 분량은 약 106 생물체인 것으로 추정되었다 (RL Powles, PJ Selby, DR Jones, JA Russel, HG Prentice, et. al (1977). "Maintenance of remission in acute myelogenous leukemia by a mixture of B. C.G. and irradiated leukemia cells". THE LANCET, 1107-1110). 개선은 일정한 기간 동안 관해를 보인 환자에서 관찰되었고, 백혈병 종양 세포와 BCG의 조합으로 면역요법이 관해를 연장시키는데 효과적일 수 있다는 결론이 도출하였다. 유사하게, Vuvan 등은 급성 비-림프성 백혈병을 앓는 환자에서 BCG 면역요법의 이용을 기술하였다 (H. Vuvan, D.Fiere, M. Doillon, C. Martin, B. Coiffier, et. al (1978). " BCG Therapy in Acute Non Lymphoid Leukaemias". Scand J Haematol 21, 40-46). 무작위화 연구가 수행되었는데, 여기서 환자는 2개 군으로 분할되었다: 화학요법 단독으로 치료된 군 및 화학요법과 BCG로 치료된 군, 상기 BCG는 6 x 108 바이알 단위의 분량에서 화학요법 주기의 간격 동안 투여됨. 이들 결과는 면역요법을 받는 환자가 화학요법 단독을 받는 군과 비교하여 더욱 높은 생존율을 갖는다는 것을 증명하였다. 게다가, BCG는 40세 이상의 환자에서 더욱 효과적인 것으로 나타나는 것으로 관찰되었다.
최종적으로, Hsueh 등은 Canvaxin으로 불리는, 흑색종 세포로 구성되는 치료 백신을 이용하였다 (Hsueh ED, Essner R, Foshag LJ, Ollila DW, Gammon G, et al (2002) . " Prolonged Survival After Complete Resection of Disseminated Melanoma and Active Immunotherapy with a Therapeutic Cancer Vaccine". Journal of Clinicai Oncology, Vol 20, n 23, pp 4549 - 4554). 모든 환자는 백신으로 치료를 받기 이전에, PPD (정제된 단백질 유도체)로 검사되었다. 첫 2번의 치료의 경우에, 백신은 BCG와 혼합되었다. 첫 번째 주사에서, BCG는 PPD 음성 환자에서 2.7 내지 10.8 x 106 집락 형성 단위의 분량, 그리고 PPD 양성 환자에서 절반 분량으로 적용되었다. 수술후, Canvaxin으로 능동적 면역요법을 받은 환자에서 생존의 연장이 있었다.
BCG를 이용한 전술한 연구는 비록 이들이 본 발명에서 제안된 바와 같은 다른 의학적 시술과 치료와 공동되는 여부에 상관없이, 환자에서 바람직한 효과를 유도하기 위해 질환 또는 질병의 원인적 병원체로부터 분리된 면역자극 작용제를 이용하긴 하지만, 별개의 병원체 분자 패턴과 연관되는 복수 항원성 성분, 특히 세포내와 세포외 세균, 바이러스, 기생충, 진균과 효모를 대표하는 조합을 이용하는 이점을 갖지 못한다. 전술한 연구 그룹과 연구는 기억과 작동체 세포의 최대 가능 숫자를 가능하게 할 수 있는 넓은 범위의 병원체 연관된 분자 패턴을 통해 다양한 신체 조직 전반에서 비활성화될 수 있는 기억 또는 블랭크 세포를 활성화시키는 것을 목적으로 하는 본 발명의 기초를 고려하지 않고, 단순한 어쥬번트 기능에서 BCG를 이용할 뿐이다. 기술된 바와 같은 선천성과 특이적 면역을 자극할 수 있는 별개의 항원성 비특이적 작용제의 이러한 조합을 제공하지 못함으로써, 면역 기억 세포의 많은 집단이 제시된 논지에 따라, 더 이상 활성화되지 않을 것이고, 이것은 본원에서 제공된 만큼 효과적인, 면역 반응의 재맥락화, 소생과 재프로그래밍을 이끌어 내지 못할 것이다.
당분야의 현재 기술은 면역화 프로토콜 및 면역-자극성 작용제의 국부와 원위 적용의 중요성을 기술한 바가 없고, 또한 신체의 상이한 부분에서 얼마나 많은 적용이 PAMPS와 DAMPS 분자 패턴을 예정되고 의도된 방식으로 유도하여, 최적 반응과 양극화를 촉발하는데 적절한 양과 품질로 APC 세포를 유지하는 조직에 도달하는데 필요한 지를 기술한 바가 없다.
Tanaka 등 (Tanaka N., Gouchi A. Ohara T., Mannami T . , Konaga E., Fuchimoto S., Okamura S., Sato K., Orita K (1994). "Intratumoral injection of a streptococcal preparation, OK-432, before sugery for gastric cancer. A randomized Trial. Cooperative Study Group of Preoperative Intratumoral Immunotherapy for Cancer". Cancer, 74(12): 3097-3103), 그리고 Yasue 등 (Yasue M. , Murakami M., Nakazato H., Suchi T., Ota K (1981). "A Controlled Study of Maintenance Chemoimmunotherapy VS Immunotherapy Alone Immediately Following Palliative Gastrectomy and Induction Chemoimmunotherapy for Advanced Gastric Cancer". Cancer Chemother Prasmacol, 7: 5-10.)은 OK-432로 불리는 약독화된 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes)로부터 제조된 면역조절성 작용제의 위암 환자에서 이용을 보고한다. 이런 작용제는 면역계를 활성화시키고, 그리고 위 암종에서 병든 조직의 지역적 퇴행을 유발할 수 있다. Tanaka는 내시경 주사된 10KE of OK-432, 그리고 수술후 림프절 내에 전이의 경우에 피내 주사에서 1KE 내지 5KE 분량의 수술전 이용을 기술한다. Tanaka는 OK-432의 종양내 주사가 단계 III 위암을 앓는 환자에서 유익한 임상적 효과를 가질 수 있다고 결론하는데, 그 이유는 이것이 이러한 환자 군에서 생존을 개선하는 것으로 나타나기 때문이다. Yoshida 등 (Yoshida K., Sugiura T., Takifuji N . , Kawahara M . , Matsui K. , et al (2007). "Randomized phase II trial of three intrapleural therapy regimens for the management of malignant pleural effusion in previously untreated non-small cell lung cancer: JCOG 9515. Lunger Cancer, 58 : 362-368)은 이전에 치료를 받지 않은 비-소세포 폐 암을 앓는 환자에서 악성 흉막삼출액의 제어에서 늑막 요법으로서 OK-432 (0.2 KE/kg, 그리고 최대량 10KE/Kg)의 효능과 독성을 평가하였다. OK-432와 별개로, 에토포시드와 함께 블레오마이신과 시스플라틴 역시 늑막내 요법으로서 평가되었다. 이용된 최고 늑막내 요법은 OK-432의 이용인 것으로 결론되었는데, 그 이유는 이것이 최고 생존율, 질환 없음, 그리고 늑막 재발의 최저 비율을 가졌기 때문이다.
Aftergut 등 (Kent Aftergut, MD, Mary Curry, MD, Jack Cohen, DO (2005). "Candida Antigen in the Treatment of Basal Cell Carcinoma". Dermatol Surg, 31: 16-18)은 기저 세포 암종의 치료에서 칸디다 항원의 병소내 이용을 조사하였다. 본 연구는 환자의 56%가 종양 세포의 완전한 퇴행을 갖는다는 것을 증명한다. 항원은 피내 주사를 통해 0.1 mg의 분량으로 투여되었다. 다시 한 번, 본 발명은 단독으로 또는 다른 치료제와 공동으로 이용될 때, 더욱 긍정적인 결과를 달성하는 잠재력을 갖는 항원성 성분의 매우 정교하고 더욱 복합한 조합의 이용에 의해 구별되었다. Miles 등에 의해 기술된 연구 (Miles DW, Towlson KE, Graham R, Reddish M, Longenecker BM, et al. (1996). "A randomised phase II study of sialyl-Tn and DETOX-B adjuvant with or without cyclophosphamide pretreatment of the active specific immunotherapy of breast cancer". British Journal of Cancer, 74:1292-1296)는 적은 분량의 사이클로포스파미드로 전-치료에 종속될 때, 유방 암을 앓는 환자에서 시알릴-Tn-KLH와 DETOX-B (조성 내에 마이코박테리아 균(Mycobacterium phlei) 세포 벽 골격을 포함)의 결합에 의해 유발된 면역 반응에서 개선의 발생을 조사하였다. STN-KLH와 DETOX-B로 구성되는 0.5 ml의 에멀젼이 이용되었다. 결과적으로, 모든 환자는 시알릴-Tn에 대한 IgM과 IgG가 발생하고, 그리고 사이클로포스파미드 전치료를 받은 환자는 IgM의 훨씬 큰 증가를 갖는 것으로 관찰되었다. Korec 등은 상이한 종양 유형을 앓는 11명의 환자 및 미토마이신 C와 연관된 혈전성 혈소판감소성 자반을 앓는 3명의 환자가 황색포도상구균(Staphylococcus aureus) 부동된 단백질 A를 내포하는 필터를 통한 체외 혈장 관류(extracorporeal plasma perfusion)로 치료되는 연구를 제공한다 (Korec S, Smith FP, Schein PS, Phillips TM (1984). "Clinicai experiences with extracorporeal immunoperfusion of plasma from cancer patients". J Biol Response Mod. 3(3): 330-5). 결과적으로, 면역-관류에 의해 산출된 크지 않은 항종양 효과가 있었다. 10명의 적절하게 치료된 환자에서, 종양의 측정가능한 감소 (본래 종양의 40% 질량 감소)가 있었다.
Engelhardt 등 (Engelhardt R, Mackensen A, Galanos C (1991) . "Phase I Trial of Intravenously Administered Endotoxin (Salmonella abortus equi) in Cancer Patients". CANCER . RESEARCH 51, 2524 - 2530)은 살모넬라 아보루투스 에퀴(Salmonella abortus equi) 지질다당류 (본질적으로, 단백질과 핵산이 없음)로부터 제조된, 정맥내 내독소 투여에 관련된 검정을 기술하였다. 33 내지 67세 연령의 24명의 환자가 선별되었는데, 10명의 환자는 결장직장 암으로 진단되고, 5명은 비-소세포 폐 암으로 진단되고, 2명은 암종으로 진단되고, 2명은 췌장 암으로 진단되고, 2명은 육종으로 진단되고, 1명은 담낭 암으로 진단되고, 1명은 항문에서 암으로 진단되고, 그리고 1명은 기관에서 암으로 진단되었다. 췌장 암 환자는 이전 치료를 받지 않은 반면, 다른 환자들은 방사선, 화학요법 및/또는 수술로 치료를 받았는데, 이들 치료는 연구 치료의 시작 4주 전에 마무리되었다. 내독소의 적용된 최초 분량은 0.15 ng/kg이고, 그리고 최대 관용량은 4 ng/kg이다. 획득된 결과는 결장직장 암을 앓는 환자에서 2회 부분 반응 및 질환 안정화의 4회 발생을 보여주고, 그리고 이들 환자가 최대 숫자의 참가자를 갖는 군에 있었기 때문에, 이러한 유형의 종양이 연구 동안 조사된 다른 종양보다 지질다당류에 대한 더욱 높은 민감성을 갖는다는 것을 반드시 지시하지는 않는다. 이것은 또한, 비-소세포 폐 암, 신장 세포 암 및 기관 암을 앓는 환자에서 일정한 기간 동안 질환 안정화가 확인되었다. Otto 등은 Engelhardt에 의해 보고된 연구의 II기를 기술한다. 이러한 단계에서, 비-소세포 폐 암을 앓는 15명의 환자, 그리고 결장직장 암을 앓는 27명의 환자는 2주마다, 내독소 (4ng/kg 분량) 및 1600 mg의 이부프로펜이 4회 경구 주입되었다. 이들 결과는 결장직장 암을 앓는 3명의 환자에서 개선을 보였는데, 이들 중에서 2명의 환자는 종양의 부분 관해를 가졌고, 이것은 각각, 7 내지 8개월 동안 안정되었고, 그리고 이들 중에서 1명은 완전한 종양 관해를 가졌다. 또한, 최소 항종양 효과는 폐 암을 앓는 환자에서 관찰되었다.
Aftergut (Kent Aftergut, MD, Mary Curry, MD, Jack Cohen, DO (2005). "Candida Antigen in the Treatment of Basal Celi Carcinoma". Dermatol Surg, 31: 16-18), Miles (Miles D , Towlson KE, Graham R, Reddish M, Longenecker BM, et al . (1996). "A randomised phase II study of sialyl-Tn and DETOX-B adjuvant with or without cyclophosphamide pretreatment of the active specific immunotherapy of breast cancer". British Journal of Cancer, 74:1292-1296), Korec (Korec S, Smith FP, Schein PS, Phillips TM (1984) . "Clinicai experiences with extracorporeal immunoperfusion of plasma from cancer patients". J Biol Response Mod. 3(3): 330-5), Engelhardt (Engelhardt R, Mackensen A, Galanos C (1991) . "Phase I Trial of Intravenously Administered Endotoxin (Salmonella abortus equi) in Cancer Patients". CANCER RESEARCH 51, 2524 - 2530), 또는 Otto (Otto F, Schmid P, Mackensen A, ehr U, Seiz A, et. al (1996) . "Phase II trial of intravenous endotoxin in patients with colorectal and non-small cell lung cancer". Eur J Cancer, 32A(10): 1712 - 8)에 의해 기술된 선행 기술의 실시예에서 관찰할 수 있는 바와 같이, 단지 하나의 항원성 성분만 각 개별 연구에 이용되었다.
William B. Coley는 암 환자에서 면역요법의 이용을 연계하는 연구에서 선구자이었다 (Edward F. McCarthy, MD. "The Toxins of Willian B. Coley and the treatment of bone and soft-tissue sarcomas". The Iowa Orthopaedic Journal, v. 26, p: 154-157). Coley에 의해 수행된 연구에서, 연조직 육종의 치료에서 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens) (Coley Toxin)과 함께 스트렙토코커스(Streptococcus)의 성공적인 이용이 기술되고, 또한 이런 면역요법이 다른 암, 예를 들면, 흑색종과 암종을 치료하는데 별로 효과적이지 못했다는 점이 주목된다. 이들 연구가 한 세기보다 이전에 수행되었고 현대 의학(질환에 대한 단일 약물의 획득에 매우 집중됨)에 의해 상대적으로 무시되어 왔기 때문에, 이의 주요 개념과 가능성은 탐구되고 해명되지 않았다. Coley는 조성물 내에 단지 2가지 세균 성분을 이용하고, 그리고 본원에서 기술된 바와 같은 면역계의 활용 과정 및 모든 가능한 조정을 탐구하지 않았다. Hayashi 등은 면역계의 중요성의 이해를 더욱 진전시킬 수 있었고, 또한 2가지 항원성 성분을 합동시켰지만, 이들 개념은 아직 전체로서 탐구되지 못하였다. 이러한 논문에서, Hayashi 등은 바실러스 칼메테 구에린 (BCG-CWS)과 연관된 소결핵균(Mycobacterium bovis)의 세포 벽 골격으로, 난소 암을 앓는 환자의 치료에서 림프절의 중요성의 효과를 평가하였다 ((Hayashi A, Nishida Y, Yoshii S, Kim SY, Uda H, Hamasaki T (2009) . "Immunotherapy of ovarian cancer with cell wall skeleton of Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Gu
Figure 112013093830214-pct00001
rin : Effect of lymphadenectomy" . Cancer Sei, vol.100, n°10, p: 1991-1995). 종양의 외과적 제거 후, 환자는 BCG-CWS의 2-200 μg 피내 분량이 제공되었다. 상기 백신은 이전 검사에서 보고된 바와 같이, (IFN)-γ를 유도하고 랑게르한스 세포 (수상돌기 세포로 차후 분화됨)를 자극하는 잠재력으로 인하여 본 연구에 이용되었다. 림프절절제술을 받지 않은 수술후 환자의 예후는 림프절절제술을 받은 환자보다 훨씬 나았는데, 이것은 BCG-CWS로 면역요법에 응하여 난소 암에 대한 면역 반응을 획득하는데 있어서 림프절의 중요성을 확증한다. 비록 치료되는 질환에 비특이적인 2가지 별개의 항원성 성분이 이용되긴 했지만, 이들은 단지 2가지 세균에서만 기원하고, 조성 내에 다른 병원체-연관된 분자 패턴, 예를 들면, 바이러스, 기생충, 진균과 효모에서 발견되는 것들을 보이지 않았다.
당분야의 기존 지식에 따르면, 질환을 저해하는 면역계의 중추적인 역할이 있지만, 소수의 기술만 이미 확립된 질환을 더욱 효과적으로 저지하기 위해 이러한 시스템을 효과적으로 자극하고 면역-조정할 수 있었다.
게다가, 감염과 신생물의 치료가 현재 설파되고 인정되는 것과 대조적으로, 면역계에 의해 항상 수행된다는 것은 주목할 만하다. 항생, 항균과 항암 약물은 주로 중요한 촉진자로서 기능하고, 그리고 감염의 치료에 종종 필수적이다. 다시 말하면, 항생제는 그 자체로 질환의 치료를 달성하지 못하고, 면역계에 의해 수행되는 치유 과정을 조력하고 촉진한다. 항생제는 이러한 의미에서, 감염된 생물체에 우호적으로 생물학적 균형의 이동자로서 기능하여, "생체내"에서 특정한 작용을 통해 세균을 저해하거나 사멸하거나, 또는 세균의 일부를 파괴하고, 면역계의 더욱 신속하고 효과적인 작용을 가능하게 한다. 하지만, 항균제의 작용에 의한 미생물의 제거를 증명하는 생체내 작업이 없다.
이러한 새로운 과학적 가정 하에, 면역계의 기억과 처녀 세포에 의해, 소정의 환자 내에 존재하는 감염성 질환 및 기타 질환을 효과적으로 저지하는, APC 세포에 병원성 항원의 적절한 제시를 통해, 치료되는 질환에 효과적인 새로운 특이적 적응성 반응에 면역계를 재맥락화시키고, 재프로그래밍하고, 그리고 소생시키는 선천성 면역 반응의 실시간 유도를 가능하게 하는 작용제를 선별할 수 있는 면역조절성 작용제, 면역학적 조성물 및 치료 방법을 개발하는 것이 필요하다. 다시 말하면, 확립된 질환에 대한 특이적 항원의 생산과 투여의 필요 없이, 면역계의 개별 기전을 이용하여, 면역조절성 작용제에 의해 최적 유도된 재맥락화, 재프로그래밍, 소생 후, 면역 반응은 면역계에 의해 이전에 기억된 동일한 병원체의 반복된 침입에 의해 유인된 면역 반응에 동등한 속도와 효능에 도달한다.
다시 말하면, 이들 새로운 면역조절성 작용제, 면역학적 조성물 및 치료 방법은 모든 악성, 감염과 체내 침입에서 생물학적 및 항균 화학요법의 균형을 이동시킬 것이다. 이러한 새로운 치료적 접근법은 면역요법의 동시 이용을 전통적인 항생제과 합동하고, 그리고 임의의 종류의 감염 과정에서 및 기생충 감염에서, 치료의 가능성을 증가시키고, 그리고 이것은 항균 작용제와 화학요법 단독의 기능만을 고려하는 요법과 비교하여, 이들 질환으로부터 이환율과 치사율을 극적으로 감소시킬 수 있다.
발명의 배경
본 발명의 목적은 병원체-연관된 분자 패턴 (PAMPS) 및/또는 위험-연관된 분자 패턴 (DAMPS)을 전시하는 2개 또는 그 이상의 면역-활성 항원성 작용제의 치료 효과량, 하나 또는 그 이상의 생리학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제 또는 용매를 포함하는 면역계를 조절하기 위한 면역학적 조성물을 제공하는 것이다.
특히, 본 발명의 목적은 A) 세균과 연관된 분자 패턴을 갖는 항원성 작용제; (B) 바이러스와 연관된 분자 패턴을 갖는 항원성 작용제; (C) 진균 및 효모와 연관된 분자 패턴을 갖는 항원성 작용제; (D) 원생동물과 연관된 분자 패턴을 갖는 항원성 작용제; (E) 다세포 기생충과 연관된 분자 패턴을 갖는 항원성 작용제 / 또는 (F) 프리온과 연관된 분자 패턴을 갖는 항원성 작용제로 구성된 군에서 선택되는, 면역-활성 병원체-연관된 분자 패턴 (PAMPS) 및/또는 위험-연관된 분자 패턴 (DAMPS)을 갖는 항원성 작용제를 포함하는 면역계를 조절하기 위한 면역학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 감염성 질환, 자가면역 질환, 알레르기 질환, 염증, 관절염, 염증성 질환, 이식 거부반응, 혈관 장애에 의해 유발된 질환, 출혈성 또는 허혈성 심혈관 사건에 의해 유발된 질환, 허혈, 조직 파괴를 유발하는 경색과 출혈, 심장, 신장, 호흡기 또는 간 질환, 암, 종양, 그리고 악성과 양성 병소의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서 상기 면역학적 조성물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 또한, 동물, 더욱 구체적으로 인간에서 감염성 질환, 자가면역 질환, 알레르기 질환, 염증, 관절염, 염증성 질환, 이식 거부반응, 혈관 장애에 의해 유발된 질환, 출혈성 또는 허혈성 심혈관 사건에 의해 유발된 질환, 허혈, 조직 파괴를 유발하는 경색과 출혈, 심장, 신장, 호흡기 또는 간 질환, 암, 종양, 그리고 악성과 양성 병소를 예방하거나 치료하기 위한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 또한, 세포 복원, 조직 재생, 장기 재생, 그리고 유기적 시스템, 예를 들면, 순환계, 신경계 및 내분비계의 재생을 유도하기 위한 방법을 제공하는 것이다.
최종적으로, 본 발명의 목적은 동물, 특히 인간에서 면역 반응의 소생을 위한 방법을 제공하는 것이다.
정의
본 특허 출원의 배경에서, 약어가 수회 이용되고, 그리고 이들의 정의는 본 출원에서 그들의 요법에 따라, 하기에 요약된다:
ㆍ BCG는 약독화된 소결핵균(Mycobacterium bovis), 바실러스 칼메테 구에린을 지칭한다;
ㆍ DAMPS는 위험-연관된 분자 패턴을 지칭한다;
ㆍ DECA는 본 특허 출원의 실시예 1에서 기술된 조성물을 지칭한다;
ㆍ GM-CSF는 "과립구 대식세포 집락-자극 인자"를 지칭한다;
ㆍ IL12는 인터류킨-12를 지칭한다;
ㆍ IL15는 인터류킨-15를 지칭한다;
ㆍ IL2는 인터류킨-2를 지칭한다;
ㆍ IL21은 인터류킨-21을 지칭한다;
ㆍ IL4는 인터류킨-4를 지칭한다;
ㆍ IL5는 인터류킨-5를 지칭한다;
ㆍ IL7은 인터류킨-7을 지칭한다;
ㆍ PAMPS는 병원체-연관된 분자 패턴을 지칭한다.
ㆍ PFU: 플라크 형성 단위.
ㆍ PPD는 결핵균(M. tuberculosis)의 정제된 단백질 유도체를 지칭한다;
ㆍ PPD는 코치의 바실루스의 정제된 단백질 추출물 배양액의 분획물("정제된 단백질 유도체")을 지칭한다. PPD는 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)의 주요 항원이다;
ㆍ TDCI50은 바이러스 입자의 정량을 위한 단위이고, 그리고 조직 배양액에서 50%의 세포에서 감염 분량이다;
ㆍ 코치의 투베르쿨린은 비활성화된 소결핵균(Mycobacterium bovis) 용해물을 지칭한다;
ㆍ 단위 Lf 또는 "Limes 응집 단위"는 World Health Organization에 의해 인정된, 톡소이드 백신에서 항원을 정량하기 위한 국제 단위이다.
도면의 간단한 설명
하기 도면은 본 보고서의 일부이고 본 발명의 일정한 양상을 예증하기 위해 본원에 포함된다. 본 발명의 목적은 본원에 제공된 바람직한 구체예의 상세한 설명과 함께, 이들 도면 중에서 하나 또는 그 이상을 참조함으로써 더욱 충실하게 이해될 수 있다
ㆍ 도 1은 생체내에서 종양 성장에 대한 DECA, DECA + IL-2로 치료의 효과를 도시한다. 뮤린 흑색종 세포 (B16F10)는 0일자 (1 x 106, 100 μL/동물)에 C57B16 수컷 생쥐의 등에서 피하 (s.c.) 접종되었다. (A) 종양 체적 (mm3에서)은 디지털 캘리퍼스의 도움으로, 3일마다 측정되었다. (B) 7일자에 획득된 각 종양의 체적에서 계산된 백분율 증가. 이들 결과는 평균±평균의 표준 오차(SEM)로서 표시되었다. * p <0.05는 대조 군과 비교하여 통계학적으로 유의한 차이를 나타낸다 (일원 ANOVA, 사후: Dunnett 검증). n = 9-10 동물.
ㆍ 도 2는 뮤린 흑색종 세포로 접종된 동물의 생존에 대한 DECA, DECA + IL-2로 치료의 효과를 도시한다. B16F10 세포는 0일자 (1 x 106; 100 μL/동물)에 C57B16 수컷 생쥐의 등에서 피하 (s.c.) 접종되었다. 그래프는 치사율 곡선을 나타내고, 그리고 백분율은 종양 세포 접종 후 30일 시점에서 여전히 생존하는 동물을 나타낸다. n = 9-10 동물. * p, 0.05 (p = 0.0361), 통계학적 분석: Logrank 검증 - 카이 제곱.
ㆍ 도 3은 지원자 "MBS"의 해부병리학적 시험을 도시한다. A. 전-면역요법 치료 검사, 검은색 화살표가 종양 영역을 지시하고, 그리고 흰색 화살표가 염증성 침윤물의 부재를 지시한다. 검은색으로 윤곽이 표시된 영역은 염증성 침윤물의 부재에 의해 검출된 종양에 의한 면역계의 저해를 예증한다. B. 면역학적 치료 후 검사, 여기서 종양의 완전한 제거가 관찰될 수 있고, 흰색 화살표가 밀집한 염증성 침윤물을 지시하고, 그리고 검은색으로 둘러싸인 지역이 염증성 침윤물에 의해 침투된 섬유증과 회복 변화의 지역을 예시한다. C. 무수한 상피내 수상돌기 세포 (화살표에 의해 표시됨)에서 S-100, 그리고 그 중에, 멜라닌 세포 또는 잔여 흑색종 없이 심부 진피 내로 확장하는 피부 염증성 침윤물에 대한 양성 반응으로 증명되는, 본 발명의 이용에 의한 면역계의 재맥락화.
ㆍ 도 4는 지원자 "PPC"의 해부병리학적 시험을 도시한다. A. 일부 착색된 세포, 그리고 종양에 의한 면역계의 저해를 확증하는, 화살표에 의해 표시된 드문 경등도 염증성 말초 침윤물과 함께, 공격성 전이성 흑색종의 지역을 보여주는 전-면역요법 치료 검사. B. 종양의 소멸 및 강렬하고 밀집한 염증성 침윤물에 의한 대체를 예증하는 면역 후 요법 검사. C. 무수한 상피내 수상돌기 세포 (화살표에 의해 표시됨)에서 S-100, 그리고 그 중에, 잔여 흑색종 없이 심부 진피 내로 확장하는 피부 염증성 침윤물에 대한 양성 반응으로 증명되는, 본 발명으로 치료에 의한 면역계의 재맥락화.
ㆍ 도 5는 환자 R - M의 핵 자기 공명 검사 (30/07/2008에서 Al, A2와 A3 전-면역학적 치료) 및 CT 스캔 (13/05/2009에서 치료 후 B1, B2, B3, 30/08/2011에서 치료 후 C1과 C3, 그리고 13/04/2010에서 치료 후 C2)을 도시한다. A1 지방의 농후를 보여주는 암종증 (화살표). A2. 복강 동맥 림프절 클러스터 (화살표; 최대 치수 3.7 cm). A3. 4 cm 치수의 간위 인대 림프절 클러스터 (화살표). B1. 지방의 농후의 소멸을 보여줌으로써, 암종증의 소멸 (화살표). B2. 복강 동맥 림프절 클러스터에서 최대 노도의 감소 (3.7 cm에서 1.4 cm) (화살표). B3. 간위 인대 림프절 클러스터의 소멸 (화살표). C1. 암종증의 소멸 (화살표). C2. 복강 림프절 클러스터에서 최대 노도의 감소 (1.4 cm에서 1.1 cm) (화살표). C3. 간위 인대 림프절 클러스터의 소멸의 확증 (화살표). 이들 데이터는 일시적인 방사선요법과 화학요법에 연계된 본 발명과 면역요법의 조합으로, 위암의 악성 복막 암종증과 림프 파종의 완전한 관해를 증명한다.
ㆍ 도 6은 지원자 A-D의 흉부와 복부의 CT 스캔 검사를 도시한다. A. 원으로 표시된 지역에서 종양을 확인하는, 09/10/2006에 수행된 전-면역요법 치료 시험. B. 분석된 지역에서 이들 종양의 부재를 증거하는 11/12/2006에서 면역 후 요법 시험.
ㆍ 도 7은 환자 O-S에서 전립선 특이적 항원 (PSA) 혈청 수준의 검사를 도시한다. 첫 번째 지점은 비-치유 후 잔여 신생물 세포의 존재를 지시하는 마커의 잔여 값을 지칭하고, 이것은 면역학적으로 치료되는 되면서, 4주 이내에 검출되지 않게 되었다 (0으로서 플롯팅됨). 이러한 데이터는 면역요법 치료가 현재 채택된 단일 약물 요법이라면, 방사선 요법의 시작이 종양의 완전한 관해 및 국부지역적 종양 박멸에 효과적이라는 것을 강하게 암시하는데, 그 이유는 당분야의 현재 기술이 종양 질량의 완전한 박멸과 최소 잔여 질환을 식별하는 것을 허용하지 않기 때문이다.
발명의 상세한 설명
면역학적 조성물의 설명
본 발명은 병원체-연관된 분자 패턴 (PAMPS) 및/또는 위험-연관된 분자 패턴 (DAMPS)를 제시하는 2개 또는 그 이상의 항원성 면역-활성 작용제의 치료 효과량, 그리고 하나 또는 그 이상의 생리학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제 또는 용매를 포함하는 면역계를 조절하기 위한 면역학적 조성물에 관계한다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물은 (A) 세균과 연관된 분자 패턴을 갖는 항원성 작용제; (B) 바이러스와 연관된 분자 패턴을 갖는 항원성 작용제; (C) 진균 및 효모와 연관된 분자 패턴을 갖는 항원성 작용제; (D) 원생동물과 연관된 분자 패턴을 갖는 항원성 작용제; (E) 다세포 기생충과 연관된 분자 패턴을 갖는 항원성 작용제 / 또는 (F) 프리온과 연관된 분자 패턴을 갖는 항원성 작용제로 구성된 군에서 선택되는, 병원체-연관된 분자 패턴 (PAMPS) 및/또는 위험-연관된 분자 패턴 (DAMPS)을 전시하는 면역-활성 항원성 작용제를 포함한다.
더욱 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 앞서 기술된 적어도 3개의 카테고리 (A), (B), (C), (D), (E)와 (F) 중에서 선택되는 병원체-연관된 분자 패턴 (PAMPS) 및/또는 위험-연관된 분자 패턴 (DAMPS)을 포함한다.
더욱 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 앞서 기술된 적어도 4개의 카테고리 (A), (B), (C), (D), (E)와 (F) 중에서 선택되는 병원체-연관된 분자 패턴 (PAMPS) 및/또는 위험-연관된 분자 패턴 (DAMPS)을 포함한다.
본 발명의 항원성 작용제는 에피토프, 유전 물질, 지질, 다당류에서 선택될 수 있고 및/또는 본 발명의 면역-활성 단백질은 자연에서 현존하는 물질의 단리된 단편, 또는 식물, 동물 또는 미생물 추출물로부터 유래된 분획물로부터 정제에 의해 획득되거나, 또는 바람직하게는, 바이러스, 진균, 기생충 또는 세균 프리온 계통으로부터 유래된 유전자 재조합에 의해 생산될 수 있다.
따라서 본 발명의 세균과 연관된 분자 패턴을 갖는 본 발명의 항원성 작용제는 포도상구균(Staphylococcus), 스트렙토코커스(Streptococcus), 엔테로코커스(Enterococcus), 코리네박테리움(Corynebacterium), 바실루스(Bacillus), 리스테리아(Listeria), 클로스트리듐(Clostridium), 마이코박테리움(Mycobacterium), 악티노미세스(Actinomyces), 노카르디아(Nocardia), 에스체르키아(Escherichia), 프로테우스(Proteus), 클렙시엘라(Klebsiella), 세라티아(Serratia), 엔테로박터(Enterobacter), 살모넬라(Salmonella), 쉬겔라(Shigella), 슈도모나스(Pseudomonas), 버크홀데리아(Burkholderia), 스테노트로포모나스(Stenotrophomonas), 아시네토박터(Acinetobacter), 비브리오(Vibrio), 캄필로박터(Campylobacter), 헬리코박터(Helicobacter), 박테로이데스(Bacteroides), 나이세리아(Neisseria), 모락셀라(Moraxella), 헤모필루스(Haemophilus), 보르데텔라(Bordetella), 브루셀라(Brucella), 프란시셀라(Francisella), 파스테우렐라(Pasteurella), 예르시나(Yersinia), 레지오넬라(Legionella), 가드네렐라(Gardnerella), 트레포네마(Treponema), 렙토스피라(Leptospira), 보렐라(Borrella), 마이코플라스마(Mycoplasma), 리케치아(Rickettsia) 및 클라미디아(Chlamydia) 속의 세균과 연관된 분자 패턴을 갖는 항원성 작용제에서 선택될 수 있지만 이들에 국한되지 않는다.
바이러스와 연관된 분자 패턴을 갖는 본 발명의 항원성 작용제는 아데노비리대, 아레나비리대, 부나야비리대, 코로나비리대, 필로비리대, 플라비비리대, 헤파드나비리대, 델타바이러스, 칼리시비리대, 헤르페스비리대, 오르모믹소비리대, 파포바비리대, 파라믹소비리대, 파르보비리대, 피코르나비리대, 폭시비리대, 레오비리대, 레트로비리대, 랍도비리대 및 토가비리대 과의 바이러스와 연관된 분자 패턴을 갖는 항원성 작용제에서 선택될 수 있지만 이들에 국한되지 않는다.
진균 및 효모와 연관된 분자 패턴을 갖는 본 발명의 항원성 작용제는 스포로트릭스(Sporothrix), 아스페르길루스(Aspergillus), 블라스토미세스(Blastomyces), 칸디다(Candida), 콕시디오이데스(Coccidioides), 크립토코커스(Cryptococcus), 히스토플라스마(Histoplasma) 및 뉴모시스티스(Pneumocystis) 속의 진균 및 효모와 연관된 분자 패턴을 갖는 항원성 작용제에서 선택될 수 있지만 이들에 국한되지 않는다.
원생동물과 연관된 분자 패턴을 갖는 본 발명의 항원성 작용제는 크립토스포리듐(Cryptosporidium), 시클로스포라(Ciclospora), 엔트아메바(Entamoeba), 네글레리아(Naegleria), 기아디아(Giardia), 레슈마니아(Leishmania), 플라스모디움(Plasmodium), 톡소플라스마(Toxoplasma), 트리코모나스(Trichomonas), 파동편모충(Trypanosoma), 마이크로스포리디아(Microsporidia) 및 아이소스포라(Isospora) 속의 원생동물과 연관된 분자 패턴을 갖는 항원성 작용제에서 선택될 수 있지만 이들에 국한되지 않는다.
다세포 기생충과 연관된 분자 패턴을 갖는 본 발명의 항원성 작용제는 다세포 기생충 흡충, 촌충 및 선충류와 연관된 분자 패턴을 갖는 항원성 작용제에서 선택될 수 있지마 이들에 국한되지 않는다.
본 발명의 항원성 작용제는 단백질, 다당류, 지질 분자 및/또는 단백질, 다당류 및/또는 지질 분자를 모방하는 합성 분자 복합물을 포함한다.
더욱 구체적으로, 본 발명의 작용제는 효소 활성을 갖는 면역-활성 항원성 단백질 분자, 예를 들면, 키나아제, 포스파타아제, 스트렙토퀴나아제, 에스트렙토도르나아제 및 데옥시리보뉴클레아제 (가령, 도르나아제)를 포함한다.
본 발명의 면역계를 조절하기 위한 면역학적 조성물은 ml당 0.001 내지 500 마이크로그램의 각 면역학적 작용제를 포함한다.
이런 면역학적 작용제는 캡슐, 마이크로입자, 나노입자, 코팅된 정제, 리포좀 내에 넣어질 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 면역계를 조절하기 위한 면역학적 조성물은 병원체: 도르나아제, 레베두린, 오이디오마이신, PPD, 프리온, 스트렙토퀴나아제, 스트렙토코커스(Streptococcus) 톡소이드, 디프테리아 톡소이드, 파상풍 톡소이드, 코치의 투베르쿨린, 회충(Ascaris lumbricoides)의 비활성화된 용해물, 아스페르길루스 종(Aspergillus spp.), 아스페르길루스 플루부스(Aspergillus flavus), 아스페르길루스 파미가투스(Aspergillus fumigatus), 아스페르길루스 테레우스(Aspergillus terreus), 칸디다 종(Candida spp.), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 글라브라타(Candida glabrata), 칸디다 파라프실로시스(Candida parapsilosis), 클라미디아 종(Chlamydia spp.), 클라미디아 뉴모니아(Chlamydia pneumoniae), 앵무병 클라미디아(Chlamydia psittaci), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 크립토스포리듐 종(Cryptosporidium spp.), 피부사상균(Dermatophytes), 이질아메바(Entamoeba histolytica), 요충(Enterobius vermicularis), 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 에피더모피톤 플로코섬(Epidermophyton floccosum), 대장균(Escherichia coli), 람블편모충(Giardia lamblia), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 마이크로스포룸 카니스(Microsporum canis), 마이코박테리움 종(Mycobacterium spp.), 소결핵균(Mycobacterium bovis), 나병균(Mycobacterium leprae), 결핵균(Mycobacterium tuberculosis), 임균(Neisseria gonorrhoeae), 인간 유두종 바이러스, 폴리오 바이러스, 프로테우스 종(Proteus spp.), 프로테우스 미라비리스(Proteus mirabilis), 프로테우스 페네리(Proteus penerii), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 살모넬라 종(Salmonella spp.), 살모넬라 봉고리(Salmonella bongori), 살모넬라 엔테리카(Salmonella enterica), 세라티아 종(Serratia spp.), 세라티아 리퀘파시엔스(Serratia liquefaciens), 세라티아 마르세센스 (Serratia marcescens), 쉬겔라 종(Shigella spp.), 쉬겔라 플렉스네리(Shigella flexneri), 쉬겔라 소네이(Shigella sonnei), 포도상구균 종(Staphylococcus spp.), 황색포도상구균(Staphylococcus aureus), 표피포도상구균(Staphylococcus epidermidis), 분선충(Strongyloides stercoralis), 스트렙토코커스 종(Streptococcus spp.), 스트렙토코커스 보비스(Streptococcus bovis), 스트렙토코커스 비리단스(Streptococcus viridans), 스트렙토코커스 에퀴누스(Streptococcus equinus), 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 톡소플라스마 곤디이(Toxoplasma gondii), 질트리코모나스(Trichomonas vaginalis), 백선균, 트리코피톤 종(Trichophyton spp.), 트리코피톤 루브룸(Trichophyton rubrum), 트리코피톤 톤수란스(Trichophyton tonsurans), 트리코피톤 멘타그로피테스(Trichophyton mentagrophytes), 황열병 바이러스, B형 간염 바이러스, 풍진 바이러스, 수두 대상 포진 바이러스, 천연두 바이러스, 볼거리 바이러스, 홍역 바이러스, 헤르페스 바이러스 및 우두 바이러스, 또는 이들 항원성 작용제와 연관된 병원체-연관된 분자 패턴 (PAMPS) 및/또는 위험-연관된 분자 패턴 (DAMPS)을 제시하는 합성 유사체로부터 유래된 항원으로 구성된 군에서 선택되는 4 내지 20개 항원성 작용제를 포함한다.
본 발명의 바람직한 면역학적 조성물은 비활성화된 소결핵균(Mycobacterium bovis) 용해물, 결핵균(M. tuberculosis)의 정제된 단백질 유도체, 비활성화된 황색포도상구균(Staphylococcus aureus) 용해물, 비활성화된 표피포도상구균(Staphylococcus epidermidis) 용해물, 비활성화된 스트렙토코커스 피오게네스(Steptococcus pyogenes) 용해물, 비활성화된 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumonia) 용해물, 비활성화된 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis) 용해물, 스트렙토키나아제/도르나아제, 비활성화된 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 용해물, 비활성화된 칸디다 글라브라타(Candida glabrata) 용해물, 비활성화된 에피더모피톤 플로코섬(Epidermophyton floccosum) 용해물, 비활성화된 마이크로스포룸 카니스(Microsporum canis) 용해물, 비활성화된 지간 종류의 트리코피톤 멘타그로피테스(Trichophyton mentagrophytes) 용해물, 비활성화된 장병원성 대장균(Escherichia coli) 용해물, 비활성화된 살모넬라 봉고리(Salmonella bongori) 용해물, 비활성화된 살모넬라 엔테리카(Salmonella enterica) 용해물, 그리고 비활성화된 살모넬라 수브테라네아(Salmonella subterranea) 용해물을 포함한다.
본 발명의 바람직한 면역학적 조성물은 0.001 내지 1 ng/ml의 비활성화된 소결핵균(Mycobacterium bovis) 용해물, 0.001 내지 1 ng/ml의 결핵균(M. tuberculosis)의 정제된 단백질 유도체, 0.1 내지 100 μg/ml의 비활성화된 황색포도상구균(Staphylococcus aureus) 용해물, 0.1 내지 100 μg/ml의 비활성화된 표피포도상구균(Staphylococcus epidermidis) 용해물; 0.1 내지 100 μg/ml의 비활성화된 스트렙토코커스 피오게네스(Steptococcus pyogenes) 용해물; 0.1 내지 100 μg/ml의 비활성화된 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumonia) 용해물; 0.1 내지 100 μg/ml의 비활성화된 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis) 용해물, 0.01 내지 10 μg/ml의 스트렙토키나아제, 0.01 내지 10 μg/ml의 도르나아제; 0.1 내지 100 μg/ml의 비활성화된 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 용해물; 0.1 내지 100 μg/ml의 비활성화된 칸디다 글라브라타(Candida glabrata) 용해물, 0.1 내지 100 μg/ml의 비활성화된 에피더모피톤 플로코섬(Epidermophyton floccosum) 용해물; 0.1 내지 100 μg/ml의 비활성화된 마이크로스포룸 카니스(Microsporum canis) 용해물, 0.1 내지 100 μg/ml의 비활성화된 지간 종류의 트리코피톤 멘타그로피테스(Trichophyton mentagrophytes) 용해물; 0.1 내지 100 μg/ml의 비활성화된 장병원성 대장균(Escherichia coli) 용해물; 0.1 내지 100 μg/ml 비활성화된 살모넬라 봉고리(Salmonella bongori) 용해물, 0.1 내지 100 μg/ml 비활성화된 살모넬라 엔테리카(Salmonella enterica) 용해물, 그리고 0.1 내지 100 μg/ml의 비활성화된 살모넬라 수브테라네아(Salmonella subterranea) 용해물을 포함한다.
부가적으로, 면역요법의 목적에 따라 면역 반응을 증가시키거나, 낮추거나, 또는 양극화하기 위해, 본 발명의 항원성 조성물은 사이토킨 및/또는 케모킨, 예를 들면, GM-CSF, IL4, IL5, IL7, IL12, IL15, IL21, 인터페론 감마, 그리고 가장 바람직하게는 IL2를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 부형제, 예를 들면, 살균제, 세균발육저지제, 항산화제, 보존제, 완충제, 안정화제, pH 조정제, 삼투성 조정제, 소포 작용제와 계면활성제, 그리고 잔여 항원 비활성화 또는 분별 작용제, 성장 배지 성분 및 백신과 면역치료제의 생산에 통상적으로 이용되는 용매를 더욱 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 고체, 액체 또는 겔일 수 있다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "제약학적으로 허용되는 담체"의 이용은 비-독성 고체, 비활성, 반-고체 액체 부형제, 희석제, 임의의 유형의 보조 제제, 또는 단순히 무균 수성 용액, 예를 들면, 식염수를 의미한다. 제약학적으로 허용되는 담체로서 기능할 수 있는 물질의 일부 실례는 당, 예를 들면, 락토오스, 글루코오스와 수크로오스, 전분, 예를 들면, 옥수수 전분과 감자 전분, 셀룰로오스와 이의 유도체, 예를 들면, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스와 셀룰로오스 아세트산염, 시클로덱스트린; 오일, 예를 들면, 땅콩 기름, 면화씨 기름, 해바라기 기름, 참깨 기름, 올리브 기름, 옥수수 기름과 콩 기름, 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜, 폴리올, 예를 들면, 글리세롤, 소르비톨, 만니톨과 폴리에틸렌 에스테르, 그리고 폴리에틸렌 에스테르, 예를 들면, 에틸 라우린산염, 에틸 올레산염, 한천, 완충 작용제, 예를 들면, 수산화알루미늄과 수산화마그네슘, 알긴산, 발열원-없는 물, 등장성 식염수, 링거액, 에틸 알코올의 완충 용액과 인산염뿐만 아니라 제약학적 제제에 이용되는 기타 비-독성 양립성 물질이다.
본원에서 기술된 면역치료 조성물과 백신을 위한 동물 또는 인간에서 다양한 투여 루트가 가능하다. 특정한 선택된 양식은 선택된 항원성 작용제, 치료적 효능을 위해 요구되는 용량, 그리고 조성물이 투여되는 환자에 좌우될 것이다. 본 발명의 방법은 일반적으로, 생물학적으로 허용되는 임의의 투여 양식, 다시 말하면, 임상적으로 유해한 반응을 유발하지 않으면서 효과적인 수준의 면역 반응을 발생시키는 임의의 수단을 이용하여 실시될 수 있다. 이런 투여 양식에는 피내, 경구, 직장, 설하, 국소, 비강, 경피 또는 비경구 투여가 포함된다. 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 경막외, 관장, 근육내, 방출 펌프 또는 주입을 포함한다. 특히, 본 발명에서, 경구, 피내, 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 그리고, 비강 점막 및/또는 경구 투여가 본원에서 청구된 조성물의 투여에 바람직하다.
비경구 투여를 위하여, 활성 성분은 또한, 제약학적 담체에서 용해되고 용액, 마이크로-와 나노-에멀젼을 비롯한 에멀젼, 또는 현탁액으로서 투여될 수 있다. 적절한 담체의 실례는 물, 식염수, 덱스트로스 용액, 프럭토오스 용액 또는 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일이다. 다른 운반체는 또한, 다른 성분, 예를 들면, 보존제, 현탁제, 용해화제, 완충제 등을 내포할 수 있다.
본 발명의 면역학적 조성물의 성질
본 발명의 면역학적 조성물은 면역 반응에 대한 예상치 못한 효과를 갖는다. 하기 실시예에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 면역학적 조성물은 실시간으로 면역 반응의 재맥락화(recontextualizing), 소생과 재프로그래밍을 수반하는 면역 반응을 유발하는 예상치 못한 기술적 효과를 나타낸다.
더욱 구체적으로, 본 발명의 면역치료 조성물은 공격자에 대한 물리력의 상관관계를 우호적으로 변화시키고, 질환의 진화에서 자발적으로 발생하지 않는 경쟁적 이점을 면역계에 제공함으로써, 면역계의 행동 작업 능력의 재맥락화를 유발할 수 있다. 이러한 재맥락화는 확립되거나 처음에 확립된 면역 반응, 또는 자율신경장애의 방식으로 인간 또는 동물 신체를 오인 공격하는 잘못 확립된 면역 반응의 결과적 소생과 재프로그래밍을 결정하고, 이를 일차 또는 이차, 활성 또는 저해성, 더욱 효과적인 적절한 면역 반응으로 양극화시킨다.
이러한 효과는 면역계의 일정한 성분, 예를 들면, 파수꾼 세포, 항원 제시 파수꾼 세포, 그리고 기억 림프구의 자극, 활성화와 공동 작용을 통해 발생한다. 구체적으로, 본 발명의 조성물은 파수꾼 세포, 수상돌기 세포 및 기타 APC 세포를 적절하게 활성화시키고, CD4 T 세포 활성화의 정도와 강도, 그리고 감염, 체내 침입 또는 신생물 질환에 저항하는 면역 프로필의 정도와 강도를 산출한다.
따라서 본 발명의 면역조절성 항원성 조성물은 더욱 많은 또는 유의미한 양에서, 세균, 바이러스 또는 기생충 감염에 저항하고, 신생물, 암과 종양에 저항하는데 바람직한 특이적인 활성 적응성 면역 반응을 유인한다.
이에 더하여, 본 발명의 면역학적 조성물로 치료는 면역계의 재생력을 자극하고, 감염성 질환 및 기타 질환의 제거에 차후 효과를 제공하고: 세포와 조직을 회복하기 위해, 생물체의 일부의 상실을 유발하는 외상과 손상으로부터 약화된 장기 기능을 복원할 수 있다.
따라서 본 발명의 면역학적 조성물은 면역계를 동원하고, 그리고 세포와 조직의 재생을 가능하게 하고, 심지어 장기와 그들의 기능을 복원할 수 있고, 그리고 유기적 시스템, 예를 들면, 특히 혈관계, 신경계와 내분비계를 복원할 수 있는 줄기 세포의 동원 또는 유전자 세트의 활성화를 통해, 신체의 증가된 재생력을 유발할 수 있다.
하기에 제공된 실시예에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명의 면역학적 조성물은 실시간으로 면역 반응의 재맥락화, 재생과 재프로그래밍의 예상치 못한 기술적 효과를 나타내고, 그리고 당분야의 약물과 방법과 비교하여, 결과적으로 유의미한 치료율을 나타낸다.
본 발명의 첫 번째 구체예에서, 면역-조절 작용제(들)의 특정 농도가 선천성 면역 반응을 유도할 수 있는 면역요법 제약학적 조성물을 제조하는데 이용되고, 이것은 인간 개입에 의해 접종된 병원체(들)로부터 기억 림프구의 활성화, 그리고 환자의 체내에 존재하는 항원의 부수적 활성화를 비롯한 면역 사건의 캐스케이드를 유인하고, 특정 확립된 질환에 대한 진행성 면역 반응(또는 여전히, 확립 기에서)의 재맥락화, 소생과 재프로그래밍을 유발하고, 이러한 질환에 특이적인 적응성 반응을 효과적으로 산출하고, 병원체가 저항될 수 있도록 한다. 따라서 본 발명의 작용제를 내포하는 조성물의 투여는 병인체 또는 이주종의 작용에 의해, 지금까지 확립된 양극화가 부적절할 때 질환의 존재에서 면역계를 재양극화하거나 이의 양극화를 개선한다. 본 발명의 작용제의 활성은 면역 반응의 형상, 시간, 정확도와 양극화에 영향을 주고, 바람직하게는 질환에 저항하고, 생물체 자체의 더욱 우수한 반응으로 이어지는 더욱 효과적인 특정한 선천성 및/또는 적응성 반응을 유발한다.
본 발명은 기술된 항원성 조합의 이용을 통해, 이들 유형의 이종성 (감염 및 체내 침입)과 자가조직 (신생물) 공격에 저항하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한, 본 발명의 작용제에 전통적인 요법을 추가하는 가능성을 제공하고, 병원체 및 기타 감염체에 선별적인 항균제, 항암제 및 기타 약물의 실질적인 치료적 잠재력을 통해, 병인성 이종성 침입 작용제 및 집락형성 자가조직 세포의 제거 과정을 보조한다. 이것은 본원에서 기술된 바와 같은 면역 반응의 정확한 양극화와 공동으로, 환자에 우호적인 생물학적 평형의 이동 원리에 의해 가능해진다.
면역 자극이 면역 반응의 상황을 후행할 때, 질환 기전 또는 공격의 종결 후, 본 발명의 항원 또는 면역조절성 작용제에 의한 면역계의 지속된 활성화는 줄기 세포의 활성화를 통해, 아직 설명되지 않았지만 다양한 의학적 상황에서 관찰되는 치유 또는 원래 상태에서 복원(restitutio ad integrum) 기전에 관련되는 기전에 의해 조직, 장기와 시스템의 재생을 유발한다.
본 발명의 조성물은 개체의 최대수의 처녀와 기억 세포의 동원을 가능하게 하고, 선행 기술에서 기술된 바와 같은 항체 증가보다 더욱 유의미한 효과를 발생시킨다. 생물체가 겪고 있고 생물체가 이미 면역학적 기억을 갖고 있는 상이한 유형의 공격을 모의하기 위한 별개의 충분한 PAMPS와 DAMPS를 갖는 다중 항원성 작용제의 이용은 환경 노출 또는 백신접종 프로그램에 의해서든, 기억과 처녀 세포의 더욱 넓은 동원을 허용하고, 면역 반응의 실시간 재맥락화를 가능하게 하고, 따라서 선행 기술과 비교하여 놀라운 방식으로, 양성 사례에서 및 여러 사례에서 개체에 영향을 주는 면역 반응의 유형 및 질환 또는 질병 진행을 잠재적으로 및 근본적으로 변화시킨다. 게다가, 본 발명은 선행 기술과 달리, 바이러스, 기생충, 진균과 효모의 성분 이외에, 조성물 내에 대표적인 세포내와 세포외 세균 둘 모두를 갖는 더욱 많은 양의 세균 성분을 적용한다. Hayashi 등은 훨씬 큰 효과를 얻기 위해 더욱 다양한 조성물을 탐구하지 않았다. 항원성 작용제의 적용 과정은 역시 상이하였는데, 그 이유는 본 발명이 APC 세포를 갖는 더욱 많은 신체 부위와 조직을 포함하고, 그리고 바람직하게는 감염 부위에 가까운 위치에서 노출 및 질환 부위에 다른 원위 적용 (신체의 특정 위치에서 자신을 드러내는 장애 또는 질환의 경우에서처럼)을 찾기 때문이다. 본 발명의 조성물은 통상적으로, 림프상 구역 또는 일차 및/또는 이치 림프상 장기에 의해 배수된 신체의 다양한 전략적 영역에서, 또는 심지어 병소내에서 본 발명을 이용한 과정에 따라 적용될 때, 신체의 모든 파수꾼 세포로부터 PRR (병원체-연관된 패턴 인식 수용체)에 의해 인지된다.
면역계가 일시적으로 세균, 진균, 바이러스, 프리온, 기생충 또는 기타 미세- 또는 거대-생물체, 단- 또는 다세포, (이종성 공격) 또는 양성 또는 악성 신생물 (자가조직 공격)에 의해 압도되거나, 마비되거나, 또는 극복되는 공격성 질환 또는 실질적인 위험의 첫 번째 군에서, 이의 준비의 변형은 선천성과 적응성 면역의 세포와 분자 기구의 활성화와 동원의 상태에서 제공되고, 이들은 통합되면, 면역계와 신체가 발견되는 경쟁적 약점의 상황을 반전시킬 수 있다.
실질적인 위험이 면역계 자체로부터 발생하는, 다시 말하면, 자기면역 또는 알레르기 질환에서 인간 또는 동물 신체를 공격하는 공격성 장애의 두 번째 군에서, 면역계의 재맥락화는 이러한 유해한 작용을 저해할 수 있는 준비로서 발생한다. 본 발명은 활성화 상태가 억제되고, 그리고 자기 공격을 유지하는 기억 작동체 루프가 해제되도록 면역계를 유도한다. 이러한 효과는 면역 반응의 억제와 조절 및 항상성 또는 정상 상태로 알려져 있는 평형 상태로의 복귀를 담당하는 선천성과 적응성 면역의 세포와 분자 기구를 동원함으로써 달성된다.
면역계가 복수의 이종성 또는 자가조직, 또는 심지어 외상성 원인으로부터 유래된 조직, 장기 또는 전신 공격의 여파를 다루는 장애의 세 번째 군에서, 면역계의 작용은 이들 공격에 의해 발생된 손상을 회복하는데 발생한다. 이러한 경우에, 면역계의 준비 또는 동원은 면역계 자체 또는 다른 자가조직, 동종이계 또는 이종성 세포 시스템으로부터 줄기 세포의 동원을 통해, 또는 심지어 환자 자신의 세포 내에 존재하는 유전자 세트의 활성화에 의해 달성된다.
따라서 본 발명은 조직, 장기 또는 시스템의 반흔 형성과 재생 동안 발생하는 것처럼, 면역계를 재맥락화하고, 조직 회복과 재생을 위한 기전을 활성화하고 전용하기 위한 양, 농도와 특정한 위치에서 면역조절성 작용제를 이용하고, "원래 상태에서 복원(restitutio ad integrum)" 또는 흉터가 있는 복원을 유발한다. 이러한 회복은 통상적으로, 외상, 감염, 종양 질환 또는 자기면역 또는 알레르기 반응을 치유한 후, 면역 반응 과정의 종점에서 유인된다.
본 발명의 면역학적 조성물의 용도.
본 발명의 면역학적 조성물의 성질을 고려하면, 이것은 감염성 질환, 자가면역 질환, 알레르기 질환, 염증, 관절염, 염증성 질환, 이식 거부반응, 혈관 장애에 의해 유발된 질환, 출혈성 또는 허혈성 심혈관 사건에 의해 유발된 질환, 허혈, 조직 파괴를 유발하는 경색과 출혈, 심장, 신장, 호흡기 또는 간 질환, 암, 종양, 그리고 악성과 양성 병소의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서 면역학적 조성물을 이용하는 본 발명의 다른 양상을 구성한다.
본 발명의 면역학적 조성물은 또한, 감염성 질환, 자가면역 질환, 알레르기 질환, 염증, 관절염, 염증성 질환, 이식 거부반응, 혈관 장애에 의해 유발된 질환, 출혈성 또는 허혈성 심혈관 사건에 의해 유발된 질환, 허혈, 조직 파괴를 유발하는 경색과 출혈, 심장, 신장, 호흡기 또는 간 질환, 암, 종양, 그리고 악성과 양성 병소의 예방 및/또는 치료에서 직접적으로 이용된다.
이들 감염성 질환은 바이러스, 세균, 진균 또는 기생충 기원일 수 있다.
본 발명의 면역학적 조성물에 의해 예방되고 및/또는 치료되는 바이러스 기원의 질환은 하기가 포함되지만 이들에 국한되지 않는 바이러스에 의해 유발될 수 있다:
HIV, 간염 바이러스, 헤르페스 바이러스, 랍도바이러스, 풍진 바이러스, 천연두 바이러스, 폭스바이러스, 그리고 홍역바이러스 파라믹소바이러스.
본 발명의 면역학적 조성물에 의해 예방되고 및/또는 치료되는 세균 기원의 질환은 하기가 포함되지만 이들에 국한되지 않는 세균에 의해 유발될 수 있다: 뉴모코커스(Pneumococcus), 포도상구균(Staphylococcus), 바실루스(Bacillus), 스트렙토코커스(Streptococcus), 수막염균(Meningococcus), 임균(Gonococcus), 에스체르키아(Escherichia), 클렙시엘라(Klebsiella), 프로테우스(Proteus), 슈도모나스(Pseudomonas), 살모넬라(Salmonella), 쉬겔라(Shigella), 헤모필루스(Haemophilus), 예르시나(Yersinia), 리스테리아(Listeria), 코리네박테리움(Corynebacterium), 비브리오(Vibrio), 클로스트리디아(Clostridia), 클라미디아(Chlamydia), 마이코박테리움(Mycobacterium), 트레포네마(Treponema), 그리고 헬리코박터(Helicobacter).
본 발명의 면역학적 조성물에 의해 예방되고 및/또는 치료되는 진균 질환은 하기가 포함되지만 이들에 국한되지 않는 진균에 의해 유발될 수 있다: 칸디다(Candida), 아스페르길루스(Aspergillus), 크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 및/또는 표면과 심부 진균증을 유발하는 진균. 기생충에 의해 유발된 질환은 하기 기생충: 파동편모충(Trypanosoma), 주협혈충(Schistosoma), 레슈마니아(Leishmania), 아메바 및 촌충에 의해 유발된다.
본 발명의 면역학적 조성물은 또한, 특히 홍반성과 국부적 낭창, 류머티스성 관절염, 결절성 다발성동맥염, 다발근육염과 진행성 피부근염, 진행성 전신 경화증, 미만성 공피증, 사구체신염, 중증근무력증, 쇼그렌 증후군, 하시모토병, 그레이브스병, 부신염, 부갑상선 기능 저하, 악성 빈혈, 당뇨병, 다발성 경화증, 탈수초성 질환, 포도막염, 천포창, 유천포창 간경변, 궤양성 대장염, 심근염, 지방성 장염, 성인 호흡 장애 증후군, 그리고 약물에 대한 반응의 국부 징후, 아토피성 피부염, 소아 습진, 접촉성 피부염, 건선, 편평태선, 알레르기성 장질환, 기관지 천식, 이식 거부반응, 스트렙토코커스 감염후 질환, 예를 들면, 심장, 신장과 관절 류머티스성 열 징후 및 기타 관련된 징후, 복합적이고 다양한 형태의 암, 예를 들면, 암종, 선암종, 흑색종, 육종, 악성 성세포종, 간암, 콩팥세포암종, 림프종 및 흑색종의 예방 및/또는 치료에서 이용된다.
본 발명의 면역치료 조성물은 또한, 모든 형태의 암, 예를 들면, 암종, 선종, 선암종, 간암, 중추와 말초 신경계의 성세포종 및 기타 신생물, 흑색종, 육종, 림프종, 백혈병, 그리고 모든 양성 종양에서 암, 양성과 악성 종양 세포에 의한 자가조직 집락화의 치료에서 유용하다.
본 발명의 면역치료 조성물은 또한, 면역계의 자율신경장애에서 발생하는 질환 (앞서 언급됨), 예를 들면, 특히 홍반성 낭창; 류머티스성 관절염; 결절성 다발성동맥염, 다발근육염과 피부근염 및 진행성 전신 경화증 (미만성 공피증); 사구체신염, 중증근무력증, 쇼그렌 증후군, 하시모토병 (hypothyroidism), 그레이브스병 (hyperthyroidism); 부신염; 부갑상선 기능 저하, 악성 빈혈, 당뇨병, 다발성 경화증, 그리고 탈염 보조-관련된 또는 관련된 질환; 포도막염; 천포창, 유천포창 간경변; 궤양성 대장염; 심근염; 지방성 장염, 간염과 간경변; 성인 호흡 장애 증후군, 약물 반응의 국소와 전신 징후, 예를 들면, 파마코더미아(pharmacodermia), 피부염에서 유용할 수 있다.
면역계의 자율신경장애 질환의 분야에서, 본 발명은 또한, 폐, 뇌와 소화계에서, 또는 뇌졸중 또는 허혈이 출혈을 유발하고, 이것이 이들 분절의 괴사 또는 위축을 초래하는 신체의 임의의 다른 부위에서, 예를 들면, 전체 근골격계에서, 혈액 공급의 폐색이 유발되고 심장 마비와 뇌 손상이 초래되는 전체 중추와 말초 신경계에서 심근 경색, 혈전색전증 현상과 같은 질환에서 동맥과 정맥 혈관 사고의 면역요법 치료를 제공한다. 따라서 본 발명의 면역요법은 대사 증후군, 비만, 2형 당뇨병, 죽상경화증, 알코올성 지방 간, 비-알코올성 지방 간, 고혈압, 신부전, 혈전후 증후군, 혈전정맥염, 그리고 면역계의 염증성 작용으로부터 유래된 임의의 다른 질환과 같은 질환의 확립에 중요한 염증 과정의 차단을 유발할 수 있는 항-염증성과 면역 증강을 제공한다.
알레르기, 자기면역과 염증성 질환의 경우에, 본 발명의 면역요법은 피부의 알레르기 반응과 연관되거나 이들에 의해 유발되는 염증, 아동에서 아토피성 습진; 천식에서 접촉성 피부염, 기관지 천식, 세기관지염과 알레르기성 기관지염, 알레르기성 비염, 알레르기성 장염; 알레르기성 장질환; 현재 원인 불명의 염증성 가성-종양 과정; 건선 (가성-염증성 종양); 편평태선, 스트렙토코커스 감염후 질환; 심장, 간, 폐, 신장, 췌장도 이식 거부반응 등; 감염성 병원체에 대한 과민성 또는 파괴성 면역 반응, 스트렙토코커스 감염후 질환, 예를 들면, 심장, 신장, 심근염, 심낭염과 류머티스성 열, 그리고 이들 징후의 형태에 의해 한정되지 않는 다른 병인체에 의한 등가물 에 유용할 수 있지만 이들에 국한되지 않는다. 자기면역과 알레르기 질환의 경우에, 농도와 용량은 바람직하게는, 전술한 질환이 포함되지만 이들에 국한되지 않는, 기억 또는 비-기억 면역 세포의 불완전한 활성화에 대한 작용에서 훨씬 적다.
본 발명의 면역학적 조성물은 또한, 세포 재생, 조직 재생, 장기 재생, 그리고 유기적 시스템, 예를 들면, 순환계, 신경계 및 내분비계의 재생을 유도하는데 이용된다.
따라서 본 발명의 한 구체예는 동물에서 세포 복원, 조직 재생, 장기 재생, 그리고 유기적 시스템, 예를 들면, 순환계, 신경계 및 내분비계의 재생을 유도하기 위한 방법이고, 상기 방법은 하나 또는 그 이상의 본 발명의 면역학적 조성물의 효과량을 동물에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 구체예는 동물에서 면역 반응의 소생을 위한 방법이고, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
a) 청구항 1 내지 21중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 하나 또는 그 이상의 면역학적 조성물의 치료 효과량을 동물에 전신적으로 및/또는 국부적으로 투여하는 단계;
b) 단계 "a"에서 적용된 하나 또는 그 이상의 면역학적 조성물과 동물의 수상돌기 세포 또는 기타 APC 세포의 접촉을 담보하는 단계;
c) 동물의 대사, 따라서 면역계를 강화시키기 위해, 보조 작용제(prosthetic agent), 예를 들면, 비타민을 치료해야 하는 질환이 발생하는 부위 또는 영역에 선택적으로 투여하는 단계, 그리고
기타 약제 또는 특수한 치료제를 선택적으로 투여하는 단계.
본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 최대 가능한 효율로 면역계를 전용하기 위해, 신체의 한 부위 또는 상이한 부위에서 1회 투여된다. 면역계에서 항원의 인식을 위한 시스템의 일부 또는 전부, 예를 들면, 신체의 상이한 부분으로부터 수상돌기 세포, 대식세포와 림프절의 노출을 수반하는, 면역계의 조절을 위한 본 발명의 면역학적 조성물의 용도는 저해되는 질환에 의해 부과된 목적에 좌우되고, 그리고 총, 또는 전달 시스템 또는 제어된 주입 또는 시험관내 항원을 갖는 펄스된 세포의 주사 또는 이용을 통해 우선적으로 발생할 것이다. 작용제는 장기, 내장, 또는 특정 조직에서, 또는 상이한 체강에서, 여러 형태: 피하, 근육, 정맥내, 경구, 호흡가능 에어로졸, 피부 (피부 패치)로 신체에서 단지 한 위치 또는 수십 개의 위치에서 적용될 수 있는데, 이것은 1 내지 50 세션에서 1 내지 100 적용으로 숫자가 변할 수 있다.
본 발명의 항원성 조성물은 또한, 질환의 원인적 병원체의 재생산, 성장 또는 임의의 다른 형태의 강화를 약화시킬 수 있는 다른 약물과 복합되어, 숙주, 동물 또는 인간의 생물학적 면역 방어에 우호적으로 평형의 이동을 유발한다. 또는 여전히 부수적 치료에서.
본 발명의 항원성 조성물은 또한, 부적절한 또는 불충분한 면역 활성과 관련된 저해되는 질환 또는 질병에 따라, 항생제, 화학요법, 방사선 요법, 항체와 항혈청을 이용한 요법, 호르몬 또는 기타 생리학적 조절 작용제 (사이토킨, 케모킨, 신경호르몬, 펩티드)의 이용, 항바이러스 작용제로 치료, 허브 약제의 이용, 비타민 보충, 기타 보조인자 또는 보조 작용제로 보충, 세포 또는 조직의 이식, 치료적 또는 예방적 백신접종의 방법 (세포와 함께 또는 세포 없이, 그리고 백신 운반체의 유형에 한정되지 않음), 유전자 요법, 수술 또는 유사요법이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 다른 시술과 복합될 수 있다.
특히, 면역요법의 목적으로서 면역 반응을 증가시키거나, 낮추거나, 또는 양극화하기 위하여, 본 발명의 항원성 조성물은 사이토킨 및/또는 케모킨, 예를 들면, GM-CSF, IL4, IL5, IL7, IL12, IL15, IL21, 인터페론 감마, 그리고 가장 바람직하게는 IL-2를 이용한 요법과 병용될 수 있다.
면역 반응의 재맥락화 , 소생과 재프로그래밍.
본 특허 출원의 본문에서 설명된 바와 같이, 면역계의 재맥락화는 인간 또는 동물이 바람직하게는, 이미 면역학적 기억을 갖고 있는, 치료되는 병리와 관계없는 상이한 병원체의 항원에 의한 면역계의 자극에 의해 달성된다.
복수의 PAMP와 DAMP를 갖는, 5 이상의 숫자에서 이들 변화된 복수 항원은 파수꾼 세포 및 APC 세포에서, 특히 수상돌기 세포에서, 적용 부위에서 이들 항원에 특이적인 이들 기억 CD4 림프구의 동원을 가능하게 하는 집중적인 활성화를 유도한다.
이들 자극제는 적용 부위에서, 지역 림프절에서, 멀리 떨어진 림프절에서 이들 항원에 대한 격렬하고 강하고 효과적인 이차 특이적 면역 반응, 그리고 면역계의 전신 동원을 유발할 수 있고, 따라서 이것은 병렬적으로, 진행 중인 특정 병리를 박멸할 수 있는 효과적인 반응을 유도할 수 있다.
본 발명의 조성물에 의해 의도적으로 유발된 선천성과 적응성 면역 반응은 치료되는 질환에 의해 영향을 받는 전체 신체 부위를 포함하고, 그리고 치료되는 질환을 치유하기 위하여, 치료되는 병원성 질환에 의해 유발된 공격을 적절하게 해결하고, 그리고 효과적으로 및 적절하게 순차적으로 양극화되는 최적의 특이적 적응성 반응을 활성화시키고 유인하기 위해 필요한 숫자와 강도에서 파수꾼과 APC 세포를 활성화시키는데 가능하다면 심지어 이를 초과하여 초과할 것이다.
따라서 본 발명에 의해 유도된 선천성과 적응성 반응은 치료되는 질환과 지리적으로 겹칠 것이고, 그리고 이의 강렬하고 광범위한 활성화에 의해, 경쟁, 이의 적절한 동원, 그리고 최대의 유전적 및 생물학적 잠재력에 따른 효과적인 적응성 반응의 발달을 방해함으로써 신체의 방어를 극복하는 병원체의 작용에 의해 의도적으로 제한된 불충분한 활성화를 교정할 것이다. 이러한 이상적인 활성화는 또한, 병원체에 의해 확립된 면역억제, 내성과 탈출 기전을 반전시키는데, 그 이유는 교정되는 반응을 완전하게 커버하는 관계없는 강하고 격렬한 면역 반응이 면역계의 활성화된 세포와 사이토킨을 통해, 이들 결핍 상황을 효과적으로 교정하는 것으로 알려지고 입증되었기 때문이다.
항원의 적용 부위에서 활성화되고 산출된 작동체 세포 및 본 발명의 특이적 항원의 기억은 혈류를 통해, 이미 활성화된 림프절에 들어가고, 이들은 질환에 의해 영향을 받는 영역을 배수하고, 그리고 강하고 격렬한 방식으로, 현재하는 모든 수상돌기 세포를 거기에서 가능하게 할 것이다. 이러한 방식으로, 이들은 전체 림프절의 활성화를 유도하고, 이것이 증가된 관개에서 성장하도록 하고, 이의 크기를 증가시키고, 그리고 이것이 그 자체로는 면역 반응을 유도할 수 없는 약한 항원에 대한 면역 반응을 유도할 수 있는 반응성 림프절이 되게 만들 것이다. 작동체/기억 T 림프구의 널리 알려지고 실험적으로 및 임상적으로 증명된 이러한 어쥬번트 효과는 문제되는 질환을 저해하는데 필요한 면역 반응의 발달을 위한 림프절의 필요한 활성화를 차단하는 표적 원인적 병원체의 작용을 반대할 것이다.
본 발명의 목적 및 작용에 배타적으로, 강력한 항원성 조성물을 통해, 면역 반응의 파수꾼 세포, 수상돌기 세포 및 대식세포는 관계없는 항원 및 병리학적 항원에 동일할 것이지만, 이러한 작용으로부터, 강렬하고 적절하게 활성화될 것이다. 복수 항원에 의해 강하게 활성화된 수상돌기 세포는 느린 대사를 갖고, 그리고 공지된 "보조" 효과에 의해 원인적 병원체의 모든 우세한 에피토프 및 버금우세한 에피토프를 이상적으로 제시하고, 치료되고 이에 대하여 반응하는 자가조직 또는 이종성 병원체의 항원을 특이적으로 인식할 수 있는 모든 가능하고 가용한 T 림프구를 동원한다,
염증성 과정의 부위 및 림프 구역은 정확하게 동일하다. 염증 부위는 본 발명의 항원성 조성물에 의해 동원된 관계없는 특정 기억 세포의 항-염증성 작용을 통해, 염증을 차단하고, 그리고 질환의 이환의 원인이 되고 병인체에 의해 유발된 병리학적 염증을 교정하는 항-염증성 작용을 발휘할 것이다. 기억 효과를 위하여, 기억 T 세포의 이러한 공지된 작용이 이미 확립된 면역 후, 임의의 병리학적 작인과의 이차 접촉이 질환을 유발하지 않으면서, 무증상이라는 사실의 주원인이라는 것을 주목하는 것이 중요하다.
림프 구역은 정확하게 동일하고, 단지 강렬하게 활성화되고, 그리고 본 발명 및 저해되는 자가조직 또는 이종성 병인체에 공통적인 수상돌기 세포에서 발생하는 것과 유사한, 심지어 약한 항원에 대한 임의의 면역 반응을 유발하기 위해, 필요한 경보 신호로 본 발명에 의해 발생된다. 효과적인 이차 반응을 지배하는 림포카인과 선천성 세포는 동일할 것이고, 그리고 저해되는 병인체에 특이적인 T 림프구는 효과적인 면역 반응을 유지하기 위해 이러한 이상적인 미세환경에서 "히치 하이킹"할 것이다.
본 발명에 의해 활성화된 수상돌기 세포는 병리 부위에서 및 관련된 림프 구역에서 저해되고, 그리고 정확하고 이상적으로 가능한 림프계에서 병원체 특이적 TCD4 림프구와 접촉하는 병인체의 항원을 포획할 수 있다. 병인체에 특이적인 TCD4로 활성화되고 성숙된 수상돌기 세포의 역할은 숙주 생물체의 면역계의 모든 유전적 및 생물학적 잠재력으로, 면역 반응을 유도하는데 도움이 되는 미세환경에서 발생한다.
병리의 부위 및 림프절에서 이들 수상돌기 세포는 공격의 심각도, 정도, 강도와 유형을 적절하게 가늠하고, 새로운 효과적인 적응성 면역 반응을 활성화시키고, 유도하고, 조정하고, 양극화하고, 유도하고, 유지할 것이고, 이의 작동체 루프는 격렬하고 적절하게 활성화된 선천성 면역의 세포와 작동체 분자의 협력으로, 저해되는 원인적 병원체를 제거할 수 있다. 이렇게 답은 재프로그래밍되고 앞서 언급된 바와 같이 제자리로 돌아가고, 현재까지 공격성 자가조직 또는 이종성 병원체의 굴레 하에 있었던 생물학적 균형을 숙주에 유리하게 반전시킨다.
이러한 작용은 병인체의 효과와 잠재력을 차단하거나, 약화시키거나, 또는 중화시켜, 면역계가 치료의 표적인 병리를 치유하는 기회를 가질 수 있도록 하는 생물학적 균형 이동제, 예를 들면, 항생제와 항암 약물의 도움과 함께 또는 이러한 도움 없이 발생할 수 있다. 일단 임의의 병인체에 의해 유인되면, 면역계는 병인체가 제거되거나, 또는 생물체가 사라질 때, 단지 반응을 중단할 것이고, 이러한 방식으로 본 발명은 후자 옵션을 회피하는데 도움을 주거나, 또는 치료될 수 없는 만성 질환이 있으면 환자의 상태를 개선할 것이다.
따라서 저해되는 병원체의 작용 하에 전체 부위에서 의도적으로 및 전략적으로 중첩되는 본 발명의 조성물의 작용은 파수꾼 세포와 통상의 APC에서 PAMP와 DAMP를 활성화시킴으로써, 그리고 관계없는 특이적 이차 적응성 면역 반응에 의해 면역계를 재맥락화할 것이다. 이러한 의도적으로 유도된 면역 반응은 병인체에 의해 영향을 받는 전체 림프 구역과 장기 구역을 효과적으로 활성화시킬 것이다. 재맥락화된 부위와 벌지에서, 그리고 더욱 큰 면역 반응의 배경 내에서, 표적 면역 반응의 더욱 강하고, 더욱 격렬하고, 더욱 광범위한 이차 항-염증성 성격은 기술된 바와 같이, 재프로그래밍되고, 그리고 생물학적 균형을 우호적으로 반전시키는 기회와 함께 숙주에 대한 더욱 큰 기회의 범위 내에서 효과적으로 소생될 것이다.
치료되는 질환의 병리생리학적 특징에 대한 프로토콜의 적절성:
a) 종양형성에 대한 면역요법의 기초.
악성 신생물의 주요한 특징적인 특질은 본 발명의 연구에서 정의된 바와 같은 미세환경의 지배인데, 이것은 당분야의 현재 기술에서 전통적으로 정의되는 바와 상이하고, 생물체의 세포와 함께 종양 세포의 작용에 의해 산출된 환경이고, 이에 의해 이런 작용이 이들을 우호적으로 기능하도록 만들 것이다. 본원에서 정의된 미세환경은 단일 또는 일단의 신생물 세포 주변의 공간인데, 이것은 표면 분자 및/또는 이에 의해 분비된 다른 분자에 의해, 이러한 환경을 자신의 이익을 위해서만 완전하게 지배한다.
이러한 지배된 공간에서, 연결 조직은 구조적 원소를 통해, 그리고 종양 세포 및 그들의 지원 조직을 지원하도록 운명지어진 새로운 혈관을 통해 이들 세포에 영양을 공급하고 이들을 지속시키기 시작한다. 이러한 환경에서 종양 세포에 의해 분비된 표면 분자와 물질과 효소를 통해, 이들은 그들이 기원하는 조직, 그리고 그들에 의해 침입된 건강한 조직을 파괴하는데, 이들은 집락이 형성되고 대체된다. 표면 분자 및 분비된 분자는 면역계를 완전하게 차단하고, 파수꾼, APC와 림프구 세포를 비활성화시키고 부동화시키고, 비특이적 및 특이적 면역억제를 유도하고, 그리고 국부지역적 림프절 및 멀리 떨어진 림프절을 비활성화시킨다. 미세환경의 지배를 통해, 종양 세포는 표면 분자와 효소에 의해, 혈액과 림프관으로 들어가고, 그리고 국부적 원발성 종양으로부터 멀리 떨어진 위치에서 집락을 형성하고, 그리고 원위 림프성과 혈행성 전이를 유발한다.
따라서 단일 세포 주변에 미세환경의 완전한 지배는 종양 세포가 무차별적 증식을 통해, 그 자신의 주변, 기원 조직, 인접 부위, 장기, 그리고 최종적으로 전이를 통해 전신에 초기 병리학적 예속 공간을 만들도록 한다. 유사하게, 면역 무시, 면역억제, 그리고 특이적 및 비특이적 유도된 내성은 주로 in situ이고, 그리고 이후, 국부적, 국부-지역적이고, 장기적이고, 그리고 최종적으로, 숙주 신체의 전신 면역계를 완전하게 지배한다.
미세환경의 지배는 이런 이유로, 종양 세포가 in situ, 국부적, 지역적, 장기적 및 전신적 공간을 지배하고, 숙주에 집락을 형성하고, 그리고 사멸을 유발하도록 이끄는, 신생물 세포의 게놈 잠재력에 의해 발생된 이러한 전략적이고 중대하고 결정적인 효과이다.
짧게 말하면, 면역요법은 확립된 종양 미세환경과 거대환경의 지배를 반드시 깨뜨리고, 그리고 종양형성에 의해 지배되는 모든 면역학적 구역을 커버해야 한다. 면역요법 치료는 또한, 종양으로부터 멀리 떨어진 림프 구역을 커버하고, 국부지역적 치료 (종양내 및 병소주위)와 함께, 종양 지배를 완전하게 반전시킬 수 있는 강한 관성으로 병든 부위의 내외부에서 면역계의 재맥락화, 소생과 재프로그래밍을 유도해야 한다.
면역예방은 4 또는 5일 마다 수행되어야 하는데, 그 이유는 이것이 면역 반응을 제어하는 억제자 세포의 생산의 생리학적 기간이기 때문이다. 한편, 반복된 항원성 자극의 연속적인 파도는 면역 반응을 무한히 발생시키고, 만성 기 및 면역 기능장애의 발생에 앞서, 감염 시에 발생하는 것과 같은 항원성 자극을 영구화할 것이다. 억제자 세포와 재맥락화를 산출하지 못하면, 종양에 의한 억제자 세포의 지배 및 환경의 지배에 반하는 이의 보호가 방해된다.
미세환경의 필드에서 신생물 세포 및 거대환경에서 이들 중에서 일단의 작용은 하루 24시간, 그리고 이러한 상태가 존속하는 전체 기간 동안 수행된다. 이런 이유로, 전술한 범위, 빈도와 규모를 갖는 면역요법은 종양 세포가 존속하는 한, 지속적으로 적용되어야 한다. 비활성 항원 (가용성 또는 불용성) 또는 약독화된 작용제로 면역화를 위한 프로토콜과 같은, 불연속 자극을 유발하는 전통적인 면역요법은 종양에 의해 유도된 병리생리학적 배경에서 적용되지 못한다는 것을 언급하는 것은 흥미롭다.
임의의 특이적 면역 반응은 항원을 인식하고, 따라서 표면 상에서, 인터류킨 2 수용체의 완전한 발현을 갖는 면역 세포의 증식을 발생시키는 수용체 포화 수준에서 사이토킨 및/또는 케모킨, 바람직하게는 외인성 IL-2의 첨가에 의해 증폭되고 효과적으로 증가될 수 있다. 이런 이유로, 본 발명에 의해, 그리고 원인적 병원체 (자가조직 또는 이종성)에 의해 유도된 항원의 반응만 증폭될 것이다. 단지 약한 항원만 존재하는 항종양 면역요법에서, 이것은 효과적인 강건한 면역 반응을 획득하기 위해 IL2로 보충되어야 한다.
패혈 , 패혈증 및 " 패혈성 쇼크"에 대한 면역요법의 기초
패혈은 하나 또는 그 이상의 세균 또는 미생물이 그들의 침입 지점으로부터, 혈류로 들어가고 다수로 순환을 시작하고, 먼 지점에서 확립되어 조직, 장기에 집락을 형성하고, 그리고 가장 심각한 경우에, 체표면의 대부분에 성공적으로 도달할 수 있는 극히 심각한 감염으로서 정의된다. 일반적으로, 미생물 부하가 너무 클 때, 다수의 세균은 그들의 독성 산물과 대사 산물과 함께, 무수한 PAMPS와 DAMPS로, 대부분의 체표면의 모든 무수한 PRR과 RDP와 접촉하여, 이들 모든 징후의 번역으로부터 사이토킨의 대량 방출을 갖는 광범위하고 격렬하고 폭력적이고 전반적인 염증성 과정을 산출한다.
패혈의 비우호적인 진전은 친염증성 사이토킨, 예를 들면, TNF, IL1, IL18, IL6 등의 대량 방출을 통해 패혈증으로 이어지고, 혈류역학적 특징적 변형, 예를 들면, 저혈압, 급속한 펄스를 갖는 염증성 붕괴를 유발하고, 이것은 통상적으로 불가역성인 패혈성 쇼크에서 절정을 이룬다. 패혈, 패혈증은 높은 이환율과 사망률을 갖는 심각한 감염이다. 이들 심각한 감염에서, 면역계는 차례로, 세균에 의해 유도된 약화와 폐색에 의한 약화된 작동성으로, 염증성 Thl7 조직 프로필을 통해 어떠한 희생에도 세균을 제거하기 위해 행동을 시작하고, 염증을 불균형적으로 증가시키고, 따라서 생물체에 위해를 가한다.
이러한 염증성 조직 프로필에서, TCD4 림프구에 의해 제어되는 선천성 면역의 작동체 루프는 조직 손상 및 때때로 대량 파괴를 유발하고, 이것은 장기와 조직을 약화시키고 감염을 악화시켜, 예로써 호흡 부전, 폐 쇼크, 그리고 ARDS (성인 호흡 장애 증후군)를 유발하고, 또한 신부전 및 복수 장기 부전을 유발한다.
이런 이유로, 패혈, 패혈증 및 패혈성 쇼크에서, 전략적으로 고려되고 면역요법의 표적인 2가지 변수가 존재하고, 따라서 이것은 성공적이다. 이들 두 변수는 전신에서 무수한 세균의 대량 확산 및 PRR과 DPP와 이의 연관에 의해 유발된 염증, 그리고 Thl과 Th2 프로필의 기능적 실행불가능에 의해 유발된 Thl7 프로필에 대한 양극화이다. 이들 변수는 이들 질환의 심각도, 중대성, 이환율 및 사망률의 초석이다.
이들 두 변수를 고려하면, 면역요법은 이들 감염에서 효과적이기 위하여, 전체 체표면을 커버하고, 병원체 또는 병원체들의 작용과 지리적으로 겹치는 최대수의 림프 구역을 포함하도록 적용되어야 한다. 이것은 또한, 손상된 부위 및 병소주위 영역에 적용되어야 하고, 따라서 함께, 이들은 광범위한 재맥락화를 유발할 수 있고, 이의 작용에 의해, T 루프의 일체성을 회복하고 적용 부위 내에 산출된 작동체/기억 T 세포에 의한 폭넓고 광범위하고 집중적인 항-염증성 효과를 발생시킬 수 있다. 이것은 동시에, 앞서 기술된 재맥락화와 재프로그래밍을 통해, 체액 TH2와 세포 TH1 프로필에 대한 Thl7 염증성 조직 프로필의 TCD4 반응을 양극화시키고, 일반화된 염증을 더욱 감소시킨다.
IL2에 의한 루프 증폭은 단지, 면역 프로필에 대한 염증성 프로필의 면역 반응의 재양극화를 특이적으로 증폭할 만큼 매우 낮아야 한다.
따라서 본 발명의 조성물을 이용한 면역요법에 의해 달성된 재맥락화와 재프로그래밍은 관계없는 특이적 기억 T 림프구의 항-염증성 작용을 통해 면역 세포를 회복함으로써, 선택적이고 효과적인 TH1과 TH2 면역 프로필에 조직 염증성 프로필 TH17의 재양극화에 의해, 면역 반응을 전용할 것이다. 감염 과정 동안 실시간으로 소생된 이러한 면역 반응은 생물학적 균형 이동자와 함께, 다양한 항균제의 이용의 경우에, 미생물에게 매우 우호적이고, 숙주에 우호적인 곡선의 종결 시점에서 생물학적 평형을 반전시키는 기회를 갖고, 그리고 이 시점에서, 해결의 기회를 갖는다.
병리에서 및 치료되는 환자에서 면역계의 "상태"에 대한 프로토콜의 적절성
암과 패혈의 경우에, 자체의 병리생리학적 기전에 의해, 암에서 억제성 TREG 프로필, 그리고 질환에 의해 극복된 면역계의 거의 완전한 수술치료불가능을 갖는 패혈에서 염증성 조직 Thl7 프로필에 대한 부적절한 양극화를 갖는 T 루프의 일체성과 기능성의 위반이 존재한다. 이들 경우에, 본원에서 언급된 실시예에서처럼, 재맥락화는 병리에 의해 유도된 모든 면역억제, 내성 및 면역 무시를 반전시킬 뿐만 아니라 재프로그래밍되고 소생된 효과적인 면역 반응을 갖는 면역계의 모든 선택적 및 기능적 능력을 복원하기 위해 전신에 도달해야 한다.
치료적 프로토콜의 근거
암과 패혈의 사례에서 적용되도록 설계된 본 발명의 치료적 프로토콜은 하기를 충족해야 한다:
- 신체 또는 감염의 가장 전략적 림프 영역에서 적용되어야 한다. 본원에서 기술된 사례에서, 10개 이상의 림프 구역이 타격을 입었다. 이것은 종양, 그리고 감염된 부위와 병소주위 부위 내에 적용되어야 한다.
- 면역요법 제제는 면역계를 재맥락화할 수 있도록 PAMP와 DAMP를 내포하기 위해 적어도 5개 항원을 내포해야 한다.
- 적용 부위는 종양과 감염에 의해 지배되는 영역을 전체 확장을 겹치고, 커버하고, 그리고 극복해야 한다.
- 항원성 자극은 새로운 원하는 면역 반응을 무산시킬 수 있는 억제자 세포의 발생을 피하거나, 또는 달성된 재양극화를 억제하기 위해, 4 또는 5일마다 반복되어야 한다.
- 치료는 최종 신생물 세포의 제거 때까지, 또는 감염의 종결 때까지, 또는 상처, 장기 또는 시스템의 치유 때까지 이러한 방식으로 유지되어야 한다.
- 실제로, 1 내지 3 ml의 이러한 면역요법은 10개 또는 그 이상의 림프 구역에 적용되어야 한다. 본 발명은 암 또는 감염에 의해 손상된 병소 또는 종양 내부와 외부 부위에서 공동으로 적용되어야 한다.
요약하면, 면역요법은 미세환경과 거대환경의 지배로부터 종양을 방해하고 불안정화시키거나, 또는 감염과 염증에 의해 유의미한 영향을 받는 부위를 커버할 뿐만 아니라 생물체의 면역 반응에 우호적인 미세환경을 복원할 수 있는 부피로, 여러 (적어도 10개) 림프 구역, 종양주위와 종양내, 또는 병소에서 "전신적으로" 분포된다. 이것은 질환의 지속 기간 동안 중단 없이, 적은 분량의 외인성 인터류킨-2의 이용으로 4 내지 5일마다 적용될 것이다. 앞서 언급된 바와 같이, 패혈, 패혈증, 그리고 패혈성 쇼크의 사례에서, 이러한 분량은 가능한 최저이어야 한다.
실시예
본 발명의 더욱 충분한 이해를 가능하게 하고 달성된 기술적 진전을 명확하게 예시하기 위하여, 본 발명에 관하여 수행된 다양한 검사의 결과가 하기에 실례로서 도시된다.
실시예 1에서, 본 발명의 여러 바람직한 면역학적 조성물이 기술된다. 실시예 2 내지 8에서, 본 발명의 면역학적 조성물의 성질, 이들의 용도, 그리고 이들을 이용하는 치료 방법이 도시된다. 실시예 2 내지 8에서, 실시예 1에서 기술된 면역학적 조성물, 조성물 1이 이용되고 본원에서 DECA로 지칭된다.
이들 실시예는 예시의 목적으로만 제공되고, 그리고 본 발명의 기술적 사상과 범위를 제한하는 것으로 결코 간주되지 않는다.
실시예 1: 면역학적 조성물
본 발명에서 기술된 혁신적 개념에 따라, 면역 반응의 재맥락화, 소생과 재프로그래밍을 실시간으로 달성하기 위하여, 당업자는 상이한 별개의 조성물, 산물의 조합 또는 산물의 제제를 설계할 수 있고, 이들은 본 발명의 범위 내에 속한다.
기술된 바와 같이, 이런 조성물은 다수의 질환 질병을 저해하는 유리한 또는 공개되지 않은 결과를 위한 기술적 요구를 충족하기 위하여, PAMP와 DAMP를 그들의 수용체에 결합시키고, 그리고 파수꾼 세포 (ATC 기능을 갖거나 갖지 않음)에서 선천성 면역의 높은 정도의 활성화의 달성을 가능하게 하고, 따라서 실시간으로 면역 반응의 재맥락화, 소생과 재프로그래밍을 가능하게 함에 있어서 최대의 상승 효과가 달성되도록, 병원체로부터 항원의 높은 다양성을 가져야 한다.
이런 조성물은 바람직하게는, 대부분의 사람들이 이전의 접촉으로 인하여, 그들의 면역계 내에, 재맥락화와 동시에 폭넓은 항-염증성 작용을 유도할 수 있는 기억 클론을 갖고 있는 항원성 작용제를 이용해야 한다. 이를 위하여, 항원성 작용제는 바람직하게는, 하기의 기준에서 선별되어야 한다:
ㆍ 아동에서 성체까지 개체가 걸리는 가장 공통의 감염에 상응한다 (동물 또는 인간이 "면역의 레퍼토리"를 획득할 때).
ㆍ 풍토병 및/또는 풍토성 질환에 대한 아동 백신접종 프로그램과 같은 면역화 프로그램에서 이용된다.
ㆍ 특히, 위장관의 잠재적으로 병원성 균총의 생물체로부터 유래된 것들, 여기서 기억 림프구가 개체의 생존을 담보하는 활동성 동적 장벽을 역할한다.
ㆍ 이상적으로, 각 항원성 작용제는 mL당 0.001 내지 500 마이크로그램의 농도에서 존재해야 한다.
이들 개념에 따라서, 인간 백신접종 프로그램 또는 알레르기 반응 검사 및 면역 평가 검사에서 이용을 위한 이미 가용하고 안전하고 승인된 형태에서 항원성 작용제를 이용한 몇몇 제제가 개발되었다.
이런 이유로, 본 발명의 범위 내에 속하는 조성물의 몇몇 실례가 제한의 의도 없이, 하기에 제공되는데, 그 이유는 본 발명 및 이의 개념이 항원성 작용제의 극히 다수의 조합을 포함하는 면역학적 조성물의 설계를 가능하게 하기 때문이다.
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연관되거나 저해되는 기생충 질환이 있으면, 이들 제제는 기생충 기원의 항원성 작용제를 선호적으로 내포할 것이다. 이러한 경우에, 본 발명에서 기술된 개념에 따라, 이들 제제는 지리학적 분포 및 국부와 지역 인간 개발 (선진국 또는 후진국)에 따라, 개체가 더욱 많은 기억 세포를 갖는 가장 우성의 기생충으로부터 기원하는 항원성 작용제를 포함해야 한다. 이런 파라미터는 이들 기생충의 발생, 그리고 소정의 영역의 개체군의 면역계에서 상응하는 기억 세포의 존재에 대한 결정 요인이다.
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실시예 2: DECA 항원성 조성물을 이용하여 생쥐에서 흑색종의 실험적 치료 모델
동물
특정 병원체 없는 (SPF) C57BL6 암컷 생쥐가 이용되었다 (25 - 35g, 8-12주). 이들 동물은 실험의 순간까지, 12-시간 명/암 주기에서 온도와 습도 제어된 환경 (각각, 22±2℃ 및 60 - 80%) 내에 유지되고, 물과 사료에 자유롭게 접근하였다
뮤린 흑색종의 유도
B16-F10 세포주의 흑색종 세포는 0일자 (동물당 100 uL의 배양 배지에서 1 x 106 세포)에 C57BL/6 수컷 생쥐의 등에서 피하 (s.c.) 접종되었다 (Lee, Y.S., et al. Suppression of tumor growth by a new glycosaminoglycan isolated from the African giant snail Achatina fulica. European Journal of Pharmacology, 465: 191- 198, 2003). 이들 동물 (군당 n=8, 표 3)은 표 1의 일정에서 도시된 바와 같이, 부형제 (대조), DECA, 또는 DECA+IL2로 7일자부터(그리고, 그 후 4일마다) 치료되었다. DECA+IL2 군은 또한, IL-2 (20,000 UI, 하루 2회, 피하)가 매일 주사되었다. 종양 체적은 디지털 캘리퍼스의 보조로 평가되고 하기 공식에 따라 결정되었다 (mm3): 종양 체적 (mm3) = 너비2 x 길이 x 0.5 (Lee, Y.S., et al. Suppression of tumor growth by a new glycosaminoglycan isolated from the African giant snail Achatina fulica. European Journal of Pharmacology, 465: 191- 198, 2003). 고체 종양 질량의 체적은 종양 세포의 주입 후 28일 기간 동안 3일 마다 평가되었다. 동물의 생존율은 종양 세포의 주입 후 30일 기간 동안 평가되었다.
치료 일정
7일자에 시작, 그리고 차후 4일마다
대조 군 (부형제)
1차 전신 식염수 - 등과 배 영역 내에 미리 결정된 지점에서 식염수 용액 (NaCL 0.9% 무균)의 24회 피내 주사.
2차 종양내 식염수 - 2회 주사 (병소의 중심에서 1회 0.02mL 주사 및 병소의 기저에서 1회 0.02mL 주사)
3차 병소주위 식염수 (6개 적용 지점 - 종양을 서클링하는 목적으로)
DECA 군
1차 전신 DECA - 등과 배 영역 내에 미리 결정된 지점에서 DECA 용액 (무균)의 24회 피내 주사.
2차 종양내 DECA - 2회 주사 (병소의 중심에서 1회 0.02mL 주사 및 병소의 기저에서 1회 0.02mL 주사)
3차 병소주위 DECA (6개 적용 지점).
DECA + IL-2 군
1차 전신 DECA - 등과 배 영역 내에 미리 결정된 지점에서 식염수 용액 (NaCL 0.9% 무균)의 24회 피내 주사.
2차 종양내 DECA - 2회 주사 (병소의 중심에서 1회 0.02mL 주사 및 병소의 기저에서 1회 0.02mL 주사)
3차 병소주위 DECA (6개 적용 지점 - 종양을 서클링하는 목적으로)
4차 종양내 IL-2 20,000 UI (종양의 중심에서 0.02mL 주사)
5차 병소주위 IL-2 20,000 UI (DECA 적용에 의해 둘러싸인 영역에 가깝게 1개 적용 지점)
6차 복막내 IL-2 20,000 UI
OBS.: 7일자부터 매일: 20 000 IU의 복막내 IL-2 (2x/일)
결과
이들 결과는 종양 세포의 접종 후 28일 시점에, 종양 체적이 6,728.65±2,027.01 mm3 (평균±SEM)의 피크에 도달하고, 동물의 생존율이 33,3% (연구의 9마리 동물 중에서 3마리가 B16F10 세포로 접종 후 30일 시점에 여전히 생존하였다)라는 것을 증명하였다 (도 1). 유의한 통계학적 차이의 결여에도 불구하고, DECA 치료를 받은 동물 군은 모델의 시작 후 28일 시점에, 대조 군과 비교하여 열등한 체적의 종양 질량 (3,524.87±871.01 mm3) 및 50%의 생존율 (연구의 10마리 동물 중에서 5마리)을 제공하였다. 비록 이것이 유의하진 않지만, 28일자에, 종양 체적이 47.6% 저해되고 (대조 군과 비교할 때), 그리고 유의성의 결여가 대조 군이 나타내는 평균의 표준 오차의 결과일 수 있다는 것을 언급하는 것이 중요하다. DECA+IL-2 군의 경우에, 이들 결과는 이러한 연계가 13일자 (57% 저해)부터 28일자까지 종양 체적을 유의미한 방식으로 감소시킬 수 있다는 것을 증명하였고, 이때 대략 67% 저해 (2,198.36±450.39 mm3) 및 80%의 생존율 (연구의 10마리 동물 중에서 8마리)이 관찰되었다. 게다가, 이들 동물은 IL-2로 반복된 치료에 우수한 내약성을 보였다. 임상적 실시에서, IL-2는 고용량 (600,000 - 720,000 UI/Kg)으로 투여되고, 그리고 관찰된 독성 증상은 패혈성 쇼크의 제어된 상태의 유도 (낮은 혈압, 낮은 전신 혈관 내성, 간과 신장 독성, 폐 부종 이외에)에 필적한다 (Rosenberg SA, Yang YC, Topalian SL, et al. Treatment of 283 consecutive patients with metastatic melanoma or renal cell cancer using high-dose bolus interleukin-2. JAMA, 271: 907-913, 1994). 도 1B에서 제공된 분석은 도 1A의 데이터를 입증하고, 이것은 체적 감소가 종양 성장률의 감소에 관련된다는 것을 증명한다 (DECA+IL-2 군의 경우)
전체적으로, 이들 결과는 DECA+IL-2 조합으로 치료가 성장률/종양 체적을 감소시키는 것(도 1) 이외에, 대조 군 (부형제)과 비교할 때 동물의 생존율을 증가시킨다는 것(도 2)을 예증하고, 이것은 상기 조합이 흑색종의 치료에 유익하다는 것을 암시하였다.
실시예 3: 4차 재발에서 전이성 악성 흑색종의 치료
환자 데이터
환자 MBS, 46세, 여성.
진단
4차 재발에서, 16/05/2006에 진단된 1.32 mm2의 Clark 수준 III과 Breslow의 전이성 악성 흑색종.
기존의 관례적인 치료
a. 일차 외과적 종양 치료
수술이 파수꾼 림프절 생검으로 주변부의 확대를 위해, 종양 부위에서 01/06/2006에 실시되었는데, 이것은 악성에 대해 음성으로 판정되었다. 림프절의 상보성 면역조직화학적 병리학적 검사는 최대 0.17 mm의 미세전이의 존재를 보이는데, 항원 Melan A의 존재에 의해 전이성과 면역학적 악성 흑색종의 경험적 진단을 확증하였다.
b. 이차 외과적 종양 치료
20/02/2008에, 왼쪽 넓적다리에서 재발이 의심되는 2개의 표면 노듈의 적출이 수행되고, 그리고 병리학적 검사는 전이성 악성 흑색종의 진단을 드러냈다. 이후, 09/04/2008에 수행된 모든 병소의 생검과 함께, 수술 주변부의 확대가 수행되었다.
c. 삼차 수술 종양 치료
8개월 후 (15/10/2008), 왼쪽 넓적다리의 피부에서 이차 재발이 있었는데, 이것은 전이성 악성 흑색종을 보이고, 병소가 수술 주변부와 일치하였다. 다시 한 번, 수술 주변부의 확대가 유지되고, 그리고 27/11/2008에, 병리학적 검사는 수술 주변부에서 잔여 종양이 없음을 드러냈다.
d. 사차 수술 종양 치료
13/05/2010에, 새로운 병소가 둔근 영역에서 진단되고, 그리고 냉동 검사 없이, 19/05/2010에 외과적으로 제거되었다. 새로운 견본은 약화된 수술 주변부와 함께 전이성 흑색종을 보이고, 이것은 상기 질환의 삼차 재발을 지시하였다.
e. DECA 투여전 4차 수술 종양 치료의 결과.
23/06/2010에, PET/CT 시험이 수행되었는데, 이것은 종양 병소의 존재를 보이고, 사차 종양 재발을 증명하였다. 4차 재발이 잔여 병소로부터 형성되는 짧은 시간은 전이성 세포의 공격적 성격을 증명하였다.
DECA 투여전 면역학적 평가
면역학적 평가는 부분적으로, 시험관내 혈액 검사 (완전 혈구 계산, 림프구 표현형확인, 면역글로불린 투약, RAST 검사 (알레르기), 급성 기 단백질 전기영동 및 자기면역 검사) 및 생체내 (지연형 과민성 일차와 이차 검사)로 구성되었다.
지연형 과민성 검사는 9가지 항원 (0.1 cc로 투여됨)의 이차 배터리로 수행되었다: 1) 코치의 투베르쿨린 1:100,000; 2) PPD 20UI/mL; 3) 스타필로코커스 독소 1:100; 4) 스트렙토코커스 독소 1:100; 5) 스트렙토키나아제/도르나아제 40/10 UDS/mL; 6) 오이디오마이신 1:100; 7) 백선균 1:100; 8) 대장균(Escherichia coli) 1:100; 9) 살모넬라 종(Salmonella spp.) 1:100.
지연형 일차 과민성에 대한 검사는 피부 DNCB 0.5%와 2% 패치를 이용하여 수행되었다.
면역학적 평가의 결과는 12/06/ 2010에 수행된 혈액 검사에 따라, 수술후 종양 성장으로부터 전신 염증성 효과를 증명하는, ESR, CRP, 알파-1-산 당단백질의 증가와 함께, 급성 기 단백질의 변화로서 표시되었다.
일차 과민성의 평가는 파괴되어야 하는 것으로 증명되었다. 이차 전신 지연형 과민성은 세포내 항원의 경우에 +/++의 +++++로의 감소, 그리고 종양으로부터 멀리 떨어진 다른 항원에 대해, 정상적인 ++/++++를 보였다. 재발의 부위에서, 모든 항원은 세포내 항원의 경우에 0/+의 훨씬 감소된 반응, 그리고 다른 항원에 대해 +/+++의 +++++로의 감소를 보였다. 종양주위 영역에서, 반응은 세포내 항원의 경우 0/0 및 다른 항원에 대해 0/+로, 거의 파괴되는 것으로 증명되었다.
지연된 이차 과민성의 이들 결과 역시, 유의미한 면역억제를 증명하였다.
DECA로 치료
26/06/2010에 시작되고, 그리고 수술을 위한 건강 보험 처리의 발표를 위한 대기 기간에서 04/08/2010에 종결. 면역요법 치료는 환자의 자유롭고 정보가 제공된 동의 하에 수행되었다. DECA 면역요법은 하기와 같이 수행되었다:
ㆍ 10개 주요 림프 구역 주변에 0.9 ml의 2회 적용으로 분할된 1.8 cc의 항원성 조성물의 적용.
ㆍ 4±1 일의 간격에서 치료의 진전의 판단을 용이하게 하기 위한 적용 간에 3-4 cm 거리 주변부.
ㆍ 4±1 일의 간격에서, 일차 종양 수술, 이차와 삼차 재발뿐만 아니라 4차와 5차 재발의 영역의 흉터를 우회하는, 세트당 0.9 cc의 2회 적용에서 9개 추가 1.8 cc 병소주위 세트의 투여.
ㆍ 이차 적용의 평가에 기초하여, 공동 종양내 적용은 1,8ml의 10개 조성물에 동등한 체적으로 만들어졌다.
ㆍ 병소로부터 5 cm에서 위치하는 체표면의 미터당 1 내지 2 백만 단위의 농도로 적은 분량으로 수용체 포화 수준에서 재조합 인간 인터류킨-2의 적용. 환자를 위하여, 1백만 단위가 매일 피하 적용되었다. 항원 적용의 일자에서, 적용 후, 1백만 단위의 2회 추가 분량이 제공되었는데, 하나는 병소주위내 영역에 제공되고, 그리고 다른 하나는 종양내 부위에 제공되었다. 이들 경우에, 이들 적용은 총 3 백만 단위이었고, 여전히 체표면에 의한 권장된 적은 분량의 한계 내에 있었다.
따라서 수술의 시점까지, 11회 세션의 전신과 병소주위 면역요법이 24/06/2010에서부터 02/08/2010까지 적용되었고, 그리고 또한, 4±1 일 간격, 또는 전신과 병소주위 적용 하루 후 5회 동시 종양내 적용이 수행되었다.
Doppler 초음파 검사 (19/07/2010과 04/08/2010)가 혈관신생 없이 종양의 염증성 부위로의 변환을 암시한다는 것을 언급하는 것은 흥미롭다.
DECA 면역요법 치료의 평가
05/08/2010에 5차 수술에서, 동결된 절편 시험은 염증성 병소의 보존적 제거만을 받은 치료된 부위에서 종양 없음을 증명하였다.
DECA 면역요법 치료의 결과
05/08/2010에서 수술후 병리학적 검사는 중심 괴사를 갖는 말뚝 육아종의 존재, 앞서 기술된 거대 세포 육아종의 이물을 포함하는 밀집한 만성 염증성 침윤물을 갖는 피부, 잔여 종양형성의 부재 및 암-없는 수술 주변부를 보였다.
면역조직화학적 검사는 가용한 진단 기술의 한계에 따라, DECA로 이전에 치료된 외과적으로 제거된 조직으로부터 종양 세포의 완전한 부재를 드러냈다 (도 3).
앞서 기술된 프로토콜의 첫 2회 적용 후, 환자는 정상적인 환자와 같이, 면역요법의 모든 적용 지점의 정상화와 과다활성화에 의해 증거되는, 관찰된 면역억제로부터 회복을 보였다. 이들 결과는 환자의 T 루프와 전체 TH1 프로필 세포 면역의 회복이 종양에 의해 극복되었다는 것을 예증한다. 동시에, 면역요법은 초음파 시험 및 조직학적 검사에 의해 증명된 바와 같이, 전체 종양을 수반하고, 이를 완전하게 괴사시키고, 그리고 이를 제거하는 염증성 과정을 발생시켰다.
07/08/2010에서부터 30/11/2011까지, 환자는 동일한 전신과 병소주위 방식으로, 하루 600,000 단위에서 수용기 포화 수준 미만의 재조합 인간 인터류킨-2 분량으로 주2회 치료되었다. 그 이후, 환자는 항원이 주1회 투여되고 인터류킨 2가 매일 투여되었다. 따라서 환자는 18개월 동안 종양이 없었다.
사례에 대한 결론
환자의 평가된 데이터 및 현재까지 임상적 결과는 본 발명의 면역학적 조성물로 면역요법이 종양의 제거를 주도한다는 것을 강하게 암시한다.
실시예 4: 악성 흑색종의 저해
환자 데이터
환자 PPC, 62세, 남성.
진단
Clark 수준 II와 Breslow 1.2 mm2의 악성 흑색종이 02/02/2011에 진단됨.
이전 치료
이 사례에서, 이전 치료가 수행되지 않았는데, 그 이유는 DECA 면역요법이 자유롭고 정보가 제공된 동의의 조건의 적용 후, 원발성 종양의 암 수술에 앞서 수행되었기 때문이다.
DECA 투여전 면역학적 평가
가능한 짧은 시간에 수술을 해야 하는 필요성으로 인하여 이전 면역학적 평가를 위한 시간이 없었기 때문에, 이러한 평가는 DECA 치료 동안 적용된 항원을 판독함으로써 수행되었다.
종양 수술전 DECA 치료
수술전 기간 (10/02/2011 내지 17/02/2011)에서, 환자의 치료는 하기 기초에서 시작되었다:
ㆍ 10개 주요 림프 구역을 따라서, 0.9 cc의 2회 적용으로 분할된 1.8 cc의 제제 1 또는 DECA의 적용.
4±1 일의 간격에서 치료의 진전의 판단을 용이하게 하기 위해 적용 사이에 3-4 cm 거리 주변부.
ㆍ 치료 첫날에 종양 흑색종을 우회하여, 각 조성물에 대해 0.9 cc의 2회 적용으로 분할된 DECA의 2개 추가 1.8 cc 세트의 투여.
ㆍ 9.0 cc의 최종 체적에서, 각각 1.8 cc의 5 DECA 조성물의 종양내 적용.
ㆍ 병소로부터 5 cm에 위치하는 체표면의 m2당 1 내지 2 백만 단위의 농도로 수용체 포화 수준에서 적은 분량의 적용. 환자에 대해, 1 백만 단위가 매일 피하 적용되었다.
따라서 수술의 시점까지, 2회 세션의 전신 면역요법, 1회 세션의 병소주위 면역요법, 그리고 1회 세션의 종양내 면역요법이 적용되었고, 이들 2개의 후자는 치료의 첫날에 적용되었다. 재조합 인간 인터류킨-2의 매일 적용은 앞서 기술된 용량과 방식으로, 이러한 치료에 연관되었다.
DECA로 종양 수술전 면역요법 치료의 결과
이러한 8일 기간의 요법에서, 환자는 면역 치료에 잘 반응하였고 악성 흑색종이 완전히 퇴행하였다. 부분적으로 변형된 종양에서 병소는 격렬한 국부 염증성 과정이 진행하였고, 이것은 괴사되고 소멸하여 수술 병리에서 기술된 염증성 과정을 발생시켰다. 환자가 이러한 기간 동안, 높은 열과 낮은 열의 에피소드, 그리고 격렬한 염증성 동측 서혜부 선증을 보였다는 것을 언급하는 것이 필요하다.
관례적인 수술 암 치료
안전을 위한 넓은 수술 주변부와 함께 원발성 종양의 완전한 절개, 그리고 수술내 파수꾼 림프절 조사가 제안되었다.
원발성 종양의 관례적인 종양 수술
18/02/2011에, 환자는 수술되고 안전을 위한 넓은 주변부와 함께 종양의 완전한 절제가 수행되고, 그리고 2개의 위성 노드의 조사는 악성에 대해 음성임을 드러냈다. 이런 이유로, 신경절 배수가 수행되지 않았다.
원발성 종양의 관례적인 종양 수술의 결과
병리학적 검사는 완전한 종양 퇴행을 확증하였다:
ㆍ 피부에서: 궤양화 부위가 혼성 염증성 침윤물과 함께 기저에서 무성한 과립화 조직을 제공하는 피브린-백혈구 캡에 의해 덮이는 염증성 변화. 이러한 침윤은 이물 유형의 다핵 거대 세포와 함께, 이러한 궤양의 모서리에서 상피를 침투하고 이를 통해 확장한다. 검경에서 기술된 이러한 희끄무레한 반구형 영역은 표피의 극세포증, 각화비후증과 유두종증을 갖는 유두종 유형의 지루성 각화증에 상응한다. 모든 피부는 조직학적 검사에 종속되었는데, 잔여 멜라닌 종양형성이 관찰되지 않았다.
ㆍ 파수꾼 림프절 I에서: 폐문 영역의 광범위한 섬유증, 그리고 피막밑과 부비강 조직구증, 전이성 침착물이 형태학적 검사에 의해 확인되지 않음;
ㆍ 파수꾼 림프절 II에서: I에서 기술된 것들과 유사한 조직학적 결과, 형태학에서 전이성 침착물이 없음.
이 일자에, 파수꾼 노드 I과 II의 면역조직화학적 검사는 흑색종 미세전이를 보이지 않았다.
원발성 종양의 면역조직화학적 검사는 가용한 진단 기술의 한계에 따라, DECA로 이전에 치료된 외과적으로 제거된 조직으로부터 종양 세포의 완전한 부재를 드러냈다 (도 4).
원발성 종양의 DECA 치료의 종양 수술후 결과
가용한 진단 기술의 상황과 한계 내에서 수술에 의해 생산된 이들 데이터는 DECA 면역요법으로 치료 후, 원발성 종양을 검출하지 못함으로써 놀라운 결과를 보였다
종양 수술후 DECA 치료
이러한 완전한 종양 퇴행 결과로, 면역 치료는 하기 기초에서 지속되었다:
ㆍ 10개 주요 림프 구역을 따라서, 0.9 cc의 2회 적용으로 분할된 1.8 cc의 DECA 조성물의 적용
ㆍ 4±1 일의 간격에서 치료의 진전의 판단을 용이하게 하기 위해 적용 사이에 3-4 cm 거리 주변부.
ㆍ 4±1 일의 간격에서, 사이에 공간 없이 큰 수술 흉터를 우회하여, 조성물마다 0.9 cc의 2회 적용으로, 각각 1.8 cc의 2개 추가 병소주위 조성물의 투여
ㆍ 수술 흉터로부터 5 cm에 위치하는 체표면당 1 내지 2 백만 단위의 농도로 적은 분량에서 수용체 포화 수준에서 인간 재조합 인터류킨 2의 매일 적용. 적용마다 체표면의 m2당 1 백만 단위가 환자에 이용되었다.
DECA 치료의 종양 수술후 결과
서혜부 영역에서 위성 노드의 제거의 수술 부위는 유체 수집의 형태로 진전되었고, 초음파검사에 의해 16/03/2011에 확증되었다: 인접한 지방 면의 흐려짐과 함께, 6.0 x 5.2 x 3.1 cm를 갖는 단순한 포낭 형성, 그리고 비정상적 혈관화 또는 종양 유형 혈관 변형이 color Doppler에 의해 관찰되었다.
앞서 기술된 이러한 수집은 국부 염증성 과정이 진전되고, 이의 크기가 감소하고, 그리고 28/03/2011에서 초음파검사에 의해 검출된 염증성 선증이 증가하였다. 이러한 형성에서 비정적인 혈관화는 color Doppler에 의해 검출되지 않았다. 16/03/2011에서 시험과 관련하여, 하기가 주목된다: 1) 이전에 포낭 양상을 가진 형성의 현저한 감소, 이것은 유의미한 재흡수, 조직화를 암시하고 염증성/반응성 가설 (수술후 수집)을 긍정한다; 이것은 또한, 왼쪽 서혜부 림프절의 영역에서 관찰되었다; 2) 1,6 x 0,8 cm 및 2.4 x 1.7 cm 치수의 전술한 형성에 내측과 근위에 위치하는, 혈관화된 배꼽과 반응성을 보존하는 림프절의 증가된 크기.
면역학적 치료는 31/07/2011까지 지속되고, 그리고 신체 검사는 병소의 완전한 퇴행, 그리고 격렬한 지역 림프선증 반응의 잔여 지역 림프선증 반응으로의 변환을 드러냈다.
2011년 7월 5일과 8일에, 각각 왼쪽 다리와 왼쪽 서혜부 영역의 PET/CT와 연조직 "도플러" 칼라 초음파의 반복은 단지 잔여 반응 염증성 선증을 제외하고, 병소의 염증성 성격과 완전한 퇴행을 확증하였다. 또한, 면역 반응의 소생에서, DECA에 의한 골수 자극의 효과를 증명하는, 축과 부속 골격에서 골수 내에 대사 활성에서 미만성 증가의 퇴행이 있는데, 이것은 조직을 자극하고 재생하는 능력을 예증한다.
DECA 치료, 관례적인 종양 수술 전후의 결과의 논의
이것은 수술 치료 없이 단일 생검을 받은 대략 1 cm의 악성 흑색종의 사례이다. 이러한 종양은 앞서 기술된 바와 같은 재조합 인간 인터류킨-2의 감소된 분량과 연관된 9개 항원의 배터리로 면역요법 치료의 표적이었다. 이러한 치료는 전체 병소를 수반하고, 치료의 8일 이내에 소멸하는 전체 종양 부위의 괴사와 궤양화를 유도하는 격렬한 염증성 반응을 유발하였다.
이러한 기간 후, 환자는 수술을 받고, 그리고 병리학적 검사가 이물 육아종의 특징을 갖는 격렬한 염증에 의해 둘러싸인, 종양 세포의 완전한 부재와 함께 궤양화를 갖는 종양 조직의 대체를 확증하였다 (도 4B).
2개 파수꾼 림프절의 병리학적 검사는 격렬한 피막밑 부비강 조직구증을 갖는 반응성 림포이드 과형성, 그리고 전이성 침착물이 확인되지 않는 폐문 영역의 광범위한 섬유증을 증명하였다. 면역조직화학적 검사는 이들 림프절에서 미세전이의 부재를 확증하는 조사 결과를 확증하였다.
위성 림프절이 제거된 영역은 우수한 면역 반응을 보이는 증가된 반응성 염증성 국부지역적 임파선염을 갖는 염증성 과정에서 보호된 유체 수집의 형성이 진전되었다. 지속된 치료로, 격렬한 염증성 과정이 이러한 유체 수집을 둘러싸고, 위성 림프절의 비-종양 염증성 반응을 동반하는 이의 퇴행과 흡수를 유발하였다.
초음파검사 Doppler 시험 및 PET-CT는 종양 질량의 부재를 증명함으로써, 제안된 비-종양성 염증성 양상을 예증한다. 이들 검사는 격렬한 지역 림프 반응 및 증가된 골수 활성이 강하고 효과적인 항-종양 면역 반응을 나타낸다는 것을 보여준다.
사례에 대한 결론
평가된 데이터, 그리고 현재까지의 임상적 결과는 원발성 종양의 전암 수술에서 이용된 유일한 치료로서 본 발명의 조성물을 이용한 면역요법이 8일 내에 관찰된 종양 제거를 주도한다는 것을 강하게 암시한다.
실시예 5: 복막 암종증 및 복강내 림프 전이성 확산을 갖는 진행된 미세관 위 선암종의 저해
환자 데이터
환자 R - M, 72세, 남성.
진단
복막 암종증 및 복강내 림프 전이성 확산을 갖는 진행된 미세관 위 선암종.
수행된 검사
a. 관례적인 상부 위장 내시경과 병리학
12/06/2008에서 상부 위장 내시경은 13/06/2008에 병리학적 검사에 의해 확증된 진행된 협착성 위 공동 신생물을 보이고, 그리고 생검에 의해 증명되었다:
b. 관례적인 영상술
20/06/2008에, 수술전 단층촬영 복부와 골반이 위암의 단계를 체크하기 위해 수행되었고, 이것이 이들 중에서 최대가 4 cm 치수의 복수 부위에서 전파 지속성과 광범위한 림프절에 의해 복막 암종증을 갖는 진행된 위암종이라는 결론에 이르렀다 (도 5, A1 - A3).
c. 수술후 면역학적 평가
첫 번째 상담이 수술후 23/07/2008에 이루어졌고, 그리고 관례적인 검사와 면역학적 평가가 24/07/2008에 수행되었다.
전통적인 검사는 경등도 소구성 빈혈 (Hb = 11.7 g/dL (NV = 13-18 g/dL, HT = 37.1% (NV = 40-54%) 및 VCM = 70 U3 (NV = 80 내지 97 U3)과 과혈소판증가증 (755,000 (NV = 150,000 내지 450,000/mm3)), 림프구증가증 (9.100/mm3 (NV = 4,000 내지 11,000/mm3), 과혈당 (155 mg/dL (NV = 99 mg/dL까지), 상승된 ESR 110 mm / h, 상승된 요산 (7.3 mg/dL (NV = 7.0 mg/dL까지), 상승된 CRP (0.5 mg/dL까지 0.6 mg/dL VN), 높은 알파-1-산 당단백질 (141 mg/dL (NV = 140 mg/dl까지), 그리고 170 U/L (NV = 25 내지 125 U/L)를 갖는 상승된 아밀라아제를 보였다.
면역학적 평가는 수술후, 후속 시험관내 검사 (혈액 검사) 및 생체내 검사 (일차와 이차 과민성)로 수행되었다.
시험관내 검사는 하기와 같이 구성되었다; 최대의 정상 값에 인접하는 것으로 나타나는 의존성 T 면역글로불린 수준 (Ig A 324 (NV = 82-453), Ig G 1476 (NV = 751-1560), IgM 200 (NV = 46-304)과 Ig E 61.89 (NRV = 100)), 모든 검사에 대해 음성인 RAST, 베타-2 마이크로글로불린 2496 (NV = 2030까지), 정상 CD4+ 세포를 갖는 CD3+ T 림프구의 정상적인 면역표현형확인 (43.3% (845/mm3) NV = 27-57% (560 내지 2700/ mm3)), 절대 값과 상대 값에서 감소된 CD8+ (242/ mm3 NV = 14-34% (330-1400 / mm3), 그리고 높은 CD4+/CD8+ 비율 (3.49 VN = 0.98 내지 3.24).
생체내 검사:
ㆍ 지연형 일차 과민성: 0.5%와 2% DNCB의 피부 패치로 검사됨.
ㆍ 지연형 이차 과민성.
이들 결과는 하기를 증명하였다:
ㆍ 파괴되는 것으로 증명된 일차 과민성.
ㆍ 전신 이차 지연형 과민성은 세포내 항원의 경우에 +++++에서 감소된 0/+, 그리고 종양으로부터 멀리 떨어진 다른 항원에 대해 감소된 +/++를 보였다. 반흔주위 부위에서, 모든 항원은 세포내 항원의 경우에 0/+의 파괴된 반응, 그리고 다른 항원에 대해 +++++에서 0/+를 보였다.
이들 생체내와 시험관내 검사는 세포 반응보다는 항체 반응으로, 항종양 면역, 종양 세포의 제거 및 Th2에 의한 종양 탈출 기전을 주도하는 일치와 이차, 국부와 전신 Th1 프로필 세포 면역의 유의미한 면역억제를 증명하였다. 항-종양 면역 및 세포 반응 대신에 항체 탈출 반응의 우세를 주도하는 세포 면역 프로필 TH1의 붕괴와 커플링된, T 루프의 일체성의 상실과 함께, 그리고 새로운 T 반응을 기안할 가능성 없이 일차 면역억제는 약화된 면역계를 보이고, 그 자체로 질환을 억제할 기회 없이 종양에 의해 압도되었다.
d. 진단적 결론
최대가 4 cm 치수의 복수 림프 구역에서 연속 확산과 광범위한 림프 전이성 확산에 의해 복막 암종증을 갖는 진행된 협착성 미세관 위 선암종.
치료
e. 관례적인 수술
치료 (11/07/2008)는 부분 림프절절제술로 B2 일시적인 재구축과 함께 부분 위절제술이었다.
11/07/2008의 부분과 일시적인 위절제술과 림프절절제술의 병리는 광범위한 존속하는 진행된 신생물 질환을 보였다.
f. 관례적인 화학요법과 방사선요법
이것이 수술과 화학요법에 의한 치료의 가능성이 없는, 복막 암종증과 복강내 림프 확산을 갖는 진행된 위암종이기 때문에, 종양 질량을 제어하고 환자의 삶의 질과 생존 기회 둘 모두를 개선하기 위해 21일의 주기에서 5-플루오르우라실과 탁소테르로 비-치료성 화학요법과 병행된 방사선요법이 제안되었다. 이러한 화학요법은 14/08/2008에서부터 26/12/2008까지 수행되었다. 25 방사선요법 세션은 10/10/2008에 시작되고 13/11/2008에 종결되었다.
g. DECA로 치료
상기 이유로, 환자의 상태를 개선하고 이러한 약리학적 연계의 가능한 유익한 결과를 위하여, 면역요법과 일시적인 화학요법의 조합이 제안되었다.
면역요법 (DECA의 2회 적용)은 화학요법을 시작하기 1주일 전에 수행되고, 그리고 첫 번째 주 이후 두 번째와 세 번째 주에서, 그리고 화학요법의 각 21일 주기에서 계속되었다. 따라서 화학요법은 중단 없이 지속되는 반면, 면역요법은 1주 간격에서 2주의 기간 동안 수행되었다.
DECA 프로토콜은 하기와 같이 수행되었다:
ㆍ 10개 주요 림프 구역에 0.9 cc의 2회 적용에서 1.8 cc의 DECA 조성물의 적용.
ㆍ 4±1 일의 간격에서 치료의 진전의 판단을 용이하게 하기 위해 적용 사이에 3-4 cm 거리 주변부.
ㆍ 4차 적용의 활용으로부터, 이 시점에서 모든 반응은 정상화되고 항원과민화된다.
매일 600,000 단위에서 환자의 체표면의 m2당 1 내지 2 백만 단위의 농도로 적은 분량에서 수용체 포화 수준에서, 수술 흉터 근처에 적용된 재조합 인간 인터류킨-2의 적용.
h. 치료의 결과
i. 관례적
관례적인 치료 단독 (수술)은 환자의 위 폐색을 해결하기 위한 일시적인 방식으로 수행되었다.
ii. 화학요법과 연계된 DECA로 치료
1개월 내에 정상화된 환자의 지연형 일차 과민성 검사, 그리고 2주 이내에 T 루프 세포 반응의 회복을 보이는 지연형 이차 과민성. 2주 이내에, 전신 염증과 감염의 징후와 증상이 소멸하였다.
환자는 6개월의 DECA 치료 및 연관된 화학요법 후 재평가되었다 (각각, 06/08/2008과 14/08/2008에 시작됨). 면역학적 치료와 연관된 화학요법의 6개월 (09/02/2009) 후, 하기와 같았다:
ㆍ 대부분의 복부 림프절비대의 유의미한 감소;
ㆍ 암종증의 징후에서 유의미한 감소.
ㆍ 4주의 치료 후, 9개의 이전에 관용된 항원에 5+에서 3+/4+에 대한 양성 반응을 보이는 이차 지연형 과민성 시도의 실증으로 면역억제의 완전한 관해. 이전에 파괴된 일차 지연형 과민성은 또한, 1개월의 치료 후 양성이 되었다.
9개월 (13/05/2009)의 전술한 치료 후, 하기와 같았다:
ㆍ 추가의 림프절비대 없이, 2.0-1.6 cm에서 1.4 cm로 복강 동맥의 림프절비대의 감소 (도 5, B2 - B3).
ㆍ 암종증의 징후의 소멸을 보이는 섬유반흔 양상의 감쇠 (도 5, B1).
ㆍ 변화가 없는 왼쪽 흉막삼출액.
1년 2개월 (03/10/2009)의 전술한 치료 후, 하기와 같았다:
ㆍ 왼쪽 흉막삼출액의 유의미한 감소;
ㆍ 추가의 림프절비대 없이 1.4 cm에서 1.3 cm로 복강 동맥의 감소
ㆍ 수술 구멍의 섬유성 흉터형성 변화의 완화.
1년 8개월 (13/04/2010)의 전술한 치료 후, 하기와 같았다:
ㆍ 왼쪽 흉막삼출액의 해소.
ㆍ 복강 동맥의 변화 없는 림프절비대 (도 5, C2).
1년 11개월 (31/07/2010)의 전술한 치료 후, 하기와 같았다:
ㆍ 추가의 림프절 비대 없이, 1.3 cm에서 1.1 cm로 복강 동맥의 감소.
ㆍ 간 노듈의 완전한 소멸;
2년 4개월 (18/02/2011)의 전술한 치료 후, 하기와 같았다:
ㆍ 변화 없는 흉곽.
ㆍ 1.1 cm 치수의 복강 동맥 림프절의 유지.
사례에 대한 결론
2008년 8월부터 12월까지 수행된 방사선요법, 화학요법 및 면역요법의 연계: 면역억제의 완전한 관해 및 상부 복부에서 암종증과 림프절비대 둘 모두의 유의미한 감소. 복강 동맥의 간 노듈과 확장된 림프절은 존속하고, 최대가 1.6 cm이었다.
이러한 평가로부터, 면역요법은 2012년 2월까지 배타적으로 수행되었다. 이러한 치료의 결과로서, 하기가 관찰될 수 있다: 의심스러운 간 노듈의 완전한 관해, 암종증의 징후의 소멸, 그리고 2.0-1.6 cm에서부터 1.1 cm까지 림프절의 유의미한 감소.
이들 데이터는 면역요법이 방사선요법과 화학요법의 보조로서 효과적이고, 그리고 단독으로 적용될 때, 3년 6개월의 치료 후 종양 관해의 유도와 유지에 효과적이라는 것을 강하게 암시한다 (도 5, C1, C3).
실시예 6: 인간 헤르페스 바이러스 유형 VIII에 관련된 복수 염증성 의사종양의 저해.
환자 데이터
환자 A-D, 40세, 여성.
진단
인간 헤르페스 바이러스 유형 VIII에 관련된 복수 염증성 의사종양
임상적 병력
a. 임상적 요약
04/06/2006에 상담에서, 야간 열병 (37.5 내지 37.8℃), 두통, 피로 및 경등도 호흡 곤란의 전력이 제공되었다. 임상적 검사에서, 환자는 열성이고, 무력성이고, 다소간 부복하고, 양쪽 폐에서 드문 나음 및 유의미한 간비종대가 나타났다.
b. 수행된 검사
관례적인 혈액 검사
05/10/2006에 실험실 검사는 감염성/염증성 시나리오를 보였다: ESR = 41 mm (NV <= 10 mm), PCR = 3.83 mg / dL (N = <0,50 mg/mL), 알파-1-산 당단백질 = l, 66 mg / dL (N = 50 내지 120 mg / dL), 저칼슘혈 Ca2 + = 7.4 mg / dL (N = 8.6 내지 10.3 mg / dL), 143.000/mm3 (NV = 150,000 내지 450,000 mm3)의 혈소판 수를 갖는 경등도 혈소판 감소증, 단백뇨 0.66 g. 05/10/2006에, 혈청학적 조사는 하기 병인체에 대해 음성이었다: 톡소플라스마증, 뎅기열, 브루셀라병, HIV, 바이러스에 의한 간염: A, B와 C; 파라코커스 종(Paracoccus spp.), 히스토플라스마 종(Histoplasma spp.), 직접 PCR 항원 조사는 크립토코커스 종(Cryptococcus spp.)과 히스토플라스마 종(Histoplasma spp.)에 대해 음성이었다. 혈청학은 사이토메갈로바이러스, EBV (단핵증) 및 풍진에 대해 이전 감염을 보였고, 반면 IgM 헤르페스 바이러스에 대한 검사는 양성이었다. 이러한 질환은 헤르페스 바이러스 타입 VIII에 관련되고, 그리고 이러한 타입 및 I과 II 사이에 교차-반응성은 인간 혈청형 VIII로 감염을 암시한다.
관례적인 영상술
09/10/2006에 흉곽의 컴퓨터 단층촬영은 하기를 드러냈다: 최대 3.0 cm의 복합 양쪽 폐 노듈, 왼쪽 폐첨에서 5.0 cm의 종양 양상의 불규칙한 부위, 오른쪽 공기 기관지 조영상, 그리고 흉막에 부착된 RML에서 덩어리 (도 6A). 복부의 단층촬영은 장간막의 뿌리, 간 노듈 및 비장 노듈을 가로질러 복수 노들을 갖는 중요한 동시적 간비종대를 확증하였다. 이것은 또한, 비강 통로의 상악동염, 부종과 비대의 시나리오에서 관찰되었다.
관례적인 병리학적
병리는 복잡한 것으로 증명되었고 많은 조직구를 갖는 염증성 과정을 보였다. 조사는 1명의 폐 전문가에게 위임되었다. 희귀 질환의 조직병리학적 진단의 분석: 염증성 의사종양.
면역학적 평가
면역학적 평가는 05/10/2006에, 하기의 시험관내 검사 (혈액 검사) 및 생체내 검사 (일차와 이차 과민성)로 수행되었다.
시험관내 검사는 하기의 임상적 상황을 보였다: 정상적인 기준에 따른 정상적인 면역글로불린 용량 (Ig G, Ig A, Ig E), 전체 보체 및 C3과 C4, T 림프구감소를 지시하는 절대 수에서 감소된 총 CD3+ T 림프구의 면역표현형확인 (715/mm3 - 정상적인 최소 = 1035/ mm3), 정상적인 CD4+ (54% (551/mm3) NV = 35-62% (535 내지 2580/mm3)), 절대 값에서 감소된 CD8+ (163/mm3 NV = 17-43% (255 내지 1720/mm3) 및 높은 CD4+/ CD8+ 비율 (3.4 NV = 0.9 내지 2.6).
이들 결과는 정상적인 보체계의 체액 면역이 하지만, 비-반응성, 다시 말하면, 진행 중인 감염에 대한 면역학적 반응에 관여하지 않는다는 것을 증명하였다. 면역표현형확인은 높은 CD4+/CD8+ "(억제자/세포독성 세포에 비하여 보조 세포 우세)에 기인한 진행 중인 T 림프구감소 및 T 반응을 예증하였다. 감염성 병원체는 TH1세포 유형의 반응에 대한 양극화를 유발하였다.
생체내 검사:
ㆍ 지연형 일차 과민성: 0.5%와 2% DNCB의 피부 패치로 수행됨
ㆍ 지연형 이차 과민성.
결과는 하기와 같았다:
ㆍ 파괴되는 것으로 증명된 일차 과민성.
ㆍ 감소되는 것으로 나타난 지연형 전신 이차 과민성.
면역학적 평가의 결론: 생체내와 시험관내 검사는 감염성 병원체가 TH1 유형의 T 세포 반응으로 지향하는 양극화를 유발한다는 것을 보였다. 이러한 반응은 감소된 세포 기억과 약화된 작동체 루프를 보여주는, 새로운 일차 반응과 지연형 이차 과민성을 수행하는 능력 없음을 지시하는 지연형 일차 과민성의 파괴에 의해, 림프구감소와 T 루프 파열에 무효한 것으로 밝혀졌다.
진단적 결론
T 면역억제와 연관된 복합 염증성 의사종양 (인간 헤르페스 바이러스 유형 VIII와 연관되고 관련됨).
치료
관례적
수술 개입은 치료의 효과적인 형태를 구성하고, 그리고 병인은 헤르페스 바이러스 I과 II에 대한 양성 IgM과의 교차-반응성을 설명하는 헤르페스 바이러스 VIII에 관련된다. 외과적 절제 후 재발의 사례가 보고되었다. 복합적 폐 노듈, 복부 노듈 (장간막의 뿌리에서) 및 염증성 전신 저칼슘혈을 갖는 간비종대가 나타나는 이러한 사례에서, 과학 문헌에서 유사한 보고가 없었다. 이런 이유로, 수술은 치료적일 수 없다. 관찰된 주요 T 면역억제가 희귀 질환의 특별한 복합 형태에 기여할 수 있는 것으로 추론하는 것이 가능하다.
DECA로 치료
관찰된 면역억제 및 수술 치료의 불능성 (복합 병소 때문에)으로 인하여, 자유롭고 정보가 제공된 동의 하에, 대략 2개월의 기간 동안 DECA로 이러한 면역억제를 치료하기로 결정되었고, 그 이후 환자는 재평가되었다. 프로토콜은 하기와 같이 구성되었다:
ㆍ 복부에서 조성물당 0.9 cc의 2회 적용으로 분할된 1.8 cc의 3가지 DECA 조성물, 그리고 상부 오른쪽과 왼쪽 팔에서 각각 0.9 cc의 조성물의 2회 적용으로 분할된 2회 1.8 cc의 DECA의 적용, 이때 0.9 cc는 팔에, 그리고 0.9 cc는 10개 주요 림프 구역 인근에 양측으로 팔뚝에.
ㆍ 7±2 일의 간격에서 치료의 진전의 판단을 용이하게 하기 위해 적용 사이에 3-4 cm 거리 주변부.
ㆍ 매일 600,000 단위에서 환자의 체표면의 m2당 1 내지 2 백만 단위의 농도로 적은 분량에서 수용체 포화 수준에서, 복부에서 적용된 재조합 인간 인터류킨-2의 적용.
I. 치료 결과
I. 관례적
이 사례에서, 치료적 대안이 없었는데, 그 이유는 수술이 상기 질환의 복합 징후에 효과가 없었기 때문이다.
II. DECA로 치료
환자는 1개월 이내에 지연형 일차 과민성 검사 결과, 그리고 2주 이내에 지연형 이차 과민성을 정상화하였는데, 이것은 T 루프 세포 반응의 회복을 예증하였다. 2주 이내에, 전신 염증과 감염의 징후와 증상이 소멸하였다.
2개월의 치료 후, 환자는 재평가되었다. 신체 검사에서, 환자는 감염 또는 염증의 징후가 없었다; 간비종대의 퇴행이 있었다. 11/12/2006에 수행된, 흉부와 복부의 컴퓨터 단층촬영은 하기를 보였다:
ㆍ 폐: 오른쪽 봉합 폐첨에서 미약한 젖빛 유리 불투명 (수술 후유증), 양쪽 폐에서 복합 드문 노듈 불투명의 소멸 (폐 염증성과 감염성 과정의 완전한 관해), 그리고 오른쪽 폐문 림프절의 완전한 퇴행 (도 6B)
ㆍ 복부에서: 간비종대의 완전한 관해, 그리고 장간막 림프절에서 유의미한 감소.
사례에 대한 결론
DECA로 치료 기간 (15/10/2006에서부터 11/12/2006까지) 후, 하기와 같았다: 11/12/2006 검사에서, 간비종대, 복합 폐 복부 노듈과 장간막 림프절 정상화, 그리고 전신 염증과 감염의 임상적 징후의 완전한 퇴행. 또한, 2주의 치료 후 면역억제 실증으로 완전한 관해가 있었는데, 지연형 과민성의 시도가 5+에서 3+/4+의 양성 반응을 보였다. 아전에 파괴된 지연형 일차 과민성은 1개월 치료 후 양성이 되었다. 이들 결과는 제안된 치료의 이용에 의해, 환자에 의해 제공된 면역억제 시나리오뿐만 아니라 염증성 의사종양의 영상의 완전한 임상적, 실험적 관해를 보였다. 환자는 5년 3개월 동안 질환 또는 재발의 징후가 없다.
실시예 7: 소엽 선암종, Gleason 등급 7 (4 +3)의 저해. 전립선에 위치하는 선암종, 단계 T2a .
환자 데이터
환자 O-S, 69세, 남성.
최초 진단
T2a 단계에서 전립선 소엽 선암종, Gleason 등급 7 (4 +3).
임상적 병력의 확인과 요약
PSA가 20 증가하고, 생검이 소엽 선암종, Gleason 등급 7 (4 +3) 및 T2a 단계를 드러냈다 - 환자가 공존이환 알레르기 비염을 가졌다는 것은 주목할 만하다.
관례적인 제안되고 실현된 치료
국부화된 질환 (전립선에 한정됨)을 위한 치료적 수술의 형태로서 전체 전립선절제술. 이것은 18/02/2010에 평범하게 수행되었다.
수행된 관례적인 치료의 결과 및 최종 진단
병리학을 통한 최종 진단은 전립선의 국부지역적 선암종, Gleason 등급 9 (4 +5) 및 TNM pT3bN0 2002 단계를 갖고, 선 체적 (11.2 cc의 종양 체적)의 22%에 영향을 주고, 그리고 전립선의 양쪽 로브에 위치하는 질환 확산을 기술한다. 신생물은 정낭 및 전립선주위 지방을 침윤하지만, 장골 림프절 및 방광 경부는 종양형성이 없었다.
최종 결론: 수술 치료는 무효하였는데, 그 이유는 종양 질량이 전립선주위 영역에서 존속하고 제안된 치료의 기회를 약화시켰기 때문이다. 제안된 치료는 2개월 동안 방사선요법, 그리고 5년 동안 6개월마다 종양 추적이었다.
DECA로 치료에 앞서 면역학적 평가
최종 상담은 09/03/2010에 이루어졌고, 그리고 환자는 2개월 동안 수행되는 방사선요법에 앞서, 질환을 억제하기 위한 면역학적 평가 및 면역요법의 가능성을 요청하였다.
종양학적 실험실 평가는 10/03/2010에 수행되었는데, 무효한 전립선절제술 사정에 기인한 잔여 종양과 양립하는 0.15의 PSA를 가졌다 (도 7).
10/03/2010에 혈액 검사에 의해 예증된 이전 면역학적 평가는 하기를 보였다:
ㆍ 정상의 더욱 낮은 한계에서 항체를 제시함으로써 우수한 항종양 반응을 갖는 양립성 TH1 세포 프로필:
Ig G 977 mg/dL (NV = 600-1500);
Ig A 233 mg/dL (NV = 50 내지 400 mg/dL)
Ig M 112 mg/dL (NV = 50 내지 300 mg/dL)
알부민 3.67 g/dL (3.50 내지 4.85 g/dL)
감마 글로불린 0.97 g/dL (NV = 0.74 내지 1.75 g/dL).
ㆍ 하기를 갖는 표현형적으로 정상 T 루프:
CD4+ 846/mm3;
CD8+ 504 / mm3;
CD4+ / CD8+ 비율 1.7
ㆍ 중등도 알레르기의 평가:
Ig E 204 mg/dL (NV = 100 mg/dL 이하);
분진 특이적 IgE 1.5 mg/dL
(클래스 2 중등도);
ㆍ 하기 마커에 대한 양성 자기면역의 평가:
핵 ANA ≥ 1/640;
인 ANA ≥ 1/640;
생체내 검사 (일차와 이차 지연형 과민성)는 방사선요법에 앞서, 면역요법에 대한 짧은 잔여 시간으로 인하여 수행되지 않았다.
시험관내 시험에 기초된 결론:
1. 체액 면역, 보체계 및 T 루프는 명백한 면역결핍 없이, 그들의 정상적인 표현형을 나타냈다;
2. 면역요법에 대한 우수한 반응에 도움이 되는 TH1 세포 프로필;
3. 생체내에서 어떤 검사도 수행되지 않았기 때문에, 기능적 검사 수행되지 않음.
DECA로 제안된 치료
DECA 치료는 하기와 같이 구성되었다:
ㆍ 10개의 주요 림프 구역에 0.9 cc의 2회 적용에서 1.8 cc의 DECA 조성물의 적용.
ㆍ 4±1 일의 간격에서 치료의 진전의 판단을 용이하게 하기 위해 적용 사이에 3-4 cm 거리 주변부.
ㆍ 각각 하기 영역 주변에서, 0.9 cc의 2회 병소주위 적용으로 각각 분할된 1.8 cc의 6 DECA 조성물의 투여: 상부와 하부 오른쪽과 왼쪽 서혜부 분절 영역에서 총 4개 조성물, 그리고 하부 복부 (배꼽밑)에서 치골상 조성물 및 다른 조성물.
ㆍ 추가 DECA 적용의 영역 내에 위치하는 환자의 체표면의 m2당 1 내지 2 백만 단위의 농도로 적은 분량에서 수용체 포화 수준에서 재조합 인간 인터류킨-2의 적용. 따라서 수일의 항원 적용, 그리고 그 후 앞서 열거된 영역에서 백만 단위의 매일 피하 적용.
따라서 방사선요법의 시점까지, 면역요법 치료는 환자의 자유롭고 정보가 제공된 동의 하에 선택되었는데, 이것은 11/03/2010에 시작되고 일차 부분 재평가가 03/04/2010에 예정되었다.
DECA로 제안된 치료의 일차 부분 결과
4주의 치료 후, PSA는 검출되지 않게 되었는데 (도 7), 이것은 종양 질량을 명백하게 제거하거나 유의미하게 감소시킬 수 있는 면역요법에 의해 유도된 완전한 관해를 지시하였다. 당분야의 현재 기술에 의해, 종양 질량의 완전한 박멸과 최소 잔여 질환을 식별하는 것이 불가능한데, 이것은 DECA로 제안된 치료가 놀라운 효과를 나타낸다는 것을 증명한다.
이러한 사례 (03/04/2010)에서, 하기가 확인될 수 있다:
Ig G 1070 mg/dL (NV = 600-1500);
Ig A 248 mg/dL (NV = 50 내지 400 mg/dL);
Ig M 129 mg/dL (NV = 50 내지 300 mg/dL);
유의미한 변화 없는 완전 보체계 (10/03/2010에 280에서 03/04/2010에 281);
보체계의 이러한 유지는 또한, C3 (117 내지 115) 및 C4 (76 내지 71)에서 관찰될 수 있다;
알부민 3.21 g/dL (3.50 내지 4.85 g/dL);
감마 글로불린 1.00 g/dL (NV = 0.74 내지 1.75 g/dL).
CD4+ 1.075/mm3;
CD8+ 537mm3;
CD4+/CD8+ 비율 2.0.
Ig E 165 mg/dL (NV = 100 mg/dL 이하);
핵 ANA ≥ 1/320;
인 ANA ≥ 1/320;
생체내 검사 (이차 지연형 과민성)는 하기를 보였다:
ㆍ 일차 적용에서:
모든 항원에 대해 +/++의 스코어를 갖는 종양 부위로부터 멀리 떨어진 위치에 투여된 항원;
잔여 종양 부위 인근에 DECA의 영역에서, 반응은 종양 면역억제를 증명하는 +++++에서 +/++의 스코어를 나타냄으로써 감소하였다.
ㆍ 이차 적용에서:
종양으로부터 멀리 떨어진 위치에 투여된 항원은 모든 항원에 대해 +++/++++의 스코어로 항원과민화되었다;
잔여 종양 부위 인근에 DECA의 영역은 정상화되고, 잔여 종양 질량에 의해 유발된 면역억제의 반전을 확증하는 +++++에서 ++/+++의 스코어를 보이기 시작하였다.
ㆍ 삼차 적용에서 (치료의 두 번째 주에 시작):
종양으로부터 멀리 떨어진 위치에 투여된 항원은 모든 항원에 대해 ++++/+++++의 스코어로 더욱 항원과민화되었다;
잔여 종양 부위 인근에 DECA의 영역은 잔여 질량의 국부지역적 면역억제의 완전한 반전을 증명하는 동일한 활성 수준 (++++/+++++에 대한)에 도달하였다.
이들 항원과민 반응은 네 번째 주의 재평가 일자 (03/04/2010)까지 지속되었다.
DECA로 제안된 치료의 일차 부분 결과의 결론
환자는 초기에, 세포 Th1 프로필을 갖는 보존된 전신 면역이 있었다. 이러한 세포 Th1 프로필은 국부지역적 종양 면역억제를 증명하는 무반응성 T 루프를 갖는 종양에 근접한 영역에서 약화되었다.
면역요법은 DECA의 이차 적용 후, 종양으로 멀리 떨어진 위치에서 모든 구역에서 이차 지연형 과민성 항원과민화, 그리고 다른 것들과 마찬가지로 항원과민화된 반전된 국부지역적 면역억제를 만들어냈다.
혈액 검사는 절대 수와 상대 수에서 CD4+/보조 세포의 증가, 그리고 환자의 세포 면역을 복원하는 전신 수준에서 CD4+ 세포의 동원을 증명하는 CD4+/CD8+ 비율에서 증가를 보여주는 T 루프의 기능적 분석을 확증한다. 혈액 검사는 또한, 세포 면역에만 배타적으로 DECA 조성물의 특이적 작용을 증명하였는데, 그 이유는 항체와 보체계가 치료의 일차 시기에서 변화 없이 존속하였기 때문이다.
동시에, 다른 알레르기와 자기면역 이점이 관찰되었다:
ㆍ 제안된 DECA 치료의 알레르기 작용을 암시하는, 환자에서 나타나는 공존이환 알레르기성 비염의 완전한 관해를 동반하는 IgE 클래스 항체의 감소.
ㆍ 자기면역으로 추세로의 가능한 회귀를 증명하는, 1/640에서 1/320으로 ANA 스코어의 유의미한 감소;
방사선요법에 앞서, DECA로 제안된 치료의 최종 결과
27/04/2010에, 이차 부분 재평가가 수행되었는데, 이때 환자는 고통스러운 항원과민 반응 (모두 +++++)을 나타냈다. 검출불가능한 PSA의 결과를 고려하여, 이것은 2012년 2월까지 그렇게 존속하였다.
11/03/2010에 시작된 면역학적 치료는 10/06/2010 (방사선요법 하루전)까지 총 90일간 지속되었는데, 종양의 완전한 관해가 4주 후 달성되고, 그리고 면역억제의 반전이 2주 이내에 달성된다는 것을 강조하였다.
DECA로 치료의 결과
수술후 잔여 종양 질량과 함께 9 (4 +5)의 Gleason 등급 및 pT3bN0의 수술 단계를 갖는 전립선 선암종을 앓는 환자의 4주 이내에 완전한 관해로 인하여, 이들 결과는 이들 사례가 반전되기 어렵다고 보는 당분야의 현재 기술과 비교할 때 놀라운 것으로 추론될 수 있다.
이러한 첫 번째 달의 치료에서, DECA 면역요법이 자기면역으로 추세의 복귀자 (핵 원소에 대한 항체의 적정의 절반 감소에 의해 증거됨)로서, 잠재적인 항알레르기 능력 (알레르기성 비염의 완전한 관해와 연관된 IgE의 감소)을 나타내는 것으로 더욱 추정하는 것이 가능하다.
사례의 결론
이들 데이터는 DECA로 면역요법 치료가 방사선 요법의 시작을 기다리면서 채택된 유일한 약리학적 치료인 점을 고려하면, 이것이 검출되지 않을 때까지 PSA 수준의 반전에 의해 뒷받침되고, 따라서 종양 질량의 박멸을 나타내는, 전립선절제술로부터 남아있는 국부지역적 종양의 완전한 관해 (4주 이내에)에서 효과적이라는 것을 강하게 암시하는데, 그 이유는 당분야의 현재 기술이 종양 질량의 완전한 박멸 및 최소 잔여 질환을 식별할 수 없기 때문이다.
부가적으로, 알레르기성 비염의 완전한 관해 및 ANA의 개선된 수준 (아마도, 자기면역을 증강시키는 추세)이 관찰되었다.
실시예 8: 패혈증 저해
환자 데이터
환자 J-P, 58세, 남성.
주요 진단
패혈증.
이차 진단
다중외상:
ㆍ 대략 40 cm의 주요한 조직 상실을 갖는 복합 감염된 상처.
ㆍ 왼쪽 다리의 절단에 대한 징후와 함께 광범위한 감염된 조직 괴사.
측면 노출로 인한 왼쪽 넓적다리의 골수염과 함께 감염된 등급 IIIB 개방 골절.
ㆍ 왼쪽 팔, 왼쪽 발의 등 및 오른쪽 원위 비골 영역에서 봉합의 가능성 없는 개방 상처, 감염된 베인 좌상.
임상적 병력의 확인과 요약
2011년 1월 12일자에, 환자는 산사태의 희생자로서 Teresopolis의 Octavian Constantine Hospital das Clinicas의 집중치료부에 입원되었는데, 측면의 노출로 감염된 40 cm 깊이의 확장과 함께 측면 베인 상처와 중간 베인 좌상의 노출로 왼쪽 넓적다리의 등급 III b 개방 골절을 보였다. 왼쪽 팔, 왼쪽 발의 등 및 오른쪽 원위 비골 영역에서 열상, 좌상. 24시간 이내에 패혈증 시나리오로 진전되고, 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)이 미생물학적으로 확인되었다.
관례적인 제안된 치료와 실현된 치료
매일 외과적 변연절제와 연계된, 응급실에서 넓적다리의 외부 고정, 클린다마이신, 반코마이신과 세페핌의 투여.
수행된 관례적인 치료의 결과
초기에, 이것은 패혈성 시나리오를 개선하고, 그 이후에 광범위한 근육 부위의 괴사로 높은 절단 위험을 갖는 왼쪽 다리의 감염이 진전되었다. 입원 후 15일자에, 패혈증이 악화되었고, 39℃의 발열과 심각한 빈혈 (수혈을 받음)이 나타났고, 그리고 항균 약제가 Tazocim으로 교체되었다. 환자는 의용 감시 장치 하에 항공 ICU에 의해 Sao Paulo로 이송되었다.
관례적인 치료의 완결은 패혈증의 재발, 그리고 절단에 대한 징후를 갖는 왼쪽 다리의 증가된 괴사를 보였다.
관례적인 수술 치료와 연계된 제안된 DECA 치료
환자는 변연절제, 그리고 하기 형태를 취하는 DECA로 치료의 적용을 위해 Hospital Alemao Oswaldo Cruz의 ICU에 입원되었다:
ㆍ 10개 주요 림프 구역을 따라서, 조성물당 0.9 cc의 2회 적용으로 분할된 1.8 cc의 DECA 조성물의 적용.
ㆍ 4±1 일의 간격에서 치료의 진전의 판단을 용이하게 하기 위해 적용 사이에 3-4 cm 거리 주변부. 이들 적용은 외과적 변연절제 (평균 주 1 내지 2회)와 함께 이루어졌다.
ㆍ 세트당 0.9 cc의 2회 적용에서 1.8 cc의 각 DECA의 36 추가 병소주위 조성물의 투여, 봉합의 가능성 없는 하기 개방 손상의 스커팅: 왼쪽 서혜부 영역, 왼쪽 넓적다리의 측면, 전방 왼쪽 넓적다리와 왼쪽 넓적다리의 중간 면, 왼쪽 다리의 발등 영역과 왼쪽 원위 비골.
ㆍ 추가의 DECA 적용의 영역 내에 위치하는 환자의 체표면의 m2당 1 내지 2 백만 단위의 농도로 적은 분량에서 수용체 포화 수준에서 재조합 인간 인터류킨-2의 적용. 매일 3백만 단위가 환자의 왼쪽 넓적다리 또는 서혜부 영역에서 피하 주사되었다.
ㆍ 노출된 영역에서, 노출된 원 부위의 침투를 위해 각각 1.8 cc의 15 조성물 DECA가 적용되었다.
ㆍ 이러한 광범위한 면역요법은 항상, 전신 마취 하에 정화와 외과적 변연절제의 작업 일자에서 적용되었다.
따라서 면역요법의 첫 번째 시기는 29/01/2011에 시작되고 19/03/2011에 종결되었는데, 일단 정화와 변연절제 일정이 수술실 (원 부위에서 내부 조직의 광범위한 노출에 의한 심각한 통증과 감염 위험에 기인)에서 지켜지면, 주 1 내지 2회 범위의 기간 동안 DECA가 총 9회 적용되었다.
외과적 변연절제 및 항생제 요법과 연계된 DECA로 치료의 결과
29/01/2011에 수술실에서 환자의 손상의 최초 평가는 모든 상처에서 많은 혈전을 갖는 출혈, 광범위한 부위의 괴사 및 악취 나는 고름을 보였다. 외과적 정화 후, 조직은 건강한 과립화 조직의 출현 없이, 포도주와 같은 전체 외관으로 여전히 불량하였다. 기술된 바와 같이, DECA 면역요법이 이들 부위에 적용되었다. 이러한 사례에서 내부 분비물과 조직 단편의 배양이 수행되었다는 것을 언급하는 것은 흥미롭다.
24시간 후, DECA 면역요법과 연계된 수술 치료의 최초 평가가 이루어지고, 그리고 이것은 하기를 예증하였다: 적색 병소, 건강한 과립화 조직의 출현, 악취가 없는 드문 분비물을 갖는 소수의 괴사 부위, 그리고 활동성 출혈 없음. 병소는 정화되고, 그리고 DECA 면역요법이 전술한 바와 같이 적용되었다. 이러한 사례에서, 항생제 요법은 배양 결과에 따라, Tazocim Meronem, Cubicin 및 Rifampicin으로 교체되었다.
01/02/2011에, 손상 부위, 말초혈 및 중심 카테터로부터 배양의 결과는 하기를 보였다:
ㆍ 왼쪽 넓적다리의 상처에서, 다제 내성 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 폴리믹신 B에만 민감한 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii), 그리고 다제 내성 프로테우스 미라비리스(Proteus mirabilis)의 단리.
ㆍ 말초혈 및 중심 카테터에서, 폴리믹신 B에만 민감한 다제 내성 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii)의 단리.
결론: 이들 결과는 왼쪽 다리에서 손상의 불량한 예후가 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii)로 새로운 패혈증 에피소드를 유발하고, 그리고 이의 다제 내성과 폴리믹신 B에만 감수성으로 인하여, 정맥내 Tazocim으로 치료에 반응하지 않는다는 것을 예증하였다. 다른 한편, 이것은 이러한 감염에 대한 국부와 전신 보호를 위한 공동 수술 치료에서 DECA 조성물의 유익한 효과를 강하게 뒷받침하는데, 그 이유는 폴리믹신 B의 적용이 이러한 병인체를 중화시킬 수 있기 이전에, 전신 감염과 손상이 개선되었기 때문이다.
상기 일자에, Meronem은 다른 약제의 교체 없이, 하루 2회 20,000 IU/kg의 폴리믹신 B에 대해 교체되었다.
03/02/2011에, 복합 항생제 요법, 변연절제와 DECA 면역요법은 패혈성 시나리오의 관해를 유발하는 것으로 밝혀졌고, 이것은 그 후, ICU에서 일반 병실로 환자의 이동을 가능하게 하였다.
06/02/2011에, 폴리믹신 B 투여 및 기타 항균제의 독성을 고려하면, 환자는 요량 감소증과 함께 급성 신부전의 모습을 보였다. 결과적으로, 06/02/2011 내지 15/02/2011 (12일)의 기간에서 이들 항생제의 투여가 중단되고, Limezolida (Zyvox)가 병원내 포도상구균 오염으로부터 보호를 위해 도입되었다. 15/02/2011에, 환자에서 신부전의 완전한 관해가 확증되었다. 이러한 12-일 기간 동안, 변연절제, 항생제 예방요법과 DECA 면역요법의 복합 요법에서만, 환자가 감염과 손상의 전반적인 우수한 진행을 보였고, 이 기간 후, 외고정기구의 제거, 외과적 정화, 그리고 17/02/2011에 수행된 수술에서 골절을 고정하기 위한 내부 막대의 도입이 가능하였다. 따라서 이 기간 동안, 정형외과 수술과 함께, 광범위한 조직 재생 및 새로운 감염 없음으로, 피부가 없는 원 부위가 유의미하게 감소하였다.
환자는 골수염을 비롯한 모든 복합 손상과 상처의 감염의 완전한 치료로, 15/03/2011에 퇴원하였다. 환자는 항생제 요법 없이 퇴원하였다.
사례에 대한 결론
패혈증, 모든 노출된 병소, 그리고 골수염의 치유로의 폭넓은 진행으로 특정 항생제 요법 없이 제어되는, 폴리믹신 B에만 민감한 다제 내성 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii)로 감염된 심각하고 광범위한 감염 및 복합적인 상처의 존재는 상대적으로 짧은 시간에서 임상적 시나리오를 치료하는, 변연절제와 항생제와 연계된 DECA 면역요법의 결정적인 역할을 강하게 암시한다.
Figure 112013093830214-pct00064
짧게 말하면, 본원에서 제공된 임상적 사례는 선행 기술의 지식에 의해 분석될 때 매우 복잡하고 불명확하거나 매우 불량한 예후를 갖는 것으로 간주되는 질환과 질병이 본 발명의 조성물의 이용을 통해, 더욱 유리하게 및 더욱 효과적으로 상이하게 치료된다는 것을 예증한다.

Claims (45)

  1. 면역계를 조절하기 위한 면역원성 조성물로서,
    비활성화된 소결핵균(Mycobacterium bovis) 용해물, 결핵균(M. tuberculosis)의 정제된 단백질 유도체, 비활성화된 황색포도상구균(Staphylococcus aureus) 용해물, 비활성화된 표피포도상구균(Staphylococcus epidermidis) 용해물, 비활성화된 스트렙토코커스 피오게네스(Steptococcus pyogenes) 용해물, 비활성화된 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumonia) 용해물, 비활성화된 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis) 용해물, 스트렙토키나아제, 도르나아제, 비활성화된 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 용해물, 비활성화된 칸디다 글라브라타(Candida glabrata) 용해물, 비활성화된 에피더모피톤 플로코섬(Epidermophyton floccosum) 용해물, 비활성화된 마이크로스포룸 카니스(Microsporum canis) 용해물, 비활성화된 지간형의 트리코피톤 멘타그로피테스(Trichophyton mentagrophytes) 용해물, 비활성화된 장병원성 대장균(Escherichia coli) 용해물, 비활성화된 살모넬라 봉고리(Salmonella bongori) 용해물, 비활성화된 살모넬라 엔테리카(Salmonella enterica) 용해물, 그리고 비활성화된 살모넬라 수브테라네아(Salmonella subterranea) 용해물을 포함하는 면역계를 조절하기 위한 면역원성 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 면역원성 조성물은, 0.001 내지 1 ng/ml의 비활성화된 소결핵균(Mycobacterium bovis) 용해물, 0.001 내지 1 ng/ml의 결핵균(M. tuberculosis)의 정제된 단백질 유도체, 0.1 내지 100 μg/ml의 비활성화된 황색포도상구균(Staphylococcus aureus) 용해물, 0.1 내지 100 μg/ml의 비활성화된 표피포도상구균(Staphylococcus epidermidis) 용해물; 0.1 내지 100 μg/ml의 비활성화된 스트렙토코커스 피오게네스(Steptococcus pyogenes) 용해물; 0.1 내지 100 μg/ml의 비활성화된 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumonia) 용해물; 0.1 내지 100 μg/ml의 비활성화된 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis) 용해물, 0.01 내지 10 μg/ml의 스트렙토키나아제, 0.01 내지 10 μg/ml의 도르나아제; 0.1 내지 100 μg/ml의 비활성화된 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 용해물; 0.1 내지 100 μg/ml의 비활성화된 칸디다 글라브라타(Candida glabrata) 용해물, 0.1 내지 100 μg/ml의 비활성화된 에피더모피톤 플로코섬(Epidermophyton floccosum) 용해물; 0.1 내지 100 μg/ml의 비활성화된 마이크로스포룸 카니스(Microsporum canis) 용해물, 0.1 내지 100 μg/ml의 비활성화된 지간형의 트리코피톤 멘타그로피테스(Trichophyton mentagrophytes) 용해물; 0.1 내지 100 μg/ml의 비활성화된 장병원성 대장균(Escherichia coli) 용해물; 0.1 내지 100 μg/ml 비활성화된 살모넬라 봉고리(Salmonella bongori) 용해물, 0.1 내지 100 μg/ml 비활성화된 살모넬라 엔테리카(Salmonella enterica) 용해물, 그리고 0.1 내지 100 μg/ml의 비활성화된 살모넬라 수브테라네아(Salmonella subterranea) 용해물을 포함하는 면역계를 조절하기 위한 면역원성 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 면역원성 조성물은, (i) 코치의 투베르쿨린 0.004 ng/ml, (ii) 코치의 바실루스의 정제된 단백질 유도체(PPD) 0.004 ng/ml, (iii) 등량부의 황색포도상구균(Staphylococcus aureus) 및 표피포도상구균(Staphylococcus epidermidis)으로 구성된 비활성화된 포도상구균 용해물 6.94 μg/ml, (iv) 등량부의 스트렙토코커스 피오게네스(Steptococcus pyogenes), 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumonia) 및 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis)로 구성된 비활성화된 스트렙토코커스 용해물 6.94 μg/ml, (v) 정제된 비활성화된 베타-용혈성 스트렙토코커스 용해물 유래의 스트렙토키나아제 0.444 μg/ml, (vi) 정제된 비활성화된 베타-용혈성 스트렙토코커스 용해물 유래의 도르나아제 0.111 μg/ml, (vii) 등량부의 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 및 칸디다 글라브라타(Candida glabrata)로 구성된 비활성화된 칸디다 용해물 6.94 μg/ml, (viii) 등량부의 에피더모피톤 플로코섬(Epidermophyton floccosum), 마이크로스포룸 카니스(Microsporum canis) 및 지간형의 트리코피톤 멘타그로피테스(Trichophyton mentagrophytes)로 구성된 비활성화된 피부사상균 용해물 6.94 μg/ml, (ix) 비활성화된 장병원성 대장균(Escherichia coli) 용해물 6.94 μg/ml, (x) 등량부의 살모넬라 봉고리(Salmonella bongori), 살모넬라 엔테리카(Salmonella enterica) 및 살모넬라 수브테라네아(Salmonella subterranea)로 구성된 비활성화된 살모넬라 용해물 6.94 μg/ml, (xi) 염화나트륨 7.5 mg/ml, (xii) 인산수소2나트륨 7수화물 0.48 mg/ml, (xiii) 인산2수소칼륨 0.06 mg/ml, (xiv) 페놀 2.5 mg/ml, 및 (xv) 물을 포함하는 면역계를 조절하기 위한 면역원성 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 면역원성 조성물은 GM-CSF, IL2, IL4, IL5, IL7, IL12, IL15, IL21, 인터페론 감마, 또는 이의 조합을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 면역계를 조절하기 위한 면역원성 조성물.
  5. 제4항에 있어서, IL2를 포함하는 것을 특징으로 하는 면역계를 조절하기 위한 면역원성 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 암에 걸린 동물의 면역계를 조절하는 방법에 사용되는 것을 특징으로 하고, 상기 방법은
    (i) 상기 동물에 대해 전신적으로, 국부적으로 또는 둘 다로 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의되어 있는 1 이상의 면역원성 조성물의 치료 유효량을 투여하는 단계;
    (ii) 단계 (i)에서 적용된 1 이상의 상기 면역원성 조성물을 상기 동물의 수상돌기 세포 또는 기타 APC 세포와 확실히 접촉시키는 단계;
    (iii) 대사를 강화하기 위해, 따라서 상기 동물의 면역계를 강화하기 위해 보조 작용제(prosthetic agents)를 치료 대상의 질환이 발생하는 부위 또는 영역에 투여하는 단계; 및
    (iv) 기타 약제 또는 특정의 치료제를 투여하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 면역계를 조절하기 위한 면역원성 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 암이 전립선암, 위암 또는 흑색종인 것을 특징으로 하는 면역계를 조절하기 위한 면역원성 조성물.
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