RU2678317C2 - Иммуногенная композиция для модуляции иммунной системы и ее применение, способ лечения и предотвращения заболеваний, способ индукции регенерации клеток и способ восстановления иммунного ответа - Google Patents
Иммуногенная композиция для модуляции иммунной системы и ее применение, способ лечения и предотвращения заболеваний, способ индукции регенерации клеток и способ восстановления иммунного ответа Download PDFInfo
- Publication number
- RU2678317C2 RU2678317C2 RU2013143400A RU2013143400A RU2678317C2 RU 2678317 C2 RU2678317 C2 RU 2678317C2 RU 2013143400 A RU2013143400 A RU 2013143400A RU 2013143400 A RU2013143400 A RU 2013143400A RU 2678317 C2 RU2678317 C2 RU 2678317C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- diseases
- treatment
- cells
- tumor
- composition
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 243
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 122
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 114
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 title claims abstract description 84
- 230000028993 immune response Effects 0.000 title claims abstract description 78
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 61
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 title claims abstract description 56
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 154
- 239000006166 lysate Substances 0.000 claims abstract description 49
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 33
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 18
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 claims abstract description 12
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 claims abstract description 10
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 claims abstract description 8
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 8
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 claims abstract description 7
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims abstract description 6
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 230000000369 enteropathogenic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 241001480043 Arthrodermataceae Species 0.000 claims abstract description 3
- 230000037304 dermatophytes Effects 0.000 claims abstract description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 187
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 97
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 96
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 claims description 68
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 60
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 52
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 49
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 45
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 44
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 41
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 37
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 35
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 claims description 32
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 31
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 31
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 31
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 27
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 26
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 24
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 23
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 23
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 21
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 21
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims description 20
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 claims description 18
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 17
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 16
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 15
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 15
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 15
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 14
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 14
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 13
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 12
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 11
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 10
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 10
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 10
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 10
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 9
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims description 9
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 9
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 claims description 9
- 201000003066 Diffuse Scleroderma Diseases 0.000 claims description 8
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 8
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 8
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 claims description 8
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 8
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 8
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 8
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 8
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 8
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 8
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 claims description 7
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 claims description 7
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 7
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 claims description 7
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 claims description 7
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 7
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 7
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 6
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 claims description 6
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 claims description 6
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims description 6
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 claims description 6
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 claims description 6
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 claims description 6
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 claims description 6
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 6
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 claims description 6
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 6
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 claims description 6
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 claims description 5
- 102100030704 Interleukin-21 Human genes 0.000 claims description 5
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 5
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 5
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 claims description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 5
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 5
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims description 5
- 206010062269 Adrenalitis Diseases 0.000 claims description 4
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 claims description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 4
- 241001480036 Epidermophyton floccosum Species 0.000 claims description 4
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 claims description 4
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 claims description 4
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 claims description 4
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 claims description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 claims description 4
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 claims description 4
- 241000533331 Salmonella bongori Species 0.000 claims description 4
- 241001138501 Salmonella enterica Species 0.000 claims description 4
- 241000607768 Shigella Species 0.000 claims description 4
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 claims description 4
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 claims description 4
- 241000589886 Treponema Species 0.000 claims description 4
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 claims description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 4
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 claims description 4
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 claims description 4
- 241000222126 [Candida] glabrata Species 0.000 claims description 4
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032343 candida glabrata infection Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037902 enteropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 4
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 4
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 claims description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 claims description 4
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 claims description 4
- 241000224489 Amoeba Species 0.000 claims description 3
- 241001377138 Atlantibacter subterranea Species 0.000 claims description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 claims description 3
- 241001112696 Clostridia Species 0.000 claims description 3
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 claims description 3
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 claims description 3
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 claims description 3
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 claims description 3
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 claims description 3
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 claims description 3
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 claims description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims description 3
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 claims description 3
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 claims description 3
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 claims description 3
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 241000242678 Schistosoma Species 0.000 claims description 3
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 claims description 3
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 claims description 3
- 206010002224 anaplastic astrocytoma Diseases 0.000 claims description 3
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 claims description 3
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 claims description 3
- 201000003872 goiter Diseases 0.000 claims description 3
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 claims description 3
- 208000030883 malignant astrocytoma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims description 3
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 3
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 claims description 2
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 claims description 2
- 238000009176 antiserum therapy Methods 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 claims description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 2
- 239000000712 neurohormone Substances 0.000 claims description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009862 superficial mycosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010052366 systemic mycosis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019195 vitamin supplement Nutrition 0.000 claims description 2
- 241000242722 Cestoda Species 0.000 claims 2
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 claims 2
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 claims 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims 2
- 206010048849 Myocardial haemorrhage Diseases 0.000 claims 2
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 claims 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 claims 1
- 206010024769 Local reaction Diseases 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims 1
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 claims 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 claims 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 31
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 92
- WHHGLZMJPXIBIX-UHFFFAOYSA-N decabromodiphenyl ether Chemical compound BrC1=C(Br)C(Br)=C(Br)C(Br)=C1OC1=C(Br)C(Br)=C(Br)C(Br)=C1Br WHHGLZMJPXIBIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 79
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 79
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 79
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 51
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 49
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 43
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 43
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 43
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 35
- 230000004044 response Effects 0.000 description 34
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 33
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 33
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 31
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 27
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 27
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 26
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 25
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 24
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 23
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 23
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 21
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 21
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 20
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 19
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 19
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 18
- 230000009471 action Effects 0.000 description 18
- 238000011161 development Methods 0.000 description 18
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 18
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 18
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 18
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 17
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 17
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 17
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 16
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 16
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 15
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 15
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 13
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 13
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 13
- 239000000306 component Substances 0.000 description 12
- 230000006870 function Effects 0.000 description 12
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 12
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 12
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 description 12
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 11
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 11
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 10
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 10
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 10
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 10
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 10
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 10
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 230000008672 reprogramming Effects 0.000 description 10
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 10
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 9
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 9
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 9
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 9
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 9
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 9
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 9
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 8
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 description 8
- 208000035346 Margins of Excision Diseases 0.000 description 8
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 8
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 8
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 8
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 8
- 230000004721 adaptive immunity Effects 0.000 description 8
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 8
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 8
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 8
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 8
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 8
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 8
- 238000011160 research Methods 0.000 description 8
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 8
- -1 working hours Substances 0.000 description 8
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 7
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 7
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 7
- 102000055277 human IL2 Human genes 0.000 description 7
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 7
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 7
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 7
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 7
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 7
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 6
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 6
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 6
- 201000003803 Inflammatory myofibroblastic tumor Diseases 0.000 description 6
- 206010068331 Inflammatory pseudotumour Diseases 0.000 description 6
- 241000186366 Mycobacterium bovis Species 0.000 description 6
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 6
- 208000007720 Plasma Cell Granuloma Diseases 0.000 description 6
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 6
- 201000005010 Streptococcus pneumonia Diseases 0.000 description 6
- 230000008649 adaptation response Effects 0.000 description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 6
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-M benzylpenicillin(1-) Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-M 0.000 description 6
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 6
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 6
- 206010019847 hepatosplenomegaly Diseases 0.000 description 6
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 6
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 6
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 6
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 6
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 description 5
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 5
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 5
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 5
- 206010051676 Metastases to peritoneum Diseases 0.000 description 5
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 5
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 5
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 5
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 5
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 5
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 5
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 5
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 5
- 230000036541 health Effects 0.000 description 5
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 5
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 5
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 5
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 5
- 208000010918 peritoneal neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 5
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 5
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 5
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 5
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 5
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 102100039897 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 4
- 102100021592 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 4
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 4
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 4
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 4
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 229940023064 escherichia coli Drugs 0.000 description 4
- 201000006585 gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- 230000001483 mobilizing effect Effects 0.000 description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 230000033667 organ regeneration Effects 0.000 description 4
- 108010089193 pattern recognition receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000007863 pattern recognition receptors Human genes 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 4
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 4
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 3
- 206010063560 Excessive granulation tissue Diseases 0.000 description 3
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 3
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 3
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 3
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 3
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 3
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000003788 Neoplasm Micrometastasis Diseases 0.000 description 3
- RMINQIRDFIBNLE-NNRWGFCXSA-N O-[N-acetyl-alpha-neuraminyl-(2->6)-N-acetyl-alpha-D-galactosaminyl]-L-serine Chemical compound O1[C@H](OC[C@H](N)C(O)=O)[C@H](NC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1CO[C@@]1(C(O)=O)O[C@@H]([C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C1 RMINQIRDFIBNLE-NNRWGFCXSA-N 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- 108010061952 Orosomucoid Proteins 0.000 description 3
- 102000012404 Orosomucoid Human genes 0.000 description 3
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000607662 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Abortusequi Species 0.000 description 3
- 206010039580 Scar Diseases 0.000 description 3
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 3
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 3
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 3
- 208000013228 adenopathy Diseases 0.000 description 3
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 3
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 3
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 3
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 3
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 3
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 3
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 238000013110 gastrectomy Methods 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001126 granulation tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 3
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 3
- 230000008073 immune recognition Effects 0.000 description 3
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 3
- 230000006054 immunological memory Effects 0.000 description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 3
- 238000013394 immunophenotyping Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000008752 local inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 210000001699 lower leg Anatomy 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000011471 prostatectomy Methods 0.000 description 3
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000237364 Achatina fulica Species 0.000 description 2
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 101001023095 Anemonia sulcata Delta-actitoxin-Avd1a Proteins 0.000 description 2
- 101000641989 Araneus ventricosus Kunitz-type U1-aranetoxin-Av1a Proteins 0.000 description 2
- 206010003840 Autonomic nervous system imbalance Diseases 0.000 description 2
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 2
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 2
- 101001028691 Carybdea rastonii Toxin CrTX-A Proteins 0.000 description 2
- 101000685083 Centruroides infamatus Beta-toxin Cii1 Proteins 0.000 description 2
- 101000685085 Centruroides noxius Toxin Cn1 Proteins 0.000 description 2
- 101001028688 Chironex fleckeri Toxin CfTX-1 Proteins 0.000 description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 2
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 2
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 2
- 241000223935 Cryptosporidium Species 0.000 description 2
- 101000644407 Cyriopagopus schmidti U6-theraphotoxin-Hs1a Proteins 0.000 description 2
- VYZAHLCBVHPDDF-UHFFFAOYSA-N Dinitrochlorobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 VYZAHLCBVHPDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 241000224431 Entamoeba Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 2
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 208000007433 Lymphatic Metastasis Diseases 0.000 description 2
- 206010026673 Malignant Pleural Effusion Diseases 0.000 description 2
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000002565 Open Fractures Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 101000679608 Phaeosphaeria nodorum (strain SN15 / ATCC MYA-4574 / FGSC 10173) Cysteine rich necrotrophic effector Tox1 Proteins 0.000 description 2
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 2
- 102100025067 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 4 Human genes 0.000 description 2
- 101710163352 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 4 Proteins 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 208000035977 Rare disease Diseases 0.000 description 2
- 206010063397 Rosai-Dorfman syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000006489 Sinus Histiocytosis Diseases 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000000068 Th17 cell Anatomy 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000011342 chemoimmunotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 2
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 2
- 208000019479 dysautonomia Diseases 0.000 description 2
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 2
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940048895 meronem Drugs 0.000 description 2
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 2
- 210000000713 mesentery Anatomy 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006609 metabolic stress Effects 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 229950003063 mitumomab Drugs 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 208000018290 primary dysautonomia Diseases 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000011867 re-evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 2
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 2
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000009126 specific adaptive response Effects 0.000 description 2
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 2
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 230000002966 stenotic effect Effects 0.000 description 2
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 2
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 2
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 2
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 206010044285 tracheal cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 2
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 2
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 206010000349 Acanthosis Diseases 0.000 description 1
- 241000186046 Actinomyces Species 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 241000701242 Adenoviridae Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010052613 Allergic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000712892 Arenaviridae Species 0.000 description 1
- 241000244185 Ascaris lumbricoides Species 0.000 description 1
- 241000228197 Aspergillus flavus Species 0.000 description 1
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 1
- 241001465318 Aspergillus terreus Species 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 102000019260 B-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010012919 B-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010004053 Bacterial toxaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010060999 Benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000335423 Blastomyces Species 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 241000589968 Borrelia Species 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010006500 Brucellosis Diseases 0.000 description 1
- 241001453380 Burkholderia Species 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 1
- 241000714198 Caliciviridae Species 0.000 description 1
- 108010039939 Cell Wall Skeleton Proteins 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 244000089742 Citrus aurantifolia Species 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 241000223203 Coccidioides Species 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 206010011409 Cross infection Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010013198 Daptomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- 102000007260 Deoxyribonuclease I Human genes 0.000 description 1
- 108010008532 Deoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010013142 Disinhibition Diseases 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000498255 Enterobius vermicularis Species 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000711950 Filoviridae Species 0.000 description 1
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- 241000589601 Francisella Species 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000207202 Gardnerella Species 0.000 description 1
- 208000007546 Giant Cell Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 241000224466 Giardia Species 0.000 description 1
- 241000224467 Giardia intestinalis Species 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 241000700586 Herpesviridae Species 0.000 description 1
- 101000985215 Homo sapiens 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- 101000780643 Homo sapiens Protein argonaute-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 101000854936 Homo sapiens Visual system homeobox 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061217 Infestation Diseases 0.000 description 1
- 108010034143 Inflammasomes Proteins 0.000 description 1
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 1
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 1
- 206010022678 Intestinal infections Diseases 0.000 description 1
- 241000567229 Isospora Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000589902 Leptospira Species 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025280 Lymphocytosis Diseases 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010027459 Metastases to lymph nodes Diseases 0.000 description 1
- 208000036696 Microcytic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010027540 Microcytosis Diseases 0.000 description 1
- 241000243190 Microsporidia Species 0.000 description 1
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 1
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 1
- 208000006907 Multiple Pulmonary Nodules Diseases 0.000 description 1
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 1
- 241000187481 Mycobacterium phlei Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 201000004458 Myoma Diseases 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 241000224436 Naegleria Species 0.000 description 1
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 1
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 1
- 206010029803 Nosocomial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010030302 Oliguria Diseases 0.000 description 1
- 241000712464 Orthomyxoviridae Species 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 description 1
- 241001057811 Paracoccus <mealybug> Species 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 241000711504 Paramyxoviridae Species 0.000 description 1
- 241000701945 Parvoviridae Species 0.000 description 1
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 241000150350 Peribunyaviridae Species 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 1
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010048591 Post thrombotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 241000702247 Reoviridae Species 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 241000712907 Retroviridae Species 0.000 description 1
- 241000711931 Rhabdoviridae Species 0.000 description 1
- 241000606651 Rickettsiales Species 0.000 description 1
- 241000277331 Salmonidae Species 0.000 description 1
- 206010039796 Seborrhoeic keratosis Diseases 0.000 description 1
- 241000607717 Serratia liquefaciens Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 206010070835 Skin sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241001149962 Sporothrix Species 0.000 description 1
- 101000582398 Staphylococcus aureus Replication initiation protein Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000122971 Stenotrophomonas Species 0.000 description 1
- 241000194022 Streptococcus sp. Species 0.000 description 1
- 241000244177 Strongyloides stercoralis Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 241000710924 Togaviridae Species 0.000 description 1
- 208000013222 Toxemia Diseases 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 241000869417 Trematodes Species 0.000 description 1
- 241000224526 Trichomonas Species 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 108700010877 adenoviridae proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant effect Effects 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 230000001030 anti-leukocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000781 anti-lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003460 anti-nuclear Effects 0.000 description 1
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 230000007503 antigenic stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- 238000011398 antitumor immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 210000001142 back Anatomy 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 102000015736 beta 2-Microglobulin Human genes 0.000 description 1
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003139 biocide Substances 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 210000004970 cd4 cell Anatomy 0.000 description 1
- HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N cefepime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N 0.000 description 1
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 description 1
- 210000004520 cell wall skeleton Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 208000027744 congestion Diseases 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229940021392 cubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000012325 curative resection Methods 0.000 description 1
- 208000024389 cytopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N daptomycin Chemical compound C([C@H]1C(=O)O[C@H](C)[C@@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@H](C)CC(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CCCCCCCCC)C(=O)C1=CC=CC=C1N DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000005115 demineralization Methods 0.000 description 1
- 230000002328 demineralizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 1
- 229940119679 deoxyribonucleases Drugs 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 229960003983 diphtheria toxoid Drugs 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000009552 doppler ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 239000005338 frosted glass Substances 0.000 description 1
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011990 functional testing Methods 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940085435 giardia lamblia Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 208000013210 hematogenous Diseases 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- 210000003701 histiocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 238000012333 histopathological diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 1
- 230000037417 hyperactivation Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000005965 immune activity Effects 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 230000008076 immune mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000037451 immune surveillance Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 1
- 229940100602 interleukin-5 Drugs 0.000 description 1
- 229940100994 interleukin-7 Drugs 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000001821 langerhans cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 description 1
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 201000003265 lymphadenitis Diseases 0.000 description 1
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 1
- 206010025382 macrocytosis Diseases 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 201000008836 maxillary sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012567 medical material Substances 0.000 description 1
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000028138 melanocytic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003446 memory effect Effects 0.000 description 1
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011206 morphological examination Methods 0.000 description 1
- 210000003550 mucous cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010028320 muscle necrosis Diseases 0.000 description 1
- 229940055036 mycobacterium phlei Drugs 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000031990 negative regulation of inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000003571 opsonizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013021 overheating Methods 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 208000029211 papillomatosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 210000003668 pericyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004224 pleura Anatomy 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 210000005211 primary lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N quinapril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N 0.000 description 1
- 238000011473 radical retropubic prostatectomy Methods 0.000 description 1
- 238000011470 radical surgery Methods 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 230000036573 scar formation Effects 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003385 seborrheic keratosis Diseases 0.000 description 1
- 210000005212 secondary lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000370 skin sensitisation Toxicity 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 208000014794 superficial urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000008718 systemic inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940031572 toxoid vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005760 tumorsuppression Effects 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000004887 upper abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/245—Herpetoviridae, e.g. herpes simplex virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0002—Fungal antigens, e.g. Trichophyton, Aspergillus, Candida
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/002—Protozoa antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/025—Enterobacteriales, e.g. Enterobacter
- A61K39/0275—Salmonella
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/04—Mycobacterium, e.g. Mycobacterium tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/085—Staphylococcus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
- A61K39/092—Streptococcus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/095—Neisseria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/104—Pseudomonadales, e.g. Pseudomonas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/145—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/155—Paramyxoviridae, e.g. parainfluenza virus
- A61K39/165—Mumps or measles virus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/04—Amoebicides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
- A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55522—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K2039/55527—Interleukins
- A61K2039/55533—IL-2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/58—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation
- A61K2039/585—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation wherein the target is cancer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/70—Multivalent vaccine
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для модуляции иммунной системы. Для этого вводят иммуногенную композицию, содержащую туберкулин Коха, очищенный белковый продукт (PPD) бациллы Коха, инактивированный лизат стафилококков, инактивированный лизат стрептококков, стрептокиназу и дорназу из бета-гемолитического стрептококка, инактивированный лизат Candida, инактивированный лизат дерматофитов, инактивированный лизат энтеропатогенной Escherichia coli, инактивированный лизат сальмонеллы. Также предложены применение иммуногенной композиции, способ предотвращения или лечения заболеваний, способ индукции регенерации систем органов и способ восстановления иммунного ответа. Группа изобретений обеспечивает предотвращение и лечение заболеваний путем модуляции иммунной системы у человека. 5 н. и 26 з.п. ф-лы, 2 табл., 7 ил., 8 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к иммуногенным композициям для модуляции иммунной системы, содержащим терапевтически эффективное количество двух или более иммуноактивных антигенных агентов, представляющих собой патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (ПАМП) и/или молекулярные паттерны, ассоциированные с опасностью (DAMP; от англ. "danger-associated molecular pattern"), и один или более физиологически приемлемых носителей, наполнителей, разбавителей или растворителей.
Предпочтительно композиции по настоящему изобретению содержат иммуноактивные антигенные агенты, представляющие собой патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (ПАМП) и/или молекулярные паттерны, ассоциированные с опасностью (DAMP), выбранные из группы, состоящей из следующих агентов: (А) антигенных агентов с молекулярными паттернами, ассоциированными с бактериями; (В) антигенных агентов с молекулярными паттернами, ассоциированными с вирусами; (С) антигенных агентов с молекулярными паттернами, ассоциированными с грибами и дрожжами; (D) антигенных агентов с молекулярными паттернами, ассоциированными с простейшими; (Е) антигенных агентов с молекулярными паттернами, ассоциированными с многоклеточными паразитами/или (F) антигенных агентов с молекулярными паттернами, ассоциированными с прионами.
Другим аспектом настоящего изобретения является применение иммуногенных композиций при получении лекарственных средств для предотвращения и/или лечения инфекционных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, воспаления, артрита, воспалительных заболеваний, отторжения трансплантата, заболеваний, вызванных сосудистыми расстройствами, заболеваний, вызванных геморрагическими или ишемическими сердечно-сосудистыми осложнениями, ишемии, инфаркта и кровотечения, приводящего к деструкции тканей, сердечного, почечного, респираторного или печеночного заболевания, рака, опухолей, а также злокачественных и доброкачественных повреждений.
Иммуногенные композиции по изобретению также непосредственно применяют при предотвращении и/или лечении инфекционных заболеваний, инфекционных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, воспаления, артрита, воспалительных заболеваний, отторжения трансплантата, заболеваний, вызванных сосудистыми расстройствами, заболеваний, вызванных геморрагическими или ишемическими сердечнососудистыми осложнениями, ишемии, инфаркта и кровотечения, приводящего к деструкции тканей, сердечного, почечного, респираторного или печеночного заболевания, рака, опухолей, а также злокачественных и доброкачественных повреждений.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способам индукции клеточной регенерации, тканевой регенерации, регенерации органов и регенерации систем органов, таких как система кровообращения, нервная система и эндокринная система.
Наконец, настоящее изобретение относится к способам восстановления иммунного ответа у животных, в частности, у людей.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Об открытии антибиотиков и других лекарственных средств
С тех пор, как во второй половине 20-го века были впервые открыты антибиотики, ведутся широкомасштабные разработки новых антибиотиков, полусинтетических антибиотиков и новых химиотерапевтических средств, обладающих антибактериальной активностью, против большинства внутриклеточных и внеклеточных бактерий. Эти разработки изменили историю медицины, давая возможность добиться широкого спектра лечения подавляющего большинства бактериальных инфекционных заболеваний, которое поддерживает человечество.
Таким образом, открытие антибиотиков было ключевой точкой, переломным моментом, поскольку инфекцию можно было направленно лечить определенным путем, при четком взаимоотношении причины и эффекта, а также измеримо при ее установлении. Данное открытие значительно расширило способность к фармакотерапии, оказав огромное положительное влияние на здоровье и продолжительность жизни людей. Открытие антибиотиков в развитии лечения заболеваний глубоко повлияло на исследования и научную мысль исследователей в связи с успехом, достигнутым данной экспериментальной моделью (Reeves G, Todd I. Lecture notes on immunology. 2nd ed: Blackwell Scientific Publications, 1991; Neto VA, Nicodemo AC, Lopes HV. na 6th ed: Sarvier, 2007; Murray PR, Rosenthal KS, Pfaller MA. Microbiologia 5th ed: Mosby, 2006; Trabulsi LR, Alterthum F. Microbiologia. 5th ed: Atheneu Editora, 2008).
За антибиотиками последовала разработка и применение противогрибковых, антипаразитарных и антивирусных лекарственных средств. Были также разработаны противоопухолевые, цитостатические и цитостатические лекарственные средства против злокачественных опухолей, противовоспалительные, противоаллергические и иммуносупрессивные лекарственные средства (антилимфоцитарные, нейтрализующие иммунную систему антилейкоцитарные средства) гормональной и негормональной природы, имеющие широкий ряд применений, как, например, среди прочего, для лечения инфекционных заболеваний, воспалительных заболеваний любой этиологии, аутоиммунных заболеваний, генетических заболеваний, сосудистых заболеваний, аллергических заболеваний, травм, опухолевых заболеваний, гормональных заболеваний, дегенеративных заболеваний.
Таким образом, новые лекарственные средства создали огромные возможности для медицинского вмешательства, обладающего многочисленными полезными эффектами, приводящего к определенному и частичному излечению, к продлению жизни при неизлечимых заболеваниях, однако, привели к значительной заболеваемости вследствие побочных эффектов, обусловленным недостатком специфичности этих лекарственных средств к патофизиологии заболеваний, подлежащих лечению.
О врожденном иммунитете
Врожденный иммунитет, в дополнение к предотвращению проникновения микроорганизмов и предотвращению их развития, обладает другой недавно открытой жизненно важной функцией: распознавания между "своим" и "не своим" и способностью к распознаванию паттерна, связанного с сигналом и командой к началу или ингибированию целостного иммунного ответа против инвазионного микроорганизма, либо к остановке, репарации или ингибированию состояния деструкции или самоагрессии для организма, например, среди прочего, при травме, аутоиммунных заболеваниях и аллергических заболеваниях. Эту двойную способность ранее ошибочно приписывали исключительно адаптивному иммунитету. Врожденный иммунитет, посредством его собственных рецепторов, распознает инвазионные патогенные микроорганизмы, аутологичные или даже аллогенные опухолевые клетки, либо аллогенные или гетерологичные трансплантаты как "не свои", идентифицируя их как не принадлежащие к организму. С этого момента он запускает сигнал тревоги и объединенный врожденный и адаптивный иммунитет, чтобы устранить их или подавить ответ, вредный для организма человека или животного (Goldsby RA, Kindt TJ, Osborne В. Imunologia de Kuby. 6 ed: Artmed; 2008, 704 p; Janeway C, Travers P, Walport M, Slhlomchik MJ. Immunobiology five. 5 ed: Garland Pub.; 2001. 732 p.; Voltarelli JC. Imunologia clinica ha pratica medica: atheneu editora; 2009; Janeway CA, Jr., Medzhitov R. Innate immune recognition. Annual review of immunology. 2002; 20:197-216. Epub 2002/02/28; Matzinger P. The danger model: a renewed sense of self. Science. 2002; 296 (5566):301-5. Epub 2002/04/16; Steinman RM, Banchereau J. Taking dendritic cells into medicine. Nature. 2007; 449 (7161): 419-26. Epub 2007/09/28; Beutler BA. TLRs and innate immunity. Blood. 2009; 113 (7): 1399-407. Epub 2008/09/02; Moresco EM, LaVine D, Beutler B. Toll-like receptors. Current biology: CB. 2011; 21 (13): R488-93. Epub 2011/07/12).
(Паттерн по умолчанию/стандартный паттерн?) распознавания "не своего", инвазивного микроорганизма, опухолевой клетки или измененной или трансплантированной клетки осуществляется сигнальными клетками, представленными среди прочего эпителиальными клетками, слизистыми клетками и стромальными клетками, такими как среди прочего перициты, дендритные клетки, макрофаги и фибробласты. Эти клетки, стратегически распределенные по всему организму, имеют ПРР (паттернраспознающие рецепторы) и DRR (рецепторы, распознающие опасность; от англ. "Danger Recognition Receptors"), которые представляют собой рецепторы, соответственно способные распознавать а) стандартные молекулы идентификации, характеристические для широкого ряда микроорганизмов, и b) некоторые химические и физические паттерны инертных веществ и изменений вследствие метаболического стресса, например, высвобождения свободных радикалов и химических изменений в тканях, вызванных среди прочего ионизирующим излучением или химическими веществами.
ПРР не отличают один определенный индивидуальный микроорганизм, но отличают присутствие микроорганизмов, отличающихся от микроорганизмов организма человека. Каждый реципиент ПРР может связываться с несколькими различными патогенами, распознаваемыми как ПАМП (патоген-ассоциированные молекулярные паттерны) углеводов, липидов, пептидов и нуклеиновых кислот из бактерий, вирусов, грибов или паразитов, не находищихся в организме человека или животного.
DRR различают наличие тканевого повреждения, опасную ситуацию, вызванную неживыми или инертными агентами. DRR идентифицируют DAMP (молекулярные паттерны, ассоциированные с опасностью), ассоциированные с тканевым повреждением за счет токсичных веществ, облучения или травмы, которое вызывает следующие процессы: метаболический стресс, высвобождение свободных радикалов и химические изменения в ткани, распознаваемые этими рецепторами. (Janeway С, Travers Р, Alport М, Slhlomchik MJ. Immunobiology five. 5th ed: Garland Pub.; 2001. 732 p.; Matzinger P. The danger model: a renewed sense of self. Science. 2002; 296 (5566): 301-5. Epub 2002/04/16; Beutler BA. TLRs and innate immunity. Blood. 2009; 113 (7): 1399-407. Epub 2008/09/02; Moresco EM, LaVine D, Beutler B. Toll-like receptors. Current biology: CB. 2011; 21 (13): R488-93. Epub 2011/07/12).
Таким образом, сигнальные клетки посредством своих рецепторов PRR и DRR играют роль в разрушении того, что принадлежит ("своего"), и того, что не принадлежит (не "своего") к организму, и запускают воспалительный и иммунный ответ посредством распознавания ПАМП инвазионных патогенов и DAMP, вызванных опухолевыми клетками и токсичными веществами или модификациями вследствие травмы, приводящими к ситуации реальной опасности для организма человека и животного.
Эти активированные сигнальные клетки немедленно дают тревожные сигналы, запускающие врожденный иммунный ответ посредством сигнальной системы трансляции NF-kB (ядерного фактора-kB; от англ. «Nuclear Factor-kB»), приводящий к секреции провоспалительных цитокинов и сигнальной системы трансляции IRF, которая продуцирует альфа- и бета-интерфероны типа I. Данные цитокины, совместно действуя на клетки и сосуды, вызывают локальный воспалительный процесс, чтобы первоначально подавить инвазионный, аутологичный (опухолевая клетка), гетерологичный (микроорганизмы, прионы, графты и трансплантаты) или аллогенный (графты и трансплантаты) агент или репарировать опасные ситуации. Это подавление осуществляется посредством антител, предсуществующих, опсонизирующих белков активной фазы, и посредством лейкоцитов и макрофагов, которые поглощают и начинают разрушать внеклеточные и внутриклеточные микроорганизмы соответственно или устранять другие этиологические агенты любого рода.
При подагре, при силикозе, химической агрессии, при гранулемах инородных тел, при травме воспалительный процесс формируется, чтобы по возможности устранить провоцирующий фактор, а затем индуцировать заживление и регенерацию ткани. Если провоцирующий фактор не устраняется, воспаление закрепляется и вызывает неизлечимое и неконтролируемое хроническое воспалительное заболевание, стабильное или прогрессирующее, угрожающее жизни или здоровью пациента.
Взаимодействие и интеграция врожденного иммунитета и адаптивного иммунитета
Одновременно в сайте инвазии, агрессии и воспаления сигнальные клетки врожденного иммунитета, играющие роль АПК (антигенпрезентирующих клеток), такие как дендритные клетки и макрофаги, фагоцитируют и пиноцитируют, среди прочих агрессоров, микроорганизмы, либо опухолевые клетки, либо трансплантированные клетки, и обрабатывают их антигены. Эти АПК, стимулированные антигенами, мигрируют в регионарные лимфатические узлы и активируют их. Клетки АПК в реактивных лимфатических узлах, активированные и зрелые, презентируют антигены лимфоцитам, секретируют цитокины и, таким образом, индуцируют, координируют, поляризуют, амплифицируют и поддерживают адаптивный иммунный ответ, специфичный к инвазионным микроорганизмам, либо к опухолевым клеткам, либо к трансплантированным клеткам, либо к другому провоцирующему фактору, давая возможность бороться с этими факторами и устранять их, где это возможно, и впоследствии лечить инфекцию или воспаление, а также осуществлять репарацию, регенерацию или заживление раны.
Таким образом, данные иммунные механизмы борются с заболеванием посредством их врожденных и адаптивных ответов интегрированным и синергетическим путем, осуществляемым сигнальными клетками, сигнальными клетками, имеющими функцию АПК, и клеточными и молекулярными эффекторами врожденного иммунитета в сочетании с клеточными и молекулярными эффекторами адаптивного иммунитета, представляющими собой соответственно лимфоциты, цитокины и антитела.
Таким образом, взаимодействие двух иммунитетов, врожденного и адаптивного, в ситуации инфекции или иммунного ответа против агрессора любого рода способствует борьбе с заболеванием интегрированным и синергетическим путем. Их интеграция первоначально происходит посредством действия клеток врожденного иммунитета, обладающих функцией АПК, таких как дендритные клетки и макрофаги, но, в основном, посредством активности дендритных клеток, поскольку они представляют собой клетки, способные к инициации адаптивного иммунного ответа против первичного инфекционного или паразитического агента, эффективно защищая организм.
Как отмечено, макрофаги также функционируют в качестве АПК, но являются более специализированными и вовлечены в фагоцитоз и устранение микроорганизмов как часть эффекторной петли. В лимфоциты, когда они созревают, также представляют собой клетки АПК, и их самое хорошо известное действие состоит в презентировании антигеном Т лимфоцитам в рамках кооперирования обоих лимфоцитов с образованием антител против Т-зависимого антигена и вторичного ответа антител. Макрофаги, подобно другим миелоидным клеткам, также вовлечены в подавление иммунного ответа при раке и при неизлечимых хронических инфекциях. В этих случаях их действие является неблагоприятным для защиты организма, поскольку оно подавляет иммунный ответ и благоприятствует опухоли. Злокачественное опухолевое заболевание характеризуется тем, что вызывает первоначальное неактивное воспаление, являющееся незначительным, и в конце оно становится крайне провоспалительным и симптоматическим посредством ТН17 профиля воспалительной ткани, что обычно приводит к длительному страданию пациента.
Если костимуляторные молекулы не экспрессируются на клеточной поверхности АПК, в результате отсутствия тревожного сигнала, характеризующегося отсутствием активации ПРР за счет ПАМП и DAMP, возникает только первый сигнал, подаваемый Т-клеточным рецептором, ТКР. После того, как ТКР связывается с антигеном, в отсутствие второго сигнала Т лимфоцит становится толерантным к специфичному презентированному антигену, и иммунный ответ прекращается.
С другой стороны, молекула CD 40L активированных Т лимфоцитов, если она связывается с молекулой CD40 на клетках АПК, значительно повышает экспрессию молекул CD80 и CD86, усиливая текущий ответ, который, таким образом, происходит только тогда, когда адаптивный Т-ответ уже задействован в защиту организма. Третий сигнал, подаваемый цитокинами, такими как интерлейкин-1 (ИЛ-1), подается АПК только после связывания костимуляторных молекул и испускания второго сигнала. ИЛ-1, секретируемый АПК, действует на лимфоцитарные клетки и приводит к полной экспрессии рецептора к ИЛ-2 и продуцированию цитокинов девственными Т-лимфоцитами или Т-лимфоцитами памяти, задействованными в ответе, инициирующем клональную экспрессию.
Таким образом, активация врожденного иммунитета патогенами является ключевым фактором высвобождения вторых и третьих сигналов и возникновения потенциально эффективного иммунитета посредством полной активации Т-лимфоцитов, задействованных в ответе. Без появления второго и третьего сигнала ответ прерывается, и создается толерантность, специфичная к презентированному антигену.
В то же время, когда нейтрофилы, моноциты и макрофаги инициируют борьбу с бактериями и с другими инфекционными агентами посредством связывания ПАМП с ППР на антигенпрезентирующих клетках (АПК), они активируют дендритные клетки и макрофаги, как локальные, так и вновь прибывшие. Эти клетки фагоцитируют и пиноцитируют бактерии и бактериальные антигены, обрабатывая их и начиная процесс созревания. Теперь активированные и созревшие дендритные клетки мигрируют в регионарные лимфатические узлы, где они презентируют антигены и инициируют иммунный ответ против инвазионного агента.
Зрелые, стимулированные антигеном АПК, в частности, дендритные клетки в лимфатических узлах, кооперируются с Т и В лимфоцитами и инициируют адаптивный ответ. Дендритные клетки являются наиболее эффективными клетками для презентации антигенов, и только АПК способны активировать действенные CD4 Т-лимфоциты и начать новый иммунный ответ.
После периода, составляющего приблизительно семь суток, в лимфатическом узле кооперирование между девственными CD4 лимфоцитами, которые становятся Т лимфоцитами CD4 Th2, с В лимфоцитами и антигенпрезентирующими дендритными клетками инициирует дифференциацию специфичных сенсибилизированных В лимфоцитов. Эти В клетки, теперь активированные, распознают бактериальные антигены за счет поверхностных иммуноглобулинов после контакта с этими антигенами, пролиферируют, созревают и дифференцируются в плазматические клетки, которые теперь секретируют специфичные антитела против данной бактерии. Инфекции всех типов, бактериальные, вирусные, грибковые и паразитарные, могут в целом в острой фазе приобретать изменения либо до полного излечения с регенерацией и заживлением, либо до излечения с осложнениями. Они могут также претерпевать изменения до полностью хронического заболевания, контролируемого или неконтролируемого, до хронического заболевания с заживлением, с осложнениями или без осложнений, или до смерти.
Поляризация иммунного ответа
Иммунные профили, известные и индуцированные дендритными клетками за счет прямого и непрямого контакта с различными цитокинами, а также генерируемые Т CD4+ клетками, принадлежат к следующим четырем типам:
a) клеточный Th1 профиль, образующий клеточный иммунитет, опосредованный клетками;
b) гуморальный Th2 профиль, создающий гуморальный иммунитет, опосредованный антителами;
c) тканевой или воспалительный Th17 профиль, создающий воспалительный тканевой иммунитет, также опосредованный клетками и цитокинами, который индуцирует воспаление, важное для устранения некоторых патогенов, и
d) Treg/Tr1 профиль, подавляющий иммунный ответ и контроль посредством ингибирования трех других описанных выше профилей, обеспечивающий восстановление равновесного состояния организма.
e) профили, еще не полностью установленные, такие как Tfh (фолликулярные хелперы) профиль гуморального ответа, Th9 профиль для некоторых паразитов или другие профили, которые могут быть открыты.
Таким образом, различные профили обеспечивают защиту организма и устранение инвазионных гетерологичных (инфекционных) возбудителей и аутологичных (опухолевых) колонизирующих агентов. Последний профиль обеспечивает терминацию иммунного ответа, равновесие, регенерацию, безопасное восстановление нормального состояния, и он предотвращает самоповреждение и аллергию и, следовательно, жизненно важен для здоровья и предохранения людей и животных в равной степени с другими профилями.
Явление поляризации иммунного ответа определяют как преобладание определенного иммунологического профиля, например, Th1 или Th2, за счет других профилей, которые становятся второстепенными или нулевыми. Это явление происходит в соответствии с типом атаки, которой подвергается организм. То есть, в соответствии с типом инфекции, патологии, а также стадией инфекции или стадией патологии преобладают различные типы иммунного ответа, который может представлять собой клеточный, гуморальный, тканевой или иммунорегуляторный ответ, тогда как другие типы иммунного ответа ингибированы, что приводит в результате к явлению поляризации.
По определению, профиль при поляризации является преобладающим, но другие не преобладающие профили также необходимы и экспрессируются комплементарно, что способствует устранению заболевания. Например, туберкулез представляет собой появление Th17 клеток в легком, что дает возможность осаждения Th1 клеток, что может привести к излечению этой инфекции в легочной паренхиме (Stockinger, В. and Veldhoen, М. Differentiation and function of Th17 T cells. Current Opinion in Immunology, 19 (3), pp. 281-286. 2007). При вирусных инфекциях клетки CTL профиля Th1 разрушают клетки, инфицированные вирусами, чтобы устранить вирус. Тем не менее, антитела необходимы, чтобы предотвратить инфекцию вирусом других здоровых клеток и, следовательно, предотвратить распространение инфекции. Координированное согласование двух профилей необходимо для излечения некоторых вирусных инфекций. Для излечения определенных кишечных инфекций внеклеточными грамотрицательными бациллами на последней стадии требуется, помимо Th2 профиля, образование дополнительного Th17 профиля, способного к созданию сильного воспаления, необходимого для устранения данного типа бактерий.
В заключение, вследствие того факта, что дендритные клетки являются единственными «профессиональными» АПК, способными инициировать первичный адаптивный иммунный ответ, и наиболее эффективны при запуске вторичного специфичного иммунного ответа при любом профиле, следовательно, именно они получают команду к взаимодействию и интеграции врожденного иммунитета с адаптивным иммунитетом, вызывая эффективный иммунный ответ, способный к излечению заболевания. Дендритные клетки при кооперировании с другими АПК и сигнальными клетками при контакте с различными агрессорами при различных функциональных состояниях в сайтах воспаления, в лимфатических узлах, в селезенке, в слизистых оболочках способны направлять, координировать, поляризовать и амплифицировать адаптивный иммунный ответ, первичный и вторичный, например, специфичный к пептидам инвазионных патогенов, который в данном случае наиболее пригоден для устранения текущей инфекции.
Следовательно, дендритные клетки и другие АПК являются ключевыми клетками врожденного иммунного ответа, поскольку они определяют природу аутологичного и гетерологичного возбудителя, то есть тип патогенна или колонизирующих клеток, и с помощью сигнальных клеток измеряют и определяют размер гетерологичной или аутологичной агрессии, ее степень, интенсивность и агрессивность, кроме того, посылают команду на адаптивный иммунитет с профилем и интенсивностью, необходимой для устранения патогена.
После дифференцировки может произойти трансдифференцировка, индуцированная микроокружением и/или типом антигена или его презентирования, при котором профиль Th1 или Th2 может быть изменен на воспалительный профиль, либо на иммуносупрессивный профиль или наоборот. Эта крайняя пластичность иммунной системы при дифференцировке или трансдифференцировке в любом направлении указывает на стратегическое окно для манипуляциями с иммунной системой в процессе инфекции, когда направление, выбранное поляризацией, не является лучшим для лечения процесса инфекции или новообразования.
В качестве иллюстративного примера рассмотрим то, что случается при тяжелой инфекции или токсицемии, когда массивное воспаление, вызванное большие числом микроорганизмов, которые затрагивают сигнальные клетки во всем организме, индуцирует также Th17 профиль, который, в свою очередь, еще больше усиливает воспаление и, следовательно, становится разрушительным, вероятнее приводя к деструкции ткани, чем индуцируя ее заживление. В этих случаях Th17 профиль за счет деструкции ткани и усиления воспаления, в основном, ответственен за появление клинических осложнений, таких как тяжелый ОРДСВ (острый респираторный дистресс-синдром взрослых), легочный шок, почечная недостаточность или шок, которые подвергают риску выздоровление.
Трансдифференцировка поляризации для Th1 или Th2 профилей при ингибировании массивного воспаления является логическим и стратегическим путем для разработанной или подготовленной иммунотерапии, чтобы постараться разрешить данную ситуацию критического или чрезвычайного типа во время тяжелой инфекции или сепсиса, который имеет значительную смертность и заболеваемость, и при котором антибиотики или другие антибактериальные средства при современных схемах, таких как однократный режим, обладают разочаровывающими противоинфекционными результатами. Такой же пример применим к тяжелой внутриклеточной бактериальной, грибковой, вирусной и паразитарной инфекции при обширной деструкции ткани и массивном воспалении, обычно с плохим прогнозом.
Применение адъювантов для стимуляции иммунного ответа
Организмы человека и животного обычно не продуцируют антитела против растворимых белков, поэтому, чтобы получить желаемый иммунный ответ, необходимо применение так называемых неспецифических или неродственных адъювантов. Эти адъюванты, применяемые с момента возникновения иммунологии при иммунизациях и в вакцинных применениях, готовили и готовят из частей микроорганизмов, минеральных масел и других веществ, активирующих врожденный иммунитет, а затем приводящих к тревоге и контролю, необходимому для развития желаемого иммунного ответа на интересующий белок или вакцину (Goldsby RA, Kindt TJ, Osborne BA. Imunologia de Kuby. 6 ed: Artmed; 2008. 704 p); (Janeway C, Travers P, Alport M, Slhlomchik MJ. Immunobiology five. 5 ed: Garland Pub.; 2001. 732 p.); (Voltarelli Jc. Imunologia Clinica Na Pratica Medica: Atheneu Editora; 2009); (Janeway CA, Jr., Medzhitov R. Innate immune recognition. Annual review of immunology. 2002; 20:197-216. Epub 2002/02/28); (Matzinger P. The danger model: a renewed sense of self. Science. 2002; 296 (5566): 301-5. Epub 2002/04/16.): (Steinman RM, Banchereau J. Taking dendritic cells into medicine. Nature. 2007; 449 (7161): 19-26. Epub 2007/09/28.); (Beutler BA. TLRs and innate immunity. Blood. 2009; 113 (7): 1399-407. Epub 2008/09/02.); (Moresco EM, LaVine D, Beutler B. Toll-like receptors. Current biology: CB. 2011; 21 (13): R488-93. Epub 2011/07/12).
Следует отметить, что применение адъювантов для иммунизации, несмотря на то, что оно является одним из старейших и до сих пор существующих признаков, широко применяемых и необходимых для вакцинаций и для исследований в области иммунологии, рассматривали только как полезный неспецифический эффект. В течение более чем столетия не рассматривали их роль во врожденном иммунитете при различении того, что является "своим" и "не своим", и их способность, уникальную и фундаментальную для выживания людей и животных как вида, подавать тревожный сигнал и команду начать, не начать или ингибировать следующие виды иммунного ответа: интегрированный, защитный или заживляющий, врожденный и адаптивный (Goldsby Ra, Kindt Tj, Osborne Ba. Imunologia De Kuby. 6 ed: Artmed; 2008. 704 p); (Janeway C, Travers P, Walport M, Slhlomchik MJ. Immunobiology five. 5 ed: Garland Pub.; 2001. 732 p.); (Voltarelli JC. Imunologia Clinica Na Pratica Medica: Atheneu Editora; 2009); (Janeway CA, Jr., Medzhitov R. Innate immune recognition. Annual review of immunology. 2002; 20:197-216. Epub 2002/02/28.); (Matzinger P. The danger model: a renewed sense of self. Science. 2002; 296 (5566): 301-5. Epub 2002/04/16.): (Steinman RM, Banchereau J. Taking dendritic cells into medicine. Nature. 2007; 449 (7161): 419-26. Epub 2007/09/28.); (Beutler BA. TLRs and innate immunity. Blood. 2009; 113 (7): 1399-407. Epub 2008/09/02.); (Moresco EM, La Vine D, Beutler B. Toll-like receptors. Current biology: CB. 2011; 21 (13): R488-93. Epub 2011/07/12).
Современные противоинфекционные и противораковые терапии
Большое число медицинских материалов, рабочих часов, лекарств и больничных коек можно использовать лучше при терапии, при которой оценивают, располагают в порядке очередности и оптимизируют косвенные показатели, оказывающие влияние на смещение биологического равновесия в пользу пациента, и модулируют его иммунную систему, уменьшая неэффективность и давая возможность для большего числа выписки пациентов за меньшее время. Предшествующему уровню техники еще предстоит обеспечить осуществление надлежащей реполяризации иммунной системы в реальном времени, или времени на изменение или обратное развитие ее ответа на текущее заболевание или расстройство, по возможности улучшить качество жизни или увеличить продолжительность жизни, либо способствовать процессу борьбы пациента с текущим заболеванием или расстройством.
Бактериальная, грибковая, вирусная, паразитарная или опухолевая резистентность к антибиотикам, противогрибковым, антипаразитарным и противоопухолевым лекарственным средствам, применяемым в клинической практике, по-видимому, представляет собой основное препятствие к лечению бактериальных, грибковых, вирусных, паразитарных и опухолевых заболеваний, и считается серьезной проблемой для здоровья человека в глобальном масштабе. Данную проблему преодолевают путем использования целесообразного и рационального применения антибиотиков, антибактериальных и противораковых лекарственных средств, а также с помощью поступления новых, более эффективных лекарственных средств. Тем не менее, рано или поздно резистентность всегда неизбежно устанавливается, и решение этой проблемы еще предстоит найти. Поскольку антибиотики, противогрибковые, противовирусные, антипаразитарные и противоопухолевые средства рассматривают как единственную действующие и эффективные противоинфекционные, антипаразитарные и противоопухолевые методы лечения, перспектива будущих методов лечения вызывает беспокойство и неизвестна в связи с явлением резистентности микроорганизмов и опухолей.
Антибиотики, противогрибковые, противовирусные, антипаразитарные и противоопухолевые средства можно применять на любой стадии инфекции: бактериальной, грибковой, вирусной, паразитарной, и опухолевых состояний. Тем не менее, антибиотики, антибактериальные и противоопухолевые средства неспособны лечить наиболее прогрессирующие, первазивные и тяжелые бактериальные, грибковые, вирусные, паразитарные и раковые состояния, которые в целом обладают очень высокой частотой смертности и заболеваемости.
Кроме того, открытие новых лекарственных средств направлено на лекарственные средства, способные к устранению возбудителя и лечению инфекции, инвазии и новообразований, на основе концепции единого лекарственного средства, способного к лечению инфекционного, паразитарного и опухолевого заболевания.
Лечение опухолей в настоящее время
Цитокины, такие как интерлейкин 2 и альфа и бета интерфероны типа I, применяют для лечения иммуногенных опухолей, таких как меланома и гипернефрома. Функцию цитокинов в качестве факторов роста колоний костного мозга с хорошими результатами применяют для борьбы с анемией, лейкопенией, цитопениями элементов периферической крови, вызванными заболеванием или лечением. Интерфероны типа I широко применяют с хорошими результатами для борьбы с вирусным гепатитом В и С и с менее значимыми результатами для лечения рассеянного склероза. Трансплантацию аллогенного и аутологичного костного мозга применяют для лечения рака. Пассивные иммунотерапии дендритными клетками CTL CD8, лейкоцитами, аутологичными или аллогенными, с цитокином или без цитокина применяют для лечения некоторых опухолей, и результаты этого лечения все же не очень значимы или полностью значимы, но ограничены некоторыми исключительными патологиями, такими как опухоли, индуцированные вирусом, которые растут у трансплантированных пациентов с подавленным иммунитетом. В этих случаях пассивная иммунотерапия специфичными клетками Т CTL CD8 и CD4 против вируса EBV обычно успешна и лечит эти исключительные опухоли, которые растут только у пациентов с подавленным иммунитетом. Тем не менее, примечательно, что при данных методах, а также при других подобных, но менее эффективных методах не разработаны агенты или группы агентов, способные к эффективной иммуномодуляции иммунной системы, чтобы она начала реагировать против какого-либо инвазионного патогена (инфекции) или аутологичной колонизации (опухолей), присутствующих в организме индивидуума, подлежащего лечению, или агенты, которые могут разрешить состояния дизавтономии в первичной или вторичной генетической иммунной системе, приводящие к состоянию самоповреждения иммунной системой, которая должна защищать организм от агрессии.
Примеры включают успешное лечение рака, при котором применяют иммуномодуляторный агент, содержащий молекулярные паттерны, распознаваемые ПРР, применении бациллы Кальметта и Гирена (БЦЖ) в качестве одного из редких отработанных методов, одобренных и доказанных, при которых применяют иммуномодуляцию как средство лечения. Brake с соавторами описали применение иммунотерапии БЦЖ у пациентов с поверхностным раком мочевого пузыря, находящихся в стадии TI (Brake М, Loertzer Н, Horsch R, Keller Н (2000). "Long-term results of intravesical bacillus therapy for stage TI superficial bladder cancer". UROLOGY 55 (5): 673-678). Иммунотерапию применяли у пациентов после полной трансуретральной резекции опухоли мочевого пузыря посредством применения второго цикла БЦЖ в случае рецидивирующих поверхностных опухолей. Вывод состоит в том, что иммунотерапия БЦЖ после трансуретральной резекции опухолей мочевого пузыря представляет собой высокоэффективную первичную терапию рака мочевого пузыря стадии TI при 89% частоте выживаемости в отсутствие опухоли у всех пациентов.
Следуя этому пути, Burger с соавторами продемонстрировали рандомизированное сравнительное испытание, при котором у пациентов с неинвазионным раком мочевого пузыря мышечного слоя применяли БЦЖ или клеточную терапию аутологичными макрофагами (BEXIDEM®) (Burguer М, Thiounn N, Denzinger S, Kondas J, Benoit G, et. al (2010). "The application of adjuvant autologous antravesical macrophage cell therapy vs BCG in non-muscle invasive bladder cancer: a multicenter, randomized trial. Journal of Translation Medicine, 8:54. doi: 10.1186/1479-5876-8-54). По сравнению с БЦЖ встречаемость побочных эффектов была значительно ниже при лечении BEXIDEM (26% и 14% соответственно). Тем не менее, частота рецидива опухоли у пациентов, которых лечили BEXIDEM, была значительно выше, чем у пациентов, которые получали БЦЖ в качестве вспомогательной терапии.
Donald с соавторами описали применении БЦЖ как формы иммунотерапии у пациентов с меланомой (Donald L. Morton, M.D., Frederick R. Eilber, M.D., E. Carmack Holmes, M.D., John S. Hunt, M.D., et. al (1974). "BCG Immunotherapy of Malignant Melanoma: Summary of a Seven-year Experience". Ann. Surg., p: 635-641). Пациенты, отобранные для исследования, страдали рецидивирующей меланомой, известным остаточным заболеванием или высоким риском развития рецидива. Сначала применяли прямые инъекции в злокачественные узлы меланомы, используя 0,1-0,5 см3 БЦЖ в каждом внутрикожном и подкожном повреждении. Пациентов, находящихся на стадии II, лечили только иммунотерапией БЦЖ или БЦЖ и аллогенными клетками меланомы. БЦЖ вводили отдельно или в качестве адъюванта, смешанного с опухолевыми клетками, пациентам на стадии III заболевания. Пациентов с внутрикожными метастазами, которых лечили внутриопухолевыми инъекциями БЦЖ, представляли собой пациентов, лучше реагирующих на лечение, и, по-видимому, с ответом на иммунотерапию БЦЖ согласуется три следующих фактора: локализация метастазов, количеств присутствующей опухоли и иммунокомпетентность пациента. Противоопухолевая активность БЦЖ была низкой у пациентов с обширным заболеванием или висцеральными метастазами. Результаты показали, что был обнаружен 31% пациентов с внутрикожными метастазами, не имеющими рецидива заболевания в течение периода, составляющего вплоть до 6 лет после начала иммунотерапии.
Иммунотерапия, описанная Grant с соавторами, состоит в применении ВЕС2 (идиотипического антитела, имитирующего ганглиозид GD3, присутствующий на поверхности большинства опухолей мелкоклеточного рака легкого) в комбинации с БЦЖ (Grant SC, Kris MG, Houghton AN, Chapman PB (1999). "Long Survival of Patients with Small Cell Lung Cancer after Adjuvant Treatment with the Anti-Idiotypic Antibody BEC2 Plus Bacillus Calmette-Gue". Clinicai Cancer Research, Vol. 5, 1319-1323).
Применяемая доза у пациентов с раком легкого составляла 2,5 мг в течение периода, превышающего 10 недель. Пациенты, которых лечили иммунотерапией, имели значительное повышение выживаемости и выживаемости в отсутствие рецидивов заболевания по сравнению с подобной группой пациентов.
Popiela с соавторами оценивали применение иммунотерапии БЦЖ и химиотерапии ФАМ (5-фторурацил, адриамицин, митомицин С) у пациентов с раком желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) стадии III или IV, которые ранее проходили лечебную гастроэктомию этого рака (Popiela Т, Kulig J, Czupryna A, Sczepanik AM, Zembala M (2004). "Efficiency of adjuvant immunochemotherapy following curative resection in patientes with locally advanced gastric cancer". Gastric cancer, 7: 240-245). Пациентов случайным образом делили на 3 группы: БЦЖ=ФАМ, ФАМ и контроль (только операция). Вводили дозу иммунотерапии БЦЖ, составляющую 2-4 жизнеспособных единицы на дозу. В группе иммунотерапии в целом наблюдали 10-летнюю выживаемость, составляющую 47,1%. Powles с соавторами описано исследование, в котором пациентов с острым миелоидным лейкозом лечили БЦЖ и мертвыми аллогенными опухолевыми клетками. Дозу БЦЖ оценивали как составляющую приблизительно 106 организмов (RL Powles, PJ Selby, DR Jones, JA Russel, HG Prentice, et. al (1977). "Maintenance of remission in acute myelogenous leukemia by a mixture of B.C.G. and irradiated leukemia cells". The Lancet, 1107-1110). Улучшение наблюдали у пациентов, в которых показана ремиссия в течение периода, что привело к выводу, что иммунотерапия комбинацией опухолевых клеток лейкоза и БЦЖ может быть эффективна для продления ремиссии. Vuvan с соавторами также описали применение иммунотерапии БЦЖ у пациентов с острым нелимфоцитарным лейкозом (Н. Vuvan, D. Fiere, М. Doillon, С. Martin, В. Coiffier, et. al (1978). "BCG Therapy in Acute Non Lymphoid Leukaemias". Scand J Haematol 21, 40-46). Было проведено рандомизированное исследование, при котором пациентов делили на 2 группы: одну лечили только химиотерапией, и вторую лечили химиотерапией и БЦЖ, причем, БЦЖ вводили во время перерыва циклов химиотерапии в дозах, составляющих 6×108 жизнеспособных единиц. Результаты показали, что пациенты, получающие иммунотерапию, имеют более высокую выживаемость по сравнению с группой, получающей только химиотерапию. Кроме того, наблюдали, что БЦЖ, по-видимому, более эффективна у пациентов старше 40 лет.
Наконец, Hsueh с соавторами применяли терапевтическую вакцину, состоящую из клеток меланомы, называемую канваксином (Hsueh ED, Essner R, Foshag LJ, Ollila DW, Gammon G, et al (2002). "Prolonged Survival After Complete Resection of Disseminated Melanoma and Active Immunotherapy with a Therapeutic Vaccine". Journal of Clinicai Oncology, Vol 20, n 23, pp 4549-4554). Перед проведением терапии этой вакциной всех пациентов тестировали очищенным белковым продуктом PPD (от англ. "purified protein derivative"). Для первых двух терапий эту вакцину смешивали с БЦЖ. При первой инъекции БЦЖ применяли в дозе, составляющей от 2,7 до 10,8×106 колониеобразующих единиц у пациентов, отрицательных по PPD, и половину этой дозы у пациентов, положительных по PPD. Продление выживаемости наблюдали у пациентов, получавших после операции активную иммунотерапию канваксином.
Тем не менее, в упомянутых выше исследованиях, в которых применяли БЦЖ, хотя в них применяют иммуностимулирующий агент отдельно от этиологического фактора заболевания или расстройства, чтобы вызвать желаемые эффекты у пациента, в комбинации или не в комбинации с другими лечебными процедурами и терапиями, как предложено в настоящем изобретении, не использовано преимущество, состоящее в применении множественных антигенных компонентов, связанных с отдельными патогенными молекулярными паттернами, в частности, комбинации, представляющей собой внутриклеточные и внеклеточные бактерии, вирусы, паразиты, грибы и дрожжи. Упомянутые выше группы исследователей и исследователи применяли только БЦЖ, выполняющий простую функцию адъюванта, не учитывая основу настоящего изобретения, нацеленного на активацию клеток памяти или девственных клеток, которые могут быть инактивированы в различных тканях организма посредством широкого ряда патоген-ассоциированных молекулярных паттернов, которые могут обеспечить наибольшее возможное число клеток памяти и эффекторных клеток. Если данная комбинация отдельных антигенных неспецифических агентов, способных стимулировать врожденный и специфичный иммунитет, как описано, не презентирована, многие популяции иммунных клеток памяти, согласно приведенным аргументам, перестают стимулироваться, что не приводит к повторной контекстуализации, восстановлению и перепрограммированию иммунного ответа столь же эффективно, как при ее презентации.
На уровне техники никогда не была раскрыта важность протоколов иммунизации и локальных и дистальных применений иммуностимулирующих агентов, и не было раскрыто, насколько необходимо множество применений в различных частях организма для программированного и прицельного пути, вызывающего достижение молекулярными паттернами, представляющими собой ПАМП и DAMP, тканей, удерживающих АПК, имеющих адекватное количество и качество, чтобы вызвать оптимальный ответ и поляризацию.
Tanaka с соавторами (Tanaka N., Gouchi A. Ohara Т., Mannami Т., Konaga Е., Fuchimoto S., Okamura S., Sato K., Orita K (1994). "Intratumoral injection of a streptococcal preparation, OK-432, before sugery for gastric A randomized Trial. Cooperative Study Group of Preoperative Intratumoral Immunotherapy for ". , 74(12): 3097-3103) и Yasue с соавторами (Yasue M., Murakami M., Nakazato H., Suchi Т., Ota K (1981). "A Controlled Study of Maintenance Chemoimmunotherapy VS Immunotherapy Alone Immediately Following Palliative Gastrectomy and Induction Chemoimmunotherapy for Advanced Gastric ". Chemother Prasmacol, 7: 5-10) описано применение у пациентов с раком желудка иммуномодуляторного агента, полученного из аттенуированного стрептококка Streptococcus pyogenes, названного OK-432. Такой агент способен активировать иммунную систему и вызвать регионарную дегенерацию пораженной ткани в карциномах желудка. Tanaka раскрыто дооперационное применение 10KE OK-432, вводимого эндоскопически, и доз, составляющих от 1KE до 5KE, при внутрикожных инъекциях в случаях метастазов в лимфатические узлы, после операции. Tanaka сделали вывод, что внутриопухолевые инъекции OK-432 могут обладать полезным клиническим эффектом у пациентов, имеющих рак желудка стадии III, в связи с видимым улучшением в данной подгруппе пациентов. Yoshida et al (Yoshida K., Sugiura Т., Takifuji N., Kawahara M., Matsui K. et al (2007). "Randomized phase II trial of three intrapleural therapy regimens for the management of malignant pleural effusion in previously untreated non-small cell lung : JCOG 9515. Lunger , 58: 362-368) оценивали эффективность и токсичность OK-432 (0,2 KE/кг и максимальной дозы 10 KE/кг) в качестве плевральной терапии при контроле злокачественной плевральной эффузии у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, которую ранее не лечили. Помимо OK-432, блеомицин и цисплатин с этопозидом также оценивали в качестве интраплевральной терапии. Был сделан вывод, что лучшей из применяемых интраплевральных терапий было применение OK-432, поскольку данная терапия приводила к лучшей выживаемости без заболевания и самой низкой частоте плевральных рецидивов.
Aftergut с соавторами (Kent Aftergut, MD, Mary Curry, MD, Jack Cohen, DO (2005). " Antigen in the Treatment of Basal Cell Carcinoma". Dermatol Surg, 31: 16-18)) исследовали применение антигенов Candida внутри повреждений при лечении базальноклеточной карциномы. В этом исследовании показано, что 56% имели полную регрессию опухолевых клеток. Антигены вводили в дозах, составляющих 0,1 мг, посредством внутрикожной инъекции. Опять же, настоящее изобретение отличается применением тщательно разработанной и более сложной комбинации антигенных компонентов, обладающих потенциалом достижения более благоприятных результатов при применении отдельно или в комбинации с другими терапиями. В исследовании, описанном Miles с соавторами (Miles DW, Towlson KE, Graham R, Reddish M, Longenecker BM, et al. (1996). "A randomised phase II study of sialyl-Tn and DETOX-B adjuvant with or without cyclophosphamide pretreatment of the active specific immunotherapy of breast cancer". British Journal of , 74:1292-1296), изучали частоту встречаемости улучшения иммунного ответа, вызванного ассоциацией сиалил-Tn-KLH с Detox-B (содержащим в его композиции цитоскелет Mycobacterium phlei), у пациентов с раком молочной железы при прохождении ими предварительного лечения низкими дозами циклофосфамида. Применяли эмульсию объемом 0,5 мл, состоящую из STN-KLH и Detox-B. В результате наблюдали, что у всех пациентов развивались IgM и IgG против сиалил-Tn, и пациенты, получавшие предварительное лечение циклофосфамидом, имели значительно большее повышение IgM. Korec с соавторами представили исследование, в котором 11 пациентов с различными типами опухолей и 3 пациентов с тромботической цитопенической пурпурой, ассоциированной с митомицином С, лечили экстракорпоральной перфузией плазмы через фильтры, содержащие иммобилизованный белок A Staphylococcus aureus (Korec S, Smith FP, Schein PS, Phillips TM (1984). "Clinicai experiences with extracorporeal immunoperfusion of plasma from cancer patients". J Biol Response Mod. 3(3): 330-5). В результате иммунная перфузия давала умеренный противоопухолевый эффект. У 10 правильно пролеченных пациентов наблюдали измеримое уменьшение опухоли (40% уменьшение массы первоначальной опухоли).
Engelhardt с соавторами (Engelhardt R, Mackensen A, Galanos С (1991). "Phase I Trial of Intravenously Administered Endotoxin (Salmonella abortus equi) in Patients". Research 51, 2524-2530) раскрыт анализ, относящийся к внутривенному введению эндотоксина, полученного из липополисахарида Salmonella abortus equi (по существу свободного от белка и нуклеиновой кислоты). Было отобрано 24 пациента в возрасте от 33 до 67 лет, среди которых у 10 пациентов был диагностирован колоректальный рак, у 5 пациентов немелкоклеточный рак легкого, у 2 карцинома, у 2 рак поджелудочной железы, у 2 саркома, у одного рак желчного пузыря, у одного рак ануса, и у одного рак трахеи. Пациенты с раком поджелудочной железы не получали предварительного лечения, тогда как другие пациенты были пролечены облучением, химиотерапией и/или операцией, причем, эти терапии были завершены за четыре недели до начала исследования. Применяемая первоначальная доза эндотоксина составляла 0,15 нг/кг, и максимальная переносимая доза составляла 4 нг/кг. Результаты показали два частичных ответа и четыре случая стабилизации заболевания у пациентов с колоректальным раком, и, поскольку эти пациенты находились в группе, включающей самое большое число участников, нет необходимости указывать, что данный тип опухоли обладает большей чувствительностью к липополисахаридам, чем другие опухоли, изученные в исследовании. Это было также подтверждено стабилизацией заболевания в течение периода времени у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, почечно-клеточным раком и раком трахеи. Otto с соавторами описали фазу II исследования, описанного Engelhardt. При данном исследовании 15 пациентов с немелкоклеточным раком легкого и 27 с колоректальным раком получали 4 инъекции эндотоксина (4 нг/кг на дозу) и 1600 мг ибупрофена перорально каждые 2 недели. Результаты показали улучшение у 3 пациентов с колоректальным раком, из которых 2 пациента имели частичную ремиссию опухоли, которая была стабилизирована в течение 7 и 8 месяцев соответственно, а один из них имел полную ремиссию опухоли. Минимальный противоопухолевый эффект также наблюдали у пациентов с раком легкого.
Как можно наблюдать на примерах предшествующего уровня техники, описанных Aftergut (Kent Aftergut, MD, Mary Curry, MD, Jack Cohen, DO (2005). "Candida Antigen in the Treatment of Basal Cell Carcinoma". Dermatol Surg, 31: 16-18), Miles (Miles D, Towlson KE, Graham R, Reddish M, Longenecker BM, et al (1996). "A randomised phase II study of sialyl-Tn and Detox-B adjuvant with or without cyclophosphamide pretreatment of the active specific immunotherapy of breast ". British Journal of , 74:1292-1296), Korec (Korec S, Smith FP, Schein PS, Phillips TM (1984). "Clinicai experiences with extracorporeal immunoperfusion of plasma from cancer patients". J Biol Response Mod. 3(3): 330-5), Engelhardt (Engelhardt R, Mackensen A, Galanos С (1991). "Phase I Trial of Intravenously Administered Endotoxin (Salmonella abortus equi) in Patients". Research 51, 2524-2530) и Otto (Otto F, Schmid P, Mackensen A, Ehr U, Seiz A, et. al (1996). "Phase II trial of intravenous endotoxin in patients with colorectal and non-small cell lung ". Eur J Cancer, 32A(10): 1712 - 8), в каждом соответствующем исследовании применяли только один антигенный компонент.
William В. Coley был первооткрывателем в исследовании, связанном с применением иммунотерапии у пациентов с раком (Edward F. McCarthy, MD. "The Toxins of Willian B. Coley and the treatment of bone and soft-tissue sarcomas". The Iowa Orthopaedic Journal, v. 26, p: 154-157). В исследованиях, проведенных Coley, описано успешное применение Streptococcus вместе с Serratia marcescens (Coley Toxin) при лечении саркомы мягкой ткани, а также отмечено, что такая иммунотерапия была не настолько эффективна при лечении других раков, таких как меланомы и саркомы. Поскольку эти исследования были проведены более столетия назад, и современная медицина относительно пренебрегла ими (поскольку весьма сосредоточена на получении единого лекарственного средства для заболеваний), их основные концепции и возможности не изучены и не прояснены. Coley в его композиции применял только два бактериальных компонента и не исследовали способ применения и все возможные модуляции иммунной системы, как описано в данном изобретении. Hayashi et al смогли дополнительно продвинуть понимание важности иммунной системы, а также объединили два антигенных компонента, но эти концепции еще не исследованы в полном объеме. В данной работе Hayashi et al оценивали эффект значимости лимфатических узлов при лечении пациентов с раком яичника цитоскелетом Mycobacterium bovis, ассоциированным с бациллой Кальметта и Гирена (BCG-CWS) ((Hayashi A, Nishida Y, Yoshii S, Kim SY, Uda H, Hamasaki T (2009). "Immunotherapy of ovarian cancer with cell wall skeleton of Mycobacterium bovis Bacillus Effect of lymphadenectomy". Cancer Sei, vol. 100, n°10, p: 1991-1995). После операционного удаления опухолей пациенты получали внутрикожные дозы BCG-CWS, составляющие 2-200 мкг. Вакцину применяли в исследовании в связи с ее потенциалом индукции интерферона (ИФН)-γ и стимуляции клеток Лангерганса (впоследствии дифференцированных до дендритных клеток), как описано в предшествующих тестах. Прогноз для пациентов после операции, не прошедших лимфаденэктомию, был значительно лучше, чем для пациентов, прошедших ее, что подтвердило значимость лимфатических узлов при получении иммунных ответов против рака яичника в ответ на иммунотерапию BCG-CWS. Хотя применяли два отдельных антигенных компонента, неспецифичных для заболевания, подлежащего лечению, они имели происхождение только от двух бактерий, не проявляя в их композиции других патоген-ассоциированных молекулярных паттернов, таких как обнаружены в вирусах, паразитах, грибах и дрожжах.
Согласно существующим знаниям в данной области техники, существуют две жизненно важных роли иммунной системы для борьбы с заболеваниями, но немногие технологии способны эффективно стимулировать и модулировать эту систему для лучшей борьбы с заболеванием, когда оно уже установлено.
Кроме того, примечательно, что лечение инфекций и новообразований, в противоположность тому, что проповедуется и принято в наши дни, всегда поддерживается иммунной системой. Антибиотики, антибактериальные и противораковые лекарственные средства действуют, прежде всего, как важный стимулятор и часто незаменимы для лечения инфекций. Иными словами, антибиотики сами по себе не достигают излечения заболевания, но способствуют процессу лечения, осуществляемому иммунной системой, и стимулируют его. Антибиотики действуют в этом отношении как агенты, смещающие биологическое равновесие в пользу инфицированного организма, чтобы ингибировать, устранить или разрушить часть бактерий "in vivo" посредством их специфического действия, что дает возможность более быстрого и эффективного действия иммунной системы. Тем не менее, не существует работы in vivo, показывающей устранение микроорганизмов под действием антибактериальных средств.
При данном новом научном предположении необходимо разработать иммуномодулирующие агенты, иммуногенные композиции и способы лечения, способные к выбору агентов, дающих возможность для индукции врожденного иммунного ответа в реальном времени, который будет повторно контекстуализировать, перепрограммировать и восстанавливать иммунную систему для нового специфичного адаптивного ответа, эффективного для заболевания, подлежащего лечению, посредством правильного презентирования патогенных антигенов АПК, которые посредством клеток памяти и девственных клеток иммунной системы будут эффективно бороться с инфекционными заболеваниями и другими заболеваниями, присутствующими у данного пациента. Таким образом, без необходимости в получении и введении специфичного антигена для установленного заболевания, используя соответствующие механизмы иммунной системы после ее повторной контекстуализации, перепрограммирования, восстановления, возможно индуцированного иммуномодуляторными агентами, причем, иммунные ответы, достигающие скорости и эффективности, эквивалентным скорости и эффективности иммунных ответов, запускаемых повторными инвазиями того же патогена, который был ранее запомнен иммунной системой.
Таким образом, новые иммуномодуляторные агенты, иммуногенные композиции и способы лечения должны сдвинуть равновесие биологической и антибактериальной химиотерапии при всех злокачественных опухолях, инфекциях и инвазиях. Данный новый терапевтический подход, который объединил бы современное применение иммунотерапии с современными антибиотиками, и при инфекционных процессах любого рода и при паразитарных инфекциях повысил шансы лечения, может резко снизить заболеваемость и смертность от этих заболеваний по сравнению с терапиями, в которых учитывается функция только антибактериальных агентов и химиотерапии.
ЦЕЛИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Цель настоящего изобретения состоит в разработке иммуногенных композиций для модуляции иммунной системы, содержащих терапевтически эффективное количество двух или более иммуноактивных антигенных агентов, представляющих собой патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (ПАМП) и/или молекулярные паттерны, ассоциированные с опасностью (DAMP), один или более физиологически приемлемых носителей, наполнителей, разбавителей или растворителей.
В частности, цель настоящего изобретения состоит в разработке иммуногенных композиций для модуляции иммунной системы, содержащих антигенные агенты, обладающие иммуноактивными патоген-ассоциированными молекулярными паттернами (ПАМП) и/или молекулярными паттернами, ассоциированными с опасностью (DAMP), выбранные из группы, состоящей из следующих агентов: (А) антигенных агентов с молекулярными паттернами, ассоциированными с бактериями; (В) антигенных агентов с молекулярными паттернами, ассоциированными с вирусами; (С) антигенных агентов с молекулярными паттернами, ассоциированными с грибами и дрожжами; (D) антигенных агентов с молекулярными паттернами, ассоциированными с простейшими; (Е) антигенных агентов с молекулярными паттернами, ассоциированными с многоклеточными паразитами/или (F) антигенных агентов с молекулярными паттернами, ассоциированными с прионами.
Другая цель изобретения состоит в разработке применения этих иммунологических композиций для получения лекарственных средств предотвращения и/или лечения инфекционных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, воспаления, артрита, воспалительных заболеваний, отторжения трансплантата, заболеваний, вызванных сосудистыми расстройствами, заболеваний, вызванных геморрагическими или ишемическими сердечно-сосудистыми осложнениями, ишемии, инфаркта и кровотечения, приводящего к деструкции тканей, сердечного, почечного, респираторного или печеночного заболевания, рака, опухолей, а также злокачественных и доброкачественных повреждений.
Настоящее изобретение также направлено на разработку способов предотвращения или лечения инфекционных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, воспаления, артрита, воспалительных заболеваний, отторжения трансплантата, заболеваний, вызванных сосудистыми расстройствами, заболеваний, вызванных геморрагическими или ишемическими сердечно-сосудистыми осложнениями, ишемии, инфаркта и кровотечения, приводящего к деструкции тканей, сердечного, почечного, респираторного или печеночного заболевания, рака, опухолей, а также злокачественных и доброкачественных повреждений у животных, более конкретно у людей.
Настоящее изобретение также направлено на разработку способов индукции клеточной репарации, тканевой регенерации, регенерации органов и регенерации систем органов, таких как система кровообращения, нервная система и эндокринная система.
Наконец, настоящее изобретение направлено на разработку способов восстановления иммунного ответа у животных, в частности, у людей.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
В контексте данной заявки на патент несколько раз использованы сокращения, и их определения в соответствии с их использованием в данной заявке суммированы ниже:
- БЦЖ относится к аттенуированной Mycobacterium bovis, бацилле Кальметта и Гирена;
- DAMP относится к молекулярным паттернам, ассоциированным с опасностью;
- DECA относится к композиции, раскрытой в Примере 1 настоящей заявки на патент;
GM-CSF относится к гранулоцитарно-макрофагальному колониестимулирующему фактору (от англ. "Granulocyte macrophage colony-stimulating factor");
- ИЛ12 относится к интерлейкину-12;
- ИЛ15 относится к интерлейкину-15;
- ИЛ-2 относится к интерлейкину-2;
- ИЛ-21 относится к интерлейкину-21;
- ИЛ4 относится к интерлейкину-4;
- ИЛ5 относится к интерлейкину-5;
- ИЛ7 относится к интерлейкину-7;
- ПАМП относится к патоген-ассоциированным молекулярным паттернам.
- БОЕ: бляшкообразующие единицы.
- PPD относится к производному очищенного белка (от англ. "purified protein derivative") М. tuberculosis;
- PPD относится к фракции очищенного белкового экстракта культуры бациллы Коха (от англ. "Purified Protein Derivative"). PPD является основным антигеном Mycobacterium tuberculosis;
- TDCI50 представляет собой единицу для количественного определения вирусных частиц, и представляет собой инфекционную дозу в 50% клеток в тканевой культуре;
- Туберкулин Коха относится к инактивированному лизату Mycobacterium bovis;
- Единицы Lf или "единицы флокуляции Limes" представляют собой международную единицу для количественного определения антигена в токсоидных вакцинах, принятых Всемирной Организацией Здравоохранения;
ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Приведенные ниже графические материалы составляют часть данной работы и включены для иллюстрации определенных аспектов данного изобретения. Объект настоящего изобретения может быть лучше понят со ссылкой на один или более этих графических материалов в сочетании с подробным описанием предпочтительной формы осуществления, представленной в данной работе.
- На фиг. 1 показано действие обработки DECA, DECA + ИЛ-2 на рост опухоли in vivo. Клетки меланомы мыши (B16F10) инокулировали на сутки ноль (1×106, 100 мкг/животное) подкожно (s.c.) на спину самцов мышей С57В16. Объем опухоли (А) (в мм3) измеряли каждые трое суток с помощью штангенциркуля с цифровой индикацией. Вычисленный процент (В) увеличения объема каждой опухоли получали на 7е сутки. Результаты выражали в виде среднего ± стандартная ошибка среднего (SEM; от англ. "Standard Error of Mean"). *p менее 0,05 представляет статистически значимое различие по сравнению с контрольной группой (односторонний критерий ANOVA, апостериорный: критерий Даннетта). n=9-10 животных.
- На фиг. 2 показано действие обработки DECA, DECA + ИЛ-2 на выживаемость животных, инокулированных клетками меланомы мыши. Клетки меланомы мыши (B16F10) инокулировали на сутки ноль (1×106, 100 мкг/животное) подкожно (s.c.) на спину самцов мышей С57В16. График представляет собой кривую смертности, и процент представляет собой процент животных, оставшихся живыми на 30е сутки после инокуляции опухоли, n=9-10 животных. *p, 0,05 (p=0,0361), Статистический анализ: Логарифмический ранговый критерий - Хи-квадрат.
- На фиг. 3 показаны патологоанатомические исследования волонтера "MBS". А. Исследование лечения, предшествующего иммунотерапии, черной стрелкой указана область опухоли, а белой стрелкой - отсутствие воспалительного инфильтрата. Область, выделенная черным цветом, иллюстрирует ингибирование иммунной системы опухолью, обнаруженное на основании отсутствия воспалительного инфильтрата. В. Исследование после иммунологической терапии, где можно наблюдать полное устранение опухоли, белыми стрелками указан плотный воспалительный инфильтрат, и область, заключенная в черный цвет, показывает примеры областей фиброза и репарационных изменений, в которые проникают воспалительные инфильтраты. С. Реконтекстуализация иммунной системы применением по настоящему изобретению, остановленная положительной реакцией на S-100 в бесчисленных интраэпидермальных дендритных клетках (указаны стрелками) и в окружении кожного воспалительного инфильтрата, распространяющегося в глубокую дерму, при отсутствии меланоцитов или остаточной меланомы.
- На фиг. 4 показаны патологоанатомические исследования волонтера "РРС". А. Исследование лечения, предшествующего иммунотерапии, показывающее область агрессивной метастатической меланомы с несколькими пигментированными клетками и едва заметный и слабый воспалительный периферический инфильтрат, указанный стрелкой, подтверждающий ингибирование иммунной системы опухолью. В. Исследование после иммунотерапии, иллюстрирующее исчезновение опухоли и вытеснение ее интенсивным и плотным воспалительным инфильтратом. С. Реконтекстуализация иммунной системы лечением по настоящему изобретению, остановленная положительной реакцией на S-100 в бесчисленных интраэпидермальных дендритных клетках (указаны стрелками) и в окружении кожного воспалительного инфильтрата, распространяющегося в глубокую дерму, при отсутствии остаточной меланомы.
- На фиг. 5 показаны ядерно-магнитно-резонансные исследования (А1, А2 и A3 после лечения, предшествующего иммунологическому, 30/07/2008) и сканирование с помощью компьютерной томографии (КТ-сканирование) (В1, В2, В3 после лечения 13/05/2009, С1 и С3 после лечения 30/08/2011 и С2 после лечения 13/04/2010) пациента R-М. А1. Канцероматоз, показывающий уплотнение жира (стрелка). А2. Кластер лимфатических узлов чревного ствола (стрелка; наибольшее измерение 3,7 см). A3. Кластер лимфатических узлов печеночно-желудочной связки, измерение 4 см (стрелка). В1. Исчезновение канцероматоза, показано исчезновение уплотнения жира (стрелка). В2. Сокращение самого крупного узла (от 3,7 см до 1,4 см) в кластере лимфатических узлов чревного ствола (стрелка). В3. Исчезновение кластера лимфатических узлов печеночно-желудочной связки (стрелка). С1. Исчезновение концероматоз (стрелка). С2. Сокращение самого крупного лимфатического узла (от 1,4 см до 1,1 см) в кластере лимфатических узлов чревного ствола (стрелка). С3. Подтверждение исчезновения кластера лимфатических узлов печеночно-желудочной связки (стрелка). Эти данные показывают полную ремиссию злокачественного канцероматоза брюшины и диссеминации лимфатических узлов рака желудка при комбинации иммунотерапии по настоящему изобретению в сочетании с паллиативной радио- и химиотерапией.
- На фиг. 6 показаны исследования КТ-сканирований грудной клетки и брюшной полости волонтера A-D. А. Исследование лечения, предшествующего иммунотерапии, проведенное 09/10/2006, идентифицирующее опухоли в областях, указанных кружками. В. Исследование после иммунотерапии 11/12/2006, свидетельствующее об отсутствии этих опухолей в проанализированных областях.
- На фиг. 7 показаны тесты сывороточных уровней простатического специфического антигена (ПСА) у пациента О-S. Первая точка относится к остаточному значению маркера, указывающего на присутствие остаточных опухолевых клеток после инкурабельного заболевания, которые при иммунологическом лечении становятся необнаружимыми (нанесены на график как ноль) за 4 недели. Эти данные в значительной степени позволяют предположить, что иммунотерапевтическое лечение, при условии, что оно представляло собой терапию единым лекарственным средством, принятое в ожидании начала лучевой терапии, было эффективным при полной ремиссии опухоли и местно-регионарному устранению опухоли, поскольку современное состояние уровня техники не дает возможности отличать полное устранение массы опухоли при минимальном остаточном заболевании.
СВЕДЕНИЯ, ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ ВОЗМОЖНОСТЬ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Описание иммуногенных композиций
Настоящее изобретение относится к иммуногенным композициям для модуляции иммунной системы, содержащим терапевтически эффективное количество двух или более антигенных иммуноактивных агентов, презентирующих патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (ПАМП) и/или молекулярные паттерны, ассоциированные с опасностью (DAMP), и один или более физиологически приемлемых носителей, наполнителей, разбавителей или растворителей.
Предпочтительно композиции по настоящему изобретению содержат иммуноактивные антигенные агенты, презентирующие патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (ПАМП) и/или молекулярные паттерны, ассоциированные с опасностью (DAMP), выбранные из группы, состоящей из следующих агентов: (А) антигенных агентов с молекулярными паттернами, ассоциированными с бактериями; (В) антигенных агентов с молекулярными паттернами, ассоциированными с вирусами; (С) антигенных агентов с молекулярными паттернами, ассоциированными с грибами и дрожжами; (D) антигенных агентов с молекулярными паттернами, ассоциированными с простейшими; (Е) антигенных агентов с молекулярными паттернами, ассоциированными с многоклеточными паразитами/или (F) антигенных агентов с молекулярными паттернами, ассоциированными с прионами.
Еще более предпочтительно композиции по данному изобретению включают патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (ПАМП) и/или молекулярные паттерны, ассоциированные с опасностью (DAMP), выбранные из по меньшей мере трех категорий (А), (В), (С), (D), (Е) и (F), описанных выше.
Еще более предпочтительно композиции по данному изобретению включают патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (ПАМП) и/или молекулярные паттерны, ассоциированные с опасностью (DAMP), выбранные из по меньшей мере четырех категорий (А), (В), (С), (D), (Е) и (F), описанных выше.
Антигенные агенты по настоящему изобретению, которые могут быть выбраны из эпитопов, генетических материалов, липидов, полисахаридов и/или иммуноактивных белков по настоящему изобретению, могут быть получены путем очистки из изолированных фрагментов материала, существующего в природе, или фракций, выделенных из растения, животного или микробиологических экстрактов, либо их можно продуцировать путем генетической рекомбинации, и предпочтительно они имеют происхождение из штаммов вирусов, грибов, паразитов или бактерий, а также прионов.
Таким образом, антигенные агенты по настоящему изобретению с молекулярными паттернами, ассоциированными с бактериями, по настоящему изобретению могут быть выбраны, но не ограничены ими, из антигенных агентов с молекулярными паттернами, ассоциированными с бактериями следующих родов: Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus, Corynebacterium, Bacillus, Listeria, Clostridium, Mycobacterium, Actinomyces, Nocardia, Escherichia, Proteus, Klebsiella, Serratia, Enterobacter, Salmonella, Shigella, Pseudomonas, Burkholderia, Stenotrophomonas, Acinetobacter, Vibrio, Campylobacter, Helicobacter, Bacteroides, Neisseria, Moraxella, Haemophilus, Bordetella, Brucella, Francisella, Pasteurella, Yersinia, Legionella, Gardnerella, Treponema, Leptospira, Borrelia, Mycoplasma, Rickettsial и Chlamydia.
Антигенные агенты с молекулярными паттернами, ассоциированными с вирусом, по настоящему изобретению могут быть выбраны, но не ограничены ими, из антигенных агентов с молекулярными паттернами, ассоциированными со следующими семействами вирусов: Adenoviridae, Arenaviridae, Bunyaviridae, Coronaviridae, Filoviridae, Flaviviridae, Hepadnaviridae, Deltavirus, Caliciviridae, Herpesviridae, Orthomyxoviridae, Papovaviridae, Paramyxoviridae, Parvoviridae, Picornaviridae, Poxyviridae, Reoviridae, Retroviridae, Rhabdoviridae и Togaviridae.
Антигенные агенты с молекулярными паттернами, ассоциированными с грибами и дрожжами, по настоящему изобретению могут быть выбраны, но не ограничены ими, из антигенных агентов с молекулярными паттернами, ассоциированными с грибами и дрожжами следующих родов: Sporothrix, Aspergillus, Blastomyces, Candida, Coccidioides, Cryptococcus, Histoplasma и Pneumocystis.
Антигенные агенты с молекулярными паттернами, ассоциированными с простейшими, по настоящему изобретению могут быть выбраны, но не ограничены ими, из антигенных агентов с молекулярными паттернами, ассоциированными с простейшими следующих родов: Cryptosporidium, Ciclospora, Entamoeba, Naegleria, Giardia, Leishmania, Plasmodium, Toxoplasma, Trichomonas, Trypanosoma, Microsporidia и Isospora.
Антигенные агенты с молекулярными паттернами, ассоциированными с многоклеточными паразитами, по настоящему изобретению могут быть выбраны, но не ограничены ими, из антигенных агентов с молекулярными паттернами, ассоциированными со следующими многоклеточными паразитами: трематодами, цестодами и нематодами.
Антигенные агенты по настоящему изобретению включают молекулы белка, полисахарида, липида и/или композитные синтетические молекулы, имитирующие молекулы белка, полисахарида и/или липида.
Более конкретно агенты по изобретению включают антигенные молекулы иммуноактивного белка, обладающего ферментативной активностью, например, киназ, фосфатаз, стрептокиназ, стрептодорназ и дезоксирибонуклеаз (например, дорназ).
Иммуногенные композиции для модуляции иммунной системы по настоящему изобретению содержат от 0,001 до 500 микрограммов на мл каждого иммуногенного агента.
Такие иммуногенные агенты могут быть инкапсулированы в капсулах, микрочастицах, наночастицах, таблетках с покрытием, липосомах.
В частности, иммуногенные композиции для модуляции иммунной системы по настоящему изобретению содержат от 4 до 20 антигенных агентов, выбранных из группы, состоящей из антигенов, имеющих происхождение от следующих агентов: дорназы, леведурина, оидиомицина, PPD, прионов, стрептокиназы, стрептококкового токсоида, дифтерийного токсоида, столбнячного токсоида, туберкулина Коха, инактивированного лизата Ascaris lumbricoides, Aspergillus spp., Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus terreus, Candida spp., Candida albicans, Candida glabrata, Candida parapsilosis, Chlamydia spp., Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis, Cryptosporidium spp., Dermatophytes, Entamoeba hystolitica, Enterobius vermicularis, Enterococcus faecalis, Epidermophyton floccosum, Escherichia coli, Giardia lamblia, Haemophilus influenzae, Microsporum cannis, Mycobacterium spp., Mycobacterium bovis, Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Neisseria gonorrhoeae, вируса папилломы человека, полиовируса, Proteus spp., Proteus mirabilis, Proteus penerii, Proteus vulgaris, Salmonella spp., Salmonella bongori, Salmonella enterica, Serratia spp., Serratia liquefaciens, Serratia marcencens, Shigella spp., Shigella flexneri, Shigella sonnei, Staphylococcus spp., Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Strongyloides stercoralis, Streptococcus spp., Streptococcus bovis, Streptococcus viridans, Streptococcus equinus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Toxoplasma gondii, Trichomonas vaginalis, трихофитина, Trichophyton spp., Trichophyton rubrum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton mentagrophytes, вируса желтой лихорадки, вируса гепатита В, вируса краснухи, вируса ветряной оспы, вируса оспы, вируса эпидемического паротита, вируса кори, вируса герпеса и вируса осповакцины или синтетических аналогов, презентирующих патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (ПАМП) и/или молекулярные паттерны, ассоциированные с опасностью (DAMP), ассоциированные с этими антигенными агентами.
Предпочтительная иммуногенная композиция по изобретению содержит инактивированный лизат Mycobacterium bovis, производное очищенного белка М. tuberculosis, инактивированный лизат Staphylococcus aureus, инактивированный лизат Staphylococcus epidermidis, инактивированный лизат Steptococcus pyogenes, инактивированный лизат Streptococcus pneumonia, инактивированный лизат Enterococcus faecalis, стрептокиназу/дорназу, инактивированный лизат Candida albicans, инактивированный лизат Candida glabrata, инактивированный лизат Epidermophyton floccosum, инактивированный лизат Microsporum cannis, инактивированный лизат Trichophyton mentagrophytes группы interdigitale, инактивированный лизат энтеропатогенной Escherichia coli, инактивированный лизат Salmonella bongori, инактивированный лизат Salmonella enterica и инактивированный лизат Salmonella subterranea.
Предпочтительная иммуногенная композиция по изобретению содержит от 0,001 до 1 нг/мл инактивированного лизата Mycobacterium bovis, от 0,001 до 1 нг/мл производного очищенного белка М. Tuberculosis, от 0,1 до 100 мкг/мл инактивированного лизата Staphylococcus aureus, от 0,1 до 100 мкг/мл инактивированного лизата Staphylococcus epidermidis; от 0,1 до 100 мкг/мл инактивированного лизата Steptococcus pyogenes; от 0,1 до 100 мкг/мл инактивированного лизата Streptococcus pneumonia; от 0,1 до 100 мкг/мл инактивированного лизата Enterococcus faecalis, от 0,01 до 10 мкг/мл стрептокиназы, от 0,01 до 10 мкг/мл дорназы; от 0,1 до 100 мкг/мл инактивированного лизата Candida albicans; от 0,1 до 100 мкг/мл инактивированного лизата Candida glabrata, от 0,1 до 100 мкг/мл инактивированного лизата Epidermophyton floccosum; от 0,1 до 100 мкг/мл инактивированного лизата Microsporum cannis, от 0,1 до 100 мкг/мл инактивированного лизата Trichophyton mentagrophytes группы interdigitale; от 0,1 до 100 мкг/мл инактивированного лизата энтеропатогенной Escherichia coli; от 0,1 до 100 мкг/мл инактивированного лизата Salmonella bongori, от 0,1 до 100 мкг/мл инактивированного лизата Salmonella enterica и от 0,1 до 100 мкг/мл инактивированного лизата Salmonella subterranea.
Дополнительно, чтобы повысить, снизить или поляризовать иммунный ответ в зависимости от цели иммунотерапии, антигенная композиция по настоящему изобретению может содержать цитокины и/или хемокины, такие как GM-CSF, ИЛ4, ИЛ5, ИЛ7, ИЛ12, ИЛ15, ИЛ-21, интерферон, и наиболее предпочтительно ИЛ-2.
Композиции по настоящему изобретению могут дополнительно содержать наполнители, такие как бактерицидные средства, бактериостатики, антиоксиданты, консерванты, буферы, стабилизаторы, регуляторы рН, регуляторы осмолярности, пеногасители и сурфактанты, и агенты, инактивирующие остаточный антиген или фракционирующие агенты, компоненты ростовой среды и растворители, обычно применяемые при продуцировании вакцин и иммунотерапевтических агентов.
Композиции по настоящему изобретению могут представлять собой твердое вещество, жидкость или гель. Как используют в данной работе, применение термина "фармацевтически приемлемый носитель" означает нетоксичный твердый, инертный, полужидкий, жидкий наполнитель, разбавитель, вспомогательный препарат любого типа или просто стерильный водный раствор, например, физиологический раствор. Некоторыми примерами материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, являются сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза, крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал, целлюлоза и ее производные, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы, циклодекстрин; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло, гликоли, такие как пропиленгликоль, полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит, и полиэтиленовые эфиры, такие как этиллаурат, этилолеат, агар, буферные агенты, такие как гидроксид алюминия и гидроксид магния, альгиновая кислота, апирогенная вода, изотонический физиологический раствор, раствор Рингера, буферные растворы этилового спирта и фосфата, а также другие нетоксичные совместимые вещества, применяемые в фармацевтических препаратах.
Для иммунотерапевтических композиций и вакцин, описанных в данной работе, для животных и людей доступен ряд путей введения. Конкретный выбранный режим зависит от выбранных антигенных агентов, от дозировки, необходимой для терапевтической эффективности, и от пациента, которому вводят композицию. Способы по настоящему изобретению можно, как правило, осуществлять на практике, используя любой биологически приемлемый режим введения, то есть любые средства, создающие эффективные уровни иммунного ответа, не вызывая клинически вредных реакций. Такие режимы введения включают внутрикожное, пероральное, ректальное, подъязычное, местное, назальное, чрескожное или парентеральное введение. Термин "парентеральный" включает подкожный, внутривенный, эпидуральный, ирригацию, внутримышечный, насосы растормаживания или инфузию. В частности, в данном изобретении для введения композиций, заявленных в данной работе, предпочтительно следующее введение: пероральное, внутрикожное, парентеральное, подкожное, внутривенное, внутримышечное, а также введение через слизистую оболочку носа и/или пероральное введение.
Для парентерального введения активные ингредиенты можно также растворять в фармацевтическом носителе и вводить в виде раствора, эмульсии, включая микро- и наноэмульсии, или суспензии. Примерами подходящих носителей являются следующие вещества: вода, физиологический раствор, растворы декстрозы, растворы фруктозы или масла животного, растительного или синтетического происхождения. Другие растворители могут также содержать другие ингредиенты, например, консерванты, суспендирующие агенты, солюбилизирующие агенты, буферы и тому подобное.
Свойства иммуногенных композиций по настоящему изобретению
Иммуногенные композиции по настоящему изобретению обладают неожиданным действием на иммунный ответ.Как видно в приведенных ниже Примерах, иммуногенные композиции по настоящему изобретению проявляют неожиданный технический эффект, вызывая иммунный ответ, в который вовлечены следующие события: реконтекстуализация, восстановление и перепрограммирование иммунного ответа в реальном времени.
Более конкретно иммунотерапевтические композиции по настоящему изобретению способны провоцировать реконтекстуализацию способности иммунной системы к оперативному действию путем изменения соотношения сил против агрессоров в ее пользу, давая иммунной системе конкурентное преимущество, чего не происходит спонтанно при развитии заболевания. Данная реконтекстуализация определяет последующее восстановление и перепрограммирование установившегося иммунного ответа, либо установившегося в начальной стадии развития, либо установившегося неправильно, ошибочно атакуя дизавтономным путем организм человека или животного, его поляризацию до соответствующего первичного или вторичного, активного или ингибиторного, более эффективного иммунного ответа.
Данный эффект осуществляется посредством стимуляции, активации и объединенного действия определенных компонентов иммунной системы, таких как сигнальные клетки, антигенпрезентирующие сигнальные клетки и лимфоциты памяти. В частности, композиции по данному изобретению правильно активируют сигнальные клетки, дендритные клетки и другие АПК, создавая такую степень и интенсивность активации CD4 Т и степень и интенсивность активации иммунного профиля, чтобы бороться с инфекцией, инвазией или опухолевым заболеванием.
Соответственно, иммуномодуляторные антигенные композиции по настоящему изобретению, когда они находятся в больших или значительных количествах, запускают адаптивный иммунный ответ, обладающий специфичной активностью, желательной для борьбы с бактериальными, вирусными или паразитарными инфекциями, при борьбе с новообразованиями, раком и опухолями.
Кроме того, лечение иммуногенными композициями по настоящему изобретению способно стимулировать регенеративную способность иммунной системы, обеспечивая последующее действие по устранению инфекционного заболевания и других заболеваний: восстановление клеток и тканей, восстановление функции органа, ослабленной в результате травмы, и повреждения, вызывающего утрату части организма.
Таким образом, иммуногенные композиции по настоящему изобретению способны мобилизовать иммунную систему и приводить к повышенной регенеративной способности организма посредством мобилизации стволовых клеток или активации наборов генов, дающих возможность регенерации клеток и тканей, и могут даже реконструировать органы и их функции, а также могут восстанавливать системы органов, такие как среди прочего сосудистая система, нервная система и эндокринная система.
Как видно в приведенных ниже Примерах, иммуногенные композиции по настоящему изобретению проявляют неожиданный технический эффект реконтекстуализации, восстановления и перепрограммирования иммунного ответа в реальном времени и, следовательно, значимые вероятности излечения по сравнению с лекарственными средствами и методологиями уровня техники.
В первой форме осуществления изобретения определенную концентрацию иммуномодуляторного агента(агентов) применяют для приготовления иммунотерапевтической фармацевтической композиции, способной индуцировать врожденный иммунный ответ, запускающий каскад иммунных событий, включающих активацию лимфоцитов памяти от агента(ов), инокулированного путем вмешательства человека, и одновременную активацию антигенов, присутствующих в собственном организме пациентов, что приводят в результате к реконтекстуализации, восстановлению и перепрограммированию текущего иммунного ответа на конкретное установившееся заболевание (или еще находящееся в фазе установления), эффективно вызывая адаптивный ответ, специфичный для данного заболевания, что дает возможность бороться с патогеном. Как таковое, введение композиции, содержащей агенты по настоящему изобретению, реполяризует или улучшает поляризацию иммунной системы в присутствии заболевания, когда ранее установившаяся поляризация неадекватна, под действием этиологического фактора или колонизатора. Активности агентов по настоящему изобретению влияют на форму, время, точность и поляризацию иммунного ответа, предпочтительно приводя к специфичному врожденному и/или адаптивному ответу, более эффективному для борьбы с заболеванием, что приводит к лучшей реакции самого организма.
Настоящее изобретение обеспечивает путь для борьбы с данными типами гетерологичных (инфекции и инвазии) и аутологичных (новообразований) атак посредством применения раскрытых антигенных комбинаций. Настоящее изобретение также обеспечивает возможность присоединения традиционных терапий к агентам по данному изобретению, способствующего процессу устранения этиологических гетерологичных инвазионных агентов и колонизации аутологичных клеток посредством реального терапевтического потенциала антибактериальных, противораковых и других лекарственных средств, избирательных для патогенов и других инфекционных агентов. Эта возможность предоставляется за счет принципа смещения биологического равновесия в пользу пациента в сочетании с правильной поляризацией иммунного ответа, как описано в данной работе.
Когда иммуностимуляция следует за ситуацией иммунного ответа, после терминации механизма заболевания или агрессии продолжающаяся активация иммунной системы антигенами или иммуномодуляторными агентами по настоящему изобретению посредством активации стволовых клеток приводит к регенерации тканей, органов и систем за счет механизмов, еще не полностью понятных, но связанных с механизмами заживления или восстановления целостности, наблюдаемыми в различных медицинских ситуациях.
Композиции по настоящему изобретению дают возможность рекрутмента максимального числа девственных клеток и клеток памяти индивидуума, производя более значительные эффекты, чем повышение антител, как раскрыто на предшествующем уровне техники. Применение множественных антигенных агентов с достаточно определенными ПАМП и DAMP для имитации различных типов атак, от которых страдает организм, и к которым организм уже имеет иммунологическую память в результате воздействий окружающей среды или программ вакцинации, дает возможность для более широкого рекрутмента клеток памяти и девственных клеток, обеспечивающих реконтекстуализацию иммунного ответа в реальном времени, и, следовательно, эффективно и радикально изменяющих тип иммунного ответа и прогрессирования заболевания или расстройства, поражающего индивидуума, положительным, и в некоторых случаях таким неожиданным путем по сравнению с предшествующим уровнем техники. Кроме того, в настоящем изобретении, в отличие от предшествующего уровня техники, применяют большее количество бактериальных компонентов, среди которых представлены как внутриклеточные, так и внеклеточные бактерии в композиции, помимо компонентов вирусов, паразитов, грибов и дрожжей. Hayashi с соавторами не исследованы более разнообразные композиции для получения потенциально большего эффекта. Способ применения антигенных агентов также отличался, поскольку настоящим изобретением охвачены большие площади организма и тканей, имеющих АПК, и предпочтительно рассмотрено воздействие на положения, близкие к сайтам инфекции, и другие дистальные применения в сайтах заболевания (как в случае расстройств или заболеваний, проявляющихся в конкретных положениях организма). Композиции по настоящему изобретению при применении в соответствии со способом применения по настоящему изобретению в одной или обычно в различных стратегиях областей организма, дренируемых лимфоидными бассейнами, либо в первичных и/или вторичных лимфоидных органах, либо даже внутри повреждения воспринимаются ППР (патоген-ассоциированными паттернраспознающими рецепторами) сигнальных клеток организма.
При первой группе агрессивных состояний или реальной опасности, где иммунная система сразу перегружается, парализуется или преодолевается бактериями, грибами, вирусами, прионами, паразитами или другими микро- или макроорганизмами, одно- или многоклеточными (гетерологичная агрессия), либо доброкачественным или злокачественным новообразованием (аутологичная агрессия), модификацию ее подготовки производят в состоянии активации и мобилизации клеточного и молекулярного аппарата врожденного и адаптивного иммунитета, которые в интегрированном состоянии способны обеспечить обратное развитие ситуации конкурентного преимущества, в которой находится иммунная система и организм.
При второй группе агрессивных состояний, где реальная опасность исходит от самой иммунной системы, то есть когда она атакует организм человека или животного при аутоиммунном или аллергическом заболевании происходит реконтекстуализация иммунной системы, поскольку препарат должен обладать способностью ингибировать данное разрушительное действие. Настоящее изобретение индуцирует подавление состояния активации иммунной системы и демобилизацию эффекторных петель памяти, поддерживающих самоагрессию. Этот эффект достигается за счет мобилизации клеточного и молекулярного аппарата врожденного и адаптивного иммунитета, ответственного за подавление и регуляцию иммунного ответа, и возвращения к равновесию, известному как гомеостаз или норма.
При третьей группе состояний, где иммунная система имеет дело с последствиями тканевых, органных или системных атак в результате множественных причин, гетерологичных или аутологичных, или даже травматических, иммунная система осуществляет действия по репарации повреждения, вызванного этими атаками. В этом случае подготовка или мобилизация иммунной системы происходит посредством мобилизации стволовых клеток из самой иммунной системы или из других клеточных систем, аутологичных, аллогенных или гетерологичных, либо даже посредством активации наборов генов, присутствующих в собственных клетках пациента.
Таким образом, в настоящем изобретении применяют иммуномодуляторные агенты в количествах, концентрациях и определенных положениях, чтобы реконтекстуализировать иммунную систему, активировать или перенаправить механизмы тканевой репарации и регенерации, которые осуществляются во время заживления и регенерации ткани, органа или системы, приводящего к "восстановлению целостности" или восстановления с образованием рубца. Эта репарация обычно запускается по окончании процесса иммунного ответа, после излечения травмы, инфекции, опухолевого заболевания или аутоиммунной или аллергической реакции.
Применение иммуногенных композиций по настоящему изобретению
С учетом свойств иммуногенных композиций по настоящему изобретению они составляют другой аспект настоящего изобретения, представляющий собой применение иммуногенных композиций при получении лекарственных средств для предотвращения и/или лечения инфекционных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, воспаления, артрита, воспалительных заболеваний, отторжения трансплантата, заболеваний, вызванных сосудистыми расстройствами, заболеваний, вызванных геморрагическими или ишемическими сердечно-сосудистыми осложнениями, ишемии, инфаркта и кровотечения, приводящего к деструкции тканей, сердечного, почечного, респираторного или печеночного заболевания, рака, опухолей, а также злокачественных и доброкачественных повреждений.
Иммуногенные композиции по настоящему изобретению также непосредственно применяют при предотвращении и/или лечении инфекционных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, воспаления, артрита, воспалительных заболеваний, отторжения трансплантата, заболеваний, вызванных сосудистыми расстройствами, заболеваний, вызванных геморрагическими или ишемическими сердечно-сосудистыми осложнениями, ишемии, инфаркта и кровотечения, приводящего к деструкции тканей, сердечного, почечного, респираторного или печеночного заболевания, рака, опухолей, а также злокачественных и доброкачественных повреждений.
Эти инфекционные заболевания могут иметь вирусное, бактериальное, грибковое или паразитарное происхождение.
Заболевания вирусного происхождения, которые предотвращают и/или лечат иммуногенными композициями по настоящему изобретению, могут быть вызваны следующими вирусами, но не ограниченными ими: ВИЧ, вирусом гепатита, вирусом герпеса, рабдовирусом, вирусом краснухи, вирусом натуральной оспы, поксвирусом, парамиксовирусом и вирусом кори.
Заболевания бактериального происхождения, которые предотвращают и/или лечат иммуногенными композициями по настоящему изобретению, могут быть вызваны следующими бактериями, но не ограниченными ими: Pneumococcus, Staphylococcus, Bacillus, Streptococcus, Meningococcus, Gonococcus, Escherichia, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas, Salmonella, Shigella, Haemophilus, Yersinia, Listeria, Corynebacterium, Vibrio, Clostridia, Chlamydia, Mycobacterium, Treponema и Helicobacter.
Грибковые заболевания, которые предотвращают и/или лечат иммуногенными композициями по настоящему изобретению, могут быть вызваны следующими грибами, но не ограниченными ими: Candida, Aspergillus, Cryptococcus neoformans и/или грибами, вызывающими поверхностный и глубокий микоз. Заболевания, вызванные паразитами, вызваны следующими паразитами: Trypanosoma, Schistosoma, Leishmania, амебой и гельминтами.
Иммуногенные композиции по настоящему изобретению также применяют при предотвращении и/или лечении среди прочего следующих заболеваний: эритематоза и локализованной волчанки, ревматоидного артрита, узлового полиартериита, полимиозита и прогрессирующего дерматомиозита, прогрессирующего системного склероза, диффузной склеродермы, гломерулонефрита, тяжелой миастении, синдрома Шегрена, зоба Хасимото, болезни Грейвса, адреналита, гипопаратиреоза, пернициозной анемии, диабета, рассеянного склероза, демиелинизирующих заболеваний, увеита, обыкновенной пузырчатки, пемфигоидного цирроза, неспецифического язвенного колита, миокардита, регионарного энтерита, респираторного дистресс-синдрома взрослых и местных проявлений реакции на лекарства, атопического дерматита, детской экземы, контактного дерматита, псориаза, красного плоского лишая, аллергических энтеропатий, бронхиальной астмы, отторжения трансплантата, постстрептококковых заболеваний, таких как сердечные, почечные и суставные ревматические лихорадочные проявления и другие родственные проявления, множественных и разнообразных форм рака, таких как карциномы, аденокарциномы, меланомы, саркомы, злокачественные астроцитомы, гепатомы, гипернефрома, лимфомы и меланомы.
Иммунотерапевтические композиции по настоящему изобретению также полезны при лечении следующих заболеваний: рака, аутологичной колонизации доброкачественными и злокачественными опухолевыми клетками при всех формах рака, известных как карциномы, аденомы, аденокарцинома, гепатома, астроцитомы и другие новообразования центральной и периферической нервной системы, меланомы, саркомы, лимфомы и лейкозы, а также все злокачественные опухоли.
Иммунотерапевтические композиции по данному изобретению могут быть также полезны для лечения заболеваний, возникающих при дизавтономии иммунной системы (как уже упомянуто), таких как среди прочего следующие заболевания: системная красная волчанка; ревматоидный артрит; узловой полиартериит, полимиозит, дерматомиозит и прогрессирующий системный склероз (диффузная склеродерма); гломерулонефрит, тяжелая миастения, синдром Шегрена, зоб Хасимото (гипотиреоз), болезнь Грейвса (гипертиреоз); адреналит; гипопаратиреоз, пернициозная анемия, диабет, рассеянный склероз и заболевания, косвенно связанные или связанные с деминерализацией; увеит; обыкновенная пузырчатка, пемфигоидный цирроз; неспецифический язвенный колит; миокардит; регионарный энтерит, гепатит и цирроз; респираторный дистресс-синдром взрослых, местные и системные проявления реакции на лекарства, такие как фармакодермия, дерматит.
Кроме того, в области дизавтономных заболеваний иммунной системы в настоящем изобретении также предложены иммунотерапевтические методы лечения следующих заболеваний: острых артериальных и венозных сосудистых расстройств, таких заболеваний, как инфаркт миокарда, тромбоэмболические явления в легких, головном мозге и пищеварительной системе или в любой другой области организма, где удар или ишемия приводит к геморрагии, результатом которой является некроз или атрофия этих сегментов, таких как, но не ограниченных ими, скелетно-мышечная система в целом, центральная и периферическая нервная система в целом, которая приводит к закупорке кровоснабжения, и приводит в результате к сердечным приступам и повреждениям головного мозга. Таким образом, иммунотерапия по настоящему изобретению обеспечивает усиление противовоспалительного и иммунного ответа, что может привести к блокаде воспалительных процессов, важных для установления заболеваний, таких как метаболический синдром, ожирение, диабет типа 2, атеросклероз, алкогольное ожирение печени, неалкогольное ожирение печени, гипертензия, почечная недостаточность, посттромботический синдром, посттромбофлебит и любое другое заболевание, являющееся следствием воспалительного действия иммунной системы.
В случае аллергических, аутоиммунных и воспалительных заболеваний иммунотерапия по настоящему изобретению может быть полезна, но не ограничена ими, при следующих заболеваниях: воспалении, обусловленном или вызванном аллергическими реакциями кожи, атопической экземе у детей; контактном дерматите при астме, бронхиальной астме, бронхиолите и аллергическом бронхите, аллергическом рините, аллергическом энтерите; аллергической энтеропатии; воспалительных псевдоопухолевых процессах происхождения, неизвестного в настоящее время; псориазе (псевдовоспалительной опухоли); красном плоском лишае, постстрептококковых заболеваниях; отторжении трансплантата сердца, печени, легкого, почки, островков Лангерганса и других; гиперчувствительности или деструктивных иммунных ответах против инфекционных агентов, постстрептококковом заболевании, например, сердца, почек, при миокардите, перикардите и ревматической лихорадке, а также эквивалентных другим этиологическим агентам, не ограниченных этими формами проявлений. В случае аутоиммунных и аллергических заболеваний, которые могут включать, но не ограничены ими, упомянутые выше заболевания, концентрации и дозировки предпочтительно являются значительно более низкими, действующими на неполную активацию иммунных клеток, клеток памяти или других клеток.
Иммуногенные композиции по изобретению также применяют для индукции клеточной регенерации, тканевой регенерации, регенерации органов и регенерации систем органов, таких как система кровообращения, нервная система и эндокринная система.
Таким образом, одна форма осуществления изобретения представляет собой способ индукции клеточной репарации, тканевой регенерации, регенерации органов и регенерации систем органов, таких как система кровообращения, нервная система и эндокринная система, у животного, включающий введение животному эффективного количества одной или более иммуногенных композиций по настоящему изобретению.
Другая форма осуществления настоящего изобретения представляет собой способ восстановления иммунного ответа у животного, включающий следующие стадии:
a) введение животному системно и/или локально терапевтически эффективного количества одной или более иммуногенных композиций, как определено в любом из пунктов формулы изобретения с 1 по 21;
b) обеспечение контакта одной или более иммуногенных композиций, применяемых на стадии "а", с дендритными клетками и другими АПК животного;
c) необязательно введение простетических агентов, таких как витамины, в сайт или область, где нужно лечить заболевание, с целью усиления метаболизма и, следовательно, иммунной системы животного, и
d) необязательно введение лекарственных средств или других специфических терапий.
В одной форме осуществление изобретения композиции по настоящему изобретению вводят однократно в одну область организма или в различные сайты с целью перенаправления иммунной системы на самую высокую возможную эффективность. Применение иммуногенных композиций по настоящему изобретению для модуляции иммунной системы, включающее воздействие на часть системы или на всю систему для распознавания антигенов в иммунной системе, например, на дендритные клетки, макрофаги и лимфатические узлы из различных частей организма, зависит от цели, поставленной заболеванием, с которым предстоит бороться, и его осуществляют преимущественно посредством инъекций или применения пушек, либо систем доставки, либо контролируемой инфузии, либо стимуляции клеток антигенами in vitro. Агент можно применять только в одном положении в организме или в нескольких десятках положений в нескольких следующих формах: подкожной, внутримышечной, внутривенной, пероральной, ингаляционного аэрозоля, кожной (кожные пластыри) в органах, висцеральной системе или конкретных тканях, либо в различных полостях организма, число которых может варьировать от одного до сотни (100) применений за количество сеансов, составляющее от одного до пятидесяти (50) сеансов.
Антигенные композиции по данному изобретению можно также комбинировать с другими лекарственными средствами, которые могут ослаблять размножение, рост или любую другую форму усиления возбудителя заболевания, что вызывает сдвиг равновесия в пользу биологической иммунной защиты хозяина, животного или человека, или, кроме того, при одновременном лечении.
Антигенные композиции по данному изобретению можно также комбинировать с другими методами, такими как, но не ограниченными ими, следующие методы: антибиотики, химиотерапия, радиотерапия, терапия антителами и антисыворотками, применение гормонов или других агентов, модулирующих физиологию (цитокинов, хемокинов, нейрогормонов, пептидов), лечение противовирусными агентами, применение лекарственных трав, витаминные добавки, добавки других кофакторов или простетических агентов, трансплантация клеток или тканей, методы терапевтической или профилактической вакцинации (с клетками или без клеток, и не ограничиваясь типом носителя вакцины), генотерапия, операция или гомеопатия, в зависимости от заболевания или расстройства, с которым нужно бороться, связанного с неправильной или неэффективной иммунной активностью.
В частности, с целью повышения, снижения или поляризации иммунного ответа как цели иммунотерапии антигенные композиции по данному изобретению можно применять в сочетании с терапией цитокинами и/или хемокинами, такими как GM-CSF, ИЛ4, ИЛ5, ИЛ7, ИЛ12, ИЛ15, ИЛ-21, интерферон гамма, и наиболее предпочтительно ИЛ-2.
Реконтекстуализация, восстановление и перепрограммирование иммунного ответа
Реконтекстуализация иммунной системы, как объяснено в тексте данной заявки на патент, достигается посредством стимуляции иммунной системы антигенами различных патогенов, не связанных с патологией, подлежащей лечению, к которым человек или животное предпочтительно уже имеет иммунологическую память.
Эти разнообразные и множественные антигены в количестве более пяти, имеющие множественные ПАМП и DAMP, индуцируют сигнальные клетки и АПК, особенно дендритные клетки, причем, интенсивная активация дает возможность мобилизации этих CD4 лимфоцитов памяти, специфичных к этим антигенам, в сайте применения.
Эти стимулы должны обладать способностью вызывать интенсивный, сильный и эффективный вторичный специфический иммунный ответ на эти антигены в сайте применения, в регионарных лимфатических узлах, в лимфатических узлах, находящихся на расстоянии, и системную мобилизацию иммунной системы, в результате которой она может параллельно вызывать эффективный ответ, способный к устранению прогрессирующей специфической патологии.
Врожденный и адаптивный иммунный ответ, целенаправленно вызванный композицией по настоящему изобретению, должен в полной мере охватывать область организма, пораженную состоянием, подлежащим лечению, и даже по возможности превышать ее, чтобы обладать способностью активировать сигнальные клетки и АПК в необходимом количестве и при необходимой интенсивности, чтобы правильно бороться с агрессией, вызванной патогенным заболеванием, подлежащим лечению, а также активировать и запускать лучший специфический адаптивный ответ, впоследствии эффективно и правильно поляризованный, с целью излечения состояния, подлежащего лечению.
Таким образом, врожденный и адаптивный ответ, индуцированный по настоящему изобретению, географически охватывает состояние, подлежащее лечению, и в результате его интенсивной и широкой активации корректирует неэффективную активацию, направленно ограниченную действием патогена, который преодолевает защиту организма, путем предотвращения конкуренции, правильной мобилизации и развития эффективного адаптивного ответа в соответствии с его самым высоким генетическим и биологическим потенциалом. Идеальная активация должна также вызвать обратное развитие подавления иммунитета, толерантность и избегать механизмов, установленных патогенами, поскольку известно и доказано, что неродственный сильный и интенсивный иммунный ответ, полностью перекрывающий ответ, который нужно корректировать, посредством активированных клеток и цитокинов иммунной системы, эффективно скорректирует эти ситуации недостаточности.
Эффекторные клетки и клетки памяти специфичных антигенов по настоящему изобретению, активируемые и генерируемые в сайте применения антигенов, посредством кровотока поступят в уже активированные лимфатические узлы, дренирующие область, пораженную заболеванием, и обеспечат надежное и эффективное присутствие в этом сайте всех существующих дендритных клеток. Это, таким образом, приведет к активации всего лимфатического узла, вызывающей его рост при повышенном промывании, увеличение его размера, и делающей его реактивным лимфатическим узлом, способным к провокации иммунного ответа против слабых антигенов, которые сами по себе неспособны вызывать иммунный ответ. Данный адъювантный эффект эффекторных Т лимфоцитов/Т лимфоцитов памяти, хорошо известный и продемонстрированный экспериментально и клинически, противостоит действию возбудителя-мишени, то есть блокированию активации лимфатического узла, требующейся для развития иммунного ответа, который необходим для борьбы с обсуждаемым заболеванием.
- Таким образом, исключительно для целей настоящего изобретения и под действием эффективной антигенной композиции по настоящему изобретению может случиться, что сигнальные клетки, а также дендритные клетки и макрофаги иммунной системы будут одними и теми же для неродственных антигенов и для патологических антигенов, но в результате этого действия они претерпевают интенсивнкю и правильную активацию. Дендритные клетки, сильно активированные множественными антигенами, имеют медленный метаболизм и идеально презентируют все доминантные и субдоминантные эпитопы возбудителя посредством известного "хелперного" эффекта, мобилизующего все возможные и доступные Т лимфоциты, способные к специфичному распознаванию антигенов аутологичного или гетерологичного патогена, который нужно лечить и реагировать против него.
- Таким образом, области воспалительного процесса и лимфатические бассейны являются в точности одними и теми же. Воспаленная область, посредством противовоспалительного действия клеток памяти неродственной специфичности, мобилизованных антигенной композицией по настоящему изобретению, заблокирует инфламмасомы и проявит противовоспалительное действие, которое скорректирует патологическое воспаление, ответственное за заболеваемость данным заболеванием, которое было вызвано его возбудителем. Что касается эффекта памяти, важно отметить, что данное известное действие Т клеток памяти, в основном, ответственно за тот факт, что второй контакт с любым патологическим агентом после уже установившегося иммунитета является бессимптомным и не вызывает заболевания.
- Таким образом, лимфатические бассейны являются в точности одними и теми же, только теперь они интенсивно активированы и подают необходимый сигнал тревоги, вызванный композициями по настоящему изобретению, в результате чего вызывают любой иммунный ответ даже на слабый антиген, аналогичный ответу, происходящему посредством дендритных клеток, родственных композициям по данному изобретению, на аутологичный или гетерологичный возбудитель, с которым нужно бороться. Лимфокины и врожденные клетки, которые подают команду для эффективного вторичного ответа, являются одними и теми же, и Т лимфоциты, специфичные к возбудителю, с которым нужно бороться, будут "транспортироваться" данным идеальным микроокружением, посредством чего поддерживать эффективный иммунный ответ.
- Таким образом, дендритные клетки, активированные композициями по настоящему изобретению, могут захватывать антигены возбудителя, с которым нужно бороться, в сайте патологии и в соответствующих лимфатических бассейнах и находиться в контакте с патоген-специфичными Т CD4 лимфоцитами в правильно и идеально обеспеченной иммунной системе. Роль дендритных клеток, активированных и созревших за счет Т CD4 клеток, специфичных к возбудителю, осуществляется в микроокружении, способствующем осуществлению иммунного ответа, обладающего всем генетическим и биологическим потенциалом иммунной системы организма-хозяина.
Эти дендритные клетки в сайте патологии и в лимфатических узлах правильно "калибруют" тяжесть, степень, интенсивность и тип агрессии, активируют, индуцируют, координируют, поляризуют, направляют и поддерживают новый эффективный адаптивный иммунный ответ, эффекторная петля которого при кооперации клеток и эффекторных молекул интенсивного и правильно активированного врожденного иммунитета может обладать способностью к устранению возбудителя, с которым нужно бороться. Таким образом, ответ перепрограммируется и перенаправляется, как отмечено выше, вызывая обращение биологического равновесия в пользу хозяина, которое вплоть до этого момента находилось под действием провоцирующего аутологичного или гетерологичного агента.
Это действие может происходить с помощью или без помощи сместителей биологического равновесия, таких как антибиотики и противораковые лекарственные средства, способных блокировать, ослаблять или нейтрализовать эффекты и потенциал возбудителя, давая шанс иммунной системе излечить патологию, которая является целью лечения. Запущенная каким-либо возбудителем, иммунная система прекратит реагировать только тогда, когда возбудитель устранен, или организм умирает, поэтому изобретение поможет избежать последнего варианта или улучшит состояние пациента, если он имеет хроническое заболевание, которое невозможно вылечить.
Таким образом, действие композиций по настоящему изобретению целенаправленно и стратегически охватывает всю область, находящуюся под действием агента, с которым нужно бороться, реконтекстуализирует иммунную систему посредством активации ПАМП и DAMP в сигнальных клетках и родственных АПК и посредством вторичного адаптивного иммунного ответа неродственной специфичности. Это целенаправленно индуцированный иммунный ответ эффективно активирует весь лимфатический бассейн и бассейн органов, пораженных возбудителем. В реконтекстуализированной области и в опухоли, а также в контексте более сильного иммунного ответа, за счет более сильной, более интенсивной и более обширной вторичной противовоспалительной природы целевой иммунный ответ, как описано выше, перепрограммируется и эффективно восстанавливается, в результате чего пределы его объема дают больший шанс для хозяина, теперь имеющего шанс для обращения биологического равновесия в его пользу.
Адекватность протокола для патофизиологического состояния, подлежащего лечению:
а) Основа иммунотерапии против новообразований
Основным характеристическим признаком злокачественных новообразований является преобладание микроокружения, как определено в исследовании по настоящему изобретению, отличие которого от традиционного определения на современном уровне техники состоит в том, что окружение создается под действием опухолевых клеток клетками организма, посредством которых такое действие заставляет их функционировать в его пользу. Микроокружение, определенное в данной работе, представляет собой пространство вокруг отдельной опухолевой клетки или группы опухолевых клеток, которые посредством поверхностных молекул и/или других молекул, секретируемых ими, полностью подавляют данное окружение за счет их преимущества.
В данном подавляемом пространстве соединительная ткань начинает подпитывать и поддерживать эти клетки посредством своих структурных элементов и посредством новых кровеносных сосудов, предназначенных для снабжения опухолевых клеток и их поддерживающей ткани. Посредством поверхностных молекул, а также веществ и ферментов, секретируемых опухолевыми клетками в данном окружении, эти клетки разрушают ткань, из которой они имеют происхождение, и здоровую ткань, инвазируемую ими, которая колонизируется и вытесняется. Поверхностные и секретируемые молекулы полностью блокируют иммунную систему, инактивируя и иммобилизуя сигнальные клетки, АПК и лимфоциты, индуцируя неспецифическое и специфическое подавление иммунитета и инактивируя местно-регионарные и отдаленные лимфатические узлы. Посредством подавления микроокружения опухолевые клетки за счет поверхностных молекул и ферментов поступают в кровеносные и лимфатические сосуды и колонизируют положения, отдаленные от локальной первичной опухоли, и вызывают отдаленные лимфатические и гематогенные метастазы.
Таким образом, локальное подавление микроокружения вокруг отдельной клетки заставляет опухолевую клетку посредством ее неразборчивой пролиферации первоначально патологически подавлять пространство вокруг нее, ткань, от которой она имеет происхождение, примыкающие области, орган и, наконец, посредством метастазов организм в целом. Подобным образом, следующие события: иммунное игнорирование, подавление иммунитета и индуцированная специфическая и неспецифическая толерантность, происходят сначала in situ, а затем местно, местно-регионарно, в органах, и, наконец, полностью подавляют системную иммунную систему организма-хозяина.
Таким образом, подавление микроокружения представляет собой стратегический, критический и детерминирующий эффект, создаваемый геномным потенциалом опухолевой клетки, который ведет одну опухолевую клетку к подавлению in situ, местного, регионарного, органного и системного пространства и колонизации организма-хозяина, приводящей его к смерти.
Кратко, иммунотерапия должна обязательно нарушать установившееся подавление микроокружения и макроокружения опухоли и охватывать все иммунологические бассейны, подавляемые новообразованием. Лечение посредством иммунотерапии должно также охватывать лимфатические бассейны на расстоянии от опухоли, индуцируя реконтекстуализацию, восстановление и перепрограммирование иммунной системы от наружного до внутреннего пространства пораженной области при сильной инерции, способной вызвать полное обратное развитие доминирования опухоли вместе с местно-регионарным лечением (внутри опухоли и на периферии патологического очага).
Иммунопрофилактику следует проводить каждые 4 или 5 суток, поскольку этот период является физиологическим периодом генерирования клеток-супрессоров, контролирующих иммунный ответ. Последовательные волны повторной антигенной стимуляции в промежутках неопределенно долго наращивают иммунный ответ, закрепляя антигенные стимулы, когда они появляются при инфекции до ее хронической фазы и создания иммунной дисфункции. Неспособность к генерации клеток-супрессоров и реконтекстуализация предотвращает подавление клеток-супрессоров опухолью и их защиту в противоположность микроокружению.
Действие опухолевой клетки в области микроокружения и их группы в макроокружении осуществляется 24 часа в сутки и на протяжении всего периода, в течение которого существует данное состояние. Поэтому иммунотерапию в указанном выше объеме, частоте и величине следует применять непрерывно до тех пор, пока еще существуют опухолевые клетки. Интересно упомянуть, что традиционная иммунотерапия, вызывающая прерывистые стимулы, подобно протоколм иммунизации инертными антигенами (растворимыми или нерастворимыми) или аттенуированными агентами, не находит применения в патофизиологическом контексте, индуцированном опухолями.
Любой специфичный иммунный ответ можно амплифицировать и эффективно усилить путем добавления цитокинов и/или хемокинов, предпочтительно экзогенного ИЛ-2 при уровне стимуляции рецептора, который продуцирует пролиферацию иммунных клеток, распознающих антиген, и, следовательно, полностью экспрессирует на своей поверхности рецептор интерлейкина 2. Таким образом, амплифицируется только ответ на антигены, индуцированный композициями по изобретению и индуцированный возбудителем (аутологичным или гетерологичным). При противоопухолевой иммунотерапии, при которой существуют только слабые антигены, эта терапия должна быть дополнена ИЛ-2, чтобы получить эффективный и надежный иммунный ответ.
Основы иммунотерапии против септицемии, сепсиса и "септического шока"
Септицемию определяют как крайне серьезную инфекцию, при которой одна или более бактерий или микроорганизмов из точки их поступления поступает в кровообращение и начинает циркулировать в большом количестве, устанавливаясь в отдаленных точках, колонизируя ткани, органы, и в большинстве тяжелых случаев могут успешно достигать большей части поверхности тела. Как правило, когда груз микроорганизмов слишком велик, большое число бактерий с их токсическими и метаболическими продуктами, посредством бесчисленного числа ПАМП и DAMP, контактируют со всем также бесчисленными ПРР и RDP большей части поверхности тела, создавая при этом обширный, интенсивный и сильный генерализованный воспалительный процесс с массовым высвобождением цитокинов в результате трансляции всех этих признаков.
Неблагоприятное развитие септицемии приводит к сепсису посредством массового высвобождения следующих провоспалительных цитокинов: факторов некроза опухоли TNF (tumor necrosis factors), ИЛ1, ИЛ18, ИЛ6 и других, вызывая воспалительный коллапс с изменением гемодинамических характеристик, таких как гипотензия, частый пульс, кульминацией которых может быть септический шок, обычно необратимый. Септицемия, сепсис и серьезные инфекции имеют высокую заболеваемость и смертность. При этих тяжелых инфекциях иммунной системы, в свою очередь, при ее нарушенной оперативности в результате слабости и блокады, индуцированной бактериями, начинает действовать таким образом, что устраняет бактерии любой ценой посредством воспалительного тканевого профиля Th17, диспропорционально увеличивая воспаление и, следовательно, повреждая организм.
При данном воспалительном тканевом профиле эффекторные петли врожденного иммунитета, контролируемого TCD4 лимфоцитами, вызывает тканевое повреждение и иногда массовую деструкцию, нарушающую органы и ткани и обостряет инфекции, приводя, например, к дыхательной недостаточности, легочному шоку и РДСВ (респираторный дистресс-синдром взрослых), также приводя к почечной недостаточности и множественной недостаточности органов.
Следовательно, при септицемии, при сепсисе и при септическом шоке существует два параметра, которые следует стратегически учитывать и следует направлять на них иммунотерапию, поэтому она является успешной. Эти два параметра представляют собой воспаление, вызванное массовым распространением бесчисленных бактерий во всем организме, и его связь с ПРР и DPP, и поляризацию Th17 профиля, вызванную функциональной недостаточностью Th1 и Th2 профилей. Эти параметры являются краеугольным камнем серьезности, тяжести, заболеваемости и смертности этих заболеваний.
С учетом этих двух параметров для эффективности иммунотерапии при этих инфекциях ее следует применять таким образом, чтобы охватывать всю поверхность тела, включая наибольшее число лимфатических бассейнов, чтобы географически перекрывать действие патогена или патогенов. Ее также следует применять на поврежденных областях и на периферических областях повреждения, чтобы вместе они могли вызвать широко распространенную реконтекстуализацию, которая при ее действии может восстановить целостность Т петли и продуцировать распространенный, обширный и интенсивный противовоспалительный эффект за счет эффекторных Т клеток/Т клеток памяти, образующихся внутри сайтов применения. Параллельно посредством реконтекстуализации и перепрограммирования, описанных выше, она должна изменить поляризацию Т CD4 ответа воспалительного тканевого профиля Th17 на гуморальный профиль Th2 и клеточный профиль Th1, дополнительно снижая генерализованное воспаление.
Амплификация петли посредством ИЛ-2 должна быть очень низкой, достаточной только для специфичной амплификации реполяризации иммунного ответа воспалительного профиля на иммунный профиль.
Таким образом, реконтекстуализация и перепрограммирование, достигаемые иммунотерапией при применении композиций по настоящему изобретению, путем восстановления иммунных клеток посредством противовоспалительного действия Т лимфоцитов памяти неродственной специфичности, путем реполяризации тканевого воспалительного профиля Th17 на элективные и эффективные профили иммунитела Th1 и Th2 изменяет направление иммунного ответа. Этот иммунный ответ, восстановленный в реальном времени в течение инфекционного процесса, в сочетании со сместителем биологического равновесия в случае применения различных антибактериальных агентов имеет шанс для обращения биологического равновесия в конце кривой, где он является весьма благоприятным для микроорганизма, в благоприятную сторону для хозяина, и теперь имеет шанс разрешения болезни.
Адекватность протокола "статусу" иммунной системы при патологии и пациенту, подлежащему лечению
В случае рака и септицемии за счет их собственных патофизиологических механизмов существует брешь в целостности и функциональности Т петли при неадекватной поляризации для подавления профиля TREG при раке и воспалительного тканевого профиля Th17 при септицемии вследствие почти полного отсутствия оперативности иммунной системы, подавленной заболеванием. В этих случаях, как упомянуто в примерах, приведенных в данной работе, реконтекстуализация должна достигать всего организма, чтобы полностью вызвать обратное развитие следующих событий, индуцированных патологией: подавления иммунитета, толерантности и иммунного игнорирования, а также полностью восстановить оперативную и функциональную способность иммунной системы, чтобы получить перепрограммированный и восстановленный эффективный иммунный ответ.
Обоснование терапевтического протокола
Терапевтический протокол по настоящему изобретению, предназначенный для применения в случаях рака и спетицемии, должен выполнять следующие действия:
- Применяться в большей части стратегических лимфатических областей организма или инфекции. В случаях, описанных в данной работе, действие произведено более чем на 10 лимфатических бассейнов. Он должен применяться внутри опухоли и на инфицированных и периферических областях.
- Иммунотерапевтический препарат должен содержать по меньшей мере 5 антигенов, которые должны содержать ПАМП и DAMP, чтобы обладать способностью к реконтекстуализации иммунной системой.
- Область применения должна покрывать, охватывать и перекрывать всю протяженность областей, подавляемых опухолью и инфекцией.
- Антигенные стимулы должны повторяться каждые 4 или 5 суток во избежание генерирования клеток-супрессоров, способных прерывать новый желаемый иммунный ответ или подавлять достигнутую реполяризацию.
- Лечение необходимо поддерживать таким образом до устранения последней опухолевой клетки, либо до окончания инфекции, либо до заживления раны, органа или системы.
- На практике от 1 до 3 мл данной иммунотерапии необходимо применять на 10 или более лимфатических бассейнов. Данное изобретение следует сочетано применять в областях, поврежденных раком или инфекцией, находящихся внутри и снаружи повреждения или опухоли.
В итоге, иммунотерапия "системно" распределяется в нескольких (по меньшей мере в десяти) лимфатических бассейнах, на периферии и внутри опухоли или повреждения, причем, ее объем способен нарушить и дестабилизировать подавление опухолью ее микро- и макроокружения или покрыть область, значительно пораженную инфекцией и воспалением, а также восстановить микроокружение, являющееся благоприятным для иммунного ответа организма. Иммунотерапию следует применять каждые 4-5 суток при применении низких доз экзогенного интерлейкина-2 непрерывно на протяжении всего периода течения заболевания. В случае септицемии, сепсиса и септического шока, как отмечено выше, эта доза должна быть как можно более низкой.
ПРИМЕРЫ
Чтобы дать возможность лучше понять изобретение и четко продемонстрировать достигнутый технический прогресс, ниже в качестве примеров представлены результаты различных тестов, проведенных в отношении данного изобретения.
В Примере 1 раскрыто несколько предпочтительных иммуногенных композиций по настоящему изобретению. В Примерах 2-8 показаны свойства, применение и терапевтические способы с применением иммуногенных композиций по настоящему изобретению. В Примерах 2-8 была использована иммуногенная композиция, раскрытая в Примере 1, Композиция 1, в настоящей работе названная как DECA.
Данные Примеры приведены только в иллюстративных целях и никоим образом не должны рассматриваться как ограничивающие объем и уровень изобретения.
Пример 1: Иммуногенные композиции
В целях достижения реконтекстуализации, восстановления и перепрограммирования иммунного ответа в реальном времени, согласно изобретательским концепциям, раскрытым в настоящем изобретении, специалист в данной области техники может разхработать различные и отличающиеся друг от друга композиции или препараты лекарственных средств, находящиеся в пределах объема изобретения.
Как описано, для соответствия таких композиций техническим требованиям новаторских или неопубликованных результатов при борьбе с рядом заболеваний и расстройств, они должны иметь высокое разнообразие антигенов от патогенов, чтобы получить максимальный синергетический эффект при связывании ПАМП и DAMP с их рецепторами, что позволяет достичь высокой степени активации врожденного иммунитета в сигнальных клетках (обладающих или не обладающих функцией АПК), в результате чего дает возможность реконтекстуализации, восстановления и перепрограммирования иммунного ответа в реальном времени.
В таких композициях предпочтительно следует применять антигенные агенты, к которым большинство людей в связи с предшествующим контактом должно иметь клоны памяти в их иммунной системе, способные к индукции широкого противовоспалительного действия параллельно реконтекстуализации. Для этого антигенные агенты предпочтительно должны быть выбраны таким образом, чтобы обладать следующими свойствами:
соответствовать наиболее распространенным инфекциям, с которыми индивидуум контактирует с детства до взрослого возраста (когда животное или человек приобретает "набор иммунологических детерминант");
применяться в программах иммунизации, таких как программы детской вакцинации, против эндемических и/или эпидемических заболеваний;
представлять собой антигены из организмов, принадлежащих к потенциально патогенной микрофлоре, в частности, желудочно-кишечного тракта, где лимфоциты памяти играют роль активного динамичного барьера, обеспечивающего выживание индивидуума;
идеально каждый из антигенных агентов должен находиться в концентрации, составляющей от 0,001 до 500 микрограммов на мл.
В соответствии с данными концепциями разработано несколько композиций с применением антигенных агентов в их уже доступных, безопасных и одобренных формах для применения в программах вакцинации людей или тестах аллергических реакций и тестах оценки иммунитета.
Таким образом, авторы изобретения представляют несколько приведенных ниже примеров композиций, находящихся в пределах объема настоящего изобретения, однако, не ограничиваясь ими, поскольку настоящее изобретение и его концепции дают возможность для разработки иммуногенных композиций, содержащих очень большое число комбинаций антигенных агентов.
Композиция 1:
Композиция 2:
Композиция 3:
Композиция 4:
Композиция 5:
Композиция 6:
Композиция 7:
Композиция 8:
Композиция 9:
Композиция 10:
Композиция 11:
Композиция 12:
Композиция 13:
Композиция 14:
Композиция 15:
Композиция 16:
Композиция 17:
Композиция 18:
Композиция 19:
Композиция 20:
Композиция 21:
Композиция 22:
Композиция 23:
Композиция 24:
Композиция 25:
Композиция 26:
Композиция 27:
Композиция 28:
Композиция 29:
Композиция 30:
Композиция 31:
Композиция 32:
Композиция 33:
Композиция 34:
Композиция 35:
Композиция 36:
Когда имеются сопутствующие паразитарные заболевания, либо паразитарные заболевания, с которыми нужно бороться, композиции предпочтительно содержат антигенные агенты паразитарного происхождения. В данном случае, согласно концепции, раскрытой в настоящем изобретении, композиции должны содержать антигенные агенты, имеющие происхождение от наиболее распространенных паразитов, к которым индивидуумы имеют больше клеток памяти, в соответствии с географическим распределением и местным и региональным развитием человека (развитые или неразвитые страны). Такие параметры являются определяющими для встречаемости этих паразитов, и существования соответствующих клеток памяти в иммунной системе населения данного региона.
Композиция 37: сочетание композиции 2 со следующими ингредиентами:
Композиция 38: сочетание композиции 3 со следующими ингредиентами:
Композиция 39: сочетание композиции 4 со следующими ингредиентами:
Композиция 40: сочетание композиции 5 со следующими ингредиентами:
Композиция 41: сочетание композиции 6 со следующими ингредиентами:
Композиция 42: сочетание композиции 7 со следующими ингредиентами:
Композиция 43: сочетание композиции 8 со следующими ингредиентами:
Композиция 44: сочетание композиции 9 со следующими ингредиентами:
Композиция 45: сочетание композиции 10 со следующими ингредиентами:
Композиция 46: сочетание композиции 11 со следующими ингредиентами:
Композиция 47: сочетание композиции 12 со следующими ингредиентами:
Композиция 48: сочетание композиции 13 со следующими ингредиентами:
Композиция 49: сочетание композиции 14 со следующими ингредиентами:
Композиция 50: сочетание композиции 15 со следующими ингредиентами:
Композиция 51: сочетание композиции 16 со следующими ингредиентами:
Композиция 52: сочетание композиции 17 со следующими ингредиентами:
Композиция 53: сочетание композиции 18 со следующими ингредиентами:
Композиция 54: сочетание композиции 19 со следующими ингредиентами:
Композиция 55: сочетание композиции 20 со следующими ингредиентами:
Композиция 56: сочетание композиции 21 со следующими ингредиентами:
Композиция 57: сочетание композиции 22 со следующими ингредиентами:
Композиция 58: сочетание композиции 23 со следующими ингредиентами:
Композиция 59: сочетание композиции 24 со следующими ингредиентами:
Композиция 60: сочетание композиции 25 со следующими ингредиентами:
Композиция 61: сочетание композиции 26 со следующими ингредиентами:
Композиция 62: сочетание композиции 27 со следующими ингредиентами:
Композиция 63: сочетание композиции 28 со следующими ингредиентами:
Композиция 64: сочетание композиции 29 со следующими ингредиентами:
Композиция 65: сочетание композиции 30 со следующими ингредиентами:
Композиция 66: сочетание композиции 31 со следующими ингредиентами:
Композиция 67: сочетание композиции 32 со следующими ингредиентами:
Композиция 68: сочетание композиции 33 со следующими ингредиентами:
Композиция 69: сочетание композиции 33 со следующими ингредиентами:
Композиция 70: сочетание композиции 35 со следующими ингредиентами:
Композиция 71: Association of Композиция 36 with:
Пример 2:
Экспериментальная модель лечения меланомы на мышах с применением антигенной композиции DECA Животные
Использовали свободных от специфичных патогенов (SPF; от англ. "Specific Pathogen free") самцов мышей C57BL6 (25-35 г, 8-12 недель). Животных держали в окружающей среде с контролируемой температурой и влажностью (22±2°С и 60-80% соответственно) при 12-часовом световом цикле, при свободном доступе к воде и корму вплоть до момента эксперимента.
Индукция меланомы мышей
Клетки меланомы линии клеток B16-F10 инокулировали на сутки ноль (1×106 клеток в 100 мкл культуральной среды на животное) подкожно (s.c.) в спину самцов мышей C57BL/6 (Lee, Y.S., et al. Suppression of tumor growth by a new glycosaminoglycan isolated from the African giant snail Achatina fulica. European Journal of Pharmacology, 465: 191-198, 2003). Животных (n=8 на группу, таблица 3) Обрабатывали, начиная с суток 7 (и после этого каждые 4 суток), наполнителем (контроль), композицией DECA или DECA+ИЛ-2, как показано на схеме, представленной в таблице 1. Группы DECA+ИЛ-2 также получала ежесуточные инъекции ИЛ-2 (20000 международных единиц (ME), дважды в сутки, подкожно). Объемы опухоли оценивали с помощью штангенциркуля с цифровой индикацией и определяли (мм3) согласно следующей формуле: объем опухоли (мм3)=ширина × длина × 0,5 (Lee, Y.S., et al. Suppression of tumor growth by a new glycosaminoglycan isolated from the African giant snail Achatina fulica. European Journal of Pharmacology, 465: 191-198, 2003). Объем солидной опухолевой массы оценивали каждые 3 суток в течение 28-суточного периода после инъекции опухолевых клеток. Выживаемость животных оценивали в течение периода, составляющего 30 суток после инъекции опухолевых клеток.
Таблица 1. Схема обработки
Начало на сутки 7, и впоследствии каждые 4 суток
Контрольная ГРУППА (наполнитель)
1й системный физиологический раствор - 24 внутрикожных инъекции физиологического раствора (NaCl, 0,9% стерильно) в предопределенные точки в дорзальных и вентральных областях
2й внутриопухолевый физиологический раствор - две инъекции (одна инъекция 0,02 мл в центр повреждения и одна инъекция 0,02 мл в основание повреждения)
3й физиологический раствор на периферии повреждения (6 точек применения - с целью обведения опухоли)
ГРУППА DECA
1я системная композиция DECA - 24 внутрикожных инъекции раствора DECA (стерильно) в предопределенные точки в дорзальных и вентральных областях
2я внутриопухолевая композиция DECA - две инъекции (одна инъекция 0,02 мл в центр повреждения и одна инъекция 0,02 мл в основание повреждения)
3я композиция DECA на периферии повреждения (6 точек применения) ГРУППА DECA+ИЛ-2
1я системная композиция DECA - 24 внутрикожных инъекции раствора DECA (стерильно) в предопределенные точки в дорзальных и вентральных областях
2я внутриопухолевая композиция DECA - две инъекции (одна инъекция 0,02 мл в центр повреждения и одна инъекция 0,02 мл в основание повреждения)
3я композиция DECA на периферии повреждения (6 точек применения - с целью обведения опухоли)
4й внутриопухолевый ИЛ-2 20000 ME (инъекция 0,02 мл в центр опухоли)
51 ИЛ-2 на периферии повреждения 20000 ME (одна точка применения дозы в область, окруженную точками применения DECA)
6й интраперитонеальный ИЛ-2 20000 ME
OBS.: Ежесуточно, начиная с суток 7: 20000 ME ИЛ-2 внутрь повреждения (2 раза в сутки)
Результаты
Результаты показали, что через 28 суток после инокуляции опухолевых клеток объем опухоли достигал своего пика, составляющего 6728,65±2027,01 мм3 (среднее±SEM), причем, выживаемость животных составляла 33,3% (3 из 9 животных, участвовавших в исследовании, оставались живыми в течение 30 суток после инокуляции клеток B16F10) (фиг. 1). Несмотря на отсутствие статистически значимого различия, в группе животных, которая получала обработку DECA, на 28е сутки после запуска модели был представлен более низкий объем опухолевой массы по сравнению с контрольной группой (3524,87±871,01 мм3), и выживаемость составляла 50% (5 из 10 животных, участвовавших в исследовании). Важно упомянуть, что, хотя данное значение не является значимым, на 28е сутки ингибирование опухоли составляло 47,6% в отношении объема опухоли (по сравнению с контрольной группой), а отсутствие значимости может являться результатом стандартной ошибки среднего, проявляемой контрольной группой. Для группы DECA+ИЛ-2 результаты показали, что данное сочетание способно значимо уменьшить объем опухоли, начиная с суток 13 (57% ингибирования) вплоть до суток 28, когда наблюдали приблизительно 67% ингибирования (2198,36±450,39 мм3), причем, выживаемость составляла 80% (8 из 10 животных, участвовавших в исследовании). Кроме того, животные проявляли хорошую переносимость повторной обработки ИЛ-2. В клинической практике ИЛ-2 вводят в высокой дозе (600000-720000 МЕ/кг), и наблюдаемые токсические симптомы сравнимы с индукцией контролируемого состояния септического шока (низкое кровяное давление, низкая системная сопротивляемость сосудов, печеночная и почечная токсичность, кроме того, отек легких) (Rosenberg SA, Yang YC, Topalian SL, et al. Treatment of 283 consecutive patients with metastatic melanoma or renal cell cancer using high-dose bolus interleukin-2. JAMA, 271: 907-913, 1994). Анализ, представленный на фиг. 1В, подтверждает данные фиг. 1А, показывающие, что уменьшение объема связано со снижением скорости роста опухоли (для группы DECA+ИЛ-2).
В целом результаты показали, что обработка комбинацией DECA+ИЛ-2, кроме снижения скорости роста/объема опухоли (фиг. 1) повышала выживаемость животных по сравнению с контрольной группой (наполнитель) (фиг. 2), что позволяет предположить, что данная комбинация полезна при лечении меланомы.
Пример 3: Лечение метастатической злокачественной меланомы при четвертом рецидиве
Данные пациента
Пациент MBS, 46 лет, женщина.
Диагноз
Метастатическая злокачественная меланома при четвертом рецидиве, уровень по Кларку III и показатель Бреслоу 1,32 мм2, диагностированная 16/05/2006.
Предшествующее традиционное лечение
а. Первая онкологическая операция
Операция была проведена 01/06/2006 с целью расширения края в сайте опухоли с биопсией сигнального лимфатического узла, который оказался отрицательным по злокачественности. Дополнительное иммуногистохимическое патологическое исследование лимфоузла показало присутствие микрометастазов, самый большой из которых имел размер 0,17 мм, что апостериорно подтвердило диагноз метастатической и иммуногенной злокачественной меланомы на основании присутствия антигена Melan A.
b. Вторая онкологическая операция
20/02/2008 было проведено удаление двух поверхностных узлов, подозреваемых на рецидив, в левом бедре, и патологическое исследование выявило диагноз метастатической злокачественной меланомы. Затем было проведено расширение хирургического края с биопсией всех повреждений, прооперированных 09/04/2008.
с. Третья онкологическая операция
Восемь месяцев спустя (15/10/2008) в коже левого бедра появился второй рецидив, который показал метастатическую злокачественную меланому, причем, повреждение совпадало с хирургическим краем. Снова было проведено расширение хирургического края, и 27/11/2008 патологическое исследование не выявило остатков опухоли в хирургическом крае.
d. Четвертая онкологическая операция
13/05/2010 новое повреждение было диагностировано в ягодичной области, и было удалено хирургическим путем 19/05/2010 без теста на замораживание. Новый образец показал метастатическую меланому с нарушенными хирургическими краями, что указывало на третий рецидив заболевания.
е. Результаты четвертой онкологической операции с предварительным введением композиции DECA
23/06/2010 было проведено исследование с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)/компьютерной томографии (KT), которое показало наличие опухолевого повреждения, что доказало четвертый рецидив опухоли. Короткое время, за которое из остаточного повреждения образовался четвертый рецидив, показывает агрессивную природу метастатических клеток.
Иммунологическая оценка предварительного введения композиции DECA
Иммунологическая оценка, отчасти состоящая в тестах крови in vitro (клинический анализ крови, фенотипирование лимфоцитов, доза иммуноглобулинов, радиоаллергосорбентный (PACT) тест (на аллергическую реакцию), электрофорез белков острой фазы и тестирование аутоиммунности) и in vivo (тест на первичную и вторичную аллергическую реакцию замедленного типа).
Тесты на аллергическую реакцию замедленного типа проводили с вторичной "батареей" из девяти следующих антигенов, вводимых в количестве 0,1 см3: туберкулин Коха 1:100000; 2) PPD 20 МЕ/мл; 3) стафилококковый токсин 1:100; 4) стрептококковый токсин 1:100; 5) стрептокиназа/дорназа 40/10 ед./мл; 6) оиодиомицин 1:100; 7) трихофитин 1:100; 8) Escherichia coli 1:100; 9) Salmonella spp.1:100.
Тесты на первичную аллергическую реакцию замедленного типа проводили, используя кожную сенсибилизацию пластырями с динитрохлорбензолом (ДНХБ) 0,5% и 2%.
Результат иммунологической оценки, выраженный в изменении белков острой фазы, состоящий в повышении СОЭ, С-реактивного белка (CRP; от англ. С-reactive protein), альфа-1-кислого гликопротеина, показывает системный воспалительный ответ в результате опухолевого роста после операции согласно анализам крови, проведенным 12/06/2010.
Оценка первичной аллергической реакции показала, что эта реакция прекращена. Было показано снижение вторичной системной аллергической реакции замедленного типа, составляющее +/++ при норме +++++ для внутриклеточных антигенов и норму ++/++++ для других антигенов, на расстоянии от опухоли. В областях рецидивов все антигены показали значительно сниженный ответ 0/+ для внутриклеточных антигенов и +/+++ при норме +++++ для других антигенов. В периферической области опухоли реакция оказалась практически прекращена, составляя 0/0 для внутриклеточных антигенов и 0/+ для других антигенов.
Эти результаты вторичной аллергической реакции замедленного типа также показали значительное подавление иммунитета.
Лечение композицией DECA
Начато 26/06/2010 и закончено 04/08/2010 при периоде ожидания в течение выдачи договора медицинского страхования на операцию. Лечение иммунотерапией было проведено при свободном и информированном согласии пациента. Иммунотерапию DECA проводили, как описано ниже:
- Введение 1,8 см3 антигенной композиции, разделенное на 2 введения по 0,9 мл, вблизи 10 основных лимфатических бассейнов.
- Предельное расстояние между введениями составляет 3-4 см, чтобы облегчить оценку изменения лечения с интервалом, составляющим 4±1 суток.
- Введение девяти дополнительных серий по 1,8 см3 на периферии, состоящих из двух введений по 0,9 см3 на серию, обходя рубцы от первой операции, второго и третьего рецидива, а также область четвертого и пятого рецидива, также через интервал, составляющий 4±1 суток.
- На основании оценки второго введения сочетанное применение внутриопухолевого введения проводили в объеме, эквивалентном десяти композициям по 1,8 мл.
- Введение рекомбинантного интерлейкина-2 человека в низких дозах, составляющих уровень насыщения рецептора, при концентрации, составляющей от 1 до 2 млн. единиц на квадратный метр поверхности тела, на расстоянии 5 см от повреждения. Пациенту вводили 1 млн. единиц ежесуточно, подкожно. На сутки введения антигена после введения давали две дополнительные дозы, составляющие 1 млн. единиц, одну внутрь области на периферии повреждения, и другую во внутриопухолевую область. В этих случаях данные введения суммарно составляли 3 млн. единиц, что все же находилось в пределах рекомендуемой низкой дозы на поверхность тела.
Таким образом, вплоть до срока операции было проведено 11 сеансов системной иммунотерапии и иммунотерапии на периферии повреждения, с 24/06/2010 по 02/08/2010, а также 5 одновременных внутриопухолевых введений с интервалом, составляющим 4±1 суток, или через сутки после системного введения и введения на периферии повреждения.
Интересно упомянуть, что ультразвуковые исследования Доплера (19/07/2010 и 04/08/2010) позволяют предположить преобразование опухоли в область воспаления при отсутствии ангиогенеза.
Оценка лечения с помощью иммунотерапии DECA
После пятой операции 05/08/2010 исследование замороженного среза показало отсутствие опухоли в обработанной области, в которой проводили только консервативное удаление воспалительного повреждения.
Результат лечения с помощью иммунотерапии DECA
Послеоперационное патологическое исследование 05/08/2010 показало наличие гранулем в виде частокола с центральным некрозом, кожу с плотным хроническим воспалительным инфильтратом, включающим инородное тело гигантоклеточную гранулему, описанную выше, отсутствие остаточного новообразования и хирургические края, свободные от рака.
Иммуногистохимическое исследование выявило полное отсутствие опухолевых клеток в хирургически удаленной ткани, предварительно обработанной DECA, в соответствии с пределами доступных диагностических методов (фиг. 3).
После первых двух применений описанного выше протокола пациент выздоровел от наблюдаемого подавления иммунитета, о чем свидетельствовала нормализация и гиперактивация всех точек применения иммунотерапии, как у нормального пациента. Эти результаты показывают восстановление Т-петли и всего профиля клеточного иммунитета Th1 пациента, который был подавлен опухолью. Одновременно иммунотерапия создала воспалительный процесс, в который была вовлечена вся опухоль, полностью некротизировала ее и устранила ее, как показано с помощью ультразвуковых исследований и подтверждено гистологическим исследованием.
С 07/08/2010 по 30/11/2011 пациента лечили таким же системным путем и путем введения на периферии повреждения дважды в неделю, а также дозой рекомбинантного интерлейкина-2 человека, составляющей 600000 единиц ежесуточно, то есть ниже уровня насыщения рецептора. С этого времени пациент получает еженедельное введение антигенов и ежесуточное введение интерлейкина-2. Таким образом, данный пациент не имеет опухоли в течение 18 месяцев.
Заключение по случаю
Оцениваемые данные и клинические результаты пациента уже в значительной степени позволяют предположить, что иммунотерапия иммуногенными композициями по настоящему изобретению ответственна за устранение опухоли.
Пример 4: Лечение злокачественной меланомы
Данные пациента
Пациент РРС, 62 года, мужчина.
Диагноз
Злокачественная меланома, уровень по Кларку II и показатель Бреслоу 1,2 мм2, диагностированная 02/02/2011.
Предшествующие терапии
В данном случае предшествующее лечение не было проведено, поскольку иммунотерапия DECA была проведена перед операцией первичной раковой опухоли после прохождения срока свободного и информированного согласия.
Иммунологическая оценка перед введением DECA
Поскольку на предварительную иммунологическую оценку не было времени в связи с необходимостью провести операцию в кратчайшие возможные сроки, данную оценку проводили путем оценки антигенов, применяемых во время лечения DECA.
Лечение DECA перед онкологической операцией
В предоперационном периоде (с 10/02/2011 по 17/02/2011) лечение пациента было начато на следующей основе:
- Введение параллельно 10 основным лимфатическим бассейнам 1,8 см3 композиции 1 или DECA, разделенное на 2 введения по 0,9 см3
- Предельное расстояние между введениями составляет 3-4 см, чтобы облегчить оценку изменения лечения с интервалом, составляющим 4±1 суток.
- Введение 2 дополнительных серий по 1,8 см3 DECA, разделенное на 2 введения по 0,9 см3 для каждой композиции, обходя опухоль меланому на первые сутки лечения.
- Внутриопухолевое введение пяти композиций DECA по 1,8 см3 каждой, причем, конечный объем составлял 9,0 см3
- Введение низких доз рекомбинантного ИЛ-2 человека на уровне насыщения рецептора при концентрации, составляющей от 1 до 2 млн. единиц на м2 поверхности тела на расстоянии 5 см от повреждения. Пациенту вводили 1 млн. единиц ежесуточно, подкожно.
Таким образом, к сроку операции была проведена следующая иммунотерапия: 2 сеанса системной иммунотерапии, 1 сеанс иммунотерапии на периферии повреждения и 1 сеанс внутриопухолевой иммунотерапии, причем, два последних сеанса были проведены на первые сутки лечения. С данным лечением сочетали ежесуточное введение рекомбинантного интерлейкина-2 человека в описанной выше дозе и описанным выше способом.
Результат лечения иммунотерапией DECA перед онкологической операцией
За данный 8-суточный период терапии пациент хорошо реагировал на иммунологическую терапию при полной регрессии злокачественной меланомы. Преобразование повреждения в опухоли частично прогрессировало при интенсивном локальном воспалительном процессе, который некротизировал и исчезал, уступая воспалительному процессу, описанному при хирургической патологии. Необходимо упомянуть, что в данный период у пациента проявлялись следующие явления: эпизоды сильной и слабой лихорадки и интенсивная воспалительная ипсилатеральная паховая аденопатия.
Традиционное лечение хирургическим удалением рака
Была предложена полная эксцизия первичной опухоли с широким хирургическим краем безопасности с внутриоперационным исследованием сигнального лимфатического узла.
Традиционная онкологическая операция первичной опухоли 18/02/2011 пациент был прооперирован, и проведена полная эксцизия опухоли с широким хирургическим краем безопасности, и исследование двух сателлитных лимфоузлов выявило отрицательную злокачественность. В связи с этим дренаж узлов не проводили.
Результаты традиционной онкологической операции первичной опухоли
Патологическое исследование подтвердило состояние полной регрессии опухоли:
- На коже: воспалительные изменения с областью изъязвления, покрытой фибрино-лейкоцитарным кэпом, представляющим собой избыточную грануляционную ткань в основании со смешанным воспалительным инфильтратом. Эта инфильтрация проникает и распространяется через эпителий по краям этой язвы, также с многоядерными гигантскими клетками типа инородного тела. Беловатый куполообразный участок, описанный на микроскопии, соответствует себоррейному кератозу папилломатозного типа с акантозом, гиперкератозом и папилломатозом эпидермиса. Вся кожа была подвергнута гистологическому исследованию, и остаточное меланоцитарное новообразование не было обнаружено.
- В сигнальном лимфатическом узле I: обширный фиброз прикорневого участка и подкапсулярный и синусный гистиоцитоз, причем, с помощью морфологического исследования метастатические отложения не идентифицированы;
- В сигнальном лимфатическом узле II: гистологическая картина, сходная с картиной, описанной для узла I, при морфологическом исследовании не выявлены метастатические отложения.
К настоящему времени иммуногистохимические исследование сигнальных лимфатических узлов I и II не показало микрометастазов меланомы.
Иммуногистохимическое исследование первичной опухоли выявило полное отсутствие опухолевых клеток в ткани, удаленной при операции, предварительно обработанной композицией DECA, в соответствии с ограничениями доступных диагностических методов (фиг. 4).
Результаты лечения первичной опухоли композицией DECA до онкологической операции
Эти данные, полученные посредством операции в пределах контекста и ограничений доступных диагностических методов, показали неожиданные результаты, поскольку первичная опухоль после лечения посредством иммунотерапии DECA не была обнаружена.
Лечение DECA после онкологической операции
При данном результате полной регрессии опухоли иммунотерапия была продолжена на следующей основе:
- Введение параллельно 10 основным лимфатическим бассейнам 1,8 см3 композиции 1 или DECA, разделенное на 2 введения по 0,9 см3.
- Предельное расстояние между введениями составляет 3-4 см, чтобы облегчить оценку изменения лечения с интервалом, составляющим 4±1 суток.
- Введение 2 дополнительных композиций по 1,8 см3 каждой на периферии повреждения, при двух введениях по 0,9 см3 на композицию, обходя широкий операционный рубец, без промежутка между ними, также с интервалом 4±1 суток.
- Ежесуточное введение рекомбинантного интерлейкина 2 человека в низких дозах, на уровне насыщения рецептора при концентрации, составляющей от 1 до 2 млн. единиц на м2 поверхности тела на расстоянии 5 см от операционного рубца. Пациенту вводили 1 млн. единиц на м2 поверхности тела на введение.
Результаты лечения DECA после онкологической операции Операционное поле удаления двух сателлитных лимфатических узлов в паховой области изменялось с образованием скопления жидкости, подтвержденного 16/03/2011 с помощью ультрасонографии, показавшей: простое кистозное образование, имеющее размер 6,0 × 5,2 × 3,1 см, с размытием примыкающих плоскостей жировой ткани, и с помощью цветового Доплера не наблюдали аномальной васкуляризации или изменений сосудов опухолевого типа.
Это описанное выше скопление развивалось при локальном воспалительном процессе, и на ультрасонографии 28/03/2011 обнаружено уменьшение его размера и увеличение воспалительной аденопатии. С помощью цветового Доплера в данном образовании не было обнаружено аномальной васкуляризации. По поводу исследования, проведенного 16/03/2011, отмечено: 1) заметное уменьшение образования, которое ранее имело кистозную картину, что позволяет предположить значительную реабсорбцию и организацию, свидетельствующую в пользу воспалительной/реактивной гипотезы (послеоперационное скопление); это также наблюдали в левых паховых лимфатических узлах; 2) увеличенный размер лимфатических узлов, сохраняющих васкуляризированный корень и реактивные явления, расположенный медиально и проксимально к упомянутому выше образованию, имеющему размер 1,6 × 0,8 см и 2,4 × 1,7 см.
Иммунотерапия была продолжена до 31/07/2011, и объективное обследование выявило полную регрессию повреждений и переход интенсивной регионарной реакции лимфоаденопатии в остаточную регионарную реакцию лимфоаденопатии.
5 и 8 июля 2011 повторное обследование позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ)/компьютерной томографией (KT) и исследование цветовым "Доплером" мягких тканей и ультразвуковое исследование левой ноги и левой паховой области, соответственно, подтвердило воспалительную природу и полную регрессию повреждений, причем, осталась лишь остаточная реакция воспалительной аденопатии. Также отмечена регрессия диффузного повышения метаболической активности в костном мозге осевого и аппендикулярного скелета, показывающая действие DECA на стимуляцию костного мозга при восстановлении иммунного ответа, что демонстрирует способность данной композиции к стимуляции и регенерации тканей.
Обсуждение результатов лечения DECA до и после традиционной онкологической операции
Речь идет о злокачественной меланоме, размер которой составлял приблизительно 1 см, из которой после операции брали однократную биопсию. Эта опухоль была мишенью иммунотерапевтического лечения батареей из 9 антигенов в сочетании со сниженными дозами рекомбинантного интерлейкина-2 человека, как раскрыто выше. Данное лечение вызвало интенсивную воспалительную реакцию, в которую было вовлечено все повреждение, приводящую к некрозу и изъязвлению всей области опухоли, причем, данная реакция исчезла в течение 8 суток лечения.
После этого периода пациенту была сделана операция, и патологическое исследование подтвердило замещение опухолевой ткани изъязвлением при полном отсутствии опухолевых клеток, окруженным интенсивным воспалением, имеющим характеристики гранулемы, обусловленной инородным телом (фиг. 4В).
Патологическое исследование двух сигнальных лимфатических узлов доказало реактивную лимфоидную гиперплазию с интенсивным подкапсулярным синусным гистиоцитозом и обширным фиброзом прикорневой области, причем, метастатические отложения не были идентифицированы. Иммуногистохимическое исследование подтвердило это наблюдение, подтверждая отсутствие микрометастазов в этих лимфатических узлах.
Область, из которой были удалены сателлитные лимфатические узлы, изменялась с образованием скопления жидкости, находящегося внутри воспалительного процесса, при повышенном реакционном воспалительным местно-регионарным лимфаденитом, показывающим хороший иммунный ответ. При продолжении лечения интенсивный воспалительный процесс, окружающий данное скопление жидкости, вызвал его регрессию и абсорбцию, сопровождающуюся неопухолевой воспалительной реакцией сателлитных лимфатических узлов.
Исследования с помощью ультрасонографии Доплера и ПЭТ-КТ продемонстрировали предполагаемую неопухолевую воспалительную картину, доказывая отсутствие опухолевой массы. Данные исследования показывают, что интенсивная регионарная воспалительная реакция и повышенная активность костного мозга свидетельствуют о сильном и эффективном противоопухолевом иммунном ответе.
Заключение по случаю
Оцениваемые данные и клинический результат к настоящему времени надежно позволяют предположить, что иммунотерапия с применением композиций по настоящему изобретению в качестве единственной терапии, применяемой перед операцией первичной раковой опухоли, ответственна за наблюдаемое устранение опухоли в течение 8 суток.
Пример 5:
Лечение распространенной микротубулярной аденокарциномы желудка с перитонеальным канцероматозом и интраабдоминальным метастазированием лимфатических узлов
Данные пациента
Пациент R - М, 72 года, мужчина
Диагноз
Распространенная микротубулярная аденокарцинома желудка с перитонеальным канцероматозом и интраабдоминальным метастазированием лимфатических узлов.
Проведенные исследования
а. Традиционная эндоскопия верхних отделов желудочно-кишечного тракта и патологическое исследование
Эндоскопия верхних отделов желудочно-кишечного тракта 12/06/2008 показала распространенное и стенозирующее новообразование антрального отдела желудка, подтвержденное патологическим исследованием 13/06/2008 при биопсии.
b. Традиционная визуализация
20/06/2008 была проведена дооперационная томография брюшной полости и тазовых органов для проверки стадии рака желудка с заключением о том, что рак представляет собой распространенную аденокарциному желудка с перитонеальным канцероматозом на основании диссеминирующей непрерывности и расширенных лимфатических узлов во множественных областях, причем, размер самого большого из них составлял 4 см (фиг. 5, А1-А3).
с. Послеоперационная иммунологическая оценка
Первая консультация была проведена 23/07/2008 после операции, и были проведены традиционные исследования и иммунологическая оценка 24/07/2008.
Традиционные исследования показали слабую микроцитарную анемию (гемоглобин (Hb) = 11,7 г/дл (норма (NV; от англ. Normal value) = 13-18 г/дл, гематокрит (НТ) = 37,1% (NV = 40-54%) и микроцитоз, нормоцитоз, макроцитоз (VCM) = 70 U3 (NV = 80-97 U3) и гипертромбоцитоз (755000 (NV = 150000-450000/мм3)), лимфоцитоз (9100/мм3 (NV = 4000-11000/мм3), гипергликемию (155 мг/дл (NV = вплоть до 99 мг/дл), повышенное СОЭ 110 мм/ч, повышенное содержание мочевой кислоты (7,3 мг/дл (NV = вплоть до 7,0 мг/дл), повышенный С-реактивный белок (CRP) (0,6 мг/дл; NV составляет вплоть до 0,5 мг/дл), высокий альфа-1-кислый гликопротеин (141 мг/дл (NV = вплоть до 140 мг/дл) и повышенную амилазу, составляющую 170 ед/л (NV = 25-125 ед./л).
После операции была проведена иммунологическая оценка с помощью описанных ниже исследований in vitro (анализов крови) и in vivo (первичная и вторичная аллергическая реакция).
Исследования in vitro состояли в следующем; уровни Т-зависимого иммуноглобулина, которые оказались близкими к максимальным нормальным значениям (Ig А 324 (NV = 82-453), Ig G 1476 (NV = 751-1560), IgM 200 (NV = 46-304) и Ig E 61,89 (NV = 100)), PACT отрицательный для всех исследований, бета-2-микроглобулин 2496 (NV = вплоть до 2030), нормальное иммунофенотипирование CD3+Т лимфоцитов при нормальном количестве CD4+ клеток (43,3% (845/ мм3) NV = 27-57% (560-2700/мм3)), сниженный уровень CD8+ при абсолютных и относительных значениях (242/мм3 NV = 14-34% (330-1400/мм3) и высоком отношении CD4+/CD8+ (3,49 NV = 0,98-3,24).
Исследования in vivo:
- первичная аллергическая реакция замедленного типа: тестирование с помощью кожного пластыря, содержащего 0,5% и 2% ДНХБ.
- вторичная аллергическая реакция замедленного типа.
Результаты показали следующее:
- доказано, что первичная реакция прекращена.
- показано, что системная вторичная аллергическая реакция замедленного типа снижена до 0/+ при норме +++++ для внутриклеточных антигенов и снижена до +/++ для других антигенов на расстоянии от опухоли. В области около рубца для всех антигенов показана прекращенная реакция 0/+ для внутриклеточных антигенов и 0/+ при норме +++++ для других антигенов.
Данные исследования in vivo и in vitro показали значительное подавление иммунитета для первичного и вторичного, местного и системного клеточного иммунитета Th1 профиля, который ответственен за противоопухолевый иммунитет и устранение опухолевых клеток, и механизм ускользания опухоли от иммунного надзора, осуществляемого Th2, причем, ответ антител преобладал над клеточным ответом. Первичное подавление иммунитета с утратой целостности Т петли при отсутствии возможности создания нового Т ответа в сочетании с разрушением профиля клеточного иммунитета Th1, ответственного за противоопухолевый иммунитет, а также преобладание реакции ускользания антител над клеточным ответом свидетельствует о нарушенной иммунной системе, подавленной опухолью, при отсутствии ее собственных шансов сдерживания заболевания.
d. Диагностическое заключение
Стенозирующая распространенная микротубулярная аденокарцинома желудка с перитонеальным канцероматозом в результате непрерывного метастазирования и обширное метастазирование лимфатических узлов во множественных лимфатических бассейнах, самый большой из которых имеет размер, составляющий 4 см.
Лечение
е. Традиционная операция
Лечение (11/07/2008) представляло собой частичную гастрэктомию с паллиативной реконструкцией В2 с частичной лимфаденэктомией.
Патология частичной и паллиативной гастрэктомии и лимфаденэктомии 11/07/2008 показала обширное остаточное распространенное новообразование.
f. Традиционная химиотерапия и радиотерапия
Поскольку заболевание представляло собой распространенный рак желудка с перитонеальным канцероматозом и интраабдоминальным метастазированием лимфатических узлов без возможности излечения путем операции и химиотерапии, была предложена радиотерапия в сочетании с инкурабельной химиотерапией 5-фторурацилом и таксотером циклами, составляющими 21 сутки, для контроля опухолевой массы, а также, чтобы улучшить как качество жизни, так и шансы пациента на выживание. Данная химиотерапия была проведена с 14/08/2008 по 26/12/2008. 25 сеансов радиотерапии были начаты 10/10/2008 и окончены 13/11/2008.
g. Лечение DECA
По вышеуказанным причинам, для улучшения состояния пациента и для возможных благоприятных результатов данной фармакологической комбинации была предложена комбинация иммунотерапии с паллиативной химиотерапией.
Иммунотерапия была проведена за одну неделю (два введения DECA) до начала химиотерапии и продолжена на второй и третьей неделе после первой недели и при каждом 21-суточном цикле химиотерапии. Таким образом, химиотерапия не была прервана, в то время как иммунотерапию проводили в течение периода, составляющего 2 недели, с интервалом в 1 неделю.
Протокол DECA выполняли, как описано ниже:
- Введение 1,8 см3 композиции DECA за два введения по 0,9 см3 в 10 из основных лимфатических бассейнов.
- Предельное расстояние между введениями составляет 3-4 см, чтобы облегчить оценку изменения лечения с интервалом, составляющим 4±1 суток.
- С момента применения 4го введения все ответы нормализовались и стали гиперергическими.
- Введение рекомбинантного интерлейкина-2 в низких дозах на уровне насыщения рецептора при концентрации, составляющей от 1 до 2 млн. единиц на м2 поверхности тела пациента по 600000 единиц ежесуточно, вводимых вблизи операционного рубца.
h. Результаты лечения
i. Традиционное лечение
Одно традиционное лечение (операция) было проведено паллиативным путем, чтобы разрешить закупорку желудка пациента.
ii. Лечение DECA в сочетании с химиотерапией
Тесты на первичную аллергическую реакцию замедленного типа пациента нормализовались за один месяц, а вторичная аллергическая реакция замедленного типа нормализовалась за две недели, что свидетельствует о восстановлении Т петли клеточного ответа. За две недели признаки и симптомы системного воспаления и инфекции исчезли.
Пациента повторно обследовали через шесть месяцев после лечения DECA и сочетанной химиотерапии (начатой, соответственно, 06/08/2008 и 14/08/2008). После шести месяцев (09/02/2009) иммунологического лечения и сочетанной химиотерапии результаты были следующими:
- значительное уменьшение большей части абдоминальной лимфоаденомегалии;
- значительное уменьшение признаков канцероматоза.
- полная ремиссия подавления иммунитета с позитивизацией после 4 недель лечения показателей вторичной аллергической реакции замедленного типа, показывающих положительную реакцию 3+/4+ при 5+ для 9 ранее переносимых антигенов. Первичная аллергическая реакция замедленного типа, ранее прекращенная, стала положительной также после 1 месяца лечения.
После 9 месяцев (13/05/2009) описанного выше лечения результаты были следующими:
- уменьшение лимфаденомегалии чревного ствола с 2,0-1,6 см до 1,4 см при отсутствии дополнительной лимфаденомегалии (фиг. 5, В2-В3).
- ослабление фиброзно-рубцовой картины, показывающее исчезновение признаков канцероматоза (фиг. 5, В1).
- неизмененный левый плевральный экссудат.
После 1 года и 2 месяцев (03/10/2009) вышеописанного лечения результаты были следующими:
- Значительное уменьшение левого плеврального экссудата;
- уменьшение лимфаденомегалии чревного ствола с 1,4 см до 1,3 см при отсутствии дополнительной лимфаденомегалии.
- Ослабление фиброзных Рубцовых изменений операционной полости.
После 1 года и 8 месяцев (13/04/2010) вышеописанного лечения результаты были следующими:
- рассасывание левого плеврального экссудата.
- неизмененная лимфаденомегалия чревного ствола (фиг. 5, С2).
После 1 года и 11 месяцев (31/07/2010) вышеописанного лечения результаты были следующими:
- уменьшение лимфаденомегалии чревного ствола с 1,3 см до 1,1 см при отсутствии дополнительной лимфаденомегалии.
- полное исчезновение печеночных узелков.
После двух лет и четырех месяцев (18/02/2011) вышеописанного лечения результаты были следующими:
- неизмененная грудная клетка.
- сохранение размера лимфатических узлов чревного ствола, составляющего 1,1 см.
Заключение по случаю
Сочетание радио-, химио- и иммунотерапии, проведенной с августа по декабрь 2008, привело к полной ремиссии подавления иммунитета и значительному уменьшению обоих симптомов: канцероматоза и лимфаденомегалии в верхней части брюшной полости. Печеночные узелки и увеличенные лимфатические узлы чревного ствола остались, размер самого большого из них составлял 1,6 см.
С момента данного обследования, начиная с февраля 2012, была назначена исключительно иммунотерапия. В результате этого лечения можно наблюдать следующие результаты: полную ремиссию подозрительных печеночных узелков, исчезновение признаков канцероматоза и значительное уменьшение лимфатических узлов с 2,0-1,6 см до 1,1 см.
Эти данные надежно позволяют предположить, что иммунотерапия была эффективна как дополнение к радиотерапии и химиотерапии, а при отдельном ее применении она была эффективна для индукции и поддержания ремиссии опухоли после 3 лет и 6 месяцев лечения (фиг. 5, С1, С3).
Пример 6
Лечение множественной воспалительной псевдоопухоли, обусловленной вирусом герпеса человека типа VIII
Данные пациента
Пациент A-D, 40 лет, женщина.
Диагноз
Множественная воспалительная псевдоопухоль, обусловленная вирусом герпеса человека типа VIII.
История болезни
а. История болезни
На консультации 04/06/2006 представлена история повышенной температуры тела по вечерам (от 37,5 до 37,8°С), головной боли, утомляемости и одышки при легкой нагрузке. При клиническом обследовании пациента обнаружено следующее: фебрилитет, адинамия, некоторое изнурение при редких хрипах в обоих легких и значительной гепатоспленомегалии.
b. Проведенные исследования
Традиционное тестирование крови
Лабораторные анализы 05/10/2006 показали картину инфекции/воспаления: СОЭ = 41 мм (NV не более 10 мм), CRP = 3,83 мг/дл (N не более 0,50 мг/дл), альфа-1-кислый гликопротеин = 1,66 мг/дл (N = 50-120 мг/дл), гипокальцемию Са2+ = 7,4 мг/дл (N = 8,6-10,3 мг/дл), слабую тромбоцитопению, поскольку счет тромбоцитов составлял 143000/мм3 (NV = 150000-450000 мм3), протеинурию 0,66 г. 05/10/2006 серологическое обследование было отрицательным по следующим возбудителям: токсоплазмоз, лихорадка Денге, бруцеллез, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусы гепатита А, В и С; Paracoccus spp., Histoplasma spp.Прямая полимеразная цепная реакция (ПЦР) была отрицательной по следующим антигенам: Cryptococcus spp.и Histoplasma spp.Серологическое исследование показало прежнюю инфекцию цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барр (ЭБВ) (мононуклеоз) и краснухи. При этом анализ на IgM против вируса герпеса был положительным. Данное состояние, обусловленное вирусом герпеса типа VIII при перекрестной реактивности между данным типом и типом I и II, позволяет предположить инфекцию вирусом человека серотипа VIII.
Традиционная визуализация
Компьютерная томография грудной клетки 09/10/2006 выявила следующее: множественные двухсторонние легочные узелки, размер которых составлял вплоть до 3,0 см, зону опухолевой картины неправильной формы, размер которой составлял 5,0 см, в левой верхушке, правильную воздушную бронхограмму и вздутие в правой средней доле (RML; от англ. "right middle lobe"), примыкающее к плевре (фиг. 6А). Томография брюшной полости подтвердила значимое наличие в настоящий момент гепатоспленомегалии с множественными узлами вокруг корня брыжейки, печеночных узелков и селезеночных узелков. Была также выявлена картина верхнечелюстного синусита и отека и гипертрофии носовых ходов.
Традиционное патологическое исследование
Патологическое исследование доказало комплекс, показывающий воспалительный процесс с множеством гистиоцитов. Исследование было направлено пульмонологу. Анализ гистиопатологического диагноза подтвердил редкое заболевание, представляющее собой воспалительную псевдоопухоль.
Иммунологическая оценка
Иммунологическая оценка была проведена 05/10/2006 с помощью следующих тестов in vitro (анализы крови) и in vivo (первичная и вторичная аллергическая реакция).
Тесты in vitro показали следующую клиническую ситуацию: нормальную дозу иммуноглобулинов (IgG, IgA, IgE), суммарный комплемент и С3 и С4 в соответствии с нормальными стандартами, иммунофенотипирование общих CD3+ Т лимфоцитов, сниженных по абсолютному показателю (715/мм3 - нормальный минимум = 1035/мм3), что свидетельствует о Т-лимфопении при нормальном показателе CD4+ (54% (551/мм3) NV = 35-62% (535-2580/мм3)), сниженные CD8+ клетки по абсолютным показателям (163/мм3 NV = 17-43% (255-1720/мм3) и высокое отношение CD4+/CD8+ (3,4 NV = 0,9-2,6).
Эти результаты показали нормальный гуморальный иммунитет и нормальную систему комплемента, тем не менее, с отсутствием реактивности, то есть не вовлеченную в иммунологический ответ на текущую инфекцию. Иммунофенотипирование показало текущую Т-лимфопению и Т-ответ за счет высокого отношения CD4+/CD8+ (хелперные клетки преобладают над супрессорными/цитотоксическими клетками). Инфекционный агент вызвал поляризацию в сторону ответа клеточного типа Th1.
Исследования in vivo:
- первичная аллергическая реакция замедленного типа: тестирование с помощью кожного пластыря, содержащего 0,5% и 2% ДНХБ.
- вторичная аллергическая реакция замедленного типа.
Результаты показали следующее:
- показано, что первичная реакция прекращена.
- показано, что системная вторичная аллергическая реакция замедленного типа снижена.
Заключение иммунологической оценки: исследование in vivo и in vitro показало, что инфекционный агент вызвал поляризацию в направлении Т-клеточного ответа Th1 типа. Неэффективность данного ответа показывает лимфопения и разрыв Т-петли на основании прекращения первичной аллергической реакции замедленного типа, что указывает на неспособность к осуществлению нового первичного ответа, и вторичной аллергической реакции замедленного типа, свидетельствующей о сниженной клеточной памяти и нарушенной эффекторной петле.
Диагностическое заключение
Множественная воспалительная псевдоопухоль (ассоциированная с вирусом герпеса человека типа VIII и обусловленная им) в сочетании с подавлением Т-иммунитета.
Лечение
Традиционное лечение
Хирургическое вмешательство составляет эффективную форму лечения, и этиология обусловлена вирусом герпеса типа VIII, что объясняет перекрестную реактивность с положительным IgM на вирус герпеса I и II. Описаны случаи рецидива хирургической резекции. В научной литературе отсутствуют аналоги данного случая, при котором имеются множественные легочные узелки, абдоминальные узелки (при корне брыжейки) и гепатоспленомегалия с воспалительной системной гипокальциемией. Поэтому операция не может быть радикальной. Можно сделать вывод, что наблюдаемое сильное подавление Т-иммунитета могло внести вклад в необычную и множественную форму этого редкого заболевания.
Лечение DECA
Вследствие наблюдаемого подавления иммунитета и невозможности хирургического лечения (в связи с множественными очагами) при свободном и информированном согласии было решено лечить это подавление иммунитета композицией DECA в течение периода, составляющего приблизительно два месяца, после которого пациент подлежал повторной оценке. Протокол состоял в следующем:
- Введение трех композиций DECA по 1,8 см3, разделенное на два введения по 0,9 см3 на композицию, в брюшную полость и два введения по 1,8 см3 DECA, разделенных на два введения композиции по 0,9 см3, соответственно, в каждую верхнюю правую и левую конечность, по 0,9 см3 в плечо и 0,9 см3 в предплечье с двух сторон, около 10 основных лимфатических бассейнов.
- Предельное расстояние между введениями составляет 3-4 см, чтобы облегчить оценку изменения лечения с интервалом, составляющим 7±2 суток.
- Введение рекомбинантного интерлейкина-2 человека в низких дозах на уровне насыщения рецептора при концентрации, составляющей от 1 до 2 млн. единиц на м2 поверхности тела пациента по 600000 единиц ежесуточно, при введении в брюшную полость.
I. Результаты лечения
I. Традиционное лечение
В данном случае терапевтические альтернативы отсутствовали, поскольку операция была бы неэффективной против множественных манифестаций заболевания.
II. Лечение DECA
У пациента нормализовались результаты теста на первичную аллергическую реакцию замедленного типа в течение месяца, а на вторичную аллергическую реакцию замедленного типа за две недели, что демонстрирует восстановление Т-петли клеточного ответа. За две недели признаки и симптомы системного воспаления и инфекции исчезли.
После двух месяцев лечения пациент подлежал повторной оценке. On объективном обследовании у пациента отсутствовали признаки инфекции или воспаления; наблюдали регрессию гепатоспленомегалии. Компьютерная томография грудной клетки и брюшной полости, проведенная 11/12/2006, показала следующее:
- Легкие: разреженные затемнения по типу матового стекла в правых верхушечных швах (операционные осложнения), исчезновение множественных разреженных солитарных бессимптомных округлых теней в обоих легких (полная ремиссия воспалительного и инфекционного процесса в легких) и полная регрессия лимфатического узла в области корня правого легкого (фиг. 6В).
- В брюшной полости: полная ремиссия гепатоспленомегалии и значительное уменьшение брыжеечных лимфатических узлов.
Заключение по случаю
После периода лечения (с 15/10/2006 по 11/12/2006) DECA получены следующие результаты: полная ремиссия гепатоспленомегалии, множественных легочных и абдоминальных узелков и нормализация брыжеечного лимфатического узла, а также клинических признаков системного воспаления и инфекции при обследованиях 11/12/2006. Также наблюдали полную ремиссию с позитивизацией подавления иммунитета после 2 недель лечения, причем, регистрация аллергической реакции замедленного типа показала положительную реакцию, составляющую 3+/4+ при 5+. Ранее прекращенная первичная аллергическая реакция замедленного типа стала положительной после 1 месяца лечения. Эти результаты свидетельствуют о полной ремиссии следующих показателей: клинических, лабораторных и показателей визуализации воспалительной псевдоопухоли, а также картины подавления иммунитета, представленной у пациента, в результате применения предложенного лечения. Признаки или рецидив заболевания отсутствуют у пациента в течение 5 лет и 3 месяцев.
Пример 7
Лечение ацинозной аденокарциномы. степень 7 (4+3) по шкале Глисона.
Аденокарцинома локализована на простате, стадия Т2а.
Данные пациента
Пациент O-S, 69 лет, мужчина.
Первичный диагноз
Ацинозная аденокарцинома простаты, степень 7 (4+3) по шкале Глисона, на стадии Т2а.
Идентификация и резюме истории болезни
Простат-специфический антиген (ПСА) повышен на 20, при этом на биопсии выявлена ацинозная аденокарцинома, Gleason grade 7 (4+3) степень 7 (4+3) по шкале Глисона, на стадии Т2а степень 7 (4+3) по шкале Глисона, на стадии Т2а. Необходимо отметить, что пациент имел сопутствующий аллергический ринит.
Традиционное предложенное и проведенное лечение
Тотальная простатэктомия в качестве формы радикальной операции для локализованного заболевания (ограниченного простатой). Операция была проведена без осложнений 18/02/2010.
Результаты проведенного традиционного лечения и окончательный диагноз
Окончательный диагноз в результате патологического исследования описывает распространенное заболевание с местно-регионарной аденокарциномой простаты, степень 9 (4+5) по шкале Глисона, на стадии TNM pT3bN0 2002, поражающее 22% объема железы (объем опухоли составляет 11,2 см3), локализованное в обеих долях железы. Новообразование инфильтрировало в семенной пузырек и перипростатическую жировую ткань, но подвздошные лимфатические узлы и шейка мочевого пузыря были свободны от новообразований.
Окончательное заключение: оперативное лечение было неэффективным, поскольку опухолевая масса сохранилась в перипростатической области, что подвергало риску шансы на предполагаемое излечение. Было предложено лечение посредством радиотерапии в течение двух месяцев и наблюдение онколога каждые 6 месяцев в течение 5 лет.
Иммунологическая оценка до лечения DECA
Первая консультация была проведена 09/03/2010, и пациенту была предложена иммунологическая оценка и возможность иммунотерапии, чтобы сдерживать заболевание до радиотерапии, которая должна проводиться в течение двух месяцев.
Оценка в онкологической лаборатории была проведена 10/03/2010 и показала значение ПСА, составляющее 0,15, совместимое с остаточной опухолью в связи с состоянием неэффективной простатэктомии (фиг. 7).
Первая иммунологическая оценка по показателям крови на 10/03/2010 показала следующее:
- Совместимый Th1 клеточный профиль с хорошим противоопухолевым ответом посредством презентирования антител на нижней границе нормы:
IgG 977 мг/дл (NV = 600-1500);
IgA 233 мг/дл (NV = 50-400 мг/дл);
IgM 112 мг/дл (NV = 50-300 мг/дл);
альбумин 3,67 г/дл (3,50-4,85 г/дл)
Гамма-глобулин 0,97 г/дл (NV = от 0,74 до 1,75 г/дл).
- фенотипически нормальная Т-петля при следующих показателях:
CD4+ 846/мм3;
CD8+ 504/мм3;
Отношение CD4+/CD8+ 1,7
- оценка умеренной аллергической реакции:
IgE 204 мг/дл (NV = менее 100 мг/дл);
Специфичный IgE на пыль 1,5 мг/дл (класс 2, умеренная);
- оценка положительной аутоиммунности для следующих маркеров:
Ядерный антиядерный фактор, АЯФ не менее 1/640;
Ядрышковый АЯФ не менее 1/640.
Тесты in vivo (первичная и вторичная аллергическая реакция замедленного типа) не проводили в связи с коротким периодом времени, остававшимся на иммунотерапию, перед радиотерапией.
Заключение на основе исследований in vitro:
1. Гуморальный иммунитет, система комплемента и Т-петля представлены как фенотипически нормальные без видимого иммунодефицита;
2. Th1 клеточный профиль дает возможность хорошего ответа на иммунотерапию;
3. Функциональные тесты не проводили, поскольку не были проведены тесты in vivo.
Предложенное лечение DECA Лечение DECA состояло в следующем:
- Введение 1,8 см3 композиции DECA за два введения по 0,9 см3 в 10 из основных лимфатических бассейнов.
- Предельное расстояние между введениями составляет 3-4 см, чтобы облегчить оценку изменения лечения с интервалом, составляющим 4±1 суток.
- Введение 6 композиций DECA по 1,8 см3 каждая, разделенных на два введения внутрь повреждения по 0,9 см3 каждое вокруг следующих областей: суммарно четыре композиции в области верхнего и нижнего правого и левого пахового отдела, а также одну композицию в надлобковую область и другую композицию в нижнюю (подпупочную) часть живота.
- Введение рекомбинантного интерлейкина-2 человека в низких дозах на уровне насыщения рецептора при концентрации, составляющей от 1 до 2 млн. единиц на м2 поверхности тела пациента, локализованное в области дополнительных введений DECA. Таким образом, на сутки введения антигенов, а затем ежесуточное подкожное введение миллиона единиц в перечисленные выше области.
Таким образом, вплоть до срока радиотерапии при свободном и информированном согласии пациента было выбрано иммунотерапевтическое лечение, начатое 11/03/2010, при этом первая частичная повторная оценка была назначена на 03/04/2010.
Первый частичный результат предложенного лечения DECA
После 4 недель лечения антиген ПСА стал необнаружимым (фиг. 7), что указывает на полную ремиссию, индуцированную иммунотерапией, которая, по-видимому, способна устранить или значительно уменьшить опухолевую массу. На современном уровне техники невозможно дифференцировать полное радикальное удаление опухолевой массы и минимальное остаточное заболевание, что свидетельствует о том, что предложенное лечение DECA показало неожиданный эффект.
В данной ситуации (03/04/2010) можно было проверить следующие показатели:
IgG 1070 мг/дл (NV = 600-1500);
IgA 248 мг/дл (NV = 50-400 мг/дл);
IgM 129 мг/дл (NV = 50-300 мг/дл).
Вся система комплемента без существенных изменений (от 280 на 10/03/2010 до 281 на 03/04/2010).
Это сохранение системы комплемента можно было также обнаружить по следующим показателям:
С3 (от 117 до 115) и С4 (от 76 до 71);
альбумин 3,21 г/дл (3,50 до 4,85 г/дл);
гамма-глобулин 1,00 г/дл (NV = 0,74-1,75 г/дл).
CD4+ 1,075/мм3;
CD8+ 537 мм3;
Отношение CD4+/CD8+ 2,0.
IgE 165 мг/дл (NV = менее 100 мг/дл);
Ядерный АЯФ не менее 1/320;
Ядрышковый АЯФ не менее 1/320.
Тесты in vivo (вторичная аллергическая реакция замедленного типа) показали следующее:
- при первом введении:
Антигены, вводимые на расстоянии от области опухоли, имели показатели +/++ для всех антигенов;
В области DECA вблизи остаточной области опухоли реакция была снижена и имела показатели +/++ при +++++, оцениваемые как подавление иммунитета опухолью.
- при втором введении:
Антигены, вводимые на расстоянии от области опухоли, стали гиперергическими и имели показатели +++/++++ для всех антигенов;
Область DECA вблизи остаточной области опухоли нормализовалась, начав проявлять показатели ++/+++ при норме +++++, что подтвердило реверсию подавления иммунитета, вызванного остаточной опухолевой массой.
- при третьем введении (в начале второй недели лечения):
Антигены, вводимые на расстоянии от области опухоли, стали гиперергическими и имели показатели ++++/+++++ для всех антигенов;
Область DECA вблизи остаточной области опухоли достигала такого же уровня активности (для ++++/+++++), оцениваемые как полная реверсия подавления иммунитета, вызванного остаточной опухолевой массой.
Эти гиперергические реакции продолжались до момента повторной оценки четвертой недели (03/04/2010).
Заключение по первому частичному результату предложенного лечения DECA
Первоначально у пациента сохранялся системный иммунитет, имеющий клеточный профиль Th1. Этот клеточный профиль Th1 был нарушен в областях, близких к опухоли, имея нереактивную Т-петлю, что оценивали как местно-регионарное подавление иммунитета опухолью.
Иммунотерапия привела к гиперергической вторичной аллергической реакции замедленного типа во всех областях на расстоянии от опухоли после второго введения DECA и к реверсии местно-регионарного подавления иммунитета, приводящей к такой же гиперергической реакции, как и в других областях.
Анализы крови были подкреплены функциональным анализом Т-петли, показывающим увеличение абсолютного и относительного числа CD4+/хелперных клеток и повышение отношения CD4+/CD8+ что оценивали как мобилизацию CD4+ клеток на системном уровне, восстанавливающую клеточный иммунитет пациента. Анализы крови также показали специфичное действие композиции DECA исключительно на клеточный иммунитет, поскольку антитела и система комплемента остались неизменными в первой фазе лечения.
Параллельно авторы изобретения наблюдали другие полезные эффекты в отношении аллергии и аутоиммунной реакции, перечисленные ниже:
- Снижение антител класса IgE, сопровождающееся полной ремиссией сопутствующего аллергического ринита, проявляющегося у пациента, что позволяет предположить противоаллергическое действие предложенного лечения DECA.
- Значительное снижение АЯФ-показателя, составляющее от 1/640 до 1/320, показывающее вероятную регрессию склонности к аутоиммунной реакции.
Конечный результат предложенного лечения DECA перед радиотерапией 27/04/2010 была проведена вторая частичная повторная оценка, когда у пациента были представлены болезненные гиперергические реакции (все показатели +++++). С учетом результата, представляющего собой необнаружимый антиген ПСА, он оставался таким же вплоть до февраля 2012.
Следует особо подчеркнуть, что в результате иммунологического лечения, начатого 11/03/2010, продолжавшегося до 10/06/2010 (за сутки до радиотерапии), суммарно в течение 90 суток полная ремиссия опухоли была достигнута после 4 недель, а реверсия подавления иммунитета за 2 недели.
Результаты лечения DECA
В связи с полной ремиссией пациента с аденокарциномой простаты степени 9 (4+5) по Глисону и хирургическим стадированием pT3bN0, с послеоперационной остаточной опухолевой массой за 4 недели можно сделать вывод, что результаты являются неожиданными по сравнению с уровнем техники, где такие случаи указаны как трудные для реверсии.
Можно дополнительно предположить, что в этот первый месяц лечения иммунотерапия DECA показала потенциальную противоаллергическую способность (снижение IgE в сочетании с полной ремиссией аллергического ринита) и ее способность к регрессии склонности к аутоиммунной реакции (о чем свидетельствует снижение наполовину титра антител против ядерных элементов).
Заключение по случаю
Эти данные позволяют надежно предположить, что иммунотерапевтическое лечение композицией DECA, при условии, что оно было единственным фармакологическим лечением, предпринятым при ожидании начала радиотерапии, было эффективным при полной ремиссии остаточной местно-регионарной опухоли (за 4 недели) в результате простатэктомии, подтвержденной изменением уровней ПСА до необнаружимых, что, таким образом, подтверждает радикальное устранение опухолевой массы, поскольку современный уровень техники не дает возможности дифференцировать радикальное удаление опухолевой массы и минимальное остаточное заболевание.
Кроме того, авторы изобретения наблюдали полную ремиссию аллергического ринита и улучшенные уровни АЯФ (вероятно, склонности к усилению аутоиммунной реакции).
Пример 8
Лечение септицемии
Данные пациента
Пациент J-P, 58 лет, мужчина.
Основной диагноз
Септицемия.
Вторичные диагнозы
Политравма:
- Сложные инфицированные раны со значительной потерей ткани, составляющей приблизительно 40 см.
- Обширный некроз инфицированной ткани с показаниями к ампутации левой нижней конечности.
- Открытый перелом степени инфекции IIIB с остеомиелитом левого бедра с латеральным распространением.
- Открытые инфицированные резано-ушибленные раны без возможности наложения шва на левом плече, тыльной поверхности левой голени и латеральной области правой лодыжки.
Идентификация и резюме истории болезни
12 января 2011 пациент, ставший жертвой обвала, поступил в отделение интенсивной терапии больницы Octavian Constantine Hospital das Clinicas of Teresopolis с открытым переломом левого бедра степени IIIB с обнажением латеральной резаной и медиальной резано-ушибленной раны, имеющей протяженность в глубину, составляющую 40 см, которая сообщалась с обнаженной стороной. Разрывы, ушибы на левом плече, задней поверхности левой ступни и латеральной области правой лодыжки. Развитие картины сепсиса в течение 24 часов с микробиологической идентификацией Pseudomonas aeruginosa.
Традиционное предложенное и проведенное лечение
В отделении оказания экстренной помощи проведено следующее лечение: внешняя фиксация бедра, введение клиндамицина, ванкомицина и цефепима в сочетании с ежесуточной хирургической обработкой.
Результаты проведенного традиционного лечения
Первоначально наблюдали улучшение картины сепсиса, после чего развилась инфекция левой нижней конечности с обширными областями некроза мышц с высоким риском ампутации. Через 15 суток после поступления сепсис ухудшился эпизодами фебрилитета до 39°С, выраженной анемией (пациент получал переливания крови), и антибактериальные лекарственные средства были заменены тазоцимом. Пациент был перевезен с помощью воздушной скорой помощи в Сан-Паулу под медицинским наблюдением.
Выполнение традиционного лечения показало рецидив сепсиса и повышенный некроз левой голени с показаниями к ампутации.
Предложенное лечение DECA в сочетании с традиционным хирургическим лечением
Пациент поступил в отделение интенсивной терапии Hospital Alemao Oswaldo Cruz для хирургической обработки ран и применения лечения DECA, осуществляемого в следующей форме:
- Введение 1,8 см3 композиции DECA, разделенное на 2 введения по 0,9 см3 на композицию вблизи 10 основных лимфатических бассейнов.
- Предельное расстояние между введениями составляет 3-4 см, чтобы облегчить оценку изменения лечения с интервалом, составляющим 4±1 суток.
Эти введения выполняли совместно с хирургической обработкой (в среднем 1-2 раза в неделю).
- Введение 36 дополнительных композиций на периферии повреждений по 1,8 см3 каждой DECA за два введения по 0,9 см3 на серию, обходя следующие открытые повреждения без возможности наложения шва: левую паховую область, латеральную сторону левого бедра, переднюю сторону левого бедра и медиальную часть левого бедра, тыльную область стопы и левую латеральную лодыжку правой голени.
- Введение рекомбинантного интерлейкина-2 человека в низких дозах на уровне насыщения рецептора при концентрации, составляющей от 1 до 2 млн. единиц на м2 поверхности тела пациента, локализованное в области дополнительных введений DECA. Пациенту инъецировали подкожно 3 млн. единиц ежесуточно в левое бедро или паховую область.
- В обнаженные области вводили 15 композиций DECA по 1,8 см3 каждой для инфильтрации обнаженных необработанных областей.
- Данную обширную иммунотерапию всегда применяли на сутки операции очистки и хирургической обработки под общим наркозом.
Таким образом, первая фаза иммунотерапии, начатая 29/01/2011 и оконченная 19/03/2011, суммарно составляющая девять введений DECA за периоды, находящиеся в интервале от одного до двух раз в неделю, при выполнении плановой очистки и хирургической обработки в операционной (вследствие тяжести боли и риска инфекции обширного обнажения внутренних тканей в необработанных областях).
Результаты лечения DECA в сочетании с хирургической обработкой и антибиотикотерапией
Первоначальная оценка повреждений пациента в операционной 29/01/2011 показала, что все раны кровоточат с множеством сгустков, и имеются обширные области некроза и гноя с неприятным запахом. После хирургической очистки ткань продолжала заживать плохо и имела внешний вид цвета вина без каких-либо признаков здоровой грануляционной ткани. Как описано выше, к этим областям применяли иммунотерапию DECA. Интересно отметить, что в данном случае ставили культуры внутренней секреции и фрагментов ткани.
После 24 часов хирургического лечения в сочетании с иммунотерапией DECA проводили первую оценку, которая показала следующее: повреждения красного цвета, имеющие внешний вид здоровой грануляционной ткани с немногими некротическими областями, с редкой секрецией без неприятного запаха и отсутствие активного кровотечения. Повреждения очищали, и применяли иммунотерапию DECA, как отмечено выше. В данном случае антибиотикотерапия была изменена на тазоцим, меронем, кубицин и рифампицин на основании результатов культур.
01/02/2011 результат культур из поврежденной области, периферической крови и центрального катетера показал следующее:
- в ране левого бедра выделение полирезистентной Pseudomonas aeruginosa, полирезистентной Acinetobacter baunnamii, чувствительной только к полимиксину В, и полирезистентной Proteus mirabiles.
- в периферической крови и в центральном катетере выделение полирезистентной Acinetobacter baunnamii, чувствительной только к полимиксину В.
Заключение: Данные результаты показали, что плохой прогноз повреждений левой голени привел к новому эпизоду сепсиса Acinetobacter baunnamii, и в связи с ее полирезистентностью и чувствительностью только к полимиксину В ответ на лечение внутривенным введением тазоцима отсутствовал. С другой стороны, это надежно подтверждает полезный эффект композиции DECA в сочетании с хирургическим лечением при местной и системной защите против инфекции, поскольку улучшение в системной инфекции и повреждениях наблюдали до того, как введение полимиксина В могло бы нейтрализовать данный этиологический агент.
На эти сутки меронем изменили на 20000 МЕ/кг полимиксина В два раза в сутки без изменения других лекарственных средств.
03/02/2011 было обнаружено, что сочетание антибиотикотерапии, хирургической обработки и иммунотерапии DECA вызвало ремиссию картины сепсиса, которая впоследствии дала возможность перевести пациента из отделения интенсивной терапии в палату.
06/02/2011, с учетом токсичности введения полимиксина В и других антибактериальных средств, у пациента была представлена картина острой почечной недостаточности с олигурией. Как следствие, на период между 06/02/2011 и 15/02/2011 (12 суток) введение этих антибиотиков было приостановлено при введении линезолида (Зивокс) для защиты от внутрибольничного заражения стафилококком. 15/02/2011 у пациента была подтверждена полная ремиссия почечной недостаточности. В данный 12-суточный период при комбинированной терапии, включающей только хирургическую обработку, антибиотикопрофилактику и иммунотерапию DECA, пациент показал отличный общий прогресс в отношении инфекций и повреждений, что позволило после данного периода снять внешний фиксатор, проводить хирургическую очистку и ввести внутренний стержень для фиксации перелома при операции, проведенной 17/02/2011. Таким образом, в этот период, совместно с ортопедической операцией, наблюдали значительное сокращение открытых областей без кожи с обширной регенерацией ткани и отсутствие новых инфекций.
Пациент был выписан 15/03/2011 при полном излечении инфекции всех сложных повреждений и ран, включая остеомиелит. Пациент был выписан без назначения антибиотикотерапии.
Заключение по случаю
Наличие тяжелой и широко распространенной инфекции и сложной раны, инфицированной полирезистентной Acinetobacter baunnamii, чувствительной только к полимиксину В, которая была контролируемой в отсутствие специфической антибиотикотерапии при обширном прогрессе излечения от сепсиса во всех обнаженных повреждениях, а также от остеомиелита, позволяет надежно предположить решающую роль иммунотерапии DECA в сочетании с хирургической обработкой и антибиотиками для излечения клинической картины за относительно короткое время.
Кратко, клинические случаи, представленные в данной работе, показывают, что расстройства и заболевания, которые считают обладающими большой сложностью и неясным или очень плохим прогнозом при анализе с помощью знаний предшествующего уровня техники, лечат дифференциально, более прогрессивно и более эффективно посредством применения композиций по настоящему изобретению.
Claims (45)
1. Иммуногенная композиция для модуляции иммунной системы, отличающаяся тем, что она содержит:
(i) 0,004 нг/мл туберкулина Коха,
(ii) 0,004 мкг/мл очищенного белкового продукта (PPD) бациллы Коха,
(iii) 6,94 мкг/мл инактивированного лизата стафилококков, состоящего из Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis в равных частях,
(iv) 6,94 мкг/мл инактивированного лизата стрептококков, состоящего из Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae и Enterococcus faecalis в равных частях,
(v) 0,444 мкг/мл стрептокиназы, выделенной путем очистки из инактивированного лизата бета-гемолитического стрептококка,
(vi) 0,111 мкг/мл дорназы, выделенной путем очистки из инактивированного лизата бета-гемолитического стрептококка,
(vii) 6,94 мкг/мл инактивированного лизата Candida, состоящего из Candida albicans и Candida glabrata в равных частях,
(viii) 6,94 мкг/мл инактивированного лизата дерматофитов, состоящего из Epidermophyton floccosum, Microsporum cannis и Trichophyton mentagrophytes группы interdigitale в равных частях,
(ix) 6,94 мкг/мл инактивированного лизата энтеропатогенной Escherichia coli,
(х) 6,94 мкг/мл инактивированного лизата сальмонеллы, состоящего из Salmonella bongori, Salmonella enterica и Salmonella subterranea в равных частях.
2. Иммуногенная композиция для модуляции иммунной системы по п. 1, дополнительно содержащая цитокины и/или хемокины.
3. Иммуногенная композиция для модуляции иммунной системы по п. 2, отличающаяся тем, что она содержит гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), интерлейкин (ИЛ) 2, ИЛ4, ИЛ5, ИЛ7, ИЛ12, ИЛ15, ИЛ21 и/или интерферон гамма.
4. Иммуногенная композиция для модуляции иммунной системы по п. 3, отличающаяся тем, что она содержит ИЛ2.
5. Иммуногенная композиция для модуляции иммунной системы по п. 1, отличающаяся тем, что антигенные агенты инкапсулированы в форме капсул, микрочастиц, наночастиц, драже или липосом.
6. Иммуногенная композиция для модуляции иммунной системы по любому из пп. 1-5, отличающаяся тем, что она предназначена для введения людям или животным пероральным, внутрикожным, парентеральным, подкожным, внутривенным, внутримышечным путем, а также через слизистую оболочку носа и/или полости рта.
7. Применение одной или более иммуногенных композиций, определенных в любом из пп. 1-5, отличающееся тем, что композицию применяют в изготовлении лекарственного средства для предотвращения и/или лечения заболеваний, для которых модуляция иммунного ответа является благоприятной.
8. Применение по п. 7, где заболевания выбраны из инфекционных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, воспаления, артрита, воспалительных заболеваний, отторжения трансплантата, состояний, вызванных сосудистыми расстройствами, заболеваний, вызванных геморрагическими или ишемическими сердечно-сосудистыми осложнениями, ишемии, инфаркта миокарда и кровотечения, приводящего к повреждению ткани, сердечной, почечной, дыхательной или печеночной недостаточности, рака, новообразований, а также злокачественных и доброкачественных опухолей.
9. Применение по п. 8, отличающееся тем, что инфекционные заболевания могут быть вызваны вирусной, бактериальной, грибковой или паразитарной инфекцией.
10. Применение по п. 9, отличающееся тем, что вирусные заболевания вызваны следующими вирусами: ВИЧ, вирусом гепатита, вирусом герпеса, рабдовирусом, вирусом краснухи, вирусом натуральной оспы, поксвирусом, парамиксовирусом и вирусом кори.
11. Применение по п. 9, отличающееся тем, что бактериальные заболевания вызваны следующими бактериями: Pneumococcus, Staphylococcus, Bacillus, Streptococcus, Meningococcus, Gonococcus, Escherichia, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas, Salmonella, Shigella, Hemophilus, Yersinia, Listeria, Corynebacterium, Vibrio, Clostridia, Chlamydia, Mycobacterium, Helicobacter и Treponema.
12. Применение по п. 9, отличающееся тем, что грибковые заболевания вызваны следующими грибами: Candida, Aspergillus, Cryptococcus neoformans и/или грибами, вызывающими поверхностный и глубокий микоз.
13. Применение по п. 9, отличающееся тем, что заболевания, вызванные паразитами, вызваны следующими паразитами: Trypanosoma, Schistosoma, Leishmania, амебами и ленточными червями.
14. Применение по п. 9, отличающееся тем, что оно предназначено для предотвращения и/или лечения следующих заболеваний: локализованной и системной красной волчанки, ревматоидного артрита, узлового полиартериита, полимиозита и прогрессирующего дерматомиозита, прогрессирующего системного склероза, диффузной склеродермы, гломерулонефрита, тяжелой миастении, синдрома Шегрена, зоба Хасимото, болезни Грейвса, адреналита, гипопаратиреоза, пернициозной анемии, диабета, рассеянного склероза, демиелинизирующих заболеваний, увеита, обыкновенной пузырчатки, пемфигоидного цирроза, неспецифического язвенного колита, миокардита, регионарного энтерита, респираторного дистресс-синдрома взрослых, местных проявлений реакции на лекарства, атопического дерматита, детской экземы, контактного дерматита, псориаза, красного плоского лишая, аллергических энтеропатий, бронхиальной астмы, отторжения трансплантата, постстрептококковых заболеваний, таких как сердечные проявления, почечных и суставных ревматических лихорадочных проявлений и других родственных осложнений, множественных и разнообразных форм рака, таких как среди прочего карцинома, аденокарцинома, меланома, саркома, злокачественная астроцитома, гепатома, гипернефрома, лимфома и меланома.
15. Применение по п. 7, отличающееся тем, что оно предназначено для индукции клеточной регенерации, тканевой регенерации, регенерации органов и регенерации систем органов, таких как система кровообращения, нервная система и эндокринная система.
16. Способ предотвращения или лечения заболеваний, для которых модуляция иммунного ответа является благоприятной, отличающийся тем, что животному вводят эффективное количество одной или более иммуногенных композиций, определенных в любом из пп. 1-6.
17. Способ по п. 16, где заболевание выбрано из следующих заболеваний: инфекционных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, воспаления, артрита, воспалительных заболеваний, отторжения трансплантата, состояний, вызванных сосудистыми расстройствами, заболеваний, вызванных геморрагическими или ишемическими сердечно-сосудистыми осложнениями, ишемии, инфаркта миокарда и кровотечения, приводящего к деструкции тканей, рака, опухолей, а также злокачественных и доброкачественных повреждений.
18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что инфекционные заболевания могут быть вызваны вирусной, бактериальной, грибковой или паразитарной инфекцией.
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что происхождение вирусных заболеваний вызвано следующими вирусами: ВИЧ, вирусом гепатита, вирусом герпеса, рабдовирусом, вирусом краснухи, вирусом натуральной оспы, поксвирусом, парамиксовирусом и вирусом кори.
20. Способ по п. 18, отличающийся тем, что бактериальные заболевания вызваны следующими бактериями: Pneumococcus, Staphylococcus, Bacillus, Streptococcus, Meningococcus, Gonococcus, Escherichia, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas, Salmonella, Shigella, Hemophilus, Yersinia, Listeria, Corynebacterium, Vibrio, Clostridia, Chlamydia, Mycobacterium, Helicobacter и Treponema.
21. Способ по п. 18, отличающийся тем, что грибковые заболевания вызваны следующими грибами: Candida, Aspergillus, Cryptococcus neoformans, грибами, вызывающими поверхностные и глубокие микозы.
22. Способ по п. 20, отличающийся тем, что заболевания, вызванные паразитами, вызваны следующими паразитами: Trypanosoma, Schistosoma, Leishmania, амебами и ленточными червями.
23. Способ по п. 16, отличающийся тем, что он предназначен для предотвращения и/или лечения следующих заболеваний: локализованной и системной красной волчанки, ревматоидного артрита, узлового полиартериита, полимиозита и прогрессирующего дерматомиозита, прогрессирующего системного склероза, диффузной склеродермы, гломерулонефрита, тяжелой миастении, синдрома Шегрена, зоба Хасимото, болезни Грейвса, адреналита, гипопаратиреоза, пернициозной анемии, диабета, рассеянного склероза, демиелинизирующих заболеваний, увеита, обыкновенной пузырчатки, пемфигоидного цирроза, неспецифического язвенного колита, миокардита, регионарного энтерита, респираторного дистресс-синдрома взрослых, местных проявлений реакции на лекарства, атопического дерматита, детской экземы, контактного дерматита, псориаза, красного плоского лишая, аллергических энтеропатий, бронхиальной астмы, отторжения трансплантата, постстрептококковых заболеваний, таких как сердечные проявления, почечных и суставных ревматических лихорадочных проявлений и других родственных осложнений, множественных и разнообразных форм рака, таких как среди прочего карцинома, аденокарцинома, меланома, саркома, злокачественная астроцитома, гепатома, гипернефрома, лимфома и меланома.
24. Способ индукции регенерации систем органов, таких как система кровообращения, у животного, отличающийся тем, что животному вводят эффективное количество одной или более иммуногенных композиций, как определено в любом из пп. 1-5.
25. Способ восстановления иммунного ответа у животного, отличающийся тем, что способ включает следующие стадии:
а) системное и/или локальное введение животному терапевтически эффективного количества одной или более иммуногенных композиций, как определено в любом из пп. 1-6;
b) обеспечение контакта одной или более иммуногенных композиций, введенных на стадии "а", с дендритными клетками или другими антигенпрезентирующими клетками (АПК) животного.
26. Способ по п. 25, дополнительно включающий следующую стадию:
c) необязательное введение простетических агентов, таких как витамины, в сайт или область, где протекает заболевание, подлежащее лечению, в целях усиления метаболизма и, следовательно, иммунной системы животного.
27. Способ по п. 26, дополнительно включающий следующую стадию:
d) необязательное введение других лекарственных средств или специфичных терапевтических агентов.
28. Способ по любому из пп. 16-25, отличающийся тем, что животному необязательно вводят один или более цитокинов и/или хемокинов.
29. Способ по п. 28, отличающийся тем, что животному необязательно вводят следующие агенты: GM-CSF, ИЛ2, ИЛ4, ИЛ5, ИЛ7, ИЛ12, ИЛ15, ИЛ21 и/или интерферон гамма.
30. Способ по п. 29, отличающийся тем, что животному необязательно вводят ИЛ2.
31. Способ по любому из пп. 16-25, 29, 30, отличающийся тем, что его сочетают со следующими способами: антибиотикотерапией, химиотерапией, радиотерапией, терапией антителами и антисыворотками, применением гормонов, цитокинов, хемокинов, нейрогормонов, пептидов, антивирусных агентов, фитотерапией, витаминными добавками, добавками других кофакторов или простетических агентов, трансплантацией клеток или тканей, способами терапевтической или профилактической вакцинации, генотерапией, операцией и гомеопатией.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
BRPI1100857-1 | 2011-03-18 | ||
BRPI1100857-1A BRPI1100857A2 (pt) | 2011-03-18 | 2011-03-18 | agente imunomodulador e suas combinaÇÕes, seu uso e mÉtodo imunoterÁpico para a recontextualizaÇço, reprogramaÇço e reconduÇço do sistema imune em tempo real |
PCT/BR2012/000072 WO2012122618A1 (pt) | 2011-03-17 | 2012-03-19 | Composição imunogênica para modulação do sistema imune e seu uso, método de tratamento e prevenção de doenças, método para induzir a regeneração celular e método para recondução da resposta imune |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2013143400A RU2013143400A (ru) | 2015-04-27 |
RU2678317C2 true RU2678317C2 (ru) | 2019-01-28 |
Family
ID=46829971
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013143400A RU2678317C2 (ru) | 2011-03-18 | 2012-03-19 | Иммуногенная композиция для модуляции иммунной системы и ее применение, способ лечения и предотвращения заболеваний, способ индукции регенерации клеток и способ восстановления иммунного ответа |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9566330B2 (ru) |
EP (1) | EP2687227B1 (ru) |
JP (2) | JP6181636B2 (ru) |
KR (1) | KR102008535B1 (ru) |
CN (1) | CN103717233B (ru) |
AU (1) | AU2012229902B2 (ru) |
BR (2) | BRPI1100857A2 (ru) |
CA (1) | CA2837348A1 (ru) |
CL (1) | CL2013002712A1 (ru) |
CO (1) | CO6831973A2 (ru) |
DK (1) | DK2687227T3 (ru) |
ES (1) | ES2699264T3 (ru) |
MX (1) | MX363050B (ru) |
PT (1) | PT2687227T (ru) |
RU (1) | RU2678317C2 (ru) |
WO (1) | WO2012122618A1 (ru) |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10213504B2 (en) | 2011-03-18 | 2019-02-26 | Alexandre Eduardo Nowill | Immunogenic composition for modulating the immune system and methods to treat bacterial infections in a subject |
GB201112091D0 (en) | 2011-07-14 | 2011-08-31 | Gt Biolog Ltd | Bacterial strains isolated from pigs |
GB201117313D0 (en) | 2011-10-07 | 2011-11-16 | Gt Biolog Ltd | Bacterium for use in medicine |
GB201306536D0 (en) | 2013-04-10 | 2013-05-22 | Gt Biolog Ltd | Polypeptide and immune modulation |
EP3010517A4 (en) | 2013-06-21 | 2017-04-26 | Ondek Pty Ltd | Immunotherapy composition and use thereof |
FI3123381T3 (fi) | 2014-03-28 | 2023-11-27 | Opko Diagnostics Llc | Eturauhassyövän diagnosointiin liittyviä koostumuksia ja menetelmiä |
KR101631312B1 (ko) * | 2014-06-16 | 2016-06-20 | 연세대학교 산학협력단 | 재조합 람블편모충 결합 면역글로블린 단백질을 포함하는 면역증강 조성물 |
CN104546937B (zh) * | 2014-09-30 | 2019-02-01 | 深圳华大基因科技有限公司 | 系结梭菌在治疗或预防类风湿性关节炎或其相关疾病中的应用 |
BR112017013274A2 (pt) | 2014-12-23 | 2018-02-06 | 4D Pharma Research Limited | polipeptídeo e imunomodulação |
DK3065748T3 (da) | 2014-12-23 | 2018-01-29 | 4D Pharma Res Ltd | En bacteroides thetaiotaomicron stamme og dens anvendelse til reduktion af inflammation |
CN107406510B (zh) | 2015-03-27 | 2022-02-18 | 欧普科诊断有限责任公司 | 前列腺抗原标准品及其用途 |
MA41060B1 (fr) | 2015-06-15 | 2019-11-29 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprenant des souches bactériennes |
MA42471B1 (fr) | 2015-06-15 | 2019-12-31 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprenant des souches bactériennes |
MA41010B1 (fr) | 2015-06-15 | 2020-01-31 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprenant des souches bactériennes |
NZ777234A (en) | 2015-06-15 | 2022-02-25 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprising bacterial strains |
MX2017016560A (es) | 2015-06-15 | 2018-02-21 | 4D Pharma Res Ltd | Composiciones que comprenden cepas bacterianas. |
GB201520497D0 (en) | 2015-11-20 | 2016-01-06 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprising bacterial strains |
MX2018006240A (es) | 2015-11-20 | 2018-08-01 | 4D Pharma Res Ltd | Composiciones que comprenden cepas bacterianas. |
GB201520638D0 (en) | 2015-11-23 | 2016-01-06 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprising bacterial strains |
GB201520631D0 (en) | 2015-11-23 | 2016-01-06 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprising bacterial strains |
GB201612191D0 (en) | 2016-07-13 | 2016-08-24 | 4D Pharma Plc | Compositions comprising bacterial strains |
EA035949B1 (ru) | 2016-03-04 | 2020-09-04 | 4Д ФАРМА ПиЭлСи | Применение композиции, содержащей бактериальный штамм вида blautia hydrogenotrophica, и способ лечения или предотвращения висцеральной гиперчувствительности |
TWI802545B (zh) | 2016-07-13 | 2023-05-21 | 英商4D製藥有限公司 | 包含細菌菌株之組合物 |
GB201621123D0 (en) | 2016-12-12 | 2017-01-25 | 4D Pharma Plc | Compositions comprising bacterial strains |
CN110709099B (zh) * | 2017-02-13 | 2024-03-29 | A·E·诺威尔 | 用于调节免疫系统的免疫原性组合物和在受试者中治疗细菌感染的方法 |
EP3630137B1 (en) | 2017-05-22 | 2023-05-17 | 4D Pharma Research Limited | Compositions comprising bacterial strains |
MA41708A (fr) | 2017-05-24 | 2020-04-08 | 4D Pharma Res Ltd | Compositions comprenant des souches bactériennes |
RS61367B1 (sr) | 2017-06-14 | 2021-02-26 | 4D Pharma Res Ltd | Kompozicije koje sadrže bakterijske sojeve |
ES2841902T3 (es) | 2017-06-14 | 2021-07-12 | 4D Pharma Res Ltd | Composiciones que comprenden cepas bacterianas |
PL3600364T3 (pl) | 2017-06-14 | 2021-01-11 | 4D Pharma Research Limited | Kompozycje zawierające szczep bakteryjny z rodzaju megasphaera i ich zastosowania |
RU2699540C2 (ru) * | 2017-08-17 | 2019-09-06 | Павел Павлович Несмиянов | Композиция, содержащая пробиотические бактерии или их компоненты, и способ ее применения в лечении иммунных заболеваний кожи |
JP7409612B2 (ja) * | 2018-02-02 | 2024-01-09 | ユニバーシティ オブ ワシントン | トリパタイトモチーフ含有蛋白質16(trim16)シグナル伝達を誘導するための組成物及び方法 |
CN109010824A (zh) * | 2018-08-27 | 2018-12-18 | 广州汇高生物科技有限公司 | 一种特异性卵黄免疫球蛋白组合物及其制剂 |
WO2020106158A1 (en) * | 2018-11-20 | 2020-05-28 | Acd Pharmaceuticals As | Serratia liquefaciens variant |
US20220054557A1 (en) * | 2018-12-04 | 2022-02-24 | Sabiotec Spin-Off, S.L. | Immunostimulant for use against pathogens |
CN110156885B (zh) * | 2019-05-23 | 2020-11-24 | 南京林业大学 | 松材线虫的病原相关模式分子蛋白BxCDP1及其应用 |
WO2022040768A1 (en) * | 2020-08-28 | 2022-03-03 | Nowill Alexandre Eduardo | Compositions for uses in methods of treating coronavirus infections |
CN113244273A (zh) * | 2021-03-16 | 2021-08-13 | 广州中科蓝华生物科技有限公司 | 疟原虫在制备联合放射疗法用于抗肿瘤的制剂中的应用 |
CN114606317B (zh) * | 2022-03-22 | 2022-12-02 | 中山大学附属第一医院 | 一种预测胃癌淋巴结转移的菌群标志物及其应用 |
DE202023103094U1 (de) | 2023-06-06 | 2023-06-30 | Dasari Chandransh | Ein System zur Regeneration menschlicher Zellen mit isoliertem regenerativem Gen eines Planarienorganismus |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004096270A1 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-11 | Medi Service S.R.L. | Immunomodulating composition comprising a particulate fraction of bacterial mechanical lysates |
US20070207131A1 (en) * | 1998-05-22 | 2007-09-06 | Isolagen Technologies, Inc. | Compositions for regenerating tissue that has deteriorated, and methods for using such compositions |
WO2008080628A1 (en) * | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Pevion Biotech Ag | Non-specific immunostimulating agents |
WO2010037402A1 (en) * | 2008-10-02 | 2010-04-08 | Dako Denmark A/S | Molecular vaccines for infectious disease |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5595756A (en) * | 1993-12-22 | 1997-01-21 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents |
PT1053325E (pt) * | 1998-02-05 | 2006-05-31 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Derivados de antigenios associados a tumores da familia mage e, sequencias de acidos nucleicos que os codificam, utilizados para a preparacao de proteinas de fusao e de composicoes para vacinacao. |
AT410635B (de) * | 2000-10-18 | 2003-06-25 | Cistem Biotechnologies Gmbh | Vakzin-zusammensetzung |
WO2005077408A2 (en) * | 2004-02-06 | 2005-08-25 | Vaxinnate Corporation | Compositions of pamps and listeria monocytogenes and methods of use |
NZ581806A (en) * | 2004-06-07 | 2011-10-28 | Qu Biolog Inc | Bacterial compositions for the treatment of cancer |
AU2005294275B2 (en) * | 2004-10-08 | 2012-09-13 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Immunogenic and therapeutic compositions for Streptococcus pyogenes |
WO2008094200A2 (en) * | 2006-07-27 | 2008-08-07 | Ligocyte Pharmaceuticals, Inc | Chimeric virus-like particles |
WO2008079172A2 (en) * | 2006-08-15 | 2008-07-03 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions comprising hmw-maa and fragments thereof, and methods of use thereof |
WO2009073133A1 (en) * | 2007-11-29 | 2009-06-11 | Vaxinnate Corporation | Compositions of toll-like receptor agonists and papillomavirus antigens and uses thereof |
EP2303236A4 (en) * | 2008-07-01 | 2012-09-26 | Univ Emory | SYNERGISTIC INDUCTION OF HUMOR AND CELLULAR IMMUNITY BY COMBINATORY ACTIVATION OF TOLL-LIKE RECEPTORS |
CA2743012A1 (en) * | 2008-11-18 | 2010-05-27 | Ligocyte Pharmaceuticals, Inc. | Rsv f vlps and methods of manufacture and use thereof |
-
2011
- 2011-03-18 BR BRPI1100857-1A patent/BRPI1100857A2/pt not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-03-19 AU AU2012229902A patent/AU2012229902B2/en active Active
- 2012-03-19 BR BR112013023773A patent/BR112013023773B8/pt active IP Right Grant
- 2012-03-19 WO PCT/BR2012/000072 patent/WO2012122618A1/pt active Application Filing
- 2012-03-19 ES ES12757249T patent/ES2699264T3/es active Active
- 2012-03-19 EP EP12757249.3A patent/EP2687227B1/en active Active
- 2012-03-19 RU RU2013143400A patent/RU2678317C2/ru active
- 2012-03-19 MX MX2013010669A patent/MX363050B/es unknown
- 2012-03-19 KR KR1020137027403A patent/KR102008535B1/ko active IP Right Grant
- 2012-03-19 PT PT12757249T patent/PT2687227T/pt unknown
- 2012-03-19 CA CA2837348A patent/CA2837348A1/en not_active Abandoned
- 2012-03-19 US US14/006,077 patent/US9566330B2/en active Active
- 2012-03-19 CN CN201280024132.7A patent/CN103717233B/zh active Active
- 2012-03-19 JP JP2014500207A patent/JP6181636B2/ja active Active
- 2012-03-19 DK DK12757249.3T patent/DK2687227T3/en active
-
2013
- 2013-09-23 CL CL2013002712A patent/CL2013002712A1/es unknown
- 2013-10-17 CO CO13246905A patent/CO6831973A2/es unknown
-
2017
- 2017-02-24 JP JP2017033884A patent/JP2017132776A/ja active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070207131A1 (en) * | 1998-05-22 | 2007-09-06 | Isolagen Technologies, Inc. | Compositions for regenerating tissue that has deteriorated, and methods for using such compositions |
WO2004096270A1 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-11 | Medi Service S.R.L. | Immunomodulating composition comprising a particulate fraction of bacterial mechanical lysates |
WO2008080628A1 (en) * | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Pevion Biotech Ag | Non-specific immunostimulating agents |
WO2010037402A1 (en) * | 2008-10-02 | 2010-04-08 | Dako Denmark A/S | Molecular vaccines for infectious disease |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ROZY A et al. Bacterial immunostimulants - mechanism of action and clinical application in respiratory diseases, Рneumologia i alergologia polska, 2008, Vol.76, N 5, p.353-359. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2014508783A (ja) | 2014-04-10 |
ES2699264T3 (es) | 2019-02-08 |
US20140037716A1 (en) | 2014-02-06 |
DK2687227T3 (en) | 2018-12-10 |
JP2017132776A (ja) | 2017-08-03 |
CA2837348A1 (en) | 2012-09-20 |
BR112013023773A2 (pt) | 2020-11-10 |
AU2012229902B2 (en) | 2017-06-29 |
BRPI1100857A2 (pt) | 2013-05-21 |
CL2013002712A1 (es) | 2014-08-18 |
BR112013023773B8 (pt) | 2022-10-18 |
BR112013023773B1 (pt) | 2022-09-20 |
KR102008535B1 (ko) | 2019-10-21 |
CO6831973A2 (es) | 2014-01-10 |
EP2687227A4 (en) | 2014-10-01 |
JP6181636B2 (ja) | 2017-08-16 |
MX2013010669A (es) | 2014-10-14 |
NZ616823A (en) | 2016-08-26 |
WO2012122618A1 (pt) | 2012-09-20 |
EP2687227A1 (en) | 2014-01-22 |
KR20140027162A (ko) | 2014-03-06 |
WO2012122618A8 (pt) | 2012-11-08 |
AU2012229902A1 (en) | 2013-11-07 |
RU2013143400A (ru) | 2015-04-27 |
MX363050B (es) | 2019-03-06 |
PT2687227T (pt) | 2018-12-11 |
CN103717233B (zh) | 2020-05-26 |
CN103717233A (zh) | 2014-04-09 |
US9566330B2 (en) | 2017-02-14 |
EP2687227B1 (en) | 2018-08-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2678317C2 (ru) | Иммуногенная композиция для модуляции иммунной системы и ее применение, способ лечения и предотвращения заболеваний, способ индукции регенерации клеток и способ восстановления иммунного ответа | |
ES2345188T3 (es) | Preparaciones de bacterias gram positivas para el tratamiento de enfermedades que comprenden una mala regulacion inmune. | |
AU767892B2 (en) | New combined preparation for the treatment of neoplasic diseases or of infectious diseases | |
Song et al. | Effects of four different adjuvants separately combined with Aeromonas veronii inactivated vaccine on haematoimmunological state, enzymatic activity, inflammatory response and disease resistance in crucian carp | |
US6503512B1 (en) | Anti-AIDS immunomodulator complex | |
US10213504B2 (en) | Immunogenic composition for modulating the immune system and methods to treat bacterial infections in a subject | |
RU2083223C1 (ru) | Способ получения поликомпонентной вакцины для иммунотерапии заболеваний, вызываемых условно-патогенными микроорганизмами | |
NZ616823B2 (en) | Immunogenic composition for immune system modulation and use thereof, method for treating and preventing diseases, method for inducing cell regeneration and method for restoring immune response | |
CN110709099B (zh) | 用于调节免疫系统的免疫原性组合物和在受试者中治疗细菌感染的方法 | |
EP0969851B1 (fr) | Complexe immunomodulateur et son utilisation dans les affections par helicobacter | |
Kassabov et al. | Inhibition of spontaneous pulmonary metastases of Lewis lung carcinoma by oral treatment with Respivax and Broncho-Vaxom | |
WO2022040768A1 (en) | Compositions for uses in methods of treating coronavirus infections | |
GB2428006A (en) | AMI-3 vaccine comprising group A Streptococcus pyogenes bacteria |