CN110709099B - 用于调节免疫系统的免疫原性组合物和在受试者中治疗细菌感染的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含用于调节免疫系统的免疫原性组合物的药物产品，该免疫原性组合物包含治疗有效量的含有两种或更多种呈现病原体相关分子模式(PAMP)和/或危险相关分子模式(DAMP)和/或应激反应信号(SRS)的免疫活性抗原剂的免疫应答移位器(IRS)，并与抗生素和一种或多种生理学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂或溶剂联合。在其他实施方案中，本发明涉及治疗严重细菌感染、败血症和调节免疫系统的方法。

Description

用于调节免疫系统的免疫原性组合物和在受试者中治疗细菌 感染的方法

相关申请的交叉引用

本申请是2013年10月23日提交的美国专利申请序列号14/006,077的部分继续申请，该申请是2012年3月19日提交的国际申请PCT/BR2012/000072(指定了美国)的国家阶段，该美国专利申请根据35U.S.C.§119(a)和§365(b)也包括对2011年3月18日提交的巴西专利申请第PI 1100857-1号的优先权的要求，所有申请的全部内容通过引用结合于本文。

技术领域

本发明涉及用于调节免疫系统的免疫原性组合物，其包含治疗有效量的免疫应答移位器(Immunological Response Shifter,IRS)，其包含两种或更多种呈现病原体相关分子模式(PAMP)和/或危险相关分子模式(DAMP)和/或应激反应信号(SRS)的免疫活性抗原剂(1)和一种或多种生理可接受的载体、赋形剂、稀释剂或溶剂。

本发明的组合物包含呈现病原体相关分子模式(PAMP)和/或危险相关分子模式(DAMP)和/或应激反应信号(SRS)的免疫活性抗原剂(1)，其选自：(A)具有与细菌相关的分子模式的抗原剂；(B)具有与病毒相关的分子模式的抗原剂；(C)具有与真菌和酵母相关的分子模式的抗原剂；(D)具有与原生动物相关的分子模式的抗原剂；(E)具有与多细胞寄生虫相关的分子模式的抗原剂/或(F)具有与朊病毒相关的分子模式的抗原剂。

背景技术

从20世纪上半叶末抗生素的开创性发现开始，针对细胞内和细胞外的细菌，新的抗生素、半合成抗生素和具有抗菌活性的新化学治疗剂已经大规模地开发出来。这些开发改变了医学的历史，使其能够针对危害人类的绝大多数细菌感染性疾病达到广泛的治愈效果。

抗生素和其他药物的发现

因此，抗生素的发现是一个重要的里程碑和分水岭，因为可以通过一种特定且具有明确因果关系以及定殖(establish)时可衡量的方式解决和治愈感染。该发现极大地扩展了医学治疗的能力，对人类健康和寿命产生了巨大的积极影响。疾病进化和治疗中抗生素的发现深刻地影响了研究人员对该实验模型所取得的成功的研究和思考(Reeves G,Todd I.Lecture notes on immunology.第二版:Blackwell Scientific Publications,1991；Neto VA,Nicodemo AC,Lopes HV.Antibióticos na prática médica.第六版:Sarvier,2007；Murray PR,Rosenthal KS,Pfaller MA.Microbiologia Médica.第五版:Mosby,2006；Trabulsi LR,Alterthum F.Microbiologia.第五版:Atheneu Editora,2008)。

通过开发和使用抗真菌药、抗寄生虫药和抗病毒药使抗生素获得成功。“抗性”药物(“anti”drug)模型由于对抗病因药物的巨大成功而成为金标准实验模型，并且扩展到具有针对其生理病理过程的未知病因的疾病和非常相似的自体肿瘤细胞，在如下方面具有较低的特异性、较低的选择性和较低的有效性：

·抗过敏；

·抗炎；

·抗免疫(免疫抑制)；

·抗肿瘤(细胞毒性)；和

·抗激素。

因此，新的“抗性”药物带来了巨大的医疗干预能力，具有许多益处，具有明确和部分治愈，延长了不治病人的生命，但也还具有高的发病率，原因在于与对疾病的病理生理学缺乏特异性有关的副作用。

固有免疫

除了防止微生物进入和阻止它们定殖之外，固有免疫还有另一个最近发现的重要功能：通过与警报相关联的模式识别能力以及启动或抑制针对入侵微生物的综合免疫应答或阻止、修复或抑制对身体的破坏或自我侵犯的病症(例如，在创伤、自身免疫性疾病和过敏性疾病或其他疾病中)的命令，区分“自己”和“非己”。

这种双重能力以前错误地归因于适应性免疫。通过其自身的生发受体，固有免疫识别入侵的病原微生物、自体或甚至同种异体的肿瘤细胞、或同种异体或异源移植物为“非己”的，确定其不属于该生物体。从此时开始，其触发警报并联合固有免疫和适应性免疫反应，以消除它们或抑制对人类或动物有机体有害的反应(Goldsby RA,Kindt TJ,OsborneB.Imunologia de kuby.第六版:ARTMED；2008,第704页；Janeway C,Travers P,WalportM,Slhlomchik MJ.Immunobiology five.第五版:Garland Pub.；2001.第732页；Voltarelli JC.Imunologia clinica na pratica medica:atheneu editora；2009；Janeway CA,Jr.,Medzhitov R.Innate immune recognition.Annual review ofimmunology.2002；20:197-216.Epub 2002/02/28；Matzinger P.The danger model:arenewed sense of self.Science.2002；296(5566):301-5.Epub 2002/04/16；SteinmanRM,Banchereau J.Taking dendritic cells into medicine.Nature.2007；449(7161):419-26.Epub 2007/09/28.；Beutler BA.TLRs and innate immunity.Blood.2009；113(7):1399-407.Epub 2008/09/02；Moresco EM,LaVine D,Beutler B.Toll-likereceptors.Current biology:CB.2011；21(13):R488-93.Epub 2011/07/12)(1)。

侵入性细菌的“非己”的识别模式由上皮细胞、粘膜细胞和基质细胞(例如周细胞、树突细胞、巨噬细胞和成纤维细胞等)所代表的岗哨细胞进行。这些细胞策略性地分布在全身，具有PRR(模式识别受体)和DRR(危险识别受体)和SRR(应激反应受体)，它们分别能够识别a)标准识别分子，其为广泛的微生物的特征，b)针对所谓惰性物质(inert substance)的化学和物理以及代谢应激的变化的特定模式，例如由于电离辐射或化学物质等引起的自由基的释放和组织化学的变化，以及c)应激受体信号，其识别病毒、饥饿、ER应激和氧化应激(Pulendran,B Annual Review Immunology 2015)。

PRR不区分一种特定的单一微生物，但可区分人类身体外的微生物。每个PRR接受器可以结合几种不同的病原体，识别作为PAMP(病原体相关分子模式)的来自人体或动物体内未发现的细菌、病毒、真菌或寄生虫的碳水化合物、脂质、肽和核酸。

DRR区分存在组织损伤，其为由非活体或惰性剂引起的危险状况。通过这些受体识别，DRR识别与组织损伤相关的DAMP(危险相关分子模式)，所述组织损伤由组织中引发代谢应激、自由基释放和化学变化的毒性物质、辐射或创伤所引起。

SRR(应激反应受体)通过进化保守的应激感应机制，识别由环境侵害(如病毒感染或病毒有效疫苗、氨基酸饥饿、ER(内质网)应激、氧化应激)引起的代谢应激信号，其组成如最近发现的综合应激反应(Integrated Stress Response)ISR(Janeway C,Travers P,alport M,Slhlomchik MJ.Immunobiology five.第五版:Garland Pub.；2001.第732页；Matzinger P.The danger model:a renewed sense of self.Science.2002；296(5566):301-5.Epub 2002/04/16；Beutler BA.TLRs and innate immunity.Blood.2009；113(7):1399-407.Epub2008/09/02；Moresco EM,LaVine D,Beutler B.Toll-likereceptors.Current biology:CB.2011；21(13):R488-93.Epub 2011/07/12)(1)。

因此，岗哨细胞通过其PRR和其DRR以及SRR，在属于其(“自己”)或不属于其(“非己”)的分类中起作用并且通过识别侵入性病原体的PAMP和由肿瘤细胞、惰性物质和有毒物质或创伤引起的改变多引发的DAMP，或在导致对人类和动物体的真正危险情况的ISR的感染中的应激反应信号，从而引发炎症和免疫应答。

这些激活的岗哨细胞立即发出警报信号，通过NF-kB(核因子-kB)信号转导系统触发固有免疫反应，导致促分化的细胞因子和IRF信号转导系统的分泌，产生I型α和β干扰素。这些细胞因子一起作用于细胞和血管，引起局部炎症过程，最初用于包含入侵物、自体(肿瘤细胞)、异源(微生物、朊病毒、移植体和移植物)或同种异体(移植体和移植物)，或用于修复危险情况。通过先前存在的抗体使急性期蛋白质易于被吞噬以及通过白细胞和巨噬细胞(其分别吞噬并开始破坏细胞外和细胞内微生物)，或通过消除任何类型的其他病因性物质，会发生该竞争。

固有免疫与适应性免疫的相互作用和整合

同时在侵入、侵袭和炎症部位，具有APC(抗原呈递细胞)作用的固有免疫岗哨细胞，如树突细胞和巨噬细胞，对微生物或肿瘤细胞、或移植的细胞、以及其他侵入物的吞噬作用和胞饮作用并具有了他们的抗原。这些由抗原致敏的APC细胞迁移到区域淋巴结并激活它们。反应性淋巴结中的活化和成熟的APC细胞将抗原呈递给淋巴细胞，释放细胞因子，从而诱导、协调、极化、扩增和维持对入侵细菌、肿瘤细胞或移植细胞或其他侵入物特异的适应性免疫应答，允许其在可行的情况下被击败和消除，从而最终治愈感染或炎症，修复和再生或伤口愈合(1)(3)。

因此，这些免疫机制通过固有和适应性的原发性或继发性反应，利用岗哨细胞、APC功能岗哨和固有免疫效应物、细胞和分子与分别由淋巴细胞、细胞因子和抗体的适应性免疫的细胞和分子效应物的结合，以一种整合和协同的方式对抗疾病。

因此，在感染或对任何类型的侵入物的免疫反应的场合，固有免疫和适应性这两种免疫的相互作用有助于以整合和协同的方式对抗疾病。两者的整合最初是通过具有APC功能的固有免疫细胞(例如树突细胞和巨噬细胞)的作用发生的，但主要是通过树突细胞的激活而发生的，因为树突细胞是能够启动针对原发感染性物质或寄生虫类物质的适应性免疫的细胞，有效地保护了机体(2,3)。在继发反应记忆中，细胞控制诱导完全保护的静默免疫过程(1,2,3,14,26,38,54,56,57,58,65)。

巨噬细胞也起到APC细胞的作用，但更具特异性并且作为吞噬作用和消除微生物的效应环的一部分参与。B淋巴细胞在成熟时也是APC细胞，其最被了解的作用是在两种淋巴细胞合作的框架内向T淋巴细胞呈递抗原，以产生针对T依赖性抗原的抗体，以及在淋巴结和骨髓中的继发抗体反应。与其他骨髓细胞一样，巨噬细胞也参与抑制免疫反应，主要是慢性感染或急性感染，在慢性感染或肿瘤的情况下，其表现不利于机体的防御，因为它抑制免疫反应以及引起慢性感染或肿瘤促进。

当共刺激分子不在APC细胞表面上表达时，由于以缺少PAMP、DAMP和SRS的PRR、DAMP和SRR的激活为特征的警报信号的缺失，仅发生由TCR给出的第一信号。在TCR与抗原结合后，在没有第二信号的情况下，T淋巴细胞变得对所出现并中止免疫应答的特异性抗原具有耐受性。

另一方面，活化的T淋巴细胞的CD 40L分子，当它与APC细胞上的CD40分子结合时，显著增加了CD80和CD86分子的表达，增加了即时发生的效应，因此只有当适应性T反应已经参与保卫身体时才会发生。由细胞因子例如IL-1给出的第三信号通常在共刺激分子结合和第二信号发出后由APC细胞给出。由APC细胞释放的IL-1作用于淋巴细胞，导致IL2的受体完全表达并通过原始或记忆淋巴细胞产生IL2和其他极性细胞因子，该淋巴细胞参与应答启动克隆选择和扩增(原发)或记忆克隆增殖(继发)。

因此，通过充分激活参与应答的T淋巴细胞，通过病原体或通过侵袭激活固有免疫是释放第二和第三信号以及发生潜在有效免疫的关键。在没有出现第二和第三信号的情况下，该应答被中止并产生对所呈递抗原特异的耐受性。

同时，中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞通过PAMP在抗原呈递细胞(APC)上与PRR、SRS的连接而引发对细菌和其他感染因子的作用，它们激活局部的和新到达的或通过记忆细胞最佳激活的树突细胞和巨噬细胞。这些细胞吞噬和胞饮细菌和细菌抗原，加工它们并开始成熟过程。活化和成熟的树突细胞现在迁移到区域淋巴结以呈递抗原并引发针对侵入物的免疫应答。

PAMP可以单独重塑淋巴结供血小动脉和诱导淋巴结肥大，这对于有效的原发性适应性反应的发生是必不可少的(4,5)。在炎性区域中由DC细胞激活和致敏的继发反应中，效应记忆CD4-CD40-L+细胞以依赖于CD62P的方式通过HEV转移到反应性淋巴结中并且允许树突细胞用于T细胞引发弱抗原、耐受抗原和引发自身免疫疾病的自体抗原，或改善正在进行的感染或肿瘤疾病中的免疫反应(4)。同样在炎症区域中效应记忆CD8 T细胞分泌CCL3，其反过来激活MPC以产生可诱导PMNN和其他MFC产生ROI和清除细胞内细菌的TNFα。对ROI敏感的无关细胞内病原体也可以通过在重叠疾病或重叠免疫反应中的旁路激活来清除(6,7)。

成熟的抗原-致敏的APC细胞，特别是在淋巴结中的树突状细胞，与T和B淋巴细胞协作并启动适应性原发性或继发性反应(1)。树突状细胞是抗原呈递的最有效细胞，也是唯一能够激活原始CD4 T淋巴细胞并开始新的免疫反应的APC细胞(2,3)。

在淋巴结中约7天后，空白CD4淋巴细胞CD4-Th0(其变为T CD4 Th2或Tfh)与B淋巴细胞和抗原呈递树突状细胞之间的协作，启动特异性敏化B淋巴细胞的分化。现在被激活的这些B细胞通过表面免疫球蛋白识别细菌抗原，与T辅助细胞、接触后这些抗原后的细胞协作，增殖、成熟和分化成浆细胞，其现在在B细胞区域的卵泡结外的第一时刻，在活化的淋巴结中并在分化后进入并诱导生发中心形成和继发B细胞响应CD4Tfh和其他CD4T辅助细胞协作，释放针对该细菌的特异性抗体。在继发性B细胞应答中，长寿浆细胞在淋巴结中初始产生后在骨髓中分泌T细胞依赖性抗体(1,6)(8,9)。通常，在急性期，所有类型的感染(细菌、病毒、真菌和寄生虫)都可以通过再生和愈合进行完全治愈，或者用于治疗后遗症。它们还可以发展为伴随或不伴随控制疾病的无法治愈的疾病，伴有或不伴有后遗症的慢性愈合，或死亡。

免疫反应的极化

通过直接和间接接触不同细胞因子并由T CD4细胞产生的树突细胞已知和诱导的典型免疫谱(immune profile)为以下四种类型(10-12)：

a)细胞Th1谱，其产生由细胞介导的细胞免疫(13)；

b)体液Th2谱，其产生由抗体介导的体液免疫(13)；

c)组织或炎症性Thl7谱，其产生炎症组织免疫，也由细胞和细胞因子介导，其诱导消除某些病原体的重要炎症，以及(13,14)

d)Treg/Trl谱，通过抑制上述其他三种谱来抑制免疫应答和控制，确保身体平衡状态的恢复(13,15)

e)已建立新谱，如体液反应的Tfh(滤泡辅助细胞)(16)，某些寄生虫如蠕虫的Th9谱(17)，产生参与皮肤保护的IL22的Th22(17)或其他可能被发现或没有完全建立的谱(18)。

因此，各种谱(profile)确保了生物体的防御和消除侵入和定殖自体(瘤形成)的致病异源(感染)因子。最后的典型谱确保免疫反应的终止、平衡、再生、安全恢复正常，并防止自我伤害和过敏，因此和其他谱一样对人类和动物的健康和保护至关重要。

免疫应答的极化现象被定义为某种免疫学谱如Th1或Th2的优势，其代价是成为继发性或无效的其他谱。这种现象根据身体所遭受的攻击类型而发生。也就是说，根据感染类型、病理学和感染阶段或病理阶段，不同类型的免疫反应将占主导地位，并且可能是细胞、体液、组织炎症或免疫调节反应，而其他类型免疫反应受到抑制，导致极化现象。(12)

根据定义，极化中存在显性谱，但也需要其他非显性谱，并以互补的方式表达，这将有助于消除疾病。例如，结核病是肺中Thl7细胞的出现，其允许Thl细胞沉降并且可以导致在肺实质中的治愈这种感染(Stockinger,B.和Veldhoen,M.Differentiation andfunction of Thl7 T cells.Current Opinion in Immunology,19(3),第281-286页.2007)。在病毒感染中，Thl谱的CTL细胞破坏被病毒感染的细胞，以消除病毒。然而，需要抗体来防止病毒感染其他健康细胞，从而防止感染的传播。两个谱的协作组装对于某些病毒感染的愈合是必不可少的。除了Tfh和Th2谱之外，细胞外革兰氏阴性杆菌的某些肠道感染在最后阶段需要产生能够产生强烈炎症的补充Thl7谱，以消除这种类型的细菌。(12)

总之，由树突细胞是唯一能够启动原发性适应性免疫应答的专业APC细胞并且在触发继发特异性免疫应答方面最有效的事实，因此在任一谱中，它们都会指令固有免疫与适应性免疫相互作用和整合，产生能够治愈疾病的有效免疫反应。与其他APC和岗哨细胞协作的树突细胞与不同功能状态的不同侵袭物在炎症部位、淋巴结、脾脏、粘膜中接触，能够引导、协调、极化和放大管理他们的适应性免疫应答，原发和继发的(例如针对入侵病原体的肽为特异性的)，在这种情况下最适合于去除正在进行的感染(1,2,3)。

因此，树突状细胞和其他APC细胞是固有免疫反应的关键细胞，因为它们评估自体和异源致病因子的性质，即病原体或定植细胞的类型，并除了指示具有消除病原体所需的谱和强度的适应性反应外，由岗哨细胞辅助，他们测量和评估异源或自体侵入物的大小、其扩展、强度和攻击性。换句话说，天生的免疫力通过T B和一些NK记忆细胞的作用来回应初级反应中的侵略，并在次要的有效反应中重新构建。(19)(20)(8,9,20-31)

在分化后，通过微环境和/或抗原类型或其呈递的诱导，可以发生再分化，其中Th1或Th2谱可以交换为炎性谱或免疫抑制剂谱，反之亦然。当极化所采取的方向不是治愈感染过程或瘤形成的最佳方向时，这种免疫系统的极端可塑性在任何一个方向上分化或重新分化，表明在感染期间操纵免疫系统的战略窗口(32)。

作为说明性的例子，我们在严重感染或败血症中发生了什么，其由细胞因子引起的大量炎症诱发败血症，由接触全身的岗哨细胞的大量微生物诱导，也诱导Th17谱，这反过来增加炎症并因此变得有害，导致组织破坏，而不是通过Treg/Tr1谱和耗竭状态诱导愈合和矛盾地诱导晚期免疫抑制。在这些情况下，通过组织破坏和炎症扩增的Thl7谱涉及临床并发症的产生，例如严重的ARDS(成人急性呼吸窘迫综合征)、肺休克、肾衰竭或休克，这些都会影响治愈(4,33,34)。

对于Thl或Th2谱的极化的再分化，以及对大量炎症的抑制，是设计或制备的免疫疗法在严重感染或败血症期间试图解决这种巨大的和致命性的情况的逻辑和策略途径，其具有显著的死亡率和发病率，并且对于此，抗生素和其他抗菌药物，在目前的模式(如单一模式)下，具有令人失望的抗感染结果。同样的例子适用于严重的细胞内细菌、真菌、病毒和寄生虫感染，具有广泛的组织破坏和大量炎症，通常预后不良。

使用佐剂刺激免疫反应

人和动物有机体通常不产生针对可溶性蛋白质的抗体，因此需要使用所谓的非特异性或不相关的佐剂来获得所需的免疫应答。在免疫接种和疫苗应用中，从免疫开始使用的这些佐剂是由微生物、矿物油和其他激活固有免疫的物质的部分组成，这些物质然后给予发展期望的针对蛋白质或所述疫苗的免疫反应所需的警报和控制(GOLDSBY RA,KINDTTJ,OSBORNE BA.IMUNOLOGIA DE KUBY.第六版:ARTMED；2008.第704页)；(Janeway C,Travers P,alport M,Slhlomchik MJ.Immunobiology five.第五版:Garland Pub.；2001.第732页)；(VOLTARELLI JC.IMUNOLOGIA CLINICA NAPRATICAMEDICA:ATHENEU EDITORA；2009)；(Janeway CA,Jr.,Medzhitov R.Innate immune recognition.Annual review ofimmunology.2002；20:197-216.Epub 2002/02/28.)；(Matzinger P.The danger model:arenewed sense of self.Science.2002；296(5566):301-5.Epub 2002/04/16.):(Steinman RM,Banchereau J.Taking dendritic cells into medicine.Nature.2007；449(7161):19-26.Epub 2007/09/28.)；(Beutler BA.TLRs and innateimmunity.Blood.2009；113(7):1399-407.Epub 2008/09/02.)；(Moresco EM,LaVine D,Beutler B.Toll-like receptors.Current biology:CB.2011；21(13):R488-93.Epub2011/07/12)。

应该注意的是，使用佐剂进行免疫，尽管是最古老且仍然是当前的特征之一，对于疫苗接种和免疫学研究是高度使用和必要的，被认为只是一种有用的非特异性作用。一个多世纪以来，其未设想在固有免疫中的作用，即对“自己”和“非己”的区分及其对人类物种和动物生存的独特和基本的能力：发出警报信号以及启动或不启动、或抑制、整合、保护性或治愈、固有和适应性免疫应答的指令(GOLDSBY RA,KINDT TJ,OSBORNE BA.IMUNOLOGIADE KUBY.第六版:ARTMED；2008.704p)；(Janeway C,Travers P,Walport M,SlhlomchikMJ.Immunobiology five.第五版:Garland Pub.；2001.732p.)；(VOLTARELLIJC.IMUNOLOGIA CLINICA NA PRATICA MEDICA:ATHENEU EDITORA；2009)；(Janeway CA,Jr.,Medzhitov R.Innate immune recognition.Annual review of immunology.2002；20:197-216.Epub 2002/02/28.)；(Matzinger P.The danger model:a renewed sense ofself.Science.2002；296(5566):301-5.Epub 2002/04/16.):(Steinman RM,BanchereauJ.Taking dendritic cells into medicine.Nature.2007；449(7161):419-26.Epub2007/09/28.)；(Beutler BA.TLRs and innate immunity.Blood.2009；113(7):1399-407.Epub 2008/09/02.)；(Moresco EM,LaVine D,Beutler B.Toll-likereceptors.Current biology:CB.2011；21(13):R488-93.Epub 2011/07/12)。

治疗严重感染、败血症和感染性休克

传染病的当前典型例子是抗微生物剂为有毒的选择性药物，其破坏或阻断病原体，如细菌、真菌、病毒和寄生虫，对宿主几乎没有损害，并且负责清除这些药剂。因此，它们传统上用于单一疗法。(Reeves G,Todd I.Lecture notes on immunology.第二版:Blackwell Scientific Publications,1991；Neto VA,Nicodemo AC,Lopes HV.Antibióticos na prática médica.第六版:Sarvier,2007；Murray PR,Rosenthal KS,PfallerMA.Microbiologia Médica.第五版:Mosby,2006；Trabulsi LR,AlterthumF.Microbiologia.第五版:Atheneu Editora,2008)。

严重感染、败血症和感染性休克的治疗结合了超过一种抗生素，避免微生物抵抗，并结合支持措施预防或限制SIRS、ARSD或MODS或被预防性疫苗帮助。因此，目前的研究主要集中在新的抗菌药物，防止微生物抵抗的药物，以及抑制或控制促炎和免疫抑制微环境的新医疗或生物药剂，以及疫苗(34-41)。

矛盾的是，实验模型的详细分析引起了传染病的当前模式，揭示了一个意想不到的、未预见到的不同结论：在该模型中，培养皿中有3个参与者：病原体、抗菌药物和惰性物质培养基，其不干扰前2组分的相互作用。在这种情况下，如果药物是有效的，我们可以说抗生素在体外消除或清除了病原体。

然而，在体内相关情况下，还有3种成分：抗生素药物、病原体和人体或动物体，其并非惰性培养基，并且具有与抗生素相同任务的免疫系统，即，其还阻止和对抗病原体。我们不能将具有3个组分和2个变量的体外系统的结论转化为具有3个组分和3个变量的体内系统。它们在科学上没有可比性，体外结论不能转化为体内系统来解释治愈。

因此，在抗生素可以在体外消除分离出的细菌的情况下，不能说同一种抗生素在体内当其发生时对这种病原体的清除或者治疗体内感染具有作用。在这种情况下可以得出的唯一结论是：抗微生物治疗在病原体清除和体内感染治愈方面的成功取决于抗微生物药物和免疫系统的联合作用。

在这种观点的强烈支持下，免疫系统在极端年龄，老年人功能失调和初生年龄不成熟的方面存在缺陷。在生命的这段时期中，感染通常更严重和频繁，即使在以正确适应症、剂量和时间使用抗生素时，发病率和死亡率也更高。

此外，在严重的继发性免疫缺陷(如终末艾滋病、末期肿瘤患者、其他终末免疫受损患者和终末严重的任何类型的原发性免疫缺陷)中，用抗菌药物治疗是不可能的。在免疫受损的宿主中，与免疫能力合格的患者相比，对于相同的临床或兽医条件，抗生素的使用剂量更高。在大多数人口居住的不发达地区，营养不良会影响免疫系统的适应性和功能性。

缺乏污水处理系统和饮用水供应使这些人群受到无数病原体的不断侵害，损害了防御系统的效率并引发了疾病。这种持续的攻击和频繁的疾病会产生不健康的正向反馈循环，不断损害免疫系统和健康。最后，缺乏对环境侵袭的保护也削弱了身体和免疫系统。这三种情况相结合，以协同的方式也会产生不健康的正向反馈循环。这严重损害了免疫系统，降低了抗菌药物的效率，缩短了这些人群的寿命。没有免疫系统的协作，没有可用的数据支持体内抗菌药物的孤立作用，因为人类和动物不能没有功能性免疫系统而活着，并且一旦入侵免疫系统就会通过固有和适应性应答，该应答仅在病原体的清除后和组织修复的结束以及恢复体内平衡之后结束(7,8)。

与此解释一致，文献中没有明确的证据表明抗生素或抗菌药物的单一作用可以在体内清除病原体，总之，如果没有功能性免疫系统，就不可能治愈严重的抗菌药物感染。相比之下，在没有抗菌药物的情况下治愈某些感染是可能的。总而言之，这些证据表明在感染中体内通过抗微生物药物达到的治愈中由免疫系统施加的明确而重要的作用(Reeves G,Todd I.Lecture notes on immunology.第二版:Blackwell Scientific Publications,1991；Neto VA,Nicodemo AC,Lopes HV.Antibióticos na prática médica.第六版:Sarvier,2007；Murray PR,Rosenthal KS,Pfaller MA.Microbiologia Médica.第五版:Mosby,2006；Trabulsi LR,Alterthum F.Microbiologia.第五版:Atheneu Editora,2008)。

应该制定新的解释，以便更好地理解抗微生物药物在体内诱导的治愈，而不依赖于众所周知的体外抗微生物作用机制。发明人提出了一种新概念，其中抗微生物药物可以被认为是宿主x病原体竞争中的平衡移位器(equilibrium shifter,ES)，其在多变量环境中有利于宿主免疫系统。变量包括：伴随疾病、创伤、年龄、性别、种族、心理健康、固有和适应性免疫、新陈代谢、营养、生理菌群微生物群、药物的环境侵略、以及暴露于辐射、气体、病原体和医学治疗。

可能发生的是，抗菌药物通过它们对细菌的作用促进免疫系统在病原体清除中的作用，恢复宿主x病原体平衡竞争并促进治愈。抗微生物药物将通过显著地起到宿主x病原体竞争的平衡移位器的作用：弱化病原体作用并减少它们的体内数量，并通过这种方式促进免疫系统在微生物清除中的作用。无论使用何种抗菌药物，其他结果都是死亡或慢性感染。

在发现针对严重或潜在的无法治愈的感染/炎症性综合征(如败血症或败血症性休克)的新疗法的背景下应用这一新概念值得一些考虑。由于宿主中的平衡移位器与病原体平衡，抗菌药物在体内具有免疫系统的强制伴侣。通过接受这一概念，抗菌药物不是实现治愈的主要参与者，而是作为重要且常常是必要的辅助因素，有助于改变有利于宿主的平衡，在感染/炎症疾病中，出现了一个根本的问题：如何改变和改善已建立的初始加强的、无效的、不当的有害免疫反应，使免疫系统产生最佳、固有和适应性免疫反应(IR)，能够对抗和清除病原体，同时具有在治疗疾病的过程中生理有益的抗炎作用。

发明内容

本发明的目的

一般而言，本发明的目的之一是提供包含免疫原性组合物的产品，在某些实施方案中，这种组合物与一种或多种抗生素组合，以及用于治疗和/或预防感染性疾病并制备其药物的方法和用途。

本发明的一个具体目的是提供用于调节免疫系统的免疫原性组合物，其包含治疗有效量的两种或更多种免疫应答移位器(IRS)，所述免疫应答移位器包含呈现病原体相关分子模式(PAMP)的免疫活性抗原剂和/或危险相关分子模式(DAMP)和应激反应信号(1)；以及一种或多种生理学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂或溶剂。

特别地，本发明的目的是提供用于调节免疫系统的免疫原性组合物，其包含免疫应答移位器(IRS)，所述免疫应答移位器选自以下组成的组的免疫活性的病原体相关分子模式(PAMP)和/或危险相关分子模式(DAMP)和/或应激反应信号(SRS)：A)具有与细菌相关的分子模式的抗原剂；(B)具有与病毒相关的分子模式的抗原剂；(C)具有与真菌和酵母相关的分子模式的抗原剂；(D)具有与原生动物相关的分子模式的抗原剂；(E)具有与多细胞寄生虫相关的分子模式的抗原性试剂/或(F)具有与朊病毒相关的分子模式的抗原剂。

本发明还旨在提供上述免疫原性组合物用于制备药物产品的用途，以及用于调节免疫系统的方法的用途，特别是用于使用有效免疫应答实时替代无效免疫应答的用途。

因此，本发明的目的是提供用于治疗感染性疾病的产品和方法，所述感染性疾病包括严重感染、败血症和多重抵抗细菌，以及调节免疫系统。本发明的有效性归因于用有效免疫应答实时替代无效免疫应答。通过主动地为宿主免疫系统创建入侵病原体的新图像(image)来进行这种替换，以便重置、引导、控制和改善它。

实时替换无效的免疫反应，以获得能够改变宿主x病原体平衡竞争的新的有效免疫反应，有利于为宿主提供治愈的机会，这是一项具有挑战性的任务。这个问题涉及巴斯德范式(Pasteur paradigm)，其认为有可能免疫宿主，使得在第二次遇到时针对侵入物赋予保护，而没有疾病的显著临床症状。

这些现象的基础是T和B淋巴细胞和淋巴细胞中确定的免疫记忆表型，以及如最近证实的较小的程度的NK细胞(7-21)。总之，这些细胞可以在与抗原的第二次接触中诱导炎症固有和适应性反应。这是预防性疫苗的基础，其为目前迄今为止创造的最有效的药物。矛盾的是，现有技术缺乏针对传染病的治疗性疫苗。

重新审视巴斯德的范例，我们可以将两种最有效的预防性病毒疫苗，即天花和黄热病(YF-17D)作为模型，这种疫苗是针对不变的病原体开发的。第一次根除天花直至现在，第二次导致保护性免疫的发展，在单剂量后可持续超过35年。用系统生物学和系统疫苗学方法对YF-17D黄热病疫苗进行了一系列详细的现代科学研究，证明病毒可以与广泛的岗哨和专业APC固有细胞接触，激活同样的细胞。每个DC细胞类型和子集以及多个子集和DC细胞类型以及其他APC细胞和NK细胞中，通过刺激多重PRR、DRR、由多重PAMP和DAMP应激反应受体、应激信号，激活多个DC亚群。

这些多个岗哨细胞活化导致多个炎症和淋巴区域中的复杂和多个协同DC活化导致系统性CD4 TH1、CD4 TH2、CTL CD8和B细胞和抗体多克隆有效反应，其消除病毒血症并使其失活。病毒和感染细胞的清除，使它们无法恢复并在环境中永久存在(42)。

由于罕见的遗传缺陷导致的一些免疫系统功能失常可能导致一种罕见的疫苗疾病，通常非常严重甚至致命，这进一步证明疫苗病毒的消除是宿主免疫系统和病毒之间在有益诱发的疾病中而不是单一的疫苗免疫竞争的问题(43)。系统性亚临床疾病的激活背景是巨大的并且完全不同于用抗原疫苗进行的单次重复免疫，这是这两种疫苗高效率的原因之一(1)(44-50)。

总之，侵袭性野生型病毒会以不同于疫苗病毒的方式影响宿主-病原体平衡，导致一例患者出现严重疾病，另一例患者出现亚临床疾病(1)(44-50)。众所周知，对慢性病的重叠急性感染，如癌症或慢性感染，可以诱导潜在疾病的治愈(42,51)。强效激活可以胜过无效激活，使得一种改变宿主x病原体平衡竞争和结果最后改善(42,51)。众所周知，由有效的无关特异性免疫应答重叠诱导的激活是已知的最佳方式，可以将耐受状态、免疫抑制或无反应状态挽救到正常反应状态(52)。

以相同的方式，用诱变转化低至高免疫原性肿瘤的实验诱导肿瘤排斥，其不能用野生肿瘤产生，并且还诱导针对亚优势表位的CTL(53,54)。单独的PAMP可以重塑淋巴结饲料小动脉并诱导淋巴结肥大，这对于有效的初级适应性反应是必需的。不相关的活化或致敏效应记忆T特异性CD4+CD40L+以CD62P依赖性方式通过HEV和允许树突细胞迁移到T细胞引发抗弱抗原、耐受抗原和自身抗原引发自身免疫疾病或改善持续感染或肿瘤性疾病中的免疫反应(4,52,55)。效应器记忆CD8 T细胞释放CCL3，其反过来激活MPC以产生诱导PMNN和其他MPC产生ROI和透明细菌的TNFα。通过旁路激活也可以清楚对ROI敏感的无关病原体(6,56-59)。最近，还认识到肠道菌群的微生物组的状态介入并且可以确定给定疫苗接种的有效性。

平行研究疾病和疫苗疾病、孤立疾病和重叠疾病的这些情况，阻断与有效特异性免疫反应重叠的特异性免疫反应，天然无免疫原性肿瘤与诱变免疫原性肿瘤，疫苗免疫和对菌群微生物组的持续免疫反应和T CD4效应记忆细胞和CD8 T效应记忆诱导先天细胞的强效激活，PAMP对供血淋巴结小动脉和淋巴结肥大的影响以及上述其他研究，揭示了巴斯德范式中应该考虑的免疫反应非常重要的一点提出新的工作假设，旨在改善新治疗方法设计背景下的感染/炎症、肿瘤、过敏和其他疾病的治疗。

这些重要的观察点是：

1-免疫系统是反应性的而不是主动的，它具有独特的巨大反应潜力，但只能使用受刺激的连接，他们在宿主x寄生虫竞争平衡的背景下发现入侵者。因此，给定的新免疫反应的结果总是在某种程度上是由宿主x寄生虫竞争平衡确定的偶然回复，即使有效，它们也不是最好的反应。总之，原发免疫反应总是偶然响应可能有待改善。

2-由于在严重疾病有效疫苗接种治愈后有效记忆形成，最佳可能的反应或保护仅发生在继发反应中。因此，记忆细胞是产生保护性免疫的关键。

3-固有反应本身并不是特异性的，可能在同一时间和相同的地区保持具有协同或拮抗作用的多种特定的适应性反应。由于人类和动物有机体可以同时保持多重入侵，甚至在同一地区，固有免疫受体识别系统库可识别PAMP、DAMP和应激信号的可扩展和可变的范围，而不是限定的识别通过适应性免疫来识别入侵病原体的身份。

4-基于上述特征和YF-17D疫苗诱导保护机制的研究，有效激活固有免疫的合理逻辑，矛盾的是，必须基于不同宿主PRR的激活的多重性和多样性，DRR和应激信号在不同的细胞区室和多个细胞哨所和APC细胞类型中具有多个细胞因子和趋化因子分泌在多个区域淋巴和没有淋巴，以达到最佳可用的适应性免疫应答，独立于在适应性特定反应中抗原受体范围被激活。

5-原发性反应的主要作用是在促炎环境中限制病原体，直到发生有效的适应性反应。急性感染的主要适应性反应也是促炎性的。如果接触面很大并且通常会引起症状性疾病并且还可能诱发有害的致命性全身性炎症，则两者都可能是非常有害的。

6-继发性固有和适应性有效反应由T、B记忆细胞提供，并且在某些情况下由NK记忆细胞提供，其在可获得时提供更快、正确极化的、更准确、安静、低炎症和保护性免疫应答。这些改良的继发性适应性免疫应答因其抗炎性质而不得不对细胞进行记忆，可以有效地处理全身范围广泛的病原体表面接触，而不会对人体和动物有机体产生危害。

7-在上面引用的重叠情况下，激活这两种疾病的固有区域对于同一细胞岗哨，APC，伴随着常见细胞因子，常见趋化因子的释放而存在免疫反应，并且将在相同的激活淋巴结和炎症区域全部场景斗争环境对于两个响应将是相同的。当再次和初次适应性反应同时发生时，再次适应性免疫应答是通过记忆细胞的作用的主要免疫应答，其重置固有和适应性细胞中的信号传递并诱导初次应答在目标记忆的修改的区域中转变为低炎性模式。

8-此外，这些效果可以通过注射PAMP和继发性抗原的混合物来识别诱导二次免疫反应的记忆细胞并最佳激活PMC和PMNN以清除对ROI和其他机制敏感的细菌并最佳激活淋巴结和改善正在进行的免疫反应或可以诱导不良或耐受或不诱导免疫原性。

总之，免疫系统是反应性的而不是主动的，天然免疫反应的质量和有效性主要取决于两个因素：

-第一个因素是免疫有效特异性记忆的存在与否，它决定了继发性或原发性免疫应答。在继发性响应的情况下，可获得最佳响应，结果是静默保护。在原发性反应的情况下，新的免疫应答总是偶然地响应，并且结果取决于第二因素并且可以改善。

-第二个因素是宿主x寄生虫竞争平衡(40、49、53、54、60-78)。

因此，免疫系统本身不能改善已经存在的原发性免疫反应，如何改变和改善已有的不适当的原发性免疫反应的问题的答案显然很复杂，但战略上很简单，因为只有两个因素决定了结果。在原发性免疫反应中，只有一个剩余因子是宿主x病原体竞争平衡的背景，需要修改以改善正在进行的低效免疫应答。抗微生物药物通过弱化，病原体作用和减少其体内数量起作用，并且如上文描述和提议的那样将起到宿主x病原体竞争的ES的作用。通过这种作用，抗微生物药物可以正确地改变宿主病原体平衡和结果，但不会改变正在进行的原发性反应的性质。在这种理性分析之后，将正在进行的主要不适当的自然免疫反应的性质改变为有利于生物体的次要有效标准就足够了。显然，免疫系统无法在没有帮助的情况下完成这一任务，因为它通过分化步骤估计出一个纵向延迟。如何实时转换，立即在继发的最佳可能响应中的原发性偶然反应？答案是尽可能的继发性激活。

为了完成这项任务，免疫系统在原发性反应中的严格反应特性主要取决于病原体的免疫原性和作用以及免疫系统的适应性，为可以全部使用所有人的主动医疗免疫干预打开了大门。其余可用应答的巨大免疫潜力改变宿主x寄生虫竞争平衡，有利于主体具有该初始IR的新的继发性标准。这种策略性和计划性的免疫作用必须能够实时重置、引导、控制、修改和改善免疫系统的作用，以诱导有利的继发性特异性有效IR，从而积极改变宿主x寄生虫竞争和结果的背景。

唯一可能的答案是通过包括大量和多样的新的继发性记忆抗原决定因素来改变感知或免疫系统如何看待和表征入侵物质，这些决定因素为入侵病原体构建新的感知身份。

这种新的感知身份可以在受控时期内建立在所有疾病的淋巴部位或甚至炎症区域，这自然会完全改变继发性的巨大激活。现在，对于正在进行的疾病进行了新的最佳继发性激活，免疫系统可以重新编程免疫应答，主要基于继发性的众所周知的抗原决定因素，其中少数主要决定因素来自侵袭性病原体，将产生全新的不同有效特异性和良好极化免疫反应。在继发性重置、低炎症区域中，将产生最佳可能的继发道。

对侵袭性病原体新产生的图像的总有效抗炎继发性反应的总和可以恢复所有诱导的耐受性、无反应性、逃逸机制，并且还可以诱导对所有弱抗原或亚优势表位的免疫应答以产生最好的在完全不同的贫穷炎症战场中可能有效的反应，创造一个全新的宿主x寄生虫竞争平衡，有利于宿主。为了达到这个目标，有必要创建一个新的ES平衡移位器和IRS(免疫响应移位器器)，其作用和创造应该基于上面详细描述的巴斯德范式研究中的重要和明显的观察结果。

用于提议和计划的免疫疗法的主动作用的这种新的IRS必须由广泛多样的病原体继发性抗原范围构成，该生物为其配置有效的记忆库。这些抗原必须优先具有惰性，并应在超出其限制范围的疾病的所有领域中使用。

此类抗原应能够诱导多种巨大的继发性抗炎激活，从而完全重叠病原体诱导的原发性促炎激活。这些抗原应每3至5天应用一次，以抑制模仿抽出病的免疫抑制细胞的产生。这种免疫疗法的提议是在生物学水平上创造出一种新的虚拟但真实的外来内源性病原体，这种内在病原体通过固有和适应性免疫完全被识别，而在大多数情况下是通过记忆有效的细胞产生的继发性和众所周知的侵略性，从而诱导出最佳的可用的免疫反应来取代原发性免疫反应。改变固有和适应性记忆细胞摄取的病原体的内部图像，我们现在可以以有利于宿主的方式主动改变宿主x病原体竞争的环境。通过主动免疫疗法出色激活的反应性免疫系统将实时重编程，重置并引导针对病原体的最佳可用次生抗炎特异性免疫反应，从而恢复其在正在进行的疾病中的原发性优势。

为了证明创新的IRS对外源或内源性病原体的新感知图像可以实时控制，通过重置并导致已经建立的病理反应的概念证明，我们使用了一些富有同情心的案例，这些案例涉及致命的、不可逆的败血症，主要是多耐药微生物超出了以组合方式使用的最佳可用抗生素的范围。

实施例中显示的该临床病例的以下积极显着结果证明并表现，在疾病治疗期间，通过替换、替代、治疗和调节免疫系统，可以实时控制、重置、引导免疫系统并产生新的次要有效抗炎免疫反应。最初通过主动创建侵略性病原体的新图像来扩大、无效、不适当地对宿主有害的原发性免疫反应。

这是第一个证明有可能在体内控制、重置和引导正在进行的免疫反应，从而有利于宿主，从而积极改变宿主x病原体的竞争平衡以及结果，并且还具有与抗菌剂显著协同作用药物。

本发明的另一个目的是免疫原性组合物在预防和/或治疗传染病中的用途。特别地，提供了治疗细菌感染和败血症的方法，以及上述免疫原性组合物在制备用于治疗细菌感染的药物和试剂盒中的用途。

定义

在本专利申请的说明书中，数次使用缩写，根据它们在本申请中的用法下面概述它们的定义：

·IRS：免疫应答移位器

·BCG是指减毒牛分枝杆菌、卡介苗菌；

·DAMP是指危险相关分子模式；

·DECA是指本专利申请的实施例1中描述的IRS组合物1a；

·GM-CSF是指“粒细胞巨噬细胞集落刺激因子”；

·PAMP是指病原体相关分子模式。

·PFU：噬斑形成单位。

·PPD是指结核分枝杆菌的纯化蛋白质衍生物；

·PPD是指柯赫菌(Koch's bacillus)的纯化的蛋白质提取培养物的部分(“纯化蛋白质衍生物”)。PPD是结核分枝杆菌的主要抗原；

·TDCI50是用于定量病毒颗粒的单位，是组织培养中50％的细胞被感染的感染剂量；

·柯赫结核菌素是指灭活的牛分枝杆菌裂解物；

·单位Lf或“絮状反应限量单位(Limes flocculation units)”是被世界卫生组织接受的用于定量类毒素疫苗中的抗原的国际单位；

·VITER：实施例1中描述的IRS组合物1b。

·ISR：综合应激响应

·SRS：应激响应信号

·SRR：应激响应受体

·ES：均衡移位器

附图说明

以下附图是本报告的一部分，并包括在本文中以说明本发明的某些方面。通过参考这些附图中的一个或多个并结合本文给出的优选实施例的详细描述，可以更好地理解本发明的目的。

图1显示了实施例2的图像。A1、A3和A4显示了2011年1月29日手术清洁后的伤口。可能会发现由多重耐药菌株和主要组织损耗导致的败血症相关的多发伤损伤继续表现不佳，具有一个没有任何健康外观的肉芽组织的一般外观。在2011年1月29日(A2)以X射线的方式识别为外科手术后股骨的外固定。在2011年2月2日(开始治疗后5天)，患者完全从败血症中恢复并接受ICU出院(B1、B2和B3)。在B1至B3中，可以识别第二愈合过程的健康肉芽组织特征。在C1(2011年3月1日)中，A1-A4中描述的腿部损伤的改善很明显，基于该原因患者于2011年3月15日出院。在D1(中间部位)和D2(侧部位)是有可能验证与多重耐药的不动杆菌和骨髓炎引起的严重败血症相关的多发伤复杂伤口的完全恢复。这些数据强烈表明DECA免疫疗法与清创术和抗生素相关的决定性作用，在相对较短的时间内治愈临床病症，使得患者不仅可以在自然不幸中幸存，而且可以在没有拐杖或手杖的情况下再次行走。

图2显示实施例3的图像。在CMS患者中进行免疫治疗后，在免疫疗法和2011年11月4日的CT扫描(B1和B2)之前的2011年11月1日进行胸部CT扫描(A1和A2)。在A1和A2中可以识别感染特征的白色区域(圆圈)。在B1和B2中清楚可见白色区域的消失和肺实质的恢复(其图像变得更暗)。这些数据显示，免疫疗法与抗菌治疗相结合可以治愈吸入性肺炎。

图3显示了实施例4的图像。2007年4月24日(免疫治疗开始后3天)和2007年4月27日的CT扫描(B1至B6)的X射线(A1)很容易识别败血症性休克下的严重SARS病症。2007年5月6日的X射线(C1)证实在AMB患者中进行免疫治疗后完全恢复。在A1中可以识别感染的白色区域(圆圈)特征。在B1-B6中，临床状态非常重要，白色区域几乎不能识别我们的参数(圆圈)的解剖学轮廓。在C1中清楚白色区域的消失和肺实质的完全恢复，没有后遗症，图像变得更暗。这些数据显示，在15天内结合6个疗程的免疫疗法和抗菌治疗，可以治愈与SARS、CIVD、肝和肾功能衰竭相关的败血症。

具体实施方式

在第一个实施方案中，本发明涉及一种药物产品，包含一种或多种抗生素和一种或多种用于调节免疫系统的免疫原性组合物，所述免疫原性组合物包含治疗有效量的三种或更多种(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20种或更多种)合成抗原剂或天然抗原剂或其部分和组合，以及一种或多种生理上可接受的载体、赋形剂、稀释剂或溶剂，所述合成抗原剂或天然抗原剂包含选自由以下组成的组中至少两组的病原体相关分子模式(PAMP)和/或危险相关分子模式(DAMP)：(A)具有与细菌相关的分子模式的抗原剂，(B)具有与病毒相关的分子模式的抗原剂，(C)具有与真菌和酵母相关的分子模式的抗原剂，(D)具有与原生动物相关的分子模式的抗原剂，(E)具有与蠕虫相关的分子模式的抗原剂，和(F)具有与朊病毒相关的分子模式的抗原剂。

此类药物产品可以是组合物、试剂盒、医疗装置或旨在将抗生素和如上所述的一种或多种免疫原性组合物递送至组织的任何其他产品。

包含在本发明药物产品中的一种或多种抗生素可选自以下类别：氨基酸衍生物类、氨基糖苷类、金霉酸类、氮丙啶类、安沙霉素类、苯化合物类、苯并咪唑类、碳青霉烯类、头孢菌素、香豆素-糖苷类、二苯醚类衍生物类、二酮哌嗪类类、脂肪酸衍生物类、氨基葡萄糖、糖肽类、咪唑类、吲哚衍生物类、脂肽类、大环内酰胺类、大环内酯类、核苷类、青霉素类和头孢菌素类(β-内酰胺类)、肽类、肽基核苷类、氯霉素类、多烯类、聚醚类、吡啶类和嘧啶类、喹诺酮类和氟喹诺酮类、他汀类、甾体类、磺酰胺类、紫杉醇类和四环素类。

优选地，本发明的免疫原性组合物包含呈现病原体相关分子模式(PAMP)和/或危险相关分子模式(DAMP)的免疫活性抗原剂，其选自：(A)具有与细菌相关的分子模式的抗原剂，(B)具有与病毒相关的分子模式的抗原剂，(C)具有与真菌和酵母相关的分子模式的抗原剂，(D)具有与原生动物相关的分子模式的抗原剂，(E)具有与多细胞寄生虫相关的分子模式的抗原剂，和(F)具有与朊病毒相关的分子模式的抗原剂。

更优选地，本发明的组合物包括选自上述(A)、(B)、(C)、(D)、(E)和(F)的至少3个分类的病原体相关分子模式(PAMP)和/或危险相关分子模式(DAMP)。

更优选地，本发明的组合物包括选自上述(A)、(B)、(C)、(D)、(E)和(F)的至少4个分类的病原体相关分子模式(PAMP)和/或危险相关分子模式(DAMP)。

本发明的抗原试剂可选自表位、遗传物质、脂质、多糖和/或本发明的免疫活性蛋白质可通过从天然存在的材料的分离片段或来源于植物、动物或微生物提取物的级分纯化获得，或通过遗传重组产生，优选来源于病毒、真菌、寄生虫或细菌朊病毒株。

因此，具有与本发明的细菌相关的分子模式的本发明的抗原试剂选自但不限于具有与如下属的细菌相关的分子模式的抗原试剂：葡萄球菌属(Staphylococcus)、链球菌属(Streptococcus)、肠球菌属(Enterococcus)、棒状杆菌属(Corynebacterium)、芽孢杆菌属(Bacillus)、利斯特菌属(Listeria)、梭菌属(Clostridium)、分枝杆菌属(Mycobacterium)、放线菌属(Actinomyces)、诺卡尔菌属(Nocardia)、埃希氏菌属(Escherichia)、变形杆菌属(Proteus)、克雷伯菌属(Klebsiella)、沙雷氏菌属(Serratia)、肠杆菌属(Enterobacter)、沙门氏菌属(Salmonella)、志贺氏菌属(Shigella)、假单胞菌属(Pseudomonas)、伯克霍尔德菌属(Burkholderia)、寡养单胞菌属(Stenotrophomonas)、不动杆菌属(Acinetobacter)、弧菌属(Vibrio)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、螺杆菌属(Helicobacter)、拟杆菌属(Bacteroides)、奈瑟球菌属(Neisseria)、莫拉菌属(Moraxella)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、博德特菌属(Bordetella)、布鲁氏菌属(Brucella)、弗朗西斯氏菌属(Francisella)、巴斯德氏菌属(Pasteurella)、耶尔森菌属(Yersinia)、军团杆菌属(Legionella)、加德纳菌属(Gardnerella)、密螺旋体属(Treponema)、钩端螺旋体属(Leptospira)、疏螺旋体属(Borrelia)、支原体属(Mycoplasma)、立克次体(Rickettsial)和衣原体属(Chlamydia)。

具有与本发明的病毒相关的分子模式的抗原试剂可选自但不限于具有与如下病毒科相关的分子模式的抗原试剂：腺病毒科、沙粒病毒科、布尼亚病毒科、冠状病毒科、纤丝病毒科、黄病毒科、嗜肝DNA病毒科、丁肝病毒科、杯状病毒科、疱疹病毒科、正粘病毒科、乳多瘤病毒科、副粘液病毒科、细小病毒科、细小RNA病毒科、乳多空病毒科、呼肠病毒科、逆转录病毒科、弹状病毒科和披膜病毒科。

具有与本发明的真菌和酵母相关的分子模式的抗原试剂可选自但不限于具有与如下属的真菌和酵母相关的分子模式的抗原试剂：孢子丝菌属(Sporothrix)、曲霉菌属(Aspergillus)、芽生菌属(Blastomyces)、念珠菌属(Candida)、球孢菌属(Coccidioides)、隐球菌属(Cryptococcus)、组织胞浆菌属(Histoplasma)和肺囊虫属(Pneumocystis)。

具有与本发明的原生动物相关的分子模式的抗原试剂可选自但不限于具有与如下属的原生动物相关的分子模式的抗原试剂：隐孢子虫属、环孢子虫属、内阿米巴属、耐格里属、贾第虫属、利什曼原虫属、疟原虫属、弓形虫属、毛滴虫属、锥虫属、微孢子虫属和等孢子球虫属。

具有与本发明的多细胞寄生虫相关的分子模式的抗原试剂可选自但不限于具有与多细胞寄生虫吸虫、绦虫和线虫相关的分子模式的抗原试剂。

本发明的抗原试剂包括蛋白质、多糖、脂质分子和/或模拟蛋白质、多糖和/或脂质分子的复合合成分子。

更具体地，本发明的试剂包括免疫活性抗原性蛋白质分子，其具有酶活性，例如激酶、磷酸酶、链激酶(streptoquinase)、链球菌DNA酶(estreptodornase)和脱氧核糖核酸酶(例如链道酶(dornases))。

本发明的用于调节免疫系统的免疫原性组合物包含0.001至500微克/ml的每一种免疫原性试剂。

可将此类免疫原性试剂封闭在胶囊、微粒、纳米颗粒、包衣片剂、脂质体中。

具体地，本发明的用于调节免疫系统的免疫原性组合物包含4至20种抗原试剂，所述抗原试剂选自试剂：链道酶、levedurin、念球菌素、PPD、朊病毒、链激酶(streptoquinase)、链球菌属类毒素、白喉类毒素、破伤风类毒素、柯霍氏结核菌素(Koch’stuberculin)、灭活的人蛔虫裂解物、曲霉菌属的某些种、黄曲霉菌(Aspergillusflavus))、烟曲霉菌(Aspergillus fumigatus)、土曲霉(Aspergillus terreus)、念珠菌属(Candida)的某些种、白色念珠菌(Candida albicans)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)、衣原体属(Chlamydia)的某些种、肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)、鹦鹉衣原体(Chlamydia psittaci)、沙眼衣原体(Chlamydiatrachomatis)、隐孢子虫属(Cryptosporidium)的某些种、皮肤癣菌、溶组织内阿米巴(Entamoeba hystolitica)、蠕形住肠蛲虫(Enterobius vermicularis)、粪肠球菌、絮状麦皮癣菌(Epidermophyton floccosum)、大肠埃希氏菌(Escherichia coli)、蓝氏贾第虫(Giardia lamblia)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、犬小孢子菌(Microsporum-cannis)、分枝杆菌属(Mycobacterium)的某些种、牛分枝杆菌、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、结核分枝杆菌、淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)、人乳头状瘤病毒、脊髓灰质炎病毒、变形杆菌属(Proteus)的某些种、奇异变形杆菌(Proteusmirabilis)、彭氏变形杆菌(Proteus penerii)、普通变形杆菌(Proteus vulgaris)、沙门氏菌属(Salmonella)某些种、邦戈尔沙门氏菌(Salmonella bongori)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enterica)、沙雷氏菌属(Serratia)的某些种、解凝沙雷氏菌(Serratialiquefaciens)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcencens)、志贺氏菌属(Shigella)的某些种、福氏志贺氏菌(Shigella flexneri)、宋氏志贺氏菌(Shigella sonnei)、葡萄球菌属(Staphylococcus)的某些种)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、粪类圆线虫(Strongyloides stercoralis)、链球菌属(Streptococcus)的某些种)、牛链球菌(Streptococcus bovis)、草绿色链球菌(Streptococcus viridans)、马肠链球菌(Streptococcus equinus)、肺炎链球菌、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)、阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis)、发癣菌素、发癣菌属(Trichophyton)的某些种、红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)、断发毛癣菌(Trichophyton tonsurans)、须疮癣菌(Trichophyton mentagrophytes)、黄热病毒、乙型肝炎病毒、风疹病毒、水痘带状疱疹病毒、天花病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、疱疹病毒和痘苗病毒或呈现与这类抗原试剂相关的病原体相关分子模式(PAMP)和/或危险相关分子模式(DAMP)的合成类似物。

在各种实施方案中，用于调节本发明的免疫系统的免疫原性组合物包含4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20种选自由以下试剂衍生的抗原组成的组的抗原剂：链道酶、levedurin、念球菌素、PPD、朊病毒、链激酶(streptoquinase)、链球菌属类毒素、白喉类毒素、破伤风类毒素、柯霍氏结核菌素(Koch’s tuberculin)、灭活的人蛔虫裂解物、曲霉菌属的某些种、黄曲霉菌(Aspergillus flavus))、烟曲霉菌(Aspergillusfumigatus)、土曲霉(Aspergillus terreus)、念珠菌属(Candida)的某些种、白色念珠菌(Candida albicans)、光滑念珠菌(Candida glabrata)、近平滑念珠菌(Candidaparapsilosis)、衣原体属(Chlamydia)的某些种、肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)、鹦鹉衣原体(Chlamydia psittaci)、沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、隐孢子虫属(Cryptosporidium)的某些种、皮肤癣菌、溶组织内阿米巴(Entamoeba hystolitica)、蠕形住肠蛲虫(Enterobius vermicularis)、粪肠球菌、絮状麦皮癣菌(Epidermophytonfloccosum)、大肠埃希氏菌(Escherichia coli)、蓝氏贾第虫(Giardia lamblia)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、犬小孢子菌(Microsporum-cannis)、分枝杆菌属(Mycobacterium)的某些种、牛分枝杆菌、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、结核分枝杆菌、淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)、人乳头状瘤病毒、脊髓灰质炎病毒、变形杆菌属(Proteus)的某些种、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、彭氏变形杆菌(Proteuspenerii)、普通变形杆菌(Proteus vulgaris)、沙门氏菌属(Salmonella)某些种、邦戈尔沙门氏菌(Salmonella bongori)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enterica)、沙雷氏菌属(Serratia)的某些种、解凝沙雷氏菌(Serratia liquefaciens)、粘质沙雷氏菌(Serratiamarcencens)、志贺氏菌属(Shigella)的某些种、福氏志贺氏菌(Shigella flexneri)、宋氏志贺氏菌(Shigella sonnei)、葡萄球菌属(Staphylococcus)的某些种)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、粪类圆线虫(Strongyloides stercoralis)、链球菌属(Streptococcus)的某些种)、牛链球菌(Streptococcus bovis)、草绿色链球菌(Streptococcus viridans)、马肠链球菌(Streptococcus equinus)、肺炎链球菌、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)、阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis)、发癣菌素、发癣菌属(Trichophyton)的某些种、红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)、断发毛癣菌(Trichophyton tonsurans)、须疮癣菌(Trichophyton mentagrophytes)、黄热病毒、乙型肝炎病毒、风疹病毒、水痘带状疱疹病毒、天花病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、疱疹病毒和痘苗病毒或呈现与这类抗原试剂相关的病原体相关分子模式(PAMP)和/或危险相关分子模式(DAMP)的合成类似物。

本发明的优选免疫原性组合物包含灭活的牛分枝杆菌裂解物、结核分枝杆菌(M.tuberculosis)的纯化蛋白质衍生物、灭活的金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)裂解物、灭活的表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)裂解物、灭活的化脓裂解物、灭活的肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)裂解物c灭活的粪肠球菌裂解物、链激酶/链道酶、灭活的白色念珠菌(Candida albicans)裂解物、灭活的光滑念珠菌(Candida glabrata)裂解物、灭活的絮状麦皮癣菌(Epidermophyton floccosum)裂解物、灭活的犬小孢子菌裂解物、灭活的须疮癣菌指间变种(Trichophyton mentagrophytes)裂解物、灭活的肠致病性大肠埃希氏菌(enteropathogenic Escherichia coli)裂解物、灭活的邦戈尔沙门氏菌(Salmonella bongori)裂解物、灭活的肠道沙门氏菌(Salmonellaenterica)裂解物和灭活的地下沙门氏菌裂解物。

本发明的优选免疫原性组合物包含0.001至1ng/ml的灭活的牛分枝杆菌裂解物、0.001至1ng/ml的结核分枝杆菌的纯化蛋白质衍生物、0.1至100μg/ml的灭活的金黄色葡萄球菌裂解物、0.1至100μg/ml的灭活的表皮葡萄球菌裂解物；0.1至100μg/ml的灭活的产脓链球菌(Steptococcus pyogenes)裂解物；0.1至100μg/ml的灭活的肺炎链球菌裂解物；0.1至100μg/ml的灭活的粪肠球菌裂解物、0.01至10μg/ml的链激酶、0.01至10μg/ml的链道酶；0.1至100μg/ml的灭活的白色念珠菌裂解物；0.1至100μg/ml的灭活的光滑念珠菌裂解物、0.1至100μg/ml的灭活的絮状麦皮癣菌裂解物；0.1至100μg/ml的灭活的犬小孢子菌裂解物、0.1至100μg/ml的灭活的须疮癣菌指间变种裂解物；0.1至100μg/ml的灭活的肠致病性大肠埃希氏菌裂解物；0.1至100μg/ml灭活的邦戈尔沙门氏菌裂解物、0.1至100μg/ml灭活的肠道沙门氏菌裂解物和0.1至100μg/ml的灭活的地下沙门氏菌裂解物。

本发明的组合物还可包含赋形剂，例如杀菌剂、抑菌剂、抗氧化剂、防腐剂、缓冲剂、稳定剂、pH调节剂、克分子渗透压浓度调节剂、止泡剂和表面活性剂以及残留抗原灭活或分级分离试剂、生长培养基成分和通常用于产生疫苗和免疫疗法的溶剂。

本发明的组合物可以是固体、液体或凝胶。如本文中所用，术语“药学上可接受的载体”的使用意指无毒性固体、惰性半固体液体赋形剂、稀释剂、任何类型的辅助制剂或仅无菌水溶液例如盐水。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例是糖类例如乳糖、葡萄糖和蔗糖、淀粉例如玉米淀粉和土豆溶液、纤维素及其衍生物例如羧甲基纤维素、乙基纤维素和醋酸纤维素、环糊精；油类例如花生油、棉籽油、葵花子油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油、二醇例如丙二醇、多元醇、例如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙烯酯(polyethyleneesters)例如月桂酸乙酯、油酸乙酯、琼脂、缓冲剂例如氢氧化铝和氢氧化镁、海藻酸、无热原水、等渗盐水(isotonic saline)、林格氏液(Ringer's solution)、乙醇和磷酸盐的缓冲溶液以及用于药物制剂的其它无毒相容性物质。

用于本文中描述的免疫治疗组合物和疫苗的动物或人的多个施用途径是可获得的。具体选择的模式将取决于选择的抗原试剂、治疗功效所需的剂量和对其施用组合物的患者。本发明的方法通常可使用生物上可接受的任何施用模式(即产生有效水平的免疫反应而不引起临床上有害的反应的任何方法)来进行。此类施用模式包括真皮内、口服、直肠、舌下、局部、经鼻、经皮肤、或胃肠外施用。术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、硬膜外、冲洗法(irrigation)、肌内、释放泵(release pump)或输注。具体地，在本发明中，口服、真皮内、胃肠外、皮下、静脉内、肌内以及经鼻粘膜和/或口服施用对于本文要求保护的组合物的施用是优选的。

为了进行胃肠外施用，还可将活性成分溶解于药物载体中，以溶剂、乳剂(包括微乳剂和纳米乳剂)或悬浮液的形式施用。适当的载体的实例是水、盐水、葡萄糖溶液、果糖溶液或动物油、植物油或合成来源的油。其它媒介物还可包含其它成分，例如，防腐剂、悬浮剂、增溶剂、缓冲剂等。

在第二个实施方案中，本发明涉及一种在患有细菌感染的人或动物中治疗败血症的方法，该方法包括向人或动物施用有效量的一种或多种抗生素和一种或多种免疫原性组合物，以调节免疫系统。所述免疫原性组合物包含治疗有效量的三种或更多种(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、15、16、17、18、19或20种或更多种)合成抗原剂或天然抗原剂或其部分和组合，以及一种或多种生理上可接受的载体、赋形剂、稀释剂或溶剂，所述合成抗原剂或天然抗原剂包含选自由以下组成的组中至少两组的病原体相关分子模式(PAMP)和/或损伤相关分子模式(DAMP)：(A)具有与细菌相关的分子模式的抗原剂，(B)具有与病毒相关的分子模式的抗原剂，(C)具有与真菌和酵母相关的分子模式的抗原剂，(D)具有与原生动物相关的分子模式的抗原剂，(E)具有与蠕虫相关的分子模式的抗原剂，和(F)具有与朊病毒相关的分子模式的抗原剂。

败血症被定义为极其严重的感染，其中一种或多种细菌或微生物从它们的进入点进入血液并且开始以巨大的数量循环，在远距离点获得建立定殖组织、器官，在最严重的情况下，可成功地到达大部身体表面。通常地，当微生物载负荷太大时，大量细菌和它们毒性和代谢产物以及不计其数的PAMPS和DAMPS与大部分身体表面的所有也是不计其数的PRR和RDP接触，同时产生广泛的强劲和剧烈的一般炎症过程，细胞因子从所有这些体征大量释放(细胞因子风暴)。

败血症的不利进展通过促炎细胞因子例如TNF、IL1、IL18、IL6等的大量释放，引起具有血液动力学特征改变例如低血压、疾脉(rapid pulse)的炎症坍塌(inflammatorycollapse)导致脓毒症，所述炎症坍塌在脓毒性休克中达到极点，通常是不可逆的。败血症、脓毒症是具有高发病率和死亡的严重感染。在此类严重感染中，免疫系统反过因其因细菌诱导的虚弱和阻滞造成的受损的可手术性，开始作用以不惜任何代价消除细菌，通过炎症性Th17组织特征谱，不相称地增加炎症，从而损害生物体。(33)

在该炎症性组织特征谱中，受TCD4淋巴细胞控制的先天性免疫的效应物环引起组织损伤，有时重大破坏，这危害了器官和组织并且加重感染，导致例如呼吸衰竭、肺休克，并且在ARDS(成人呼吸窘迫综合征)中还导致肾功能衰竭和多器官衰竭。

因此，在败血症、脓毒症和脓毒性休克中，存在两个应当在策略上考虑并且应当作为免疫疗法的靶的变量，这样其才能成功。这两个变量是由不计其数的细菌在整个身体中的大量扩散以及其与PRR和DPP的结合和DC和岗哨细胞中的应激信号引起的炎症和因Th1和Th2特征谱的功能不可行性引起的Th17特征谱的极化。这些变量是这些疾病的严重度、严重性、发病率和死亡率的基石。

通过考虑这两个变量，为了使免疫疗法在这些感染中有效，应当将其用于覆盖整个身体表面，包括最大数量的在地理上与病原体的作用重叠的淋巴区域。还应当将其用于受损区域和损伤周围区域，以便它们可通过其作用可恢复T回路的完整性一起引起广泛的背景重构，并且通过在施用部位中产生的效应/记忆T细胞产生宽广的，广泛的和强烈的抗炎效应。其应当通过上述背景重构和重编程平行地极化Th17炎症组织特征谱朝向体液TH2和细胞TH1特征谱的TCD4反应，通过记忆细胞的作用进一步减少全身炎症体内的细胞能够消除生理上巨大的炎症。

如果使用IL2的环扩增应该非常低，刚好足以特异性地扩增炎性谱的免疫应答对免疫谱或Treg/TRI调节谱的复极化。

因此，通过使用本发明的组合物的免疫疗法，通过覆盖免疫细胞(通过无关特异性记忆T淋巴细胞的抗炎作用)，通过组织炎症特征谱TH17至选择的有效的TH1和TH2免疫特征谱的再极化实现的背景重构和重编程，将改变免疫反应的方向。该免疫反应，在感染过程中实时更新，与生物学平衡移位器结合，在使用不同抗微生物剂的情况下，有机会在其中对微生物极其有利，对宿主有利的曲线的末端逆转微生物，并且现有机会解决。

该方案对病理学和待治疗的患者的免疫系统的“状态”的充分性。

在脓毒血症和败血症的情况下，通过自己的病理生理学机制，违背了T回路的完整性和功能性不足以极化癌症中的抑制性TREG特征谱和对于败血症(其免疫系统被疾病攻克而几乎完全不具手术性)中的炎症性组织Th17特征谱的极化。在这些情况下，如在本文中引用的实例中一样，背景重构必须到达整个身体以逆转所有由症状诱导的免疫抑制、耐受性和免疫忽视，以及恢复免疫系统的所有可手术性和功能性能力，以具有重编程和更新的有效免疫反应。

在第三个实施方案中，本发明涉及一种在患有细菌感染的人或动物中治疗多重抗性细菌感染的方法，该方法包括向该人或动物施用有效量的一种或多种抗生素和一种或多种免疫原性组合物，以用于调节免疫系统，该免疫原性组合物包含治疗有效量的三种或更多种(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20种或更多种)合成抗原剂或天然抗原剂或其部分和组合，以及一种或多种生理上可接受的载体、赋形剂、稀释剂或溶剂，所述合成抗原剂或天然抗原剂包含选自由以下组成的组中至少两组的病原体相关分子模式(PAMP)和/或损伤相关分子模式(DAMP)：(A)具有与细菌相关的分子模式的抗原剂，(B)具有与病毒相关的分子模式的抗原剂，(C)具有与真菌和酵母相关的分子模式的抗原剂，(D)具有与原生动物相关的分子模式的抗原剂，(E)具有与蠕虫相关的分子模式的抗原剂，和(F)具有与朊病毒相关的分子模式的抗原剂。

在第四实施方案中，本发明涉及在患有细菌感染的人或动物中调节免疫系统应答的方法，该方法包括向人或动物施用有效量的一种或多种免疫原性组合物，用于调节免疫系统，该免疫原性组合物包含治疗有效量的三种或更多种(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20种或更多种)合成抗原剂或天然抗原剂或其部分和组合，以及一种或多种生理上可接受的载体、赋形剂、稀释剂或溶剂，所述合成抗原剂或天然抗原剂包含选自由以下组成的组中至少两组的病原体相关分子模式(PAMP)和/或损伤相关分子模式(DAMP)：(A)具有与细菌相关的分子模式的抗原剂，(B)具有与病毒相关的分子模式的抗原剂，(C)具有与真菌和酵母相关的分子模式的抗原剂，(D)具有与原生动物相关的分子模式的抗原剂，(E)具有与蠕虫相关的分子模式的抗原剂，和(F)具有与朊病毒相关的分子模式的抗原剂。

在其他方面，本发明涉及免疫原性组合物在制备用于预防和/或治疗感染性疾病的药物和试剂盒中的用途。本发明的免疫原性组合物也可以与一种或多种抗生素联合用于预防和/或治疗传染病。

本发明的免疫原性组合物的性质

本发明的免疫原性组合物对免疫应答具有意想不到的作用。从下面的实施例中可以看出，本发明的免疫原性组合物显示出引起免疫应答的出乎意料的技术效果，其涉及实时地重新设定、重新关联、引导、更新和重新编程免疫应答。

更具体地，本发明的免疫治疗组合物通过建立先天和适应性免疫系统感知的病原体的新身份而能够引起复位，通过改变关系重新关联免疫系统的操作作用能力抵抗侵略者的力量，使免疫系统具有竞争优势，而这种优势不会在疾病的发展中自发发生。这种重新背景化决定了已建立的免疫反应的随后更新和重编程，或者以不正常的方式错误地攻击了人或动物体，从而逐渐恢复了既定的免疫反应，或者错误地建立的原发性的促炎反应，这总是一种偶然的反应，可能会被改善为继发性、主动的抗炎、更有效和适当的免疫反应。

这种作用是通过免疫系统某些成分(例如岗哨细胞，呈递抗原的岗哨细胞和记忆淋巴细胞)的次级刺激，激活和联合作用而发生的。具体而言，本发明的组合物通过记忆细胞的作用适当地重设了活化的岗哨细胞，活化的树突状细胞和其他活化的APC细胞，产生了新的程度和强度的CD4T细胞，其次级活化特性变成了次要有效标准是在不引起免疫学副作用(例如炎症)的情况下正确治疗感染的免疫谱的程度和强度。

因此，本发明的免疫调节抗原性组合物，当以更大或显著的量触发特异性主动性适应性免疫反应时，期望在抵御赘生物、癌症和肿瘤中抵御细菌、病毒或寄生虫感染。

另外，用本发明的免疫原性组合物进行的治疗能够刺激免疫系统的再生能力，该系统的天然生理特性为消除传染病和其他疾病提供后续作用：恢复细胞和通过恢复因创伤和损害而衰弱的器官功能，这些损害导致机体的一部分丧失。在实施例中报道的不可逆性败血症的临床病例中证明了该性质。患者具有复杂的创伤伤口的恢复和再生，这些伤口具有重要的组织损失，CIVD引起的肺、肾、肝、骨骼和四肢器官破坏，以及低血流量和毒性引起的缺血事件。

因此，本发明的免疫原性组合物能够动员免疫系统并通过动员干细胞或激活基因组而增强机体的再生能力，从而使细胞和组织再生，甚至可以重建器官及其功能，并可以重建有机系统，例如血管系统、神经系统和内分泌系统等。

如在下面给出的实施例中可以看到的，与本领域的药物和方法相比，本发明的免疫原性组合物表现出实时重新构想，更新和重新编程免疫应答的意想不到的技术效果，并因此具有显著的治愈率。

在本发明的第一实施方案中，免疫调节剂的具体浓度用于制备能够诱导先天性免疫反应的免疫疗法药物组合物，所述组合物触发一系列免疫事件，包括从通过人工干预接种的试剂活化记忆淋巴细胞和通过存在于患者自己身体中的抗原产生伴随活化，从而导致针对特定的已建立的疾病(或仍然在建立期)的正在进行的免疫反应的背景重构、更新和重编程，从而有效地产生对于该疾病是特异性的适应性反应，从而允许抵御病原体。这样，包含本发明的试剂的组合物的施用，当至今建立的极化不足时，通过病原体或定殖者的作用，在疾病存在的情况下再极化免疫系统或改善免疫系统的极化。本发明的试剂的活性影响免疫反应的形状、时间、准确度和极化，优选导致更有效地抵御疾病的特异性先天性和/或适应性反应，从而导致生物自身的更好反应。

本发明提供了通过使用描述的抗原性组合抵御这些类型的异种(感染和侵袭)和自体(肿瘤)攻击的方法。本发明还提供了如下可能性：将常规疗法添加至本发明的试剂，通过选择用于病原体和其它传染病原的抗微生物、抗癌或其它药物的真实治疗潜能，帮助消除病因学异种侵袭物和定殖性自体细胞。这可能按照与本文中所述的免疫反应的正常极化组合的有利于患者的生物平衡的移位原则来进行。

当免疫刺激遵循免疫反应的状况时，在疾病机制或侵袭结束时，本发明的抗原或免疫调节剂对免疫系统的持续活化通过活化干细胞，通过仍未完全清楚，但与在各种医疗情况下观察到的治愈或完全恢复(restitutio ad integrum)机制相关的机制导致组织、器官和系统的再生。

本发明的组合物允许募集最大数量的记忆细胞，个体的新的有效原始细胞，产生比现有技术中描述的抗体增加更显著的效果。使用多种具有不同的充足的PAMP和DAMP的抗原试剂刺激不同类型的攻击(生物体所遭受的和生物体对其已具有免疫记忆的，通过将生物暴露于环境或接种程序)，允许更广泛地招募记忆和新细胞，从而使得能够实时背景重构免疫反应，从而相较于现有技术以积极的，在几个情况下如此令人惊异的方式潜在和根本地改变免疫反应的类型以及影响个体的病害或疾病进展。此外，与现有技术不同，除了病毒、寄生虫、真菌和酵母的组分以外，本发明还在组合物中使用更大量的细菌组分(代表细胞内和细胞外细菌)。

本发明包括具有哨兵辅助APC细胞的身体和组织的更多区域，并且优选地寻找暴露于靠近感染部位的位置和疾病部位的其他远端应用(如在疾病或疾病中表现出来的情况)在身体的特定位置)到疾病的所有地方的二次复位先天系统。本发明的组合物，当按照使用本发明的方法在一个或通常各个由淋巴样区域或一级和/或二级淋巴器官或甚至病灶内排出的身体部位施用时，被身体的所有岗哨细胞的PRR(病原体相关模式识别受体)感知。

因此，本发明使用一定的免疫调节剂的量、浓度和特定位置来重新构建、重置和引导免疫系统，激活和重定向组织修复和再生的机制，如在组织、器官或系统的愈合和再生期间发生的，导致“恢复原状整合”或带有瘢痕的重建。这种修复通常在感染治愈后的免疫反应过程结束时触发。

本发明的免疫原性组合物的用途

考虑到本发明的免疫原性组合物的特性，它构成了本发明的另一方面，在制造用于预防和/或治疗传染病的药物中使用了免疫原性组合物。

这些传染病可以是病毒、细菌、真菌或寄生虫。

通过本发明的免疫原性组合物预防和/或治疗的病毒来源的疾病可由(但不限于)下列病毒引起：

HIV、肝炎病毒、疱疹病毒、弹状病毒、风疹病毒、天花病毒、痘病毒、麻疹病毒和副粘液病毒。

通过本发明的免疫原性组合物预防和/或治疗的细菌来源的疾病可由(但不限于)下列细菌引起：肺炎球菌(Pneumococcus)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、芽孢杆菌属(Bacillus)、链球菌属(Streptococcus)、脑膜炎球菌(Meningococcus)、淋病双球菌(Gonococcus)、埃希氏菌属(Escherichia)、克雷伯菌属(Klebsiella)、变形杆菌属(Proteus)、假单胞菌属(Pseudomonas)、沙门氏菌属(Salmonella)、志贺氏菌属(Shigella)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、耶尔森氏菌属(Yersinia)、利斯特菌属(Listeria)、棒状杆菌属(Corynebacterium)、弧菌属(Vibrio)、梭菌属(Clostridia)、衣原体属(Chlamydia)、分枝杆菌属(Mycobacterium)、密螺旋体属(Treponema)和螺杆菌属(Helicobacter)。

通过本发明的免疫原性组合物预防和/或治疗的真菌疾病可由(但不限于)下列真菌引起：念珠菌属、曲霉菌属、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)和/或引起浅表和深部真菌病的真菌。由寄生虫引起的疾病由下列寄生虫引起：锥虫属、血吸虫属、利什曼原虫属、变形虫属和绦虫属。

在本发明的一个实施方案中，本发明的组合物在身体的一个区域或在不同部位一次施用，以便以尽可能高的效率重定向免疫系统。

本发明的免疫原性组合物的用于调节免疫系统的用途，包括暴露免疫系统的部分或全部以识别免疫系统中的抗原，例如来自身体的不同部位的树突细胞、巨噬细胞和淋巴结，将取决于由待抵御的疾病所作用的目标，并且优选通过注射或使用枪(gun)或递送系统或受控输注或利用体外抗原的脉冲细胞来进行。可以在器官、内脏或特定组织中或不同体腔中使用皮下、肌肉、静脉内、口服、可吸入气雾剂、皮肤(皮肤贴片)的形式仅在身体的一部位或在数十个部位施用试剂，这在数目上可在一至五十(50)个疗程(session)中按一至一百(100)次施用。

还可将本发明的抗原性组合物与其它药物组合，所述其它药物可削弱疾病的病原体的繁殖、生长或任何形式的增强，从而引起有利于宿主、动物或人的生物免疫防御的平衡的移位。或仍然以伴随治疗的方式存在。

取决于与不适当或无效的免疫活性相关的待抵御的病害或疾病，还可将本发明的抗原性组合物与其它方法组合，所述方法例如但不限于抗生素、化学疗法、放射疗法、利用抗体和抗血清的疗法、使用激素或其它生理调节剂(细胞因子、趋化因子、神经激素、肽)、利用抗病毒剂的治疗、草药的使用、维生素补充法、利用其它辅因子或修复试剂(prostheticagent)的补充给药学、细胞或组织的移植、治疗性或预防性接种的方法(使用或不使用细胞，不限于疫苗媒介物的类型)、基因疗法、外科手术或顺势疗法。

免疫反应的背景重构、重置、更新、引导和重编程。

如本专利申请的文本中所解释的，重新构架和重置免疫系统是通过用与待治疗病理无关的不同病原体的抗原刺激免疫系统来实现的，对于人类或动物，优选地，已经具有一种免疫记忆，可以将入侵者病原体的内部感知原始图像完全改变为一种新的主动有效诱导的继发性图像。

这些抗原可变化并且多个抗原，在数目上大于5，具有多个PAMP和DAMP，在岗哨细胞和在APC细胞中，特别地在树突细胞中诱导剧烈的活化，从而允许在施用部位动员对于这些抗原是特异性的这些记忆CD4淋巴细胞。

这些刺激物必须能够在局部淋巴结，远处的淋巴结中在施用的部位引起针对这些抗原的强烈的、强劲的和有效的二次特性免疫反应和免疫系统的全身性动员，以便其可平行地引起能够消除进行中的特定病状的有效反应。

通过本发明的组合物有意引发的先天性和适应性免疫反应应当包括受待治疗的病况影响的身体区域的整个范围或甚至超过其，如果可能能够以这样的数量和强度活化岗哨和APC细胞的话，所述数量和强度是适当地对付由待治疗的病原性疾病引起的侵袭，并且活化和触发最佳特异性适应性反应，高效且正确地连续极化，以治愈待治疗的病况所需要的。

因此，通过本发明诱导的先天性和适应性反应将在地理上与待治疗的病况重叠，并且通过其强烈而广泛的活化，将修正被克服身体防御的病原体的作用有意限制的无效活化，通过阻止竞争，其依照其最大遗传和生物学潜能恰当地动员和产生有效的适应性反应。该理想的活化还应当逆转由病原体建立的免疫抑制、耐受性和逃逸机制，因为已知并且证明了，完全覆盖待修正的反应的强劲激烈的无关免疫反应将通过免疫系统的活化的细胞和细胞因子高效地修正这些缺陷情形。

在抗原应用部位被激活和产生的本发明的特异性抗原的效应细胞和记忆，将通过血流通过HEV进入已经激活的淋巴结，从而排出受疾病影响的区域，并使其以强烈和强烈的方式诱导那里所有现有的树突状细胞的活化。因此，它们将导致整个淋巴结的活化，使其随着灌溉增加而生长，增大其大小，并使之成为能够引起针对弱抗原的免疫反应的反应性淋巴结，而这些抗原本身并不能引起免疫反应。单独的PAMP可以重塑淋巴结供血小动脉并诱导淋巴结肥大，这对于有效的初级适应性反应和继发性免疫反应都是必不可少的。

效应子/记忆T淋巴细胞在实验和临床上已广为人知并得到实验证明，这种佐剂作用将与靶标致病因子的作用相反，后者阻止了淋巴结的激活，而这种淋巴结的激活是免疫应答发展所必需的。治疗有关疾病。仅出于本发明的目的和作用，通过其有效的抗原组合物，可能发生以下情况：对于无关抗原和病理抗原，免疫反应的岗哨细胞和树突状细胞以及巨噬细胞是相同的，但是从这个动作，将被强烈而正确地激活。被多种抗原强烈激活的树突状细胞代谢缓慢，并通过已知的“辅助”效应理想地呈现病原体的所有显性和显性表位，从而动员所有可能和可用的T淋巴细胞，这些T淋巴细胞能够特异性识别自体或异源抗原病原体，要对其进行治疗并对其做出反应。

炎症性过程的区域与淋巴区域完全相同。通过被它们的抗原性组合物通过本发明动员的不相关的特定记忆细胞的抗炎作用，发炎的区域将阻断炎性体，并且施加抗炎作用，所述抗炎作用将修正负责疾病的病状并且由其病原体引起的病理性炎症。关于记忆效应，重要地要指出，记忆T细胞的该已知作用主要负责在已建立免疫后，与任何病理因子的继发性接触是无症状的，不引起疾病。

淋巴区域是完全相同的，只是现在被强烈活化和具有通过本发明引起的必需警报信号，以引发任何免疫反应，甚至针对弱抗原的免疫反应，与对于树突细胞(对于本发明来说是常见的)和对于待抵御的自体或异种病原体所发生的类似。淋巴因子和控制有效的继发性反应的先天性细胞是相同的，特异性地抗待抵御的病原体的T淋巴细胞将“搭乘”该理想的微环境以保持有效的免疫反应。

被本发明活化的树突细胞可在病状部位和相关淋巴区域中捕获待抵御的病原体的抗原，并且可在能够修正地和理想地启用的淋巴系统中与病原体特异性TCD4淋巴细胞接触。被活化和通过对于病原体是特异性的TCD4成熟的树突细胞的作用在有利于以宿主生物体的免疫系统的全部遗传和生物学潜能进行免疫反应的微环境中发生。

病态部位和淋巴结上的这类树突细胞可正确地评估侵袭的严重度、程度、强度和类型，从而活化、诱导、协作、极化、领导和维持新的有效适应性免疫反应，其效应物回路，与强烈的被正确活化的先天性免疫的细胞和效应分子协作，可以能够消除待抵御的病原体。因此答案被重编程和带回(如背景所指示的)，使生物学平衡逆转以有利于宿主，所述生物学平衡在此之前处于自体或异种致病因素的控制之下。

该作用可在生物学平衡移位器例如抗生素和抗癌药物的帮助存在或不存在的情况下发生，能够阻断、减弱或中和病原体的作用和潜能，从而允许免疫系统有机会治愈作为治疗的目标的病状。一旦被任何病原体触发，当病原体被消除或生物体死亡时免疫系统将只会停止反应，这样本发明将帮助避免后一选择，或其可改善患者的病况，如果是不可治愈的慢性疾病的话。

因此，有意地和策略性地重叠在处于待抵御的试剂的作用下的整个区域上的本发明的组合物的作用，将通过活化岗哨细胞和常见APC中的PAMP和DAMP和通过无关的特异性二次适应性免疫反应来背景重构免疫系统。该有意诱导的免疫反应将高效地活化整个淋巴区域和受病原体影响的器官区域。在背景重构化区域和在凸起(bulge)中，在更大的免疫反应的背景中，靶免疫反应的更强、更强烈和更广泛的二次抗炎性质，如所描述的，将在对于宿主来说更大机会的范围内被重编程和高效地更新，现有机会向对其有利的方向逆转生物学平衡。

治疗方案的原理

设计用于细菌感染和败血病的病例的本发明的治疗方案必须：

-用于身体或感染的最具战略性的淋巴区域。在本文中描述的情况下，超过10个淋巴区域已被选中。其必须用于肿瘤内以及感染的和损伤的区域内。

-免疫疗法制剂必须包含至少5种抗原以便其包含PAMP和DAMP，从而能够对免疫系统进行背景重构。

-施用区域必须重叠、覆盖和超过被肿瘤和感染占据的区域的整个延伸范围。

-抗原性刺激必须每4或5天重复一次以避免能够中止新的期望的免疫反应的抑制细胞产生或抑制获得的再极化。

-必须以这种方式维持治疗直至感染结束或伤口，器官或系统的愈合。

-实际上，必须将1至3ml的该免疫疗法用于10个或更多个淋巴区域。应当将本发明应共同应用于感染引起的病变内和病变部位。

总之，免疫疗法“全身”分布在几个(至少十个)淋巴管病灶周围和病灶内，其体积能够中断和破坏病灶使其不受微观和宏观环境的支配，或覆盖该区域受到感染和炎症的严重影响，以及恢复有利于生物体免疫反应的微环境。它将每4至5天应用一次。

在败血症、严重的败血症和败血性休克中，应避免使用低剂量的外源性白介素-2。当需要放大免疫环时，应认真评估在严重感染中不间断使用低剂量的外源白介素-2。

实施例

为了更好地理解本发明并清楚地说明所取得的技术进步，对于本发明进行的各种试验的结果在下面作为实施例显示。

这些实施例仅用于说明目的，不应以任何方式视为限制本发明的范围。

实施例1：免疫原性组合物

为了根据本发明中描述的创新概念实时实现免疫应答的重新构建、更新和重编程，本领域技术人员可以设计不同且不同的产品组合物、组合或制剂，其落入本发明的范围。

如上所述，对于这样的组合物，为了满足治疗许多疾病和病症的有利或未公开结果的技术要求，它们必须具有来自病原体的高度多样性的抗原，以便在结合PAMP和DAMP至其受体时获得最大的协同效应并允许在岗哨细胞(具有或不具有ATC功能)中实现固有免疫的高度激活，从而允许实时地重新构建、更新和重编程免疫应答。

这样的组合物应优选使用抗原性试剂，由于先前的接触，大多数人的免疫系统中的记忆克隆能够在重新组织化的同时诱导广泛的抗炎作用。为此，应优选选择抗原剂：

·对应于个体从童年到成熟时承受的最常见感染(当动物或人类获得其“免疫谱”时)。

·用于免疫计划，如针对地方病和/或流行病的儿童疫苗接种计划。

·来自潜在致病性微生物群落的生物，特别是胃肠道，其中记忆淋巴细胞发挥活跃的动态屏障，确保个体的生存。

·理想情况下，每种抗原药物的浓度应为0.001至500微克/毫升。

根据这些概念，已经开发了几种制剂，使用其已有的、安全的和批准的形式的抗原剂用于人疫苗接种计划或过敏反应试验和免疫评估试验。

因此，我们提出以下几个组合物的实施例，这些组合物落入本发明的范围内，但并非旨在限制它，因为本发明及其概念允许设计包含大量抗原剂的组合的免疫原性组合物。

组合物1a(DECA组合物)：

组合物1b(VITER组合物)

组合物2:

组合物3:

组合物4:

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组合物32:

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组合物34:

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组合物35:

组合物36:

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当存在相关或待打的寄生虫病时，制剂将优先含有寄生来源的抗原性。在这种情况下，根据本发明中描述的概念，制剂应该包含源自最普遍的寄生虫的抗原剂，其中个体具有更多的记忆细胞，根据地理分布和当地和区域的人类发展状况(发达或非发达国家)。这些参数决定了这些寄生虫的发生以及给定区域群体免疫系统中相应记忆细胞的存在。

组合物37：组合物2与以下物质的联合：

组分	浓度
		灭活的弓形虫裂解物	400μg/mL

组合物38：组合物3与以下物质的联合：

组分	浓度
		灭活的贾第虫兰氏菌裂解物	400μg/mL

组合物39：组合物4与以下物质的联合：

组分	浓度
		灭活的溶组织内阿米巴裂解液	400μg/mL

组合物40：组合物5与以下物质的联合：

组分	浓度
		灭活的人蛔虫裂解物	400μg/mL

组合物41：组合物6与以下物质的联合：

组分	浓度
		灭活的人蛲虫裂解物	400μg/mL

组合物42：组合物7与以下物质的联合：

组分	浓度
		灭活的溶组织内阿米巴裂解液	400μg/mL
灭活的人蛔虫裂解物	400μg/mL

组合物43：组合物8与以下物质的联合：

组分	浓度
		灭活的贾第虫兰氏菌裂解物	400μg/mL
灭活的人蛲虫裂解物	400μg/mL

组合物44：组合物9与以下物质的联合：

组分	浓度
		灭活的粪类圆线虫裂解物	400μg/mL
灭活的溶组织内阿米巴裂解液	400μg/mL

组合物45：组合物10与以下物质的联合：

组分	浓度
		灭活的贾第虫兰氏菌裂解物	400μg/mL
灭活的人蛔虫裂解物	400μg/mL

组合物46：组合物11与以下物质的联合：

组分	浓度
		灭活的弓形虫裂解物	400μg/mL
灭活的溶组织内阿米巴裂解液	400μg/mL

组合物47：组合物12与以下物质的联合：

组分	浓度
		灭活的粪类圆线虫裂解物	400μg/mL
灭活的隐孢子虫裂解液	400μg/mL

组合物48：组合物13与以下物质的联合：

组分	浓度
		灭活的人蛔虫裂解物	400μg/mL
灭活的弓形虫裂解物	400μg/mL

组合物49：组合物14与以下物质的联合：

组分	浓度
		灭活的溶组织内阿米巴裂解液	400μg/mL
灭活的贾第虫兰氏菌裂解物	400μg/mL

组合物50：组合物15与以下物质的联合：

组分	浓度
		灭活的粪类圆线虫裂解物	400μg/mL
灭活的人蛲虫裂解物	400μg/mL

组合物51：组合物16与以下物质的联合：

组分	浓度
		灭活的阴道毛滴虫裂解液	400μg/mL
灭活的人蛔虫裂解物	400μg/mL

组合物52：组合物17与以下物质的联合：

组分	浓度
		灭活的溶组织内阿米巴裂解液	400μg/mL
灭活的人蛔虫裂解物	400μg/mL
		灭活的人蛲虫裂解物	400μg/mL

组合物53：组合物18与以下物质的联合：

组分	浓度
		灭活的贾第虫兰氏菌裂解物	400μg/mL
灭活的人蛲虫裂解物	400μg/mL
		灭活的弓形虫裂解物	400μg/mL

组合物54：组合物19与以下物质的联合：

组分	浓度
		灭活的粪类圆线虫裂解物	400μg/mL
灭活的溶组织内阿米巴裂解液	400μg/mL
		灭活的贾第虫兰氏菌裂解物	400μg/mL

组合物55：组合物20与以下物质的联合：

组合物56：组合物21与以下物质的联合：

组分	浓度
		灭活的弓形虫裂解物	400μg/mL
灭活的溶组织内阿米巴裂解液	400μg/mL
		灭活的贾第虫兰氏菌裂解物	400μg/mL

组合物57：组合物22与以下物质的联合：

组分	浓度
		灭活的粪类圆线虫裂解物	400μg/mL
灭活的隐孢子虫裂解液	400μg/mL
		灭活的溶组织内阿米巴裂解液	400μg/mL

组合物58：组合物23与以下物质的联合：

组分	浓度
		灭活的人蛔虫裂解物	400μg/mL
灭活的弓形虫裂解物	400μg/mL
		灭活的人蛲虫裂解物	400μg/mL

组合物59：组合物24与以下物质的联合：

组分	浓度
		灭活的溶组织内阿米巴裂解液	400μg/mL
灭活的贾第虫兰氏菌裂解物	400μg/mL
		灭活的人蛔虫裂解物	400μg/mL

组合物60：组合物25与以下物质的联合：

组分	浓度
		灭活的粪类圆线虫裂解物	400μg/mL
灭活的人蛲虫裂解物	400μg/mL
		灭活的溶组织内阿米巴裂解液	400μg/mL

组合物61：组合物26与以下物质的联合：

组分	浓度
		灭活的阴道毛滴虫裂解液	400μg/mL
灭活的人蛔虫裂解物	400μg/mL
		灭活的贾第虫兰氏菌裂解物	400μg/mL

组合物62：组合物27与以下物质的联合：

组合物63：组合物28与以下物质的联合：

组分	浓度
		灭活的贾第虫兰氏菌裂解物	400μg/mL
灭活的人蛲虫裂解物	400μg/mL
		灭活的弓形虫裂解物	400μg/mL
灭活的人蛔虫裂解物	400μg/mL

组合物64：组合物29与以下物质的联合：

组分	浓度
		灭活的粪类圆线虫裂解物	400μg/mL
灭活的溶组织内阿米巴裂解液	400μg/mL
		灭活的贾第虫兰氏菌裂解物	400μg/mL
灭活的人蛲虫裂解物	400μg/mL

组合物65：组合物30与以下物质的联合：

组分	浓度
		灭活的贾第虫兰氏菌裂解物	400μg/mL
灭活的人蛔虫裂解物	400μg/mL
		灭活的粪类圆线虫裂解物	400μg/mL
灭活的溶组织内阿米巴裂解液	400μg/mL

组合物66：组合物31与以下物质的联合：

组分	浓度
		灭活的弓形虫裂解物	400μg/mL
灭活的溶组织内阿米巴裂解液	400μg/mL
		灭活的贾第虫兰氏菌裂解物	400μg/mL
灭活的人蛲虫裂解物	400μg/mL

组合物67：组合物32与以下物质的联合：

组分	浓度
		灭活的粪类圆线虫裂解物	400μg/mL
灭活的隐孢子虫裂解液	400μg/mL
		灭活的溶组织内阿米巴裂解液	400μg/mL
灭活的人蛔虫裂解物	400μg/mL

组合物68：组合物33与以下物质的联合：

组合物69：组合物34与以下物质的联合：

组分	浓度
		灭活的溶组织内阿米巴裂解液	400μg/mL
灭活的贾第虫兰氏菌裂解物	400μg/mL
		灭活的人蛔虫裂解物	400μg/mL
灭活的阴道毛滴虫裂解液	400μg/mL

组合物70：组合物35与以下物质的联合：

组分	浓度
		灭活的粪类圆线虫裂解物	400μg/mL
灭活的人蛲虫裂解物	400μg/mL
		灭活的溶组织内阿米巴裂解液	400μg/mL
灭活的隐孢子虫裂解液	400μg/mL

组合物71：组合物36与以下物质的联合：

组分	浓度
		灭活的阴道毛滴虫裂解液	400μg/mL
灭活的人蛔虫裂解物	400μg/mL
		灭活的贾第虫兰氏菌裂解物	400μg/mL

实施例2：治疗败血症

患者数据

患者J-P，58岁，男。

主要诊断

败血症。

二次诊断

多发伤，具有：

·复杂的感染伤口，组织损失约40厘米。

·广泛感染的组织坏死，提示左下肢被截肢。

感染的IIIB级开放性骨折伴左侧股骨骨髓炎并侧向暴露。

·左臂、左脚后侧和右外踝区域上的开放性伤口，感染的挫伤性伤口，均无法缝合。

临床病史的鉴定和总结

该患者于2011年1月12日被特雷索波利斯的Octavian Constantine医院dasClinicas重症监护病房收治，滑坡的受害者患有左股骨IIIb级开放性骨折，并暴露了外侧切口和内侧切口。深度延长40厘米的挫伤与侧面的暴露有关。左臂、左脚后背和右侧外踝区域有裂伤、挫伤。在24小时内发展为败血症，通过铜绿假单胞菌的微生物鉴定。

常规建议和已实施的治疗

将股骨在急诊室外固定，给予克林霉素、万古霉素和头孢吡肟，并每天进行手术清创术。

进行常规治疗的结果

最初，改善了败血症的情况，随后演变为左下肢感染，并伴有广泛的肌肉坏死区域，并有截肢的高风险。入院后15天，败血症变得更糟，出现39℃的高热发作，严重贫血(接受输血)以及将抗菌药物换成Tazocim。患者在医疗监督下通过空中重症监护病房被转移到圣保罗。

常规治疗结束显示出败血症复发，左腿坏死增加，提示截肢。

建议与常规手术治疗相关的DECA治疗

该患者入住 Oswaldo Cruz医院的ICU，进行清创术并应用DECA治疗，其形式如下：

·沿10个主要淋巴管区域施用1.8cc的DECA组合物，分为2组合物，每组合物0.9cc。

·两次应用之间的间隔为3-4厘米，以便于每隔4±1天读取一次治疗进展。这些应用与手术清创术一起进行(平均每周1至2次)。

·在每组0.9cc的两次应用中，对每种DECA的36种额外的病灶周围成分进行给药，避免以下无法缝合的开放性缝合：左腹股沟区，左大腿外侧，左大腿前侧和左大腿内侧，脚背区域和右腿的左外踝。

·低剂量的重组人白细胞介素2的使用，其受体饱和水平为每平方米患者身体表面1至2百万单位的浓度，位于额外的DECA给药区域。每天向患者的左大腿或腹股沟区域皮下注射300万单位。

·在暴露区域中，施加15种DECA组合物(每种1.8cc)，以渗透裸露的原始区域。

·这种广泛的免疫疗法总是在全身麻醉下的清洁和手术清创术的手术期间中应用。

因此，第一轮免疫治疗于2011年1月29日开始，到2011年3月19日结束，在操作间(由于疼痛的严重程度和原始区域内部组织的广泛暴露而导致感染的风险)在遵循清洁和清创时间表后，总共进行了9例DECA，每周一次至两次。

与外科清创术和抗生素治疗相关的DECA治疗结果

2011年1月29日在手术室对患者的受伤情况进行了初步评估，结果显示所有伤口均出血，并有许多血块、大面积坏死和脓臭的脓液。进行外科清洁后，组织继续表现不佳，外观呈白色，没有健康的肉芽组织出现(图1–A1、A3和A4)。如上所述，DECA免疫疗法已应用于这些领域。有趣的是，在这种情况下，进行了内部分泌物和组织碎片的培养。

24小时后，对与DECA免疫疗法相关的手术治疗进行了首次评估，结果表明：红色病变，具有健康的肉芽组织外观，坏死区域很少，较少分泌且无臭味，无活动性出血。如上所述清除病灶并进行DECA免疫疗法。在这种情况下，将抗生素疗法更改为Tazocim Meronem、达托霉素和利福霉素待培养结果。

2011年2月1日，从受伤区域、外周血和中央导管进行的培养结果显示：

·在左大腿伤口中分离出对多药耐药的铜绿假单胞菌，仅对多粘菌素B和多耐药Proteus mirabiles敏感的多耐药性鲍氏不动杆菌。

·在外周血和中央导管中分离仅对多粘菌素B敏感的多重耐药性鲍氏不动杆菌。

结论：这些结果表明左腿受伤的不良预后导致了鲍氏不动杆菌新的败血症发作，并且由于它的多药耐药性和仅对多粘菌素B的敏感性，因此对静脉注射他唑肟治疗没有反应。另一方面，其强烈支持DECA组合物在联合手术治疗中对这种感染的局部和全身保护中的有益作用，因为在施用多粘菌素B中和该病原体之前，全身感染和损伤已有改善。

当天，Meronem更换为每天两次20,000IU/kg的多粘菌素B，无需更换其他药物。

2011年2月3日，发现抗生素治疗、清创术和DECA免疫治疗相结合导致败血症的缓解，从而使患者从ICU转移至病房(图1–B1、B2和B3)。

在2011年2月6日，鉴于服用多粘菌素B和其他抗微生物药物的毒性，该患者呈现了急性少尿性肾衰竭的情况。结果，在2011年2月6日至2011年2月15日(12天)期间，暂停了这些抗生素的使用，并引入了Limezolida(Zyvox)来预防医院的葡萄球菌污染。2011年2月15日，确认患者的肾衰竭完全缓解。在这12天的时间里，仅通过清创、抗生素预防和DECA免疫疗法的组合治疗，患者的感染和损伤总体进展良好，在此期间，患者可以拔出外固定架，进行手术清理，并在2011年2月17日进行的外科手术中引入了用于固定骨折的内杆。因此，在此期间，与整形外科手术一起，皮肤无皮肤的区域明显减少，没有大量组织再生，也没有新的感染。

该患者于2011年3月15日出院，完全治愈了所有复杂的损伤和伤口，包括骨髓炎的感染。该患者未经抗生素治疗即出院。

本案总结

严重且广泛的感染以及复杂伤口的存在感染了仅对多粘菌素B敏感的多重耐药性鲍氏不动杆菌感染，无需特殊的抗生素治疗即可控制败血症，所有暴露的病变和骨髓炎的治愈强烈提示了与清创术和抗生素相关的DECA免疫疗法在相对较短的时间内治愈临床情况的决定性作用。

表1.DECA免疫疗法、抗生素和手术清创术对脓毒症和复杂伤口的严重感染的相关结果。

实施例3：治疗与泌尿系感染和伴随口咽癌的晚期胃癌相关的败血症

患者信息

患者CMS-女性，38岁。

诊断

2011年10月3日，晚期胃癌合并吸入性肺炎合并化学性和感染性肺炎，尿路和口咽感染并伴败血症。中央导管和气管液培养呈铜绿假单胞菌阳性(粘质沙雷氏菌仅在气管吸出物中分离)。尿培养分离出仅对IMIPENEM及其衍生物敏感的多重耐药肺炎克雷伯菌。在ICU，败血症的特征是血液动力学变化和崩溃，最初需要使用血管活性药物和呼吸支持来控制发作。该患者还出现了血小板阻塞，伴有严重贫血，并伴有急性贫血(血红蛋白8.6g/dL)，低钾血症，低钠血症和淋巴细胞减少(淋巴细胞计数为3,000/微升)。

先前的常规治疗

抗生素治疗，血管活性药物，呼吸支持和肠胃外营养。

VITER治疗

在患者的知情同意下，于2011年10月4日进行了一次免疫治疗。VITER免疫治疗如下：

·VITER制剂(实施例1)的每种按0.2mL使用。在主要的10个淋巴管区域附近使用减毒的黄热病毒株17D204，20μg/mL。

·以受体饱和度水平使用低剂量的重组人白介素2，浓度为每米体表1至2百万个单位。

VITER免疫疗法的结果

2011年10月7日，贫血和血小板减少症得到了扭转，血小板计数为178,000/微升，血小板聚集功能与正常参数兼容。还注意到血清电解质的正常化。随着淋巴细胞计数从2011年10月3日的3,000/微升增加到2011年10月7日的9,400/微升，免疫刺激引起了免疫能力的恢复和效应T环的激活。C反应蛋白浓度降低至61mg/l，表明已控制感染。值得一提的是，患者在“家庭护理”疗养院仍接受了其他免疫治疗。在2011年11月1日，经胸部X线检查确诊为吸入性肺炎，然后使用联合抗菌治疗的免疫治疗3天后获得了惊人的恢复(图2)。

案例结论

在2011年10月9日从医院转移至家庭护理。患者的评估数据和临床过程表明，创新的免疫疗法可使患者从所处的严重败血症中实现惊人的恢复。免疫刺激治疗的连续性也有助于在预期寿命中改善患者的生活质量和惊人的改善。根据现有技术，这种广泛的和终末期的癌症状况导致在约1个月内死亡，而本发明的免疫刺激使得意外的生存期为一年半，享受亲人的陪伴。

实施例4：治疗感染(败血性休克中SARS的多耐药细菌)

患者信息

患者AMB–女性，39岁。

初步诊断

严重败血症和败血性休克

二次诊断

表示为合并症：

-严重急性呼吸系统综合症(SARS)；

-休克；

-急性肾功能衰竭；

-弥散性血管内凝血；

-肝衰竭迹象；

鉴定和临床病史总结

2007年4月19日因社区肺炎、非咳嗽和高烧而被诊断住院。入院10小时后，患者病情恶化，需要转诊至重症监护病房(ICU)，出现呼吸道感染和败血性休克，其特征是：高血压，SARS；肾和肝衰竭；弥散性血管内凝血；血清乳酸增加，血流动力学和电解质衰竭。

先前的常规治疗

2007年4月20日接受头孢曲松钠和左氧氟沙星治疗。但是，在临床并发症和ICU入院后而变得必要时：i)开始呼吸和血液动力学支持；ii)用美罗培南和万古霉素代替抗菌药物；iii)血浆08U和IV活性蛋白C的输注可以逆转弥散性血管内凝血，并使调理作用成为可能。尽管付出了所有努力，患者仍未获得任何临床和实验室改善。

建议使用联合常规治疗的DECA治疗的IRS

在患者知情同意后，从2011年4月21日开始进行了9期疗程的免疫治疗。进行DECA免疫治疗的方法如下：

·10种抗原成分中的每一种按0.2mL使用(1.科赫结核菌素(灭活的牛分枝杆菌裂解物0.0036ng/mL)；2.PPD(0.0036μg/mL)；3.灭活的葡萄球菌裂解物(金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌，等份，6.31μg/mL)；4.灭活的链球菌裂解物(化脓性链球菌、肺炎链球菌和粪肠球菌，等份，6.31μg/mL)；5.灭活且纯化的β-溶血链球菌裂解物衍生的链激酶，0.404μg/mL；6.灭活且纯化的β-溶血链球菌裂解物衍生的链道酶，0.101μg/mL；7.念珠菌素(白色念珠菌的抗原性提取物，6.31μg/mL)；8.毛癣菌素(毛发癣菌的抗原性提取物6.31μg/mL)；9.灭活的大肠杆菌裂解物(EPEC 6.31μg/mL)；10.灭活的沙门氏菌裂解物(邦戈尔沙门氏菌、肠沙门氏菌和地下沙门氏菌，等份，6.31μg/mL))。

IRS-DECA免疫治疗联合常规治疗结果

2007年5月26日，血清电解质和乳酸水平达到正常水平，血小板反转，血小板计数为167,000/mm³，血小板聚集功能恢复正常。2007年4月27日，SARS仍然非常严重，但开始改善。2007年5月29日，动脉血气分析的饱和度和pO₂逆转，表明血液动力学恢复。免疫刺激于2007年4月28日导致免疫能力恢复并激活了具有标准化补体组分的效应T环，淋巴细胞计数从2007年4月20日的21.100/mm³(2007年4月22日恶化至43.700/mm³)在2007年4月30日降至11.000/mm³，CD3、CD4和CD8部分呈现适当水平。在2007年4月29日之后，呼吸系统状况大大改善，并撤去呼吸支持。患者于2007年5月6日从ICU出院，严重败血症已完全恢复。2007年4月19日被诊断为社区肺炎，2007年4月24日经胸部X线检查确认(图3-A1)，根据2007年4月27日的CT扫描确认恶化为与败血症相关的SARS(图3-B1至B6)，在进行15天与抗菌治疗联合的免疫疗法(6个疗程)后，根据2007年5月6日的实验室和X射线检查，已有惊人的恢复(图3–C1)。

案例结论

2007年5月6日从医院出院。患者的评估数据和临床过程表明，创新的免疫疗法可从患者所处的严重败血症和败血性休克病症中惊人地恢复。免疫刺激治疗的连续性也有助于彻底消灭严重感染，并显著改善预期寿命。根据现有技术，在与肾和肝衰竭状况相关的败血性休克中，SARS等的多抗性细菌导致数小时内死亡，而通过本发明的免疫刺激可以无后遗症的意外存活。

简而言之，以上提出的临床病例证明，通过使用本发明的IRS组合物，以有利的和更有效的方法更正确地解决了预后极差的高复杂性疾病和病症。

参考文献

为了更好地理解与本发明相关的上述概念和定义，以下参考文献被并入本专利申请中：

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Claims (2)

1.一种药物产品，包含美罗培南与万古霉素和

i. 0.0036 ng/mL的柯赫结核菌素，其中所述柯赫结核菌素是灭活的牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis)裂解物；

ii. 0.0036 µg/mL的结核分枝杆菌(M.tuberculosis)的纯化蛋白质衍生物；

iii. 6.31 µg/mL的灭活的葡萄球菌裂解物，其中所述灭活的葡萄球菌裂解物是等份的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)的裂解物；

iv. 6.31 µg/ml的灭活的链球菌裂解物，其中所述灭活的链球菌裂解物是等份的化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)和粪肠球菌(Enterococcus faecalis)的裂解物；

v. 0.404 µg/mL的链激酶，源自灭活的β-溶血性链球菌裂解物纯化；

vi. 0.101 µg/mL的链道酶，源自灭活的β-溶血性链球菌裂解物纯化；

vii. 6.31 µg/mL的念珠菌素，其中所述念珠菌素是白色念珠菌(Candida albicans)的抗原提取物；

viii. 6.31 µg/mL的发癣菌素，其中所述发癣菌素是毛癣菌属物种(Tricophyton sp)的抗原提取物；

ix. 6.31 µg/mL的灭活的肠致病性大肠杆菌(Escherichia coli)裂解物；

x. 6.31 µg/mL的灭活的沙门氏菌裂解物，其中所述灭活的沙门氏菌裂解物是等份的邦戈尔沙门氏菌(Salmonella bongori)、肠沙门氏菌(Salmonella enterica)和地下沙门氏菌(Salmonella subterranea)的裂解物；

xi. 20 µg/mL的黄热病病毒弱毒株17 D204；

xii. 7.5 mg/mL的氯化钠；

xiii. 0.48 mg/mL的磷酸氢二钠七水合物；

xiv. 0.06 mg/mL的磷酸二氢钾；

xv. 2.5 mg/mL的苯酚；以及

xvi. 水。

2.根据权利要求1所述的药物产品在制备用于治疗人或动物中败血症和多重耐药细菌感染的药物中的用途。