KR100598302B1 - 백신 조성물 - Google Patents
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Abstract
본원 발명은 적어도 한가지 항원 및 R1-XZXZNXZX-R2를 포함하는 펩티드를 함유하는 백신에 관하는데, 여기서
- N은 3 내지 7의 정수, 바람직하게는 5이다;
- X는 양전하의 자연 및/또는 비-자연 아미노산 잔기이다;
- Z는 L, V, I, F 및/또는 W에서 선택되는 아미노산 잔기이다;
- R1과 R2는 -H, -NH2, -COCH3, -COH, 최대 20개의 아미노산이나 펩티드 반응기를 갖는 펩티드, 또는 펩티드를 보유하거나 보유하지 않는 펩티드 링커에서 서로 독립적으로 선택된다; X-R2는 C-말단 아미노산 잔기의 아마이드, 에스터 또는 티오에스터일 수도 있다. 또한, 본원 발명은 적어도 한가지 항원에 대한 면역 반응을 강화시키는 어쥬번트의 제조에서 상기 펩티드의 용도에 관한다.
Description
본원 발명은 적어도 한가지 항원 및 면역조절물질로 구성되는 백신에 관한다.
침입 병원균으로부터 숙주 보호에는 세포와 체액 주효체가 관여하고, 비-적응성(선천적)과 적응성(획득) 면역의 일치된 작용에 기인한다. 후자는 수용체에 의해 매개되는 특이적인 면역학적 인식에 기초하고 면역계의 최근의 새로운 획득이며 척추동물에서만 존재한다. 전자는 획득 면역의 발달에 앞서 진화되었고, 생명체의 전체부위에 분포하고 잠재적 병원균을 억제하는 다양한 세포와 분자로 구성된다(Boman, H. (2000), Zanetti, M. (1997)).
B와 T 림프구는 성공적인 백신을 만드는 주요 목적인 면역학적 기억의 발생을 비롯한 획득된 항원-특이적 적응성 면역의 매개물질이다(Schijins, V. (2000)). 항원 제시 세포(APC)는 항원을 가공하고 이들의 가공된 단편을 림프구 활성화에 필요한 분자와 함께 세포 표면에 전시할 수 있는 고도로 전문화된 세포이다. 이는 APC가 특이적 면역반응의 개시에 매우 중요하다는 것을 의미한다. T 림프구 활성화를 위한 주요 APC는 수상돌기 세포(DC), 대식세포, B 세포이고, B 세포에 대한 주요 APC는 여포성 수상돌기 세포이다. 일반적으로, DC는 무활동성의 고유와 기억 B 림프구 및 T 림프구를 촉진하는 면역반응 개시의 측면에서 가장 강력한 APC이다.
말초에서 APC(예, DC 또는 랑게르한스 세포)의 본래의 역할은 항원을 포획 및 가공하여 림프구 보조-촉진성 분자를 발현하고 임파성 장기로 이동하며 사이토킨을 분비하고 항원을 다양한 림프구 개체군에 제시하여 항원-특이적 면역반응을 유도하는 것이다. 이들은 특정 환경하에 림프구를 활성화시킬 뿐만 아니라 항원에 대하여 T 세포를 관용시킨다(Banchereau, J. (1998)).
T 림프구에 의한 항원 인식은 주조직접합성 복합체(MHC)에 한정된다. T 림프구는 펩티드가 특정 MHC 분자에 결합되는 경우에만 항원을 인식하게 된다. 일반적으로, T 림프구는 자가 MHC 분자의 존재하에서만 촉진되고, 항원은 자가 MHC 분자에 결합된 펩티드로만 인식된다. MHC 한정은 인식된 항원 및 이의 펩티드 단편에 결합하는 MHC 분자의 측면에서 T 림프구 특이성을 한정한다.
세포내와 세포외 항원은 인식 및 적합한 반응의 측면에서, 면역계에 대한 완전히 상이한 공격을 제공한다. T 세포에 대한 항원의 제시는 2가지 상이한 종류의 분자-I군 MHC(MHC-I)와 II군 MHC(-Ⅱ)에 의해 매개되는데, 이는 상이한 항원 가공 경로를 이용한다. 대부분의 경우에는, 진화된 2가지의 주요 항원 가공 경로를 구분할 수 있다. 세포내 항원으로부터 유래된 펩티드는 I군 MHC 분자에 의해 CD8+ T 세포에 제시되고, 세포외 항원-유래된 펩티드는 Ⅱ군 MHC 분자에 의해 CD4+ T 세포에 제시된다(Monaco, J. (1992)); Harding, C. (1995)). 하지만, 이런 이분법에는 예외가 존재한다. 몇몇 연구에서 세포내이입된 입자 또는 가용성 단백질로부터 발 생된 펩티드가 대식세포와 수상돌기 세포에서 MHC-I 분자에 제시되는 것으로 밝혀졌다(Harding, C. (1996); Brossart, P. (1997)). 따라서, 말초에 위치하고 세포외 항원의 높은 포획과 가공 능력을 보유하며 MHC-1 분자상의 이들 항원을 T 림프구에 제시하는 수상돌기와 같은 APC는 시험관내와 생체내에서 항원으로 세포외적으로 펄스하는데 있어 흥미로운 표적이다.
상이한 유형의 백혈구에 대한 촉진 활성을 비롯하여 APC의 중요하고 독특한 역할은 성공적인 백신을 개발하는데 적합한 전략의 표적으로서 이들의 중요한 위치를 반영한다. 이론적으로, 이를 실행하는 한가지 방법은 이들의 본원적 역할인 항원 포획을 강화 또는 촉진시키는 것이다. 백신이 지향하는 적합한 항원으로 펄스된 APC는 포획된 항원을 가공하여 활성화되고 림프구 보조-촉진성 분자를 발현하며 임파성 장기로 이동하고 사이토킨을 분비하며 항원을 상이한 림프구 개체군에 제시하여 면역반응을 유발한다.
일반적으로, 활성화된 T 세포는 고도로 조절된 방식으로 다수의 주효체 사이토킨, 예를 들면 인터루킨 2(IL-2), IL-4, IL-5, IL-10, 인터페론-γ(IFN-γ)를 분비한다. 특이적 항원(예, 통상적으로 백신으로 투여되는 종양 항원)에 대한 세포독성 T 림프구 반응의 기능적 검출은 ELISpot 분석(효소-결합 면역스팟 분석)으로 모니터하는데, 이 기술은 단일 세포 수준에서 사이토킨 생산을 분석한다. 본원 발명에서, 사이토킨 IFN-γ를 촉진하는 세포 면역에 대한 ELISpot 분석은 성공적인 펩티드-특이적 T 세포 활성화를 모니터하는데 이용하였다.
이전에, 다가양이온은 "트랜스로딩(Transloading)"이라고 하는 펩티드 또는 단백질 펄싱(pulsing) 과정인 I군 MHC-대합된 펩티드의 종양 세포로의 흡수를 효과적으로 강화시키는 것으로 밝혀졌다(Buschle, M. (1997)). 이에 더하여, 본원에서는 다가양이온이 생체내와 시험관내에서 펩티드 또는 단백질을 항원 제시 세포로 "트랜스로드"할 수 있다는 것을 확인하였다. 또한, 백신으로 적합한 펩티드와 폴리-L-아르기닌 또는 폴리-L-리신의 혼합물의 동시-주사는 생쥐 모델에서 종양 성장으로부터 동물을 보호한다(Schmidt, W. (1997)). 이런 화학적으로 정의된 백신은 많은 수의 항원/펩티드-특이적 T 세포를 유도할 수 있다. 이는 다가양이온에 의해 매개된 APC로의 강화된 펩티드 흡수에 적어도 부분적으로 기인하는 것으로 나타났는데(Buschle, M. (1998)), 이런 결과는 생체내에서 항원으로 펄스된 APC가 투여된 항원에 대한 T 세포-매개된 면역을 유도할 수 있다는 것을 시사한다.
매우 특이적이지만 상대적으로 느린 반응으로 특징지어지는 획득 면역과는 반대로, 선천 면역은 숙주와 관련된 미생물 성분의 구조상 차이에 의해 촉발되는 주효체 기전에 기초한다. 이들 기전은 상당히 신속한 초기 반응을 개시할 수 있는데, 이는 독성 약물의 중화를 주로 결과한다. 선천 면역반응은 하급 동물의 유일한 방어 전략으로, 포유동물에서 획득 면역계가 가동되기에 앞서 일차적인 숙주 방어선으로 유지되고 있다.
좀더 고등 척추동물에서, 선천 면역의 주효체 세포는 호중구, 대식세포, 자연 킬러 세포 및 수상돌기 세포이고(Mizuka, N. (1999)), 이런 경로에서 체액성 요소는 보체 캐스케이드 및 다양한 결합 단백질이다(Boman, H. (2000)).
선천 면역의 신속하고 효과적인 구성 요소는 일반적으로 대략 12 내지 100개 의 아미노산 잔기 길이의 다양한 미생물 펩티드의 생산이다. 해면동물, 곤충에서 동물과 사람까지 다양한 생물로부터 수백개의 상이한 항균 펩티드가 분리되었는데, 이는 이들 분자의 광범위한 분포를 입증한다. 또한, 항균 펩티드는 경합 생물에 대한 길항물질로서 박테리아에 의해 만들어진다.
EP 0 905 141 A1에서는 항바이러스 작용을 갖는 리물루스(limulus) 항-LPS 인자(LALF)의 펩티드 단편을 개시한다. LALF 펩티드는 면역반응을 특이적으로 강화시키지는 않지만 단핵구 세포의 비-특이적 방어를 강화시키고, 예방적으로 사용하거나 또는 상처 부위에 국소적으로 투여하여 상처 치료와 회복을 촉진할 수 있다.
항균 펩티드의 주요 공급원은 호중구의 과립 및 호흡기, 위장관, 비뇨생식기 내면의 상피 세포이다. 일반적으로, 항균 펩티드는 미생물 침입에 가장 많이 노출되는 이들 해부학적 부위에서 발견되고 내부 체액으로 분비되거나 또는 전문 식세포(호중구)의 세포질 과립에 저장된다(Ganz, T. (1997); Ganz, T. (1998); Ganz, T. (1999); Boman, H. (2000); Gudmundsson, GH. (1999).
이전에, 자연 발생 카텔리시딘-유래된 항균 펩티드 또는 이들의 유도체는 면역반응 촉진 활성을 보유하고, 따라서 매우 효과적인 어쥬번트를 구성하는 것으로 밝혀졌다(오스트리아 특허 출원 A 1416/2000).
본원 발명의 목적은 특이적인 동시-투여된 항원에 대한 면역반응을 강하게 촉진하고, 따라서 매우 효과적인 어쥬번트를 구성할 수 있는 어쥬번트/"담체 펩티 드"를 제공하는 것이다.
이런 목적은 적어도 한가지 항원 및 서열 R1-XZXZNXZX-R2로 구성되는 펩티드를 함유하는 백신으로 달성되는데, 여기서
- N은 3 내지 7의 정수, 바람직하게는 5이다;
- X는 양전하의 자연 및/또는 비-자연 아미노산 잔기이다;
- Z는 L, V, I, F 및/또는 W에서 선택되는 아미노산 잔기이다;
- R1과 R2는 -H, -NH2, -COCH3, -COH, 최대 20개의 아미노산이나 펩티드 반응기를 갖는 펩티드, 또는 펩티드를 보유하거나 보유하지 않는 펩티드 링커에서 서로 독립적으로 선택된다; X-R2는 C-말단 아미노산 잔기의 아마이드, 에스터 또는 티오에스터일 수도 있다.
자연 발생 항균 펩티드이외에, 합성 항균 펩티드가 제조 및 연구되고 있다. 합성 항균 펩티드 KLKLLLLLKLK-NH2는 스태필로코커스 아루레우스(Staphylococcus aureus)-감염된 생쥐에서 상당한 화학치료 활성을 보이는 것으로 밝혀졌다; 사람 호중구는 활성화되어 세포 표면 칼레티쿨린(calreticulin)을 통하여 초과산화 음이온(O2
-)을 생산하였다. K와 L의 정확한 개수와 위치는 합성 펩티드의 항균 활성에 매우 중요한 것으로 밝혀졌다(Nakajima, Y. (1997); Cho, J-H. (1999)).
놀랍게도, R1-XZXZNXZX-R2를 포함하는 본원 발명에 따른 펩티드(이하 "펩티드 A")는 자연 발생 항균 펩티드를 비롯한 공지된 어쥬번트보다 훨씬 효과적으로 항원 성 펩티드 또는 단백질을 APC로 트랜스로드하는 것으로 확인되었는데, 여기서
- N은 3 내지 7의 정수, 바람직하게는 5이다;
- X는 양전하의 자연 및/또는 비-자연 아미노산 잔기이다;
- Z는 L, V, I, F 및/또는 W에서 선택되는 아미노산 잔기이다;
- R1과 R2는 -H, -NH2, -COCH3, -COH, 최대 20개의 아미노산이나 펩티드 반응기를 갖는 펩티드, 또는 펩티드를 보유하거나 보유하지 않는 펩티드 링커에서 서로 독립적으로 선택된다; X-R2는 C-말단 아미노산 잔기의 아마이드, 에스터 또는 티오에스터일 수도 있다. 이들은 강한 면역반응 촉진 활성을 보유하고, 따라서 매우 효과적인 어쥬번트를 구성한다.
적절하게는, C-말단은 변화시키지 않는데(COOH 또는 COO-), 그 이유는 이런 형태가 아마이드화된 형태보다 더욱 효과적이기 때문이다.
본원 발명에서, 서열은 카복시-말단에서 아마이드화되거나 또는 추가적인 아미노산 서열을 보유할 수도 있지만, 가급적 카복시-말단은 자유롭다.
이에 덧붙여, 본원 발명에서 펩티드 알파에 포함된 모든 X는 동일한 아미노산 잔기를 나타낼 수 있다. 하지만, 펩티드 알파에서 X는 단지 한가지의 특이적 아미노산 잔기를 나타낸다: 예를 들면, K 또는 R 등. 이는 Z에도 적용될 수 있다; 펩티드 알파에서 모든 Z는 단일 아미노산 종류 또는 상이한 아미노산 종류일 수 있다: 예를 들면, L 또는 V 등. 이는 화학식 중간 부분에서 ZN-영역에 특히 부합하는데, 이는 LVIFW, LILFLLIW, WIF, W3L2, 이런 모티프의 모든 다른 조합뿐만 아니라 예로써 L5 또는 L3일 수 있고, 3 내지 7개의 아미노산 잔기, 바람직하게는 4 내지 6개의 아미노산 잔기, 좀더 바람직하게는 5개의 아미노산 잔기로 구성된다. 이들 잔기는 R1과 R2 영역에도 선호된다(예, R1과 R2가 펩티드인 경우에 50%이상, 바람직하게는 80%이상, 좀더 바람직하게는 90%이상의 R1 및/또는 R2가 L, I, F, V 및/또는 W이다). 적절하게는 R1과 R2는 동일하고, 특히 H이다(즉, 유리 아미노- 또는 카복시-말단).
본원 발명에서 "비-자연"에는 자연적으로 발생하지 않고 자연 단백질에 존재하지 않는 임의의 아미노산 잔기가 포함된다.
펩티드 R1-KLKL5KLK-R2가 특히 선호되긴 하지만, R1-KIKL5
KIK-R2, R1-KVKL5KVK-R2, R1-KFKL5KVK-R2, R1-KLKL6KLK-R
2, R1-KWKW5KLK-R2, R1-KWKWL3WKWK-R
2, R1-KLKL4KLK-R2, 또는 I, F, V, W, L 위치와 관련된 순차교환(permutation) 역시 적합하다.
물론, 백신은 원하는 면역반응에 따라 2개이상의 항원을 함유할 수 있다. 항원은 면역반응을 더욱 강화시키기 위하여 변형할 수도 있다.
적절하게는, 종양 항원 또는 자가 면역 질환에서 추정 역할을 갖는 항원을 비롯하여 바이러스나 박테리아 병원균, 진균이나 기생충으로부터 유래된 단백질 또는 펩티드가 항원(당화, 지질화, 당지질화 또는 수산화된 항원과 같은 유도된 항원 포함)으로 사용된다. 게다가, 탄수화물, 지질 또는 당지질 자체가 항원으로 사용될 수도 있다. 유도 과정에는 병원균으로부터 특정 단백질이나 펩티드의 정제, 병 원균의 불활화, 이런 단백질이나 펩티드의 단백분해적/화학적 유도 또는 안정화가 포함될 수 있다. 대안으로, 병원균 자체가 항원으로 사용될 수 있다. 적절하게는, 항원은 펩티드나 단백질, 탄수화물, 지질, 당지질 또는 이들의 혼합물이다.
적절한 구체예에 따라, T 세포 에피토프가 항원으로 사용된다. 대안으로, T 세포 에피토프와 B 세포 에피토프의 혼합물 역시 적합하다.
본원 발명에 따른 조성물에 사용되는 항원은 중요하지 않다. 상이한 항원의 혼합물을 본원 발명에 사용할 수도 있다. 적절하게는, 바이러스나 박테리아 병원균 또는 진균이나 기생충으로부터 유래된 단백질이나 펩티드가 이런 항원(유도된 항원, 당화나 지질화된 항원, 폴리사카라이드, 또는 지질 포함)으로 사용된다. 항원의 다른 적합한 공급원은 종양 항원이다. 적합한 병원균은 사람 면역결핍 바이러스(HIV), A와 B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스(HCV), 라우스 육종 바이러스(RSV), 엡스테인 바르 바이러스(EBV), 인플루엔자 바이러스, 로타 바이러스, 스태필로코커스 아루레우스(Staphylococcus aureus), 클라미디아 뉴모니아스(Chlamydia pneumonias), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 미코박테리움 튜베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 스트렙토코커스 뉴모니아스(Streptococcus pneumonias), 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae), 플라스모디움 sp.(plasmodium sp.)(P1. 팔시파룸, P1. 비박스 등). 아스페르킬루스 sp.(Aspergillus sp.) 또는 칸디다 알비칸스(Candida albicans)에서 선택된다. 항원은 암세포에 의해 발현되는 분자일 수도 있다(종양 항원). 유도 과정에는 병원균/암 세포로부터 특정 단백 질의 정제, 병원균의 불활화, 이런 단백질의 화학적 유도 또는 안정화가 포함될 수 있다. 동일한 방식으로 종양 항원(암 백신) 또는 자가면역 항원 역시 본원 발명에 따른 제약학적 조성물에 사용될 수 있다. 이런 조성물로 종양 백신접종 또는 자가면역질환 치료를 실시할 수 있다.
펩티드 항원의 경우에, 펩티드 미모토프(mimotope)/작용물질/초작용물질/길항물질이나 면역학적 특성에 영향을 주지 않는 특정 위치에서 변화된 펩티드, 또는 비-펩티드 미모토프(mimotope)/작용물질/초작용물질/길항물질의 이용이 본원 발명에 포함된다. 펩티드 항원은 펩티드 항원의 카복시 또는 아미노 말단에서 신장을 포함할 수 있는데, 이는 다가양이온 화합물 또는 면역촉진 화합물과의 상호작용을 조장한다. 자가면역질환 펩티드 길항물질의 치료에 펩티드 길항물질을 이용할 수 있다.
또한, 항원은 항원 제시를 강화시키고 항원 제시 세포로 지향시키는 분자를 포함하도록 유도할 수 있다.
본원 발명의 한 구체예에서, 제약학적 조성물은 자가면역질환에 관여하는 단백질이나 단백질 단편과 펩티드에 내약성을 제공하는 역할을 한다. 이런 구체예에 사용된 항원은 면역계를 관용하거나, 또는 자가면역질환에 관여하는 에피토프에 대한 면역반응을 하향조절하는 역할을 한다.
항원은 5 내지 60개, 바람직하게는 6 내지 30개, 좀더 바람직하게는 8 내지 11개의 아미노산 잔기로 구성되는 펩티드이다. 이런 길이의 항원은 T 세포 활성화에 특히 적합한 것으로 입증되었다. 항원은 A 657/2000, US 5,726,292 또는 WO98/01558에 따라 후부(tail)를 추가로 결합시킬 수 있다.
항원은 본원 발명의 펩티드 A와 혼합하거나 또는 리포좀과 같은 서방 제형 등으로 특이적으로 만들 수 있다. 항원은 공유결합 또는 비-공유결합으로 본원 발명에 따른 펩티드 A에 부착시킬 수 있다. 적절하게는, 항원은 R1이나 R2 잔기로 펩티드에 공유결합하거나, 또는 이런 펩티드의 아미노산 잔기의 측쇄, 특히 K와 R 측쇄에 공유결합된다.
본원 발명에 따른 조성물 성분의 상대적 함량은 개별 조성물의 필요성에 상당히 좌우된다. 적절하게는 10 ng 내지 1g의 항원과 펩티드 알파를 이용한다. 항원/펩티드 알파의 적합한 함량은 백신접종당 0.1 내지 1000 ㎍ 항원과 0.1 내지 1000 ㎍ 펩티드 A이다. 본원 발명에 따른 조성물은 보조 물질, 예를 들면 완충제, 염, 안정제, 면역촉진제, 항산화제 등, 또는 다른 효과 물질, 예를 들면 항염증제, 항침해수용제(antinociceptive drug)를 추가로 함유할 수 있다.
본원 발명에 따른 조성물은 예로써 매주, 격주, 매달 간격으로 환자, 예를 들면 백신접종 후보에 효과량으로 사용할 수 있다. 본원 발명에 따른 조성물로 치료받는 환자는 반복적으로 또는 1회만 백신접종을 받을 수도 있다. 본원 발명의 적합한 용도는 특정 항원에 대한 보호가 없는 사람이나 동물의 활성 면역화이다.
본원 발명에 따른 조성물은 경구 섭취뿐만 아니라 피하, 근육내, 직장내, 정맥내, 피내, 척수내, 경피로 투여할 수 있다.
본원 발명에 따른 백신은 추가적인 물질, 예를 들면 임의의 다른 제약학적으 로 수용가능한 담체 등을 함유할 수도 있다. 본원 발명에 따른 백신은 공지된 방법, 예를 들면 i.v. 백신, DNA 백신, 경피 백신, 국소성 백신, 비강내 백신, 조합 백신으로 만들 수 있다. 공지된 백신보다 향상된 본원 발명의 백신은 표준 과정으로 용량을 선택할 수 있고 공지된 백신보다 좀더 적은 용량으로 동일한 보호가 가능하기 때문에 선호된다.
적절하게는, 백신은 저장-안정한 형태, 예를 들면 동결건조된 형태, 선택적으로 적절한 재구성 용액과의 혼합물로 제공한다.
본원 발명에 따른 아미노산 잔기는 D- 또는 L-아미노산일 수 있다. 적절하게는, 모든 또는 적어도 80%이상의 잔기가 한가지 종류(D 또는 L)에 속한다. 좀더 적절하게는, 본원 발명에 따른 펩티드에서 모든 아미노산은 동일한 종류(D 또는 L)에 속한다. 일부 형태에서, 본원 발명에 따른 펩티드는 펩티드 알파의 서열에 삽입된 추가적인 아미노산 잔기를 포함할 수 있지만, A, G, T 잔기는 펩티드의 소수성 영역(Z, ZN)에 포함되지 않는다.
적절하게는, 펩티드 서열에서 X는 K, R, 오르니틴 및/또는 호모아르기닌에서 선택되는 아미노산 잔기이다. 다시 말하면, 펩티드 알파의 X는 이들 군에서 선택되는 상이한 아미노산 잔기일 수 있지만, 1개의 펩티드 알파 안에서 X는 K, R, 오르니틴 또는 호모아르기닌이 바람직하다.
본원 발명의 적절한 구체예에 따라, 펩티드 서열에서 X는 K이다. 이런 아미노산을 X로 보유하는 펩티드 알파는 특히 강한 면역반응을 유도하는 것으로 밝혀졌 다.
적절하게는, 펩티드 서열에서 Z는 L, V, I, F 및/또는 W에서 선택된다. X에서 언급한 바와 같이, Z 역시 펩티드 알파에서 상이한 아미노산 잔기를 나타낼 수 있다. 하지만, 1개의 펩티드 알파 안에서 Z는 한가지 아미노산 잔기, 예를 들면 L. V, I, F 또는 W가 바람직한데, L과 I 잔기는 가장 선호되고, F, V, W가 그 뒤를 잇는다(L>I>F>V>W).
좀더 적절하게는, 펩티드 알파 서열에서 Z는 L(또는 I, 특히 L)이다. 따라서, 펩티드 알파는 특히 강한 면역반응을 유도할 수 있다.
가장 적절하게는, 펩티드 알파는 H-KLKLLLLLKLK-H이다. 이런 펩티드의 생리학적 형태(예, 양성자를 얻은 N-말단(NH3
+)과 양성자를 잃은 C-말단(COO-)) 역시 상기 화학식에 포함된다(본원 발명에 따른 모든 펩티드와 관련해서).
다른 적절한 구체예에 따라, 펩티드 서열에서 R1 및/또는 R2는 10 내지 20개의 아미노산 잔기이다. 따라서, 특히 강한 면역반응을 유도하는 길이를 갖는 펩티드 알파를 제공한다.
본원 발명의 적절한 구체예에 따라, R1 및/또는 R2의 아미노산 잔기는 비-음전하의 아미노산 잔기이다.
다시 말하면, 아미노산 잔기는 중성 및/또는 비-자연 아미노산 잔기일 수 있다. 펩티드 알파의 한쪽이나 양쪽 말단에 비-음전하의 아미노산 잔기를 추가함으로써 펩티드는 면역반응을 강화시키거나 또는 유도하는데 더욱 강한 능력을 보인 다.
적절하게는, R1 및/또는 R2는 펩티드 A에서 소수성 하부(tail)를 형성한다. 따라서, 적절하게는 R1 및/또는 R2의 아미노산 잔기는 L, V, I, F 및/또는 W에서 선택된다. 좀더 적절하게는, R1 및/또는 R2의 아미노산 잔기는 L. I 및/또는 F에서 선택된다. 이들 펩티드 알파는 좀더 높은 면역반응을 유도하는데 더욱 강한 능력을 보인다.
본원 발명의 적절한 구체예에 따라, R1 및/또는 R2의 아미노산 잔기는 양전하의 자연 및/또는 비-자연 아미노산 잔기이다. 적절하게는, 추가적인 아미노산 잔기는 K, R, 오르니틴 및/또는 호모아르기닌에서 선택된다. 좀더 적절하게는, R1 및/또는 R2의 아미노산 잔기는 K이다. 또한, 이들 펩티드 알파는 면역반응을 향상시키는데 특히 우수한 능력을 보인다.
R1 및/또는 R2의 아미노산 잔기는 제 1 군(L, V, I, F 및/또는 W) 또는 제 2 군(양전하의 아미노산 잔기)에서 선택하는 것이 바람직하다. 하지만, R1 및/또는 R2의 아미노산 잔기는 단일 펩티드 알파에 대하여 양 군에서 선택된다.
펩티드는 정상적인 펩티드 결합으로 또는 펩티드 반응기나 펩티드 링커를 통하여 본원 발명의 펩티드 알파 코어에 부착시킬 수 있다. 펩티드 반응기는 펩티드 또는 단백질과의 결합에 적합한 화학 작용기이다. 따라서, 본원 발명에 따른 펩티 드 알파의 N- 또는 C-말단은 화학적 변형(예, 이미노티오안, 3-멀캡토프로피오닐 등)을 포함하도록 화학적으로 변화시켜 펩티드 또는 항원의 공유 부착을 가능하게 할 수 있다. 대안으로, 펩티드 알파는 적합한 펩티드 링커, 다시 말하면 코어 펩티드 알파간 링크를 형성할 수 있는 링커 분자(예, R1 및/또는 R2가 없는 펩티드) 및 여기에 결합된(또는 결합가능한) 항원을 포함할 수 있다. 본원 발명에 다른 펩티드는 펩티드 반응기 및/또는 펩티드 링커에 결합되는 펩티드/항원과 함께 또는 이런 펩티드/항원 없이 존재할 수 있다. 이런 화학적 변형 및 적합한 펩티드 링커는 당업자에게 공지된 것이다.
적절하게는, 백신은 적어도 한가지의 면역반응 촉진물질을 추가로 함유한다. 면역반응 촉진물질로는 어쥬번트 활성이 알려진 임의의 물질이나 분자를 사용할 수 있다. 이런 물질은 WO93/19768에서 개시한다. 다른 물질은 다가양이온, 예를 들면 폴리리신 또는 폴리아르기닌일 수 있다. 다른 어쥬번트는 입자, 예를 들면 실리카겔 또는 덱스트란 비드 형태의 성분일 수 있는데, 이들은 세포에 진입할 수 있을 만큼 작다. 이런 추가적인 면역반응 촉진물질의 첨가는 백신을 좀더 효과적이 되게 한다.
적절하게는, 본원 발명에 따른 제약학적 조성물, 특히 백신 형태의 제약학적 조성물은 다가양이온성 중합체, 바람직하게는 다가양이온성 펩티드, 좀더 바람직하게는 폴리아르기닌, 폴리리신 또는 항균 펩티드를 추가로 함유한다.
본원 발명에 사용되는 다가양이온성 화합물은 WO97/30721에 따른 특징적인 효과를 보이는 임의의 다가양이온성 화합물일 수 있다. 바람직한 다가양이온성 화합물은 염기성 폴리펩티드, 유기 다가양이온, 염기성 폴리아미노산 또는 이들의 혼합물에서 선택된다. 이들 폴리아미노산은 적어도 4개의 아미노산 잔기로 이루어진 사슬을 보유해야 한다. 폴리리신, 폴리아르기닌 및 8개이상, 바람직하게는 20개이상의 아미노산이나 이들의 혼합물의 범위에서 20%이상, 바람직하게는 50%이상의 염기성 아미노산을 보유하는 폴리펩티드와 같은 펩티드 결합을 보유하는 물질이 좀더 바람직하다. 다른 적합한 다가양이온과 이들의 제약학적 조성물은 WO 97/30721(예, 폴리에틸렌이민)과 WO 99/38528에서 기술한다. 이들 폴리펩티드는 20 내지 500개 아미노산 잔기, 바람직하게는 30 내지 200개 잔기를 보유한다.
이들 다가양이온성 화합물은 화학적 혹은 재조합적으로 생산하거나, 또는 자연 공급원으로부터 유도할 수 있다.
양이온성 (폴리)펩티드는 다가양이온성 항균 펩티드일 수도 있다. 이들 (폴리)펩티드는 진핵 혹은 원핵 기원이거나, 또는 화학적으로 혹은 재조합적으로 만들 수 있다. 펩티드는 고전적인 자연 발생 항균 펩티드에 속할 수도 있다. 이런 숙주 방어 펩티드 또는 방어물 역시 본원 발명에 따른 적합한 형태의 다가양이온성 중합체이다. 일반적으로, APC(수상돌기 세포 포함)에 의해 매개되는 획득 면역계의 최종 산물 활성화(또는 하향-조절)로 발생하는 화합물이 다가양이온 중합체로 사용된다.
카텔리시딘(cathelicidin)유래된 항균 펩티드 또는 이의 유도체(A 1416/2000), 특히 포유동물, 바람직하게는 사람, 소 또는 생쥐의 카텔리시딘으로부 터 유래된 항균 펩티드가 본원 발명에서 다가양이온성 물질로 더욱 적합하다.
이에 더하여, (사람) 성장 호르몬(WO01/24822)과 같은 신경활성 화합물 역시 면역촉진물질로 사용할 수 있다.
자연 공급원으로부터 유래된 다가양이온성 화합물에는 HIV이나 HIV-TAT(유래된 양이온성 펩티드, 안테나페디아(antennapedia) 펩티드, 키토산이나 다른 키틴 유도체), 또는 화학적/재조합적 생산에 의하여 이들 펩티드나 단백질로부터 유래된 다른 펩티드가 포함된다. 다른 적합한 다가양이온성 화합물은 카텔리시딘, 또는 카텔리시딘 특히 생쥐, 소 또는 사람의 카텔리시딘으로부터 유래된 물질이다. 카텔리시딘 유래된 물질은 적어도 15-20개의 아미노산 잔기를 보유하고 카텔리시딘 서열의 전체 또는 일부를 포함한다. 유도에는 20개 표준 아미노산에 속하지 않는 아미노산으로 자연 아미노산의 치환이나 변형이 포함될 수 있다. 게다가, 이런 카텔리시딘 분자에 양이온성 잔기를 추가로 도입할 수도 있다. 이들 카텔리시딘 분자는 본원 발명에 따른 항원/백신 조성물과 혼합하는 것이 바람직하다. 하지만, 이들 카텔리시딘 분자는 추가적인 어쥬번트의 첨가없이도 항원에 대한 어쥬번트로써 효과적인 것으로 판명되었다. 따라서, 추가적인 면역활성물질의 존부하에 이런 카텔리시딘 분자를 백신 제형에서 효과적인 어쥬번트로 사용하는 것이 가능하다.
적절하게는, 면역반응 촉진물질은 사이토킨이다. 사이토킨은 B 세포, T 세포, NK 세포, 대식세포, 수상돌기 세포 및 면역반응의 유도에 참여하는 다양한 다른 세포를 활성화시키고 촉진하는데 중요한 역할을 수행한다. 항원에 대한 면역반응을 더욱 강화시키는 임의의 사이토킨을 사용할 수 있다.
적절하게는, 본원 발명에 따른 백신은 면역촉진/면역원성 핵산, 바람직하게는 디옥시이노신을 보유하는 올리고디옥시뉴클레오티드, 디옥시우리딘을 보유하는 올리고디옥시뉴클레오티드, 메틸화되거나 탈메틸화된 CG 모티프를 보유하는 올리고디옥시뉴클레오티드, 또는 이노신과 시티딘을 보유하는 핵산 분자를 추가로 함유한다.
본원 발명에 사용되는 면역원성 핵산은 합성, 원핵, 진핵 기원할 수 있다. 진핵 기원의 경우에, DNA는 계통수(phylogenetic tree)에 기초하여 조금 덜 진화된 종(예, 곤충 등)으로부터 유도한다. 본원 발명의 적절한 구체예에서, 면역원성 올리고디옥시뉴클레오티드(ODN)는 합성된 DNA-분자 또는 이런 분자의 혼합물이다. 예로써 미국 특허 5,723,335에서 밝힌 티오포스페이트 치환된 유사체(포스페이트에 대한 티오포스페이트 잔기 치환체)와 같은 ODN의 유도체 또는 변형체 및 면역조절 조성물을 안정화시키면서 이들의 면역학적 특성을 변화시키지 않는 다른 유도체와 변형체 역시 포함된다. 적합한 서열 모티프는 2개의 5' 퓨린과 2개의 3' 피리미딘(5'-Pur-Pur-C-G-Pyr-Pyr-3')이 측면에 접하는 (탈메틸화된)CpG 다이뉴클레오티드를 보유하는 6개 염기 DNA 모티프이다. 본원 발명에 따른 ODN에 포함된 CpG 모티프는 고등 척추동물 DNA보다 미생물에서 좀더 일반적이고 메틸화의 패턴에서 차이점을 보인다. 놀랍게도, 생쥐 APC를 촉진하는 서열은 사람 세포에는 효과가 없다. 본원 발명에서 사용하는데 적합한 팰린드롬 또는 비-팰린드롬 ODN은 오스트리아 특허 출원 A 1973/2000, A 805/2001, EP 0 468 520 A2, WO 96/02555. WO 98/16247, WO 98/18810, WO 98/37919, WO 98/40100, WO 98/52581, WO 98/52962, WO 99/51259, WO 99/56755에서 개시한다. 특정 ODN은 면역계를 촉진하는 것과는 별개로, 일부 면역 반응을 중화시킨다. 이들 서열 역시 자가면역질환의 치료를 위하여 본원 발명에 포함된다. ODN/DNA는 화학적 혹은 재조합적으로 생산하거나, 또는 자연 공급원으로부터 유도할 수 있다. 적합한 자연 공급원은 곤충이다.
대안으로, 이노신과 시티딘에 기초한 핵산(예, PCT/EP01/06437) 또는 디옥시이노신 및/또는 디옥시우리딘 잔기를 보유하는 디옥시핵산(오스트리아 특허 출원 A 1973/2000과 A 805/2001)은 본원 발명을 위한 면역촉진 핵산으로 사용할 수 있다.
물론, 본원 발명에 따라 상이한 면역원성 핵산의 혼합물을 사용할 수도 있다.
본원 발명의 다른 측면은 적어도 한가지 항원에 대한 면역 반응을 강화시키는 어쥬번트의 제조를 위한 전술한 바와 같이 서열 R1-XZXZNXZX-R2로 구성되는 펩티드 A의 용도이다.
본원 발명의 적절한 구체예에 따라, 어쥬번트를 백신에 첨가한다. 백신접종에 앞서 어쥬번트를 포유동물에 직접 투여하는 것도 가능하다. 하지만, 어쥬번트를 백신에 첨가하고, 이후 이를 포유동물에 동시에 투여하는 것이 좀더 간편하다.
또 다른 측면에서, 본원 발명은 특정 항원 또는 특정 항원군에 대하여 사람을 비롯한 포유동물을 백신접종하는 방법에 관하는데, 상기 방법은 본원 발명에 따른 백신의 효과량을 사람을 비롯한 상기 포유동물에 투여하는 단계로 구성된다. 대안으로, 상기 방법은 전술한 바와 같이 펩티드 알파를 포함하는 어쥬번트의 효과 량을 투여하고, 이후 백신을 투여하는 단계로 구성된다.
본원 발명은 다음의 실시예와 도면으로 좀더 상세하게 기술하지만, 이들은 본원 발명을 제한하지 않는다.
도 1 은 전술한 다양한 "담체-펩티드"와 비교하여 (합성 항균)펩티드 KLKLLLLLKLK(SEQ ID No. 1)의 트랜스로딩 능력을 도시한다.
도 2 는 다른 펩티드와 비교하여 본원 발명에 따른 펩티드 변이체의 효능을 도시한다.
도 3 은 (합성 항균)펩티드 KLKLLLLLKLK(SEQ ID No. 1)와 혼합된 항원성 펩티드로 백신접종된 생쥐에서 IFN-γ-생산 세포 수량을 도시한다.
실시예 1
합성 항균 펩티드를 "담체 펩티드"로 하여 뮤린 대식세포의 트랜스로딩
(합성 항균)펩티드 KLKLLLLLKLK가 항원에 대한 "담체-단백질"로 기능하고 시험관내에서 APC를 트랜스로드할 수 있는(다시 말하면, APC로의 항원 흡수를 강화시킬 수 있는) 지를 검사하기 위하여, 형광표지된 펩티드를 항원성 펩티드로 사용한다. 이는 다양한 농도의 KLKLLLLLKLK 및 전술한 다른 "담체-펩티드"와 혼합한다.
이들 다양한 "담체-펩티드"의 펩티드 전달 효율을 비교하기 위하여, APC로의 펩티드 흡수량은 단독의 또는 지정된 농도로 다양한 "담체-펩티드"와 혼합된 일정 함량의 플루레신-표지된 펩티드와 함께, P388D1 세포(뮤린 단핵구-대식세포 항원 제시 세포주; ATCC(TIB-63))를 37℃에서 1시간동안 모니터한다. 유세포분석법으로 세포를 분석하기에 앞서, 상기 세포는 광범위하게 세척하여 유리 펩티드를 제거한다. 세포에 의해 흡수된 플루레신-표지된 펩티드의 상대적 함량은 유세포분석법으로 측정한다.
사용된 항원성 펩티드는 인플루엔자-헤마글루티닌-유래된 I군 MHC(Kd) 결합 펩티드이다(Buschle, M. (1997)). 상기 항원성 펩티드(FL-LFEAIEGFI) 2㎍은 101.7, 50.9, 5.09 nmol 양전하를 나타내는 농도에서 검사된 3가지 상이한 함량의 각 담체 펩티드와 혼합한다(도 1 은 펩티드 단독과 비교하여 펩티드 흡수에서 배수의 증가를 보여준다):
펩티드 FL-LFEAIEGFI는 다음과 같은 성분과 혼합한다:
(1) + 폴리-L-아르기닌(pR 60; 60 mer)
(2) + 뮤린 카텔리시딘-유래된 항균 펩티드(mCRAMP); SEQ ID No. 2
(3) + LL-37; SEQ ID No. 3
(4) + L-인돌리시딘; SEQ ID No. 4
(5) + KLKLLLLLKLK(유리 C-말단); SEQ ID No. 1
(6) + 선형 소 도데카펩티드; SEQ ID No. 5
(7) + 환형 소 도데카펩티드
형광은 펩티드 단독으로 처리한 세포에서 희박한 반면, "트랜스로드된" 세포의 강한 형광은 "담체 펩티드"인 (합성 항균)펩티드 KLKLLLLLKLK로 트랜스로드된 세포에서 현저하게 발견되었는데, 이런 현상은 본원 발명에 따른 펩티드 A가 APC를 항원성 펩티드로 매우 효과적으로 펄스할 수 있다는 것을 시사한다.
실시예 2
다양한 합성 항균 펩티드를 "담체 펩티드"로 하여 뮤린 대식세포의 트랜스로딩
서열 R1-XZXZNXZX-R2의 다양한 합성 항균 펩티드는 시험관내에서 APC를 트랜스로드하는 항원에 대한 "담체-펩티드"로 기능하는(다시 말하면, APC로의 항원 흡수를 강화시키는) 지를 검사한다. 이를 위하여, 형광 표지된 펩티드는 항원성 펩티드로 사용한다. 이는 서열 R1-XZXZNXZX-R2를 포함하는 다양한 농도의 펩티드 및 전술한 다른 "담체-펩티드"와 혼합한다.
이들 다양한 "담체-펩티드"의 펩티드 전달 효율을 비교하기 위하여, APC로의 펩티드 흡수량은 단독의 또는 지정된 농도로 다양한 "담체-펩티드"와 혼합된 일정 함량의 플루레신-표지된 펩티드와 함께, P388D1 세포(뮤린 단핵구-대식세포 항원 제시 세포주; ATCC(TIB-63))를 37℃에서 1시간동안 모니터한다. 유세포분석법으로 세포를 분석하기에 앞서, 상기 세포는 광범위하게 세척하여 유리 펩티드를 제거한다. 세포에 의해 흡수된 플루레신-표지된 펩티드의 상대적 함량은 유세포분석법으로 측정한다.
사용된 항원성 펩티드는 인플루엔자-헤마글루티닌-유래된 I군 MHC(Kd) 결합 펩티드이다(Buschle, M. (1997)). 상기 항원성 펩티드(FL-LFEAIEGFI) 3㎍은 101.7, 50.9, 5.09 nmol 양전하를 나타내는 농도에서 검사된 3가지 상이한 함량의 각 담체 펩티드와 혼합한다(도 2 은 펩티드 단독과 비교하여 펩티드 흡수에서 배수의 증가를 보여준다):
펩티드 FL-LFEAIEGFI는 다음과 같은 성분과 혼합한다:
(1) 폴리-L-아르기닌(60 mer)
(2) Hp(2-20), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)의 리보좀 단백질 L1로부터 유래된 세크로핀(cecropin)-유사 항균 펩티드; SEQ ID No. 6
(3) LALF-펩티드: SEQ ID No. 7
(4) 뮤린 카텔리시딘-유래된 항균 펩티드; SEQ ID No. 2
(5) KAKAAAAAKAK-NH2; SEQ ID No. 8
(6) KGKGGGGGKGK-NH2; SEQ ID No. 9
(7) KTKTTTTTKTK-NH2; SEQ ID No. 10
(8) KLKLVIFWKLK-NH2; SEQ ID No. 11
(9) KVKVVVVVKVK-NH2; SEQ ID No. 12
(10) KWKWWWWWKWK-NH2; SEQ ID No. 13
(11) KFKFFFFFKFK-NH2; SEQ ID No. 14
(12) RLKLLLLLKLR-NH2; SEQ ID No. 15
(13) RLRLLLLLRLR-NH2; SEQ ID No. 16
(14) KLKLLLLLKLK-NH2; SEQ ID No. 17
(15) KLKLLLLLKLK-COOH(유리 C-말단); SEQ ID No. 1
형광은 펩티드 단독으로 처리한 세포에서 희박한 반면, "트랜스로드된" 세포의 강한 형광은 "담체 펩티드"인 서열 R1-XZXZNXZX-R2(전술한 적절한 구체예 포함)로 트랜스로드된 세포에서 현저하게 발견되었는데, 이런 현상은 본원 발명에 따른 펩티드가 APC를 항원성 펩티드 A로 매우 효과적으로 펄스할 수 있다는 것을 시사한다. 실시예 3
생체내에서 펩티드-특이적인 T 세포 반응의 유도를 강화시키는 능력의 검사
생체내에서 펩티드-특이적인 T 세포 반응의 유도를 강화시키는 (합성 항균)펩티드 KLKLLLLLKLK의 능력을 검사하기 위하여, 4마리의 생쥐군(C57BL/6, 암컷, 8주, H-2b)은 단독의 또는 "담체-펩티드"인 폴리-L-아르기닌이나 (합성 항균)펩티드 KLKLLLLLKLK와 혼합된 TRP-2(생쥐 티로시나제 관련된 단백질-2)로부터 유래된 항원성 흑색종 펩티드(100 ㎍)를 3회(0일, 28일, 56일) 피하 주사한다. 사용된 (합성 항균)펩티드 KLKLLLLLKLK의 함량은 ㎍의 측면에서 동일한 함량(100 ㎍)의 폴리-L-아르기닌 및 양전하의 측면에서 동일한 함량(168 ㎍), 2배의 함량(336 ㎍), 3배의 함량(504 ㎍)을 나타내는 폴리-L-아르기닌의 농도로 4가지 상이한 함량을 표시한다. 생쥐군은 다음과 같이 주사한다(지시된 함량/생쥐)
(1) 100 ㎍ 펩티드
(2) 100 ㎍ 펩티드 + 100 ㎍ 폴리-L-아르기닌(pR 60)
(3) 100 ㎍ 펩티드 + 100 ㎍ KLKLLLLLKLK
(4) 100 ㎍ 펩티드 + 168 ㎍ KLKLLLLLKLK
(5) 100 ㎍ 펩티드 + 336 ㎍ KLKLLLLLKLK
(6) 100 ㎍ 펩티드 + 504 ㎍ KLKLLLLLKLK
3회 백신접종후 12일째, 배수 림프절은 떼어내고 림프절 세포(도 3)는 TRP-2(생쥐 티로시나제 관련된 단백질-2)-유래된 펩티드로 탈체에서 활성화시키고 ELISpot 분석으로 IFN-γ-생산 특이적 세포를 확인한다(IFN-γ-ELISpot의 개수/백만개의 림프절 세포).
도 3 은 생쥐에 펩티드 및 증가되는 함량의 KLKLLLLLKLK를 주사하는 경우에 단독의 또는 폴리-L-아르기닌과 혼합된 펩티드를 생쥐에 주사하는 것보다 좀더 많은 IFN-γ-생산 특이적 세포가 생성된다는 것을 보여준다. 또한, 펩티드 KLKLLLLLKLK는 IFN-γ-생산 펩티드-특이적 T 세포를 유도하지 않는다(ELISpot-분석으로 확인), 다시 말하면 이런 실험동안 비-KLKLLLLLKLK 특이적 T 세포만이 수득된다.
본 실시예는 (합성 항균)펩티드 KLKLLLLLKLK가 생체내에서 펩티드-특이적 T 세포 반응의 유도를 강화시킨다는 것을 명백하게 증명한다.
요약하면, (합성 항균)펩티드 KLKLLLLLKLK는 높은 "트랜스로딩" 및 면역촉진 효능을 보이는데, 이는 펩티드 알파가 시험관내와 생체내에서 APC를 항원성 펩티드로 매우 효과적으로 펄스할 수 있고 획득면역반응을 유도하는데 있어 항원성 펩티드에 대한 우수한 어쥬번트/"담체-펩티드"이라는 것을 시사한다.
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SEQUENCE LISTING
<110> Cistem Biotechnologies GmbH
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Lys Leu Lys Leu Leu Leu Leu Leu Lys Leu Lys
1 5 10
Claims (22)
- 적어도 한가지 펩티드 항원 및 R1-XZXZNXZX-R2로 구성되는 펩티드를 함유하는 백신에 있어서,- N은 3 내지 7의 정수이고;- X는 양전하의 자연 아미노산 잔기, 또는 오르니틴 또는 호모아르기닌과 같은 비-자연 아미노산 잔기이며;- Z는 L, V, I, F, 또는 W에서 선택되는 아미노산 잔기이고;- R1과 R2는 -H, -NH2, -COCH3, -COH, 또는 펩티드를 보유하거나 보유하지 않는 펩티드 링커에서 서로 독립적으로 선택되며;X-R2는 C-말단 아미노산 잔기의 아마이드, 에스터 또는 티오에스터일 수도 있는 것을 특징으로 하는 백신.
- 적어도 한가지 펩티드 항원 및 R1-XZXZNXZX-R2로 구성되는 펩티드를 함유하는 백신에 있어서,- N은 5이고;- X는 양전하의 자연 아미노산 잔기, 또는 오르니틴 또는 호모아르기닌과 같은 비-자연 아미노산 잔기이며;- Z는 L, V, I, F, 또는 W에서 선택되는 아미노산 잔기이고;- R1과 R2는 -H, -NH2, -COCH3, -COH, 또는 펩티드를 보유하거나 보유하지 않는 펩티드 링커에서 서로 독립적으로 선택되며;X-R2는 C-말단 아미노산 잔기의 아마이드, 에스터 또는 티오에스터일 수도 있는 것을 특징으로 하는 백신.
- 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 펩티드 서열에서 X는 K, R, 오르니틴, 또는 호모아르기닌에서 선택되는 아미노산 잔기인 것을 특징으로 하는 백신.
- 제 3 항에 있어서, 펩티드 서열에서 X는 K인 것을 특징으로 하는 백신.
- 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 펩티드 서열에서 Z는 L, I, 또는 F에서 선택되는 것을 특징으로 하는 백신.
- 제 5 항에 있어서, 펩티드 서열에서 Z는 L인 것을 특징으로 하는 백신.
- 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 펩티드 서열은 H-KLKLLLLLKLK-H인 것을 특징으로 하는 백신.
- 삭제
- 제 1 항 또는 2 항에 있어서, R1 또는 R2의 아미노산 잔기는 중성 아미노산 잔기, 또는 오르니틴 또는 호모아르기닌과 같은 비-자연 아미노산 잔기인 것을 특징으로 하는 백신.
- 제 9 항에 있어서, R1 또는 R2의 아미노산 잔기는 L, V, I, F, 또는 W에서 선택되는 것을 특징으로 하는 백신.
- 제 10 항에 있어서, R1 또는 R2의 아미노산 잔기는 L, I, 또는 F에서 선택되는 것을 특징으로 하는 백신.
- 제 11 항에 있어서, R1 또는 R2의 아미노산 잔기는 L인 것을 특징으로 하는 백신.
- 제 1 항 또는 2 항에 있어서, R1 또는 R2의 아미노산 잔기는 양전하의 자연 아미노산 잔기, 또는 오르니틴 또는 호모아르기닌과 같은 비-자연 아미노산 잔기인 것을 특징으로 하는 백신.
- 제 13 항에 있어서, R1 또는 R2의 아미노산 잔기는 K, R, 오르니틴, 또는 호모아르기닌에서 선택되는 것을 특징으로 하는 백신.
- 제 14 항에 있어서, R1 또는 R2의 아미노산 잔기는 K인 것을 특징으로 하는 백신.
- 제 1 항 또는 2 항에 있어서, 적어도 한가지의 면역반응 촉진물질을 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 백신.
- 제 16 항에 있어서, 디옥시이노신을 보유하는 올리고디옥시뉴클레오티드, 디옥시우리딘을 보유하는 올리고디옥시뉴클레오티드, CG 모티프를 보유하는 올리고디옥시뉴클레오티드, 또는 이노신과 시티딘을 보유하는 핵산 분자와 같은 면역촉진 핵산을 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 백신.
- 제 16 항에 있어서, 면역반응 촉진물질로서 사이토킨을 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 백신.
- 제 16 항에 있어서, 다가양이온성 펩티드, 신경활성 화합물, 또는 성장인자활성을 갖는 호르몬을 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 백신.
- 적어도 한가지 항원에 대한 면역 반응을 강화시키는 어쥬번트 또는 담체 단백질의 제조에 사용되는 제 1 항 또는 2 항에 정의된 서열 R1-XZXZNXZX-R2로 구성되는 펩티드.
- 제 20 항에 있어서, 어쥬번트 또는 담체 단백질은 항원 제시 세포(APC)에서 적어도 한가지 항원의 흡수를 강화시키는 것을 특징으로 하는 펩티드.
- 제 20 항에 있어서, 어쥬번트 또는 담체 단백질은 백신에 첨가되는 것을 특징으로 하는 펩티드.
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