JP6181636B2 - 免疫系を調節するための免疫原性組成物およびその使用、疾患を治療および予防する方法、細胞再生を誘発する方法、ならびに免疫応答を更新する方法 - Google Patents
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Description
20世紀後半の先駆的な抗生剤質発見から、ほとんどの細胞内細菌および細胞外細菌に対抗する新規の抗生物質、半合成抗生物質、および抗菌活性を有する新規の化学療法薬が大規模に開発されてきた。これらの開発は薬剤の歴史を変え、人類を苦しめてきた大半の細菌感染症に対して広範な治癒に到達することを可能にした。
自然免疫は、微生物の侵入を防止しその樹立を妨げることに加えて、近年発見された別の生体機能を有する。別の生体機能とは、「自己」と「非自己」の区別およびパターン認識能力であり、この能力は、侵入微生物に対して統合免疫応答を開始もしくは阻害させる警告もしくは指令、または、例えばとりわけ外傷、自己免疫疾患、およびアレルギー疾患における破壊状態もしくは自己体内攻撃状態を抑止、修復、もしくは阻害させる警告もしくは指令と関連している。以前は、この二重能力は適応免疫のみに起因すると誤って考えられていた。自然免疫は、その独自の受容体を通じて、侵入病原微生物、自家性新生細胞、あるいは同種異系の新生細胞、または同種異系もしくは異種性の移植片を「非自己」と認識し、生体に属していないものと同定する。その瞬間から、自然免疫は警告および自然免疫と適応免疫の共同の応答をトリガーして、これらを排除し、あるいはヒトもしくは動物の生体に有害な応答を抑止する。(Goldsby RA, Kindt TJ, Osborne B. Imunologia de kuby. 6 ed: ARTMED; 2008, 704 p; Janeway C, Travers P, Walport M, Slhlomchik MJ. Immunobiology five. 5 ed: Garland Pub.; 2001. 732 p.; Voltarelli JC . Imunologia clinica ha pratica medica: atheneu editora; 2009; Janeway CA, Jr . , Medzhitov R. Innate immune recognition. Annual review of immunology. 2002;20:197-216. Epub 2002/02/28; Matzinger P. The danger model: a renewed sense of self. Science. 2002;296 (5566) :301-5. Epub 2002/04/16; Steinman RM, Banchereau J. Taking dendritic cells into medicine. Nature. 2007; 449 (7161) : 419-26. Epub 2007/09/28.; Beutler BA. TLRs and innate immunity. Blood. 2009; 113 (7 ): 1399-407. Epub 2008/09/02; Moresco EM, LaVine D, Beutler B. Toll-like receptors. Current biology : CB . 2011 ; 21 ( 13 ) : R488-93. Epub 2011/07/12)。
同時に、侵入、攻撃、および炎症の部位で、APC(抗原提示細胞)の役割を有する自然免疫センチネル細胞、例えば樹状細胞やマクロファージが、攻撃物の中でもとりわけ微生物または腫瘍細胞または移植細胞を貪食および飲作用して、それぞれの抗原を処理する。抗原でパルスされたこれらのAPC細胞は、局所のリンパ節に移動し活性化する。反応性リンパ節内のAPC細胞は活性化し成熟して、リンパ球に抗原を提示し、サイトカインを分泌し、これにより、侵入微生物、または新生細胞、または移植細胞、または他の原因因子に対して特異的な適応免疫応答を誘発し、調整し、極性化し、増幅し、維持する。その結果、これらの微生物等と戦い、可能であれば排除することが可能になり、結果として、感染または炎症の治癒、および修復と再生または創傷治癒が可能になる。
樹状細胞が様々なサイトカインと直接的または間接的に接触して誘発し、T CD4細胞が発生させる既知の免疫プロファイルには、以下の4種類がある。
a)細胞が媒介する細胞性免疫を発生させる、細胞性Thlプロファイル。
b)抗体が媒介する体液性免疫を発生させる、体液性Th2プロファイル。
c)炎症組織免疫を発生させる、組織または炎症性Thl7プロファイル。この免疫も細胞とサイトカインに媒介され、ある特定の病原体を排除するための重要な炎症を誘発する。
d)免疫応答と制御を抑制するTreg/Trlプロファイル。この抑制は、上記の他の3つのプロファイルを阻害し、確実に体の平衡状態に復帰させることにより行われる。
e)まだ完全には樹立していないプロファイル。例えば、体液性応答のTfh(濾胞ヘルパー)、ある特定の寄生虫に対するTh9プロファイル、または、発見される可能性のある他のプロファイル。
ヒトおよび動物の生体は通常、可溶性タンパク質に対する抗体を産生しないため、所望の免疫応答を得るには、いわゆる非特異的または無関係のアジュバントを使用する必要がある。免疫学の黎明期から免疫化およびワクチン用途で使われているこうしたアジュバントは、過去も現在も、微生物のパーツ、鉱油、その他、自然免疫を活性化させる物質から構成され、自然免疫が活性化すると、タンパク質または対象ワクチンに対して所望の免疫応答を発生させるのに必要な警告と制御を与える(GOLDSBY RA, KINDT TJ, OSBORNE BA. IMUNOLOGIA DE KUBY. 6 ed: ARTMED; 2008. 704 p) ; (Janeway C, Travers P, alport M, Slhlomchik MJ. Immunobiology five. 5 ed: Garland Pub.; 2001. 732 p.); (VOLTARELLI JC . IMUNOLOGIA CLINICA NA PRATICA MEDICA: ATHENEU EDITORA; 2009); (Janeway CA, Jr., Medzhitov R. Innate immune recognition. Annual review of immunology. 2002;20:197-216. Epub 2002/02/28.); (Matzinger P. The danger model: a renewed sense of self. Science. 2002 ; 296 ( 5566) : 301-5. Epub 2002/04/16.): (Steinman RM, Banchereau J. Taking dendritic cells into medicine. Nature. 2007 ; 449 ( 7161 ): 19-26. Epub 2007/09/28.); (Beutler BA. TLRs and innate immunity. Blood. 2009 ; 113 ( 7 ): 1399-407. Epub 2008/09/02.); (Moresco EM, LaVine D, Beutler B. Toll-like receptors. Current biology : CB. 2011 ; 21 ( 13 ) : R488-93. Epub 2011/07/12)。
生物学的平衡の移動に影響する変数を患者の有利になるように評価、優先順決定、最適化して、患者の免疫系を調節する療法が存在すれば、多くの医療材料、労働時間、医薬品、病院ベッドを一層良好に使用できる可能性があり、これにより、免疫系の非能率さを低下させ、より短時間で多数が退院することが可能になる。従来技術では、リアルタイムで、すなわち進行中の疾患もしくは疾病に対する免疫系の応答を変更もしくは逆転する時間中に、免疫系の再極性化を意図的に実行して、可能な場合は生活の質を改善し、または寿命を延ばし、または患者の進行中の疾患もしくは疾病と戦うプロセスを支援する選択肢を提供するに至っていない。
メラノーマ、副腎腫等の免疫原性腫瘍の治療には、インターロイキン2、I型インターフェロンαおよびβ等のサイトカインが使われている。疾患または治療により末梢血の要素に生じた貧血、白血球減少、血球減少との戦いには、骨髄コロニー増殖因子機能を有するサイトカインが使用され、良好な結果を得ている。I型インターフェロンは、ウイルス性B型およびC型肝炎に対して広く使われ、良好な結果を得ているが、多発性硬化症の治療ではさほど有意な結果が出ていない。同種異系骨髄および自家性骨髄の移植は、癌治療で使用されている。自家性または同種異系の白血球細胞であるCTL CD8樹状細胞を用いた、サイトカインを伴うか伴わない受動免疫療法は、ある特定の腫瘍の治療で使われ、結果はまだあまり有意ではないが、免疫抑制された移植患者の中で増殖するウイルス誘発腫瘍のような、ある特定の例外的病態に限り、有意な結果を示している。これらの症例では、EBVウイルスに対して特異的なT CTL CD8およびCD4細胞を用いた受動免疫療法が一般に成果を上げており、免疫抑制された患者でのみ増殖するこうした例外的腫瘍を治癒している。しかしながら、これらの手法、および効果は劣るが他の類似の手法から、治療対象の個体の体に存在する侵入病原体(感染)もしくは自家性コロニー形成物(腫瘍)に対する応答を開始することを目的とした、または、免疫系により自己損傷の状態をもたらす一次もしくは二次遺伝性免疫系における自律神経障害状態を解消でき、体を攻撃から守ることになる、免疫系を効果的に免疫調節する能力のある薬剤または薬剤の組み合わせが開発されなかったことは、注目に値する。
本発明の目的は、免疫系を調節するための免疫原性組成物を提供することであり、この免疫原性組成物は、病原体関連分子パターン(PAMP)および/または危険関連分子パターン(DAMP)を提示する治療有効量の2つ以上の免疫活性抗原性薬剤と、生理学的に許容可能な1つ以上の担体、賦形剤、希釈剤、もしくは溶剤と、を含む。
本特許出願の文脈において略語が数回使用されており、その定義は、本願での使用法に従って下記の通り要約される。
・BCGは、弱毒化マイコバクテリウム・ボビス、カルメット・ゲラン桿菌を指す。
・DAMPSは、危険関連分子パターンを指す。
・DECAは、本特許出願の実施例1に記載の組成物を指す。
・GM−CSFは、「顆粒球マクロファージコロニー刺激因子」を指す。
・IL12は、インターロイキン−12を指す。
・IL15は、インターロイキン−15を指す。
・IL2は、インターロイキン−2を指す。
・IL21は、インターロイキン−21を指す。
・IL4は、インターロイキン−4を指す。
・IL5は、インターロイキン−5を指す。
・IL7は、インターロイキン−7を指す。
・PAMPSは、病原体関連分子パターンを指す。
・PFU:プラーク形成単位。
・PPDは、結核菌の精製タンパク誘導体を指す。
・PPDは、コッホ桿菌の精製タンパク抽出培養物の画分を指す(「精製タンパク誘導体」)。PPDは結核菌の主要抗原である。
・TDCI50は、ウイルス粒子を定量化するための単位であり、組織培養物における細胞の50%中の感染用量を表す。
・コッホのツベルクリンとは、不活化マイコバクテリウム・ボビス溶解物を指す。
・単位Lfまたは「限界フロキュレーション単位」とは、世界保健機関で容認されている、トキソイドワクチン中の抗原を定量化するための国際単位である。
免疫原性組成物の説明
本発明は、免疫系を調節するための免疫原性組成物に関し、この免疫原性組成物は、病原体関連分子パターン(PAMP)および/または危険関連分子パターン(DAMP)を提示する治療有効量の2つ以上の抗原性免疫活性薬剤と、生理学的に許容可能な1つ以上の担体、賦形剤、希釈剤、もしくは溶剤と、を含む。
本発明の免疫原性組成物は、免疫応答に対する予想外の効果を有する。下記実施例に見られる通り、本発明の免疫原性組成物は、免疫応答のリアルタイムの再構成、更新、および再プログラムを伴う免疫応答を引き起こすという、予想外の技術的効果を示す。
本発明の免疫原性組成物の特性を鑑みて、本発明は本発明の別の態様を構成し、この態様は、感染症、自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症、関節炎、炎症性疾患、移植拒絶反応、血管障害により引き起こされる疾患、出血性もしくは虚血性の心血管現象により引き起こされる疾患、虚血、組織破壊を招く梗塞および出血、心疾患、腎疾患、呼吸器疾患、もしくは肝疾患、癌、腫瘍、ならびに悪性および良性病変の予防用および/または治療用の薬剤の製造において、本発明の免疫原性組成物を使用する。
a)動物に対して全身および/または局所的に、請求項1〜21のいずれか一項に定義されている1つ以上の免疫原性組成物の治療有効量を投与することと;
b)ステップ「a」で適用される1つ以上の免疫原性組成物を、動物の樹状細胞または他のAPC細胞と確実に接触させることと;
c)代謝を強化し、したがって動物の免疫系を強化する目的で、随意に、ビタミン等の補助剤を治療疾患部位または領域に投与することと;
随意に、薬物または他の特異的治療を施すことと、を含む。
免疫系の再構成は、本特許出願の本文で説明しているように、治療する病態に関係しない様々な病原体の抗原、好ましくは、ヒトまたは動物がすでに免疫記憶を有している抗原で免疫系を刺激することにより達成される。
a)新生物に対する免疫療法の基本
敗血症とは、1つ以上の細菌または微生物が入口点から血流に侵入し、多数の状態で循環を開始し、複数の遠隔点で樹立し、組織、器官にコロニー形成し、ほとんどの重症例では体表の大部分に連続的に到達し得る、極度に重篤な感染と定義される。一般に、微生物負荷が大きすぎるとき、無数のPAMPとDAMPを有する多数の細菌が、その毒性産物と代謝産物を伴って、体表の大部分にある同様に無数のPRRとRDPの全部と接触し、同時に、これらの全徴候の翻訳から大量にサイトカインが放出されるのに伴い、広範で強く激烈な一般炎症過程を発生させる。
癌および敗血症の場合、独自の病態生理機構によりTループの完全性および機能性の違反があり、癌においては抑制TREGプロファイルの不十分な極性化、敗血症においては炎症組織Thl7プロファイルの不十分な極性化があり、免疫系が疾患に打ち負かされてほぼ完全に動作不能となる。このような場合、本明細書に挙げる実施例にあるように、再構成を全身に到達させて、病態が誘発した免疫抑制、寛容、および免疫無視のすべてを逆転させ、かつ、免疫系の動作的および機能的能力のすべてを回復して、再プログラムされ更新された効果的な免疫応答を持たなければならない。
癌および敗血症の症例に適用するように設計される本発明の治療プロトコルは、以下の通りでなければならない。
−体の戦略上最も重要なリンパ領域または感染部に適用すること。本明細書に記載の症例では、10を超えるリンパ領域が該当した。腫瘍、および感染部位と病変周囲部位の範囲内に適用しなければならない。
−免疫系を再構成できるようにするため、免疫療法製剤は、少なくとも5つの抗原を含有し、したがってPAMPとDAMPを含有していること。
−適用部位は、腫瘍および感染に支配された領域の範囲全体と重なり、これを包含し、取って代わっていること。
−所望される新規の免疫応答を中断でき、あるいは達成した再極性化を抑制できるサプレッサー細胞が産生されるのを避けるため、4〜5日ごとに抗原刺激を繰り返すこと。
−最後の新生細胞が排除されるまで、または感染が終了するまで、または創傷、器官、もしくは系が治癒されるまで、この方法で治療を持続すること。
−実際には、1〜3mlの本免疫治療を10以上のリンパ領域に適用すること。併せて、本発明を、癌または感染により損傷した病変部位または腫瘍部位の内外に適用すべきである。
本発明に記載の画期的な概念により免疫応答の再構成、更新および再プログラムをリアルタイムで達成するために、当業者であれば、本発明の範囲内の生成物の種々様々な組成物、併用または製剤を設計することができる。
・個体が小児期から成人まで(その動物またはヒトがその「免疫レパートリー」を獲得するとき)に感染した最も一般的な感染症に対応するもの。
・風土病および/または流行性疾患に対する小児ワクチンプログラムなどの予防接種プログラムで使用されるもの。
・記憶リンパ球が活性な動的バリアの役割を果たし個体の生存を確保する、特に胃腸管内の、潜在的病原性微生物叢の生物に由来するもの。
・理想的には、各抗原性薬剤は0.001〜500マイクログラム/mLの濃度で存在すべきである。
動物
雌の特定病原体除去(SPF)C57BL6マウス(25〜35g、8〜12週齢)を用いた。動物は、12時間の明暗サイクルの温度・湿度管理環境下(温度22±2℃、湿度60〜80%)で、実験時まで水と飼料を自由に取らせ飼育した。
ゼロ日目にB16−F10細胞株のメラノーマ細胞を雄のC57BL/6マウスの背部に皮下(s.c.)接種した(1動物当たり培地100uL中1×106個の細胞)(Lee, Y.S.らSuppression of tumor growth by a new glycosaminoglycan isolated from the African giant snail Achatina fulica. European Journal of Pharmacology, 465: 191-198, 2003)。動物(n=8/群、表3)は、表1のスキームに示すように、賦形剤(対照)、DECAまたはDECA+IL2で7日目から(以後4日ごとに)治療した。DECA+IL2群は、毎日IL−2(1日2回20,000UIを皮下注射)も受けた。腫瘍体積をデジタルノギスを用いて評価し、次式に従い決定した(mm3):腫瘍体積(mm3)=幅×長さ×0.5(Lee, Y.S.ら Suppression of tumor growth by a new glycosaminoglycan isolated from the African giant snail Achatina fulica. European Journal of Pharmacology, 465: 191-198, 2003)。固形腫瘍塊の体積を腫瘍細胞接種後28日間で3日ごとに評価した。動物の生存率は腫瘍細胞接種後30日間で評価した。
腫瘍体積は腫瘍細胞接種後28日でピークの6,728.65±2,027.01mm3(平均値±SEM)に達し、動物の生存率は33.3%(本研究の一部の動物9匹のうち3匹がB16F10細胞接種の30日後も生存していた)という結果が示された(図1)。統計学的有意差はないにせよ、DECA治療を受けた動物群は、開始後28日目にこのモデルの腫瘍塊の体積が対照群よりも小さい(3,524.87±871.01mm3)ことと、50%の生存率(本研究の一部の動物10匹のうち5匹)を示した。有意ではないが28日目に47.6%(対照群との比較)の腫瘍体積阻害があったこと、および有意差がなかったことは対照群が示した平均値の標準誤差に帰し得ることは特筆すべきである。DECA+IL−2群では、この併用により、腫瘍体積を13日目から(57%の阻害)から28日目まで相当減少させられることが結果として示され、およそ67%の阻害(2,198.36±450.39mm3)と生存率80%(本研究の一部であった10匹の動物のうち8匹)が観察された。さらに、動物は、IL−2での反復治療に良好な忍容性を示した。臨床現場ではIL−2は高用量(600,000〜720,000UI/Kg)で投与され、観察される中毒症状は敗血症性ショックの管理状態の誘発に匹敵する(肺水腫の他、低血圧、低全身循環抵抗、肝臓および腎臓の毒性)(Rosenberg SA, Yang YC, Topalian SLら Treatment of 283 consecutive patients with metastatic melanoma or renal cell cancer using high-dose bolus interleukin-2. JAMA, 271: 907-913, 1994)。図1Bに示す解析は、図1Aのデータを裏付けるものであり、(DECA+IL−2群の)腫瘍成長速度の減少と体積減少の関連を示している。
患者データ
患者MBS、46歳、女性
再発4回目の転移性悪性メラノーマ クラークレベルIII、ブレスロー1.32mm2、2006年5月16日に診断。
a)1回目の外科的癌治療
2006年6月1日に手術を実施し、腫瘍部位のマージン拡大およびセンチネルリンパ節生検を行った結果、悪性度は陰性と証明された。補完的なリンパ節の免疫組織化学病理学的検査で最大0.17mmの微小転移巣の存在が示され、事後的に、メランA抗原の存在により転移性免疫原性悪性メラノーマの診断が決定された。
2008年2月20日、再発の疑いのある左腿部の浅部結節2個を切除し、病理学的検査により転移性悪性メラノーマの診断が明らかになった。次いで2008年4月9日、切除マージンを拡張し、手術病変部すべての生検を行った。
8か月後(2008年10月15日)、左腿部の皮膚に2度目の再発があり、病変と切除マージンが一致する転移性悪性メラノーマが示された。切除マージンの拡大術を再度行い、2008年11月27日の病理学的検査では切除マージンに腫瘍残存物は認められなかった。
2010年5月13日、新病変が臀部において診断され、2010年5月19日に凍結試験なしで切除された。その新しい標本は損なわれた切除マージンと共に転移性メラノーマを示し、該疾患の3回目の再発が示唆された。
2010年6月23日、PET/CT検査を行い、それが腫瘍病変であることが示され、4回目の再発が証明された。4回目の再発が残存病変から短期間内に生成したことで、転移細胞の侵攻性が示された。
免疫学的検査の一部は、インビトロの血液検査(全血球数、リンパ球表現型検査、免疫グロブリン量、RASTテスト(アレルギー)、急性期タンパク質泳動および自己免疫試験)およびインビボ(遅延型過敏性一次・二次試験)からなった。
手術用健康保険処理の待機期間中、2010年6月26日の開始から2010年8月4日の終了まで。免疫療法の治療は、十分な説明を受けた上での患者の自由意思のもとに実施された。DECA免疫療法は以下のとおり実施された:
・抗原組成物1.8ccを0.9mlずつの2適用分に分けて10か所の主要リンパ領域付近に適用。
・4±1日間隔での治療展開の測定を容易にするため適用箇所間に3〜4cmの距離のマージン。
・同じく4±1日間隔で、初回腫瘍切除の傷、2回目および3回目の再発の傷、並びに4回目と5回目の再発領域をバイパスして、病変周囲にさらに1.8ccを9セット(1セットあたり0.9ccずつ2適用分)投与。
・2回目適用の評価に基づき、1.8mL組成物の10相当量を用いて腫瘍内複合(joint)適用剤を作製した。
・病変から5cmの位置の体表1メートル当たり100万〜200万単位の濃度の受容体飽和レベルで組み換えヒトインターロイキン−2を低用で適用。患者に毎日100万単位を皮下適用した。抗原適用の期間中、適用後に100万単位の2用量を、1用量は病変周囲内部領域に、もう1用量は腫瘍内部位にさらに投与した。このような場合、これらの適用は全部で300万単位となったが、体表面による推奨低用量の限度内であった。
2010年8月5日の5回目の手術の際、凍結切片検査では治療部位に腫瘍は認められず、該手術は単なる従来的な炎症病変の除去にとどまった。
2010年8月5日の術後病理学的検査では、中心壊死の柵状化肉芽腫、この巨細胞肉芽腫の異物を含む高密度の慢性的炎症性浸潤を有する皮膚、残存新生物形成の不存在および癌のない切除マージンが示された。
患者のこれまでの評価データおよび臨床結果から、本発明の免疫原性組成物での免疫療法が腫瘍排除をもらたしたことが強力に示唆される。
患者データ
患者PPC、62歳、男性。
クラークレベルII、ブレスロー1.2mm2の悪性メラノーマ、2011年2月2日に診断。
この症例では、原発腫瘍の癌切除前に、自由意思に基づくインフォームド・コンセント条件を適用しDECA免疫療法を行ったので、以前の治療はなかった。
手術をできるだけ早期に行う必要があり事前の免疫学的評価を行う時間がなかったので、この検査はDECA治療中に適用された抗原のリーディングにより行った。
術前の期間(2011年2月10日から2011年2月17日まで)、以下を基に患者の治療を開始した:
・10か所の主要リンパ領域に沿って製剤1すなわちDECA1.8ccを0.9ccずつの2適用分に分けて適用。
4±1日間隔での治療展開の測定を容易にするため適用箇所間に3〜4cmの距離のマージン。
・治療1日目に腫瘍メラノーマをバイパスしてDECA1.8ccの2セットを各組成物につき0.9ccずつの2適用分に分けてさらに投与。
・5つのDECA組成物各1.8ccを最終体積9.0ccで腫瘍内適用。
・病変から5cmの位置の体表1m2当たり100万〜200万単位の濃度の受容体飽和レベルの低用量を適用。患者には毎日100万単位を皮下投与した。
この8日間の治療において患者の免疫療法への応答は良好であり悪性メラノーマは完全に退縮した。腫瘍変換部の病変は激しい局所炎症過程と共に進行し、外科病理学に記述されるように壊死して消失し炎症過程へと移行する。この期間、患者は発熱および低体温並びに激しい炎症性同側鼡径リンパ節症のエピソードを示したことを記さねばならない。
手術中にセンチネルリンパ節を調査すると共に広範囲の切除安全マージンをとって原発腫瘍を完全切除することが提案された。
2011年2月18日、患者は手術を受け、広範囲の切除安全マージンをとって腫瘍を完全切除し、2個のサテライト節の検査で悪性度は陰性であることが判明した。このため、ガングリオンのドレーンは行わなかった。
病理学的検査では以下のように腫瘍の完全退縮が確認された:
・皮膚上:フィブリン−白血球キャップに覆われ、底部に混合炎症性浸潤を伴う過剰肉芽形成組織を示す潰瘍部位を有する炎症変化。この浸潤はこの潰瘍端部で上皮全体に浸潤拡大し、異物型多核巨細胞も伴う。顕微鏡下で白色のこのドーム状の領域は、表皮のアカントーシス、角化症および乳頭腫症を伴う乳頭腫タイプの脂漏性角化症に対応する。皮膚をすべて組織学的検査に供した結果、残存メラニン細胞異常増殖は認められなかった。
・センチネルリンパ節I内:門部の広範囲の線維症および被膜下洞組織球症、形態学的検査では転移性堆積物の同定なし;
・センチネルリンパ節II内:Iに記載のものと同様の組織学的所見であり形態学的には転移性堆積物なし。
利用可能な診断技術のコンテキストおよび範囲内でのこれらの手術データは、DECA免疫療法での治療後、原発腫瘍不検出という驚くべき結果を示した。
腫瘍の完全退縮というこの結果を受けて、免疫療法は以下を基に継続された:
・10か所の主要リンパ領域に沿ってDECA組成物1.8ccを0.9ccずつの2適用分に分けて適用。
・4±1日間隔での治療展開の測定を容易にするため適用箇所間に3〜4cmの距離のマージン。
・同じく4±1日間隔で、大きい手術瘢痕をバイパスしそれらの間にスペースなしで、病変周囲に2つの組成物各1.8ccを1組成物当たり0.9ccずつの2適用分でさらに投与。
・手術瘢痕から5cmの位置の体表当たり100万〜200万単位の濃度の受容体飽和レベルでヒト組み換えインターロイキン2を低用量で毎日適用。患者には1適用につき体表1m2当たり100万単位を使用した。
鼡径部のサテライト節を除去した術野は液貯留の形成と共に進行し、2011年3月16日に超音波検査で以下のことが示され確認された:隣接脂肪面が不明瞭な6.0×5.2×3.1cmの単純包嚢形成および異常な血管新生または腫瘍型血管変性はカラードプラーで観察されなかった。
およそ1cmの悪性メラノーマの症例であり、外科的処置なしで1度生検を受けた。この腫瘍は、上記のように一式の9種の抗原を減用量の組み換えヒトインターロイキン−2と併用する免疫療法治療の標的であった。この治療は病変全体を含む激しい炎症反応と、治療の8日以内に消失した全腫瘍部位の潰瘍化をもたらした。
現在までの評価データおよび臨床結果は、原発腫瘍の癌手術前の唯一の治療としての本発明の組成物を用いる免疫療法が、観察された8日間での腫瘍排除をもたらしたことを強く示唆している。
患者データ
患者R−M、72歳、男性
腹膜癌症および腹腔内リンパ節転移性浸潤を併発した進行性微小管胃腺癌。
a)従来的上部胃腸管内視鏡および病理学的検査
2008年6月12日の上部胃腸管内視鏡検査で、2008年6月13日の病理学検査で確認された胃幽門の進行性・狭窄性新生物形成が示され、生検では が示された。
2008年6月20日、腹腔および骨盤の術前トモグラフィーを行って胃癌のステージをチェックし、播種性の塊と複数部位における最大4cmの広範囲のリンパ節により、腹膜癌症を併発した進行胃癌という結論が出た(図5A1〜A3)。
初回の診察を術後の2008年7月23日に行い、従来的試験と免疫学的検査を2008年7月24日に行った。
・遅延型一次過敏性:DNCB皮膚パッチ0.5%および2%を用いて試験した。
・遅延型二次過敏性。
・一次過敏性の消失が証明された。
・全身性遅延型二次過敏性は、腫瘍からのある距離で、細胞内抗原では+++++中0/+の減少を示し、他の抗原に対しては+/++の減少を示した。瘢痕周囲部位では全抗原が細胞内抗原では0/+の反応消失、他の抗原に対しては+++++中0/+を示した。
隣接浸潤および複数のリンパ領域において最大のもので4cmと測定された広範囲のリンパ節転移性浸潤により、腹膜癌症を併発した進行性・狭窄性微小管胃腺癌。
e)従来的外科治療
治療(2008年7月11日)は、B2姑息的再形成術を伴う胃部分切除とリンパ節部分切除であった。
外科手術および化学療法では治癒の見込みのない腹膜癌症および腹腔内リンパ節浸潤を併発した進行胃癌であったため、5−フルオロウラシルおよびタキソテールを21日サイクルで用いて腫瘍塊をコントロールする非治癒化学療法との併用で放射線治療を行い、患者の生活の質と生存の可能性の両方を向上させることが提案された。この化学療法は2008年8月14日から2008年12月26日まで行った。放射線治療は2008年10月10日に開始し、25セッション実施して2008年11月13日に終了した。
上記の理由により、患者の症状を改善し、その可能な薬理学的併用の有益な結果を得るため、姑息的化学療法と併用での免疫療法が提案された。
・10か所の主要リンパ領域にDECA組成物1.8ccを0.9ccずつの2適用分で適用。
・4±1日間隔での治療展開の測定を容易にするため適用箇所間に3〜4cmの距離のマージン。
・すべての反応が正常化した4回目の適用の評価より、ヒペルエルギー性(hyperergic)になりつつある。
i)従来治療
従来治療の姑息手術のみを行い患者の胃閉塞を解消した。
患者の遅延型一次過敏性試験は1か月で正常化し、遅延型二次過敏性は2週間でTループ細胞応答の回復を示した。2週間で全身性炎症および感染の症状は消失した。
・腹腔内のほとんどのリンパ節症(lymphadenomegaly)の有意な減少;
・癌症の兆候の有意な減少。
・4週間の治療後、遅延型二次過敏性の数値が以前耐性を示した9種の抗原に対し5+のうち3+/4+の陽性反応を示し、免疫抑制の陽性化(positivization)を伴う完全寛解。以前消失した遅延型一次過敏性はやはり治療の1か月後陽性になった。
・腹腔動脈のリンパ節症がそれ以上のリンパ節症なしで2.0〜1.6cmから1.4cmに縮小(図5B2〜B3)。
・癌症の兆候の消失を示す線維性特徴の減衰(図5B1)。
・左胸の胸水は変化なし。
・左胸の胸水が有意な減少;
・それ以上のリンパ節症なしで腹腔動脈が1.4cmから1.3cmに縮小
・手術腔の線維性瘢痕変化の緩和。
・左胸の胸水の消失。
・腹腔動脈のリンパ節症は変化なし(図5C2)。
・それ以上のリンパ節症なしで腹腔動脈が1.3cmから1.1cmに縮小。
・肝結節の完全消失;
・胸部は変化なし。
・腹腔動脈のリンパ節は1.1cmを維持。
2008年8月から12月に実施した放射線治療、化学療法および免疫療法の併用により以下がもたらされた:免疫抑制の完全寛解並びに腹腔上部の癌症およびリンパ節症両方の有意な減少。肝結節と腹腔動脈の肥大リンパ節は最大1.6cmで残存。
患者データ
患者A−D、40歳、女性
ヒトヘルペスウイルスVIII型関連の多発性炎症性偽腫瘍。
a)臨床概要
2006年6月4日の診察では、夕方の発熱(37.5から37.8℃の間)、頭痛、疲労感および軽い運度での息切れといった症状であった。臨床検査では患者に発熱、脱力、やや衰弱、両肺にまばらなラ音および重大な肝脾腫が認められた。
従来的血液検査
2006年10月5日の臨床試験では、感染性/炎症性シナリオが示された:ESR=41mm(NV<=10mm)、PCR=3.83mg/dL(N=<0.50mg/mL)、α−1−酸糖タンパク質=l.66mg/dL(N=50〜120mg/dL)、低カルシウム血症Ca2+=7.4mg/dL(N=8.6〜10.3mg/dL)、軽度の血小板減少症であり血小板数は143.000/mm3(NV=150,000から450,000mm3)、タンパク尿0.66g。2006年10月5日、血清学的検査では以下の病因薬剤は陰性であった:トキソプラズマ症、デング熱、ブルセラ症、HIV、ウイルス性肝炎A、BおよびC;パラコッカス属spp、ヒストプラズマ属spp。直接PCR抗原検査ではクリプトコッカス属sppおよびヒストプラズマ属sppは陰性であった。血清学的検査では過去の巨細胞ウイルス、EBV(単球増加症)および風疹の感染が示された。一方でIgMヘルペスウイルスは陽性であった。この症状はヘルペスウイルスVIII型と関係があり、この型とIおよびII型の交差反応性はヒト血清型VIIIの感染を示唆している。
2006年10月9日の胸部コンピューター・トモグラフィーでは次のことが明らかになった:最大3.0cmの多発性両側性肺結節、左心尖内に5.0cmの腫瘍様異常部位、右エアブロンコグラムおよび胸膜に付着したRML内の塊(図6A)。腹腔トモグラフィーでは腸間膜根、肝結節および脾結節にわたり多発性結節を有する重大な同時(contemporary)肝脾腫が確認された。また、上顎洞炎並びに鼻路の浮腫および肥大のシナリオも見出された。
多数の組織球を伴う炎症過程を示す複合が病理学的に証明された。該検査はある肺の専門家に送られた。組織病理学的分析により、奇病の炎症性偽腫瘍であると診断された。
以下のインビトロ試験(血液検査)とインビボ試験(一次および二次過敏性)を含む免疫学的検査を2006年10月5日に行った。
・遅延型一次過敏性:DNCB皮膚パッチ0.5%および2%を用いて実施
・遅延型二次過敏性。
・一次過敏性の消失が証明された。
・全身性遅延型二次過敏性の減少が示された。
T免疫抑制関連の多発性炎症性偽腫瘍(ヒトヘルペスウイルスVIII型と関連)。
従来治療
外科的介入は、有効な治療形態からなり、病因学的にはヘルペスウイルスVIIIと関連付けられ、このことはヘルペスウイルスI型とII型にIgM陽性である交差反応性を説明する。外科的切除後の再発例が記述されている。炎症性全身カルシウム血症を伴う多発性肺結節、(腸間膜根の)腹腔内結節および肝脾腫を有する本症例は、科学的文献に類似の報告はなかった。したがって、該手術は治癒的ではないかもしれない。観察された重大なT免疫抑制が珍しい多発性の奇病の一因となりえたと推論できよう。
観察された免疫抑制と(多発性病巣による)外科的治療の不可能性のため、十分な説明を受けた上での患者の自由意思のもと、この免疫抑制のDECA治療をおよそ2か月間行うことが決定し、その治療後に患者を再評価することになった。プロトコールは以下からなった:
・3つのDECA組成物各1.8ccを1組成物当たり0.9ccずつの2適用分に分けて腹腔内に適用し、2つのDECA各1.8ccをそれぞれ組成物0.9cc2適用分に分けて左右の上肢に、両腕10か所の主要リンパ領域に隣接して0.9ccを腕部、0.9ccを上腕部に適用。
・7±2日間隔での治療展開の測定を容易にするため適用箇所間に3〜4cmの距離のマージン。
・組み換えヒトインターロイキン−2を低用量で、患者体表の1m2当たり100万から200万単位の濃度の受容体飽和レベルで、毎日600,000単位を腹腔内適用。
I.従来治療
本症例の場合、疾患の多発性出現に対し手術は有効ではないと考えれられたので、治療上の選択肢はなかった。
患者の遅延型一次過敏性の試験結果は1か月で、遅延型二次過敏性は2週間で正常化し、Tループ細胞応答の回復を示した。2週間で、全身性炎症および感染症の兆候および症状は消失した。
・肺:右心尖縫合部の薄い擦りガラス様陰影(手術後遺症)、両肺の多数まばらな結節の陰影(肺の炎症および感染過程の完全寛解)および右肺門部リンパ節の完全退縮(図6B)
・腹腔内:肝脾腫の完全寛解および転移性リンパ節の有意な減少。
DECA治療期間(2006年10月15日〜2006年12月11日)後、以下が認められた:2006年12月11日の検査では肝脾腫、多発性肺腹腔結節の完全寛解および転移性リンパ節の正常化、並びに全身性炎症および感染症の臨床兆候の完全寛解。また、2週間の治療後、免疫抑制陽性化を伴う完全寛解もあり、遅延型過敏性の測定値は5+中3+/4+の陽性反応を示した。以前は消失していた遅延型一次過敏性は1か月の治療後陽性になった。これらの結果は、提案された治療を用いたことにより以下の完全寛解を示した:炎症性偽腫瘍の臨床的、検査的および画像診断ならびに患者が示した免疫抑制シナリオ。患者は5年3か月にわたり疾患または再発の兆候がない。
患者データ
患者O−S、69歳、男性。
前立腺腺房腺癌、グリーソン分類7(4+3)、T2aステージ。
PSAは20上昇、生検で腺房腺癌が判明、グリーソン分類7(4+3)、T2aステージ。患者には併存性アレルギー性鼻炎があったことは特筆に値する。
局所疾患(前立腺に限定)の根治的手術としての前立腺全摘。2010年2月18日に無事に行われた。
病理学的最終診断では、該疾患が前立腺の局所領域的腺癌と共に浸潤しており、グリーソン分類9(4+5)、TNM pT3bN0 2002ステージであり、腺体積の22%に影響を及ぼしており(腫瘍体積11.2cc)、腺の両葉に位置することが記述された。新生物は精嚢および前立腺周囲の脂肪に浸潤していたが、腸骨リンパ節と膀胱頸部には新生物がなかった。
初診を2010年3月9日に行い、患者は免疫学的検査と、2か月後に行われる放射線治療の前に疾患を抑制する免疫療法の可能性を希望した。
・良好な抗腫瘍反応を伴う適合TH1細胞プロファイルが以下の正常下限の抗体により示された:
IgG 977mg/dL(NV=600〜1500);
IgA 233mg/dL(NV=50から400mg/dL)
IgM 112mg/dL(NV=50から300mg/dL)
アルブミン3.67g/dL(3.50から4.85g/dL)
ガンマグロブリン0.97g/dL(NV=0.74から1.75g/dL)。
・表現型的に正常なTループ:
CD4+846/mm3;
CD8+504/mm3;
CD4+/CD8+比1.7
・中程度アレルギーの評価:
IgE 204mg/dL(NV=100mg/dL未満);
ダスト特異性IgE 1.5mg/dL
(クラス2 中程度);
・以下のマーカー陽性自己免疫評価:
核ANA≧1/640;
核小体ANA≧1/640;
1.液性免疫、補体系およびTループは表現型的に正常であり、見かけ上の免疫不全は認められなかった;
2.免疫療法への良好な応答に有利なTH1細胞プロファイル;
3.インビボ試験を行わなかったので機能検査は実施しなかった。
DECA治療は以下からなった:
・DECA組成物1.8ccを0.9ccずつ2適用分で10か所の主要リンパ領域に適用。
・4±1日間隔での治療展開の測定を容易にするため適用箇所間に3〜4cmの距離のマージン。
・6つのDECA組成物1.8ccをそれぞれ0.9ccずつの病変周囲適用分2つに分け、次の領域の周囲に投与:上部および下部並びに左右の鼡径部に合計4組成物、並びに恥骨上に1つの組成物、下腹部(臍下)にもう1つの組成物。
・組み換えヒトインターロイキン−2を、余剰DECA適用箇所の領域に位置する患者体表の1m2当たり100万〜200万単位の濃度の受容体飽和レベルで、低用量で適用。抗原適用の間はこのようにし、以後は上述の領域に100万単位で毎日皮下適用。
治療の4週間後、PSAは検出不能となり(図7)、腫瘍塊を除去するかまたは有意に縮小する能力を明白に有する免疫療法に誘導された完全寛解を示した。現在の技術水準では、腫瘍塊の根絶と微小残存病変を区別することは不可能であり、提案されたDECA治療の驚くべき効果が示された。
IgG 1070mg/dL(NV=600〜1500);
IgA 248mg/dL(NV=50〜400mg/dL);
IgM 129mg/dL(NV=50〜300mg/dL);
全補体系は有意な変化なし(2010年3月10日の280から2010年4月3日の281);
補体系がこのように維持されたことはC3(117から115)およびC4(76から71)にも見出されうる;
アルブミン3.21g/dL(3.50から4.85g/dL);
ガンマグロブリン1.00g/dL(NV=0.74から1.75 g/dL)。
CD4+ 1.075/mm3;
CD8+ 537mm3;
CD4+/CD8+比2.0。
IgE 165mg/dL(NV=100mg/dL未満);
核ANA≧1/320;
核小体ANA≧1/320;
・初回の適用:
腫瘍部位からある距離で投与された抗原は、全抗原のスコアが+/++;
残存腫瘍部位付近のDECA領域では、反応は+++++中+/++のスコアを示して減少し、腫瘍の免疫抑制が証明された。
・2回目の適用:
腫瘍からある距離で投与された抗原は、全抗原に対し+++/++++のスコアでヒペルエルギー性となった;
残存腫瘍部位付近のDECA領域は正常化し、+++++上++/+++のスコアを示し始め、残存腫瘍塊がもたらした免疫抑制の逆転が確認された。
・3回目の適用(治療第2週目の初め):
腫瘍からある距離で投与された抗原は、全抗原に対し++++/+++++のスコアでよりヒペルエルギー性となった;
残存腫瘍部位付近のDECA領域は(++++/+++++の)同じ活性レベルに達し残存塊の局所領域性免疫抑制の完全逆転が証明された。
これらのヒペルエルギー性反応は第4週の再評価の日まで継続した(2010年4月3日)。
患者は当初、Th1細胞プロファイルを有する全身性免疫を維持していた。このTh1細胞プロファイルは、腫瘍に近い非反応性Tループの部位では損なわれており、局所領域的な腫瘍の免疫抑制が証明された。
・IgEクラス抗体の減少は、患者に現れた併存性アレルギー性鼻炎の完全寛解を伴い、提案されたDECA治療の抗アレルギー作用が示唆された。
・1/640から1/320になったANAスコアの有意な低下は自己免疫傾向に回帰する可能性が示された;
2010年4月27日、患者が有痛性のヒペルエルギー性反応を示したとき2回目の部分的再評価を行った(全て+++++)。PSA不検出という結果が得られ、これは2012年2月まで続いた。
術後の残存腫瘍塊のあるグリーソン分類9(4+5)、外科的ステージpT3bN0の前立腺腺癌患者の4週間での完全寛解により、これらの症例の逆転は困難と指摘する技術水準と比較すると、この結果は驚くべきものと推論されうる。
これらのデータから、現在の技術水準では腫瘍塊の根治と微小残存病変を区別することができないので、DECA免疫療法の治療が放射線療法の開始を待つ間の唯一の薬理学的治療であったとすると、不検出になるまでPSAレベルが変換されて腫瘍の除去が示されたことで、該治療が前立腺切除後残存する局所領域的腫瘍の(4週間での)完全寛解に有効であったことが強力に示唆される。
患者データ
患者J−P、58歳、男性。
敗血症。
以下を伴う多発性外傷:
・およそ40cmの大組織欠損を伴う複雑な感染創。
・左下肢切断を示唆する広範囲の感染組織壊死。
外側が露出した左大腿骨の骨髄炎を合併したグレードIIIBの感染開放骨折。
・左腕、左足裏および右外側くるぶし領域に縫合不能な開放創、感染開裂挫傷。
2011年1月12日、地滑りの被災者であった患者は、外側開裂を有する左大腿骨のグレードIIIbの開放骨折および側部の露出に連絡する40cmの広範囲の深い内側開裂挫傷を負い、テレゾポリスのOctavian Constantine Hospital das Clinicasの集中治療室に入院した。左腕、左足裏および右外側くるぶし領域の裂傷、挫傷。24時間で敗血症シナリオに進行し、緑膿菌の微生物学的同定がなされた。
緊急治療室での大腿部の外部固定、毎日の外科的壊死組織切除に関連してのクリンダマイシン、バンコマイシンおよびセフェピムの投与。
当初は敗血症シナリオが改善、次いで広範囲の筋肉壊死を伴い左下肢の感染が進行し、切断の高リスク。入院15日後、39℃の発熱エピソード、深刻な貧血症(輸血を受ける)を伴い敗血症が悪化、抗菌薬をTazocimに替えた。患者を医師の監督下サンパウロに航空搬送して転院させた。
患者はHospital Alemao Oswaldo CruzのICUに入院し、壊死組織切除および以下の形態のDECA治療の適用を受けた:
・DECA組成物1.8ccを1組成物当たり0.9ccずつの2適用分に分け、10か所の主要リンパ領域に沿って適用。
・4±1日間隔での治療展開の測定を容易にするため適用箇所間に3〜4cmの距離のマージン。これらの適用は外科的壊死組織切除と共に行った(週平均1回から2回)。
・さらに36の病変周囲組成物DECA各1.8ccを1セット当たり0.9ccずつの2適用分で以下の縫合不能な開放創傷を囲むように投与した:左鼡径部、左腿外側、左腿前側および左腿内側面並びに右脚の足甲領域および左外側くるぶし。
・余剰DECA適用領域に位置する患者体表の1m2当たり100万〜200万単位の濃度の受容体飽和レベルで組み換えヒトインターロイキン−2を低用量で適用。毎日300万単位を患者の左腿または鼡径部に皮下注射した。
・むき出し部位の浸潤のため露出領域にDECA組成物15各1.8ccを適用した。
・この広範囲の免疫療法は常に一般的な麻酔下での洗浄と外科的壊死組織切除の施術日に適用された。
2011年1月29日に手術室で患者の損傷の初回評価を行い、すべての傷に多数の凝血塊を伴う出血と広範囲の壊死および悪臭がする膿が認められた。外科的洗浄後、組織は概してワイン様の(winy)外観で依然として不良であり、健常な顆粒化組織の外観はなかった。記載のように、DECA免疫療法がこれらの部位に適用された。ここで内分泌物と組織片の培養が実施されたことは興味深い。
・左腿の傷では多剤耐性緑膿菌、ポリミキシンBのみに感受性の多剤耐性アシネトバクター・バウマンニおよび多剤耐性プロテウス・ミラビリスを分離。
・末梢血および中心カテーテルではポリミキシンBのみに感受性の多剤耐性アシネトバクター・バウマンニを分離。
重度かつ広範囲の感染症と、ポリミキシンBに対してのみ感受性の多剤耐性アシネトバクター・バウマンニに感染した複雑な傷の存在が、特に抗生物質療法なしでコントロールされ、敗血症、全露出病変および骨髄炎の広範囲な進展を得、壊死組織切除および抗生物質との併用でのDECA免疫療法が臨床シナリオを比較的短期間に治癒する決定的役割を果たしたことが強力に示唆される。
Claims (7)
- 免疫系を調節するための免疫原性組成物であって、
不活化マイコバクテリウム・ボビス溶解物、結核菌の精製タンパク誘導体、不活化黄色ブドウ球菌溶解物、不活化表皮ブドウ球菌溶解物、不活化化膿レンサ球菌溶解物、不活化肺炎レンサ球菌溶解物、不活化大便レンサ球菌溶解物、ストレプトキナーゼ、ドルナーゼ、不活化カンジダ・アルビカンス溶解物、不活化カンジダ・グラブラタ溶解物、不活化鼠径表皮菌溶解物、不活化イヌ小胞子菌溶解物、インテルジキターレ変種の不活化毛瘡白癬菌溶解物、不活化腸管病原性大腸菌溶解物、不活化サルモネラ・ボンゴリ(Salmonella bongori)溶解物、不活化サルモネラ・エンテリカ溶解物、および不活化サルモネラ・サブテラニア(Salmonella subterranea)溶解物を含む、免疫原性組成物。 - 前記免疫原生組成物は、不活化マイコバクテリウム・ボビス溶解物0.001〜1ng/ml、結核菌の精製タンパク誘導体0.001〜1ng/ml、不活化黄色ブドウ球菌溶解物0.1〜100μg/ml、不活化表皮ブドウ球菌溶解物0.1〜100μg/ml;不活化化膿レンサ球菌溶解物0.1〜100μg/ml;不活化肺炎レンサ球菌溶解物0.1〜100μg/ml;不活化大便レンサ球菌溶解物0.1〜100μg/ml、ストレプトキナーゼ0.01〜10μg/ml、ドルナーゼ0.01〜10μg/ml;不活化カンジダ・アルビカンス溶解物0.1〜100μg/ml;不活化カンジダ・グラブラタ溶解物0.1〜100μg/ml、不活化鼠径表皮菌溶解物0.1〜100μg/ml;不活化イヌ小胞子菌溶解物0.1〜100μg/ml、インテルジキターレ変種の不活化毛瘡白癬菌溶解物0.1〜100μg/ml;不活化腸管病原性大腸菌溶解物0.1〜100μg/ml;不活化サルモネラ・ボンゴリ溶解物0.1〜100μg/ml、不活化サルモネラ・エンテリカ溶解物0.1〜100μg/ml、および不活化サルモネラ・サブテラニア溶解物0.1〜100μg/mlを含む、
請求項1に記載の免疫原性組成物。 - 前記免疫原生組成物は、(i)コッホのツベルクリン0.004ng/ml、(ii)コッホ桿菌の精製タンパク誘導体(PPD)0.004ng/ml、(iii)黄色ブドウ球菌および表皮ブドウ球菌を等量部で構成される不活化ブドウ球菌溶解物6.94μg/ml、(iv)化膿レンサ球菌、肺炎レンサ球菌、および大便レンサ球菌を等量部で構成される不活化化膿レンサ球菌溶解物6.94μg/ml、(v)精製された不活化β溶血性レンサ状球菌溶解物由来ストレプトキナーゼ0.444μg/ml、(vi)精製された不活化β溶血性レンサ状球菌溶解物由来ドルナーゼ0.111μg/ml、(vii)カンジダ・アルビカンス溶解物およびカンジダ・グラブラタを等量部で構成される不活化カンジダ溶解物6.94μg/ml、(viii)エピデルモフィトン・フロッコースム、イヌ小胞子菌、および趾間型の毛瘡白癬菌を等量部で構成される不活化皮膚真菌類溶解物6.94μg/ml、(ix)不活化腸管病原性大腸菌溶解物6.94μg/ml、(x)サルモネラ・ボンゴリ、サルモネラ・エンテリカ、およびサルモネラ・サブテラニアを等量部で構成される不活化サルモネラ溶解物6.94μg/ml、(xi)塩化ナトリウム7.5mg/ml、(xii)リン酸水素二ナトリウム七水和物0.48mg/ml、(xiii)リン酸二水素カリウム0.06mg/ml、(xiv)フェノール2.5mg/ml、および(xv)水を含む、
請求項2に記載の免疫原性組成物。 - 前記免疫原生組成物は、GM−CSF、IL2、IL4、IL5、IL7、IL12、IL15、IL21、および/またはインターフェロンγ、および/またはウイルスをさらに含むことを特徴とする、
請求項1に記載の免疫原性組成物。 - IL2および/または弱毒化黄熱ウイルスをさらに含むことを特徴とする、
請求項4に記載の免疫原性組成物。 - 癌を患っている動物の免疫系を調節する方法であって、以下のステップ:
i)該動物に対して全身的および/または局所的に、請求項1〜5のいずれか一項に定義されている1つ以上の免疫原性組成物の治療有効量を投与するステップ;
ii)ステップi)で適用される1つ以上の該免疫原性組成物を、該動物の樹状細胞または他のAPC細胞と確実に接触させるステップ;
iii)任意で、代謝を強化するため、したがって該動物の免疫系を強化するために、ビタミン等の補助剤(prosthetic agents)を、治療対象の疾患が発生する部位または領域に投与するステップ;および
iv)任意で、他の薬剤または特定の治療剤を投与するステップ;
を含むことを特徴とする方法において使用される、請求項1〜5のいずれか一項に定義される免疫原性組成物。 - 前記癌が、前立腺癌、胃腺癌またはメラノーマであることを特徴とする、
請求項6に記載の免疫原性組成物。
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