EA029502B1 - Инсулиновые композиции сверхбыстрого действия - Google Patents

Abstract

Предусмотрены комбинации, композиции и комплекты, содержащие композицию быстродействующего инсулина и композицию деградирующего гиалуронан фермента, составленные для парентерального введения. Указанные продукты могут быть использованы в способах лечения заболеваний или состояний, поддающихся лечению инсулином. Кроме того, предусмотрены способы введения быстродействующего инсулина и деградирующего гиалуронан фермента.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

В настоящем документе предусмотрены комбинации, композиции и комплекты, содержащие быстродействующую композицию инсулина и композицию деградирующего гиалуронан фермента, приготовленные для парентерального введения. Такие продукты могут быть использованы в способах лечения заболеваний или состояний, поддающихся лечению инсулином. Также предусмотрены способы введения инсулина и деградирующего гиалуронан фермента.

Предшествующий уровень техники

Диабет приводит к хронической гипергликемии из-за неспособности поджелудочной железы производить достаточное количество инсулина или из-за неспособности клеток синтезировать и высвобождать инсулин надлежащим образом. Гипергликемией также могут страдать критически больные пациенты, что приводит к увеличению смертности и тяжести заболевания. Инсулин вводят как лекарственное средство для лечения пациентов с сахарным диабетом, включая, например, сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет 2 типа и гестационный диабет, чтобы имитировать эндогенный инсулиновый ответ, который происходит у здоровых людей. Инсулин также может быть введен критически больным пациентам с гипергликемией для контроля уровня глюкозы в крови.

Как правило, быстродействующие инсулины вводят таким субъектам в ответ на гипергликемию или в ожидании гипергликемии, например, после потребления пищи, что может привести к гликемическому контролю. Однако современные быстродействующие формы инсулинов обладают задержанным поглощением и действием и поэтому не приближаются по быстроте действия к эндогенному инсулину. Таким образом, такие композиции действуют не достаточно быстро для прекращения выработки глюкозы в печени, которое происходит вскоре после этого первого этапа высвобождения инсулина. В связи с задержкой в фармакологическом действии для достижения желаемого гликемического контроля быстродействующие препараты инсулина должны быть введены заранее, до приема пищи. Кроме того, дозы, которые необходимо ввести для гликемического контроля, характеризуются увеличенной продолжительности действия, что способствует гипогликемии и во многих случаях ожирению. Следовательно, существует потребность в альтернативных композициях инсулина, которые более эффективно имитируют эндогенный инсулиновый ответ при введении субъекту, что приводит к более эффективному гликемическому контролю и уменьшению негативных побочных эффектов инсулиновой терапии, таких как увеличение веса.

Раскрытие изобретения

В документе предусмотрены композиции сверхбыстродействующего инсулина, которые могут действовать быстрее и/или приводить к увеличенной системной экспозиции в течение заранее определенного периода времени по сравнению с быстродействующими композициями. Следовательно, предусмотрены сверхбыстродействующие композиции инсулина. Композиции содержат терапевтически эффективное количество быстродействующего инсулина и эффективное количество деградирующего гиалуронан фермента для получения сверхбыстродействующей композиции. Композиции могут быть составлены для парентерального введения, например подкожного, внутрикожного или внутримышечного введения. Доза инсулина (вводимое количество) может быть определена как количество, достаточное для гликемического контроля, которое может быть определено эмпирически, например, по сахарной нагрузке. Как правило, целью лечения является введение как можно более низкой дозы инсулина для достижения гликемического контроля и уменьшения количества гипергликемических и/или гипогликемических проявлений. Более низкие дозы инсулина, используемые в сверхбыстродействующих композициях инсулина, могут уменьшить риск увеличения веса и ожирения у больных диабетом. Композиции могут быть предусмотрены в любом удобном контейнере или носителе, наприме, в стерильном флаконе, шприце, картридже, инсулиновой шприц-ручке, инсулиновом насосе или в емкости системы с обратной связью.

В настоящем документе предусмотрены композиции сверхбыстродействующего инсулина, содержащие быстродействующий инсулин в терапевтически эффективном для контроля уровня глюкозы в крови количестве и деградирующий гиалуронан фермент в эффективном количестве, достаточном для превращения композиции инсулина в сверхбыстродействующую композицию. Кроме того, предусмотрены способы получения сверхбыстродействующей композиции инсулина, такой как любая сверхбыстродействующая композиция инсулина, описанная здесь, включающие выбор быстродействующего инсулина и его сочетание с достаточным количеством деградирующего гиалуронан фермента для превращения

- 1 029502

композиции инсулина в сверхбыстродействующую композицию. В некоторых примерах композиций и способов получения сверхбыстродействующих композиций терапевтически эффективное количество быстродействующего инсулина начинается от приблизительно или точно 10 до приблизительно или точно 500 ед./мл инсулина, а достаточное количество деградирующего гиалуронан фермента для превращения композиции в сверхбыстродействующую композицию инсулина функционально эквивалентно по меньшей мере приблизительно или точно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20 или 25 единицам активности гиалуронидазы/мл. В некоторых примерах достаточное количество деградирующего гиалуронан фермента для превращения композиции в сверхбыстродействующую композицию инсулина функционально эквивалентно по меньшей мере приблизительно или точно 30 или 35 единицам активности гиалуронидазы/мл. Например, количество быстродействующего инсулина в композиции может составлять приблизительно или точно 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 или 500 ед./мл, а количество деградирующего гиалуронан фермента в композиции может быть функционально эквивалентно приблизительно или точно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 37,5, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000, 3000 или 5000 ед./мл. Объем композиции может составлять, например, приблизительно или точно 1, 3, 5, 10, 20 и 50 мл. В некоторых примерах композиция составлена для введения системой с обратной связью, инсулиновой шприц-ручкой или инсулиновым насосом и может быть составлена для введения одной дозой или введения несколькими дозами.

В некоторых вариантах терапевтически эффективное количество быстродействующего инсулина меньше терапевтически эффективного количества быстродействующего инсулина, необходимого для достижения того же терапевтического эффекта при отсутствии деградирующего гиалуронан фермента. Количество деградирующего гиалуронан фермента является достаточным для достижения системной экспозиции инсулина, которая по меньшей мере приблизительно на 30% больше в течение первых 3, 6, 9,12, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50 или 60 мин после парентерального введения, чем системная экспозиция за тот же период времени после парентерального введения того же быстродействующего инсулина без деградирующего гиалуронан фермента, и/или является достаточным для достижения системного метаболизма глюкозы (иногда упоминается в настоящем документе как клиренс глюкозы), который по меньшей мере приблизительно на 30% больше в течение первых 30, 45, 60, 90, 120 или 180 мин после введения, чем системный метаболизм глюкозы за тот же период после парентерального введения того же быстродействующего инсулина без деградирующего гиалуронан фермента. Во всех предусмотренных здесь композициях и способах количество каждого компонента может варьировать в зависимости от субъекта, которому вводят композицию, и/или конкретного предусмотренного быстродействующего инсулина (или их смеси). При необходимости, количество может быть определено эмпирически.

Предусмотрены композиции инсулина, которые содержат терапевтически эффективное количество быстродействующего инсулина и деградирующий гиалуронан фермент. Количество деградирующего гиалуронан фермента является достаточным для достижения системной экспозиции инсулина, которая по меньшей мере приблизительно на 30% больше в течение первых 30-40 мин после введения, чем системная экспозиция того же быстродействующего инсулина за тот же период после парентерального введения в отсутствие деградирующего гиалуронан фермента.

Количество деградирующего гиалуронан фермента может быть достаточным для того, чтобы полученная сверхбыстродействующая композиция инсулина приводила к повышению уровня глюкозы в крови после первых 30, 45, 60, 90, 120 или 180 мин после парентерального введения, которое по меньшей мере приблизительно на 20-30% меньше, чем повышение уровня глюкозы в крови за тот же период времени после парентерального введения того же быстродействующего инсулина без деградирующего гиалуронан фермента. Повышение уровня глюкозы в крови может быть по меньшей мере приблизительно на 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 или 80% меньше, чем повышение уровня глюкозы в крови после парентерального введения быстродействующего инсулина без деградирующего гиалуронан фермента.

Кроме того, предусмотрены сверхбыстродействующее композиции инсулина, содержащие терапевтически эффективное количество быстродействующего инсулина и количество деградирующего гиалуронан фермента, достаточное для достижения системного метаболизма глюкозы, который по меньшей мере приблизительно на 30% больше, чем системный клиренс глюкозы (т.е. метаболизм) в течение первых 60 мин после парентерального введения того же быстродействующего инсулина без деградирующего гиалуронан фермента.

В сверхбыстродействующих композициях инсулина по настоящему изобретению количество инсулина (т.е. количество, содержащееся в композиции для однократного введения) составляет, например, приблизительно 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50 или 100 единиц. Примеры количества деградирующего гиалуронан фермента включают количества, функционально эквивалентные приблизительно 0,3, 0,5, 1, 3, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000, 3000, 4000 единицам или большей гиалуронидазной активности.

Предусмотренные здесь сверхбыстродействующие композиции инсулина позволяют добиться прандиальной (например, 0-4 ч после введения) системной экспозиции инсулина, которая по меньшей мере или приблизительно на 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 300 или 400%

- 2 029502

больше, чем системная экспозиция после парентерального введения инсулина в отсутствие деградирующего гиалуронан фермента. Предусмотренные здесь сверхбыстродействующие композиции инсулина позволяют достичь системного метаболизма глюкозы (т.е. количественной оценки удаления глюкозы из крови, выражаемой в виде скорости (количество/время) или в виде общего количества в течение определенного периода времени), который по меньшей мере или приблизительно на 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 250, 300, 350 или 400% больше, чем метаболизм глюкозы в крови после парентерального введения инсулина без деградирующего гиалуронан фермента.

Предусмотренные здесь сверхбыстродействующие композиции инсулина необязательно включают хелатообразователи, включая, но не ограничиваясь этилендиаминтетрауксусной кислотой (ЭДТА) или этилендиаминтетраацетатом. Хелатообразователи могут быть предусмотрены в виде комплекса с металлом в приблизительно эквимолярных концентрациях, таком как хелатный комплекс кальция с ЭДТА. Концентрация комплекса кальция с ЭДТА составляет приблизительно 0,02, 0,04, 0,06, 0,08, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 5, 10, 15 или 20 мМ.

Сверхбыстродействующие композиции инсулина по настоящему документу обычно включают цинк. Концентрация цинка обычно составляет приблизительно 0,002 мг на 100 единиц инсулина (мг/100 ед.), 0,005 мг/100 ед., 0,01 мг/100 ед., 0,012 мг/100 ед., 0,014 мг/100 ед., 0,016 мг/100 ед., 0,017 мг/100 ед., 0,018 мг/100 ед., 0,02 мг/100 ед., 0,022 мг/100 ед., 0,024 мг/100 ед., 0,026 мг/100 ед., 0,28 мг/100 ед., 0,03 мг/100 ед., 0,04 мг/100 ед., 0,05 мг/100 ед., 0,06 мг/100 ед., 0,07 мг/100 ед., 0,08 мг/100 ед. или 0,1 мг/100 ед. Как правило, быстродействующие инсулины включены в композицию с цинком; количество цинка, используемое здесь, может представлять собой количество, которое приводит к такой концентрации цинка в композиции при комбинации с деградирующим гиалуронан ферментом. Примеры композиций могут содержать комплекс кальция с ЭДТА и цинк при молярных отношениях приблизительно 0,5:1; 1:1; 1,5:1; 2:1; 5:1; 10:1; 20:1; 30:1; 40:1; 50:1; 60:1; 70:1; 80:1; 90:1; 100:1; 300:1 и 1000:1, например, содержать приблизительно 0,010-0,50 мг цинка, например, 0,017 мг цинка на 100 ед. человеческого инсулина и от 0,1 до 50 мМ комплекса кальция с ЭДТА. Другие примеры сверхбыстродействующих композиций инсулина содержат цинк в молярном соотношении приблизительно 1:3 к быстродействующему инсулину и комплекс кальция с ЭДТА в молярном соотношении приблизительно от 1:3 до 10:1 к быстродействующему инсулину.

Сверхбыстродействующие композиции инсулина также дополнительно включают модификаторы тоничности, включая, но не ограничиваясь аминокислотами, полиолами, такими как глицерин, и/или солями, такими как хлорид натрия. Осмолярность композиции может составлять приблизительно 200, 220, 240, 260, 280, 300, 320, 340, 360, 380 или 400 мОсм/кг. Величина рН для парентерального введения составляет, например, приблизительно от 5,5 до 8,5, в частности от 6 до 8, например приблизительно 6, 6,2, 6,4, 6,6; 6,8; 7; 7,2; 7,4; 7,6; 7,8 или 8. Композиции могут дополнительно включать стабилизатор для быстродействующего инсулина, стабилизатор для деградирующего гиалуронан фермента или оба стабилизатора. Стабилизаторы включают, но не ограничиваются детергентами, полиолами, металлами, солями, сорастворителями и/или белками. Примерами таких стабилизаторов являются сывороточный альбумин и/или полисорбат в концентрации, достаточной для достижения большей стабильности композиции и/или ее компонентов. Сывороточный альбумин может быть включен в композицию в концентрации приблизительно 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 или 1 мг/мл. Полисорбат может быть включен, например, в концентрации приблизительно 0,001, 0,002, 0,003, 0,004, 0,005, 0,006, 0,007, 0,008, 0,009, 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09 или 0,1%. Другие необязательные ингредиенты включают, например, поглотитель кислорода, такой как аскорбиновая кислота, аскорбат, лимонная кислота, цитрат, метионин, которые могут быть включены в концентрации 1, 2, 3, 5, 10 или 20 мМ, и/или альбумин и/или консерванты, такие как соединения, которые содержат ароматическое кольцо, например м-крезол или фенол.

Быстродействующий инсулин может быть, например, мономерным или мультимерным, например димерным или гексамерным. Быстродействующие инсулины включают регулярные инсулины, включая, но не ограничиваясь инсулином человека или инсулином свиньи, например инсулином с А-цепью, содержащей или имеющей последовательность аминокислот, приведенную в ЗЕО ГО N0: 103, и с В-цепью, содержащей или имеющей последовательность аминокислот, приведенную в ЗЕО ГО N0: 104, или включают инсулин с А-цепью, содержащей или имеющей последовательность аминокислот, приведенную как аминокислотные остатки 88-108 в ЗЕО ГО N0: 123, и с В-цепью, содержащей или имеющей последовательность аминокислот, приведенную как аминокислотные остатки 25-54 в ЗЕО ГО N0: 123. Инсулин может представлять собой рекомбинантный инсулин или может быть синтезированным или частично синтезированным или может быть выделен из природных источников. Инсулин может представлять собой аналог инсулина. Примеры аналогов инсулина выбраны из инсулинов с А-цепью, содержащей или имеющей последовательность аминокислот, приведенную в ЗЕО ГО N0: 103, и с В-цепью, содержащей или имеющей последовательность аминокислот, приведенную в любой из ЗЕО ГО N0: 147-149. В некоторых примерах сверхбыстродействующих композиций инсулина быстродействующий инсулин представляет собой быстродействующий инсулин человека. Кроме того, сверхбыстродействующая композиция инсулина может содержать смесь инсулинов. Смеси могут представлять собой смеси быстродейст- 3 029502

вующих инсулинов или смеси быстродействующего и медленнодействующего инсулина (инсулинов), такого как базальный инсулин.

Деградирующие гиалуронан ферменты, содержащиеся в композициях и комбинациях по настоящему изобретению, включают, например, гиалуронидазы, например животные, в том числе человеческие, гиалуронидазы, в частности, их растворимые формы. Пример деградирующего гиалуронан фермента представляет собой гиалуронидазу, особенно растворимую гиалуронидазу, такую как РН20 или ее усеченную форму. РН20 может представлять собой, например, баранью, бычью или усеченную человеческую РН20. Предусмотрены РН20, которые содержат последовательность аминокислот, приведенную в любой из 8ЕО ГО N0: 1-39 и 67-96, их усеченные формы или аллельные варианты, видовые варианты или другие варианты. Усеченная человеческая РН20, особенно ее растворимые усеченные формы, включают любые полипептиды, имеющие последовательность аминокислот, приведенную в любой из 8Е0 ГО N0: 4-9, или их аллельные варианты и другие варианты. Варианты гиалуронидазы, как правило, обладают по меньшей мере 40, 50, 60, 70, 80, 85, 88, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 или большей идентичностью последовательности с любой из последовательностей 8Е0 ГО N0: 1-39 и 67-96, в частности с растворимыми формами, и сохраняют гиалуронидазную активность. Растворимая гиалуронидаза в композиции может представлять собой гНиРН20.

Деградирующий гиалуронан фермент может представлять собой хондроитиназу, включая, но не ограничиваясь хондроитин АВС лиазой, хондроитин АС лиазам и хондроитинлиазой С. Примеры хондроитиназ имеют или содержат последовательность аминокислот, приведенную в любой из 8ЕС ГО N0: 98100, или представляют собой их усеченные формы или аллельные варианты, видовые варианты и другие варианты. Варианты, как правило, обладают по меньшей мере 40, 50, 60, 70, 80, 85, 88, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 или большей идентичностью последовательности с полипептидом, приведенным в любой из 8ЕС ГО N0: 98-100, или с хондроитиназой дикого типа.

Предусмотренные здесь сверхбыстродействующие композиции инсулина могут быть составлены для введения несколькими дозами, для разбавления до желаемой дозы или для однократного введения. Пример терапевтически эффективного количества инсулина зависит от инсулина в композиции и субъекта, которому композицию вводят. Такие количества для введения одной дозой включают, например, приблизительно 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50 или 100 единиц. В таких композициях количество деградирующего гиалуронан фермента может составлять или быть функционально эквивалентно приблизительно 0,3, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900 или 1000 единицам гиалуронидазной активности.

Сверхбыстродействующие композиции инсулина могут быть составлены для введения с помощью насоса. Предусмотрены системы с обратной связью для контроля уровня глюкозы в крови. Системы представляют собой любые известные специалистам в данной области системы, содержащие быстродействующий инсулин и деградирующий гиалуронан фермент, как описано здесь, и подходящую программу дозирования для доставки терапевтических доз быстродействующего инсулина и деградирующего гиалуронан фермента для получения сверхбыстродействующей композиции инсулина. Системы с обратной связью могут включать резервуар, содержащий быстродействующий инсулин и деградирующий гиалуронан фермент, где деградирующий гиалуронан фермент присутствует в количестве, достаточном для превращения комбинации в сверхбыстродействующую композицию инсулина. В другом варианте система с обратной связью для контроля уровня глюкозы в крови содержит резервуар, содержащий быстродействующий инсулин, и второй резервуар, содержащий деградирующий гиалуронан фермент.

Системы с обратной связью по желанию могут включать один или несколько датчиков концентрации глюкозы, систему доставки для введения деградирующего гиалуронан фермента и быстродействующего инсулина и программное обеспечение для управления подачей и контроля, где деградирующий гиалуронан фермент и быстродействующий инсулин вводят для достижения гликемического контроля, который имитирует гликемический контроль у недиабетического субъекта. Системы с обратной связью также могут содержать в отдельном резервуаре или в смеси с быстродействующим инсулином и/или деградирующим гиалуронан ферментом медленно действующий, например базальный инсулин. Система также может включать любой из необязательных ингредиентов, указанных выше. Быстродействующий инсулин и деградирующий гиалуронан фермент могут включать любой из описанных выше инсулинов и ферментов.

В системе с обратной связью резервуар, содержащий быстродействующий инсулин, может содержать достаточное количество единиц активности инсулина для поддержания гликемического контроля в течение, по меньшей мере, половины дня, одного дня или более и может содержать приблизительно 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 , 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000, 5000, 6000, 7000 единиц или больше инсулина. Системы с обратной связью могут доставить любое желаемое количество препарата или повысить дозу инсулина и/или деградирующего гиалуронан фермента, например, приблизительно на 0,05, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50 единиц или больше инсулина. Резервуар, содержащий деградирующий гиалуронан фермент, может содержать количество деградирующего гиалуронан фермента, которое функционально

- 4 029502

эквивалентно приблизительно 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, 7000, 8000, 9000, 10000, 20000 единицам и большей гиалуронидазной активности, и может доставить деградирующий гиалуронан фермент отдельными дозами деградирующего гиалуронан фермента, которые функционально эквивалентны приблизительно, например, 0,3, 0,5, 1, 2, 3, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150 единицам или большей гиалуронидазной активности.

Также предусмотрены комбинации, включающие первую композицию, содержащую приблизительно от 10 до 500 ед. инсулина, и вторую композицию, содержащую достаточное количество деградирующего гиалуронан фермента, которое при введении с инсулином превращает быстродействующий инсулин в сверхбыстродействующий инсулин. Достаточное количество деградирующего гиалуронан фермента функционально эквивалентно по меньшей мере приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20 или 25 ед./мл гиалуронидазной активности. В некоторых примерах достаточное количество деградирующего гиалуронан фермента функционально эквивалентно по меньшей мере приблизительно 35 ед. активности гиалуронидазы/мл. Например, количество деградирующего гиалуронан фермента во второй композиции может быть функционально эквивалентно приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 37,5, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000, 3000 или 5000 ед./мл. В некоторых примерах, количество быстродействующего инсулина в первой композиции составляет приблизительно 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 или 500 ед./мл.

Также предусмотрены комбинации первой композиции, содержащей деградирующий гиалуронан фермент, и второй композиции, содержащей быстродействующий инсулин. Композиции составлены для парентерального введения. В некоторых случаях количество деградирующего гиалуронан фермента достаточно для превращения композиции инсулина при смешивании со второй композицией в композицию сверхбыстродействующего инсулина. В других случаях количество деградирующего гиалуронан фермента достаточно для превращения композиции инсулина в композицию сверхбыстродействующего инсулина при введении до введения первой композиции.

В указанных здесь комбинациях быстродействующие инсулины, деградирующие гиалуронан ферменты и другие компоненты описаны выше для композиций. Также предусмотрены комплекты, содержащие комбинации. Композиции инсулина могут быть составлены для введения прандиальной дозой для одного приема пищи, включая, но не ограничиваясь дозой приблизительно 0,001, 0,005, 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,10, 0,11, 0,12, 0,13, 0,14, 0,15, 0,20, 0,25, 0,30, 0,40, 0,50, 1, 1,5 или 2 ед./кг. Количество деградирующего гиалуронан фермента для введения субъекту прандиальной дозой для одного приема пищи составляет, например, приблизительно 0,3, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000 единиц или более. Композиции в комбинации могут быть составлены для подкожного введения.

Предусмотрены способы введения предусмотренных здесь композиций сверхбыстродействующего инсулина и комбинаций. Как правило, такое введение представляет собой парентеральное введение, например внутривенное, подкожное введение или введение любым подходящим путем. В любом из методов, предусмотренных в настоящем документе, быстродействующий инсулин и деградирующий гиалуронан фермент можно вводить отдельно, с перерывами или вместе в отдельных композициях или в одной композиции. Кроме того, предусмотрены методы контроля уровня глюкозы у субъекта путем введения любой из предусмотренных композиций сверхбыстродействующего инсулина или комбинаций. В некоторых случаях композиции или комбинации вводят прандиально, включая введение менее чем приблизительно за 20, 10, 5 мин до еды, менее чем приблизительно через 10 мин после еды или во время еды.

Кроме того, предусмотрены способы, которые включают инструктаж пациента о введении быстродействующей композиции инсулина менее чем приблизительно за 20, 10, 5 мин до еды или менее чем приблизительно через 30 мин после еды, где быстродействующий инсулин вводят совместно с достаточным количеством деградирующего гиалуронан фермента для превращения композиции быстродействующего инсулина в сверхбыстродействующую композицию. Быстродействующий инсулин и деградирующий гиалуронан фермент могут быть включены в одну композицию или предоставлены отдельно для совместного введения. В таких способах пациенту может быть указано вводить быстродействующие композиции инсулина во время приема пищи или приблизительно во время приема пищи. В некоторых примерах инструкции по введению предоставлены в письменной форме. В других примерах предусмотрены устные инструкции.

Предусмотрены способы контроля уровня глюкозы в крови у субъекта путем введения субъекту деградирующего гиалуронан фермента и быстродействующего инсулина, где деградирующий гиалуронан фермент и быстродействующий инсулин вводят в количествах, достаточных для

а) достижения максимального увеличения содержания инсулина в крови, которое по меньшей мере приблизительно на 20-30% больше, чем максимальное увеличение концентрации инсулина в крови, достигнутое после введения быстродействующего инсулина таким же образом, но в отсутствие деградирующего гиалуронан фермента и/или

б) уменьшения времени, необходимого для достижения максимальной концентрации инсулина в крови по меньшей мере до 80% от времени, необходимого для достижения максимальной концентрации инсулина в крови при введении быстродействующего инсулина таким же образом, но в отсутствие де- 5 029502

градирующего гиалуронан фермента и/или

в) увеличения концентрации инсулина через 15 мин после введения по меньшей мере приблизительно на 50, 60, 70, 80, 90 или 100 пмоль/л.

Следовательно, максимальное повышение концентрации инсулина в крови по меньшей мере приблизительно на 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 250, 300, 350 или 400% больше, чем максимальное повышение концентрации инсулина в отсутствие деградирующего гиалуронан фермента. Время, затраченное на достижение максимальной концентрации инсулина в крови, может быть уменьшено по меньшей мере до 80% от времени, необходимого для достижения максимальной концентрации инсулина в крови в отсутствие деградирующего гиалуронан фермента. Например, концентрация инсулина через 15 мин после введения дозы инсулина 20 ед. может быть увеличена по меньшей мере приблизительно на 60, 80, 100, 120, 140, 160, 180 или 200 пмоль/л.

В примерных вариантах пациент с диабетом страдает диабетом 1 типа или 2 типа, а количество быстродействующего инсулина, вводимого субъекту, уменьшено по сравнению с быстродействующим инсулином, вводимым таким же образом, но в отсутствие деградирующего гиалуронан фермента. Например, количество быстродействующего инсулина, вводимого субъекту с диабетом 1 типа, может быть уменьшено по меньшей мере приблизительно на 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60% или более, а количество быстродействующего инсулина, вводимого субъекту с диабетом 2 типа, может быть уменьшено по меньшей мере приблизительно на 5, 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80% или более.

Кроме того, предусмотрены способы контроля или предотвращения увеличения веса и/или ожирения у диабетического субъекта, например увеличения веса, связанного с прандиальной инсулиновой терапией. Как правило, это достигается введением деградирующего гиалуронан фермента и быстродействующего инсулина в дозе, меньшей, чем доза быстродействующего инсулина при введении в отсутствие деградирующего гиалуронан фермента. Пациенты с диабетом могут страдать ожирением или иметь риск ожирения и могут страдать диабетом 1 типа, диабетом 2 типа, гестационным диабетом или другим диабетом. Примером пациентов с диабетом являются пациенты с диабетом 2 типа. В одном примере контроль или предотвращение ожирения у субъекта с диабетом достигается введением субъекту с диабетом и ожирением или субъекту с диабетом и риском ожирения терапевтически эффективной дозы быстродействующего инсулина в сочетании с деградирующим гиалуронан ферментом. Композиция может быть введена во время еды или до или после еды, причем

а) количество деградирующего гиалуронан фермента достаточно для превращения вводимого быстродействующего инсулина в сверхбыстродействующий инсулин, и

б) доза быстродействующего инсулина приводит к той же степени прандиального клиренса глюкозы в течение первых 40 мин после введения, как и более высокая доза того же быстродействующего инсулина, вводимого таким же образом, но в отсутствие деградирующего гиалуронан фермента. Доза быстродействующего инсулина в сверхбыстродействующей композиции инсулина по сравнению с более высокой дозой быстродействующего инсулина обладает пониженной склонностью вызывать гипогликемию после еды и ожирение. В примерных вариантах субъекты с диабетом страдают диабетом 2 типа, а количество быстродействующего инсулина, вводимого субъекту, уменьшено по сравнению с быстродействующим инсулином, вводимым таким же образом, но в отсутствие деградирующего гиалуронан фермента. Например, количество быстродействующего инсулина, вводимого субъекту с диабетом 2 типа, может быть уменьшено по меньшей мере приблизительно на 5, 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80% или более.

Кроме того, предусмотрены способы уменьшения или предотвращения увеличения веса, связанного с прандиальной инсулиновой терапией, за счет подкожного введения субъекту с диабетом и риском увеличения веса от прандиальной инсулинотерапии во приема пищи композиции инсулина, содержащей быстродействующий инсулин и деградирующий гиалуронан фермент, причем количество быстродействующего инсулина, вводимого для лечения постпрандиальной гипергликемии у субъекта, снижено по сравнению с количеством того же быстродействующего инсулина, необходимым для лечения гипергликемии при введении таким же образом, но в отсутствие деградирующего гиалуронан фермента. Сниженное количество быстродействующего инсулина приводит к содержащей деградирующий гиалуронан фермент композиции, которая с меньшей вероятностью может вызвать увеличение веса у субъекта. Например, субъекту с диабетом 2 типа может быть введена композиция инсулина, описанная выше, содержащая быстродействующий инсулин в количестве по меньшей мере приблизительно на 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70 или 80% меньшем количества того же быстродействующего инсулина, необходимого для лечения гипергликемии при введении таким же образом, но в отсутствие деградирующий гиалуронан фермента. В некоторых случаях композиции инсулина вводят в хроническом режиме при прандиальной инсулиновой терапии.

В настоящем документе предусмотрены способы уменьшения или предотвращения увеличения веса у субъекта с диабетом введением субъекту с диабетом с риском увеличения веса при прандиальной инсулиновой терапии курса прандиальных подкожных инсулиновых инъекций в течение не менее тридцати дней. Прандиальные дозы инсулина, вводимые в ходе терапии, содержат комбинацию быстродействующего инсулина и деградирующего гиалуронан фермента. Количество деградирующего гиалуронан фермента в каждой дозе достаточно для превращения быстродействующего инсулина в сверхбыстродейст- 6 029502

вующую композицию инсулина, а количество быстродействующего инсулина, содержащееся в дозе для лечения постпрандиальной гипергликемии у субъекта, ниже, чем количество того же быстродействующего инсулина, необходимое для лечения гипергликемии при отсутствии деградирующего гиалуронан фермента. Такой курс прандиальной инсулиновой терапии может привести к меньшему увеличению веса, чем аналогичный курс лечения с использованием высоких доз быстродействующего инсулина в отсутствие деградирующего гиалуронан фермента.

Кроме того, предусмотрены способы контроля уровня глюкозы у субъекта введением субъекту прандиальной дозы сверхбыстродействующей композиции инсулина, где:

а) сверхбыстродействующие композиции инсулина содержат терапевтически эффективное количество быстродействующего инсулина и деградирующий гиалуронан фермент;

б) быстродействующий инсулин представляет собой регулярный инсулин;

в) дозу вводят или рекомендуют вводить прандиально или препрандиально, ближе к времени приема пищи, чем введение такой же или большей дозы того же быстродействующего инсулина, вводимого тем же путем, но в отсутствие деградирующего гиалуронан фермента, и

г) доза сверхбыстродействующей композиции инсулина обладает, по меньшей мере, таким же терапевтическим эффектом, как быстродействующий инсулин без деградирующего гиалуронан фермента.

Сверхбыстродействующие композиции инсулина, например, вводят или рекомендуют для введения менее чем приблизительно за 20 мин до еды или менее чем приблизительно через 10 или 20 мин после еды. Как правило, доза быстродействующего инсулина в сверхбыстродействующей композиции инсулина меньше или равна дозе быстродействующего инсулина, вводимого тем же путем в отсутствие деградирующего гиалуронан фермента.

При практическом осуществлении любого из предусмотренных в настоящем документе способов композиции могут быть введены любым подходящим путем и с помощью любого подходящего устройства или контейнера, например с помощью шприца, инсулиновой шприц-ручки, инсулинового насоса или системы с обратной связью. Композиции или комбинации могут содержать любой быстродействующий инсулин и деградирующий гиалуронан фермент, описанный выше, с любым из дополнительных реагентов, как описано выше. Количество инсулина во введенной субъекту композиции может представлять собой прандиальную дозу для одного приема пищи и составляет приблизительно 0,001, 0,005, 0,01, 0,02, 0,05 до 0,30 ед./кг, таких как 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,10, 0,11, 0,12, 0,13, 0,14, 0,15, 0,20, 0,25, 0,30, 0,40, 0,50, 1,0, 1,5 или 2 ед./кг. Количество деградирующего гиалуронан фермента, вводимого субъекту, предназначено для совместного введения (отдельно, с перерывами или вместе в отдельных композициях или в одной композиции) с прандиальной дозой быстродействующего инсулина для одного приема пищи. Количество деградирующего гиалуронан фермента может составлять приблизительно 0,3, 0,5, 1, 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000 единиц или более.

Предусмотрены изделия, содержащие упаковочный материал и любую из сверхбыстродействующих композиций инсулина или комбинаций в упаковочном материале с дополнительными инструкциями по введению субъекту с диабетом.

Примеры быстродействующих инсулинов, инсулинов, деградирующих гиалуронан ферментов и других компонентов включают описанные выше быстродействующие инсулины, инсулины, деградирующие гиалуронан ферменты и другие компоненты. В одном варианте предусмотренные здесь композиции и комбинации вводят субъекту.

Краткое описание фигур

На фиг. 1 представлены фармакокинетические профили быстродействующего аналога инсулина, инсулина Ниша1од®, и быстродействующего регулярного инсулина, инсулина Нишийи® К, при введении подкожно одновременно с гНиРН20 или без него. Концентрации инсулина в плазме крови определяли радиоиммунологическим анализом (РИА) через различные интервалы времени после введения нормальному здоровому субъекту с использованием процедуры гиперинсулинемической-эугликемической фиксации.

На фиг. 2 представлены фармакокинетические профили быстродействующего аналога инсулина Ниша1од® и быстродействующего регулярного инсулина Нишийи® К, при введении подкожно одновременно с гНиРН20 или без него, полученные с использованием процедуры гиперинсулинемическойэугликемической фиксации. Определяли скорость инфузии глюкозы, необходимую для поддержания уровня глюкозы в крови в пределах 90-110 мг/дл после введения инсулина нормальным здоровым испытуемым.

Подробное раскрытие изобретения

План

A. Определения.

B. "Сверхбыстродействующий" инсулин.

1. Обзор инсулина, диабета и существующих быстродействующих лечебных инсулинов.

2. Фармакодинамика и фармакокинетика сверхбыстродействующих композиций инсулина.

- 7 029502

С. Полипептиды инсулина и композиции.

И. Деградирующие гиалуронан ферменты.

1. Гиалуронидазы.

a) Гиалуронидазы млекопитающих.

b) Бактериальные гиалуронидазы.

c) Гиалуронидазы пиявок, других паразитов и ракообразных.

2. Другие деградирующие гиалуронан ферменты.

3. Растворимые деградирующие гиалуронан ферменты.

a) Растворимый человеческий РН20.

b) Рекомбинантный растворимый человеческий РН20 (гНиРН20).

4. Гликозилирование деградирующих гиалуронан ферментов.

5. Модификации деградирующих гиалуронан ферментов для улучшения их фармакокинетических свойств.

Е. Способы получения нуклеиновых кислот, кодирующих растворимую гиалуронидазу и ее полипептиды.

1. Векторы и клетки.

2. Линкерные фрагменты.

3. Экспрессия.

a) Прокариотические клетки.

b) Клетки дрожжей.

c) Клетки насекомых.

ά) Клетки млекопитающих. е) Растения.

4. Методы очистки.

Р. Получение, композиции и введение инсулина и полипептидов растворимой гиалуронидазы.

1. Композиции. Лиофилизированные порошки.

2. Дозы и введение.

Способ ведения.

a) Шприцы.

b) Инсулиновые шприц-ручки.

c) Инсулиновые насосы и другие устройства доставки инсулина. ά) Системы с обратной связью.

С. Способы оценки активности, биодоступности и фармакокинетики.

1. Фармакокинетика, фармакодинамика и переносимость.

2. Биологическая активность.

a) Инсулин.

b) Деградирующие гиалуронан ферменты.

H. Терапевтическое применение.

I. Сахарный диабет.

a) Диабет 1 типа.

b) Диабет 2 типа.

c) Гестационный диабет.

2. Инсулиновая терапия для пациентов в критическом состоянии.

I. Комбинированная терапия.

1. Изделия и комплекты.

К. Примеры.

А. Определения.

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые здесь, имеют тот же смысл, как это обычно понимается специалистом в области техники, к которой относится изобретение (изобретения). Если не указано иное, все патенты, заявки, опубликованные заявки и публикации, последовательности СепЬапк, базы данных, вебсайты и другие опубликованные материалы, упомянутые в настоящем документе, приведены в качестве ссылки в полном объеме. Если для упоминаемого в настоящем документе термина существует множество определений, предпочтительно приведенное в этом разделе определение. В случае приведения ссылки на ИКЬ или другого подобного идентификатора или адреса понимается, что идентификатор может изменяться и информация в сети Интернет может появляться и исчезать, но аналогичную информацию можно найти в сети Интернет. Подобная ссылка свидетельствует о наличии информации и открытом доступе.

В настоящем документе термин "инсулин" относится к гормону, его предшественнику или синтетическому или рекомбинантному аналогу, который увеличивает поглощение и хранение глюкозы и/или снижает эндогенную продукцию глюкозы. Например, человеческий инсулин транслируется в виде полипептида-предшественника из 110 аминокислот, препроинсулина (5>ЕО ГО N0: 101), содержащего сигнальный пептид из 24 аминокислот, который направляет белок в эндоплазматический ретикулум (ЭР),

- 8 029502

где сигнальная последовательность отщепляется, в результате чего образуется проинсулин (8ЕО ГО N0: 102). Проинсулин затем процессируется с высвобождением С-пептида или соединяющего пептида из 31 аминокислоты (соответствует аминокислотным остаткам с 57 до 87 полипептида препроинсулина, приведенного в 8Е0 ГО N0: 101, и аминокислотным остаткам с 33 до 63 полипептида проинсулина, приведенного в 8Е0 ГО N0: 102). Образовавшийся инсулин содержит А-цепь из 21 аминокислоты (соответствует аминокислотным остаткам с 90 до 110 полипептида препроинсулина, приведенного в 8Е0 ГО N0: 101, и аминокислотным остаткам с 66 до 86 полипептида проинсулина, приведенного в 8Е0 ГО N0: 102) и В-цепь из 30 аминокислот (соответствует аминокислотным остаткам с 25 до 54 полипептида препроинсулина, приведенного в 8Е0 ГО N0: 101, и аминокислотным остаткам с 1 по 30 полипептида проинсулина, приведенного в 8Е0 ГО N0: 102), которые сшиты дисульфидными связями. Правильно сшитый человеческий инсулин содержит три дисульфидных моста: один между позицией 7 А-цепи и позицией 7 Вцепи, второй между позицией 20 А-цепи и позицией 19 В-цепи, третий между позициями 6 и 11 А-цепи. Упоминание инсулина включает препроинсулин, проинсулин и инсулин в одноцепочечной или двухцепочечной формах, их усеченные формы, проявляющие активность, и включает аллельные и видовые варианты, варианты, кодируемые вариантами сплайсинга, и другие варианты, такие как аналоги инсулина, включающие полипептиды, обладающие по меньшей мере 40, 45, 50, 55, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99 или большей идентичностью последовательности с полипептидом-предшественником, приведенным в 8Е0 ГО N0: 101, или его зрелой формой. Примеры аналогов инсулина включают полипептиды, приведенные в 8Е0 ГО N0:147-149, 152, и полипептиды, которые содержат А-цепь, приведенную в 8Е0 ГО N0: 150, 156, 158, 160, 162 и 164, и/или В-цепь, приведенную в 8ЕО ГО N0: 151, 153-155, 157, 159, 161, 163 и 165.

Примеры полипептидов инсулина включают полипептиды млекопитающих, включая человека. Примеры аминокислотной последовательности инсулина человеческого происхождения приведены в 8Е0 ГО N0: 101-104. Примеры аналогов инсулина включают полипептиды, приведенные в 8Е0 ГО N0:147-149, 152, и полипептиды, которые содержат А-цепь, приведенную в 8Е0 ГО N0: 150, 156, 158, 160, 162 и 164, и/или В-цепь, приведенную в 8Е0 ГО N0: 151, 153-155, 157, 159, 161, 163 и 165. Полипептиды инсулина также включают любые полипептиды не человеческого происхождения, включая, но не ограничиваясь любым из полипептидов-предшественников инсулина, приведенных в 8Е0 ГО N0: 105146. Упоминание инсулина включает мономерные и мультимерные инсулины, в том числе гексамерные инсулины, а также гуманизированные инсулины.

Используемый в настоящем документе термин "быстродействующий инсулин" относится к любой композиции инсулина или быстродействующего инсулина для острого введения субъекту с диабетом в ответ на фактическое, ощущаемое или ожидаемое гипергликемическое состояние у субъекта, возникающие во время введения или в течение приблизительно 4 ч после введения быстродействующего инсулина (например, прандиальное гипергликемическое состояние, которое возникает или ожидается после потребления пищи), где быстродействующий инсулин способен предотвращать, ограничивать или смягчать острое гипергликемическое состояние. Обычно быстродействующая композиция инсулина характеризуется пиком уровня инсулина во время введения или приблизительно не более чем через 4 ч после подкожного введения субъекту. Быстродействующая композиция инсулина включает рекомбинантные инсулины и выделенные инсулины (также называют "регулярными" инсулинами), такие как инсулин, продаваемый под названием Нитийи® К, свиной и бычий инсулин, а также аналоги инсулина с заменами аминокислот для быстрого действия. Примеры препаратов регулярных инсулинов включают, но не ограничиваются человеческими регулярными инсулинами, такими как продающиеся под торговыми марками Нитийи® К, Хоуойи® К и Уе1о5и1т®, человеческий инсулин, И8Р и человеческий инсулин для инъекций И8Р, а также кислотными композициями инсулинов, такими как, например, Τοτοηΐο 1и5и1т, 016 ТикиПи и С1еаг 1и8и1т, и регулярными свиными инсулинами, такими как 11ейи II® (свиной инсулин). Примеры быстродействующих аналогов инсулина включают, например, инсулин лизпро (например, Нита1од® инсулин), инсулин аспарт (например, №уо1од® инсулин) и инсулин глулизин (например, АрИга® инсулин) и быстродействующую композицию инсулина, продаваемую как У1А)ес1® и У1А!аЬ® (см., например, патент США № 7279457). Хотя термин "быстродействующий инсулин" не включает "базальный инсулин", сверхбыстродействующие композиции инсулина, описанные здесь, не обязательно могут включать в дополнение к быстродействующему инсулину один или несколько базальных инсулинов.

В настоящем документе "человеческий инсулин" относится к синтетическому или рекомбинантному инсулину, полученному на основе человеческого полипептида, включая его аллельные варианты и аналоги.

В настоящем документе "быстродействующий человеческий инсулин" или "быстродействующие композиции человеческого инсулина" включают любой человеческий инсулин или композицию человеческого инсулина, которые являются быстродействующими, исключая не человеческий инсулин, такой как инсулин свиньи.

Используемый здесь термин "базально-действующий инсулин" или "базальный инсулин" относится к инсулину, вводимому для поддержания базального уровня инсулина в рамках общей схемы лечения

- 9 029502

хронического заболевания, такого как диабет. Как правило, базальный инсулин введен в композицию для поддержания приблизительно устойчивого уровня инсулина посредством контролируемого высвобождения инсулина при периодическом введении (например, один раз или два раза в день). Базальный инсулин включает кристаллический инсулин (например, ΝΡΗ и Ленте®, протамин инсулин, сурфен инсулин), базальные аналоги инсулина (инсулин гларгин, ΗΟΕ 901, Νονοδοί Ва§а1) и другие химические композиции инсулина (например, с гуммиарабиком, лецитином или суспензии в масле), в которых замедлена скорость абсорбции инсулина. В настоящем документе базальные инсулины включают инсулины, которые обычно упоминают как инсулины длительного действия (как правило, дающие относительно низкую пиковую концентрацию и максимальную продолжительность действия в течение приблизительно 20-30 ч) или инсулины средней продолжительности действия (как правило, дающие пиковую концентрацию инсулина приблизительно через 4-12 ч после введения).

Используемый здесь термин "сверхбыстродействующая композиция инсулина" относится к композиции инсулина, содержащей быстродействующий инсулин и деградирующий гиалуронан фермент (например, растворимую гиалуронидазу, включая, но не ограничиваясь препаратами гНиРН20), где композиция инсулина за первые сорок минут после парентерального введения субъекту приводит к большей кумулятивной системной экспозиции инсулина у субъекта, чем кумулятивная системная экспозиция инсулина у субъекта за тот же период после введения той же дозы того же быстродействующего инсулина тем же путем, но в отсутствие деградирующего гиалуронан фермента. Сверхбыстродействующая композиция инсулина, как описано здесь, необязательно может включать базальный инсулин.

Используемый здесь термин "гипергликемическое состояние" или "гипергликемия" относится к нежелательному подъему уровня глюкозы в крови.

Используемый здесь термин "гипогликемическое состояние" или "гипогликемии" относится к нежелательному снижению уровня глюкозы в крови.

Используемый здесь термин "системный клиренс глюкозы" или "системный метаболизм глюкозы" относится к удалению глюкозы из крови и может быть выражен либо в виде скорости (количество/время), либо количества (количество за период времени). Системный клиренс глюкозы может быть определен с помощью любого подходящего способа, известного в уровне техники. Например, системный клиренс глюкозы может быть измерен с помощью гиперинсулинемической-эугликемической фиксации с режимом голодания, как проиллюстрировано и описано здесь, где количество или скорость вводимой внутривенно глюкозы для поддержания постоянного уровня глюкозы в крови, например 90-110 мг/дл, эквивалентно системному клиренсу глюкозы. Поэтому с помощью таких процедур может быть определено различие в системном клиренсе глюкозы, достигнутом различными композициями инсулина, например, различие системного клиренса глюкозы, достигнутого введением сверхбыстродействующей композиции инсулина, и системного клиренса, достигнутого быстродействующим инсулином. Различие в системном клиренсе глюкозы у сравниваемых инсулинов также может быть определено измерением относительной активности по уменьшению уровня глюкозы у сравниваемых инсулинов в определенный момент времени после сахарной нагрузки. Например, сахарная нагрузка (например, оральный тест на толерантность к глюкозе (75 г) или стандартизированный тест с пищей, хорошо известные специалистам в данной области) может быть использована для сравнения различных препаратов инсулина. В таких тестах с нагрузкой субъекту вводят некоторое количество глюкозы или других углеводов, непосредственно после чего следует не внутривенное парентеральное введение композиции инсулина. Затем для определения понижающего эффекта инсулина в заранее установленное время измеряют уровень глюкозы в крови (например, концентрацию глюкозы в крови субъекта). В указанных оральных тестах с нагрузкой с различными препаратами инсулина период времени, после которого измеряют уровень глюкозы в крови, должен быть достаточен для осуществления системного потребления глюкозы. Исследования для определения системного клиренса глюкозы, описанные выше, могут быть выполнены с использованием моделей на животных и/или на человеке.

В настоящем документе "гликемический контроль" или "контроль уровня глюкозы в крови" относится к поддержанию концентрации глюкозы в крови на должном уровне, как правило, 70-130 мг/дл или 90-110 мг/дл.

Используемый здесь термин "кумулятивная системная экспозиция инсулина" или "кумулятивная системная инсулиновая экспозиция" относится к количеству инсулина, которое было абсорбировано в кровь после парентерального введения инсулина. Кумулятивная системная экспозиция инсулина может быть определена вычислением площади под кривой за определенный период времени, где кривую строят, откладывая концентрацию инсулина в крови, сыворотке или плазме как функцию от времени.

В настоящем документе "система с обратной связью" обозначает интегрированную систему для обеспечения непрерывного гликемического контроля. Система с обратной связью содержит устройство для измерения уровня глюкозы в крови, устройство для введения одной или нескольких композиций, в том числе композиции инсулина, и устройство для определения количества инсулина, которое необходимо доставить для достижения гликемического контроля. Таким образом, как правило, система с обратной связью содержит датчик глюкозы, устройство для введения инсулина, такое как инсулиновый насос, и контроллер, который получает информацию от датчика глюкозы и дает команды для устройства дос- 10 029502

тавки инсулина. Команды могут быть получены от программного обеспечения в контроллере. Программное обеспечение обычно включает алгоритм для определения количества инсулина, которое необходимо доставить для достижения гликемического контроля, где указанное количество вычисляют на основе уровня глюкозы в крови, измеренного датчиком глюкозы или ожидаемого пользователем.

В настоящем документе "режим дозирования" относится к количеству вводимого инсулина и частоте введения. Режим дозирования зависит от заболевания или состояния, подлежащего лечению, и поэтому может меняться.

В настоящем документе "деградирующий гиалуронан фермент" относится к ферменту, который катализирует расщепление полимера гиалуронана (также называемого гиалуроновой кислотой или ГК) на фрагменты меньшей молекулярной массы. Примерами деградирующего гиалуронан фермента являются гиалуронидазы, особенно хондроитиназы и лиазы, способные деполимеризовать гиалуроновую кислоту. Примеры хондроитиназ, которые являются деградирующими гиалуронан ферментами, включают, но не ограничиваются хондроитин АВС лиазами (также известными как хондроитиназы АВС), хондроитинлиазами АС (также известными как хондроитинсульфатлиазы или хондроитинсульфатэлиминазы) и хондроитинлиазами С. Хондроитин АВС лиазы включают два фермента, хондроитинсульфат-АВС эндолиазу (ЕС 4.2.2.20) и хондроитинсульфат-АВС экзолиазу (ЕС 4.2.2.21). Примеры хондроитинсульфат-АВС эндолиаз и хондроитинсульфат-АВС экзолиаз включают, но не ограничиваются ферментами Рго1еик уи1дапк и Е1ауоЬас1егшт йератшит (хондроитинсульфат-АВС эндолиаза Рто1еи8 уи1дат15 приведена в ЗЕС ГО N0: 98; За1о и др., (1994) Арр1. МютоЪю1. Вю!есйио1. 41 (1):39-46). Примеры хондроитиназ АС из бактерий включают, но не ограничиваются ферментом из Е1ауоЪас1етшт йератшит и УюЙуаШк уайепк15, приведенным в ЗЕС ГО N0: 99. и Аг1йгоЪас1ег аигексепк (Тка1ес и др. (2000) Аррйей апй Епуйоптеп1а1 МютоЪю1оду 66(1): 29-35; Егпк1 и др., (1995) Спйса1 Ре\ае\У5 ш Вюсйет18йу апй Мо1еси1аг Вю1оду 30(5): 387-444). Примеры хондроитиназ С из бактерий включают, но не ограничиваются ферментами из З1гер(ососсик и Е1ауоЬас1епит (Н1Ъ1 и др., (1989) ЕЕМЗ-МютоЪюйЕей 48(2): 121-4; Мюйе1асс1 и др., (1976) 1. Вю1. Сйет. 251:1154-8; Ткийа и др., (1999) Еиг. 1. Вюсйет 262:127-133).

В настоящем документе "гиалуронидаза" относится к классу деградирующих гиалуронан ферментов. Гиалуронидазы включают бактериальные гиалуронидазы (ЕС 4.2.2.1 или ЕС 4.2.99.1), гиалуронидазы пиявок, других паразитов и ракообразных (ЕС 3.2.1.36), а также гиалуронидазы млекопитающих (ЕС 3.2.1.35). Гиалуронидазы включают ферменты не человеческого происхождения, включая, но не ограничиваясь мышиными, собачьими, кошачьими, заячьими, птичьими, бычьими, бараньими, свиными, лошадиными, рыбьими, лягушачьими, бактериальными ферментами и любыми ферментами пиявок, других паразитов и ракообразных. Примеры не человеческих гиалуронидаз включают гиалуронидазы коровы (ЗЕС ГО N0: 10, 11, 64 и ВН55 (патенты США №№ 5747027 и 5827721), осы (ЗЕС ГО N0: 12 и 13), медоносной пчелы (ЗЕС ГО N0: 14), пятнистой осы (ЗЕС ГО N0: 15), бумажной осы (ЗЕС ГО N0: 16), мыши (ЗЕС ГО N0: 17-19, 32), свиньи (ЗЕС ГО N0: 20-21), крысы (ЗЕС ГО N0 22-24, 31), кролика (ЗЕС ГО N0: 25), овцы (ЗЕС ГО N0: 26, 27, 63 и 65), орангутанга (ЗЕС ГО N0: 28), обезьяны циномолгуса (ЗЕС ГО N0: 29), морской свинки (ЗЕС ГО N0: 30), Аг1йгоЬас1ег 5р. (штамм ЕВ24) (ЗЕС ГО N0: 67), Вйе11оу1Ъгю ЬасЮпоуошк (ЗЕС ГО N0: 68), РторютЪас1етшт аспек (ЗЕС ГО N0: 69), З1тер1ососси5 ада1асйае ((ЗЕС ГО N0: 70); 18КЗ21 (ЗЕС ГО N0: 71); серотипа 1а (ЗЕС ГО N0: 72); серотипа III (ЗЕС ГО N0: 73)), З1арйу1ососсик аигеик ((штамм С0Ь) (ЗЕС ГО N0: 74); штамм МКЗА252 (ЗЕС ГО N0: 75 и 76); штамм МЗЗА476 (ЗЕС ГО N0: 77); штамм ЫСТС 8325 (ЗЕС ГО N0: 78); бычий штамм КЕ122 (ЗЕС ГО N0: 79 и 80); штамм ИЗА300 (ЗЕС ГО N0: 81)), З1тер1ососсик рпеитотае ((ЗЕС ГО N0: 82); штамм АТСС ВАА-255/Р6 (ЗЕС ГО N0: 83); серотип 2, штамм Э39/ХСТС 7466 (ЗЕС ГО N0: 84)), З1тер1ососсик руодепек ((серотип М1) (ЗЕС ГО N0: 85); серотип М2, штамм МСАЗ10270 (ЗЕС ГО N0: 86); серотип М4, штамм МСАЗ10750 (ЗЕС ГО N0: 87); серотип М6 (ЗЕС ГО N0: 88); серотип М12, штамм МСАЗ2096 (ЗЕС ГО N0: 89 и 90); серотип М12, штамм МСАЗ9429 (ЗЕС ГО N0: 91); серотип М28 (ЗЕС ГО N0: 92)); З1тер1ососсик кшк (ЗЕС ГО N0: 93-95); УФпо йксйеп (штамм АТСС 700601/ЕЗ114 (ЗЕС ГО N0: 96)), и гиалуронидазу ЗЕерЮтусек йуа1итопо1уйсик, которая специфична к гиалуроновой кислоте и не расщепляет хондроитин или хондроитинсульфат (0йуа, Т. и Капеко, Υ. (1970) ВюсЫт. Вюрйук. Ас1а 198:607). Гиалуронидазы также включают ферменты человеческого происхождения. Примеры гиалуронидаз человеческого происхождения включают НУАМ (ЗЕС ГО N0: 36), НУАЕ2 (ЗЕС ГО N0: 37), ΙΙΥ/АА (ЗЕС ГО N0: 38), ΗΥΛΕ4 (ЗЕС ГО N0: 39) и РН20 (ЗЕС ГО N0: 1) Также гиалуронидазы включают растворимые гиалуронидазы, включая баранью и бычью РН20, растворимую человеческую РН20 и растворимую гНиРН20. Примеры доступных на рынке бычьих или бараньих растворимых гиалуронидаз включают Уйгаке® (баранья гиалуронидаза) и Атрйайаке® (бычья гиалуронидаза).

Упоминание деградирующего гиалуронан фермента включает полипептиды-предшественники деградирующего гиалуронан фермента и зрелые деградирующие гиалуронан ферменты (например, полипептиды, в которых была удалена сигнальная последовательность), их усеченные активные формы, включает аллельные варианты и видовые варианты, варианты, кодируемые вариантами сплайсинга, и другие варианты, в том числе полипептиды, которые обладают по меньшей мере 40, 45, 50, 55, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99% или большей идентичностью последовательности с полипептидами- 11 029502

предшественниками, приведенными в 8ЕО ГО N0: 1, 10-48, 63-65, 67-100, или их зрелыми формами. Например, упоминание деградирующего гиалуронан фермента также включает варианты полипептидапредшественника человеческого РН20, приведенные в 8Е0 ГО N0: 50-51. Деградирующие гиалуронан ферменты также включают ферменты, которые содержат химические или посттрансляционные модификации, и ферменты, которые не содержат химических или посттрансляционных модификаций. Такие модификации включают, но не ограничиваются пегилированием, альбуминилированием, гликозилированием, фарнезилированием, карбоксилированием, гидроксилированием, фосфорилированием и другими модификациями полипептида, известными в данной области.

В настоящем документе "растворимая гиалуронидаза" относится к полипептиду, растворимому в физиологических условиях. Растворимую гиалуронидазу можно выделить, например, отделением водной фазы раствора Тритон Х-114, нагретого до 37°С (ВогФег и др., (1981) 1. ΒίοΙ. СЬет., 256:1604-7). Заякоренная в мембране, например заякоренная липидом гиалуронидаза, выделится в обогащенной детергентом фазе, но переходит в обедненную детергентом фазу или водную фазу после обработки фосфолипазой-С. Растворимые гиалуронидазы включают заякоренные в мембране гиалуронидазы, в которых один или несколько районов, связанных с заякореванием гиалуронидазы к мембране, были удалены или изменены, где растворимая форма сохраняет гиалуронидазную активность. Растворимые гиалуронидазы включают рекомбинантные растворимые гиалуронидазы и гиалуронидазы, содержащиеся или очищенные из природных источников, таких как, например, экстракты яичек баранов или быков. Примером растворимых гиалуронидаз является растворимая человеческая РН20. Другие растворимые гиалуронидазы включают баранью (8Е0 ГО N0: 27, 63, 65) и бычью (8Е0 ГО N0: 11, 64) РН20.

В настоящем документе "растворимый человеческий РН20" или "8НиРН20" включает зрелый полипептид, в котором отсутствует весь сайт или часть сайта присоединения гликозилфосфатидилинозитола (ОР1) на С-конце, так что с момента экспрессии полипептид растворим. Примеры 8НиРН20 полипептидов включают зрелые полипептиды с аминокислотной последовательностью, приведенной в одной из 8Е0 ГО N0: 4-9 и 47-48. Полипептиды-предшественники для таких примеров полипептидов 8НиРН20 включают сигнальные последовательности. Примерами являются предшественники, приведенные в 8Е0 ГО N0: 3 и 40-46, каждый из которых содержит сигнальную последовательность из 35 аминокислот в аминокислотных позициях 1-35. Растворимые полипептиды НиРН20 также включают полипептиды, деградированные во время или после стадий получения и очистки, описанных в настоящем документе.

В настоящем документе "растворимый рекомбинантный человеческий РН20" или ("гНиРН20") относится к растворимой форме человеческого РН20, которую рекомбинантно экспрессируют в клетках яичника китайского хомячка (СН0). Растворимый гНиРН20 кодируется нуклеиновой кислотой, приведенной в 8Е0 ГО N0: 49, которая включает сигнальную последовательность. Также предусмотрены молекулы ДНК, представляющие собой ее аллельные варианты и другие растворимые варианты. Нуклеиновые кислоты, кодирующие растворимый гНиРН20, экспрессируют в клетках СН0, которые секретируют зрелый полипептид. При получении из культуральной среды присутствует гетерогенность С-конца полипептида, продукт включает смесь вариантов, которая может включать один или несколько полипептидов из 8Е0 ГО N0: 4-9 в различном количестве. Также предусмотрены соответствующие аллельные варианты и другие варианты, в том числе соответствующие полипептиды-предшественники человеческого РН20, приведенные в 8Е0 ГО N0: 50-51. Другие варианты могут обладать 60, 70, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99% или большей идентичностью последовательности с любым из 8Е0 ГО N0: 4-9 и 47-48, при условии сохранения гиалуронидазной активности и растворимости.

В настоящем документе "активность" относится к функциональной активности или активности полипептида или его части, связанной с полноразмерным (целым) белком. Функциональные активности включают, но не ограничиваются биологической активностью, каталитической и ферментативной активностью, антигенностью (способностью связываться с антителами или конкурировать с полипептидом за связывание с антителами против полипептида), иммуногенностью, способностью к образованию мультимеров и способностью специфически связывать рецептор или лиганд полипептида.

В настоящем документе "гиалуронидазная активность" относится к способности ферментативно катализировать расщепление гиалуроновой кислоты. Анализ на гиалуронидазу Фармакопеи США (И8Р) XXII определяет гиалуронидазную активность косвенно путем измерения количества гиалуроновой кислоты с более высокой молекулярной массой или гиалуронана (ГК), оставшегося после реакции фермента с ГК в течение 30 мин при 37°С (и8Р-№Р XXII XVII (1990) 644-645 ИиИей 81а1е§ РЬагтасоре1а Соиуеийои, Ею, КоскуШе, Мэриленд). В анализе для установления относительной активности любой гиалуронидазы в единицах может быть использован стандарт сравнения. Ш уЦго тесты для определения гиалуронидазной активности гиалуронидаз, таких как растворимая гНиРН20, известны в уровне техники и описаны здесь. Примеры анализов включают анализ на микромутность, описанный ниже (см., пример 3), в котором расщепление гиалуроновой кислоты гиалуронидазой определяют косвенно путем обнаружения нерастворимого осадка, образованного из нерасщепленной гиалуроновой кислоты, связанной с сывороточным альбумином. Для определения активности тестируемой гиалуронидазы в единицах для построения стандартной кривой, например, могут быть использованы стандартные образцы.

Используемый здесь термин "функционально эквивалентное количество" или его грамматические

- 12 029502

модификации при упоминании деградирующего гиалуронан фермента относится к количеству деградирующего гиалуронан фермента, которое приводит к тому же эффекту, как и количество (например, известное число единиц гиалуронидазной активности) указываемого фермента, такого как гиалуронидаза. Например, для определения функционально эквивалентного количества деградирующего гиалуронан фермента для достижения того же эффекта, что и от известного количества гНиРН20, активность любого деградирующего гиалуронан фермента можно сравнить с активностью гНиРН20. Например, способность деградирующего гиалуронан фермента действовать в качестве агента для распространения или диффузии может быть оценена путем введения его в кожу на боку мыши с трипановым синим (см., например, опубликованную заявку США № 20050260186), при этом может быть определено количество деградирующего гиалуронан фермента, необходимое для достижения того же уровня диффузии, как, например, от 100 единиц стандартной гиалуронидазы. Количество необходимого деградирующего гиалуронан фермента, таким образом, функционально эквивалентно 100 единицам. В другом примере способность деградирующего гиалуронан фермента повышать уровень и скорость поглощения совместно вводимого инсулина может быть оценена на человеке, например, как описано ниже в примере 1, и может быть определено количество деградирующего гиалуронан фермента, необходимое для достижения такого же увеличения уровня и скорости поглощения инсулина, как, например, при введении определенного количества гНиРН20 (например, путем оценки максимальной концентрации инсулина в крови (С_тах), времени, необходимого для достижения максимальной концентрации инсулина в крови (1_тах), и кумулятивной системной экспозиции инсулина за определенный период времени (АИС).

В настоящем документе "остатки природных а-аминокислот" представляют собой остатки 20 ааминокислот, встречающихся в природе, которые включаются в белок путем специфического взаимодействия молекул тРНК, несущих аминокислоты, с кодонами мРНК у человека.

В настоящем документе "нуклеиновые кислоты" включают ДНК, РНК и их аналоги, в том числе пептидные нуклеиновые кислоты (ΡΝΑ) и их смеси. Нуклеиновые кислоты могут быть одноцепочечными или двухцепочечными. Когда речь идет о зондах или праймерах, которые по желанию являются мечеными, например, обнаруживаемой меткой, например люминесцентной или радиоактивной меткой, подразумеваются одноцепочечные молекулы. Такие молекулы, как правило, обладают такой длиной, что их мишени при зондировании или праймировании библиотеки являются статистически уникальными или встречаются в виде низкого числа копий (обычно менее 5, как правило, менее 3). Обычно, зонд или праймер содержит последовательность по меньшей мере из 14, 16 или 30 непрерывно расположенных нуклеотидов, комплементарных или идентичных интересующему гену. Зонды и праймеры могут включать 10, 20, 30, 50, 100 или более нуклеотидов в длину.

В настоящем документе "пептид" относится к полипептиду, который включает от 2 до 40 аминокислот в длину.

В настоящем документе аминокислоты, входящие в различные аминокислотные последовательности, предусмотренные здесь, обозначаются в соответствии с известными трехбуквенными или однобуквенными аббревиатурами (табл. 1). Нуклеотиды, входящие в различные фрагменты нуклеиновых кислот, называют стандартными однобуквенными обозначениями, обычно используемыми в уровне техники.

В настоящем документе "аминокислота" представляет собой органическое соединение, содержащее аминогруппу и карбоксильную группу. Полипептид содержит две или более аминокислот. В настоящем документе аминокислоты включают двадцать природных аминокислот, неприродные аминокислоты и аналоги аминокислот (например, аминокислоты, у которых а-атом углерода имеет боковую цепь).

В настоящем документе "аминокислотный остаток" относится к аминокислотам, образующимся при химическом расщеплении (гидролизе) полипептида по его пептидным связям. Предполагается, что аминокислотные остатки, описанные в настоящем документе, представляют собой "Ь" изомерные формы. Соответственно обозначенные остатки в "Ό" изомерной форме могут быть заменены на любой Ьаминокислотный остаток, если желаемое функциональное свойство сохраняется полипептидом. ΝΉ₂ относится к свободной аминогруппе на аминоконце полипептида. СООН относится к свободной карбоксильной группе на карбоксильном конце полипептида. Аббревиатуры для аминокислотных остатков в соответствии со стандартной номенклатурой полипептидов, описанной в 1. ΒίοΙ. Сйет., 243:3552-3559 (1969) и принятой 37 С.Р.К, §§ 1.821-1.822, приведены в табл. 1.

- 13 029502

Таблица 1

обозначение

однобуквенное трехбуквенное

Р

М

А

δ

I

Ь

т

V

Р

к

н

Ω

Е

Ζ

Υ

к.

ϋ

N

В

с

X

Таблица соответствия

аминокислота Тирозин Г лицин

Фенилаланин Метионин аланин

РЬе

Μεΐ

А1а

5ег

Не

Ьеи

ТЬг

Уа1

Рго

Ьуз

ΗΪ5

О1п

О1и

О1х

Тгр

Аг§

Азр

Азп

Азх

Суз

Хаа

Серин

Изолейцин

Лейцин

Треонин

Валин

Пролин

Лизин

Гистидин

Глутамин

Глутаминовая кислота О1и и/или О1п Триптофан Аргинин

Аспарагиновая кислота Аспарагин Азр и/или Азп Цистеин

Неизвестная или другая

Следует отметить, что все последовательности аминокислотных остатков, представленные в настоящем документе в виде формулы, ориентированы слева направо в обычном направлении от аминоконца к карбоксильному концу. Кроме того, термин "аминокислотный остаток" в широком смысле включает аминокислоты, перечисленные в таблице соответствия (табл. 1), модифицированные и необычные аминокислоты, такие как упомянутые в 37 С.Г.К. §§ 1.821-1.822 и включенные здесь в качестве ссылки. Кроме того, следует отметить, что тире в начале или в конце аминокислотной последовательности указывает на пептидную связь с дальнейшей последовательностью из одного или более аминокислотных остатков, с аминоконцевой группой, такой как ΝΗ₂, или с карбоксильной группой, такой как СООН.

Используемый здесь термин "природные аминокислоты" относится к 20 Ь-аминокислотам, которые встречаются в полипептидах.

Используемый здесь термин "не природные аминокислоты" относится к органическим соединениям, которые имеют структуру, похожую на природные аминокислоты, но структурно измененным, чтобы имитировать строение и реакционную способность природных аминокислот. Не природные аминокислоты, таким образом, включают, например, аминокислоты или аналоги аминокислот, отличные от 20 природных аминокислот, и включают, но не ограничиваются Ό-изостереомерами аминокислот. Примеры не природных аминокислот описаны в настоящем документе и известны специалистам в данной области.

В настоящем документе "конструкция ДНК" представляет собой одноцепочечную или двухцепочечную линейную или кольцевую молекулу ДНК, которая содержит сегменты ДНК, комбинированные и составленные в порядке, не встречающемся в природе. Конструкция ДНК существует как результат человеческой деятельности и включает клоны и другие копии подвергнутых манипуляции молекул.

В настоящем документе "сегмент ДНК" представляет собой часть большей молекулы ДНК с указанными свойствами. Например, сегмент ДНК, кодирующий указанный полипептид, представляет собой часть большей молекулы ДНК, например, плазмиды или фрагмента плазмиды, который при его прочтении от 5'-конца к З'-концу кодирует последовательность аминокислот указанного полипептида.

Используемый здесь термин "полинуклеотид" означает одноцепочечный или двухцепочечный полимер дезоксирибонуклеотидов или рибонуклеотидов, читаемый от 5'- к З'-концу. Полинуклеотиды

- 14 029502

включают РНК и ДНК и могут быть выделены из природных источников, синтезированы ίη νίίτο или получены комбинированием натуральных и синтетических молекул. Длина полинуклеотидной молекулы дается здесь в нуклеотидах (сокращенно "нт") или парах оснований (сокращенно "Ър"). Термин "нуклеотиды" используется для одноцепочечных и двухцепочечных молекул, где позволяет контекст. Когда термин применяется к двухцепочечной молекуле, он используется для обозначения общей длины и является синонимом термина "пара оснований". Для специалиста в данной области техники очевидно, что две цепи двухцепочечного полинуклеотида могут незначительно отличаться по длине, и концы их могут быть расположены уступом, поэтому все нуклеотиды в двухцепочечной молекуле полинуклеотида не могут образовывать пары. Такие неспаренные концы обычно не превышают 20 нуклеотидов в длину.

Используемый здесь термин "сходство" для двух белков или нуклеиновых кислот относится к близости аминокислотных последовательностей белков или нуклеотидных последовательностей нуклеиновых кислот. Сходство может быть основано на степени идентичности и/или гомологии последовательностей остатков и идентичности и/или гомологии остатков, содержащихся в последовательностях. Способы оценки степени сходства белков или нуклеиновых кислот известны специалистам в данной области. Например, в одном способе оценки сходства последовательностей две аминокислотные или нуклеотидные последовательности выравнивают таким образом, чтобы достичь максимального уровня идентичности между последовательностями. "Идентичность" относится к степени, в которой аминокислотные или нуклеотидные последовательности инвариантны. При выравнивании аминокислотных последовательностей и в некоторой степени последовательностей нуклеотидов также можно принять во внимание консервативные различия и/или частые замены аминокислот (или нуклеотидов).

Консервативными различиями являются те, при которых сохраняются физико-химические свойства участвующих остатков. Выравнивание может быть глобальным (выравнивание сравниваемых последовательностей по всей длине последовательностей и по всем остаткам) или локальным (выравнивание частей последовательностей, которые включают только наиболее близкий район или районы).

"Идентичность" в настоящем документе имеет значение, принятое в данной области техники, и может быть рассчитана на основе известных из литературы способов. (См., например, Сошри1айопа1 Мо1еси1аг Вю1оду, Ье8к, А.М., изд., ОхГогб Ипкегейу Рге88, Ьеи Уогк, 1988; Вюсотрийпд: 1пГогтайс8 апб Сепоте Рго.)ес18, Зтйй, Ό/Ψ., изд., Асабетк Рге88, Ьеи Уогк, 1993; Сотри1ег Апа1у818 оГ Зедиепсе Оа1а, часть I, СпГйп, А.М., апб СйГйп, Н.С., изд., Нитапа Рге88, Ьеи 1ег8еу, 1994; Зедиепсе Апа1у818 ш Мо1еси1аг Вю1оду, νοη Не1и)е, С., Асабетк Рге88, 1987; и Зедиепсе Апа1у818 Рйтег, СпЪ8ко\\ М. апб ^еνе^еиx, 1., изд., М. ЗкскЮп Рге88, Ьеи Уогк, 1991). Хотя существует множество способов определения идентичности двух полинуклеотидов или полипептидов, термин "идентичность" хорошо известен квалифицированному специалисту (СагШо, Н. & Ыр1оп, Ό., З1АМ 1. Аррйеб Ма!й 48: 1073 (1988)).

Используемый здесь термин "гомологичные" (по отношению к нуклеотидной и/или аминокислотной последовательности) означает гомологию последовательности, большую или равную 25%, как правило, большую или равную 25, 40, 50, 60, 70, 80, 85, 90 или 95% гомологию последовательности; точный процент может быть указан, если это необходимо. Используемые здесь термины "гомология" и "идентичность" употребляются как взаимозаменяемые, если не указано иное. В общем, для определения процента гомологии или идентичности последовательности выравнивают для достижения наибольшего сходства (см., например, Сотри1айопа1 Мо1еси1аг Вю1оду, Ье8к, А.М., изд., ОхГогб ИпкегеНу Рге88, Ьеи Уогк, 1988; Вксотрийпд: 1пГогта1к8 апб Сепоте Рго_)ес18, Зтйй, Ό.^., изд., Асабетк Рге88, Ьеи Уогк, 1993; Сотрикг Апа1у818 оГ Зедиепсе Оа1а, Рай I, СпГйп, А.М., и СйГйп, Н.С., изд., Нитапа Рге88, Ьеи кгееу, 1994; Зедиепсе Апа1у818 ш Мо1еси1аг Вк1оду, νοη Неш)е, С., Асабетк Рге88, 1987; и Зедиепсе Апа1у818 Рйтег, Οτ&8^ν, М. и ^еνе^еиx, 1., изд., М. З!оск!оп Рге88, Ьеи Уогк, 1991; СагШо е! а1. (1988) З1АМ 1. Аррйеб Ма1й 48: 1073). По отношению к гомологии последовательностей количество консервативных аминокислот определяют с помощью стандартных программ с алгоритмами выравнивания, использующих выбранные по умолчанию штрафы за разрыв в последовательности, установленные разработчиком. Существенно гомологичные молекулы нуклеиновых кислот обычно гибридизуются в умеренных условиях или в жестких условиях по всей длине интересующей молекулы нуклеиновой кислоты. Также предусмотрены молекулы нуклеиновых кислот, которые содержат вырожденные кодоны вместо кодона в гибридизуемой молекуле нуклеиновой кислоты.

Обладают ли любые две молекулы нуклеотидными последовательностями или аминокислотными последовательностями, которые по меньшей мере на 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98 или 99% "идентичны" или "гомологичны", может быть определено с помощью известных алгоритмов, таких как программа РАЗТА, с использованием, например, параметров по умолчанию, как описано Реаг8оп и др. (1988) Ргос. Ьа!1. Асаб. Зсг ИЗА 85: 2444 (другие программы включают пакет программ ССС (^еνе^еиx, 1., и др., Ьис1ек Ас1б8 Ке8еагсй 12(1): 387 (1984)), ВЬАЗТР, ВЬАЗТЬ, РАЗТА (А!8сйи1, З.Р., и др., 1. Мо1ес. Вю1. 215: 403 (1990); Сшбе !о НидеСотри1ег8, Магйп 1. В18йор, изд., Асабетк Рге88, Зап Окдо (1994), и СагШо и др. З1АМ 1. Аррйеб Ма!й 48: 1073). Например, функция ВЬАЗТ базы данных Национального центра биотехнологической информации может быть использована для определения идентичности. Другие коммерчески доступные или общедоступные программы включают программу ОЬАЗ1аг "МедАйдп" (Маб18оп, Висконсин) и программу "Сар" генетической компьютерной группы университета Висконсина ипкегейу

- 15 029502

οί ^зсопзш Оепейсз СошриЮг Огоир (И^О) (МаЛзоп, Висконсин). Процент гомологии или идентичности белков и/или молекул нуклеиновых кислот может быть определен, например, путем сравнения информации о последовательностях с использованием программы ОАР (см., например, №ей1ешап и др., I. Мо1. ΒίοΙ. 48: 443 (1970), с изменениями, внесенными διηίΐΐι и \Уа1сгтап (Αάν. Арр1. МаШ. 2: 482 (1981)). Программа ОАР определяет сходство как число выровненных символов (т. е. нуклеотидов или аминокислот), которые являются одинаковыми, деленное на общее число символов в более короткой из двух последовательностей. Параметры по умолчанию для программы ОАР могут включать: (1) унарную матрицу сравнения (содержащую значение 1 для совпадения и 0 для не совпадения) и взвешенную матрицу сравнения ОпЬзкоу и др., №с1. АсМз Кез. 14: 6745 (1986), как описано ЗсН\уаг1/ и БауНоГГ, АИаз οί Рго1ст Зесщепсе апй ЗЕисШге, №-Цюпа1 Вютейюа1 Кезеагсй РоипйаЕоп, сс. 353-358 (1979); (2) штраф в размере 3,0 для каждого разрыва в последовательности, дополнительный штраф 0,10 для каждого символа в каждом разрыве и (3) штраф не применяется для разрывов в концах последовательности.

Таким образом, используемый здесь термин "идентичность" или "гомология" относится к сравнению тестируемого и образцового полипептида или полинуклеотида. Используемый здесь термин по меньшей мере "на 90% идентичны" относится к идентичности последовательности от 90 до 99,99% по отношению к образцовой нуклеотидной последовательности или аминокислотной последовательности полипептида. Принимая для иллюстративных целей длину исследуемого и образцового полипептидов за 100 аминокислот, идентичность на уровне 90% и более свидетельствует о том, что не более чем 10% (т.е. 10 из 100) аминокислот в исследуемом полипептиде отличаются от образцового полипептида. Подобные сравнения можно провести между исследуемым и начальным полинуклеотидами. Такие различия могут быть представлены в виде точечных мутаций, случайно распределенных по всей длине аминокислотной последовательности, или различия могут быть сосредоточены в одном или нескольких местах различной длины вплоть до максимально допустимой, например длины 10 различающихся аминокислот из 100 (около 90% идентичности). Различия определяются как замены, вставки и удаления в нуклеиновых кислотах и последовательностях аминокислот. При уровне гомологии или идентичности выше приблизительно 85-90% результат не должен зависеть от программы и параметров штрафа за разрыв, такие высокие уровни идентичности могут быть легко оценены, часто вручную без использования программного обеспечения.

В настоящем документе "выровненная последовательность" относится к использованию гомологии (сходства и/или идентичности) для выравнивания соответствующих позиций в последовательности нуклеотидов или аминокислот. Как правило, две или более последовательности, которые связаны 50% и большей идентичностью, выравниваются. Выровненное множество последовательностей относится к 2 или более последовательностям, которые являются выровненными в соответствующих позициях, и может включать выравнивание последовательностей, полученных из РНК, таких как ЕЗТ и другие кДНК, с последовательностью геномной ДНК.

В настоящем документе "праймер" относится к молекуле нуклеиновой кислоты, которая может выступать в качестве точки начала направляемого матрицей синтеза ДНК при соответствующих условиях (например, в присутствии четырех различных нуклеозидтрифосфатов и полимеризующего агента, такого как ДНК-полимераза, РНК-полимераза или обратная транскриптаза) в соответствующем буфере и при соответствующей температуре. Следует иметь в виду, что определенные молекулы нуклеиновых кислот могут служить "зондом" и "праймером". Праймер обладает 3' гидроксильной группой для удлинения. Праймер можно использовать в различных методах, включая, например, полимеразную цепную реакцию (ПЦР), КТ-ПЦР (ПЦР с обратной транскриптазой), ПЦР на РНК, ЛЦР, мультиплексную ПЦР, супрессионная ПЦР, ПЦР с захватом (сарШге), ПЦР с экспрессией, 3' и 5' КАСЕ (быстрая амплификация концов кДНК), ПЦР ш зйи, ПЦР с лигированием и другие способы амплификации.

Используемый в настоящем документе термин "пары праймеров" относится к комплекту праймеров, который включает 5' праймер, который гибридизуется с 5' концом амплифицируемой (например, методом ПЦР) последовательности, и 3' праймер, который гибридизуется с 3' концом амплифицируемой последовательности.

В настоящем документе термин "специфически гибридизуется" относится к отжигу через комплементарное спаривание оснований молекулы нуклеиновой кислоты (например, олигонуклеотида) с целевой молекулой нуклеиновой кислоты. Специалистам в данной области известны ш уйго и ш νί\Ό параметры, которые влияют на специфическую гибридизацию, такие как длина и состав конкретной молекулы. Особенно важные для ш νίΙΐΌ гибридизации параметры дополнительно включают температуру отжига и отмывания, состав буфера и концентрацию соли. Примеры условий отмывания для удаления неспецифически связанных молекул нуклеиновой кислоты включают 0,1 х ЗЗРЕ, 0,1% ЗБЗ, 65°С при высокой жесткости и 0,2 х ЗЗРЕ, 0,1% ЗБЗ, 50°С при умеренной жесткости. Эквивалентные условия известны в уровне техники. Специалист в данной области может легко изменить условия, подходящие для конкретной задачи для достижения специфической гибридизации молекул нуклеиновой кислоты с целевыми молекулами нуклеиновой кислоты.

Термин "комплементарные" в контексте двух последовательностей нуклеотидов означает, что две

- 16 029502

последовательности нуклеотидов способны к гибридизации, как правило, с менее чем 25, 15 или 5% несовпадения между соответствующими нуклеотидами. При необходимости указан процент комплементарности. Обычно две молекулы выбирают таким образом, что они гибридизуются в условиях высокой жесткости.

В настоящем документе термин "в значительной степени идентичный" по отношению к продукту означает достаточно близкий продукт, в котором интересующее свойство является в значительной степени неизменным, поэтому в значительной степени идентичный продукт может быть использован вместо исходного продукта.

В настоящем документе термины "в значительной степени идентичные" или "сходные" варьируются в зависимости от контекста, как это понимает специалист в данной области техники.

В настоящем документе "аллельный вариант" или "аллельные различия" относятся к любой из двух или более альтернативных форм гена, занимающих тот же хромосомный локус. Аллельные различия естественно возникают в результате мутаций и могут привести к фенотипическому полиморфизму в популяциях. Генные мутации могут быть молчащими (без изменений в закодированном полипептиде) или могут кодировать полипептиды, имеющие измененные аминокислотные последовательности. Термин "аллельный вариант" также используется здесь для обозначения белка, кодируемого аллельными вариантами гена. Обычно образцовая форма гена кодирует полипептид дикого типа и/или преобладающую форму полипептида в популяции или у одного представителя вида. Как правило, аллельные варианты, которые включают варианты между видами и внутри видов, обладают по меньшей мере 80, 90% или большей аминокислотной идентичностью с формой дикого типа и/или преобладающей формой у того же вида, причем степень идентичности зависит от гена и от того, является сравнение межвидовым или внутривидовым. Как правило, внутривидовые аллельные варианты обладают, по меньшей мере, приблизительно 80, 85, 90 или 95% или большей идентичностью с формой дикого типа и/или преобладающей формой, в том числе 96, 97, 98, 99% или большей идентичностью с формой дикого типа и/или преобладающей формой полипептида. Упоминание аллельного варианта в настоящем документе обычно относится к различиям в белках между представителями одного и того же вида.

Используемый здесь термин "аллель" является взаимозаменяемым с термином "аллельный вариант" и относится к альтернативным формам генов или их частей. Аллели занимают одинаковый локус или позицию в гомологичных хромосомах. Когда субъект имеет два одинаковых аллеля гена, субъект называется гомозиготным субъектом по этому гену или аллелю. Когда субъект имеет два различных аллеля гена, субъект называется гетерозиготным по гену. Аллели конкретного гена могут отличаться друг от друга одним нуклеотидом или несколькими нуклеотидами и могут включать изменения, такие как замены, делеции и вставки нуклеотидов. Аллель гена также может быть одной из форм гена, содержащего мутацию.

В настоящем документе "видовой вариант" относится к вариантам полипептида среди различных видов, включая различные виды млекопитающих, такие как мышь и человек.

В настоящем документе "вариант сплайсинга" относится к варианту, образованному в результате различного процессинга первичного транскрипта геномной ДНК, что приводит более чем к одному типу мРНК.

В настоящем документе "модификация" рассматривается в контексте модификации последовательности аминокислот полипептида или последовательности нуклеотидов в молекуле нуклеиновой кислоты и включает удаления, вставки и замены аминокислот и нуклеотидов соответственно. Методы модификации полипептидов известны специалистам в данной области включают, например, технологию рекомбинантной ДНК.

Используемый здесь термин "промотор" означает часть гена, содержащую последовательность ДНК, которая обеспечивает связывание РНК-полимеразы и инициацию транскрипции. Промоторная последовательность обычно, но не всегда, находится в 5' некодирующей области гена.

В настоящем документе "выделенный" или "очищенный" полипептид или белок или его биологически активная часть практически не содержит клеточного материала или других загрязняющих белков из клеток или тканей, из которых происходит белок, или является в значительной степени свободным от химических веществ-предшественников и других химических веществ при химическом синтезе. Препараты могут быть определены как существенно чистые, если они являются свободными от легко обнаруживаемых примесей, определяемых с помощью стандартных способов анализа, таких как тонкослойная хроматография (ТСХ), гель-электрофорез и высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), используемых специалистами в области техники для оценки чистоты, или препараты могут быть определены как достаточно чистые, если дальнейшая очистка не изменяет физические и химические свойства вещества, такие как энзиматическая и биологическая активность. Способы очистки соединений для получения существенно химически чистых соединений известны специалистам в данной области. Существенно химически чистые соединения, однако, могут представлять собой смесь стереоизомеров. В таких случаях дополнительная очистка может увеличить удельную активность соединения.

Термин "практически свободный от клеточного материала" относится к препаратам белков, где белок отделен от клеточных компонентов клеток, из которых он выделен или получен рекомбинантно. В

- 17 029502

одном варианте термин практически свободный от клеточного материала относится к препарату фермента, включающему приблизительно менее 30% (на сухой вес) белков, не являющихся ферментом (также называемых здесь загрязняющими белками), как правило, менее 20% белков, не являющихся ферментом, или 10% белков, не являющихся ферментом, или приблизительно менее 5% белков, не являющихся ферментом. Если фермент является рекомбинантным, то он также является существенно свободным от культуральной среды, т.е. культуральная среда составляет менее приблизительно 20, 10 или 5% от объема препарата фермента.

Используемый здесь термин "практически не содержит химических веществ-предшественников и других химических веществ", относится к препарату фермента, в котором белок отделен от химических веществ-предшественников и других химических веществ, которые использовали в синтезе белка. Этот термин включает препараты фермента, включающие менее 30% (на сухой вес), 20, 10, 5% или менее химических веществ-предшественников или химических веществ и компонентов, не являющихся ферментом.

В настоящем документе "синтетический" со ссылкой, например, на синтетические молекулы нуклеиновой кислоты, или синтетические гены, или синтетические пептиды относится к молекуле нуклеиновой кислоты или полипептиду, которые получают с помощью рекомбинантных методов и/или методов химического синтеза.

В настоящем документе "получение рекомбинантными методами с помощью методов рекомбинантной ДНК" означает использование известных методов молекулярной биологии для экспрессии белков, кодируемых клонированной ДНК.

В настоящем документе "вектор" (или плазмида) относится к дискретному элементу, который используется для введения гетерологичных нуклеиновых кислот в клетки для их экспрессии или репликации. Векторы обычно остаются в эписомном состоянии, но могут быть разработаны для осуществления интеграции гена или его части в хромосому генома. Также предусмотрены векторы, которые представляют собой искусственные хромосомы, такие как бактериальные искусственные хромосомы, искусственные хромосомы дрожжей и искусственные хромосомы млекопитающих. Процедуры выбора и использования таких векторов хорошо известны специалистам в данной области.

В настоящем документе "вектор экспрессии" включает векторы, способные экспрессировать ДНК, функционально связанную с регуляторными последовательностями, такими как промоторные районы, которые способны вызывать экспрессию таких фрагментов ДНК. Такие дополнительные сегменты могут включать промоторные и терминаторные последовательности и, при необходимости, могут включать одну или несколько точек начала репликации, один или более маркеров для отбора, энхансер, сигнал полиаденилирования и тому подобное. Векторы экспрессии обычно получают из плазмидной или вирусной ДНК, или вектор может содержать элементы того и другого. Таким образом, вектор экспрессии относится к рекомбинантным ДНК или РНК конструкциям, например плазмидам, бактериофагам, рекомбинантным вирусам или другим векторам, которые после введения в соответствующую клетку-хозяина приводят к экспрессии клонированной ДНК. Соответствующие векторы экспрессии хорошо известны специалистам в данной области и включают векторы, которые реплицируются в эукариотических клетках и/или прокариотических клетках, векторы, которые остаются в эписомном состоянии, или векторы, которые интегрируются в геном клетки-хозяина.

В настоящем документе вектор также включает "вирусный вектор" или "вирусные векторы". Вирусные векторы представляют собой сконструированные вирусы, функционально связанные с экзогенным геном для передачи (как носитель или челнок) экзогенного гена в клетки.

В настоящем документе термины "функционально" или "функционально связанный" по отношению к сегментам ДНК означают, что сегменты расположены так, что они функционируют в соответствии с их назначением, например, транскрипция инициируется после промотора и до начала любой транскрибируемой последовательности. Промотор, как правило, представляет собой домен, с которым, начиная транскрипцию, связывается транскрипционный комплекс, который затем проходит через кодирующий сегмент до терминатора.

В настоящем документе термин "оценка" относится к качественному и количественному определению абсолютного значения активности протеазы или ее домена, присутствующих в образце, а также к получению индекса, коэффициента, процента, визуального показателя или другого показателя уровня активности. Оценка может быть прямой или косвенной, и химические вещества, определяемые в процессе исследования не обязательно должны представлять собой непосредственно продукт протеолиза, но могут представлять собой, например, производные или некоторые дополнительные вещества. Например, обнаружение продукта расщепления белка комплемента можно проводить, например, с помощью 8Ό8РЛОЕ и окрашивания белка Кумасси синим.

Используемый здесь термин "биологическая активность" относится к активности соединения ίη νίνο или к физиологической реакции, которая проявляется при ίη νίνο введении соединения, композиции или другой смеси. Биологическая активность, таким образом, охватывает терапевтический эффект и фармацевтическую активность таких соединений, композиций и смесей. Биологическую активность можно наблюдать в ίη νίίτο системах, предназначенных для исследования или использования такой ак- 18 029502

тивности. Таким образом, в настоящем документе биологическая активность протеазы представляет собой ее каталитическую активность, при которой происходит гидролиз полипептида.

Используемый в настоящем документе термин "эквивалент" в отношении двух последовательностей нуклеиновых кислот означает, что две интересующие последовательности кодируют одну последовательность аминокислот или эквивалентные белки. Термин "эквивалент" в отношении двух белков или пептидов означает, что два белка или пептида обладают в значительной степени одинаковой аминокислотной последовательностью и включают только такие аминокислотные замены, которые существенно не изменяют активности или функции белка или пептида. Термин "эквивалент" в отношении свойства не обязательно означает, что свойство присутствует в той же степени (например, два пептида могут проявлять одну ферментативную активность при разной скорости катализа), но при этом активность, как правило, остается в значительной мере одинаковой.

В настоящем документе термины "модулирует" и "модуляция" или "изменяет" относятся к изменению активности молекулы, такой как белок. Примеры активности включают, но не ограничиваются биологической активностью, такой как передача сигнала. Модуляция может включать повышение активности (т.е. усиление активности или агонистическую активность), снижение активности (т.е. ослабление активности или ингибирование) или любые другие изменения активности (такие как изменения периодичности, частоты, длительности, кинетики или другого параметра). Термин "модуляция" зависит от контекста, как правило, модуляция относится к изменению по сравнению с указанным объектом, например белком дикого типа, белком в основном состоянии или белком, экспрессируемым в указанном типе клеток или при определенном состоянии.

В настоящем документе "композиция" относится к любой смеси. Композиция может представлять собой раствор, суспензию, жидкость, порошок, пасту, может быть водной или неводной или представлять собой комбинацию указанных типов.

В настоящем документе "комбинация" относится к любому соединению двух или более элементов. Комбинация может представлять собой два или более отдельных элемента, таких как две композиции или две совокупности, может представлять собой их смесь, например смесь двух или более элементов или любые их вариации. Элементы комбинации, как правило, функционально связаны или сходны.

Используемый здесь термин "заболевание или нарушение" относится к патологическим состояниям организма, которые возникли в результате факторов или состояний, включающих, но не ограничивающихся инфекцией, приобретенными состояниями, генетическими состояниями, и характеризуются идентифицируемыми симптомами. Заболевания и нарушения в настоящем документе включают заболевания и нарушения, связанные с компонентами ЕСМ (внеклеточного матрикса).

В настоящем документе "лечение" субъекта с заболеванием или состоянием означает, что симптомы субъекта частично или полностью облегчаются или остаются неизменными после лечения. Поэтому лечение включает профилактику, лечение и/или излечение. Профилактика относится к предотвращению возможного заболевания и/или предотвращению ухудшения симптомов или прогрессирования заболевания. Лечение также включает любое фармацевтическое применение предусмотренной сверхбыстродействующей композиции инсулина.

В настоящем документе "фармацевтически эффективный агент" включает любое терапевтическое средство или биологически активное вещество, включая, но не ограничиваясь, например, анестетиками, вазоконстрикторами, диспергирующими агентами, обычными терапевтическими препаратами, включая низкомолекулярные препараты и терапевтические белки.

В настоящем документе "лечение" представляет собой любой способ уменьшения или иного благотворного изменения симптомов состояния, расстройства или заболевания.

В настоящем документе "терапевтический эффект" представляет собой эффект лечения субъекта, который заключается в изменении, как правило, улучшении или исправлении симптомов заболевания или состояния, или лечении заболевания или состояния. Терапевтически эффективное количество относится к количеству композиции, молекулы или соединения, которое приводит к терапевтическому эффекту после введения субъекту.

Используемый здесь термин "субъект" относится к животному, в том числе млекопитающему, такому как человек.

В настоящем документе "пациент" относится к человеческому субъекту, проявляющему симптомы заболевания или нарушения.

В настоящем документе "улучшение симптомов заболевания или расстройства" посредством лечения, например, фармацевтической композицией или лекарственным средством относится к любому уменьшению, постоянному или временному, устойчивому или кратковременному, симптомов, связанному с введением или приписываемому введению композиции или лекарственного средства.

В настоящем документе "профилактика" или "предотвращение" относится к способам уменьшения риска развития заболевания или состояния.

В настоящем документе "терапевтически эффективное количество соединения или композиции" представляет собой количество, которое является достаточным для проявления терапевтического эффекта. Указанное количество необходимо для предотвращения, лечения, смягчения, устранения или частич- 19 029502

ного устранения симптомов заболевания или нарушения.

В настоящем документе "терапевтически эффективная доза инсулина" представляет собой количество инсулина, необходимое и достаточное для достижения гликемического контроля. Это количество может быть определено эмпирически, например, с помощью сахарной нагрузки или нагрузки с пищей. Предусмотренные в настоящем документе композиции содержат терапевтически эффективное количество или концентрацию инсулина для введения терапевтически эффективных доз.

В настоящем документе "единичная дозированная форма" относится к физически дискретным единицам, пригодным для человека и животных, содержащимся в индивидуальной упаковке, как известно в уровне техники.

В настоящем документе "единичная дозированная композиция" относится к композиции для непосредственного введения.

В настоящем документе "изделие" представляет собой продукт, который изготавливается и продается. В настоящем документе термин охватывает быстродействующие композиции инсулина и композиции деградирующего гиалуронан фермента, содержащиеся в одной или отдельных упаковках.

В настоящем документе "жидкая композиция" относится к любой композиции, которая может течь. Таким образом, жидкие композиции включают композиции в полутвердой форме, пасты, растворы, водные смеси, гели, лосьоны, кремы и другие подобные композиции.

В настоящем документе "комплект" относится к предусмотренным в настоящем документе комбинациям или композициям и другим объектам, предназначенным для восстановления, активации, доставки с помощью приборов и устройств для доставки, введения, диагностики и оценки биологической активности или свойства и других целей. Комплекты необязательно включают инструкции по использованию.

В настоящем документе "клеточный экстракт" или "лизат" относится к смеси или фракции, которая состоит из лизированных или разрушенных клеток.

В настоящем документе "животное" включает любое животное, включая, но не ограничиваясь приматами, включая человека, горилл и низших приматов, грызунами, такими как мыши и крысы, птицами, такими как куры, жвачными животными, например козами, коровами, оленями, овцами; домашним скотом, например свиньями, и другими животными. Термин "животные, не представляющие собой человека", исключает человека из круга предусмотренных животных. Ферменты, предусмотренные здесь, представляют собой ферменты из любого источника, включая животных, растения, прокариотов и грибы. Большая часть ферментов представляет собой ферменты животного происхождения, в том числе ферменты млекопитающих.

В настоящем документе "контроль" относится к образцу, который в значительной мере идентичен исследуемому образцу, за исключением того, что он не обладает в какой-то мере исследуемым параметром, или, если речь идет об образце плазмы, контроль может быть взят у нормального добровольца, не затронутого интересующим состоянием. Контроль также может представлять собой внутренний контроль.

В настоящем документе упоминание понятий в единственном числе также включает множественное число, если контекст с очевидностью не указывает на иное. Таким образом, например, упоминание соединения, включающего "внеклеточный домен", относится к соединениям с одним или несколькими внеклеточными доменами.

В настоящем документе диапазоны и количества могут быть обозначены, как конкретные значения или диапазоны с добавлением термина "приблизительно". Термин приблизительно также включает в себя точное значение. Следовательно, "приблизительно 5 оснований" означает "приблизительно 5 оснований", а также "5 оснований".

В настоящем документе термины "по желанию" или "необязательно" означают, что описанные явления или обстоятельства могут иметь место или не иметь места, и что описание включает случаи, когда указанное явление или обстоятельство происходит, и случаи, когда это не так. Например, необязательно замещенная группа означает, что группа не является замещенной или является замещенной.

В настоящем документе аббревиатуры для любых защитных групп, аминокислот и других соединений, если не указано иное, употребляются в соответствии с их обычным использованием и являются признанными аббревиатурами, или употребляются в соответствии с Комиссией по биохимической номенклатуре ШРЛС-ШВ (см. (1972) ВюсЬет. И: 1726).

В. Сверхбыстродействующие композиции инсулина.

В настоящем документе предусмотрены сверхбыстродействующие комбинации и композиции инсулина. Сверхбыстродействующие композиции инсулина получают комбинацией быстродействующего инсулина и деградирующего гиалуронан фермента, где комбинация происходит до или во время введения. Кроме того, предусмотрены способы и варианты применения сверхбыстродействующих композиций инсулина для лечения заболеваний и состояний, для которых до сих пор применяли быстродействующие инсулины, например для контроля гипергликемии при сахарном диабете и для других заболеваний и состояний. Быстродействующие инсулины (например, инсулин лизпро Нита1од® и инсулин Ни- 20 029502

тийи® К) адекватно не имитируют всплеск концентрации эндогенного инсулина в первой фазе прандиального высвобождения инсулина. Обнаружено, что за счет объединения быстродействующего инсулина с деградирующим гиалуронан ферментом методы, композиции и комбинации, описанные здесь, обеспечивают сверхбыстродействующие композиции инсулина, которые более точно имитируют эндогенное (т.е. природное) прандиальное высвобождение инсулина у субъекта с диабетом.

1. Обзор инсулина, диабета и известной терапии быстродействующим инсулином.

Инсулин является природным полипептидным гормоном, который вырабатывается в поджелудочной железе. Инсулин требуется клеткам организма для эффективного поглощения и использования глюкозы из крови. Глюкоза является преобладающим энергетическим субстратом для осуществления клеточных функций. В дополнение к роли основного модулятора гомеостаза углеводов инсулин оказывает воздействие на жировой обмен. Инсулин, среди прочего, может изменить способность печени и жировой ткани высвобождать жировые запасы. Инсулин проявляет различные фармакодинамические эффекты по всему организму, включая, но не ограничиваясь увеличением синтеза липидов, снижением расщепления липидов, увеличением синтеза белка, регулированием ключевых ферментов и процессов в метаболизме глюкозы (в том числе стимулирует поглощение глюкозы, стимулирует окисление глюкозы, повышает синтез гликогена и уменьшает распад гликогена).

Хотя инсулин секретируется базально, как правило, в диапазоне от 0,5 до 1,0 единиц в час, его уровень увеличивается после еды. После еды поджелудочная железа выделяет болюс инсулина в ответ на повышение уровня глюкозы. Инсулин стимулирует поглощение глюкозы клетками и уменьшает образование глюкозы в печени, что приводит к возвращению концентрации глюкозы в крови к нормальному уровню. У здоровых взрослых людей проявляются две фазы высвобождения инсулина в ответ на пищу. Ранняя фаза представляет собой выброс инсулина, который происходит в течение 2-15 мин после еды. Высвобождение инсулина в поздней фазе продолжается около 2 ч. Ранняя фаза ответственна за прекращение образования глюкозы в печени, что приводит к снижению уровня глюкозы в крови, и сенсибилизацию или сигнализацию периферических тканей к увеличению потребления глюкозы. В мышцах большое количество глюкозы хранится в виде гликогена. Некоторое количество гликогена расщепляется с образованием лактата, который переносится кровью в печень, где может быть преобразован обратно в глюкозу и храниться в виде гликогена. Между приемами пищи эти запасы гликогена расщепляются в печени для обеспечения глюкозой мозга и других тканей.

Диабет приводит к хронической гипергликемии в связи с неспособностью или уменьшенной способностью поджелудочной железы производить достаточное количество инсулина или из-за неспособности или сниженной способности клеток синтезировать и/или высвобождать необходимый инсулин. У диабетиков уменьшена эффективность описанной выше первой фазы ответа, или она отсутствует, что приводит к повышенному постпрандиальному уровню глюкозы. Так, например, у диабетиков площадь под кривой зависимости концентрации глюкозы в крови от времени (ЛИС) в течение первых четырех постпрандиальных часов (т.е. в течение первых четырех часов после еды) в 2,5-3,0 раза больше, чем у не диабетиков. Постпрандиальные отклонения уровня глюкозы вносят вклад в общую гипергликемию и повышенный уровень НЬА1с, указанные отклонения вносят основной вклад в повышение уровня НЬА1с, наблюдаемое на ранних стадиях диабета 2 типа.

Многие пациенты с сахарным диабетом нуждаются в лечении инсулином, так как поджелудочная железа пациентов производит недостаточное количество инсулина, или пациенты не способны использовать выделяемый ей инсулин для осуществления адекватного контроля гликемии. Инсулин вводят как лекарственное средство для лечения пациентов с сахарным диабетом, в том числе, например, сахарным диабетом 1 типа, сахарным диабетом 2 типа и гестационным диабетом для имитации эндогенного инсулинового ответа, который имеет место у здоровых людей. Инсулин также вводят критически больным пациентам с гипергликемией для контроля уровня глюкозы в крови. В зависимости от потребностей пациента используют инсулины из различных источников. Коммерческие препараты инсулина могут быть классифицированы в зависимости от продолжительности их активности (см., например, ΌβΡβΙίρρίδ и др., (2002) 1и8и1ш СНспиШу апб Рйаттасокшейск. В Е11епЬет§ апб КтГкш'к 01аЬс1с5 Ме11йи8 (сс. 481-500) МсСга\\-НП1 РгоГе881Опа1). Например, инсулин предусмотрен в быстродействующих композиций, а также в форме композиций промежуточного или длительного действия, два последних класса обозначают в этом документе как инсулины базального действия. Быстродействующие формы характеризуются быстрым началом действия и, как правило, приводят к пиковым уровням инсулина через 2-3 ч или меньше, но не более чем через 4 ч. Таким образом, быстродействующие формы инсулина используют для прандиального регулирования уровня глюкозы. Другие формы инсулина включают формы промежуточного действия, которые приводят к пиковой концентрации инсулина приблизительно через 4-12 ч после подкожного введения, и длительно действующие формы инсулинов, которые приводят к относительно низкой пиковой концентрации инсулина и обладают максимальной продолжительностью действия 20-30 ч. Формы промежуточного и длительного действия часто состоят из аморфных и/или кристаллических препаратов инсулина и используются преимущественно для базальной терапии.

Целью прандиального введения быстродействующих композиций инсулина является достижение стабильного уровня глюкозы в крови в течение долгого времени при парентеральном введении быстро- 21 029502

действующего инсулина до, во время или вскоре после приема пищи. Таким образом, уровень инсулина в крови временно повышают для (а) прекращения образования глюкозы в печени и (б) увеличения потребления глюкозы; что приводит к осуществлению контроля гликемии при повышении уровня глюкозы в крови, связанном с употреблением пищи.

Рекомбинантный человеческий инсулин (например, инсулин Нити1ш® К) используют для самостоятельного введения путем инъекций до приема пищи. К сожалению, чтобы гарантировать, что экзогенный инсулин будет препятствовать повышению уровня глюкозы в крови, рекомбинантный человеческий инсулин должен быть введен инъекцией приблизительно за полчаса и более до еды. Одна из причин медленного поглощения рекомбинантного человеческого инсулина состоит в том, что инсулин ίη νίνο и ίη νίίτο в присутствии ионов цинка формирует гексамерные комплексы. Такие гексамерные содержащие цинк комплексы более устойчивы, чем мономерные инсулины без цинка. После подкожного введения указанные гексамеры инсулина должны диссоциировать на меньшие димеры или мономеры, прежде чем они смогут проникнуть через стенку капилляра и перейти в системный кровоток. Диссоциация гексамеров на димеры и мономеры зависит от концентрации и происходит только при более низких концентрациях при диффузии инсулина из места инъекции. Таким образом, местное депо инсулина, существующее в месте инъекции после подкожного введения инсулина, обеспечивает высокую начальную концентрацию гексамерного инсулина в месте инъекции, который не может быть абсорбирован до снижения концентрации инсулина (8оеЬог§ и др., (2009) Еиг. ί. РЬагт. δοί. 36: 78-90). При медленной диффузии инсулина от места инъекции концентрация инсулина снижается с увеличением расстояния от места инъекции, что приводит к диссоциации гексамеров и поглощению мономеров и димеров инсулина. Таким образом, хотя рассредоточение гексамерных комплексов инсулина происходит естественным образом в организме, для прохождения этого процесса может потребоваться некоторое время, что задерживает системную доступность инсулина. Кроме того, из-за зависимости поглощения от концентрации более высокие концентрации инсулина и более высокие дозы поглощаются более медленно (8оеЬог§ и др., (2009) Еиг. ί. РЬагт. δοί. 36:78-90).

Так как инсулин в мономерной форме поглощается быстрее, а инсулины в гексамерной форме являются более устойчивыми, были разработаны быстродействующие формы аналогов инсулина, которые характеризуются быстрой диссоциацией гексамеров до мономеров при подкожном введении. Такие инсулины модифицированы для увеличения скорости диссоциации, например, заменой аминокислоты, что приводит к более быстрой фармакодинамической активности при инъекции. Как описано в разделе С, быстродействующие формы аналогов инсулина включают, но не ограничиваются инсулином глулизин, инсулином аспарт и инсулином лизпро.

Быстродействующие формы инсулинов, в том числе быстродействующие аналоги, характеризуются задержкой в поглощении и действии и поэтому не имитируют эндогенный инсулин, который характеризуется ранней фазой приблизительно через 10 мин после еды. Таким образом, такие композиции не действуют достаточно быстро для прекращения образования глюкозы в печени, которое происходит вскоре после указанной первой фазы высвобождения инсулина. По этой причине даже быстродействующие препараты аналогов инсулина должны быть введены до еды для достижения желаемого контроля гликемии. Хотя время приема пищи легче оценить с точностью до 15 мин, чем до 30-60 мин, что необходимо для регулярного инсулина, существует риск того, что пациент может поесть слишком рано или слишком поздно, что не обеспечит лучший контроль уровня глюкозы в крови.

Кроме того, одним из основных побочных эффектов любой инсулинотерапии, в том числе терапии быстродействующим инсулином, является гипогликемия. Гипогликемию определяют как низкий уровень глюкозы крови, который связан с различными неблагоприятными проявлениями, которые могут варьировать от голода до более серьезных симптомов, таких как тремор, потливость, спутанность сознания, или который может привести к припадкам, коме и смерти. Гипогликемия может возникнуть при недоедании, пропуске приемов пищи, большей, чем обычная, физической нагрузке или при приеме слишком большого количества инсулина, или при использовании прандиального препарата инсулина с ненадлежащей продолжительностью экспозиции и действия. Например, так как многие быстродействующие препараты инсулина должны быть приняты до еды, существует риск того, что пациент может отказаться от еды или не принять пищу вовремя, что приведет к гипогликемии. Кроме того, при введении быстродействующего инсулина уровень инсулина в сыворотке крови и активность инсулина (измеренная, например, как скорость инфузии глюкозы (ОГК)) обычно остаются повышенными после уменьшения постпрандиальной глюкозной нагрузки, что грозит гипогликемией. Попытки лучше контролировать пиковые нагрузки глюкозой увеличением дозы инсулина дополнительно увеличивают эту опасность. Кроме того, постпрандиальная гипогликемия, которая является частым результатом инсулиновой терапии, зачастую является причиной приемов пищи пациентами между основными приемами пищи. Это способствует увеличению веса и ожирению, которые часто связаны с инсулиновой терапией.

2. Фармакодинамика и фармакокинетика сверхбыстродействующих композиций инсулина.

Авторы изобретения обнаружили, что комбинация быстродействующего инсулина и деградирующего гиалуронан фермента приводит к увеличенному поглощению быстродействующего инсулина, что является причиной более быстрого роста концентрации инсулина в сыворотке крови (т.е. большая ско- 22 029502

рость поглощения) и более быстрого фармакологического действия. Таким образом, комбинирование быстродействующего инсулина и деградирующего гиалуронан фермента приводит к сверхбыстродействующим композициям инсулина, способным влиять на быстрый рост концентрации глюкозы в крови при парентеральном (т. е. не внутривенном) болюсном введении (например, парентеральном подкожном введении (8С), внутримышечном (ΙΜ), внутрибрюшинном (1Р) или внутрикожном (ГО) введении).

Сочетание быстродействующего инсулина и деградирующего гиалуронан фермента может привести к увеличению поглощения быстродействующего инсулина по сравнению с введением инсулина без деградирующего гиалуронан фермента за счет изменения механизма диспергирования после подкожного введения. Как правило, наличие высокомолекулярного гиалуронана обеспечивает барьер для тока жидкости после подкожной инъекции инсулина без деградирующего гиалуронан фермента. Как отмечалось выше, инсулин распространяется из места инъекции по диффузионным механизмам. При распространении инсулина из места инъекции его концентрация уменьшается, способствуя диссоциации гексамеров инсулина до мономеров и димеров, которые достаточно малы, чтобы проникнуть через стенку капилляра. Таким образом, для поглощения после подкожной инъекции инсулин должен сначала медленно диспергировать из места инъекции, что создаст достаточно низкие концентрации инсулина для облегчения диссоциации и, следовательно, поглощения. Однако при совместном введении инсулина с деградирующим гиалуронан ферментом, таким как, например, растворимая гиалуронидаза, деградирующий гиалуронан фермент расщепляет гиалуронан, что способствует току жидкости, которая быстро распространяется пропорционально градиенту давления (или гидравлической проводимости). При физиологическом давлении, например, растворимая гиалуронидаза, такая как гНиРН20, приводит к приблизительно 20кратному увеличению гидравлической проводимости. Таким образом, при совместном введении с деградирующим гиалуронан ферментом инсулин быстро распространяется посредством конвекции после деградации гиалуронанового барьера. Эта быстрая абсорбция инсулина при совместном подкожном введении с деградирующим гиалуронан ферментом может привести к улучшению фармакокинетических и фармакодинамических свойств инсулина по сравнению с введением только инсулина.

Например, как это предусмотрено в настоящем документе, сверхбыстродействующая композиция инсулина абсорбируется быстрее, что проявляется в уменьшении 1,,,,,,. и увеличении С_тах и кумулятивной системной экспозиции инсулина, что особенно заметно в течение первых 40 мин. Это улучшение фармакокинетического профиля приводит к более быстрому наступлению эффекта и уменьшенной продолжительности эффекта инсулина. Это может быть проиллюстрировано фармакодинамическими исследованиями, например, скоростью инфузии глюкозы в экспериментах по эугликемической фиксации, как описано в примере 1. Таким образом, сверхбыстродействующие композиции инсулина абсорбируются быстрее, чем соответствующие быстродействующие инсулины. Как указано на фиг. 1 и 2, сверхбыстродействующие композиции инсулина, содержащие деградирующий гиалуронан фермент, характеризуются ускоренной абсорбцией для быстродействующих регулярных инсулинов и быстродействующих аналогов инсулина и приводят к аналогичным фармакодинамическим (РИ) и фармакокинетическим (РК) профилям, хотя без деградирующего гиалуронан фермента быстродействующий аналог инсулина действует значительно быстрее, чем быстродействующий регулярный инсулин. Таким образом, сверхбыстродействующие композиции инсулина обладают сходными фармакодинамическими (РИ) и фармакокинетическими (РК) профилями независимо от включения быстродействующего аналога инсулина или быстродействующего регулярного инсулина в композицию. Это сходство особенно отчетливо проявляется в первые 40-60 мин после введения (см., например, фиг. 1 и 2). Таким образом, дополнительным преимуществом сверхбыстродействующих композиций инсулина является возможность получать сопоставимые фармакокинетические и фармакодинамические профили в первые 40-60 мин после введения в не зависимости от того, является ли быстродействующий инсулин быстродействующим регулярным инсулином (например, инсулином НитиНп® К) или быстродействующим аналогом (например, инсулином лизпро Нита1од®, инсулином аспарт Νονηΐοβ® или инсулином глулизин Ар1йга®). В некоторых случаях, например, если быстродействующий инсулин в сверхбыстродействующей композиции инсулина представляет собой быстродействующий аналог инсулина, а не регулярный инсулин, абсорбция быстродействующего инсулина при введении с деградирующим гиалуронан ферментом (т.е. в форме сверхбыстродействующей композиции инсулина) происходит быстрее, чем абсорбция самого быстрого из быстродействующих инсулинов без деградирующего гиалуронан фермента. Это проявляется в уменьшении 1,,,,,_х и увеличении кумулятивной системной экспозиции инсулина, что особенно заметно в течение первых 40 мин.

Фармакокинетика сверхбыстродействующих композиций инсулина отличается от фармакокинетики композиций соответствующего быстродействующего инсулина в нескольких важных аспектах. Вопервых, профиль зависимости концентрации инсулина в крови от времени достигает более высоких концентраций за меньший промежуток времени (см., например, фиг. 1). Скорость появления инсулина в системном кровотоке описывается как скорость абсорбции, а скорость удаления инсулина из кровообращения описывается как скорость клиренса. Сверхбыстродействующие композиции инсулина обладают большей скоростью абсорбции, что приводит к более раннему началу экспозиции по сравнению с соот- 23 029502

ветствующим быстродействующим инсулином. Кроме того, поскольку деградирующий гиалуронан фермент временно и локально действует в месте введения, скорость клиренса инсулина из сверхбыстродействующей композиций и его активность в системном кровотоке существенно не отличаются от соответствующих параметров быстродействующего инсулина. При увеличении скорости абсорбции и сохранении той же скорости клиренса максимальная концентрация инсулина в крови (С_тах) для сверхбыстродействующих композиций инсулина также увеличивается по сравнению с соответствующим быстродействующим инсулином. Таким образом, общие количества системно доступного инсулина для сверхбыстродействующей композиции инсулина и соответствующего быстродействующего инсулина различно распределены во времени, так, например, после парентерального введения сверхбыстродействующей композиции инсулина большая часть кумулятивной системной экспозиции инсулина приходится на более ранние моменты времени и меньшая часть кумулятивной системной экспозиции инсулина приходится на более поздние моменты времени по сравнению с просто быстродействующим инсулином. Этот сдвиг в скорости абсорбции позволяет сверхбыстродействующей композиции инсулина более точно имитировать эндогенный инсулиновый ответ организма на всплеск уровня глюкозы в крови, который происходит после потребления пищи.

Второй и независимый фармакокинетический параметр, доля введенной дозы, которая достигает системного кровотока, также может отличаться для сверхбыстродействующей композиции инсулина и соответствующего быстродействующего инсулина. Для некоторых быстродействующих инсулинов большая часть дозы системно биодоступна, а, следовательно, для соответствующей сверхбыстродействующей композиции может наблюдаться только небольшое увеличение. Однако для других быстродействующих инсулинов, таких как регулярные инсулины (например, инсулина НитиНи® К), увеличение биодоступности может быть значительным. Относительная биодоступность сверхбыстродействующей композиции инсулина, как описано в настоящем документе, по отношению к соответствующему быстродействующему инсулину описывается отношением общих системных экспозиций (ЛЕС ,,..._о.._е..._ос.) двух композиций после идентичного не внутривенного парентерального введения.

Еще одним важным аспектом сверхбыстродействующих композиций инсулина является достижение лучших фармакодинамических параметров, которые оценивают физиологическую реакцию на системно доступный инсулин. Так как описанные в настоящем документе сверхбыстродействующие композиции инсулина после достижения системного кровотока обладают такой же фармакологической активностью, как и соответствующие быстродействующие инсулины, улучшенные фармакокинетические профили сверхбыстродействующих композиций инсулина (см. выше) приводят к благоприятным изменениям фармакодинамических параметров, которые оценивают физиологическую реакцию на системно доступный инсулин. Например, скорость инфузии глюкозы (ОГК), измеренная при введении инсулина субъектам в опыте эугликемической фиксации, представляет собой фармакодинамический параметр, оценивающий скорость внутривенного введения глюкозы в зависимости от времени, необходимую для поддержания устойчивой желаемой концентрации глюкозы в крови. В силу фармакокинетического преимущества большей скорости абсорбции, достигаемой сверхбыстродействующими композициями инсулина по сравнению с соответствующими быстродействующими инсулинами, сверхбыстродействующие композиции инсулина могут сдвинуть ОГК профиль (мера физиологической реакции на инсулин) в сторону больших скоростей инфузии (т.е. приводят к большей физиологической реакции) за меньший промежуток времени после введения. Для сверхбыстродействующих композиций инсулина, для которых также наблюдается значимое увеличение относительной системной биодоступности, можно наблюдать дальнейшее увеличение ОГК ответа, так как общая ОГК является функцией от распределения уровней инсулина во времени и от системной дозы.

Фармакокинетические и фармакодинамические преимущества сверхбыстродействующих композиций инсулина, описанных в настоящем документе, приводят к возможности ряда важных применений. Во-первых, для контроля постпрандиального уровня глюкозы с помощью сверхбыстродействующей композиции инсулина за счет фармакокинетического и фармакодинамического ответа через меньший промежуток времени может быть достигнут более естественный инсулиновый ответ, чем это возможно при введении соответствующей композиции быстродействующего инсулина. Естественный инсулиновый ответ организма включает (а) начальный всплеск инсулина в течение первых 10-15 мин, прекращающий высвобождение глюкозы из печени и обеспечивающий минимальную концентрацию глюкозы в крови между приемами пищи, а также (б) общую экспозицию инсулина в течение приблизительно 2 ч, которая коррелирует с углеводным составом пищи за счет регулирования выхода инсулина в системный кровоток в зависимости от уровня глюкозы через сложное взаимодействие гормональных реакций, включая ответ бета-клеток на уровень системных метаболитов (преимущественно глюкозы) и действие инкретинов, которые усиливают секрецию инсулина при определении кишечным трактом наличия питательных веществ. При большей экспозиции системно доступного инсулина в течение первых 10-15 мин после введения сверхбыстродействующие композиции инсулина лучше подавляют высвобождение глюкозы из печени (как эндогенный прандиальный инсулиновый ответ организма) по сравнению с соответствующей быстродействующей композицией инсулина. Кроме того, сверхбыстродействующая композиция инсулина, описанная в настоящем документе, также в большей степени способна имитировать есте- 24 029502

ственный контроль постпрандиального уровня глюкоза за счет большей экспозиции системно доступного инсулина в течение первых 2 ч и соответствующего уменьшения экспозиции инсулина после 2 ч. Повышенный уровень инсулина более чем через 2 ч после введения может привести к повышению метаболизма глюкозы после постпрандиальной абсорбции глюкозы, что ведет к низкой концентрации глюкозы в крови или гипогликемии. Кроме того, поскольку начало действия сверхбыстродействующей композиции инсулина похоже на естественный инсулиновый ответ, эти композиции можно вводить во время еды, а многие быстродействующие композиции инсулина (например, инсулин Нишийп® К) необходимо вводить за 30-60 мин до еды, что приводит к риску гипогликемии, если субъект задержит или пропустит ожидаемый прием пищи. Таким образом, через сочетание повышенной экспозиции инсулина в течение первых 15 мин и сниженной экспозиции инсулина чероез 2 сверхбыстродействующие композиции инсулина лучше контролируют постпрандиальный уровень глюкозы, чем соответствующие быстродействующие композиции инсулина.

Быстродействующие инсулины обычно вводят в широком диапазоне доз, определяемых врачом или другим квалифицированным поставщиком медицинских услуг в зависимости от многих факторов, включая фактические уровни глюкозы, состояние субъекта, тип диабета и состав пищи. Как правило, дозы быстродействующего инсулина могут лежать в диапазоне от 0,05 до 2 ед./кг. Из-за их фармакокинетики и фармакодинамики сверхбыстродействующие композиции инсулина можно вводить в более низких дозах по сравнению с быстродействующим инсулином, вводимым в отсутствие деградирующего гиалуронан фермента. Уменьшение количества быстродействующего инсулина при введении его в форме сверхбыстродействующей композиции инсулина варьирует, например, в зависимости от типа диабета у пациента. Как правило, уменьшение количества быстродействующего инсулина, вводимого пациентам с диабетом 2 типа при приеме в форме сверхбыстродействующей композиции инсулина, более значительно, чем уменьшение количества быстродействующего инсулина, вводимого пациентам с диабетом 1 типа при приеме в форме сверхбыстродействующей композиции инсулина. Например, если пациенту с диабетом 1 типа и пациенту с диабетом 2 типа для контроля постпрандиального уровня глюкозы вводят 0,20 ед./кг быстродействующего инсулина, пациенту с диабетом 1 типа для достижения такого же или лучшего контроля гликемии может быть введено 0,15 ед./кг быстродействующего инсулина в форме сверхбыстродействующей композиции инсулина, а пациенту с диабетом 2 типа для достижения такого же или лучшего контроля гликемии может быть введено 0,10 ед./кг быстродействующего инсулина в форме сверхбыстродействующей композиции инсулина. Таким образом, в некоторых примерах в настоящем документе предусмотрено, что количество быстродействующего инсулина, который вводят пациенту с диабетом 2 типа для достижения контроля гликемии, может быть уменьшено, например, на 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80% или более при введении с деградирующим гиалуронан ферментом в форме сверхбыстродействующей композиции инсулина по сравнению с количеством, необходимым для контроля гликемии при приеме без деградирующего гиалуронан фермента, и также предусмотрено, что количество быстродействующего инсулина, которое вводят пациенту с диабетом 1 типа для достижения контроля гликемии, может быть уменьшено, например, на 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70% или более при введении с деградирующим гиалуронан ферментом в форме сверхбыстродействующей композиции инсулина по сравнению с количеством, необходимым для контроля гликемии при приеме без деградирующего гиалуронан фермента.

Более значительное уменьшение дозы быстродействующего инсулина для пациентов с диабетом 2 типа по сравнению с пациентами с диабетом 1 типа при введении инсулина с деградирующим гиалуронан ферментом в форме сверхбыстродействующей композиции инсулина отражает различия в постпрандиальном гликемическом профиле у пациентов с диабетом 1 и 2 типа, а также способность сверхбыстродействующего инсулина более точно имитировать естественную первую фазу высвобождения инсулина у здоровых людей. Диабет 2 типа развивается в результате нарушения функции β-клеток, резистентности к инсулину и/или нарушенной секреции инсулина. У пациентов с диабетом 2 типа отсутствует ранняя фаза высвобождения инсулина, которая происходит в течение нескольких минут после сахарной нагрузки, такой как прием пищи, но все же имеет место медленное высвобождение инсулина в течение длительного времени. Напротив, у пациентов с диабетом 1 типа вообще не происходит выработки инсулина, поэтому у них отсутствует как первая, так и вторая фазы высвобождения инсулина, последняя из которых продолжается у здоровых субъектов до достижения гликемического контроля. Таким образом, поскольку пациентам с диабетом 2 типа обычно необходима инсулинотерапия главным образом только для контроля постпрандиальной гипергликемии, проблемой, которую необходимо преодолеть для прандиальной терапии инсулином у таких диабетиков, является возникновение гипогликемии. Гипогликемия может возникнуть при сочетании собственной задержанной и/или базальной секреции инсулина у субъекта с эффектом понижения уровня глюкозы за счет действия избытка экзогенного инсулина, оставшегося после смягчения прандиального всплеска глюкозы. С течением времени повторение таких постпрандиальных гипогликемических эпизодов может способствовать увеличению веса и ожирению. Фармакокинетика и фармакодинамика быстродействующих инсулинов таковы, что доза, необходимая для достижения соответствующей концентрации инсулина в крови, достаточной для быстрого понижения уровня

- 25 029502

глюкозы сразу после переваривания пищи (т. е. доза, которая охватывает естественную раннюю фазу высвобождения инсулина), приводит к избытку инсулина в крови после пищеварения и снижения постпрандиального уровня глюкозы. Таким образом, пациенты с диабетом 2 типа получают дозы инсулина, которые охватывают не только раннюю фазу высвобождения инсулина. Сверхбыстродействующие композиции инсулина, предусмотренные в настоящем документе, более точно имитируют эндогенный инсулиновый ответ. Таким образом, пациентам с диабетом 2 типа могут быть введены сверхбыстродействующие композиции инсулина в дозе, которая охватывает только первую фазу высвобождения инсулина, а пациентам с диабетом 1 типа могут быть введены сверхбыстродействующие композиции инсулина в дозе, которая охватывает все фазы высвобождения инсулина.

Таким образом, другим применением сверхбыстродействующих композиций инсулина, предусмотренных в этом документе, является уменьшение побочных эффектов увеличения веса и ожирения, связанных с терапией быстродействующим инсулином. Величина этого побочного эффекта приблизительно соответствует или пропорциональна вводимой дозе инсулина. Как уже говорилось выше, сверхбыстродействующие композиции инсулина могут обеспечить эквивалентный гликемический контроль при более низких дозах быстродействующего инсулина по сравнению с соответствующей быстродействующей композицией, например, за счет сочетания большей биодоступности и большей доли кумулятивной системной экспозиции инсулина, приходящейся на первые 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5 или 2 ч после введения. Хотя пациенты с диабетом 1 типа и 2 типа могут страдать повышением веса в результате инсулинотерапии, пациенты с сахарным диабетом 2 типа подвергаются особому риску увеличения веса, ведущего к ожирению. У пациентов с диабетом 2 типа отсутствует первая фаза высвобождения инсулина, но происходит медленное высвобождение инсулина в течение долгого времени. Как результат, на ранних стадиях заболевания эндогенный уровень инсулина у пациентов с диабетом 2 типа слишком низок в начале приема пищи и слишком высок после пищеварения. В отсутствие первой фазы высвобождения инсулина печень не получает сигнала о прекращении выработки глюкозы. Печень продолжает производить глюкозу, в то время как организм начинает вырабатывать новую глюкозу за счет переваривания пищи, что приводит к гипергликемии. От двух до трех часов после еды уровень глюкозы в крови не подвергавшегося лечению диабетика становится настолько повышенным, что поджелудочная железа получает сигнал о выделении очень большого количества инсулина. У пациента с сахарным диабетом 2 типа на ранней стадии поджелудочная железа еще способна реагировать и поэтому выделяет это очень большое количество инсулина. Это происходит в тот момент, когда пищеварение почти закончилось и уровень глюкозы в крови должен начать падать. Выделение большого количества инсулина имеет два отрицательных последствия. Вопервых, оно создает чрезмерную нагрузку на уже поврежденную поджелудочную железу, что может привести к более быстрому ухудшению ее состояния и в конечном итоге привести к тому, что поджелудочная железа не сможет вырабатывать инсулин. Во-вторых, слишком большое количество инсулина после пищеварения может способствовать увеличению веса, что может еще больше усугубить болезненное состояние. Когда пациентам с диабетом 2 типа для контроля постпрандиальной гипергликемии вводят быстродействующий инсулин, избыток инсулина, как отмечалось выше, может оставаться после пищеварения. Таким образом, у пациентов с диабетом 2 типа, получающих инсулинотерапию, может оставаться слишком много инсулина после пищеварения, что может привести к гипогликемии и, как следствие, увеличению веса. Введение сверхбыстродействующих композиций инсулина, предусмотренных в настоящем документе, для контроля постпрандиальной гипергликемии уменьшает риск увеличения веса и ожирения у больных диабетом. Сверхбыстродействующие композиции инсулина могут содержать более низкие дозы быстродействующего инсулина.

Для достижения гликемического контроля количество вводимого быстродействующего инсулина в сверхбыстродействующей композиции инсулина может составлять 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 или 90% от количества быстродействующего инсулина, которое необходимо ввести без деградирующего гиалуронан фермента. Так, например, количество быстродействующего инсулина, вводимого в сверхбыстродействующей композиции, как правило, составляет приблизительно 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9 или 2,0 ед./кг. В силу более низких доз продолжительность действия такого инсулина может быть уменьшена, что сводит к минимуму возможность поздней гипогликемии, которая происходит из-за повышенной на протяжении нескольких часов концентрации инсулина в плазме. Таким образом, быстрое начало действия сверхбыстродействующей композиции инсулина, которое более точно имитирует эндогенный всплеск инсулина в первой фазе прандиального высвобождения инсулина, как ожидается, обеспечит клинический эффект, включающий лучший гликемический контроль и меньшее увеличение веса у пациентов с диабетом.

Кроме того, сверхбыстродействующие композиции инсулина, описанные в настоящем документе, за счет повышенной скорости абсорбции могут обеспечить более быструю связь между введением инсулина и влиянием на наблюдаемый уровень глюкозы, чем соответствующие быстродействующие композиции инсулина, и поэтому способны лучше имитировать естественное регулирование постпрандиального уровня глюкозы. Следовательно, изменение фармакокинетики сверхбыстродействующих композиций инсулина также улучшает характеристики существующих инсулиновых насосов и технологии непрерывного контроля уровня сахара (ОСМ). Из-за сокращения времени между постпрандиальной болюсной

- 26 029502

инъекцией инсулина и системным гликемическим ответом жесткий контроль уровня глюкозы за счет повторяющихся меньших подкожных инъекций инсулина по ОСМ может обеспечить обратную связь в комбинированном устройстве инсулиновый насос/датчик глюкозы (т.е. системе с обратной связью или искусственной поджелудочной железе).

Сверхбыстродействующие композиции инсулина, если они предусмотрены в виде одной смеси или в виде отдельных препаратов быстродействующего инсулина и деградирующего гиалуронан фермента, могут содержать дополнительные компоненты для обеспечения желаемых физических или химических свойств. Например, раствор для инъекций может содержать один или несколько модификаторов тоничности для обеспечения приблизительно изотонического раствора, причем водный растворитель может быть титрован до нейтрального рН кислотой или основанием и, возможно, буферизующим рН компонентом. Быстродействующие композиции инсулина часто включают Ζη и фенольные антимикробные консерванты, такие как м-крезол, структурно стабилизирующие инсулин в более стабильном гексамерном состоянии. Хелаторы металлов, такие как ЭДТА, могут быть использованы для регулирования скорости диссоциации этих гексамеров, другие двухвалентные металлы, такие как кальций, могут присутствовать для буферизации хелатной емкости. Деградирующие гиалуронан ферменты часто требуют дополнительных компонентов для обеспечения физической и химической стабильности, включая, но не ограничиваясь поверхностно-активными веществами, поглотителями кислорода, солями, аминокислотами и полиолами.

Сверхбыстродействующие композиции инсулина могут быть предусмотрены в виде комплекта из двух отдельных контейнеров, один из которых содержит быстродействующую композицию инсулина, а другой содержит композицию деградирующего гиалуронан фермента для последовательного (в любом порядке), либо одновременного совместного введения; или могут быть предусмотрены в виде комплекта, включающего один контейнер, содержащий смесь быстродействующей композиции инсулина и композиции деградирующего гиалуронан фермента. Если быстродействующий инсулин и деградирующий гиалуронан фермент вводят совместно, указанное совместное введение может быть последовательным и осуществляться в любом порядке (например, деградирующий гиалуронан фермент вводят до быстродействующего инсулина, где деградирующий гиалуронан фермент расщепляет гиалуронан в месте инъекции до введения быстродействующего инсулина), или указанное совместное введение может представлять собой одновременное введение инсулина и деградирующего гиалуронан фермента. Быстродействующая композиция инсулина и композиция деградирующего гиалуронан фермента могут быть составлены (вместе или по отдельности) в виде твердого препарата для инъекций после восстановления соответствующим разбавителем, в виде раствора для инъекций или в виде инъекционных суспензий.

В следующих разделах описаны примеры быстродействующих инсулинов и растворимых деградирующих гиалуронан ферментов, используемых в сверхбыстродействующих композициях инсулина в настоящем документе, методы их получения и их использование для лечения заболеваний и состояний, для которого в настоящее время применяют быстродействующие инсулины.

С. Полипептиды инсулина и композиции.

Инсулин представляет собой полипептид, состоящий из 51 аминокислотных остатков, который обладает молекулярной массой 5808 Да. Он производится в бета-клетках островков Лангерганса в поджелудочной железе. Например, человеческий инсулин транслируется в виде полипептида-предшественника из 110 аминокислот, препроинсулина (8ЕО ГО N0: 101), содержащего сигнальный пептид из 24 аминокислот для прохождения полипептида в ЭР, при отщеплении сигнальной последовательности образуется проинсулин (8Е0 ГО N0: 102). Молекула проинсулина впоследствии превращается в зрелый инсулин под действием протеолитических ферментов, известных как конвертазы прогормонов (РС1 и РС2), и под действием экзопротеазы карбоксипептидазы Е. Это приводит к удалению 4 основных аминокислотных остатков, и остального С-пептида из 31 аминокислоты или соединяющей цепи (соответствует аминокислотным остаткам с 57 до 87 полипептида препроинсулина, приведенного в 8Е0 ГО N0: 101). В результате инсулин содержит А-цепь из 21 аминокислоты (соответствует аминокислотным остаткам с 90 до 110 в полипептиде проинсулина, приведенном в 8Е0 ГО N0: 102) и В-цепь из 30 аминокислот (соответствует аминокислотным остаткам с 1 по 30 в полипептиде проинсулина, приведенном в 8Е0 ГО N0: 102), сшитые дисульфидными связями. Как правило, зрелый инсулин содержит три дисульфидных мостика: один между позицией 7 А-цепи и позицией 7 В-цепи, второй между позицией 20 А-цепи и позицией 19 Вцепи, а третий между позициями 6 и 11 А-цепи. Последовательность А-цепи зрелого инсулина приведена в 8Е0 ГО N0: 103, а последовательность В-цепи приведена в 8Е0 ГО N0: 104.

Упоминание инсулина включает полипептиды препроинсулина, проинсулина и инсулина в одноцепочечной или двухцепочечной форме, их усеченной форме, обладающей активностью, и включает аллельные и видовые варианты, варианты, кодируемые вариантами сплайсинга, и другие варианты, такие как аналоги инсулина и другие производные, в том числе полипептиды, обладающие по меньшей мере 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 96, 97, 98, 99% или большей идентичностью последовательности с полипептидом-предшественником, приведенным в 8Е0 ГО N0: 101, или с его зрелой формой, при условии, что инсулин связывается с рецептором человеческого инсулина и инициирует сигнальный каскад, который приводит к увеличению абсорбции и хранения глюкозы и/или снижению эндогенного обра- 27 029502

зования глюкозы. Например, инсулины включают видовые варианты инсулина. Они включают, но не ограничиваются инсулинами, полученными из быка (приведенными в 8Е0 ГО N0: 133) и свиньи (8Е0 ГО N0: 123). Инсулин быка отличается от человеческого инсулина аминокислотами 8 и 10 А-цепи и 30 аминокислотой В-цепи. Свиной инсулин отличается от человеческого инсулина 30 аминокислотой В-цепи, которая, как и в бычьей последовательности, представляет собой аланин вместо треонина. Другие примеры видовых вариантов инсулина приведены в любой из 8Е0 ГО N0: 105-146. Также варианты инсулина включают аналоги инсулина, которые содержат одну или более модификаций аминокислот по сравнению с человеческим инсулином, приведенным в 8Е0 ГО N0: 103 и 104 (А и В цепи). Примеры аналогов инсулина (А и В цепи), включая быстродействующие и длительно действующие аналоги, приведены в 8Е0 ГО N0: 147-165, 182-184. Например, аналоги инсулина включают, но не ограничиваются глулизином (Ьу§В3, О1иВ29, приведенным в 8Е0 ГО N0: 103 (А-цепь) и 8Е0 ГО N0: 149 (В-цепь)), НМК-1153 (Ьу5В3, 11еВ28, приведенным в 8Е0 ГО N0: 103 (А-цепь) и 8Е0 ГО N0: 182 (В-цепь)), НМК-1423 (01уА21, Н15В31, Н15В32, приведенным в 8Е0 ГО N0: 183 (А-цепь) и 8Е0 ГО N0: 184 (В-цепь)), инсулином аспарт (А§рВ28, приведенным в 8Е0 ГО N0: 103 (А-цепь) и 8Е0 ГО N0: 147 (В-цепь)) и инсулином лизпро (Ьу§В28, РгоВ29, приведенным в 8Е0 ГО N0: 103 (А-цепь) и 8Е0 ГО N0: 148 (В-цепь)). В каждом приведенным выше случае номенклатура аналогов основывается на описании аминокислотной замены в конкретных позициях в А-и ли В-цепях инсулина, пронумерованных от Оконца цепи, где остальная часть последовательности представляет собой последовательность естественного человеческого инсулина.

Любые из описанных выше полипептидов инсулина включают полипептиды, вырабатываемые поджелудочной железой любых видов, таких как человек, а также включают инсулины, которые производятся синтетически или с использованием рекомбинантной технологии. Например, как описано здесь, инсулин может быть получен биосинтетически экспрессией синтетических генов А и В цепей инсулина, экспрессией всего проинсулина и воздействием на него соответствующих ферментативных и химических методов для создания зрелого инсулина или экспрессией А и В цепей, связанных линкерным пептидом (см., например, ОеЕеПррщ и др., (2002) 1и8и1т СЬеш181гу аий РЬагтасоктейск. В Е11еиЬег§ аий ΚίΠ<ίη'5 Э1аЬе1е5 Ме11йи8 (сс. 481-500) МсСга\\-НП1 РгоГе88Юпа1).

Инсулины также включают мономерные и олигомерные формы, такие как гексамерные формы. Инсулин может существовать в виде мономера, в таком виде он циркулирует в плазме и также связывается со своим рецептором. Инсулин, однако, имеет склонность к самоассоциации в димеры, а в присутствии ионов металлов, таких как Ζη , может легко ассоциировать в структуры высшего порядка, такие как гексамеры. В молекуле есть два симметричных высокоаффинных сайта связывания Ζη²+, хотя также были найдены другие более слабые связывающие цинк сайты (см., например, ОеЕеПррк и др., (2002) 1п8и1ш СЬет181гу апй РЬагтасокшейск. В Е11епЬег§ апй КГкш'к Э|аЬе1е5 Ме11йи8 (сс. 481-500) МсСга\\-НП1 РгоГе881опа1). Самоассоциация имеет важное значение для стабильности молекулы и для предотвращения химической деградации и физической денатурации. В везикулах бета-клеток поджелудочной железы инсулин хранится в виде гексамера. Однако считается, что после освобождения в межклеточное пространство гексамеры инсулина испытывают изменение рН в сторону более нейтральных значений, также содержащие ион цинка гексамеры разводятся, что дестабилизирует гексамеры. Могут быть и другие причины, способствующие дестабилизации гексамеров инсулина в межклеточном пространстве. Инсулин, таким образом, преимущественно присутствует в крови в виде мономера. Для того чтобы воспользоваться стабилизирующим эффектом, большинство коммерческих препаратов инсулина содержат ионы цинка в количествах, достаточных для содействия самоассоциации в гексамеры. Гексамерная структура, однако, замедляет скорость абсорбции этих композиций при подкожном введении.

Как отмечается в разделе В, инсулин используется в качестве лекарственного средства для гликемического контроля, например, у пациентов с диабетом. Существуют различные виды композиций инсулина в зависимости от того, вводят ли инсулин для контроля глюкозы в базальной терапии, прандиальной терапии или их комбинации. Композиции инсулина могут быть предусмотрены исключительно в качестве быстродействующих композиций, исключительно в качестве базально действующих композиций (т.е. форм промежуточного действия и/или длительного действия) или в виде их смесей (см., например, табл. 2). Как правило, смеси содержат быстродействующий инсулин и инсулин промежуточного или длительного действия. Например, быстродействующие инсулины могут быть комбинированы с инсулином МРН (пример инсулина промежуточного действия, как описано ниже) в различных соотношениях в смеси, включая 10:90, 20:80, 30:70, 40:60 и 50:50. Такие смешанные препараты могут уменьшить число ежедневных инъекций инсулина, обеспечивая одновременно связанные с едой и базальные потребности в инсулине одной комбинацией. Соответственно, описанные здесь сверхбыстродействующие композиции инсулина включают композиции, которые по желанию могут включать базальный инсулин.

Как правило, любой препарат инсулина включает полипептид инсулина или его вариант (т.е. аналог) и отличается только дополнительными веществами, входящими в композицию. Следовательно, специфика композиции может повлиять на продолжительность действия различных типов инсулина. Примеры веществ, включенных в препараты инсулина, включают, но не ограничиваются стабилизирующими агентами, такими как цинк, буфером рН, модификатором тоничности, таким как глицерин, консерванта- 28 029502

ми/антимикробными агентами, такими как м-крезол, и протамином или другими осадителями или контролирующими высвобождение агентами. Кроме того, как это предусмотрено в настоящем документе, также могут быть получены содержащие кальций и хелатор металлов, такой как ЭДТА или ЭГТА, препараты инсулина. Любое одно или более из указанных выше веществ могут быть добавлены к полипептиду инсулина, например, в сверхбыстродействующей композиции инсулина. Конкретные добавленные компоненты и их количество влияют на тип инсулина, его продолжительность действия, его абсорбцию и биодоступность и, следовательно, на его применение.

Например, большинство препаратов инсулина содержат в композиции ион металла, такого как цинк, который стабилизирует инсулин, содействуя самоассоциации молекул. Самоассоциация в гексамерные формы может влиять на абсорбцию инсулина при введении. Таким образом, соотношение таких стабилизаторов, а также добавление ЭДТА или ЭГТА к инсулину допускает дальнейшую модуляцию и контроль абсорбции и биодоступности инсулина, например, путем влияния на распространенность структур полипептида высшего порядка. Как правило, препараты регулярного инсулина, которые являются быстродействующими, содержат цинк в количестве приблизительно 0,01-0,04 мг на 100 единиц. Химические исследования показали, что растворимость инсулина во многом определяется содержанием цинка и природой буфера, в котором он суспендирован. Таким образом, некоторые базальные композиции инсулина длительного действия получают осаждением инсулина из ацетатного буфера (вместо фосфатного) добавлением цинка. Крупные кристаллы инсулина с высоким содержанием цинка, которые собрали и суспендировали в растворе ацетата натрия с хлоридом натрия (рН 7,2-7,5), медленно абсорбируются после подкожного введения и оказывают действие на протяжении длительного времени. Такие препараты кристаллов называются длительно действующими суспензиями инсулина с цинком (инсулин ультраленте). Другие цинк-содержащие препараты инсулина, включают, например, семиленте инсулины (быстрые суспензии инсулина с цинком) и инсулины ленте (суспензии инсулина с цинком), которые отличаются в основном используемой концентрацией цинка. Цинк-содержащие препараты инсулина также включают препараты, модифицированные протамином, такие как инсулин №Н.

В другом примере для создания микрокристаллической суспензии к полипептиду инсулина могут быть добавлены осадители, такие как протамин. Как правило, кристаллические инсулины обладают пролонгированным действием по сравнению с инсулинами в не кристаллическом виде. Протамин-цинкинсулин при подкожном введении в водной суспензии медленно растворяется в месте осаждения, и инсулин абсорбируется с замедленной скоростью. Суспензия протамин-цинк-инсулин в значительной степени была заменена суспензией инсулина изофан, также известной как инсулин №Н. Она представляет собой модифицированную суспензию протамин-цинк-инсулин, которая является кристаллической. Концентрации инсулина, протамина и цинка подобраны таким образом, что препарат обладает началом действия и продолжительностью действия, которые являются промежуточными между регулярным инсулином и суспензией протамин-цинк-инсулина.

Кроме того, различия рН препаратов влияют на тип и свойства инсулина. Первые препараты регулярных инсулинов готовили при рН от 2,8 до 3,5, так как они формировали частицы при более высоких значениях рН. Высокоочищенные препараты инсулина, однако, могут быть получены в более широком диапазоне значений рН. Кроме того, буферизация препаратов инсулина позволяет готовить инсулин в растворах более широкого круга рН. Как правило, инсулин, который готовили при нейтральных рН, имеет большую стабильность по сравнению с инсулином, который готовили при кислых рН. Таким образом, большая часть препаратов инсулина получена при нейтральных значениях рН. Исключением является инсулин гларгин, который предусмотрен в виде коммерческой композиции с рН 4,0. Из-за добавления двух аргининов на С-конце В-цепи изоэлектрическая точка инсулина гларгин смещена, что делает его более растворимым в кислой среде. Дополнительная аминокислотная замена присутствует в А-цепи (N210), она введена для предотвращения дезамидирования и димеризации инсулина из-за кислотночувствительного аспарагина. Последовательность А-цепи инсулина гларгин приведена в 8ЕО ГО N0: 150, а последовательность В-цепи приведена в 8Е0 ГО N0: 151. Поскольку при введении препарата происходит экспозиция при физиологических рН, образуются микропреципитаты, которые превращают гларгин в кристаллический инсулин длительного действия.

В табл. 2 ниже представлены различные виды инсулинов, их начало действия и их применение.

- 29 029502

Таблица 2

Типы инсулинов

Тип	Торговое название	Начало действия	Всплеск концентрации	Длительность	Применение
Быстро действующие аналоги инсулина	Лизпро (например, Ншпа1); АзраЦ (например, ΝονοΤ燐); Глулизин	5-15 минут	45-90 минут	3-4 часа	Постпрандиальный контроль глюкозы
Быстро действующие регулярные инсулины	Регулярный инсулин (например, НитиНп® К; Νονοίΐη® К.; Уе1озиПп® Нитап)	30 минут 1 час	2-5 часов	5-8 часов	Постпрандиальный контроль глюкозы
Промежуточного действия	Ленте® (например, НитиНп® Ь, Νονοίϊη® Ь); ΝΡΗ (например, НитиНп® Ν, Νονοίϊη® Ν);	1-3 часа	6-12 часов	20-24 часа	Дополнение базального уровня инсулина
Длительного действия	Ультраленте (например НитиНп® ϋ); гларгин; детемир (аналог)	4-6 часов	18-28 часов	28 часов	Дополнение базального уровня инсулина
Смешанные	НитиНп® 50/50; НитиНп® 70/30; Νονοίΐη® 70/30; Нита1 Μϊχ 75/25	различается	различается	различается

Наиболее часто используемые инсулины представляют собой быстродействующие инсулины, которые включают регулярные инсулины (т.е. нативные инсулины или инсулины дикого типа, в том числе их аллельные и видовые варианты) и быстродействующие аналоги инсулина. В настоящем изобретении упоминание инсулина относится к быстродействующему инсулину, если прямо не указано иное.

Быстродействующие инсулины.

В настоящем документе предусмотрены сверхбыстродействующие композиции инсулина, которые содержат быстродействующий инсулин и растворимый деградирующий гиалуронан фермент. Как правило, сверхбыстродействующие композиции инсулина абсорбируются после подкожного введения и могут быть обнаружены и начинают действовать в крови через 30 мин после введения или меньше. Быстродействующие инсулины, которые могут быть использованы для получения сверхбыстродействующих композиций инсулина, как описано в настоящем документе, включают инсулины дикого типа или нативные инсулины. Быстродействующие инсулины также включают аналоги инсулина. В силу их высокой скорости абсорбции по сравнению с инсулинами базального действия быстродействующие инсулины используют преимущественно для постпрандиального контроля глюкозы. Примеры быстродействующих инсулинов приведены ниже в табл. 3. Быстродействующие инсулины также включают любые известные в уровне техники инсулины, включая, но не ограничиваясь любыми препаратами инсулина и устройствами, описанными в патенте США 7279457 и опубликованных заявках США 20070235365, 20080039368, 20080039365, 20070086952, 20070244467 и 20070191757. Любые быстродействующие инсулины могут быть превращены в сверхбыстродействующие при введении в одну композицию и/или при совместном введении с деградирующим гиалуронан ферментом. Сверхбыстродействующая композиция инсулина в дополнение к деградирующему гиалуронан ферменту также может дополнительно включать смесь быстродействующего инсулина с инсулином среднего или длительного действия.

- 30 029502

Таблица: 3

Быстродействующие инсулины

Название	Вид	А-цепь (ЗЕО ГО ΝΟ)	В-цепь (ЗЕО ГО ΝΟ)	Торговое название
Регулярный инсулин	Человеческий	ЗЕО ГО N0:103	ЗЕО ГО N0:104	Например, НишиНп®; Νονοίίη® К; Уе1о8иНп®
Регулярный инсулин	Свиной	88-108 из ЗЕО ГО N0:123	25-54 из ЗЕО ГО N0:123	ИеНп II®;

Инсулин аспарт	Человеческий аналог	ЗЕО ГО N0:103	ЗЕО ГО N0:147	Νονο1燐
Инсулин лизпро	Человеческий аналог	ЗЕО ГО N0:103	ЗЕО ГО N0:148	Ниша1
Инсулин глулизин	Человеческий аналог	ЗЕО ГО ΝΟ: 103	ЗЕО ГО N0:149	АрЫга®

a) Регулярный инсулин.

Регулярные инсулины включают композиции, которые содержат нативный инсулин или инсулин дикого типа. Они включают человеческий инсулин, а также свиной и бычий инсулины и инсулины других видов. Такие инсулины могут быть получены в кислой среде (например, рН 2,5-3,5) или в нейтральной среде (например, рН 7,0-7,8). Регулярные инсулины также включают инсулины, которые содержат цинк. Как правило, содержание цинка в препаратах регулярного инсулина составляет приблизительно 0,01-0,04 мг на 100 единиц. Регулярные человеческие инсулины продают под марками НишиНп® К, Νονοίΐη® К и Уе^зиНп®. Свиной инсулин продают под маркой Ιΐβίΐη II®. Как правило, регулярный инсулин начинает действовать через 30 мин после подкожного введения. Максимальный уровень инсулина в плазме наблюдаются через 1-3 ч, а продолжительность присутствия высоких уровней в крови увеличивается с дозой. Период полураспада в плазме после подкожного введения составляет приблизительно 1,5 ч.

b) Быстродействующие аналоги.

Быстродействующие аналоги инсулина представляют собой модифицированные формы инсулина, которые обычно содержат одну или более замен аминокислот. Аналоги получены для уменьшения самоассоциации молекул инсулина с целью повышения скорости абсорбции и ускорения начала действия по сравнению с регулярным инсулином. Как правило, такие аналоги введены в композиции в присутствии цинка и, таким образом, существуют в виде стабильных гексамеров с цинком. Однако из-за модификаций после подкожного введения они быстрее диссоциируют из гексамерного состояния по сравнению с регулярным инсулином.

I. Инсулин лизпро.

Человеческий инсулин лизпро является композицией полипептида инсулина, включающего аминокислотные модификации в позициях 28 и 29 В-цепи, такие что Рго-Ьуз в этих позициях в В-цепи инсулина дикого типа, приведенной в ЗЕС) ΙΌ ΝΟ: 104, инвертированы на Ьуз-Рго. Последовательность инсулина лизпро приведена в ЗЕО ΙΌ ΝΟ: 103 (А-цепь) и ЗЕО ΙΌ ΝΟ: 148 (В-цепь). Он продается под названием ΗπωαΙομ®. Инверсия этих двух аминокислотных остатков привела к полипептиду со сниженной склонностью к самоасоциации, что приводит к более быстрому началу действия. В частности, инверсия последовательности в В-цепи приводит к ликвидации двух гидрофобных взаимодействий и ослаблению двух водородных связей в бета-складчатом листе, которые стабилизируют димер (см., например, ОеЕеПррлз и др., (2002) Ιηδυϊΐη СНеш1з1гу апс! ΡΙιαπηααΑίικΊΦδ. Ιη ЕНе^е^ апс! КлЕкт'з В1аЬе1ез МеИДиз (сс. 481-500) МсСга^-НШ ΡΓοίΘδδίοηαΙ). Полипептид самоассоциирует и формирует гексамеры под действием вспомогательных веществ, присутствующих в композиции, таких как противомикробные препараты (например, м-крезол) и цинк в качестве стабилизатора. Тем не менее, из-за модификаций аминокислот инсулин лизпро действует быстрее регулярного инсулина.

ΙΙ. Инсулин аспарт.

Человеческий инсулин аспарт является композицией полипептида инсулина, включающего аминокислотную модификацию в позиции 28 В-цепи инсулина человека, приведенной в ЗЕО ΙΌ ΝΟ: 104, где модификация представляет собой замену пролина на аспарагиновую кислоту. Последовательность инсулина аспарт приведена в ЗЕО ΙΌ ΝΟ: 103 (А-цепь) и ЗЕО ΙΌ ΝΟ: 147 (В-цепь). Он продается под названием Νονοίομ®. Модификация в инсулине аспарт ввела в белок отрицательно заряженную карбоксильную группу боковой цепи, что приводит к отталкиванию зарядов и дестабилизации мономермономерного взаимодействия. Кроме того, удаление пролина нарушает ключевое гидрофобное взаимо- 31 029502

действие между мономерами (см., например, ОеРеПррй и др., (2002) ОткиПи СЬет1к1гу аиб РЬагтасокте!1С5. 1и Е11еиЬегд аиб МГкт'к 0|аЬе1ек Ме11бик (сс. 481-500) МсОга\у-НП1 РгоРеккюиа1). Аналог существует в основном в виде мономера и менее склонен к агрегации по сравнению с другими быстродействующими аналогами, такими как лизпро. Как правило, соответствующие фармакокинетические и фармакодинамические свойства инсулина аспарт и инсулина лизпро одинаковы.

III. Инсулин глулизин.

Человеческий инсулин глулизин является композицией полипептида инсулина, включающего аминокислотные замены в В-цепи в положении В3, где аспарагин заменен на лизин, и в положении В29, где лизин заменен на глутаминовую кислоту, по сравнению с последовательностью В-цепи инсулина человека, приведенной в ЗЕО ГО N0: 104.

Последовательность инсулина глулизин приведена в ЗЕО ГО N0: 103 (А-цепь) и ЗЕО ГО N0: 149 (В-цепь). Он продается под названием Ар1бга®. Модификации привели к полипептидной молекуле, которая менее склонна к самоассоциации по сравнению с человеческим инсулином. В отличие от других аналогов инсулина, полипептид введен в коммерческую композицию в отсутствие способствующего образованию гексамеров цинка (Вескег и др., (2008) С1шюа1 РЬагтасокшейск, 47:7-20). Таким образом, инсулин глулизин обладает более быстрым началом действия, чем инсулин лизпро и инсулин аспарт.

Ό. Деградирующие гиалуронан ферменты.

В настоящем документе предусмотрены сверхбыстродействующие композиции и комбинации инсулина, полученные комбинацией быстродействующего инсулина и деградирующего гиалуронан (гиалуроновую кислоту) фермента, и способы применения таких композиций и комбинаций для лечения связанных с инсулином заболеваний и состояний. Деградирующие гиалуронан ферменты включают любые ферменты, которые деградируют гиалуронан. Примеры деградирующих гиалуронан ферментов включают, но не ограничиваются гиалуронидазами и особенно хондроитиназами и лиазами, которые способны расщеплять гиалуронан. Если предусмотренные здесь способы и варианты применения описывают применение гиалуронидазы с инсулином, то может быть использован любой деградирующий гиалуронан фермент. Примерами деградирующих гиалуронан ферментов в предусмотренных в настоящем документе композициях, комбинациях и методах являются растворимые деградирующие гиалуронан ферменты. В силу способности деградирующего гиалуронан фермента, такого как гиалуронидаза, расщеплять гиалуроновую кислоту внеклеточного матрикса, такие ферменты облегчают введение терапевтических агентов. Например, при совместном введении с деградирующим гиалуронан ферментом, например, при подкожном введении, увеличивается абсорбция и дисперсия лекарственного средства.

Гиалуронан, также называемый гиалуроновой кислотой или гиалуронатом, является не сульфатированным гликозаминогликаном, который широко распространен в соединительной, эпителиальной и нервной ткани. Гиалуронан является одним из важнейших компонентов внеклеточного матрикса и основной составляющей интерстициального барьера. Катализируя гидролиз гиалуронана, деградирующие гиалуронан ферменты снижают вязкость гиалуронана, что повышает проницаемость тканей и скорость абсорбции жидкостей, введенных парентерально. Таким образом, деградирующие гиалуронан ферменты, такие как гиалуронидазы, использовали, например, как агенты для распространения или диспергирующие агенты в сочетании с другими агентами, лекарствами и белками, для улучшения их дисперсии и доставки.

Деградирующие гиалуронан ферменты деградируют гиалуронан путем расщепления полимеров гиалуронана, которые состоят из повторяющихся дисахаридных единиц Ό-глюкуроновой кислоты (О1сА) и Ν-ацетилГО-глюкозамина (ΟΠΝΑ^, связанных между собой попеременно β-1—4 и β-1—3 гликозидными связями. Цепи гиалуронана могут включать около 25000 или более дисахаридных единиц в длину, и полимеры гиалуронана могут варьировать по размеру приблизительно от 5,000 до 20,000,000 Да ш νί\Ό. Соответственно, деградирующие гиалуронан ферменты для вариантов применения и способов по настоящему изобретению включают любые ферменты, обладающие способностью катализировать расщепление дисахаридной цепи или полимера гиалуронана. В некоторых примерах деградирующий гиалуронан фермент расщепляет β-1 —>4 гликозидную связь в гиалуронановой цепи или полимере. В других примерах деградирующий гиалуронан фермент катализирует расщепление β-1—3 гликозидной связи в гиалуронановой цепи или полимере.

Как описано ниже, деградирующие гиалуронан ферменты существуют в связанной с мембраной или растворимой форме. Для целей настоящего изобретения для использования в методах, вариантах применения, композициях или их комбинациях по настоящему изобретению предусмотрены растворимые деградирующие гиалуронан ферменты. Таким образом, если деградирующий гиалуронан фермент включает гликозилфосфатидилинозитольный (ОР1) якорь и/или иным образом заякорен в мембране или нерастворим, то деградирующий гиалуронан фермент предусмотрен здесь в растворимой форме. Таким образом, деградирующие гиалуронан ферменты включают усеченные варианты, например усеченные для удаления всего или части ОР1 якоря варианты. Предусмотренные в настоящем документе деградирующие гиалуронан ферменты также включают аллельные или видовые варианты и другие варианты растворимых деградирующих гиалуронан ферментов. Например, деградирующие гиалуронан ферменты могут

- 32 029502

содержать одну или несколько вариаций своей первичной последовательности, включая аминокислотные замены, вставки и/или удаления. Вариант деградирующего гиалуронан фермента обычно обладает по меньшей мере приблизительно 60, 70, 80, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99% или большей идентичностью последовательности с деградирующим гиалуронан ферментом, не содержащим модификаций. В деградирующий гиалуронан фермент для целей настоящего изобретения могут быть введены любые изменения при условии, что фермент сохраняет гиалуронидазную активность, например, по меньшей мере приблизительно 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95% или более от активности деградирующего гиалуронан фермента, не содержащего модификаций (при измерении ίη νίίΐΌ и/или ίη у|уо, как известно в уровне техники и описано здесь).

1. Гиалуронидазы.

Гиалуронидазы являются членами большого семейства деградирующих гиалуронан ферментов. Существуют три главных класса гиалуронидаз: гиалуронидазы млекопитающих, бактериальные гиалуронидазы и гиалуронидазы пиявок, других паразитов и ракообразных. Такие ферменты могут быть использованы в предусмотренных композициях, комбинациях и методах.

а) Гиалуронидазы млекопитающих.

Гиалуронидазы млекопитающих (ЕС 3.2.1.35) представляют собой эндо-Р-Л-ацетилгексозаминидазы, которые гидролизуют β-1 —>4 гликозидную связь гиалуронана в олигосахаридах различной длины, таких как тетрасахариды и гексасахариды. Эти ферменты обладают гидролитической и трансгликозидазной активностью и могут деградировать гиалуронан и хондроитин сульфаты (С8), как правило, С4-8 и С6-8. Гиалуронидазы этого типа включают, но не ограничиваются гиалуронидазами коров (бычьими) (8ЕО ГО N0: 10, 11 и 64 и ВН55 (патенты США №№ 5747027 и 5827721)), овец φνίκ апек) (8ЕО ГО N0: 26, 27, 63 и 65), ос (8Е0 ГО N0: 12 и 13), медоносной пчелы (8Е0 ГО N0: 14), пятнистой осы (8Е0 ГО N0: 15), бумажной осы (8Е0 ГО N0: 16), мыши (8Е0 ГО N0: 17-19, 32), свиньи (8Е0 ГО N0: 20-21), крысы (8Е0 ГО N0 22-24, 31), кролика (8Е0 ГО N0: 25), орангутанга (8Е0 ГО N0: 28), обезьяны циномолгус (8Е0 ГО N0: 29), морской свинки (8Е0 ГО N0: 30) и человеческими гиалуронидазами. Примерами гиалуронидаз в предусмотренных здесь композициях, комбинациях и методах являются растворимые гиалуронидазы.

Гиалуронидазы млекопитающих можно далее разделить на гиалуронидазы, активные в нейтральной среде, которые преимущественно присутствуют в экстрактах яичек, и гиалуронидазы, активные в кислой среде, которые преимущественно присутствуют в таких органах, как печень. Примеры активных в нейтральной среде гиалуронидаз включают РН20, включая, но не ограничиваясь РН20, полученной из различных видов, таких как баранья (8Е0 ГО N0: 27), бычья (8Е0 ГО N0: 11) и человеческая (8Е0 ГО N0: 1) РН20. Человеческая РН20 (также известная как 8РАМ1 или поверхностный белок сперматозоидов РН20), как правило, прикреплена к мембране через гликозилфосфатидилинозитольный (ОР^ якорь. В естественных условиях фермент участвует в адгезии сперматозоида и яйцеклетки и помогает проникновению сперматозоида через слой кумулюсных клеток посредством расщепления гиалуроновой кислоты.

Помимо человеческой РН20 (также называемой 8РАМ1) в геноме человека были идентифицированы пять гиалуронидазоподобных генов, НУАЬ1, НУАЬ2, НУАЬ3, НУАЬ4 и НУАЬР1. НУАЬР1 является псевдогеном, а для НУАЕ3 (8Е0 ГО N0: 38) не была показана ферментативная активность по отношению к какому-либо известному субстрату. НУАЕ4 (полипептид-предшественник приведен в 8Е0 ГО N0: 39) является хондроитиназой и проявляет слабую активность по отношению к гиалуронану. НУАЕ1 (полипептид-предшественник приведен в 8Е0 ГО N0: 36) является активным в кислой среде ферментом, и РН20 (полипептид-предшественник приведен в 8Е0 ГО N0: 1) является активным в нейтральной среде ферментом. Активные в кислой среде гиалуронидазы, такие как НУАЕ1 и НУАЕ2 (полипептидпредшественник приведен в 8Е0 ГО N0: 37), обычно не проявляют каталитическую активность при нейтральном рН (т.е. рН 7). Например, НУАЕ1 проявляет слабую каталитическую активность ίη νίίΐΌ при рН 4,5 (Ргок! и др., (1997) Апа1. ВюсНет. 251:263-269). НУАЬ2 является активным в кислой среде ферментом с очень низкой удельной активностью ίη νίίΐΌ. Гиалуронидазоподобные ферменты также можно классифицировать на ферменты, которые, как правило, прикреплены к мембране через гликозилфосфатидилинозитольный (ОРЦ якорь, такие как человеческий НУАЬ2 и человеческий РН20 (^аη^1кον^ΐсН-М^адкονа и др., (2003) Ргос №Н1 Асай 8с1 И8А 100 (8): 4580-5), и ферменты, которые являются, как правило, растворимыми, такие как человеческий НУАЬ1 (Ргок! и др., (1997) ВюсНет ВюрНук Кек Соттию 236 (1): 10-5).

РН20.

РН20, как и другие гиалуронидазы млекопитающих, является эндо-Р-И-ацетилгексозаминидазой, которая гидролизует βί— 4 гликозидные связи гиалуроновой кислоты в олигосахаридах различной длины, таких как тетрасахариды и гексасахариды. Он обладает гидролитической и трансгликозидазной активностью и может деградировать гиалуроновую кислоту и хондроитин сульфаты, такие как С4-8 и С68. В естественных условиях фермент участвует в адгезии сперматозоида и яйцеклетки и помогает проникновению сперматозоида через слой кумулюсных клеток посредством расщепления гиалуроновой кислоты. РН20 находится на поверхности сперматозоидов и в произошедшей из лизосомы акросоме, где он связан с внутренней акросомной мембраной.

- 33 029502

РН20 плазмалеммы обладает гиалуронидазной активностью только при нейтральном рН, в то время как РН20 внутренней акросомной мембраны обладает активностью в нейтральной и кислой среде. В дополнение к функции гиалуронидазы РН20 также является рецептором ГК-индуцированной клеточной сигнализации и рецептором для /опа ре11ис1йа (прозрачной зоны), окружающей яйцеклетку.

Примеры белков РН20 включают, но не ограничиваются полипептидами РН20 человека (полипептид-предшественник приведен в ЗЕР ГО N0: 1, зрелый полипептид приведен в ЗЕР ГО N0: 2), шимпанзе (ЗЕР ГО N0: 185), обезьяны резус (ЗЕР ГО N0: 186), быка (ЗЕР ГО N0: 11 и 64), кролика (ЗЕР ГО N0: 25), барана РН20 (ЗЕР ГО N0: 27, 63 и 65), обезьяны циномолгус (ЗЕР ГО N0: 29), морской свинки (ЗЕР ГО N0: 30), крысы (ЗЕр ГО N0: 31) и мыши (ЗЕр ГО N0: 32).

Бычий РН20 является полипептидом-предшественником из 553 аминокислот (ЗЕР ГО N0: 11). Выравнивание бычьего РН20 с человеческим РН20 показывает наличие только слабой гомологии с множеством разрывов от аминокислоты 470 до соответствующего карбоксильного конца из-за отсутствия 0Р1 якоря в бычьем полипептиде (см., например, Ρτοδί ΟΙ (2007) ЕхреП 0ρΐη. Огпу. ПеПу. 4: 427-440). Наличие ОР1 якоря не прогнозируется в РН20 многих других видов кроме человека. Таким образом, бараньи и бычьи полипептиды РН20 естественно существуют в виде растворимых форм. Бычий РН20 очень непрочно связан с мембраной, он не заякорен в ней с помощью чувствительного к фосфолипазе якоря (Еа1апсейе и др., (2001) Вю1 Кергой. 65(2):628-36). Эта уникальная особенность бычьей гиалуронидазы позволила использовать растворимую бычью гиалуронидазу из яичек в виде экстракта для клинического применения (^уйазе®, Нуа1а§е®).

мРНК человеческого РН20, как правило, транслируется с образованием полипептидапредшественника из 509 аминокислот (8Е(Д ГО N0: 1; приведена еще раз ниже), содержащего сигнальную последовательность из 35 аминокислот на Оконце (аминокислотные остатки 1-35) и сигнал присоединения гликозилфосфатидилинозитольного (ОР1) якоря из 19 аминокислот на С-конце (аминокислотные остатки 491-509). Зрелый РН20, таким образом, представляет собой полипептид из 474 аминокислот, приведенный в ЗЕО ГО N0: 2. После проникновения полипептида-предшественника в ЭР и удаления сигнального пептида С-концевой сигнал присоединения ΟΕΙ отщепляется для облегчения ковалентного присоединения ΟΕΙ якоря к новообразованной С-концевой аминокислоте в положении, соответствующем положению 490 полипептида-предшественника, приведенного в ЗЕР ГО N0: 1. Образуется ΟΕΙзаякоренный зрелый полипептид из 474 аминокислот с аминокислотной последовательностью, приведенной в ЗЕР ГО N0: 2.

Аминокислотная последовательность человеческого полипептида-предшественника РН20 (ЗЕР ГО N0: 1; 509 аминокислот):

ΜΟνΕΚΡΚΗΙΡΡΚδΡνΚδδΟνδρίνΡΤΡΕΠΡεΟΕΤΕΝΡΚΑΡΡνίΡΝνΡΡΕΥΑλνΝΑΡδΕΡΕΕ

ΟΚΡΟΕΡΕϋΜδΕΡδΡΙΟδΡΚΙΝΑΤΟρονΤΙΡΥνϋΚΕΟΥΥΡΥΙΟδΙΤΟντνΝΟΟΙΡρΚΙδΕρϋΗ

ΕΟΚΑΚΚΟΙΤΡΥΜΡνϋΝΕΟΜΑνίΟλνΕΕλνΚΡΤλνΑΚΝλνΚΡΚΟνΥΚΝΚδΙΕΕνρρρΝνρΕ

δΕΤΕΑΤΕΚΑΚρΕΡΕΚΑΟΚΟΡΕνΕΤΙΚΕΟΚΕΕΚΡΝΗΕλνΟΥΥΕΡΡΟεΥΝΗΗΥΚΚΡΟΥΝΟδ

ΡΡνΡΑΥΤΚίνΡΤΟρνΡΚΡΡδρΟΕΡνΥΤΡΟΕΤνΑΡΟΑδΟίνίν/ΟΤΡδΙΜΚδΜΚδεΡΡΡΟΝΥ

ΜΕΤΙΕΝΡΥΙΙΝνΤΡΑΑΚΜΟδρνΕΟρΕρονΟΙΚΚΝλνΝδδϋΥΕΗΡΝΡΟΝΡΑίρΡΕΚΟΟΚΡΤ

νΚΟΚΡΤΡΕΟΡΕρΡδΕΚΡΥαδεΥδΤΡδΕΚΕΚΑΟνΚΟΤΟΑνοναΑΟΟναΟΑΡΡΚΡΡΜΕΤ

ΕΕΡρίΡΥΝΑδΡδΤΡδΑΤΜΡίνδΙΡΡΡΙΙδδνΑδΡ

Человеческий РН20 проявляет гиалуронидазную активность в нейтральной и кислой среде. С одной стороны, человеческая РН20 является активной в нейтральной среде гиалуронидазой, которая, как правило, присоединена к мембране с помощью ОР1 якоря. С другой стороны, РН20 экспрессируется на внутренней акросомной мембране, где она проявляет гиалуронидазную активность в нейтральной и кислой среде. Похоже, что РН20 содержит два каталитических центра в различных районах полипептида: районе пептида 1 и районе пептида 3 (СЬегг и др., (2001) Ма1пх Вю1о§у 20:515-525). Опыт показывает, что район пептида 1 РН20, который соответствует аминокислотным позициям 107-137 зрелого полипептида, приведенного в ЗЕР ГО N0: 2, и позициям 142-172 полипептида- предшественника, приведенного в ЗЕР ГО N0: 1, необходим для активности фермента при нейтральных значениях рН. Аминокислоты в позициях 111 и 113 (в последовательности зрелого полипептида РН20, приведенной в ЗЕР ГО N0: 2) в этом районе, по всей видимости, имеют важное значение для активности, так как мутагенез с заменой аминокислот приводит к полипептидам РН20 с 3% гиалуронидазной активности или неопределяемой гиалуронидазной активностью, соответственно, по сравнению с РН20 дикого типа (Άπηίηρ и др., (1997) Еиг. I. ВюсЬет. 247:810-814).

Район пептида 3, который соответствует аминокислотным позициям 242-262 зрелого полипептида, приведенного в ЗЕР ГО N0: 2, и позициям 277-297 полипептида-предшественника, приведенного в ЗЕР ГО N0: 1, представляется важным для активности фермента при кислых рН. В пределах этой области аминокислоты в положениях 249 и 252 зрелого полипептида РН20, по всей видимости, необходимы для

- 34 029502

активности, так как мутагенез любой одной из них приводит к полипептиду, по существу, лишенному активности (Агтшд и др., (1997) Еиг. 1. Вюсйет. 247:810-814).

В дополнение к каталитическим центрам РН20 также содержит гиалуронан-связывающий участок. Экспериментальные данные показывают, что этот участок находится в районе пептида 2, который соответствует аминокислотным позициям 205-235 полипептида-предшественника, приведенного в 8ЕО ГО N0: 1, и позициям 170-200 зрелого полипептида, приведенного в 8ЕО ГО N0: 2. Этот район является высококонсервативным среди гиалуронидаз и похож на связывающий гепарин мотив. Мутация заменой остатка аргинина в положении 176 (по нумерации зрелого полипептида РН20, приведенного в 8Е0 ГО N0: 2) на глицин приводит к полипептиду с приблизительно 1% от активности гиалуронидазы дикого типа (Агтшд и др., (1997) Еиг. 1. Вюсйет. 247:810-814).

В человеческом РН20 существуют семь потенциальных сайтов ^гликозилирования в положениях N82, N166, N235, N254, N368, N393, N490 полипептида, приведенного в 8Е0 ГО N0: 1. Поскольку аминокислоты с 36 до 464 из 8Е0 ГО N0: 1, по-видимому, содержат минимальный активный домен человеческой гиалуронидазы РН20, сайт ^гликозилирования N-490 не требуется для надлежащей активности гиалуронидазы. В человеческом РН20 существуют шесть дисульфидных связей. Две дисульфидных связи образованы между остатками цистеина С60 и С351, а также между остатками С224 и С238 в полипептиде, приведенном в 8Е0 ГО N0: 1 (соответствуют остаткам С25 и С316, С189 и С203 зрелого полипептида, приведенного в 8Е0 ГО N0: 2, соответственно). Еще четыре дисульфидных связи образуются между остатками цистеина С376 и С387, С381 и С435, С437 и С443, С458 и С464 в полипептиде, приведенном в 8Е0 ГО N0: 1 (соответствуют остаткам С341 и С352, С346 и С400, С402 и С408, С423 и С429 в зрелом полипептиде, приведенном в 8Е0 ГО N0: 2 соответственно).

b) Бактериальные гиалуронидазы.

Бактериальные гиалуронидазы (ЕС 4.2.2.1 или ЕС 4.2.99.1) деградируют гиалуроновую кислоту и в различной степени хондроитинсульфаты и дерматансульфаты. Гиалуронан лиазы, выделяемые из бактерий, отличаются от гиалуронидаз (из других источников, например гиалуроноглюкозаминидаз, ЕС 3.2.1.35) по характеру их активности. Они представляют собой эндо-Р-Ы-ацетилгексозаминидазы, которые катализируют реакцию элиминирования, а не гидролиза 31^4-гликозидной связи между остатками Х-ацетил-рГО-глюкозамина и Ό-глюкуроновой кислоты в гиалуронане, приводя к 3-(4-дезокси-ЗГО-глюк4-енурозил)-Н-ацетилГО-глюкозаминовым тетра- и гексасахаридам и продуктам с дисахаридом на конце. Реакция приводит к образованию олигосахаридов с ненасыщенными остатками гексуроновой кислоты на их невосстанавливающих концах.

Примеры гиалуронидаз бактерий для использования в композициях, комбинациях и способах, предусмотренных в настоящем документе, включают, но не ограничиваются деградирующими гиалуронан ферментами микроорганизмов, в том числе штаммов АпНгоЬасЮг. Вйе11оу|Ьг1о. ΟοδΙπάίιιιη. Мюгососсик, 81гер1ососсик, РерЮсоссик, РгорюшЬас1егшт, Вас!его1Йек, и 81гер1отусек. Конкретные примеры таких ферментов включают, но не ограничиваются Аг1йгоЬас1ег кр. (штамм РВ24) (8Е0 ГО N0: 67), В0е11о\зЬпо ЬасЮпоуошк (8Е0 ГО N0: 68), РгорютЬас1егшт аспек (8Е0 ГО N0: 69), 81герЮсоссик ада1асйае ((8Е0 ГО N0: 70); 18К821 (8ЕО ГО N0: 71); серотипа 1а (8ЕО ГО N0: 72); серотипа III (8ЕО ГО N0: 73)), 81арйу1ососсик аигеик ((штамм С0Ь) (8Е0 ГО N0: 74); штамм МК8А252 (8Е0 ГО N0: 75 и 76); штамм М88А476 (8ЕО ГО N0: 77); штамм ИСТС 8325 (8ЕО ГО N0: 78); бычий штамм КР122 (8ЕО ГО N0: 79 и 80); штамм И8А300 (8Е0 ГО N0: 81)), 81герЮсоссик рпеитотае ((8Е0 ГО N0: 82); штамм АТСС ВАА-255/К6 (8Е0 ГО N0: 83); серотип 2, штамм О39/ХСТС 7466 (8Е0 ГО N0: 84)), 81герЮсоссик руодепек ((серотип М1) (8Е0 ГО N0: 85); серотип М2, штамм МСА810270 (8Е0 ГО N0: 86); серотип М4, штамм МСА810750 (8ЕО ГО N0: 87); серотип М6 (8ЕО ГО N0: 88); серотип М12, штамм МСА82096 (8ЕО ГО N0: 89 и 90); серотип М12, штамм МСА89429 (8Е0 ГО N0: 91); серотип М28 (8Е0 ГО N0: 92)); 81герЮсоссик кшк (8Е0 ГО N0: 93-95); УЮгю Пксйеп (штамм АТСС 700601/Е8114 (8Е0 ГО N0: 96)), и гиалуронидазу 81герЮтусек йуа1игоио1уйсик, которая специфична к гиалуроновой кислоте и не расщепляет хондроитин или хондроитинсульфат (0йуа, Т. и Капеко, Υ. (1970) ВюсЫт. Вюрйук. Ас1а 198:607).

c) Гиалуронидазы пиявок, других паразитов и ракообразных.

Гиалуронидазы пиявок, других паразитов и ракообразных (ЕС 3.2.1.36) являются эндо-βглюкуронидазами, которые образуют тетра- и гексасахаридные конечные продукты. Эти ферменты катализируют гидролиз 1^3-связей между остатками β-Ό-глюкуроната и N-ацетил-^-глюкозамина в гиалуронате. Примеры гиалуронидаз пиявок включают, но не ограничиваются гиалуронидазами ШгиЫЫйае (например, Ниийо теЫсшайк), ЕгроЬйеШйае (например, №рйе1орык оЬксига и ЕгроЬ0е11а риисЫЫ), С1окЫрйопийае (например, ЭеккегоЬйеНа р1с1а, Не1оЬйе11а кЫдпайк, С1окк1рйота сотр1апа1а, Р1асоЬйе11а огпа1а и Тйеготу/оп кр.) и НаеторЫае (НаеторЫ тагтога(а) (Ноущдй и др., (1999) Сотр Вюсйет Рйукю1 В Вюсйет Мо1 Вю1. 124 (3): 319-26).

Примером бактериальной гиалуронидазы, которая имеет тот же механизм действия, что и гиалуронидаза пиявок, является гиалуронидаза цианобактерий 8упесйососсик кр. (штамм КСС307, 8Е0 ГО N0: 97).

2. Другие деградирующие гиалуронан ферменты.

- 35 029502

В дополнение к семейству гиалуронидаз в композициях, комбинациях и методах по настоящему изобретению в сочетании с быстродействующим инсулином могут быть использованы другие деградирующие гиалуронан ферменты. Например, могут быть использованы ферменты, включая конкретные хондроитиназы и лиазы, способные расщеплять гиалуроновую кислоту. Примеры хондроитиназ, которые могут деградировать гиалуронан, включают, но не ограничиваются хондроитин АВС лиазой (также известной как хондроитиназа АВС), хондроитин АС лиазой (также известной как хондроитинсульфатлиаза или хондроитинсульфатэлиминаза) и хондроитинлиазой С. Методы получения и очистки таких ферментов для использования в композициях, комбинациях и методах по настоящему изобретению известны в уровне техники (см., например, патент США № 6054569; Уатада1а и др., (1968) 1. ΒίοΙ СЬет 243 (7): 1523-1535; Уапд и др., (1985) 1. Вю1 СЬет 160 (30): 1849-1857).

Хондроитин АВС лиазы включают два фермента, хондроитин-сульфат-АВС эндолиазу (ЕС 4.2.2.20) и хондроитин-сульфат-АВС экзолиазу (ЕС 4.2.2.21) (Ната1 и др., (1997) 1. Вю1 СЬет 272 (14): 9123-30), которые деградируют различные гликозаминогликаны хондроитин-сульфатного и дерматан-сульфатного типа. Хондроитинсульфат, хондроитинсульфат-протеогликан и дерматансульфат являются предпочтительными субстратами для хондроитин-сульфат-АВС эндолиазы, но фермент также может действовать на гиалуронан при более низкой скорости. Хондроитин-сульфат-АВС эндолиаза деградирует различные гликозаминогликаны хондроитин-сульфатного и дерматан-сульфатного типов с образованием смеси Δ4ненасыщенных олигосахаридов различного размера, которые в конечном счете распадаются на Δ4ненасыщенные тетра- и дисахариды. Хондроитин-сульфат-АВС экзолиаза имеет ту же субстратную специфичность, но удаляет дисахаридные остатки с невосстанавливающих концов обоих полимерных хондроитинсульфатов и их олигосахаридных фрагментов, образованных хондроитинсульфат-АВС эндолиазой (Ната1, А. и др., (1997) ί. Вю1. СЬет. 272:9123-9130). Примеры хондроитинсульфат-АВС эндолиаз и хондроитинсульфат-АВС экзолиаз включают, но не ограничиваются ферментами из Рго1еи5 уЫдапк и Ρ1;·ι\Ό^ι<:ΕΓΠ.ιιη Ьерагшит (хондроитинсульфат-АВС эндолиаза Рго1еи5 уЫдапк приведена в δΞΟ ΙΌ N0: 98 (δΗίο и др., (1994) Арр1 МюгоЬю1 Β^οΐесЬηο1 41 (1):39-46).

Хондроитин АС лиаза (ЕС 4.2.2.5) активна по отношению к хондроитин сульфатам А и С, хондроитину и гиалуроновой кислоте, но не активна к дерматансульфату (хондроитинсульфату В). Примеры хондроитиназ АС бактерий, включают, но не ограничиваются ферментами из Ρ1аνοЬасΐе^^ит Ьерагшит и УюбуаШк уабепШ, приведенными в δΞΟ ΙΌ N0: 99 и 100, соответственно, и АпНгоЬасЮг аигексепк (Тка1ес и др., (2000) АррНеб апб Еп\агоптеп1а1 МюгоЬю^ду 66 (1):29-35; ЕгпМ и др., (1995) СпЕса1 Ке\ле\\ъ ίη ВюсНетМгу апб ΜοΚ^^ί ВюКду 30 (5):387-444).

Хондроитиназа С расщепляет хондроитинсульфат С с образованием тетрасахарида и ненасыщенного 6-сульфатированного дисахарида (дельта Όί-6δ). Она также расщепляет гиалуроновую кислоту с образованием ненасыщенного несульфатированного дисахарида (дельта Όί-0δ). Примеры хондроитиназ С бактерий включают, но не ограничиваются хондроитиназами из δίπ^ο^^ι^ и Ρ1аνοЬасΐе^^ит (ШЫ и др., (1989) ΡЕΜδ-Μ^с^οЬ^ο1-^ей 48 (2):121-4; МюЬе1асс1 и др., (1976) 1. Вю1 СЬет 251:1154-8; Ткиба и др., (1999) Еиг 1. ВюсЬет 262:127-133).

3. Растворимые деградирующие гиалуронан ферменты.

Для композиций, комбинаций и методов по настоящему документу предусмотрены растворимые деградирующие гиалуронан ферменты, в том числе растворимые гиалуронидазы. Растворимые деградирующие гиалуронан ферменты включают любые деградирующие гиалуронан ферменты, которые существуют в растворимой форме, включая, но не ограничиваясь растворимыми гиалуронидазами, в том числе нечеловеческими растворимыми гиалуронидазами, включая нечеловеческие растворимые гиалуронидазы животных и бактериальные растворимые гиалуронидазы, человеческими гиалуронидазами, НУАР1, бычьей РН20 и бараньей РН20, их аллельными вариантами и другими их вариантами. Например, растворимые деградирующие гиалуронан ферменты включают любые деградирующие гиалуронан ферменты, которые были модифицированы для того, чтобы быть растворимыми, включая любые описанные в предварительной заявке США № 61/201384 деградирующие гиалуронан ферменты (приведена в качестве ссылки в полном объеме). Например, деградирующие гиалуронан ферменты, которые содержат ОР1 якорь, можно сделать растворимыми усечением и удаление всего или части ОР1 якоря. В одном примере человеческую гиалуронидазу РН20, которая обычно заякорена в мембране через ОР1 якорь, можно сделать растворимой усечением и удалением всего или части ОР1 якоря на С-конце.

Растворимые деградирующие гиалуронан ферменты также включают активные в нейтральной среде и активные в кислой среде гиалуронидазы. В зависимости от факторов,

включая, но не ограничиваясь желаемым уровнем активности фермента после введения и/или местом введения могут быть выбраны активные в нейтральной среде и активные в кислой среде гиалуронидазы. В конкретном примере деградирующий гиалуронан фермент для использования в композиции, комбинации и методах по настоящему изобретению представляет собой растворимую активную в нейтральной среде гиалуронидазу.

Примером растворимой гиалуронидазы является РН20 из любого вида, например, любая приведенная в δΡΟ ГО N0: 1, 2, 11, 25, 27, 30, 31, 63-65 и 185-186 гиалуронидаза, или их усеченная форма без все- 36 029502

го или части С-концевого ОРГ якоря, при условии, что гиалуронидаза растворима и сохраняет гиалуронидазную активность. Также растворимые гиалуронидазы включают аллельные варианты или другие варианты любой из δΕΟ ГО ΝΟ: 1, 2, 11, 25, 27, 30 31, 63-65 и 185-186 или их усеченных форм. Аллельные варианты и другие варианты известны специалистам в данной области и включают полипептиды, обладающие 60%, 70%, 80%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%. 96%. 97%. 98% или большей идентичностью последовательности с любой из δΕΟ ГО ΝΟ: 1,2, 11, 25, 27, 30 31, 63-65 и 185-186 или их усеченными формами. Варианты аминокислот включают консервативные и неконсервативные мутации. Предполагается, что важные или иным образом требующиеся для активности остатки в гиалуронидазе, такие как любые описанные выше или известные специалистам в данной области остатки, как правило, инвариантны. К ним относятся, например, остатки в активном центре. Так, например, аминокислоты 111, 113 и 176 (по последовательности зрелого полипептида РН20, приведенной в δΕΟ ГО ΝΟ: 2) человеческого полипептида РН20 или его растворимой формы, как правило, инвариантны и не изменяются. Другие остатки, которые участвуют в гликозилировании и образовании дисульфидных связей, необходимы для надлежащего фолдинга и также могут быть инвариантными.

В некоторых случаях, растворимые деградирующие гиалуронан ферменты, как правило, заякорены ОРГ (например, человеческая РН20) и становятся растворимыми после удаления С-конца. Такое укорочение последовательности может привести к удалению всей сигнальной последовательности присоединения ОРГ якоря или может привести к удалению только части сигнальной последовательности присоединения ОРГ якоря. Полученный полипептид, однако, становится растворимым. Если растворимый деградирующий гиалуронан фермент сохраняет часть сигнальной последовательности присоединения ОРГ якоря, то в сигнальной последовательности присоединения ОРГ якоря могут быть сохранены 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или более аминокислотных остатков, при условии что полученный полипептид растворим. Полипептиды, содержащие одну или более аминокислот из ОРГ якоря, называют протяженными растворимыми деградирующими гиалуронан ферментами. Специалист в данной области может определить, является ли полипептид ОРГ-заякоренным, с использованием хорошо известных в уровне техники методов. Такие методы включают, но не ограничиваются использованием известных алгоритмов для предсказания наличия и расположения сигнальной последовательности присоединения ОРГ якоря и ω-сайта, а также проведением анализа на растворимость до и после расщепления фосфатидилинозитол-специфичной фосфолипазой С (РГ-РЬС) или Ό (РГ-РЬО).

Протяженные растворимые деградирующие гиалуронан ферменты могут быть получены усечением С-конца из любого природного ОРГ-заякоренного деградирующего гиалуронан фермента, причем полученный полипептид растворим и содержит один или более аминокислотных остатков из последовательности присоединения ОРГ якоря. Примеры протяженных растворимых деградирующих гиалуронан ферментов с усеченным С-концом, сохраняющих часть сигнальной последовательности присоединения ОРГ якоря, включают, но не ограничиваются протяженными растворимыми РН20 (е§РН20) приматов, например полипептидами е§РН20 человека и шимпанзе. Например, полипептиды е§РН20 могут быть получены усечением С-конца из любого зрелого полипептида или полипептида-предшественника, приведенного в δΕΟ ГО ΝΟ: 1, 2 или 185, или из их аллельных или других вариантов, включая их активные фрагменты, где полученный полипептид растворим и сохраняет один или более аминокислотных остатков из сигнальной последовательности присоединения ОРГ якоря. Аллельные варианты и другие варианты известны специалистам в данной области и включают полипептиды, обладающие 60, 70, 80, 90, 91, 92, 93, 94, 95% или большей идентичностью последовательности с любой из последовательностей δΕΟ ГО ΝΟ: 1 или 2. Предусмотренные полипептиды е§РН20 могут быть укорочены с С-конца на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более аминокислот по сравнению с полипептидом дикого типа, таким как полипептид с последовательностью, приведенной в δΕΟ ГО ΝΟ: 1, 2 или 185, при условии, что полученный полипептид е§РН20 растворим и сохраняет 1 или более аминокислотных остатков сигнальной последовательности присоединения ОРГ якоря.

Как правило, в композициях, комбинациях и методах по настоящему документу используют растворимые человеческие деградирующие гиалуронан ферменты, такие как растворимая человеческая РН20. Хотя также могут быть использованы деградирующие гиалуронан ферменты, такие как РН20, других животных, такие препараты являются потенциально иммуногенными, так как они являются белками животного происхождения. Например, у значительной части пациентов проявляется первичная сенсибилизация после потребления пищи, а поскольку речь идет о животных белках, все пациенты имеют риск последующих сенсибилизации. Таким образом, не человеческие препараты не могут быть пригодны для хронического использования. Если предпочтительны не человеческие препараты, то в настоящем документе предполагается, что у таких полипептидов может быть снижена иммуногенность. Такие модификации хорошо известны специалистам в данной области и могут включать, например, удаление и/или замену одного или нескольких антигенных эпитопов на молекуле.

Деградирующие гиалуронан ферменты, в том числе гиалуронидазы (например, РН20), используемые в методах по настоящему изобретению, могут быть получены рекомбинантно или могут быть очищены или частично очищены из природных источников, например из экстракта яичек. Методы получения рекомбинантных белков, в том числе рекомбинантных деградирующих гиалуронан ферментов хо- 37 029502

рошо известны в уровне техники.

а) Растворимая человеческая РН20.

Примером растворимых гиалуронидаз является растворимая человеческая РН20. Были получены растворимые формы рекомбинантной человеческой РН20, которые могут быть использованы в композициях, комбинациях и методах по настоящему изобретению. Получение таких растворимых форм РН20 описано в опубликованных заявках США №№ ϋδ 20040268425; ϋδ 20050260186 и ϋδ 20060104968 (приведены в качестве ссылки в полном объеме) и в примерах ниже. Например, растворимые полипептиды РН20, включающие усеченные с С-конца варианты полипептидов, которые включают последовательность аминокислот δΕ0 ΙΌ ΝΟ: 1 или которые по меньшей мере на 91, 92, 93, 94, 95, 95, 97, 98% идентичны по последовательности δΕ() ΙΌΝΟ: 1, сохраняют гиалуронидазную активность и растворимы. Указанные полипептиды включают растворимые полипептиды РН20, в которых полностью отсутствует вся сигнальная последовательность присоединения ΟΡΙ якоря или ее часть. Также включены протяженные растворимые полипептиды РН20 (е§РН20), которые содержат по меньшей мере одну аминокислоту из ΟΡΙ якоря. Таким образом, у белков отсутствует ковалентно присоединенный в ЭР к С-концу белка ΟΡΙ-якорь, и они не присоединены к внеклеточному слою плазмалеммы, поэтому являются секретируемыми и растворимыми. Усеченные с С-конца полипептиды РН20 могут быть укорочены с С-конца на 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60 или более аминокислот по сравнению с полноразмерным полипептидом дикого типа, таким как полноразмерный полипептид дикого типа с последовательностью, приведенной в δΕ0 ΙΌ ΝΟ: 1 или 2, или его аллельные или видовые или другие варианты.

Примеры предусмотренных в настоящем документе укороченных с С-конца человеческих полипептидов РН20 включают любые укороченные с С-конца полипептиды, содержащие последовательность с 1 аминокислоты до 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497 аминокислоты из последовательности аминокислот, приведенной в δΕ0 ΙΌ ΝΟ: 1, или соответствующие позиции в ее аллельных или видовых вариантах. При экспрессии в клетках млекопитающих Ν-концевая сигнальная последовательность из 35 аминокислот отщепляется во время процессинга и зрелая форма белка секретируется. Таким образом, примеры зрелых усеченных с С-конца растворимых полипептидов РН20 могут содержать аминокислоты с 36 до 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497 из последовательности аминокислот, приведенной в δΕ0 ΙΌ ΝΟ: 1, или соответствующие позиции в ее аллельных или видовых вариантах. В табл. 4 представлены не ограничивающие примеры усеченных с С-конца полипептидов РН20, включая усеченные с С-конца растворимые полипептиды РН20. В табл. 4 ниже приведены длины (в аминокислотах) предшественников и зрелых полипептидов и идентификационный номер последовательности (δΕ() ΙΌ ΝΟ), под которым в настоящем документе приведен пример аминокислотной последовательности предшественника или зрелого полипептида усеченного с С-конца белка РН20. Полипептид РН20 дикого типа также включен в табл. 4 для сравнения.

Таблица 4

Примеры усеченных с С-конца полипептидов РН20

Полипепид	Предшественник (аминокислоты)	Предшественник 8ΕΟ Π) ΝΟ	Зрелый белок (аминокислоты)	Зрелый белок ЗЕО ГО ΝΟ
Дикий тип	509	1	474	2
8РАМ1-Р1У8	497	191	462	235
δΡΑΜΙ-ΜΡίν	496	225	461	269
δΡΑΜΙ-ΤΜΡΙ	495	192	460	236
8РАМ1-АТМР	494	226	459	270
3ΡΑΜ1-8ΑΤΜ	493	193	458	237
ЗРАМ1-ЬЗАТ	492	227	457	271
3ΡΑΜ1-ΊΈ3Α	491	194	456	238
3ΡΑΜ1-Ρ3ΊΈ	489	195	454	239
δΡΑΜΙ-δΡδΤ	488	228	453	272

- 38 029502

8РАМ1-8ТЬ8	490	196	455	240
ЗРАМ1-АЗРЗ	487	197	452	241
8ΡΑΜ1-ΝΑ8Ρ	486	229	451	273
3ΡΑΜ1-ΥΝΑ3	485	198	450	242
3ΡΑΜ1-ΡΥΝΑ	484	199	449	243
8ΡΑΜ1-ΙΡΥΝ	483	46	448	48
δΡΑΜΙ-ζ^ΙΡΥ	482	3	447	4
8РАМ1-Р(ДР	481	45	446	5
8РАМ1-ЕРЦ1	480	44	445	6
ЗРАМ1-ЕЕРЦ	479	43	444	7
ЗРАМ1-ТЕЕР	478	42	443	8
8РАМ1-ЕТЕЕ	477	41	442	9
ЗРАМ1-МЕТЕ	476	200	441	244
ЗРАМ1-РМЕТ	475	201	440	245
ЗРАМ1-РРМЕ	474	202	439	246
ЗРАМ1-КРРМ	473	203	438	247
δΡΑΜΙ-ЬКРР	472	204	437	248
δΡΑΜΙ-РЬКР	471	205	436	249
8РАМ1-АРЕК	470	206	435	250
8РАМ1-ИАРЕ	469	207	434	251
8РАМ1-ГОАР	468	208	433	252
ЗРАМ1-СГОА	467	40	432	47
8РАМ1-УСЮ	466	209	431	253
ЗРАМ1-ОУС1	465	210	430	254

Растворимые формы включают, но не ограничиваются любыми полученными укорочением С-конца полипептидами, содержащими последовательность с 1 аминокислоты до 467, 477, 478, 479, 480, 481, 482 и 483 аминокислоты из последовательности аминокислот, приведенной в 8Е^ ΙΌ N0: 1. При экспрессии в клетках млекопитающих Ν-концевая сигнальная последовательность из 35 аминокислот отщепляется во время процессинга и зрелая форма белка секретируется. Таким образом, зрелые растворимые полипептиды содержат аминокислоты с 36 до 467, 477, 478, 479, 480, 481, 482 и 483 из 8Е^ ΙΌ N0: 1. Мутанты с делецией, у которых аминокислотная последовательность заканчивается между позициями аминокислот 477 и 483 (по последовательности полипептида-предшественника, приведенной в 8Е^ ΙΌ N0: 1), демонстрируют более высокую активность секретируемой гиалуронидазы по сравнению с полноразмерной ΟΡΙ-заякоренной формой. Таким образом, примеры растворимых гиалуронидаз включают растворимые человеческие полипептиды РН20, включающие 442, 443, 444, 445, 446 или 447 аминокислот в длину, приведенные в любой из 8Е^ ΙΌ N0: 4-9, или их аллельные или видовые, или другие варианты.

Как правило, растворимые формы РН20 получают с использованием систем экспрессии белков, которые способствуют правильному ^гликозилированию для сохранения активности полипептида, так как гликозилирование имеет важное значение для каталитической активности и стабильности гиалуронидазы. Такие клетки включают, например, клетки яичников китайского хомячка (СН0) (например, ΌΟ44 клетки СН0).

Ь) гНиРН20.

Была получена рекомбинантная растворимая форма человеческой РН20, которая может быть использована в композициях, комбинациях и методах по настоящему изобретению. Получение таких растворимых форм рекомбинантного человеческого РН20 описано в опубликованных заявках США №№ 20040268425; 20050260186 и 20060104968 и в примерах 2-6 ниже. Примерами таких полипептидов являются полипептиды, получаемые из молекул нуклеиновой кислоты, кодирующих аминокислоты 1-482 (приведены в 8Е^ ΙΌ N0: 3). Такой пример молекулы нуклеиновой кислоты приведен в 8Е^ ΙΌ N0: 49. При посттрансляционном процессинге удаляется сигнальная последовательность из 35 аминокислот, что приводит к растворимой рекомбинантной человеческой РН20 из 447 аминокислот (8Е^ ΙΌ N0: 4). При получении в культуральной среде присутствует неоднородность на С-конце белка, так что продукт, обозначаемый гНиРН20, включает смесь с различным содержанием вариантов, которые могут включать один или несколько полипептидов из 8Е^ ΙΌ N0: 4-9. Как правило, гНиРН20 получают в клетках, которые обеспечивают правильное ^гликозилирование для сохранения активности, таких как клетки СН0 (например, ΌΟ44 клетки СН0).

4. Гликозилирование деградирующих гиалуронан ферментов.

Гликозилирование, включая N и 0-гликозилирование некоторых деградирующих гиалуронан ферментов, в том числе гиалуронидазы, может иметь большое значение для их каталитической активности и стабильности. Хотя изменение типа гликана, модифицирующее гликопротеин, может драматически влиять на антигенность белка, структурный фолдинг, растворимость и стабильность, считается, что боль- 39 029502

шинство ферментов не требуют гликозилирования для оптимальной ферментативной активности.

Для некоторых гиалуронидаз устранение ^гликозилирования может привести к почти полной инактивации. Таким образом, для таких гиалуронидаз наличие ^связанных гликанов имеет решающее значение для активности фермента.

^связанные олигосахариды делят на несколько основных типов (олигоманнозные, сложные, гибридные, сульфатированные), включающих (Маη)3-О1сNΑс-О1сNΑс-ядро, присоединенное через амидный азот остатка Азп, включенного в последовательность -Азп-Хаа-ТЬг/8ег (где Хаа не является Рго). Было сообщено о гликозилировании по -Азп-Хаа-Суз-сайту в белке С системы свертывания. В некоторых случаях деградирующий гиалуронан фермент, такой как гиалуронидаза, может содержать ^гликозидные и 0-гликозидные связи. Например, РН20 включает 0-связанные олигосахариды, а также ^связанные олигосахариды. Существует семь потенциальных сайтов ^гликозилирования N82, N166, N235, N254, N368, N393, N490 в человеческом РН20, пример которого приведен в ЗЕЦ ГО N0: 1. Как отмечалось выше, N гликозилирование по позиции N490 не требуется для гиалуронидазной активности.

В некоторых примерах деградирующий гиалуронан фермент для использования в композициях, комбинациях и/или методах по настоящему изобретению гликозилирован по одному или всем сайтам гликозилирования. Например, в человеческом РН20 или в его растворимой форме 2, 3, 4, 5 или 6 сайтов ^гликозилирования, соответствующих аминокислотам N82, N166, N235, N254, N368, N393 из 8ЕЦ ГО N0: 1, гликозилированы. В некоторых примерах деградирующий гиалуронан фермент гликозилирован по одному или нескольким нативным сайтам гликозилирования. В других примерах деградирующие гиалуронан ферменты модифицированы по одному или нескольким ненативным сайтам гликозилирования для гликозилирования полипептида по одному или нескольким дополнительным сайтам. В таких примерах, присоединение дополнительных полисахаридных фрагментов может улучшить фармакокинетические свойства молекулы, например, увеличить период полураспада и/или улучшить активность.

В других примерах деградирующие гиалуронан ферменты для использования в композициях, комбинациях и/или методах по изобретению частично дегликозилированы (или представляют собой частично ^гликозилированные полипептиды). Например, частично дегликозилированные растворимые полипептиды РН20, которые сохраняют всю гиалуронидазную активность или ее часть, или полностью гликозилированная гиалуронидаза могут быть использованы в композиции, комбинации и/или методах по настоящему изобретению. Примеры частично дегликозилированных гиалуронидаз включают растворимые формы частично дегликозилированных полипептидов РН20 из любых видов, например любых приведенных в 8ЕЦ ГО N0: 1, 2, 11, 25, 27, 29, 30, 31, 32, 63, 65, 185 и 186 гиалуронидаз или аллельных вариантов, усеченных вариантов или других их вариантов. Такие варианты известны специалистам в данной области и включают полипептиды, обладающие 60, 70, 80, 90, 91, 92, 93, 94, 95% или большей идентичностью последовательности с любой из 8ЕЦ ГО N0: 1, 2, 11, 25, 27, 29, 30, 31, 32, 63, 65, 185 и 186 или их усеченными формами. Предусмотренные в настоящем документе частично дегликозилированные гиалуронидазы также включают гибридные, слитые и химерные частично дегликозилированные гиалуронидазы и частично дегликозилированные конъюгаты гиалуронидазы.

Гликозидазы или гликозидгидролазы являются ферментами, катализирующими гидролиз гликозидной связи с образованием двух сахаридов меньшего размера. Основные типы Ш гликанов позвоночных включают гликаны с высоким содержанием маннозы, гибридные гликаны и сложные гликаны. Существует несколько гликозидаз, приводящих только к частичному дегликозилированию белка, включая ЕпйоР1, которая расщепляет богатые маннозой и гибридные гликаны; ЕпйоР2, которая расщепляет биантенные сложные гликаны; ЕпйоР3, которая расщепляет биантенные и более разветвленные сложные гликаны; и ЕпйоН, которая расщепляет богатые маннозой и гибридные гликаны. Обработка деградирующего гиалуронан фермента, такого как растворимая гиалуронидаза, такая как растворимая РН20, одной или всеми указанными гликозидазами может привести лишь к частичному дегликозилированию и, следовательно, сохранению гиалуронидазной активности.

Частично дегликозилированный деградирующий гиалуронан фермент, такой как частично дегликозилированная растворимая гиалуронидаза, может быть получен расщеплением одним или несколькими гликозидазами, как правило, расщеплением гликозидазой, которая не приводит к удалению всех N гликанов, а лишь к частичному дегликозилированию белка. Например, обработка РН20 (например, рекомбинантного РН20, называемого гНиРН20) одной или всеми описанными выше гликозидазами (например, ЕпйоР1, ЕпйоР2 и/или ЕпйоР3) приводит к частичному дегликозилированию. Эти частично дегликозилированные полипептиды РН20 могут проявлять гиалуронидазную активность, которая сопоставима с активностью полностью гликозилированного полипептида. Напротив, обработка РН20 ПНГазой Р, гликозидазой, которая расщепляет все ^гликаны, приводит к полному удалению всех ^гликанов и тем самым приводит к неактивной РН20. Таким образом, хотя все сайты ^гликозилирования (такие как, например, сайты в аминокислотных позициях N82, N166, N235, N254, N368 и N393 человеческого РН20, приведенного в 8ЕЦ ГО N0: 1) могут быть гликозилированы, обработка одной или несколькими гликозидазами может уменьшить степень гликозилирования по сравнению с гиалуронидазой, не расщепленной одной или несколькими гликозидазами.

Частично дегликозилированный деградирующий гиалуронан фермент, в том числе частично дегли- 40 029502

козилированный растворимый полипептид РН20, может сохранить 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70 или 80% от уровня гликозилирования полностью гликозилированного полипептида. Как правило, частично дегликозилированный деградирующий гиалуронан фермент, в том числе частично дегликозилированный растворимый полипептид РН20, проявляет гиалуронидазную активность, которая составляет 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 200, 300, 400, 500, 1000% и более от гиалуронидазной активности полностью гликозилированного полипептида.

5. Модификации деградирующих гиалуронан ферментов для улучшения их фармакокинетических свойств.

Деградирующие гиалуронан ферменты могут быть модифицированы для улучшения их фармакокинетических свойств, например увеличения их периода полураспада ίη νίνο и/или их активности. Модификации деградирующих гиалуронан ферментов для использования в композициях, комбинациях и/или методах по изобретению могут включать присоединение, непосредственное или через линкер, через ковалентную или другую стабильную связь фрагментов полимеров, таких как фрагмент декстрана, полиэтиленгликоля (пегилирование (ПЭГ)) или сиаловой кислоты, или других подобных полимеров, таких как природные или сахаридные полимеры.

Известно, что пегилирование лекарственных средств повышает устойчивость к протеолизу, увеличивает период полувыведения, и снижает антигенность и иммуногенность. Таким образом, ковалентное или другое стабильное присоединение (конъюгация) полимерных молекул, таких как фрагмент полиэтиленгликоля (ПЭГ), к деградирующему гиалуронан ферменту может придать полезные свойства композиции фермент-полимер. Такие свойства включают улучшение биосовместимости, продление периода полураспада белка (и ферментативной активности) в крови, клетках и/или в других тканях в субъекте, эффективное экранирование белка от протеаз и гидролиза, улучшение биораспределения, улучшение фармакокинетики и/или фармакодинамики и повышение растворимости в воде.

Примеры полимеров, которые могут быть конъюгированы с деградирующим гиалуронан ферментом, включают природные и синтетические гомополимеры, такие как полиолы (т.е. поли-ОН), полиамины (т.е. поли-NН₂) и поликарбоксикислоты (например, поли-СООН), и дополнительно гетерополимеры, т.е. полимеры, включающие одну или более различных связывающихся групп, например гидроксильную группу и аминогруппы. Примеры подходящих полимерных молекул включают полимерные молекулы, выбранные из полиалкиленоксидов (ПАО), таких как полиалкиленгликоли (ПАГ), включая полипропиленгликоли (ППГ), метоксиполиэтиленгликоли (мПЭГ) и полипропиленгликоли, ПЭГ-глицидиловые эфиры (Ерох-ПЭГ), ПЭГ-оксикарбонилимидазоловые (СЭ1-ПЭГ) разветвленные полиэтиленгликоли (ПЭГ), поливиниловых спиртов (ПВС), поликарбоксилатов, поливинилпирролидона, поли-Э,Ьаминокислот, полиэтилен-комалеинового ангидрида, полистирол-комалеинового ангидрида, декстранов, в том числе карбоксиметилдекстранов, гепарина, гомологичных альбуминов, целлюлозы, в том числе метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиэтилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы, гидролизатов хитозана, крахмалов, таких как гидроксиэтилкрахмал и гидроксипропилкрахмал, гликогена, агарозы и их производных, гуаровой камеди, пуллулана, инулина, ксантановой камеди, каррагинана, пектина, гидролизатов альгиновой кислоты и биополимеров.

Как правило, полимеры представляют собой полиалкиленоксиды (ПАО), такие как полиэтиленоксиды, такие как ПЭГ, как правило, мПЭГ, которые по сравнению с полисахаридами, такими как декстран, пуллулан и тому подобное, включают несколько реактивных групп, способных к сшиванию. Как правило, полимеры представляют собой нетоксичные полимерные молекулы, такие как (м)полиэтиленгликоль (мПЭГ), которые могут быть ковалентно конъюгированы с деградирующим гиалуронан ферментом (например, к группам на поверхности белка) с использованием относительно простых химических методов.

Подходящие для присоединения к деградирующему гиалуронан ферменту полимерные молекулы включают, но не ограничиваются полиэтиленгликолем (ПЭГ) и производными ПЭГ, такими как метоксиполиэтиленгликоль (мПЭГ), ПЭГ-глицидиловые эфиры (Ерох-ПЭГ), ПЭГ-оксикарбонилимидазол (СП1-ПЭГ), разветвленные ПЭГ и полиэтиленоксид (ПЭО) (см., например, КоЬейк и др., Абуапсеб Эгид ОеНуегу Ке\зе\у. 2002 г., 54: 459-476; Натк апб Ζαΐίρί+ν. 8 (изд.) "Ро1у(е1Ьу1епе д1усо1), СЬет1к1гу апб Вю1одюа1 АррЬсабопк", АС8 8утрокшт 8епек 680, 1997; МеЬуаг и др., ί. РЬагт РЬагтасеШ 8с1., 3 (1): 125-136, 2000; Натк, №-11иге Ке\ае\\'5 2: 215 и далее (2003); и ТкиЬегу, ί. Вю1 СЬет 279 (37): 38118-24, 2004). Молекулярная масса полимерных молекул обычно лежит в пределах приблизительно от 3 до 60 кДа. В некоторых вариантах полимерные молекулы, конъюгированные с белком, таким как гНиРН20, имеют молекулярную массу 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60 или более 60 кДа.

Различные методы модификации полипептидов ковалентным присоединением (конъюгированием) ПЭГ или производными ПЭГ (т.е. "пегилирования") известны в уровне техники (см., например, и.8. 2006/0104968; и.8. 5672662; и.8. 6737505 и и.8. 2004/0235734). Методы пегилирования включают, но не ограничиваются использованием специализированных линкеров и конъюгирующих химических методов (см., например, Натк, Α6ν. Эгид ЭеНу. Кеу. 54:459-476, 2002), присоединением нескольких фрагментов ПЭГ к одному сайту конъюгирования (например, через использование разветвленных ПЭГ; см., напри- 41 029502

мер, Уегопеке и др., В1оогд. Меб. СЬет. Ьей. 12:177-180, 2002), сайт-специфическим пегилированием и/или монопегилированием (см., например, СЬартап и др., №1иге Вю1есй. 17:780-783, 1999) и сайтнаправленным ферментативным пегилированием (см., например, 8а1о„ Α6ν. Эгид ЭеНу. Кеу., 54:487-504, 2002) (см. также, например, Ьи и Рейх (1994) Ιπί. 1. Рерйбе Рго1еш Кек. 43:127-138; Ьи и Рейх (1993) Рерйбе Кек. 6:142-6, 1993; Рейх и др., (1995) Ιηΐ. ΐ. Рерйбе Кек. 46:253-64; Вепйаг и др., (1994) ΐ. Вю1 СЬет 269:13398-404; Вгитеапи и др., (1995) ΐ. 1ттипо1 154:3088-95; см. также, Сайсей и др., (2003) Α6ν. Огид Эейу. Кеу. 55 (10):1261-77 и Мойпеих (2003) РйагтасоШегару 23 (8 часть 2): 3-8). По методам и методикам, описанным в уровне техники, можно получать белки, имеющие 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более 10 ПЭГ или производных ПЭГ, присоединенных к одной молекуле белка (см., например, и.8. 2006/0104968).

В уровне техники описаны многочисленные реагенты для пегилирования. Такие реагенты включают, но не ограничиваются ^гидроксисукцинимидил(МН8)-активированным ПЭГ, сукцинимидил-мПЭГ, мПЭГ ₂-Ы-гидроксисукцинимидом, мПЭГ-сукцинимидил-а-метилбутаноатом, мПЭГ-сукцинимидилпропионатом, мПЭГ-сукцинимидилбутаноатом, сукцинимидиловым эфиром мПЭГ-карбоксиметил-3гидроксибутановой кислоты, гомобифункциональным ПЭГ-сукцинимидилпропионатом, гомобифункциональным ПЭГ-пропиональдегидом, гомобифункциональным ПЭГ-бутиральдегидом, ПЭГмалеимидом, ПЭГ-гидразидом, ПЭГ-п-нитрофенилкарбонатом, мПЭГ-бензотриазолкарбонатом, ПЭГпропиональдегидом, мПЭГ-бутиральдегидом, разветвленным мПЭГ2-бутиральдегидом, мПЭГ-ацетилом, мПЭГ-пиперидоном, мПЭГ-метилкетоном, безлинкерным мПЭГ-малеимидом, мПЭГ-винилсульфоном, мПЭГ-тиолом, мПЭГ-ортопиридилтиоэфиром, мПЭГ-ортопиридилдисульфидом, Ртос-ПЭГ-ИН8, ВосПЭГ-ИН8, ПЭГ-ИН8-винилсульфоном, ПЭГ-ИН8-акрилатом, ПЭГ-ИН8-флуоресцеином и ПЭГ-N48биотином (см., например, МопГагбйй и др., ВюсопщдаЮ СЬет 6:62-69, 1995; Уегопеке и др., ΐ. Вюасйуе

СотрайЫе Ро1утегк 12:197-207, 1997; и.8. 4002531; и.8. 4179337; и.8. 5122614; и.8. 5643575; и.8. 5766581; и.8. 5795569; и.8. 5990237; и.8. 6113906; и.8. 6214966; и.8.

5672662; и.8. 5932462; и.8.

5183550; и.8. 5324 844; и.8. 5808096; и.8. 5900461; и.8.

6495659; и.8. 5446090; и.8. 5919455; и.8. 6413507; и.8.

6737505;

5612460;

5985263;

6420339;

и.8.

и.8.

и.8.

и.8.

6258351; и.8. 6340742; и.8.

6437025; и.8. 6448369; и.8. 6461802; и.8. 6828401; и.8. 6858736; и.8. 2001/0021763; и.8. 2001/0044526; И.8. 2001/0046481; и.8. 2002/0052430; и.8. 2002/0072573; и.8. 2002/0156047; и.8. 2003/0114647; и.8. 2003/0143596; и.8. 2003/0158333; и.8. 2003/0220447; и.8. 2004/0013637; И8 2004/0235734; и.8. 2005/000360; и.8. 2005/0114037; и.8. 2005/0171328; и.8. 2005/0209416; ЕР 01064951; ЕР 0822199; \\'0 00176640; \\'0 0002017; \\'0 0249673; \\'0 9428024 и \\'0 0187925).

В одном примере деградирующий гиалуронан фермент для использования в методах, композициях и комбинациях по изобретению представляет собой растворимую гиалуронидазу, которая является пегилированной. В конкретном примере растворимая гиалуронидаза является пегилированной гиалуронидазой РН20. В другом конкретном примере растворимая гиалуронидаза является пегилированной гНиРН20, такой как описано в примере 10.

Е. Способы получения нуклеиновых кислот, кодирующих инсулин или деградирующий гиалуронан фермент, и их полипептидов.

Приведенные в настоящем документе полипептиды инсулина и деградирующего гиалуронан фермента могут быть получены хорошо известными в уровне техники методами очистки белков и экспрессии рекомбинантных белков. Полипептиды также могут быть синтезированы химическим путем. Например, А-цепь и В-цепь инсулина могут быть химически синтезированы, а затем сшиты дисульфидными связями с помощью, например, реакции восстановления и повторного окисления. При получении полипептидов с помощью рекомбинантной технологии могут быть использованы любые известные специалистам в данной области методы выявления нуклеиновых кислот, которые кодируют желаемые гены. Для получения полноразмерной (т.е. охватывающей всю кодирующую область) кДНК или клона геномной ДНК, кодирующих гиалуронидазу, может быть использован любой метод, доступный в уровне техники, такой как выделение из клеток или тканей. Модифицированные варианты инсулина или деградирующего гиалуронан фермента могут быть сконструированы из полипептида дикого типа, например, путем сайтнаправленного мутагенеза.

Полипептиды можно клонировать или выделять с помощью любых доступных известных в уровне техники методов клонирования и выделения молекул нуклеиновых кислот. Такие методы включают ПЦР-амплификацию нуклеиновых кислот и скрининг библиотек, включая скрининг гибридизацией нуклеиновых кислот, скрининг с помощью антител и скрининг по активности.

Для выделения молекул нуклеиновых кислот, кодирующих желаемый полипептид, могут быть использованы методы амплификации нуклеиновых кислот, включая, например, полимеразную цепную реакцию (ПЦР). В качестве исходного материала, из которого может быть выделена желаемая кодирующая полипептид молекула нуклеиновой кислоты, может быть использован содержащий нуклеиновые кислоты материал. Например, в методах амплификации могут быть использованы препараты ДНК и РНК, клеточные экстракты, тканевые экстракты, образцы жидкостей (например, крови, сыворотки, слюны), образцы, взятые у здоровых и/или больных субъектов. В качестве источника исходного материала также могут быть использованы библиотеки нуклеиновых кислот. Для амплификации желаемого полипептида могут

- 42 029502

быть разработаны соответствующие праймеры. Например, праймеры могут быть разработаны на основе экспрессируемых последовательностей, с которых был синтезирован желаемый полипептид. Праймеры могут быть разработаны на основе обратной трансляции аминокислотной последовательности полипептида. Для подтверждения кодирования желаемого полипептида может быть определена последовательность молекул нуклеиновых кислот, полученных в результате амплификации.

К кодирующей полипептид молекуле нуклеиновой кислоты могут быть присоединены дополнительные нуклеотидные последовательности, в том числе линкерные последовательности, содержащие сайты рестрикции для клонирования синтетического гена в вектор, например, в вектор экспрессии белка или в вектор, предназначенный для амплификации кодирующей белок последовательности ДНК. Кроме того, с кодирующей полипептид молекулой нуклеиновой кислоты могут быть функционально связаны дополнительные нуклеотидные последовательности, являющиеся функциональными элементами ДНК. Примеры таких последовательностей включают, но не ограничиваются промоторными последовательностями, способствующими внутриклеточной экспрессии белка, и последовательностями для секреции, например гетерологичными сигнальными последовательностями, предназначенными для облегчения секреции белка. Такие последовательности известны специалистам в данной области. Дополнительные последовательности нуклеотидных остатков, такие как последовательности оснований, кодирующие связывающие белки районы, также могут быть связаны с кодирующей фермент молекулой нуклеиновой кислоты. Такие районы включают, но не ограничиваются последовательностями остатков, которые способствуют поглощению фермента конкретными клетками-мишенями или которые кодируют белки, способствующие такому поглощению, или которые иным образом изменяют фармакокинетику продукта синтетического гена. Например, ферменты могут быть связаны с ПЭГ-фрагментами.

Кроме того, могут быть добавлены метки или другие фрагменты, например, способствующие обнаружению или аффинной очистке полипептида. Например, с кодирующей фермент молекулой нуклеиновой кислоты могут быть связаны дополнительные последовательности нуклеотидных остатков, такие как последовательности оснований, кодирующие эпитопную метку или другой обнаруживаемый маркер. Примеры таких последовательностей включают последовательности нуклеиновых кислот, кодирующие Ηίκ-метку (например, 6χΗίκ, НННННН; 8ЕО ГО N0: 54) или Р1ад-метку (ΌΎΚΌΌΌΌΚ; 8ЕО ГО N0: 55).

Выявленные и выделенные нуклеиновые кислоты могут быть вставлены в соответствующий вектор клонирования. Может быть использовано большое количество известных в уровне техники систем вектор-хозяин. Возможные векторы включают, но не ограничиваются плазмидами или модифицированными вирусами, причем векторная система должна быть совместима с используемой клеткой-хозяином. Такие векторы включают, но не ограничиваются бактериофагами, такими как производные бактериофага лямбда, или плазмидами, такими как рСМУ4, рВК322 или рИС плазмиды, или производные вектора ВШекспр! (81га1адеие, Ьа 1о11а, Калифорния). Другие векторы экспрессии включают вектор экспрессии ΗΖ24, приведенный в качестве примера в настоящем документе. Вставка в вектор клонирования, например, может быть осуществлена путем лигированием фрагмента ДНК в вектор клонирования, который обладает комплементарными липкими концами. Вставка может осуществляться с использованием векторов клонирования Т0Р0 (1иуйгодеи, Саг1кЬа6, Калифорния). Если для фрагментации ДНК использовали комплементарные сайты рестрикции, которых нет в векторе клонирования, концы молекулы ДНК могут ферментативно модифицированы. Кроме того, любой желаемый сайт может быть получен лигированием нуклеотидных последовательностей (линкеров) на концах ДНК, эти лигированные линкеры могут содержать специфические химически синтезированные олигонуклеотиды, кодирующие последовательность, распознаваемую эндонуклеазой рестрикции. В альтернативном методе расщепленный вектор и ген белка могут быть модифицированы достраиванием гомополимерного хвоста. Рекомбинантные молекулы могут быть введены в клетки с помощью, например, трансформации, трансфекции, инфекции, электропорации и сонопорации, в результате чего образуются многие копии последовательности гена.

Инсулин может быть получен с использованием различных методов (см., например, Ьаб15сй и др., (1992) Вю1есЬио1. Ргод. 8:469-478). В некоторых примерах в вектор экспрессии вставляют нуклеиновые кислоты, кодирующие полипептид препроинсулина или проинсулина. После экспрессии полипептиды препроинсулина или проинсулина превращаются в инсулин ферментативными или химическими методами, в процессе которых отщепляется сигнальная последовательность и/или пептид С, что приводит к А- и В-цепям, сшитым дисульфидными связями с помощью, например, реакции восстановления и повторного окисления (см., например, Соикеик и др., (1987) Оеие 61:265-275, Сйаисе и др., (1993) Э1аЬе1е5 Саге 4:147-154). В другом примере, в один или два вектора экспрессии вставляют нуклеиновую кислоту, кодирующую А-цепь и В-цепь инсулина, для совместной экспрессии в виде одного полипептида с одного вектора экспрессии или для экспрессии в виде двух полипептидов с одного или двух векторов экспрессии. Таким образом, полипептиды А- и В-цепи могут быть экспрессированы отдельно и затем объединены для получения инсулина или могут быть коэкспрессированы в отсутствие цепи С. Если А- и Вцепи коэкспрессируют в виде одного полипептида, нуклеиновая кислота, кодирующая субъединицы, также может кодировать линкер или спейсер между В-цепью и А-цепью, такой как линкер или спейсер, описанный ниже. Нуклеиновая кислота, вставленная в вектор экспрессии, может содержать, например, нуклеиновую кислоту, кодирующую В-цепь инсулина, линкер, такой как, например, аланин-аланин- 43 029502

лизин линкер, и А-цепь, и приводить к экспрессии, например, конструкции "В-цепь инсулина-А1а-А1аЬу8-А-цепь инсулина".

В конкретных вариантах трансформация клеток хозяина рекомбинантными молекулами ДНК, которые включают выделенный ген белка, кДНК или синтезированные последовательности ДНК, позволяет получать множество копий гена. Таким образом, ген может быть получен в больших количествах в растущих трансформантах выделением рекомбинантных молекул ДНК из трансформантов и, при необходимости, получением вставленного гена из выделенной рекомбинантной ДНК.

1. Векторы и клетки.

Для рекомбинантной экспрессии одного или более желаемых белков, таких как любые описанные здесь белки, нуклеиновые кислоты, содержащие всю кодирующую белок нуклеотидную последовательность или ее часть, могут быть вставлены в соответствующий вектор экспрессии, т.е. вектор, который содержит необходимые элементы для транскрипции и трансляции вставленной кодирующей белок последовательности. Необходимые сигналы транскрипции и трансляции также могут содержаться в нативном промоторе гена фермента и/или в его фланкирующих районах.

Кроме того, предусмотрены векторы, которые содержат нуклеиновые кислоты, кодирующие фермент. Клетки, содержащие векторы, также предусмотрены. Клетки включают эукариотические клетки и прокариотические клетки, и векторы представляют собой любые подходящие для использования в них векторы.

Предусмотрены прокариотические и эукариотические клетки, включая клетки эндотелия, содержащие векторы. Такие клетки включают бактериальные клетки, клетки дрожжей, клетки грибов, археи, растительные клетки, клетки насекомых и животные клетки. Клетки используют для получения белка с помощью выращивания описанных выше клеток в условиях, в которых закодированные белки экспрессируются клеткой, и извлечения экспрессированного белка. Для целей настоящего изобретения, например, фермент может быть секретирован в среду.

В настоящем документе предусмотрены векторы, которые содержат последовательности нуклеотидов, кодирующие растворимый полипептид гиалуронидазы, связанный с нативной или гетерологичной сигнальной последовательностью, или несколько его копий. Векторы могут быть выбраны для экспрессии фермента в клетке, вектор также может обеспечивать секрецию экспрессированного фермента.

Для экспрессии кодирующей последовательности белка могут быть использованы различные системы хозяин-вектор. Они включают, но не ограничиваются, системами клеток млекопитающих, инфицированных вирусом (например, вирусом осповакцины, аденовирусом и другими вирусами); системами клеток насекомых, инфицированных вирусом (например, бакуловирусом); микроорганизмами, такими как дрожжи, содержащие дрожжевые векторы, или бактериями, трансформированными бактериофагом, ДНК, плазмидной ДНК или космидной ДНК. Экспрессионные элементы векторов варьируют по силе и специфичности. В зависимости от используемой системы хозяин-вектор может быть использован любой подходящий транскрипционный и трансляционный элемент.

Для конструирования векторов экспрессии, содержащих химерный ген, включающий соответствующие сигналы контроля транскрипции/трансляции и кодирующие белок последовательности, могут быть использованы любые методы вставки фрагментов ДНК в вектор, известные специалистам в данной области. Эти методы могут включать рекомбинацию и синтез ДНК ш ν 11го или рекомбинацию ш νί\Ό (генетическую рекомбинацию). Экспрессию последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующей белок, его домены, производные, фрагменты или гомологи, можно регулировать с использованием второй последовательности нуклеиновой кислоты, что приводит к экспрессии генов или их фрагментов в трансформированном молекулой (молекулами) рекомбинантной ДНК хозяине. Например, экспрессией белков можно управлять с помощью любого промотора/энхансера, известного в уровне техники. В одном варианте промотор не является нативным для генов желаемого белка. Промоторы, которые могут быть использованы, включают, но не ограничиваются ранним промотором ЗУ40 (Вегпо181 и СйатЪоп, Ьа!иге 290: 304-310 (1981)), промотором, содержащимся в 3'-длинном концевом повторе вируса саркомы Рауса (УататоЮ и др., Се11 22:781-791 (1980)), промотором тимидин киназы герпеса (^адпег и др., Ргос. Ьа!1. Асаб. Зс1 ИЗА 75:1441-1445 (1981)), регуляторными последовательностями гена металлотионеина (Впп81ег и др., Ьа!иге 296:39-42 (1982)); промоторами прокариотических векторов экспрессии, включающими промотор β-лактамазы (Эау и др., (1981). Ргос. Ьа!1. Асаб. Зс ИЗА 75: 5543) или ТАС промотор (ЭеВоег и др., Ргос. Ьа!1. Асаб. Зс ИЗА 80:21-25 (1983)), см. также "и8еГи1 Рго1еш8 Ггот КесотЫпап! Вас!епа" в журнале Заепййс Атепсап 242:79-94 (1980); векторы экспрессии растений включают промотор нопалин-синтетазы (Неггага-Е81ге11а и др., Ьа!иге 305:209-213 (1984)), промотор 35З РНК вируса мозаики цветной капусты (Сагбег и др., Ьис1ею Ааб8 Ке8. 9:2871 (1981)) и промотор фермента фотосинтеза рибулозобисфосфаткарбоксилазы (Неггега-Е81ге11а и др., Ьа!иге 310: 115-120 (1984)); промоторные элементы дрожжей и других грибов включают промотор Са14, промотор алкогольдегидрогеназы, промотор фосфоглицеролкиназы, промотор щелочной фосфатазы; районы контроля транскрипции животных, которые проявляют тканеспецифичность и которые были использованы в трансгенньгх животных, включают контролирующий район гена эластазы I, который активен в ацинарных клетках поджелудочной железы (ЗиШ и др., Се11 35:639-646 (1984); ОпШ/ и др., Со1б Зргшд НагЪог Зутр. ОпаШ. Вю1 50:399-409 (1986);

- 44 029502

МасБопа1б, НераГо1оду 7:425-515 (1987)); контролирующий район гена инсулина, активный в β-клетках поджелудочной железы (Напайап и др., Ыа1иге 315: 115-122 (1985)), контролирующий район генов иммуноглобулинов, который активен в лимфоидных клетках (СгоззсНеб1 и др., Се11 35:647-658 (1984); Абатз и др., ЫаГиге 318:533-538 (1985);. А1ехапбег и др., Мо1. Се11 Вю1. 7:1436-1444 (1987)), контролирующий район вируса опухоли молочной железы мыши, активный в яичках, молочной железе, лимфоидных и тучных клетках (Ьебег и др., Се11 45:485-495 (1986)), контролирующий район гена альбумина (Ршскей и др., Сепез апб Беуе1 7:268-276 (1987)), активный в печени, контролирующий район гена а-фетобелка, активный в печени (Кгит1аи£ и др., Мо1 Се11 Вю1 5: 1639-1648 (1985); Наттег и др., 8с1епсе 235: 53-58 1987)), контролирующий район гена а-1-антитрипсина, активный в печени (Ке1зеу и др., Сепез апб Беуе1 7: 161-171 (1987)), контролирующий район гена β-глобина, активный в миелоидных клетках (Модгат и др., ЫаГиге 375:338-340 (1985); КоШаз и др., Се11 46:89-94 (1986)), контролирующий район гена основного белка миелина, активный в олигодендроцитах мозга (КеабНеаб и др., Се11 45:703-712 (1987)), контролирующий район гена легких цепей-2 миозина, активный в скелетных мышцах (8Нат, ЫаГиге 374:283-286 (1985)) и контролирующий район гена гонадотропного рилизинг-гормона, активный в гонадотрофоцитах гипоталамуса (Мазоп и др., 8аепсе 234: 1372-1378(1986)).

В конкретном варианте используют вектор, который содержит промотор, функционально связанный с нуклеиновой кислотой, кодирующей желаемый белок или его домен, фрагмент, производное или гомолог, вектор также содержит одну или несколько точек начала репликации и, по желанию, один или более селективных маркеров (например, ген устойчивости к антибиотику). Примеры плазмидных векторов для трансформации клеток Е.соН включают, например, векторы экспрессия рОЕ (доступные от Οίадеп, Уа1епаа, Калифорния, см. также литературу, опубликованную 01адеп для описания системы). рОЕ вектор включает промотор бактериофага Т5 (распознается РНК полимеразой Е.соН), двойной участок репрессии в Бас-операторе для жестко регулируемой высокой экспрессии рекомбинантных белков в Е.соН, синтетический сайта связывания рибосом (КВ8 II) для эффективной трансляции, последовательность, кодирующую 6хН1з метку, Г_о и Т1 терминаторы транскрипции, точку начала репликации Со1Е1 и ген β-лактамазы для устойчивости к ампициллину. рОЕ вектор позволяет присоединять 6хН1з метку на Ν-конце или С-конце рекомбинантного белка. Такие плазмиды включают рОЕ 32, рОЕ 30 и рОЕ 31, которые включают сайты множественного клонирования для всех трех рамок считывания и обеспечивают экспрессию белков с Ν-концевой 6хН1з меткой. Другие примеры плазмидных векторов для трансформации клеток Е.соН включают, например, векторы экспрессии рЕТ (см. патент США 4952496; вектор доступен Шуадеп. Маб1зоп, Висконсин, см. также опубликованную Шуадеп литературу с описанием системы). Такие плазмиды включают рЕТ11а, которая содержит промотор Т71ас, Т7 терминатор, индуцируемый 1ас-оператор Е.соН, и ген 1ас-репрессора; рЕТ12а-с содержит промотор Т7, терминатор Т7 и сигнал секреции отрТ из Е.соН; рЕТ15Ь и рЕТ19Ь Щоуадеп, Маб1зоп, Висконсин) содержат лидерную последовательность Н1з-Тад™ для очистки на Шз колонке и сайт расщепления тромбином, который позволяет осуществить расщепление после очистки на колонке, Е7-1ас промоторный район и Т7 терминатор.

Примером вектора для экспрессии в клетках млекопитающих является вектор экспрессии 4Ζ24. Вектор экспрессии 4Ζ24 был получен из вектора рС1 (Рготеда). Он содержит ДНК, кодирующую βлактамазный ген устойчивости (ЛтрК), точку начала репликации Р1, немедленный ранний энхансер/промоторный район цитомегаловируса (СМУ) и концевой сигнал полиаденилирования 8У40 (8У40). Вектор экспрессии также включает внутренний сайт посадки рибосомы (1КЕ8) от вируса ЕСМУ (С1оп1есН) и ген дигидрофолатредуктазы мыши (БНРК).

2. Линкерные фрагменты.

В некоторых примерах инсулин получают при соединении полипептидов А-цепи и В-цепи через линкер, так что, например, С-конец В-цепи соединяется с Ν-концом А-цепи через короткий линкер. Ацепь и В-цепь могут быть экспрессированы в виде одного полипептида, содержащего линкер, или могут быть экспрессированы по отдельности, а затем соединены линкером. Линкерный фрагмент выбирается в зависимости от желаемых свойств. Линкерный фрагмент должен быть достаточно длинным и достаточно гибким, чтобы позволить А-цепи и В-цепи имитировать естественную конформацию инсулина.

Линкер может представлять собой любой фрагмент, подходящий для А-цепи и В-цепи инсулина. Такие фрагменты включают, но не ограничиваются пептидными линкерами, аминокислотными и пептидными линкерами, как правило, содержащими от одной до приблизительно 60 аминокислот, химическими линкерами, такими как гетеробифункциональные расщепляемые кросс-линкеры, фоторасщепляемые линкеры и расщепляемые кислотами линкеры.

Линкерные фрагменты могут представлять собой пептиды. Пептид обычно включает от 2 до 60 аминокислотных остатков, например от 5 до 40 или приблизительно от 10 до 30 аминокислотных остатков. Пептидные линкеры могут быть закодированы нуклеиновой кислотой и включены в гибридные белки при экспрессии в клетке-хозяине, таком как Е. соН. В одном примере аланин-аланин-лизиновый (ААК) (8ЕО 1Б ΝΟ: 178) линкер кодируется в нуклеиновой кислоте между нуклеиновой кислотой, кодирующей В-цепь инсулина, и нуклеиновой кислотой, кодирующей А-цепь инсулина, так что после экспрессии образуется полипептид "В-цепь инсулина-ААК-А-цепь инсулина". Пептидный линкер может

- 45 029502

представлять собой гибкую спейсерную аминокислотную последовательность, такую как применяется при получении одноцепочечных фрагментов антител. Примеры таких известных линкерных фрагментов включают, но не ограничиваются

КРРРРС (8Е(} ГО N0: 166) или 38РРРРС (8Е<2 ГО N0: 167), ΟΟΟΟδ (8Е0

ГО N0: 168), (ООООЗ)п (δΕζ). ГО N0 : 169), ОКЗЗОЗОЗЕЗКЗ (δΕζ) ГО N0: 170),

О8Т8О8ОК88ЕОКО (ЗЕ<У ГО N0: 171), ОЗТЗОЗОКЗЗЕОЗОЗТКО (8Е<3 ГО N0: 172),

ОЗТЗОЗОКЗЗЕОКО (ЗЕ<3 ГО N0: 173), ОЗТЗО5ОКРОЗОЕОЗТКО (8Е<2 ГО N0: 174),

ЕОКЗЗОЗОЗЕЗКЕР (ЗЕ(} ГО N0: 175), 3Κ38Ο (ЗЕ<5. ГО N0: 176) и 8О88С (ЗЕ<3 ГО N0:

177).

Альтернативно, пептидный линкерный фрагмент может представлять собой УМ (ЗЕО ГО N0: 179) или АМ (ЗЕр ГО N0: 180) или обладать структурой, описываемой формулой АМ(О_2-4З)_ХАМ, где X представляет собой число от 1 до 11 (ЗЕР ГО N0: 181). Дополнительные примеры фрагментов описаны, например, в Ни§1ои и др., (1988) Ргос. ХА. Асаб. ЗсЁ и.З.А.85:5879-5883; \ЕЙ111о\у, М. и др., (1993) Рго1ет Еидтеегтд 6:989-995; \е\у1ои и др., (1996) Вюсйет181гу 35:545-553; АО. СитЬег и др., (1992) Вюсоиу СЬет. 3:397-401; Ьабитег и др., (1997) I. Мо1. Вю1. 273:330-337 и патене США № 4894443.

В некоторых примерах, пептидные линкеры кодируются нуклеиновыми кислотами и включаются между В-цепью и А-цепью при экспрессии в клетке-хозяине, таком как Е. сой или С. сегеу1§1ае. В других примерах пептидный линкер синтезируют химическими методами. Этот синтез может быть выполнен отдельно от синтеза одной или обеих А- и В-цепей, после чего компоненты соединяют, например, с использованием гетеробифункционального линкера. Кроме того, пептидный линкер может быть синтезирован на \-конце или С-конце одной из цепей инсулина, которую затем связывают с другой цепью через пептидный линкер, такой как гетеробифункциональный линкер.

В настоящем документе для связывания А-цепи и В-цепи инсулина может быть использован любой линкер, известный специалистам в данной области. Линкеры и связи, которые подходят для химического связывания цепей, включают, но не ограничиваются дисульфидными связями, тиоэфирными связями, заблокированными от расщепления дисульфидными связями и ковалентными связями между свободными реактивными группами, такими как аминные и тиоловые группы. Эти связи получают с использованием гетеробифункциональных реагентов для получения реактивных тиоловых групп на одном или обоих полипептидах, затем тиоловые группы одного полипептида взаимодействуют с прикрепленными к реактивной тиоловой группе или аминогруппе другого белка реактивной малеимидогруппой или тиоловой группой. Другие линкеры включают расщепляемые кислотой линкеры, такие как бисмалеимидэтоксипропан, кислотолабильные конъюгаты трансферрина и дигидразид адипиновой кислоты, которые расщепляются в более кислой среде внутриклеточных компартментов; кросс-линкеры, которые расщепляются при воздействии ультрафиолетового или видимого света, и линкеры, представляющие собой различные домены, такие как СН1, СН2 и СН3 из константного района человеческого 1дО1 (см. Ва1га и др., (1993) Мо1еси1аг 1ттиио1. 30:379-386). В некоторых вариантах в полипептид может быть включено несколько линкеров, чтобы воспользоваться нужными свойствами каждого линкера. Химические линкеры и пептидные линкеры могут быть вставлены ковалентным присоединением линкера к А-цепи и В-цепи инсулина. Для образования таких ковалентных связей могут быть использованы гетеробифункциональные агенты, описанные ниже. Пептидные линкеры также могут быть введены экспрессией ДНК, кодирующей линкер между В-цепью и А-цепью.

Другие линкеры, которые могут быть использованы для соединения А-цепи и В-цепи инсулина, включают субстраты ферментов, такие как субстрат катепсина В, субстрат катепсина Ό, субстрат трипсина, субстрат тромбина, субстрат субтилизина, субстрат фактора Ха и субстрат энтерокиназы; линкеры, которые увеличивают растворимость, гибкость и/или расщепляемость внутри клеток, включающие такие линкеры, как (О1у_т8ег)и и (Зеу/Лу),,, где т составляет от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, более предпочтительно от 2 до 4, а и составляет от 1 до 30, предпочтительно от 1 до 10, более предпочтительно от 1 до 4 (см., например, международную заявку РСТ № +0 96/06641, в которой приведены примеры линкеров). В некоторых вариантах в полипептид может быть включено несколько линкеров, чтобы воспользоваться нужными свойствами каждого линкера.

3. Экспрессия.

Инсулин и деградирующие гиалуронан ферменты могут быть получены любым методом, известным специалистам в данной области, в том числе ш νί\Ό и ш νϊίΐΌ методами. Желаемые белки могут быть экспресссированы в любом организме, подходящем для получения необходимого количества белка и необходимой формы белка, требуемых для введения и лечения. Хозяева в системах экспрессии включают прокариотические и эукариотические организмы, такие как Е. сой, дрожжи, растения, клетки насекомых, клетки млекопитающих, в том числе клеточные линии человека, и трансгенных животных. Хозяева систем экспрессии могут отличаться уровнями экспрессии белка, а также типом посттрансляционных модификаций, которые присутствуют на экспрессированных белках. Выбор хозяина системы экспрессии может быть сделан на основе перечисленных и других факторов, таких как нормативные ограничения и

- 46 029502

соображения безопасности, издержки производства и необходимость очистки и способы очистки.

Многие векторы экспрессии доступны и известны специалистам в данной области и могут быть использованы для экспрессии белков. Выбор вектора экспрессии зависит от выбора хозяина системы экспрессии. В общем, векторы экспрессии могут включать транскрипционные промоторы и, по желанию, энхансеры, сигналы трансляции и сигналы терминации транскрипции и трансляции. Векторы экспрессии, которые используют для стабильной трансформации, обычно имеют селективные маркеры, которые позволяют отбирать и поддерживать трансформированные клетки. В некоторых случаях для амплификации числа копий вектора могут быть использованы точки начала репликации.

Полипептиды растворимой гиалуронидазы также могут быть использованы или экспрессированы в виде гибридных белков. Например, может быть получен гибридный фермент с дополнительной функцией. Примеры гибридных ферментов включают, но не ограничиваются гибридными белками с сигнальными последовательностями, такими как метки для локализации, такие как Н15₆ метка или туе метка, или метки для очистки, такие как ΟδΤ, и последовательности для направления секреции белков и/или ассоциации с мембраной.

a) Прокариотические клетки.

Прокариоты, особенно Ε. соН, представляют собой системы для получения большого количества белка. Трансформация Ε. соП представляет собой простой и быстрый метод, хорошо известный специалистам в данной области. Векторы экспрессии Ε. соП могут содержать индуцибельный промотор, полезный для стимулирования высоких уровней экспрессии белка и для экспрессии белков, которые проявляют токсичность для клеток-хозяев. Примеры индуцибельных промоторов включают 1ас-промотор, 1гр промотор, гибридный Гас промотор, Τ7 и δР6 РНК промоторы и термочувствительный ХР_Ъ промотор.

Белок может быть экспрессирован в цитоплазматической среде Ε. соН. Цитоплазма представляет собой восстановительную среду, и для некоторых молекул это может привести к образованию нерастворимых телец включения. Для ресолюбилизации белков могут быть использованы восстанавливающие агенты, такие как дитиотреитол и β-меркаптоэтанол, и денатурирующие агенты, такие как гуанидин-НС1 и мочевина. Альтернативный подход состоит в экспрессии белка в периплазматическом пространстве бактерий, которое предоставляет окислительную среду, шаперонинподобные белки и дисульфидизомеразы, что приводит к образованию растворимого белка. Как правило, с экспрессируемым белком сливают лидерную последовательность, которая направляет белок в периплазму. Затем лидерная последовательность удаляется сигнальной пептидазой внутри периплазмы. Примеры лидерных последовательностей, направляющих белки в периплазму, включают лидерную последовательность ре1В гена пектатлиазы и лидерную последовательность гена щелочной фосфатазы. В некоторых случаях периплазматическая экспрессия приводит к утечке экспрессированного белка в культуральную среду. Секреция белков позволяет быстро и просто очистить белки от культурального супернатанта. Не секретируемые белки могут быть получены из периплазмы с помощью осмотического лизиса. Как и при цитоплазматической экспрессии, в некоторых случаях белки могут стать нерастворимыми и для облегчения растворения и рефолдинга белков могут быть использованы денатурирующие агенты и восстановители. Температуры индукции и культивирования также могут влиять на уровень экспрессии и растворимость белков, как правило, используются температуры между 25 и 37°С. Как правило, бактерии производят агликозилированные белки. Таким образом, если для функционирования белки требуют гликозилирования, то гликозилирование может быть осуществлено ίη νίΓΓο после очистки из клетки-хозяина.

b) Дрожжевые клетки.

Дрожжи, такие как δассЬа^οтусе5 сеге\а51ае. δсЬ^ζο5ассЬа^οтусе5 рοтЬе, Уагго\\Га 1ίρο1\·Γ^ί·ι. К1иу\'его1пусе5 1асГг8 и РюЫа разЮпз. являются хорошо известными дрожжевыми хозяевами систем экспрессии и могут быть полезны для получения белков, таких как описано в настоящем документе. Дрожжи могут быть трансформированы эписомными репликативными векторами или стабильной интеграцией в хромосомы путем гомологичной рекомбинации. Как правило, для регулирования экспрессии генов используются индуцируемые промоторы. Примеры таких промоторов включают промоторы ОЛЬ1, ОЛЬ7, ОЛЬ5 и металлотионеиновые промоторы, такие как СИР1, ΑΟΧ или другие промоторы Рюша или других дрожжей. Для отбора и поддержания трансформированной ДНК векторы экспрессии часто включают селективные маркеры, такие как ΕΕυ2, ТКР1, НК3 и ИКА3. Экспрессируемые в дрожжах белки часто являются растворимыми, а коэкспрессия с шаперонинами, такими как Βίρ и протеиндисульфидизомераза, может повысить уровень экспрессии и растворимость белка. Кроме того, экспрессируемые в дрожжах белки могут быть направлены для секреции с использованием слитого сигнального пептида секреции, такого как сигнал секреции α-фактора типа спаривания дрожжей из δассЬа^οтусе5 сеге\а51ае. и слитого сигнального пептида белков поверхности клетки дрожжей, таких как адгезивный рецептор спаривания Ада2р или глюкоамилаза Агхи1а аάеη^η^νο^аη5. Для удаления слитой последовательности из полипептидов после секреции может быть введен сайт расщепления протеазой (например, протеазой Кех-2). Дрожжи также способны к гликозилированию мотива Азп-Х^ег/ТЬг.

c) Клетки насекомых.

Клетки насекомых, в частности, при использовании системы бакуловирусной экспрессии полезны

- 47 029502

для экспрессии полипептидов, таких как полипептиды гиалуронидазы. Клетки насекомых и личинки насекомых экспрессируют высокие уровни белка, в том числе в гемолимфе, и способны осуществлять большинство посттрансляционных модификаций высших эукариот. Бакуловирусы имеют ограниченный диапазон хозяев, что повышает безопасность и снижает нормативные ограничения, присущие системам эукариотической экспрессии. Как правило, в векторах экспрессии для высокого уровня экспрессии белка используют промотор полиэдрина бакуловируса. Обычно используемые бакуловирусные системы включают такие бакуловирусы, как вирус ядерного полиэдроза АйодгарНа саПГописа (ЛсЖУ) и вирус ядерного полиэдроза ВотЬух топ (ВтЫРУ) и линии клеток насекомых, такие как §Г9, полученные из §ройор1ега Ггищрегйа. Р8еийа1ейа ишрипйа (А7§) и Эапаих р1ех1рри8 (ОрН1). Для достижения высокого уровня экспрессии нуклеотидную последовательность молекулы, которая будет экспрессирована, присоединяют непосредственно после инициаторного кодона полиэдрина вируса. Сигналы секреции млекопитающих точно процессируются в клетках насекомых и могут быть использованы для секреции экспрессированного белка в культуральную среду. Кроме того, клеточные линии Р8еийа1ейа ишрипйа (А7§) и Эапаих р1ех1рри8 (Эр^) производят белки, гликозилирование которых похоже на гликозилирование в клеточных системах млекопитающих.

Альтернативной системой экспрессии в клетках насекомых является использование стабильно трансформированных клеток. Для экспрессии могут быть использованы такие клеточные линии, как 8сНтейег 2 (§2) и Кс клетки (ОгоюрНПа те1апода§1ег) и С7 клетки (Аейек а1Ьорю1и8). Для достижения высокого уровня экспрессии может быть использован промотор металлотионеина ОгоюрНПа с индукцией тяжелыми металлами кадмием и медью. Векторы экспрессии, как правило, поддерживают за счет использования селективных маркеров, таких как неомицин и гигромицин.

ά) Клетки млекопитающих.

Для экспрессии белков, включая полипептиды растворимой гиалуронидазы, могут быть использованы системы экспрессии млекопитающих. Экспрессионные конструкции могут быть введены в клетки млекопитающих посредством вирусной инфекции, например, с помощью аденовируса, или путем прямого переноса ДНК, например, с помощью липосом, фосфата кальция, ДЭАЭ-декстрана и физических методов, таких как электропорация и микроинъекция. Векторы экспрессии для клеток млекопитающих обычно включают сайт кэпирования мРНК, ТАТА-бокс, последовательность инициации трансляции (консенсусную последовательность Козака) и элементы полиаденилирования. Для бицистронной экспрессии с другим геном, таким как селективный маркер, могут быть использованы 1КЕ§ элементы. Такие векторы для достижения высокого уровня экспрессии часто включают промоторы и энхансеры транскрипции, например промотор-энхансер §У40, промотор цитомегаловируса человека (СМУ) и длинный концевой повтор вируса саркомы Рауса (К8У). Указанные промоторы-энхансеры действуют во многих типах клеток. Также для экспрессии могут быть использованы тканеспецифичные и специфичные к определенным типам клеток промоторы и энхансерные районы. Примеры промоторных/энхансерных районов включают, но не ограничиваются районами из таких генов, как ген эластазы I, ген инсулина, гены иммуноглобулинов, промоторным/энхансерным районом вируса опухоли молочной железы мыши, ген альбумина, ген а-фетобелка, а-1-антитрипсина, β-глобина, основного белка миелина, легкой цепи-2 миозина и гонадотропного рилизинг-гормона. Для отбора и поддержания клеток с экспрессионными конструкциями могут быть использованы селективные маркеры. Примеры селективных маркеров включают, но не ограничиваются генами гигромицинфосфотрансферазы, аденозиндезаминазы, ксантингуанинфосфорибозилтрансферазы, аминогликозидфосфотрансферазы, дигидрофолатредуктазы и тимидинкиназы. Например, экспрессию можно проводить в присутствии метотрексата для отбора клеток, экспрессирующих ген дигидрофолатредуктазы. Слитые с сигнальными молекулами клеточной поверхности, такими как ТСК-ζ и Рс₆К1-у, белки могут непосредственно экспрессироваться в активном состоянии на поверхность клеток.

Для экспрессии в млекопитающих доступны многие клеточные линии, включая клетки мыши, крысы, человека, обезьяны, курицы и хомяка. Примеры линий клеток включают, но не ограничиваются СН0, Ва1Ь/3Т3, НеЬа, МТ2, мышиными N§0 (не секретирующие) и другими клеточными линиями миеломы, гибридомными и гетерогибридомными клеточными линиями, лимфоцитами, фибробластами, §Р2/0, С0§, №Н3Т3, НЕК293, 293§, 293Т, 2В8 и НКВ клетками. Также доступны адаптированные к бессывороточной среде клеточные линии, что облегчает очистку секретируемых белков из культуральной среды. Примеры включают клетки СН0-§ (1пуйгодеп, СагйЬай, Калифорния, лот # 11619-012) и бессывороточную линию клеток ЕВNА-I (РНат и др., (2003) Вю1ес1то1 Вюепд. 84:332-42). Также доступны линии клеток, адаптированные для роста в специальной среде, оптимизированной для максимальной экспрессии. Например, СН0 клетки ΌΟ44 адаптированы для роста в суспензионной культуре в свободной от продуктов животного происхождения среде с химически описанным составом.

е) Растения.

Для экспрессии белков, таких как любые описанные в настоящем изобретении белки, могут быть использованы трансгенные клетки растений и растения. Экспрессионные конструкции, как правило, переносят в растения с использованием прямого переноса ДНК, такого как бомбардировка микрочастицами

- 48 029502

и ПЭГ-опосредованный перенос в протопласты, или с использованием агробактериальной трансформации. Векторы экспрессии могут включать промоторные и энхансерные последовательности, элементы терминации транскрипции и элементы контроля трансляции. Векторы экспрессии и методы трансформации, как правило, отличаются для двудольных хозяев, таких как АгаЫйоркхк и табак, и однодольных хозяев, таких как кукуруза и рис. Примеры промоторов растений, используемых для экспрессии, включают промотор вируса мозаики цветной капусты, промотор нопалинсинтазы, промотор рибулозобисфосфаткарбоксилазы и промотор убиквитина и иВО3. Для облегчения отбора и поддержания трансформированных клеток часто используют селективные маркеры, такие как гигромицин, фосфоманнозоизомераза и неомицинфосфотрансфераза. Трансформированные клетки растений можно поддерживать в культуре в виде клеток, агрегатов (каллусной ткани) или регенерировать в целые растения. Трансгенные клетки растений также могут включать генетически модифицированные водоросли, предназначенные для получения полипептидов гиалуронидазы. Поскольку паттерны гликозилирования у растений отличаются от гликозилирования в клетках млекопитающих, это может повлиять на выбор белков, продуцируемых в этих хозяевах.

4. Способы очистки.

Способы очистки полипептидов, в том числе инсулина и деградирующих гиалуронан ферментов или других белков из клетки-хозяина, зависят от выбранной клетки-хозяина и системы экспрессии. В случае секреции белки, в общем, являются очищенными из культуральной среды после удаления клеток. В случае внутриклеточной экспрессии клетки могут быть лизированы, и белки очищают из экстракта. Если для экспрессии используют трансгенные организмы, такие как трансгенные растения и животные, в качестве исходного материала для получения экстракта лизированных клеток могут быть использованы ткани или органы. Кроме того, получение белков в трансгенных животных может включать получение полипептидов в молоке или яйцах, которые могут быть собраны, и затем при необходимости белки могут быть выделены и очищены с использованием стандартных способов, известных в уровне техники.

Белки, такие как полипептиды инсулина или деградирующего гиалуронан фермента, могут быть очищены с использованием стандартных способов очистки белков, известных в уровне техники, включая, но не ограничиваясь ЗВЗ-РАОВ, эксклюзионной хроматографией и хроматографией по размеру, осаждением сульфатом аммония, хелатной хроматографией и ионообменной хроматографией, такой как анионообменная хроматография. Для увеличения эффективности очистки и улучшения чистоты получаемых препаратов может быть использована аффинная очистка. Например, для аффинной очистки могут быть использованы антитела, рецепторы и другие молекулы, которые связывают гиалуронидазу. В экспрессионных конструкциях к белку может быть добавлена аффинная метка, такая как тус эпитоп, гибридная последовательность ОЗТ или Н156, и аффинная очистка может быть проведена с помощью тус антител, смолы с глутатионом и №-смолы соответственно. Чистота может быть оценена любым способом, известным в уровне техники, включая гель-электрофорез, двумерная ВЭЖХ, окрашивание и спектрофотометрические методы.

Е. Препараты, композиции и введение инсулина и деградирующего гиалуронан фермента.

В настоящем документе предусмотрены фармацевтические композиции быстродействующего инсулина и деградирующего гиалуронан фермента. Деградирующие гиалуронан ферменты совместно включают в композицию или совместно вводят с фармацевтическими препаратами быстродействующего инсулина для улучшения доставки быстродействующего инсулина в кровь за счет увеличения скорости абсорбции и повышения биодоступности инсулина. Увеличение скорости абсорбции и биодоступности может быть достигнуто, например, обратимой деполимеризацией гиалуронана деградирующим гиалуронан ферментом, который временно (обычно в течение менее чем 24 ч) увеличивает гидравлическую проводимость подкожного пространства. Таким образом, деградирующий гиалуронан фермент может быть использован для достижения повышенной концентрации инсулина и/или для более быстрого достижения концентрации инсулина после парентерального, например подкожного, введения по сравнению с традиционными методами подкожного введения для обеспечения, например, более мощного и/или более быстрого ответа на введенную дозу. Следовательно, совместное введение деградирующего гиалуронан фермента с быстродействующим инсулином может превратить быстродействующий инсулин в супербыстродействующий инсулин. Деградирующий гиалуронан фермент также может быть использован для достижения контроля гликемии при низкой дозе вводимого инсулина. Способность деградирующего гиалуронан фермента повышать ток жидкости вблизи места инъекции и в месте инъекции или инфузии также может улучшить другие аспекты, связанные с фармакологической доставкой. Например, увеличение тока жидкости может помочь объему введенной жидкости легче распространиться из места инъекции (что снизит потенциальную болезненность или другие неблагоприятные последствия инъекций). Это особенно важно при подкожных инфузиях, так как позволяет вводить большие дозы.

Таким образом, в силу повышенной скорости абсорбции при парентеральном введении быстродействующий инсулин может стать супербыстродействующим инсулином при введении с деградирующим гиалуронан ферментом. Преимущества при совместном введении или совместном включении в композицию инсулина с деградирующим гиалуронан ферментом могут привести к более благоприятным режимам дозирования, например более низким дозам инсулина и/или использованию более эффективных сис- 49 029502

тем с обратной связью, а также к улучшению терапевтического эффекта, например более эффективному контролю гликемии и/или уменьшению избытка инсулина по сравнению с введением инсулина без деградирующего гиалуронан фермента. Например, при уменьшении дозы инсулина побочные эффекты, связанные с избытком циркулирующего инсулина, которые наблюдаются при более высоких дозах инсулина, могут быть уменьшены. Такие побочные эффекты включают, но не ограничиваются гипогликемией и ожирением.

Композиции могут быть составлены в лиофилизированной или жидкой форме. Если композиции предусмотрены в лиофилизированной форме, они могут быть восстановлены непосредственно до использования соответствующим раствором, например стерильным солевым раствором или стерильной водой для инъекций. Предусмотрены совместные или отдельные композиции. Например, быстродействующий инсулин и деградирующий гиалуронан фермент могут быть совместно включены в одну композицию или могут быть предоставлены в виде отдельных композиций. Если деградирующий гиалуронан фермент и инсулин предусмотрены как отдельные композиции, они могут быть упакованы для совместного, последовательного введения или введения с перерывом. Комбинации могут быть упакованы в виде комплектов.

1. Композиции.

Соединения могут быть включены в любую подходящую фармацевтическую композицию для парентерального введения, такую как раствор, суспензию, композицию с замедленным высвобождением или порошок. Как правило, соединения включают в фармацевтические композиции с использованием методов и процедур, хорошо известных в уровне техники (см., например, Апзе1 1п1гоЕисЕоп 1о РЕагтасеиПса1 Бозаде Рогтз, 4 изд., 1985, 126). Фармацевтически приемлемые композиции получают в соответствии с требованиями регулирующего органа или другого органа в соответствии с общепризнанной фармакопеей для использования на животных и для человека. Композиция должна соответствовать способу введения.

Фармацевтические композиции могут включать в себя носители, такие как разбавитель, адъювант, наполнитель или переносчик, с которыми вводят деградирующий гиалуронан фермент и инсулин. Примеры подходящих фармацевтических носителей описаны в "КепнпдЮп'з РЕагтасеиЕса1 Заепсез" Е.^. МатЕп. Такие композиции содержат терапевтически эффективное количество соединения, как правило, в очищенном или частично очищенном виде вместе с подходящим количеством носителя, обеспечивающим форму лекарственного средства для надлежащего введения пациенту. Такие фармацевтические носители могут представлять собой стерильную жидкость, такую как вода и масло, в том числе масло нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, такое как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло и кунжутное масло. Вода является типичным носителем, если фармацевтическую композицию вводят внутривенно. Солевые растворы и водные растворы декстрозы и глицерина также могут быть использованы в качестве жидкого носителя, особенно в качестве раствора для инъекций. Композиции наряду с активным ингредиентом могут содержать наполняющий агент, такой как лактоза, сахароза, дикальция фосфат или карбоксиметилцеллюлоза; смазку, такую как стеарат магния, стеарат кальция и тальк, и связующее, такое как крахмал, натуральные смолы, такие как камедь, гуммиарабик, желатин, глюкоза, патока, поливинилпирролидон, целлюлоза и ее производные, повидон, кроссповидоны и другие подобные связующие, известные специалистам в данной области. Подходящие фармацевтические наполнители представляют собой крахмал, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рисовую муку, мел, силикагель, стеарат натрия, моностеарат глицерина, тальк, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко, глицерин, пропилен гликоль, воду и этанол. Композиция, по желанию, также может содержать небольшие количества смачивателя или эмульгатора или буферных агентов, например ацетата, цитрата натрия, производных циклодекстрина, сорбитанмонолаурата, ацетата натрия, триэтаноламина, триэтаноламинолеата и других подобных агентов.

Фармацевтические терапевтически активные соединения и их производные, как правило, включены в композиции и вводятся в единичных дозированных формах или множественных дозированных формах. Каждая единичная доза содержит определенное количество терапевтически активного соединения, достаточное для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем, переносчиком или растворителем. Примеры единичных дозированных форм включают ампулы и шприцы, и индивидуально упакованные таблетки или капсулы. Единичные дозированные формы могут быть введены частями, или может быть введено несколько единичных дозированных форм одновременно. Множественная дозированная форма представляет собой множество одинаковых единичных дозированных форм, упакованных в один контейнер для введения отдельными единичными дозированными формами. Примеры множественных лекарственных форм включают флаконы, картриджи, бутылки таблеток или капсул или бутылки с пинтами или галлонами жидкости. Таким образом, множественные дозированные формы представляют собой множество единичных дозированных форм, которые не разделены в упаковке. Как правило, получают дозированные формы и композиции, содержащие активный ингредиент в диапазоне от 0,005 до 100% по отношению к нетоксичному носителю.

Предусмотренные в настоящем документе композиции обычно составляют для подкожного введения, хотя предусмотрены и другие пути введения, например любой путь, известный специалистам в дан- 50 029502

ной области, включая внутримышечное, внутрибрюшинное, внутривенное, внутрикожное введение, введение внутрь опухоли, внутрибрюшинное, эпидуральное, вагинальное, ректальное, местное, отикальное, трансдермальное введение или введение другим путем. Композиции, подходящие для таких путей введения, известны специалистам в данной области. Введение может быть локальным, местным или системным в зависимости от подвергающейся лечению области. Локальное введение в область, нуждающуюся в лечении, можно осуществить, например, местной инфузией во время операции, местным нанесением, например, в сочетании с повязкой после операции, путем инъекции с помощью катетера, с помощью свечи или с помощью имплантатов. Композиции также могут быть введены с другими биологически активными веществами последовательно, с перерывом или в одной композиции.

Наиболее подходящий путь в каждом конкретном случае зависит от ряда факторов, таких как характер заболевания, толерантность субъекта к конкретному пути введения, тяжесть заболевания и особенности используемой композиции. Как правило, предусмотренные здесь композиции вводят парентерально. В некоторых примерах деградирующий гиалуронан фермент вводят так, что он достигает интерстиции кожи или ткани, таким образом деградируя интерстициальное пространство для последующей доставки инсулина. Таким образом, в некоторых примерах предусмотрено прямое введение под кожу, например, методами подкожного введения. Так, в одном примере местное введение может быть достигнуто инъекцией, например, из шприца или инсулиновой шприц-ручки или другого изделия, содержащего инъекционное устройство, такое как игла. В другом примере местное введение может быть достигнуто инфузией, которая может осуществляться насосом или другим подобным устройством. Также предусмотрены другие режимы введения. Фармацевтические композиции могут быть составлены в соответствующих лекарственных формах для каждого пути введения.

В настоящем документе предусмотрено подкожное введение, как правило, являющееся инъекцией или инфузией. Композиции для инъекций могут быть приготовлены в соответствующих формах, в виде жидких растворов или суспензий, твердых форм, пригодных для растворения или суспендирования в жидкости для инъекций или в виде эмульсий. В качестве носителей могут быть использованы, например, вода, физиологический раствор, декстроза, глицерин или этанол. Фармацевтические композиции могут содержать другие незначительные количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как смачиватели или эмульгаторы, буферизующие рН агенты, стабилизаторы, усилители растворимости и другие подобные агенты, такие как, например, ацетат натрия, фосфат натрия, сорбитанмонолаурат, триэтаноламинолеат и циклодекстрины. В некоторых примерах в композиции включены цинк, кальций, сывороточный альбумин, ЭДТА, хлорид кальция и/или фенольные консерванты. Процент активного вещества, содержащегося в таких композициях, очень сильно зависит от его природы, а также от активности соединения и потребностей субъекта.

Инъекционные композиции предназначены для местного и системного введения. Для целей настоящего изобретения местное введение требуется для прямого введения в область разрушенной интерстиции. Препараты для парентерального введения включают стерильные готовые для инъекций растворы, стерильные сухие растворимые продукты, такие как лиофилизированные порошки, которые необходимо смешать с растворителем непосредственно перед использованием, включая гиподермальные таблетки, стерильные готовые для инъекций суспензии, стерильные сухие нерастворимые продукты, которые необходимо смешать со средой непосредственно перед использованием, и стерильные эмульсии. Растворы могут быть водными или неводными. При внутривенном введении подходящие носители включают физиологический раствор или фосфатно-солевой буфер (РВ8) и растворы, содержащие сгущающие и солюбилизирующие агенты, такие как глюкоза, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль и их смеси.

Фармацевтически приемлемые носители, используемые в препаратах для парентерального введения, включают водные носители, неводные носители, антимикробные агенты, изотонические агенты, буферы, антиоксиданты, местные анестетики, суспендирующие и диспергирующие агенты, эмульгаторы, изолирующие агенты или хелатообразователи и другие фармацевтически приемлемые вещества. Примеры водных сред включают раствор хлористого натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций, изотонический раствор декстрозы для инъекции, стерильную воду для инъекций, раствор Рингера с декстрозой и лактатом для инъекций. Неводные парентеральные среды включают жирные масла растительного происхождения, хлопковое масло, кукурузное масло, кунжутное масло и арахисовое масло. К препаратам для парентерального введения, упакованным в контейнеры с множественными дозированными формами, могут быть добавлены противомикробные препараты в бактериостатических или фунгистатических концентрациях, включая фенолы или крезолы, ртутные консерванты, бензиловый спирт, хлорбутанол, метиловый и пропиловый эфиры п-оксибензойной кислоты, тимеросал, хлорид бензалкония и хлорид бензетония. Изотонические агенты включают хлорид натрия и декстрозу. Буферы включают фосфатный и цитратный буферы. Антиоксиданты включают бисульфат натрия. Местные анестетики включают гидрохлорид прокаина. Суспендирующие и диспергирующие агенты включают натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Эмульгаторы включают полисорбат 80 (Твин-80). Изолирующие агенты или хелаторы ионов металлов включают ЭДТА. Фармацевтические носители также включают этиловый спирт, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль для смеши- 51 029502

ваемых с водой сред и гидроксид натрия, соляную кислоту, лимонную кислоту или молочную кислоту для доведения рН.

Концентрацию фармацевтически активного соединения подбирают таким образом, что инъекция или инфузия обеспечивает эффективное количество активного соединения для получения желаемого фармакологического эффекта, такого как гликемический контроль. Точная доза зависит от возраста, веса и состояния пациента или животного, как известно в уровне техники. Единичные дозированные формы препаратов для парентерального введения могут быть упакованы, например, в ампулы, картриджы, флаконы или шприцы с иглой. Объем жидкого раствора или восстановленного из порошка препарата, содержащего фармацевтически активное соединение, зависит от подвергающегося лечению заболевания и от конкретного упакованного изделия. Все препараты для парентерального введения должны быть стерильными, как известно и практикуется в уровне техники.

В одном примере фармацевтический препарат может быть в жидком виде, например в виде раствора, сиропа или суспензии. Если препарат представлен в жидкой форме, то фармацевтический препарат может быть предусмотрен в виде концентрированного препарата для разведения до терапевтически эффективной концентрации перед использованием. Такие жидкие препараты могут быть получены обычными средствами с применением фармацевтически приемлемых добавок, таких как суспендирующие агенты (например, сорбитольный сироп, производные целлюлозы или гидрогенизированные пищевые жиры); эмульгаторы (например, лецитин или гуммиарабик); неводные среды (например, миндальное масло, эфиры жирных кислот или фракционированные растительные масла) и консерванты (например, метил или пропил-п-гидроксибензоат или сорбиновая кислота). В другом примере фармацевтические препараты могут быть предусмотрены в лиофилизированной форме для восстановления водой или другой подходящей средой перед использованием.

Композиции быстродействующего инсулина и деградирующего гиалуронан фермента могут быть включены в одну композицию или могут быть предусмотрены в виде двух отдельных композиций. Если полипептиды предусмотрены в виде двух композиций, композиции могут быть смешаны до введения для совместного введения или могут не быть смешаны, но затем введены совместно, последовательно или с перерывом. В некоторых примерах быстродействующий инсулин и деградирующий гиалуронан фермент введены в одну композицию, которая является сверхбыстродействующей композицией инсулина. Как будет показано ниже, композиции могут быть составлены для введения одной или несколькими дозами, где дозы могут быть предусмотрены в виде отношения количества деградирующего гиалуронан фермента к количеству инсулина. Например, деградирующий гиалуронан фермент может быть введен в отношении от 1 ед. гиалуронидазы/ед. инсулина (1:1) до 50:1 или более, например, в отношении приблизительно 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 20:1, 25:1, 30:1, 35:1, 40:1, 45:1, 50:1 и более. В других примерах деградирующий гиалуронан фермент вводят при более низком отношении к инсулину, например, при отношении 1 ед. гиалуронидазы/2 ед. инсулина (1:2), 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15 или 1:20. Быстродействующий инсулин может присутствовать в совместной композиции или отдельной композиции в концентрации приблизительно 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 или 500 ед./мл. Как правило, количество деградирующего гиалуронан фермента в совместной композиции или отдельной композиции функционально эквивалентно по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20 или 25 ед./мл гиалуронидазной активности. В некоторых примерах количество деградирующего гиалуронан фермента в совместной композиции или отдельной композиции функционально эквивалентно по меньшей мере 30 или 35 ед. гиалуронидазной активности/мл, например 30, 35, 37,5, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000, 3000 или 5000 ед./мл гиалуронидазной активности.

Предусмотренные в настоящем документе сверхбыстродействующие композиции инсулина могут содержать один или несколько буферов рН (таких как, например, гистидиновый, фосфатный, Трис или другие буферы), кислых буферов (таких как ацетатный, цитратный, пируватный, О1у-НС1, сукцинатный, лактатный, малеатный или другие буферы), модификаторов тоничности (таких как, например, аминокислоты, полиолы, глицерин, ЫаС1, трегалоза, другие соли и/или сахара), стабилизаторов (например, бензоата натрия для стабилизации инсулина), хелатирующих агентов, таких как этилендиаминтетрауксусная кислота, этилендиаминтетраацетат или кальций-ЭДТА, поглотителей кислорода, таких как метионин, аскорбиновая кислота/аскорбат, лимонная кислота/цитрат или альбумин и/или консервантов, таких как консерванты, содержащие ароматические кольца (например, фенол или крезол). Примеры консервантов, которые могут быть полезны в предусмотренной в настоящем документе композиции, включают, но не ограничиваются м-крезолом, фенолом и парабеном или любой их комбинацией. В некоторых примерах к композиции добавляют м-крезол в концентрации приблизительно от 0,05 до 0,2%, например от 0,1 до 0,15% (например, приблизительно 0,1, 0,11, 0,12, 0,13, 0,14 или 0,15%). Приемлемые концентрации фенола или парабена включают 0,05-0,25%, например от 0,1 до 0,2% (например, приблизительно 0,1, 0,12, 0,13, 0,14, 0,15, 0,16, 0,17, 0,18, 0,19 и 0,2%). Как правило, в композиции, содержащей деградирующий гиалуронан фермент, содержатся ЫаС1 или другие соли. Примеры концентраций ЫаС1 составляют от 50 до 200 мМ, например от 50 до 150 мМ, в том числе 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 130, 140 и 150 мМ ЫаС1. В некоторых примерах для поддержания стабильности предусмотренной в настоящем документов компо- 52 029502

зиции при увеличении концентрации соли в композиции также повышают и рН. Глицерин также может быть включен в качестве модификатора тоничности и/или для увеличения вязкости композиции.

Примеры стабилизаторов, которые являются полезными для содержащих деградирующий гиалуронан фермент композиций, включают детергенты или поверхностно-активные вещества, такие как полисорбаты и белки, такие как человеческий сывороточный альбумин. В некоторых примерах в композицию включены одно или несколько поверхностно-активных веществ (например, таких как плюроник Р68), например, в концентрации приблизительно от 0,001 до 0,1%, как правило, приблизительно от 0,005 до 0,03% (например, 0,005, 0,006, 0,007, 0,008, 0,009, 0,01, 0,012, 0,014, 0,016, 0,018, 0,02 или 0,03%). Примеры концентраций сывороточного альбумина, используемого в предусмотренных в настоящем документе композициях, включают 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9 или 1 мг/мл, но могут быть больше или меньше. В композициях также могут присутствовать полисорбаты, например, в концентрации приблизительно 0,001, 0,002, 0,003, 0,004, 0,005, 0,006, 0,007, 0,008, 0,009, 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09 или 0,1%. Примеры стабилизаторов, полезных для содержащих инсулин композиций, включают цинк и м-крезол. Например, цинк может стабилизировать гексамеры инсулина. Цинк может быть предусмотрен, например, в виде оксида цинка, ацетата цинка или хлорида цинка. Цинк может присутствовать в предусмотренной здесь композиции в концентрации приблизительно от 0,001 до 0,1 мг на 100 единиц инсулина, например 0,002 мг на 100 единиц инсулина, 0,005 мг/100 ед., 0,01 мг/100 ед., 0,012 мг/100 ед., 0,014 мг/100 ед., 0,016 мг/100 ед., 0,017 мг/100 ед., 0,018 мг/100 ед., 0,02 мг/100 ед., 0,022 мг/100 ед., 0,024 мг/100 ед., 0,026 мг/100 ед., 0,28 мг/100 ед., 0,03 мг/100 ед., 0,04 мг/100 ед., 0,05 мг/100 ед., 0,06 мг/100 ед., 0,07 мг/100 ед., 0,08 мг/100 ед. или 0,1 мг/100 ед. В одном примере цинк присутствует в концентрации 0,017 мг/100 ед. инсулина. Также может присутствовать хелатор металла, такой как кальций-ЭДТА(СаЭДТА), например, в концентрации приблизительно от 0,02 до 20 мМ, например 0,02, 0,04, 0,06, 0,08, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 5, 10, 15, 20 мМ или более. В некоторых примерах, если в предусмотренных в настоящем документе композициях одновременно присутствуют хелатообразователь и цинк, хелатообразователь присутствует примерно в равном количестве с цинком (т.е. в молярном отношении от 0,6 до 1,4) или при молярном избытке цинка, например, при соотношении хелатообразователь: цинк приблизительно 2:1, 5:1, 10:1, 20:1, 30:1, 40:1, 50:1, 60:1, 70:1, 80:1, 90:1, 100:1 или более. Хлорид кальция также может быть включен в композиции, например, в концентрации от приблизительно 0,2 до 20 мМ.

В некоторых случаях любой один или несколько из описанных выше компонентов присутствуют только в быстродействующей композиции инсулина или композиции деградирующего гиалуронан фермента до смешивания двух композиций или совместного введения субъекту в виде сверхбыстродействующей композиции инсулина. Например, композиция быстродействующего инсулина может содержать цинк в концентрации приблизительно от 0,001 до 0,1 мг на 100 единиц инсулина, например, 0,002 мг/100 ед., 0,005 мг/100 ед., 0,01 мг/100 ед., 0,012 мг/100 ед., 0,014 мг/100 ед., 0,016 мг/100 ед., 0,017 мг/100 ед., 0,018 мг/100 ед., 0,02 мг/100 ед., 0,022 мг/100 ед., 0,024 мг/100 ед., 0,026 мг/100 ед., 0,28 мг/100 ед., 0,03 мг/100 ед., 0,04 мг/100 ед., 0,05 мг/100 ед., 0,06 мг/100 ед., 0,07 мг/100 ед., 0,08 мг/100 ед. или 0,1 мг/100 ед. и не содержать хелатообразователь, такой как ЭДТА, а композиция деградирующего гиалуронан фермента может содержать хелатообразователь, такой как ЭДТА, в концентрации приблизительно от 0,02 до 20 мМ, например 0,02, 0,04, 0,06, 0,08, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 5, 10, 15, 20 мМ или более, но не содержать цинк. Таким образом, только при смешении двух композиций, например, при включении в одну композицию или при совместном введении, содержащая инсулин композиция также включает ЭДТА, а содержащая деградирующий гиалуронан фермент композиция также включает цинк. В некоторых случаях быстродействующая композиция инсулина и композиция деградирующего гиалуронан фермента содержат достаточные количества цинка или хелатообразователя, соответственно, и при их смешивании для получения совместной композиции или для совместного введения хелатообразователь присутствует примерно в эквимолярном количестве с цинком (т.е. в молярном соотношении от 0,6 до 1,4) или при молярном избытке цинка, например, при соотношении хелатообразователь:цинк приблизительно 2:1, 5:1, 10:1, 20:1, 30:1, 40:1, 40:1, 50:1, 60:1, 70:1, 80:1, 90:1, 100:1 или более.

рН и осмолярность композиций могут быть скорректированы специалистом в данной области для оптимизации условий для желаемой активности и стабильности композиции. Например, как отмечалось выше, при увеличении концентрации соли для сохранения стабильности композиции рН также может быть увеличен. Кроме того, специалист в данной области может изменить рН для увеличения растворимости конкретного быстродействующего инсулина в предусмотренных сверхбыстродействующих композициях инсулина. В некоторых примерах в настоящем документе предусмотрены композиции, содержащие только быстродействующий инсулин и деградирующий гиалуронан фермента или оба белка, причем осмолярность таких композиций составляет приблизительно 100, 120, 140, 160, 180, 200, 220, 240, 260, 280, 300, 320, 340, 360, 380, 400, 420, 440, 460, 500 мОсм/кг или более, а рН составляет приблизительно 6, 6,2, 6,4, 6,6, 6,8, 7, 7,2, 7,4, 7,6, 7,8 или 8. В некоторых примерах рН составляет от 6,5 или приблизительно 6,5 до 7,5 или приблизительно 7,5, например 6,5, 6,6, 6,7, 6,8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4 или 7,5.

Для уменьшения процессов деградации конкретных соединений, например протеолитической де- 53 029502

градации и иммунного воздействия через антигенный и иммуногенный ответ, могут быть использованы некоторые методы введения. Примером таких методов является местное введение в подвергающуюся лечению область. Считается, что пегилирование лекарственного средства повышает устойчивость к протеолизу, увеличивает период полураспада в сыворотке и снижает антигенность и иммуногенность. Примеры методов пегилирования известны в уровне техники (см., например, Ьи и Рейх, ΡιΙ. ί. Рер1Ше Рго1ет Кек., 43: 127-138, 1994; Ьи и РеРх, РерРбе Кек., 6: 142-6, 1993; Рейх и др., Ιηΐ. ΐ. РерРбе Кек., 46:253-64, 1995; ВепЬаг и др., ΐ. Вю1. СЬет., 269: 13398-404, 1994; Вгитеапи и др., ΐ. 1ттипо1, 154: 3088-95, 1995; см. также СаРсеР и др. (2003) Α6ν. Эгид Перу. Кеу. 55(10):1261-11 и МоРпеих (2003) РЬагтасоШегару 23 (8 часть 2): с. 3-8). Пегилирование также может быть использовано для доставки молекул нуклеиновой кислоты ш у|уо. Например, пегилирование аденовируса может увеличить стабильность и улучшить перенос генов (см., например, СЬепд и др., (2003) РЬагт. Кек. 20 (9): 1444-51).

Лиофилтированные порошки.

В настоящем документе предусмотрены лиофилизированные порошки, которые могут быть восстановлены для введения в виде растворов, эмульсий и других смесей. Они также могут быть восстановлены и представлены в твердой форме или в форме геля.

Стерильный лиофилизированный порошок готовят растворением активного соединения в буферном растворе. Буферный раствор может содержать наполнитель, который улучшает стабильность или другие фармакологические свойства порошка или восстановленного раствора, приготовленного из порошка. После стерильной фильтрации раствора следует лиофилизация при стандартных условиях, известных специалистам в данной области, которая приводит к желаемой композиции. Лиофилизированный порошок готовят растворением наполнителя, такого как декстроза, сорбитол, фруктоза, кукурузный сироп, ксилит, глицерин, глюкоза, сахароза или другой подходящий агент в подходящем буфере, таком как цитратный, Трис, гистидиновый, натрий- или калий-фосфатный или другой подобный буфер, известный специалистам в данной области. Затем в полученную смесь добавляют выбранный фермент, смесь перемешивают до полного его растворения. Полученную смесь стерильно фильтруют или обрабатывают для удаления твердых частиц и для обеспечения стерильности и распределяют по флаконам для лиофилизации. Каждый флакон будет содержать одну дозу или нескольких доз соединения. Лиофилизированный порошок может храниться в надлежащих условиях, например, приблизительно в интервале от 4°С до комнатной температуры. Восстановление этого лиофилизированного порошка буфером приводит к композиции для парентерального введения.

2. Дозы и введение.

Предусмотренный в настоящем документе деградирующий гиалуронан фермент может быть включен в фармацевтические композиции для введения в виде единичных дозированных форм или множественных дозированных форм. Например, предусмотренные в настоящем документе композиции могут содержать деградирующий гиалуронан фермент при соотношении от 1 ед. гиалуронидазы/ед. инсулина (1:1) до 50:1 или более, например при соотношении приблизительно 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 20:1, 25:1, 30:1, 35:1, 40:1, 45:1, 50:1 и более. В других примерах в композиции предусмотрены более низкие соотношения деградирующего гиалуронан фермента к инсулину, например 1 ед. гиалуронидазы/2 ед. инсулина (1:2), 1:3, 1:4, 1:5, 1: 6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15 или 1:20. Выбранный деградирующий гиалуронан фермент содержится в количестве, достаточном для оказания терапевтического эффекта в отсутствие нежелательных побочных эффектов для пациента. Терапевтически эффективная концентрация может быть определена эмпирически путем тестирования полипептидов в известных ш ν 11го и ш νί\Ό системах, например, с помощью анализов, предусмотренных в настоящем документе или известных в уровне техники (см., например, ТаРат и др., (1996) Апа1. ВюсЬет., 240: 6067; РПосато и др., (1997) ΐ. УРо1оду, 71: 1417-1427; 8ибо и др., (1996) Апруиа1 Кек. 32: 9-18; Вийагб и др., (1995) Уио1оду, 209:52-59; В1апсЫ и др., (1996) Апа1. ВюсЬет, 237: 239-244; Ната1аке и др., (1996) 1п1егйго1оду 39:249-258; 81ешкиЬ1ег и др., (1998) ВюсЬет, 37:8899-8905; П'8ои/а и др., (1995) ΐ. Оеп. VIго1., 76:1729-1736; ТакекЬРа и др., (1997) Апа1. ВюсЬет., 247:242-246; см. также, например, 8Ρίιηίζιι и др., (1994) ΐ. νΐΐΌ1. 68:8406-8408; М1/Шаш и др., (1996) ΐ. νΐΐΌ1. 70:7219-7223; М1/Шаш и др., (1996) ВюсЬет ВюрЬук Кек Соттип, 227:822-826; Ьи и др., (1996) Ргос. №Р. Асаб. 8а (И8А), 93:1412-1417; НаЬт и др., (1996) ^го1оду, 226:318-326; По и др., (1996) ΐ. Оеп. νΐΐΌ1., 77:1043-1054;. МР/Шаш и др., (1995) ВюсЬет ВюрЬук Кек Соттип, 212:906-911; СЬо и др., (1997) ΐ. νΐΐΌ1. Ме1Ь. 65:201-207), а затем экстраполирована на дозу для человека.

Терапевтически эффективные дозы для сверхбыстродействующей композиции инсулина, содержащей быстродействующий инсулин и деградирующий гиалуронан фермент, могут быть определены на основе, например, фармакокинетических (РК) данных и фармакодинамических (РЭ) данных, таких как описано ниже и в примере 1, и на основе известных терапевтических доз быстродействующего инсулина при введении без деградирующего гиалуронан фермента. Изменения концентрации инсулина в крови, плазме или сыворотке с течением времени предоставляет информацию ш у|уо о (1) абсорбции при парентеральном введении; (2) распространении и (3) выведении инсулина. Фармакокинетические модели

РИ

определяют физиологические изменения концентрации инсулина в зависимости от времени (т.е.РО) и

- 54 029502

характеризуют их математически с помощью скоростей и объемов. Полученные таким образом параметры модели для инсулина будет оставаться относительно стабильными до возникновения возмущения. Хорошо известная РК модель для инсулина может предоставить разумные предположения об экспозиции инсулина (которая тесно связана с эффективностью и безопасностью лекарственного средства, которая сложным образом зависит от фармакологии лекарственного средства). Клинические решения о выборе дозы и графике дозирования инсулина могут быть улучшены и скорректированы с использованием РК моделирования и прогнозирования. Фармакодинамические модели служит той же цели, прогнозированию клинического ответа.

Как правило, терапевтически эффективная доза деградирующего гиалуронан фермента составляет от приблизительно 0,3 до 5000 ед. деградирующего гиалуронан фермента. Например, деградирующий гиалуронан фермента можно вводить подкожно в дозе приблизительно 0, , 0,5, 1, 2, 3, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000 ед. или больше. В некоторых примерах дозы для введения могут быть представлены в виде отношения количества деградирующего гиалуронан фермента к инсулину. Например, деградирующий гиалуронан фермент может быть введен при соотношении гиалуронидазы к инсулину от 1 ед. гиалуронидазы/ед. инсулина (1:1) до 50:1 или более, например при соотношении приблизительно 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 20:1, 25:1, 30:1, 35:1, 40:1, 45:1, 50:1 и более. В других примерах в композиции предусмотрены более низкие соотношения деградирующего гиалуронан фермента к инсулину, например 1 ед. гиалуронидазы/2 ед. инсулина (1:2), 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:15 или 1:20. Как правило, объемы инъекции или инфузии деградирующего гиалуронан фермента, предусмотренного в настоящем документе, составляют по меньшей мере приблизительно 0,01, 0,05, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 мл и более. Деградирующий гиалуронан фермент может быть предусмотрен в виде исходного раствора с активностью 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 300, 400, 500, 600, 800 или 1000 ед./мл, или в более концентрированном виде, например, с активностью приблизительно 2000, 3000, 4000, 5000, 8000, 10000 или 20000 ед./мл, где раствор может быть непосредственного использован или разведен до эффективной концентрации для использования. Деградирующий гиалуронан фермент может быть предусмотрен в виде жидкой или лиофилизированной композиции.

Предусмотренные в настоящем документе препараты инсулина могут быть включены в фармацевтические композиции в виде единичных или множественных дозированных форм. Например, в некоторых случаях препараты инсулина включены в композицию в виде единичной дозированной формы в количестве, достаточном для постпрандиального гликемического контроля. В других примерах препараты инсулина включены в композицию в виде множественных дозированных форм или флаконов для многократного использования, например для использования в инсулиновой шприц-ручке, инсулиновом насосе или другом устройстве непрерывного введения инсулина, или в системе с обратной связью. Препараты инсулина могут быть предусмотрены в лиофилизированной или жидкой форме, как обсуждалось в настоящем документе.

Инсулин может быть предусмотрен в терапевтически эффективной дозе. Терапевтически эффективные дозы могут быть определены эмпирически тестированием соединений в известных ίη νίίτο и ίη νίνο системах с помощью анализов, описанных в настоящем документе, а также могут быть определены индивидуально для каждого субъекта на основе таких факторов, как метаболизм, потребляемая пища и тяжесть заболевания. Концентрация выбранного инсулина в композиции зависит, например, от скорости абсорбции, инактивации и выведения комплекса, физико-химических характеристик комплекса, графика приема и введенного количества, а также других факторов, известных специалистам в данной области. Например, точная дозировка для лечения является функцией от концентрации глюкозы в крови субъекта и может быть определена эмпирически с использованием известных алгоритмов или путем экстраполяции ίη νίνο или ίη νίίτο тестовых данных, прошлого опыта субъекта или путем подсчета углеводов для определения содержания углеводов в пище и, следовательно, оценки прандиального увеличения концентрации глюкозы в крови и последующей потребности в инсулине. Следует отметить, что значения концентрации и дозы могут меняться в зависимости от каждого конкретного субъекта. Необходимо подчеркнуть, что для любого конкретного субъекта с течением времени должен быть персонально скорректирован режим введения в зависимости от индивидуальных потребностей и профессионального суждения лица, вводящего композицию или контролирующего введение композиции, также необходимо подчеркнуть, что указанные здесь диапазоны концентраций приведены только в качестве примеров и не предназначены для ограничения возможных диапазонов концентраций. Количество выбранного для лечения диабетического состояния препарата инсулина может быть определено стандартными клиническими методами. Кроме того, чтобы помочь определить оптимальные диапазоны доз, могут быть использованы ίη νίίτο тесты и модели на животных.

Таким образом, точная доза, которая может быть определена эмпирически, зависит от конкретного препарата инсулина, режима и графика введения с деградирующим гиалуронан ферментом, пути введения, типа диабета, тяжести заболевания и особенностей подвергаемого лечению субъекта. Как правило, инсулин предусмотрен в количестве, которого достаточно для достижения гликемического контроля. Например, для достижения постпрандиального гликемического контроля субъекту с диабетом обычно

- 55 029502

вводят болюсную инъекцию, содержащую от приблизительно 0,05 ед. быстродействующего инсулина на кг массы тела (ед/кг) до 1,0 ед./кг за 30-5 мин до еды, если инсулин вводят без деградирующего гиалуронан фермента. Подразумевается, что указанная доза может быть увеличена или уменьшена в соответствующих случаях, например, в зависимости от метаболизма конкретного субъекта, состава пищи и уровня глюкозы в крови. Кроме того, подразумевается, что время введения инсулина для постпрандиального контроля гликемии может быть изменено, например инсулин может быть введен раньше или ближе к приему пищи и в некоторых случаях может быть введен в момент приема пищи или после еды. Следовательно, субъект может ввести сверхбыстродействующую предусмотренную в настоящем документе композицию инсулина, вводя инсулин, такой как быстродействующий инсулин, в сочетании с деградирующим гиалуронан ферментом в более низкой дозе и/или ближе по времени к приему пищи по сравнению с ведением только инсулина.

Быстродействующие инсулины обычно вводят в дозах от 0,05 до 0,25 ед./кг, например 0,10 ед./кг, хотя конкретные дозы варьируют. Сверхбыстродействующие композиции инсулина можно вводить в более низких дозах по сравнению с быстродействующим инсулином, вводимым в отсутствие деградирующего гиалуронан фермента. Как уже упоминалось в настоящем документе, степень уменьшения количества быстродействующего инсулина за счет введения его в виде сверхбыстродействующей композиции инсулина варьирует, например, в зависимости от типа диабета у пациента. Как правило, уменьшение количества быстродействующего инсулина при введении в виде сверхбыстродействующей композиции инсулина пациентам с диабетом 2 типа более значительно, чем уменьшение количества быстродействующего инсулина при введении в виде сверхбыстродействующей композиции инсулина пациентам с диабетом 1 типа. Например, если пациенту с диабетом 1 типа и пациенту с диабетом 2 типа для контроля постпрандиального уровня глюкозы вводят 0,20 ед./кг быстродействующего инсулина, то пациенту с диабетом 1 типа для достижения такого же или лучшего контроля гликемии может быть введено 0,15 ед./кг быстродействующего инсулина в виде сверхбыстродействующей композиции инсулина, а пациенту с диабетом 2 типа для достижения такого же или лучшего контроля гликемии может быть введено 0,10 ед./кг быстродействующего инсулина в виде сверхбыстродействующей композиции инсулина. Таким образом, в некоторых примерах в настоящем документе предполагается, что количество быстродействующего инсулина, которое вводят с деградирующим гиалуронан ферментом в виде сверхбыстродействующей композиции инсулина пациентам с диабетом 2 типа для достижения контроля гликемии, может быть уменьшено, например, на 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80% и более по сравнению с количеством, необходимым для контроля гликемии при приеме инсулина без деградирующего гиалуронан фермента, и количество быстродействующего инсулина, которое вводят с деградирующим гиалуронан ферментом в виде сверхбыстродействующей композиции инсулина пациентам с диабетом 1 типа для достижения контроля гликемии, может быть уменьшено, например, на 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70% и более по сравнению с количеством, необходимым для контроля гликемии при приеме инсулина без деградирующего гиалуронан фермента.

Примеры доз для контроля постпрандиального уровня глюкозы в крови с помощью предусмотренных в настоящем документе методов и композиций варьируют для парентерального, такого как подкожное, введения инсулина от приблизительно 0,05 до 0,50 ед./кг и составляют, например, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,10, 0,11, 0,12, 0,13, 0,14, 0,15, 0,20, 0,25, 0,30, 0,40, 0,50 или 1,0 ед./кг. Выбор конкретной дозы и композиции зависит от заболевания и индивидуума. При необходимости доза может быть определена эмпирически. Для достижения таких доз объемы препаратов инсулина, вводимых подкожно для контроля постпрандиального уровня глюкозы, могут составлять приблизительно 10, 20, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 мкл и более. Например, композиция инсулина 100 ед./мл для описанных здесь целей может быть введена подкожно 70 кг субъекту в объеме от 35 до 350 мкл для достижения дозы инсулина от 0,05 до 0,50 ед./кг. Предусмотренные здесь композиции и методы также могут быть применены к пациенту с диабетом для осуществления контроля гликемии в течение дня и ночи в дополнение к постпрандиальному контролю гликемии. Как правило, дозы инсулина, вводимые для обеспечения непрерывного контроля гликемии, меньше доз, которые требуются для достижения постпрандиального контроля гликемии. Доза, однако, может быть увеличена или уменьшена в зависимости от уровня глюкозы в крови. Примеры диапазонов доз для обеспечения непрерывного контроля гликемии с помощью предусмотренных в настоящем документе методов и композиций для парентерального, такого как подкожное, введения инсулина составляют приблизительно от 0,001 до 0,30 ед./кг, например 0,001, 0,005, 0,01, 0,02, от 0,05 до 0,30 ед./кг, например, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,10, 0,11, 0,12, 0,13, 0,14, 0,15, 0,20, 0,25, 0,30 и 0,40, 0,50 или 1,0 ед./кг. Выбор конкретной дозы и композиции зависит от заболевания, времени введения и пациента. При необходимости доза может быть определена эмпирически. Дозу для пациента, как правило, изменяют до минимальной дозы, необходимой для достижения терапевтического эффекта, такой как минимальная доза, необходимая для достижения контроля гликемии. Количество инсулина, достаточное для достижения контроля гликемии, может быть определено эмпирически, например, с помощью сахарной нагрузки.

Деградирующий гиалуронан фермент может быть введен до введения инсулина, после введения, с перерывом или одновременно с введением препарата инсулина. Как правило, деградирующий гиалуро- 56 029502

нан фермент вводят до введения или одновременно с введением препарата инсулина, чтобы деградирующий гиалуронан фермент разрушил гиалуроновую кислоту в интерстициальном пространстве. В одном примере композиция инсулина и композиция деградирующего гиалуронан фермента введены в одну композицию и, следовательно, их вводят одновременно. В другом примере композицию деградирующего гиалуронан фермента вводят до композиции инсулина, например, за 1, 2, 3, 4, 5 мин и более до введения препарата инсулина. В некоторых примерах гиалуронидазу вводят вместе с препаратом инсулина. Специалистам в данной области известно, что желаемый интервал при совместном введении может быть легко оптимизирован тестированием эффектов введения агентов в зависимости от изменяющегося интервала на подходящих моделях, таких как подходящие модели на животных.

Препарат инсулина и препарат деградирующего гиалуронан фермента можно вводить сразу, или можно разделить на несколько меньших доз для введения с интервалами. Выбранные препараты инсулина можно вводить одной или несколькими дозами в течение курса лечения, например, в течение нескольких минут, часов, дней, недель или месяцев. В некоторых случаях может быть полезно непрерывное введение. Точная дозировка и курс введения зависит от показаний и переносимости лечения пациентом.

Кроме того, подразумевается, что точная дозировка и продолжительность лечения зависит от типа подвергающегося лечению диабета и может быть определена эмпирически с использованием известных протоколов тестирования или путем экстраполяции данных ш νίνο или ш νίίτο исследований. Следует отметить, что концентрация и дозировка также могут меняться в зависимости от тяжести диабета и других факторов, таких как метаболизм, потребляемая пища и вес тела субъекта. Также подразумевается, что для любого конкретного субъекта с течением времени должны быть подобраны конкретные режимы дозирования в зависимости от индивидуальных потребностей субъекта и профессионального суждения лица, осуществляющего контроль за введением композиций, и что приведенные здесь интервалы концентраций приведены только в качестве примера и не предназначены для ограничения объема или использования композиций и комбинаций по настоящему изобретению. Композиции можно вводить каждую минуту, каждые несколько минут, каждый час, ежедневно, еженедельно, ежемесячно, ежегодно или один раз в зависимости от субъекта и его состояния. Как правило, режимы дозирования выбирают таким образом, чтобы ограничить токсичность и/или другие негативные последствия, такие как избыток инсулина. Следует отметить, что лечащий врач решает, как и когда следует прекратить, прервать или изменить терапию в сторону снижения дозы. Также лечащий врач знает, как и когда, напротив, следует изменить лечение в сторону более высоких доз, если клинический ответ не является адекватным (за исключением токсичных побочных эффектов).

Способы применения.

a) Шприцы.

Предусмотренные здесь композиции могут быть парентерально введены субъекту с использованием одного или нескольких способов введения, включая, но не ограничиваясь шприцами, инсулиновыми шприц-ручками, инсулиновыми насосами или системой с обратной связью, или любой их комбинацией. Например, для введения дискретных болюсных инъекций композиции могут быть использованы одноразовые шприцы, включая шприцы для инсулина. Композиции могут быть введены с помощью тех же шприцев, например, если препараты инсулина и деградирующего гиалуронан фермента введены совместно в одну композицию или могут вводиться последовательно с использованием разных шприцев. Шприцы, полезные для введения предусмотренных в настоящем документе композиций, включают шприцы для инсулина, которые могут быть предназначены для использования стандартных концентраций препаратов инсулина, включая препараты инсулина с концентрацией 100 ед./мл, и имеют маркировку в единицах инсулина для удобства введения. В других примерах, шприцы для инсулина, инсулиновые насосы или аналогичные устройства используют для введения препарата инсулина и/или препарата деградирующего гиалуронан фермента.

b) Инсулиновые шприц-ручки.

Инсулиновая шприц-ручка является системой доставки, которая может быть использована для введения предусмотренных здесь композиций. Инсулиновые шприц-ручки включают устройства со сменными картриджами, заполненными вводимыми композициями, и устройства с не сменными картриджами. Инсулиновые шприц-ручки с не сменными картриджами, как правило, выбрасывают после опустошения картриджа. Инсулиновые шприц-ручки позволяют вводить, например, половину единицы, одну единицу или две единицы, которые, как правило, измеряют с помощью дозовой шкалы или другого механизма для установки дозы (см., например, патенты США №№ 5947934, 6074372, 6110149, 6524280, 6582404). Композиции вводят тонкой иглой, присоединенной к шприц-ручке. Инсулиновые шприц-ручки хорошо известны и включают описанные в других источниках шприц-ручки, включая, но не ограничиваясь описанными в патентах США 5947934, 4973318, 5462535, 5599323, 5626566, 5984906, 6074372, 6110149, 6302869, 6379339 и 7241278. Другие подобные дозирующие устройства, такие как, например, описанные в патентах США 5947394, 6074372, 6110149 и 6379339, также могут быть использованы для введения композиции по настоящему изобретению в виде совместной композиции инсулина и деградирующего гиалуронан фермента или отдельно в виде композиции инсулина и композиции деградирующего гиалуронан фермента. В некоторых примерах инсулиновые шприц-ручки или аналогичные устройства

- 57 029502

содержат датчик или монитор, который может измерять уровень глюкозы в крови субъекта (см., например, \ΥΟ 2003047426).

Инсулиновые шприц-ручки и аналогичные устройства доставки, которые могут быть использованы или могут быть модифицированы для доставки предусмотренных здесь композиций инсулина, хорошо известны в уровне техники и включают, но не ограничиваются устройствами, продаваемыми под торговыми марками АиЮреп® (Ο\\όπ МитГогй, Ιηο.). шприц-ручка ОЬеЦошс Реп (О18е1готс Мей1са1 δу8ΐет8), шприц-ручка Нита1од® Реп (Ε1ί ЬШу апй Сотрапу), шприц-ручка Нита1од® Μίχ 75/25 Реп (Ε1ί ЬШу апй Сотрапу), Нити1т® 70/30 Реп (Ε1ί ЬШу апй Сотрапу), Нитийп® Ν Реп (Ε1ί ЬШу апй Сотрапу), №уо1од® ИехРеп (№уо НогЛхк), ШуоРеп® 3 (№уо НогЛхк), ШуоРеп® 4 (№уо НогЛхк), ШуоРеп® Итог (№уо НогЛхк), №уо1од® Μίχ 70/30 ИехРеп (№уо НогЛхк), ПГОио® (№уо НогЛхк), ШуоПп® ТппоЬе1® (№уо НогЛхк), Итого® (№уо НогЛхк), Οрί^Ρеп® ^апой-АуепИв) ΟрйΡеп® Рго2 ^апой-Ауепйв), Οрйδеΐ® 0апоП-АуепЙ5) и δо1оδΤАК® ^апой-АуепИв).

с) Инсулиновые насосы и другие устройства для введения инсулина.

Предусмотренные здесь композиции можно вводить субъекту с диабетом с использованием устройств доставки инсулина, таких как инсулиновый насос или другие подобные устройства непрерывной инфузии. Устройства доставки инсулина обычно содержат по меньшей мере одну одноразовую емкость, содержащую композицию инсулина, насос (включающий элементы управления, программное обеспечение, модуль обработки и/или батарею) и одноразовый комплект для инфузии, включающий катетер или иглу для подкожных инъекций и трубку, соединяющую катетер или иглу с емкостью с инсулином. Для использования сверхбыстродействующей композиции инсулина устройство доставки инсулина может содержать одну емкость, содержащую совместную композицию инсулина и деградирующего гиалуронан фермента, или может содержать несколько емкостей, так что композиции быстродействующего инсулина и деградирующего гиалуронан фермента содержатся в одной или отдельных емкостях. В таких случаях с помощью устройства доставки инсулина можно доставить композиции одновременно или последовательно. Таким образом, предусмотрены такие устройства, которые могут использоваться для введения сверхбыстродействующей композиции инсулина. Композиции можно вводить непрерывно или в виде болюсной инъекции. Кроме того, пользователь устройства доставки инсулина имеет возможность влиять на профиль концентрации инсулина введением болюса. Например, может быть введен стандартный болюс, который представляет собой инфузию, при которой всю дозу вводят сразу, как при дискретной инъекции. Длительное болюсное введение является медленной инфузией в течение долгого времени, что позволяет избежать высоких начальных доз и продлевает действие композиции. Комбинированный болюс, содержащий стандартный болюс и длительный болюс, также может быть введен с использованием инсулинового насоса или другой системы непрерывной доставки. Устройства доставки инсулина известны и описаны в уровне техники, включая, но не ограничиваясь патентами США №№ 6554798, 6641533, 6744350, 6852104, 6872200, 6936029, 6979326, 6999854, 7025713 и 7109878. Устройства доставки инсулина также могут быть подключены к монитору или сенсору глюкозы и/или могут содержать средства для расчета рекомендуемой дозы инсулина на основании уровня глюкозы в крови, содержания углеводов в пище или другого признака. Дополнительно устройства доставки инсулина могут быть имплантированы или могут находиться у субъекта снаружи.

й) Системы с обратной связью.

Системы с обратной связью, которые иногда называют искусственной поджелудочной железой, представляют особый интерес для использования в композициях и методах по настоящему изобретению. Системы с обратной связью относятся к системам с интегрированным непрерывным мониторингом глюкозы, инсулиновым насосам или другим системам доставки с контроллером, включающим математический алгоритм, который постоянно вычисляет необходимые дозы для инфузии инсулина для контроля гликемии на основе измерения уровня глюкозы в крови в реальном времени. Такие системы при их оптимизации могут обеспечить постоянный и очень строгий контроль гликемии, похожий на естественный инсулиновый ответ и контроль гликемии у здоровых, не страдающих диабетом субъектов. Для эффективной работы, однако, системы с обратной связью требуют надежного и точного непрерывного мониторинга уровня глюкозы и доставки инсулина с очень быстрым действием. Например, задержки при абсорбции и действии инсулина, связанные с подкожной доставкой быстродействующего инсулина, могут привести к значительным постпрандиальным гликемическим колебаниям (Ноуогка и др., (2006) 01аЬеИс Мей. 23:1-12). Задержки при поглощении инсулина, действии инсулина, задержки, обусловленные интерстициальной кинетикой глюкозы и временем транспорта для ех νί\Ό систем мониторинга, например, систем, которые основаны на технике микродиализа, могут привести к общему отставанию наблюдаемого пика сахароснижающего эффекта на 100 мин или больше от времени доставки инсулина (Ноуогка и др., (2006) П1аЬеИс Мей. 23:1-12). Таким образом, после введения инсулина его измеряемый эффект будет продолжать расти в течение почти 2 ч. Это может осложнить достижение эффективного снижения концентрации глюкозы после приема пищи с использованием систем с обратной связью. Во-первых, должно быть определено увеличение уровня глюкозы. Однако это обычно происходит с отставанием приблизительно 10-40 мин. Система должна определить, что еда была переварена, и ввести соответст- 58 029502

вующую дозу инсулина. Способность системы компенсировать "недооцененную" дозу инсулина осложняется длительными задержками и неспособностью "отменить" эффект введенного инсулина. Такие проблемы могут быть, по меньшей мере частично, преодолены с помощью сверхбыстродействующих композиций инсулина по настоящему изобретению, которые обладают повышенной скоростью и уровнем абсорбции, и, следовательно, улучшенной фармакодинамикой (как описано в примере 1, ниже). Сверхбыстродействующие композиции инсулина, предусмотренные в настоящем документе, имеют пониженное 1_т,_|Х (т.е. быстрее достигают максимальной концентрации) по сравнению с быстродействующими инсулинами и начинают контролировать уровень глюкозы в крови быстрее, чем быстродействующие инсулины. Это увеличение скорости абсорбции и ускорение начала действия уменьшают разрыв между действием инсулина и мониторингом уровня глюкозы, что приводит к более эффективной системе с обратной связью, которая может более строго контролировать уровень глюкозы в крови, снижая гликемические колебания.

Системы с обратной связью хорошо известны и описаны в уровне техники, включая, но не ограничиваясь патентами США №№ 5279543, 5569186, 6558351, 6558345, 6589229, 6669663, 6740072, 7267665 и 7354420, которые включены здесь в качестве ссылки. Эти и подобные системы, легко идентифицируемые специалистами в данной области, могут быть использованы для доставки предусмотренных сверхбыстродействующих композиций инсулина. Системы с обратной связью включают систему датчиков для измерения уровня глюкозы в крови, контроллер и систему доставки. Эта интегрированная система предназначена для моделирования β-клеток поджелудочной железы, система контролирует устройство для инфузии таким образом, что введение инсулина субъекту приводит к профилю концентрации, аналогичному ответу полностью функционирующих человеческих β-клеток при изменении концентрации глюкозы в крови в организме. Таким образом, система имитирует естественный инсулиновый ответ организма в зависимости от уровня глюкозы в крови и приводит не только к эффективному использованию инсулина, но и учитывает другие физиологические функции, так как инсулин оказывает метаболические и митогенные эффекты. Кроме того, с помощью систем с обратной связью гликемический контроль достигается без учета каких-либо сведений о количестве и сроках приема пищи или других факторов. Система может полагаться исключительно на измерения уровня глюкозы в крови в реальном времени. Датчик уровня глюкозы генерирует сигнал, отражающий уровень глюкозы в крови в организме, и передает сигнал контроллеру. Контроллер получает сигнал от датчика и генерирует команды, которые передаются системе доставки инсулина. Система доставки инсулина получает команды и вводит инсулин в организм в ответ на эти команды. Ниже приведены описания примеров компонентов систем с обратной связью, которые могут быть использованы для доставки предусмотренных здесь сверхбыстродействующих композиций инсулина. Подразумевается, что специалист в данной области может легко определить подходящие системы с обратной связью для использования по настоящему изобретению. Такие системы описаны в уровне техники, включая, но не ограничиваясь описанными в патентах США №№ 5279543, 5569186, 6558351, 6558345, 6589229, 6669663, 6740072, 7267665 и 7354420 системами. Отдельные компоненты систем также описаны в уровне техники, индивидуально и в рамках систем с обратной связью, для использования для достижения контроля гликемии. Подразумевается, что приведенные здесь примеры использованы только в иллюстративных целях и что для доставки предусмотренных сверхбыстродействующих композиций инсулина могут быть использованы и другие системы с обратной связью или отдельные компоненты.

Системы с обратной связью содержат монитор или сенсор уровня глюкозы, который работает непрерывно. Такие устройства могут содержать датчики игольчатого типа, которые введены под кожу и присоединены к небольшому передатчику, который предает данные об уровне глюкозы по беспроводной сети с помощью радиочастотной телеметрии на небольшой приемник. В некоторых примерах датчик вводят через кожу субъекта с использованием иглы, которую удаляют и выбрасывают после помещения датчика в подкожную ткань. Игла для введения датчика имеет заостренный конец и свободный слот для удерживания датчика во время введения в кожу (см., например, патенты США №№ 5586553 и 5954643). Используемый в системе с обратной связью датчик необязательно может содержать три электрода, контактирующие с межклеточной жидкостью Л8Р) в подкожной ткани. Три электрода включают рабочий электрод, электрод сравнения и противоэлектрод, которые формируют схему. При подаче соответствующего напряжения на рабочий электрод и электрод сравнения КР обеспечивает полное сопротивление между электродами. Ток течет от рабочего электрода через тело на противоэлектрод. Рабочий электрод, как правило, заземлен, а напряжение на электроде сравнения соответствует напряжению V5еΐ, например, между 300 и 700 мВ. Основной реакцией, запускаемой разностью потенциалов между электродами, является восстановление глюкозы, так как она сначала вступает в реакцию с глюкозооксидазой (ОΟX) с образованием глюконовой кислоты и перекиси водорода (Н202). Н202 восстанавливается до воды (Н20) и (0^-) на поверхности рабочего электрода. 0^- притягивает положительный заряд от сенсорных электрических компонентов, тем самым отталкивает электроны и вызывает электрический ток. Это приводит к аналоговому сигналу тока, пропорциональному концентрации глюкозы в КР, которая контактирует с сенсорными электродами (см., например, патент США № 7354420).

- 59 029502

В некоторых примерах для измерения глюкозы в крови используют больше чем один датчик. Например, могут быть использованы избыточные датчики, и субъект может быть уведомлен, если датчик отказал по телеметрическим показателям электроники передатчика монитора. Индикатор также может уведомить субъекта, какие датчики по-прежнему функционируют и/или о количестве функционирующих датчиков. В других примерах сигналы датчиков комбинируют путем усреднения или другими способами. Кроме того, могут быть использованы различные типы датчиков. Например, для измерения глюкозы в крови одновременно могут быть использованы внутренний сенсор глюкозы и внешний сенсор глюкозы.

Сенсоры глюкозы, которые могут быть использованы в системе с обратной связью, доставляющей предусмотренную здесь сверхбыстродействующую композицию инсулина, хорошо известны и могут быть легко выявлены и, возможно, дополнительно изменены специалистом в данной области. Примеры внутренних датчиков глюкозы включают, но не ограничиваются описанными в патентах США №№ 5497772, 5660163, 5791344, 5569186, 6895265. Примеры сенсоров глюкозы, которые используют флуоресценцию, описаны в патенте США № 6011984. Системы сенсоров глюкозы также могут использовать другие способы анализа, включая использование световых лучей, проводимости, отбора проб из потока, микродиализа, микропорации, ультразвукового анализа, обратного ионофореза или других способов (см., например, патенты США №№ 5433197 и 5945676, а также Международную заявку XV0 199929230). В некоторых примерах только рабочий электрод расположен в подкожной ткани и контактирует с 1ЗЕ, а противоэлектрод и электрод сравнения расположены вне тела и контактируют с кожей. Противоэлектрод и электрод сравнения могут быть расположены на поверхности корпуса монитора и могут контактировать с кожей как часть телеметрического характеристического монитора. В дополнительных примерах противоэлектрод и электрод сравнения закреплены на коже с помощью других устройств, например, к электродам может быть присоединен провод и они могут быть приклеены лентой к коже, электроды также могут быть включены в наручные часы и контактировать с кожей. Кроме того, для обеспечения избыточности в подкожную ткань могут быть помещены более одного рабочего электрода. Интерстициальная жидкость также может быть отобрана из тела субъекта и анализирована внешним датчиком, который не имплантирован в тело.

Контроллер получает входной сигнал от датчика глюкозы. Контроллер предназначен для моделирования активности β-клеток поджелудочной железы и отдачи команд на устройство доставки инсулина для введения необходимого количества инсулина для контроля гликемии. Контроллер использует программное обеспечение с алгоритмами для вычисления необходимого количества инсулина на основании уровня глюкозы по данным датчика глюкозы. Примеры алгоритмов включают алгоритмы, которые строго моделируют активность β-клеток, так как алгоритмы, разработанные для минимизации колебаний глюкозы в организме без учета количества введенного инсулина, могут привести к чрезмерному увеличению веса, гипертензии и атеросклерозу. Как правило, система предназначена для подражания паттерну секреции инсулина ш У1уо и согласования этого паттерна с ш У1уо адаптацией β-клеток у нормальных здоровых людей. Полезные для систем с обратной связью алгоритмы введения включают протоколы, используемые пропорционально-интегрально-дифференциальным (ПИД) контроллером. Также в некоторых системах могут быть использованы пропорционально-дифференциальные контроллеры и управление с прогнозирующими моделями (МРС) (Ноуогка и др., (2006) И1аЪейс Мей. 23:1-12). Примеры алгоритмов включают, но не ограничиваются алгоритмами, описанными Ноуогка и др., (И1аЪейс Мей. (2006) 23:1-12), ЗЫтойа и др., (Егоп! Мей Вю1 Епд (1997) 8:197-211), ЗЫсйш и др. (Агй£. 0г§апк (1998) 22:3242), З1еП и др. (И1аЪе1ек Тесйпо1 Тйег (2003) 5: 953- 964), Ка1е1/ и др., (Ас!а И1аЪе1о1. (1999) 36:215), в патентах США №№ 5279543, 5569186, 6558351, 6558345, 6589229, 6740042, 6669663, 6740072, 7267665, 7354420 и опубликованной заявке США 20070243567.

В одном примере в системах с обратной связью используют ПИД-регулятор. ПИД-регулятор непрерывно регулирует инфузию инсулина путем оценки отклонения уровней глюкозы с трех точек зрения: отклонение от целевого уровня глюкозы (пропорциональный компонент), площадь под кривой между уровнем глюкозы в среде и целевым уровнем глюкозы (интегральный компонент) и изменение в уровне глюкозы в среде (дифференциальный компонент). Как правило, ш У1уо реакция β-клеток на изменения уровня глюкозы характеризуются "первой" и "второй" фазами инсулинового ответа. Двухфазный инсулиновый ответ β-клеток можно моделировать с помощью компонентов пропорциональноинтегрально-дифференциального (ПИД) контроллера (см., например, патент США № 7354420).

Контроллер генерирует команды для желаемой доставки инсулина. Системы доставки инсулина, такие как инсулиновые насосы, известны в уровне техники и могут быть использованы в системах с обратной связью. Примеры устройств доставки инсулина (таких, как описано выше), включают, но не ограничиваются устройствами, описанными в патентах США №№ 4562751, 467840, 4685903, 4373527, 4573994, 6554798, 6641533, 6744350, 6852104, 6872200, 6936029, 6979326, 6999854, 7025713 и 7109878. Устройства доставки инсулина обычно содержат одну или более, как правило, одноразовых емкостей, содержащих препарат инсулина, такой как композиция сверхбыстродействующего инсулина, описанная здесь. Емкости могут содержать более одного инсулина, например базальный инсулин и быстродейст- 60 029502

вующий инсулин, введенные в одну композицию и содержащиеся в одной емкости или введенные в отдельные композиции и содержащиеся в двух или более емкостях. Для использования сверхбыстродействующих композиций инсулина устройство доставки инсулина может содержать одну емкость, содержащую совместную композицию быстродействующего инсулина и деградирующего гиалуронан фермента, или может содержать две или более емкостей, так что композиции быстродействующего инсулина и деградирующего гиалуронан фермента содержатся отдельно в отдельных емкостях. В таких случаях устройство доставки инсулина может доставлять каждую композицию одновременно с другой композицией или после другой композиции. В некоторых примерах композиции доставляют с использованием инфузионной трубки и канюли или иглы. В других примерах устройство для инфузии крепится непосредственно к коже, и композиция поступает из устройства для инфузии через канюлю или иглу непосредственно в тело без использования трубки. В дополнительных примерах устройство для инфузии находится внутри тела, и для доставки композиции по желанию может быть использована инфузионная трубка. Системы с обратной связью также могут содержать дополнительные компоненты, включая, но не ограничиваясь фильтрами, калибраторами и передатчиками.

О. Методы оценки активности, фармакокинетики и фармакодинамики.

Для оценки ш νίΙΐΌ и ш νί\Ό активности инсулина отдельно или в сочетании с деградирующим гиалуронан ферментом могут быть использованы различные анализы. Существуют анализы, оценивающие фармакокинетические и фармакодинамические свойства подкожно или внутрибрюшинно введенного инсулина, включая биодоступность и переносимость. Биологическую активность инсулина и деградирующего гиалуронан фермента также можно оценить с использованием хорошо известных в уровне техники анализов. Такие анализы могут быть использованы, например, для определения соответствующей дозы инсулина, например быстродействующего инсулина, и дозы деградирующего гиалуронан фермента, а также частоты введения для лечения.

1. Фармакокинетика, фармакодинамика и переносимость.

Фармакокинетические (РК), фармакодинамические (РБ) исследования и исследования переносимости, такие как описано в примере 1 ниже, могут быть выполнены с использованием моделей на животных, включая модели на свиньях, как описано в примерах 11 и 12, или могут быть выполнены в ходе клинических исследований с пациентами. Животные, применяемые в моделях, включают, но не ограничиваются мышами, крысами, кроликами, собаками, морскими свинками и приматами за исключением человека, такими как обезьяна циномолгус или макак-резус. В некоторых случаях исследования фармакокинетики и переносимости выполняют с использованием здоровых животных или человека в качестве субъекта. В других примерах исследования проводят на моделях диабета на животных, таких как описано ниже, или на людях с диабетом. Примеры полезных для выполнения этих исследований методов включают глюкозную фиксацию (ВгеЕт и др., (2007) в СПп Б|аЬе1ез Кез: МеПюйз апй ТесЕтциез. ред. МюЕае1 Козеп, сс. 43-76, пример 1). В методе гиперинсулинемической эугликемической фиксации экзогенный инсулин вводят для создания гиперинсулинемической концентрации инсулина в плазме, в то время как концентрацию глюкозы в плазме крови поддерживают на постоянном эугликемическом уровне с помощью экзогенных инфузий глюкозы. Скорость инфузии глюкозы (О1К), необходимая для поддержания постоянного уровня глюкозы во время гиперинсулинемии, позволяет определить влияние введенного инсулина на метаболизм глюкозы. О1К отражает используемое организмом количество глюкозы (т.е. когда организм использует больше глюкозы для поддержания нормального уровня глюкозы в крови, т.е. 90-110 мг/дл, должно быть введено больше экзогенной глюкозы) и, следовательно, активность веденного инсулина (например, увеличение активности инсулина приводит к снижению эндогенного высвобождения глюкозы и более активному использованию глюкозы в крови, что приводит к общему снижению уровня глюкозы в крови). Таким образом, такая процедура помимо использования для оценки секреции инсулина и резистентности к инсулину у субъекта также может быть использована для безопасной оценки фармакокинетических и фармакодинамических свойств инсулина, например, при введении инсулина совместно с деградирующим гиалуронан ферментом.

Фармакокинетика при подкожном или внутрибрюшинном ведении инсулина может быть исследована с помощью построения профиля концентрации инсулина от времени и расчета таких параметров как максимальная (пиковая) концентрация инсулина в сыворотке крови (С_тах), пиковое время (т.е. время достижения максимальной концентрации инсулина в сыворотке крови, и площадь под кривой (т.е. площадь под кривой зависимости концентрации инсулина в крови от времени, АИС) для любого заданного промежутка времени после введения. Абсолютную биодоступность подкожно введенного инсулина определяются путем сравнения площади под кривой для инсулина при подкожном введении (АИС _подкожн_о) с АИС инсулина после внутривенного введения (АИС в_нутрив_енн_о). Абсолютная биодоступность (Р) может быть рассчитана по формуле: Р = [([АИС] подкожно х доза подкожно)/([АИС] внутривенно х доза внутривенно)] х 100. Также может быть рассчитана относительная биодоступность (Р _отн) двух лекарственных средств, введенных одним путем, например, относительная биодоступность инсулина при одновременном введении с деградирующим гиалуронан ферментом по сравнению с инсулином без деградирующего гиалуронан фермента, как в примере 1. Например, может быть вычислена относи- 61 029502

тельная биодоступность (Р _отн) подкожно введенного инсулина Нита1од® лизпро при совместном введении с гНиРН20 по сравнению с подкожно введенным инсулином Нита1од® лизпро {[АИС(инсулин Нита1од® лизпро/гНиРН20)]/[АИС(инсулин Нита1од® лизпро]}х100, где дозы инсулина Нита1од® лизпро одинаковы, и АИС рассчитывали для одинаковых промежутков времени. Концентрация инсулина в плазме после подкожного введения может быть измерена с помощью любого метода, подходящего для оценки концентрации инсулина в образцах крови. Примеры методов включают, но не ограничиваются, ИФА и РИА.

Фармакодинамические свойства подкожно или внутрибрюшинно веденного инсулина могут быть оценены путем измерения таких параметров, как скорость инфузии глюкозы (01К) (мг/кг/мин), время достижения максимального эффекта (Ю1К _макс) (мин), время достижения позднего полумаксимального эффекта (1О1К₅₀% _поз_дний) (мин); время достижения раннего полумаксимального эффекта (1О1К₅₀% _ранний) (мин), максимальный метаболический эффект (01К _макс) (мг/кг/мин); АиС-01Ко_-60мин (г/кг); АИС-О1К_0-

120мин ^{(г/кг); А}и^С-О1К0-180мин ^{(г/кг); А}и^С-О1К0-240мин ^{(г/кг); АиС-О1К}0-300 мин ^{(г/кг) и АиС-О1К}0-360 мин ^(г/кг).

Для оценки эффекта от увеличения или уменьшения концентрации инсулина и/или деградирующего гиалуронан фермента в дозе в фармакокинетических исследованиях могут быть использованы различные диапазоны доз и частоты дозирования. Фармакокинетические и фармакодинамические свойства подкожно или внутрибрюшинно веденного инсулина, такие как биодоступность, также могут быть оценены при одновременном введении деградирующего гиалуронан фермента или без него. Например, во время процедуры гиперинсулинемической эугликемической фиксации животным или человеку может быть подкожно введен инсулин отдельно или в сочетании с деградирующим гиалуронан ферментом. Затем через определенные промежутки времени могут быть отобраны образцы крови и в сыворотке крови может быть определено количество инсулина, например, с помощью радиоиммунологического (РИА) или иммуноферментного анализа (ИФА). Также может быть вычислена скорость инфузии глюкозы в течение всей процедуры. Для оценки эффекта совместного введения с деградирующим гиалуронан ферментом на фармакокинетические и фармакодинамические свойства любого инсулина, такие свойства подкожно введенного инсулина могут быть определены при совместном введении с деградирующим гиалуронан ферментом или без такого введения.

Исследования для оценки безопасности и переносимости также известны в уровне техники и могут быть использованы в настоящем изобретении. После подкожного введения инсулина с одновременным введением деградирующего гиалуронан фермента или без такого введения может быть отслежено развитие любых побочных реакций. Побочные эффекты могут включать реакции на инъекцию, такие как отек или припухлость, головную боль, лихорадку, слабость, дрожь, покраснение лица, головокружение, крапивницу, затрудненное дыхание или чувство стеснения в груди, тошноту, рвоту, озноб, боли в спине, груди, мышечные спазмы, судороги или конвульсии, изменения кровяного давления и анафилактические реакции или реакции тяжелой гиперчувствительности. Как правило, для оценки эффекта от увеличения или уменьшения концентрации инсулина и/или деградирующего гиалуронан фермента в исследованиях безопасности и переносимости используют различные диапазоны доз и частоты дозирования.

2. Биологическая активность.

а) Инсулин.

Способность инсулина, такого как аналог инсулина, действовать в качестве терапевтического агента можно оценить ш νΐίΓΟ или ш νίνο. Например, для оценки способности инсулина связывать инсулиновый рецептор могут быть выполнены ш νίίτο тесты, хорошо известные в данной области. В одном примере может быть выполнен конкурентный анализ связывания, при котором в качестве источника инсулиновых рецепторов могут быть использованы клеточные мембраны человеческой плаценты, которые инкубируют с меченым человеческим инсулином и с немеченным аналогом инсулина или без него. Затем для определения способности аналога инсулина конкурировать за связывание устанавливают количество связанного меченого инсулина и рассчитывают относительную аффинность аналога инсулина к плацентарному рецептору инсулина (см., например, ХУейк и др., (2001) ί. Вю1 . СЬет. 276:40018-40024). Также в подобных конкурентных анализах связывания могут быть использованы другие источники инсулиновых рецепторов, включая другие клетки, которые естественным образом или рекомбинантно экспрессируют рецептор инсулина (ЭиНагоу и др., (2005) Э|аЬе1ек 54:251-258).

Способности инсулина стимулировать усвоение глюкозы или вызывать любой другой из его типичных метаболических эффектов может быть оценена ш νίίτο. Для измерения стимулированного инсулином усвоения глюкозы адипоциты можно инкубировать с меченой глюкозой, например 2-дезокси-О-[2,6³Н]глюкозой или П-[И-¹⁴С]глюкозой в присутствии инсулина или без него. Затем для определения количества поглощенной глюкозы в присутствии или отсутствие инсулина может быть измерена радиоактивность фо^еал и др., (2004) ί. Епбоспп. 181:271-280, ЭиНагоу и др., (2005) Э|аЬе1ек 54:251-258). При оценке активности аналога инсулина также может быть оценена и использована для сравнения активность человеческого инсулина. Также могут быть выполнены ш νΐίΓΟ тесты для оценки продукции глюкозы в Н411Е клетках в присутствии инсулина (\Уапд и др., (2000) ί. Вюсйе, 275:14717-14721, ЭиНагоу и др., (2005) ШаЬе1ек 54:251-258).

- 62 029502

Для оценки терапевтической активности инсулина также могут быть выполнены ίη νίνο исследования с использованием моделей диабета на животных или с использованием здоровых животных или человека в качестве субъекта. Инсулин можно вводить животным с моделью диабета, например, для оценки влияния на уровень глюкозы в крови, оценки уровня циркулирующего инсулина и гемоглобина А1с (НЬА1с). Гемоглобин А1с образуется, когда глюкоза присоединяется к гемоглобину, что происходит при повышенном уровне глюкозы в крови. Уровень НЬА1с в крови можно оценить, например, с помощью ВЭЖХ, ИФА, РИА или других методов иммуноанализа, нормальный уровень НЬА1с для здоровых людей составляет приблизительно 4,0-6,2%. По данным Американской ассоциации диабета (Атепсап Э|аЬеГез Α55ΟС^аΓ^οη) у пациентов с диабетом для предотвращения осложнения от диабета уровень НЬА1с должен быть ниже 7% (или ниже 6% для некоторых пациентов). Уровень инсулина может быть измерен, например, с помощью ИФА и РИА. Уровень глюкозы, как правило, измеряют с помощью сенсора глюкозы или анализатора.

Модели диабета 1 типа на животных включают не страдающих ожирением диабетических мышей (ΝΟΌ) и ВюВгееНшд (ВВ) крыс (АЛи·^!·! и др., (1999) №1иге МеН. 5:601-604). Модели диабета 2 типа на животных включают, но не ограничиваются οЬ/οЬ мышами и НЬ/НЬ мышами, которые имеют мутации в гене лептина или рецептора лептина, соответственно, КК мышами, Нагоя-Шибата-Ясуда (ΝδΥ) мышами, страдающими ожирением диабетическими крысами Цукера (ΖΌΡ) и крысами Гато-Катазаки (ОК) (Се£а1и (2006) ГЬАК ίοιιπκι1 47:186-198). В других примерах для оценки активности инсулина в присутствии или в отсутствие деградирующего гиалуронан фермента используют здоровых животных.

Ь) Деградирующие гиалуронан ферменты.

Активность деградирующих гиалуронан ферментов можно оценить с использованием методов, хорошо известных в уровне техники. Например, в υδΓ ХХГГ анализе для гиалуронидазы активность определяют косвенно путем измерения количества недеградированной гиалуроновой кислоты (ГК) или гиалуронана после взаимодействия фермента с ГК субстратом в течение 30 мин при 37°С (υδΓ ХХГГ-ΝΡ ХУН (1990) 644-645 Фармакопейная Конвенция ишГеН δίаΓе5 РЬа^тасορе^а ^^еЛю^ Гпс, ^с^Ше, Мэриленд). В анализе для измерения активности любой гиалуронидазы в единицах могут быть использованы Стандарт сравнения для гиалуронидазы (^Р) и Стандартный раствор гиалуронидазы Национального формуляра (ΝΡ). В одном примере активность измеряют с помощью анализа микромутности. Анализ основан на образовании нерастворимого осадка при связывании гиалуроновой кислоты с сывороточным альбумином. Активность измеряют с помощью инкубации гиалуронидазы с гиалуронатом натрия (гиалуроновой кислотой) в течение определенного периода времени (например, 10 мин) и последующего осаждения нерасщепленного гиалуроната натрия при добавлении подкисленного сывороточного альбумина. Уменьшение мутности образца измеряют при 640 нм после дополнительного периода инкубации. Снижение мутности в результате активности гиалуронидазы по отношению к гиалуронату натрия является показателем ферментативной активности гиалуронидазы. В другом примере активность гиалуронидазы измеряют с помощью микротитрования, при котором оставшуюся биотинилированную гиалуроновую кислоту определяют после инкубации с гиалуронидазой (см., например, РгозГ и δΕπι (1997) Апа1. ВюсНет. 251:263-269, опубликованную заявку США № 20050260186). Свободные карбоксильные группы глюкуроновых остатков гиалуроновой кислоты биотинилированы, и биотинилированная гиалуроновая кислота ковалентно связана с планшетом. После инкубации с гиалуронидазой остаточную биотинилированную гиалуроновую кислоту определяют с помощью авидин-пероксидазной реакции и сравнивают с количеством гиалуроновой кислоты после реакции со стандартом гиалуронидазы известной активности. Другие анализы для измерения активности гиалуронидазы также известны в уровне техники и могут быть использованы в методах по настоящему изобретению (см., например, Эе1ресН и др., (1995) Апа1. ВюсНет. 229:35-41; ТакаЬазЫ и др., (2003) Апа1. ВюсНет. 322:257-263).

Способность деградирующего гиалуронан фермента действовать в качестве агента для распространения или диффузии также может быть оценена. Например, краситель трипановый синий можно вводить мышам без волосяного покрова под кожу с деградирующим гиалуронан ферментом или без него. Затем для определения способности деградирующего гиалуронан фермента действовать в качестве агента для распространения может быть измерена область распространения красителя, например, с помощью микроциркуля (патент США № 20060104968). Эффект совместного введения гиалуронидазы с другим агентом, таким как инсулин, на фармакокинетические и фармакодинамические свойства агента также может быть оценен ш νίνο на моделях на животных и/или человеческих субъектах, например, в серии клинических испытаний, как описано выше и продемонстрировано в примере 1 ниже. Функциональную активность деградирующего гиалуронан фермента, который не является гиалуронидазой, можно сравнить с активностью гиалуронидазы с использованием любого из этих методов. Это может быть сделано для определения функционально эквивалентного количества деградирующего гиалуронан фермента. Например, способность деградирующего гиалуронан фермента действовать в качестве агента для распространения или диффузии может быть оценена путем введения его в кожу на боку мыши с трипановым синим, затем может быть определено количество, необходимое для достижения той же диффузии, как, например, при введении со 100 единицами Стандарта сравнения гиалуронидазы. Количество деградирующего гиалуронан фермента, таким образом, функционально эквивалентно 100 единицам гиалуронидазы.

- 63 029502

H. Терапевтическое применение.

Методы, описанные здесь, могут быть использованы для лечения каких-либо состояний, для которых применяют быстродействующий инсулин. Для лечения каких-либо состояний, которые подвергаются лечению инсулином, инсулин можно вводить подкожно в сочетании с деградирующим гиалуронан ферментом. Как правило, деградирующий гиалуронан фермент вводят совместно с быстродействующим инсулином. В этом разделе приведены примеры терапевтического применения быстродействующего инсулина. Описанные ниже примеры терапевтического применения приведены в иллюстративных целях и не ограничивают применение методов, описанных в данном документе. Области терапевтического применения включают, но не ограничиваются лечением сахарного диабета 1 типа, сахарного диабета 2 типа, гестационного диабета, а также контролем гликемии у пациентов в критическом состоянии. Например, быстродействующий инсулин можно вводить в сочетании с деградирующим гиалуронан ферментом подкожно в дискретных дозах, например, шприцем или инсулиновой шприц-ручкой до еды в качестве прандиальной инсулинотерапии у пациентов с сахарным диабетом для достижения контроля гликемии. Быстродействующий инсулин также можно вводить подкожно или внутрибрюшинно в сочетании с деградирующим гиалуронан ферментом с использованием инсулинового насоса или системы с обратной связью для постоянного контроля уровня глюкозы в крови в течение дня и ночи и/или для контроля гликемических колебаний после еды. Выявления таких заболеваний или состояний находится в компетенции лечащего врача.

Как уже обсуждалось выше, конкретные дозы и протоколы лечения, как правило, подбирают индивидуально для каждого субъекта. При необходимости конкретные дозы и продолжительность лечения могут быть эмпирически определены или экстраполированы. Например, в качестве отправной точки для определения соответствующих доз для предусмотренных в настоящем документе методов могут быть использованы примеры доз быстродействующего инсулина без деградирующего гиалуронан фермента. Дозы могут быть определены на основе ряда факторов, таких как вес тела человека, общее состояние здоровья, возраст, активность конкретного используемого соединения, пол, диета, метаболическая активность, концентрация глюкозы в крови, время введения, скорость экскреции, комбинация лекарственных средств, тяжесть и течение заболевания, предрасположенность пациента к заболеванию и решение лечащего врача. В частности, уровень глюкозы в крови, например, может быть измерен датчиком уровня сахара крови и использован для определения количества инсулина и деградирующего гиалуронан фермента, которые будут использованы для достижения контроля гликемии. Алгоритмы, которые могут быть использованы для определения дозы на основании скорости абсорбции и уровня абсорбции сверхбыстродействующей композиции по настоящему изобретению, а также на основании уровня глюкозы в крови, известны в уровне техники. Дозы инсулина, необходимые для достижения постпрандиального гликемического контроля, также могут быть рассчитаны или скорректированы, например, путем определения содержания углеводов в пище (Вегдеиз1а1 и др., (2008) Э|аЬе1е5 Саге, Ьо\уе и др., (2008) Э|аЬе1е5 Кез. С1ш. Ргас1, СЫеза и др., (2005) Лс1а Вютей. 76:44-48).

I. Сахарный диабет.

Сахарный диабет (или диабет) характеризуется нарушением метаболизма глюкозы. Глюкоза в крови образуется из абсорбированных в кишечнике углеводов, а также производится в печени. Увеличение уровня глюкозы в крови стимулирует секрецию инсулина. Постпрандиальное повышение уровня глюкозы может быть в 20-30 раз выше, чем образование глюкозы в печени, наблюдаемое между приемами пищи. Ранняя фаза высвобождения инсулина продолжительностью приблизительно 10 мин подавляет образование глюкозы в печени и предшествует длительной (поздней) фазе высвобождения, которая длится более 2 ч и охватывает подъем уровня углеводов во время еды. Между приемами пищи постоянный низкий уровень инсулина, базальный инсулин, покрывает текущие метаболические потребности, в частности, регулирует высвобождение глюкозы из печени, а также утилизацию глюкозы жировой тканью, мышечной тканью и другими целевыми тканями. У пациентов с диабетом повышен уровень сахара в крови (гипергликемия). Диабет можно классифицировать на два основных типа: сахарный диабет 1 типа и сахарный диабет 2 типа. Диабет 1 типа или инсулинозависимый сахарный диабет (ΙΌΌΜ) характеризуется потерей производящих инсулин β-клеток островков Лангерганса в поджелудочной железе, что приводит к дефициту инсулина. Основной причиной дефицита β-клеток являются аутоиммунные Т-клетки. Диабет 2 типа или не инсулинозависимый сахарный диабет (№ЭЭМ) возникает у пациентов с нарушениями функции β-клеток. У этих пациентов наблюдается резистентность к инсулину или снижение чувствительности к инсулину в сочетании со снижением секреции инсулина. Диабет 2 типа может развиться в диабет 1 типа. Кроме того, диабеты включают гестационный диабет. Пациентам с диабетом можно вводить инсулин для поддержания базального уровня инсулина и предотвращения гликемических колебаний, например, после еды.

а) Диабет 1 типа.

Диабет 1 типа представляет собой Т-клеточное аутоиммунное заболевание, характеризующееся инфильтрацией островков Лангерганса, эндокринной единицы поджелудочной железы и разрушением βклеток, что приводит к дефициту продукции инсулина и гипергликемии. Диабет 1 типа чаще всего диаг- 64 029502

ностируется у детей и взрослых в молодом возрасте, но может быть диагностирован в любом возрасте. У пациентов с сахарным диабетом 1 типа в дополнение к низкому уровню инсулина и высокому уровню глюкозы в крови может проявляться полиурия, полидиспия, полибактериофагия, ухудшение зрения и усталость. Пациенты могут быть диагностированы по уровню глюкозы в плазме натощак приблизительно 126 мг/дл (7,0 ммоль/л), уровню глюкозы в плазме приблизительно 200 мг/дл (11,1 ммоль/л) через два часа после 75 г пероральной нагрузки глюкозой, например, в тесте на толерантность к глюкозе и/или по уровню глюкозы в плазме приблизительно 200 мг/дл (11,1 ммоль/л) в случайный момент времени. Основным способом лечения для пациентов с сахарным диабетом 1 типа является введение инсулина в качестве заместительной терапии, которое обычно проводят в сочетании с контролем уровня глюкозы крови. Без достаточной инсулиновой заместительной терапии может развиться диабетический кетоацидоз, что может привести к коме и смерти. Пациентам можно вводить подкожные инъекции быстродействующего инсулина, используя, например, шприц или инсулиновую шприц-ручку или инсулиновый насос для поддержания соответствующего уровня глюкозы в крови в течение дня, а также для контроля постпрандиального уровня глюкозы. В некоторых случаях инсулиновые насосы, включая системы с обратной связью, могут быть использованы для внутрибрюшинной доставки инсулина. Таким образом, пациентам с диабетом 1 типа может быть введена описанная здесь композиция сверхбыстродействующего инсулина подкожно или внутрибрюшинно с помощью шприца, инсулиновой шприц-ручки или инсулинового насоса или любого другого полезного для доставки инсулина средства с использованием описанных здесь методов для быстрого контроля уровней глюкозы и инсулина в крови.

b) Диабет 2 типа.

Диабет 2 типа связан с резистентностью к инсулину и в некоторых группах населения также с инсулинопенией (потерей функции β-клеток). При диабете 2 типа отсутствует 1 фаза высвобождения инсулина, а 2 фаза высвобождения происходит с задержкой и является недостаточной. У большинства пациентов с диабетом 2 типа резкий выброс инсулина, наблюдающийся у здоровых субъектов во время и после еды, происходит с задержкой, является затянутым и недостаточным, что приводит к гипергликемии. Пациентам с диабетом 2 типа для контроля уровня глюкозы в крови может быть введен инсулин (Мауйе1б и др., (2004) Ат Рат Рйу81сап 70:489-500). Это может быть сделано в комбинации с другими методами лечения и режимами лечения, включая диету, физические упражнения и другие антидиабетические препараты (например, сульфонилмочевину, бигуаниды, меглитиниды, тиазолидиндионы и ингибиторы α-глюкозидазы). Таким образом, пациентам с диабетом 2 типа могут быть подкожно или внутрибрюшинно введены описанные здесь сверхбыстродействующие композиции инсулина с помощью шприца, инсулиновой шприц-ручки или инсулинового насоса или любого другого полезного для доставки инсулина средства с использованием описанных здесь методов для быстрого контроля уровня глюкозы и инсулина в крови. Как уже обсуждалось в настоящем документе, введение сверхбыстродействующей композиции инсулина пациенту с диабетом 2 типа может в дополнение к достижению лучшего контроля гликемии по сравнению с соответствующим быстродействующим инсулином снизить риск увеличения веса и ожирения, которые часто связаны с инсулинотерапией пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

c) Гестационный диабет.

Беременным женщинам, у которых ранее никогда не было диабета, но наблюдается высокий уровень глюкозы в крови во время беременности, ставят диагноз гестационный диабет. Этим типом диабета страдают приблизительно 1-14% всех беременных женщин в зависимости от обследованной популяции (Сагг и др., (1998) СИтса1 0|аЪе1е8 16). Хотя основная причина возникновения заболевания остается неизвестной, вполне вероятно, что гормоны, вырабатываемые во время беременности, снижают чувствительность беременной женщины к инсулину. Причиной резистентности к инсулину, вероятно, является пострецепторный дефект, так как было показано нормальное связывание инсулина с инсулинчувствительными клетками. В качестве ответа на увеличение резистентности к инсулину поджелудочная железа вырабатывает в 1,5-2,5 раза больше инсулина. Пациенты с нормально функционирующей поджелудочной железой в состоянии удовлетворить эти требования. У пациентов с поджелудочной железой в пограничном состоянии секреция инсулина повышается с трудом и, следовательно, производиться недостаточный уровень инсулина. Таким образом, гестационный диабет происходит при наличии задержки в секреции или недостаточной секреции инсулина в присутствии возрастающей периферической резистентности к инсулину.

Пациентам с гестационным диабетом для контроля уровня глюкозы в крови может быть введен инсулин. Таким образом, пациентам с гестационным диабетом может быть подкожно введена описанная здесь композиция сверхбыстродействующего инсулина с помощью шприца, инсулиновой шприц-ручки, инсулинового насоса или искусственной поджелудочной железы или любого другого средства с использованием описанных здесь методов для быстрого контроля уровня глюкозы и инсулина в крови.

2. Инсулиновая терапия для пациентов в критическом состоянии.

Гипергликемия и инсулинорезистентность часто проявляются у пациентов в критическом состоянии при медикаментозном и/или хирургическом лечении и являются причиной ухудшения состояния и повышения смертности среди диабетиков и не больных сахарным диабетом пациентов, у пациентов с

- 65 029502

травмами, инсультом, повреждением мозга при гипоксии, острым инфарктом миокарда, пациентов после операции на сердце и пациентов с критическим состоянием по другим причинам (МсС.'о\усп и др., (2001) С.'п1 Οίη. Саге 17:107-124). Критически больных пациентов с гипергликемией для контроля уровня глюкозы в крови лечат инсулином. Такое лечение может уменьшить тяжесть заболевания и смертность среди этой группы (Уап Деп ВегдЬе и др., (2006) Н. Епд. 1. Мей. 354:449-461). Инсулин, как правило, вводят пациенту внутривенно, например, инъекцией шприцем, осуществляемой врачом, или инфузией с использованием инсулинового насоса. В некоторых примерах для расчета дозы применяют алгоритмы и программное обеспечение. Таким образом, для контроля уровня глюкозы в крови критически больным пациентам с гипергликемией можно вводить описанные здесь композиции сверхбыстродействующего инсулина, что поможет уменьшить гипергликемию и снизить тяжесть заболевания и смертность.

I. Комбинированная терапия.

Любая описанная здесь сверхбыстродействующая композиция инсулина может быть введена в комбинации с другими терапевтическими агентами или процедурами, введена до агентов или процедур, с перерывом или после других терапевтических агентов или процедур, включая, но не ограничиваясь другими биопрепаратами и низкомолекулярными соединениями. Для любого заболевания или состояния, включая все, приведенные в качестве примера выше, для которых показан и применяется быстродействующий инсулин и для которых доступны другие агенты и лекарственные средства, в сочетании с ними могут быть использованы сверхбыстродействующие композиции инсулина. В зависимости от заболевания или состояния, подлежащего лечению, примеры комбинаций включают, но не ограничиваются комбинациями с антидиабетическими препаратами, включая, но не ограничиваясь сульфонилмочевинами, бигуанидами, меглитинидами, тиазолидиндионами, ингибиторами α-глюкозидазы, аналогами пептидов, включая аналоги глюкагонподобного пептида (ОЬР) и аналогами ингибирующего желудочного пептида (О1Р) и ИРР-4 ингибиторами. В качестве другого примера описанная здесь сверхбыстродействующая композиция инсулина может быть введена в комбинации с несколькими другими инсулинами, введена до других инсулинов, с перерывом или после других инсулинов, включая быстродействующие инсулины и базальные инсулины.

1. Изделия и комплекты.

Фармацевтические соединения сверхбыстродействующих композиций инсулина, композиции инсулина и/или деградирующего гиалуронан фермента, предусмотренные в настоящем документе, могут быть упакованы в виде изделий, содержащих упаковочный материал, фармацевтическую композицию, эффективную для контроля уровня глюкозы в крови у субъектов с диабетом или критически больных субъектов, и этикетку, которая указывает, что сверхбыстродействующая композиция инсулина, композиции инсулина и/или деградирующего гиалуронан фермента предназначена для использования для контроля уровня глюкозы в крови.

Предусмотренные изделия содержат упаковочный материал. Упаковочные материалы, используемые для упаковки фармацевтических препаратов, хорошо известны специалистам в данной области. См., например, патенты США №№ 5323907, 5052558 и 5033352, каждый из которых включен здесь в качестве ссылки в полном объеме. Примеры фармацевтических упаковочных материалов включают, но не ограничиваются блистерной упаковкой, бутылками, трубками, ингаляторами, насосами, пакетами, флаконами, контейнерами, шприцами и любым упаковочным материалом, подходящим для выбранной композиции и способа введения и лечения. В настоящем документе предусмотрен широкий спектр комбинаций соединений и композиций, так как существует множество способов лечения любого заболевания или нарушения.

Сверхбыстродействующие композиции инсулина, композиции инсулина и/или деградирующего гиалуронан фермента также могут быть предусмотрены в виде комплектов. Комплекты могут включать описанные здесь фармацевтические композиции и объекты для введения. Комплекты также могут включать дополнительные фармацевтические композиции. В одном примере комплекты могут включать одну или несколько сверхбыстродействующих композиций инсулина, композиций инсулина и/или деградирующего гиалуронан фермента, предусмотренных в настоящем документе, и одну или нескольких других композиций инсулина, таких как, например, медленно действующих или умеренно действующих инсулинов, включая кристаллические инсулины, или любых их комбинаций. Сверхбыстродействующие композиции инсулина, композиции инсулина и/или деградирующего гиалуронан фермента и/или другие фармацевтические композиции могут быть оснащены устройством для введения, таким как шприц, инсулиновая шприц-ручка, насос или емкость, вставленная в инсулиновую шприц-ручку, насос или другое устройство доставки. Комплект может, при необходимости, включать инструкции для применения, в которых приведены дозы, режимы дозирования и инструкции для введения. Комплекты также могут включать описанные здесь фармацевтические композиции и объект для установления диагноза. Например, такие комплекты могут включать монитор или сенсор глюкозы.

Комплекты, например, также могут содержать различные композиции быстродействующего инсулина или другие композиции инсулина, включая один или более базальных инсулинов, предусмотренных в отдельных контейнерах и в разных дозах, посредством чего пользователю предоставлена возможность выбора дозы инсулина, например, прандиальной дозы для конкретных условий, связанных с фактической

- 66 029502

или ожидаемой гипергликемией.

К. Примеры.

Следующие примеры приведены исключительно в иллюстративных целях и не предназначены для ограничения объема изобретения.

Пример 1. Совместное введение рекомбинантной человеческой РН20 (гНиРН20) и быстродействующего инсулина способствует улучшению фармакокинетики и фармакодинамики.

Инсулин, включая аналоги инсулина, вводят пациентам с сахарным диабетом для контроля гипергликемии. Для более эффективного копирования нормального физиологического прандиального высвобождения инсулина, наблюдаемого у здоровых людей, проводили клинические исследования, чтобы определить, может ли совместное введение рекомбинантной человеческой РН20 (гНиРН20) увеличить скорость абсорбции и количество абсорбированного введенного быстродействующего инсулина. Увеличение абсорбции может привести к быстродействующему инсулину, который действует еще быстрее и, следовательно, лучше имитирует профиль зависимости концентрации эндогенного инсулина от времени, наблюдаемый у здоровых людей. Это может обеспечить клинические преимущества, лучший гликемический контроль и меньшее увеличение веса у лиц с сахарным диабетом. Для оценки безопасности, переносимости, фармакокинетики (РК) и фармакодинамики (РЭ) инсулина Нити1ш® К и инсулина Нита1од® лизпро (оба являются быстродействующими инсулинами, как описано здесь) при подкожном введении в комбинации с гНиРН20 или без него были разработаны клинические исследования.

Пример 1а. Фармакокинетика и фармакодинамика инсулина Нита1од® лизпро или инсулина НитиНи® К при одновременном введении с гНиРН20 или без него здоровым (без диабета) субъектам.

Было проведено рандомизированное двойное слепое, кроссоверное, двухступенчатое, последовательное 2 исследование для оценки подкожного введения 20 единиц инсулина Нита1од® лизпро или инсулина НитиНи® К при одновременном введении гНиРН20 или без него. В исследование были включены двадцать пять здоровых взрослых мужчин. На 1 стадии 12 субъектам подкожно ввели инсулин Нита1од® лизпро и гНиРН20, а также отдельно подкожно ввели инсулин Нита1од® лизпро. Инъекции, как правило, отстояли друг от друга на 7 дней, причем половине субъектов сначала ввели инсулин Нита1од® лизпро и гНиРН20, а затем только инсулин Нита1од ® лизпро, а половине субъектов сначала ввели только инсулин Нита1од® лизпро, а затем инсулин Нита1од® лизпро и гНиРН20. На 2 стадии 13 субъектам подкожно ввели инсулин НитиНи® К и гНиРН20 и отдельно подкожно ввели только инсулин НитиНи® К. Инъекции, как правило, отстояли друг от друга на 7 дней, причем половине субъектов сначала ввели инсулин НитиНи® и гНиРН20, а затем только инсулин НитиНи®, а половине субъектов сначала ввели только инсулин НитиНи®, а затем инсулин НитиНи® и гНиРН20.

Приблизительно за 14 ч до каждой инъекции каждый из субъектов получил обед по плану питания Американской диабетической ассоциации, содержащий 2000 калорий и 60 г углеводов. Также была предоставлена закуска, включающая 30 г углеводов. Приблизительно через 6 ч после обеда субъекты начали голодание (за исключение воды) в течение 8 ч, после чего начинали процедуру гиперинсулинемическойэугликемической фиксации, длившуюся 8 ч. До лечения были отобраны образцы крови, также до введения субъектам инсулина Нита1од® лизпро, инсулина Нита1од® лизпро/гНиРН20, инсулина НитиНи® К или инсулина НитиНи® К/гНиРН20 были измерены жизненно важные показатели и вес субъектов через 2 ч после начала процедуры гиперинсулинемической-эугликемической фиксации. Образцы крови отбирали через определенные промежутки времени, как описано ниже, и уровни глюкозы и инсулина в крови количественно определяли в течение 6 ч.

А. Дозы.

Как описано выше, на первом этапе исследования 12 субъектам в левый нижний брюшной квадрант подкожно вводили 20 ед. инсулина Нита1од® лизпро и 300 ед. гНиРН20 в объеме 220 мкл и 20 ед. инсулина Нита1од® лизпро в объеме 200 мкл. Дозу инсулина Нита1од® лизпро/гНиРН20 получали, оттаивая препарат гНиРН20 (1 мг/мл раствор в 10 мМ НЕРЕЗ/130 мМ №·ιθ при рН ~7,0, что эквивалентно приблизительно 120000 ед./мл) при комнатной температуре в течение 1 ч и асептически набирая 0,153 см³ (эквивалентно 18360 ед.) гНиРН20 во вмещающий 0,3 см³ инсулиновый шприц. Затем 0,153 см³ гНиРН20 медленно переносили во флакон, содержащий 1,17 мл 150 ед./мл НΥ^ЕNЕX (гНиРН20). 1,1 мл раствора из этого флакона отбирали и переносили в пробирку, содержащую приблизительно 10,2 мл 100 ед./мл отобранного из флакона инсулина Нита1од ® лизпро. 220 мкл смеси инсулина Нита1од® лизпро/гНиРН20 отбирали с использованием вмещающего 0,3 см³ инсулинового шприца и использовали в течение 4 ч для подкожного введения одному субъекту.

Таким образом, вводили смесь инсулин Нита1од ® лизпро/гНиРН20 в объеме 220 мкл, содержащую 300 ед. гНиРН20 (2,5 мкг), 20 ед. инсулина Нита1од® лизпро, 0,02 мг человеческого сывороточного альбумина (из композиции Ну1еиех (стабилизирует гНиРН20 против адсорбционных потерь, а также может стабилизировать инсулин и/или выступать в качестве поглотителя окислителей); 3 мг глицерина (из композиции инсулина Нита1од® лизпро (присутствует в качестве рН буфера, стабилизатора инсулина и/или модификатора тоничности); 0,6 мг м-крезола (из композиции инсулина Нита1од® лизпро (антимикроб- 67 029502

ный консервант, присутствующий в повышенной концентрации для стабилизации конформации гексамера инсулина); 0,004 мг цинка (из композиции инсулина Нита1од® лизпро, где используется для стабилизации конформации гексамера инсулина); 0,18 мг №С1 (из композиции Ну1епех и гНиРН20 АИ, используется в качестве модификатора тоничности), 0,4 мг двухосновного фосфата натрия (из композиции Ну1епех, рН буфер); 0,017 мг динатриевой соли ЭДТА (из композиции Ну1епех, хелатор металла с возможностью связывать Ζπ²⁺ и Са²'); 0,006 мг хлорида кальция (из композиции Ну1епех, образует комплекс с ЭДТА и может увеличить комфорт при подкожной инъекции); 0,006 мг НЕРЕ8 (из композиции гНиРН20 АИ, рН буфера), воду (в качестве растворителя) и №0Н и/или НС1 для доведения рН.

На 2 стадии, описанной выше, 13 субъектам в левый нижний брюшной квадрант подкожно вводили 20 ед. инсулина НитиНп К и 240 ед. гНиРН20 в объеме 200 мкл и 20 ед. инсулина НитиНп® К в объеме 200 мкл. Дозу смеси НитиНп® К инсулин/гНиРН20 получали, набирая 0,3 см³ (150 ед.) инсулина НитиИи® К из флакона с использованием инсулинового шприца с вместимостью 0,3 см³ и перенося его в пробирку, содержащую 1,2 мл 1500 ед./мл гНиРН20 (10х композиция НΥ^ЕNЕX). Смесь осторожно перемешивали, из флакона удаляли 0,3 см³ воздуха и затем отбирали 200 мкл смеси (содержащие 20 ед. инсулина НитиНп® К и 240 ед. гНиРН20) с использованием инсулинового шприца с вместимостью 0,3 см³. Смесь использовали в течение 4 ч для подкожного введения одному субъекту. Дозу 20 ед. инсулина Нити1ш® К в объеме 200 мкл вводили подкожно с помощью одного шприца.

Таким образом, вводили смесь инсулин НитиНп® К/гНиРН20 в объеме 200 мкл, содержащую 240 ед. И8Р гНиРН20 (2 мкг), 20 ед. инсулина НитиНп® К, 0,16 мг человеческого сывороточного альбумина (из композиции Ну1епех, стабилизирует гНиРН20 против адсорбционных потерь, а также может стабилизировать инсулин и/или выступать в качестве поглотителя окислителей); 3 мг глицерина (из композиции инсулина Нита1од® лизпро (присутствует в качестве рН буфера, стабилизатора инсулина и/или модификатора тоничности); 0,4 мг м-крезола (из композиции инсулина НитиНп® (антимикробный консервант, присутствующий в повышенной концентрации для стабилизации конформации гексамера инсулина); 0,34 мг цинка (из композиции инсулина НитиНп®, где используется для стабилизации конформации гексамера инсулина) 1,36 мг №С1 (из 10х композиции Ну1епех и гНиРН20 АИ, используется в качестве модификатора тоничности), 0,224 мг двухосновного фосфата натрия (из 10х композиции Ну1епех, рН буфер); 0,161 мг динатриевой соли ЭДТА (из 10х композиции Ну1епех, хелатор металла с возможностью связывать Ζπ²' и Са²'); 0,048 мг хлорида кальция (из 10х композиции Ну1епех, образует комплекс с ЭДТА и может увеличить комфорт при подкожной инъекции); воду (в качестве растворителя) и №0Н и/или НС1 для доведения рН.

B. Процедура гиперинсулинемической-эугликемической фиксации.

Эффект совместного введения с гНиРН20 на фармакокинетику и фармакодинамику подкожно введенного инсулина Нита1од® лизпро или инсулина НитиНп® К оценивали, отбирая образцы крови для измерения уровня инсулина (т.е. инсулина Нита1од® лизпро или инсулина НитиНп® К) и глюкозы. Для поддержания уровня глюкозы в плазме 90-110 мг/дл, чтобы препарат инсулина мог быть введен, не вызывая гипогликемию, использовали процедуру гиперинсулинемической-эугликемической фиксации.

Для выполнения процедуры сначала измеряли вес и рост субъекта, а также жизненно важные показатели после отдыха в положении сидя в течение 5 мин. Обе руки были помещены в электрогрелки, чтобы расширить вены, после чего были введены внутривенные катетеры. Один катетер вводили в локтевую вену одной руки для инфузии 20% декстрозы через два отдельных крана. Другой внутриартериальный катетер вводили в другую руку для отбора проб крови для измерения уровня глюкозы в артериальной крови.

Грелку можно убрать с руки, в которую проводят инфузию глюкозы, но руку с ретроградным катетером держали при 65°С. За 30 мин до введения препаратов инсулина для измерения базового уровня глюкозы отбирали исходный образец крови. Образцы крови отбирали за 10 мин и 1 мин до инъекции инсулина Нита1од® лизпро, инсулина Нита1од® лизпро/гНиРН20, инсулина НитиНп® К или инсулин НитиНп® К/гНиРН20, затем образцы крови отбирали каждые 3 мин в течение первых 60 мин, каждые 15 мин в промежутке от 60 мин до 3 ч, затем каждый час до 6 ч. Уровни глюкозы у каждого субъекта определяли на протяжении всей процедуры с использованием анализатора глюкозы Υ8I 2300 (Υ8I Нк) и для поддержания уровня глюкозы в плазме 90-110 мг/дл по мере необходимости корректировали скорость инфузии глюкозы (СГК). Уровни инсулина Нита1од® лизпро и инсулина НитиНп® К в крови определяли с использованием радиоиммуноанализа (РИА) (МПНроге ВюРйагта 8егу1сек ОМкюп, 8НСйаг1ек М0).

C. Влияние совместного введения с гНиРН20 на фармакокинетику быстродействующего инсулина.

Для определения влияния совместного введения с гНиРН20 на фармакокинетику быстродействующей композиции инсулина Нита1од® лизпро и инсулина НитиНп® К определяли несколько параметров. К ним относятся максимальная измеренная концентрация инсулина при выбранном интервале дозирования (С_тах); время достижения С_тах (1_тах) и площадь под кривой зависимости концентрации от времени (ЛИС), которую оценивали для различных временных интервалов.

- 68 029502

1. Влияние одновременного введения инсулина ΗπωαΙομ® с гНиРН20 на фармакокинетику инсулина. Концентрацию инсулина для каждого интервала времени после введения инсулина НишаЬд® лизпро или смеси инсулина НишаЬд® лизпро/гНиРН20 оценивали с помощью РИА, значения концентрации приведены в табл. 5 и 6 соответственно. Также приведены АиС для различных временных интервалов (от 0 мин по х мин, например АиС_{0-3 мин}, АиС_{0-6 мин}, АиС_{0-9 мин} и т.д.), а также относительная биодоступность (Р _отн), которую рассчитывают как [АиС_0-х (инсулин Ниши1т® К + гНиРН20)]/[АиС₀._х (только инсулин Ниши1т® К]х100. Также представлен наклон, который определяют путем расчета изменения геометрического среднего уровня инсулина в течение интервала времени, также приведено среднее изменение наклона, которое отображает сглаженное среднее из трех значений инкрементного наклона.

Таблица 5

Концентрация инсулина в крови после введения инсулина Ниша^д® лизпро

Иммунореактивный инсулин (пмоль/л)

Время (мин)	среднее	медиана	Станд. откл.	Станд. ошибка	Среднее геом.	Инкрементный наклон	АиС(О-х)	Изменение наклона (сред)
(мин)	(пмоль/л)	(пмоль/л* мин)	(пмоль/л*м ин)	(пмоль/л*мин)
0	72,4	64,8	35,2	10,2	65,2
3	78,7	67,8	31,8	9,6	73,2	2,67	208
6	82,3	84,8	24,9	7,5	79,0	1,93	436	2,85
9	96,9	86,3	36	10,8	90,8	3,94	691	2,72
12	108,0	102,0	54,2	16,4	97,7	2,28	973	3,63
15	126,3	110,6	75,5	21,8	111,7	4,67	1287	5,16
18	160,9	146,1	116	33,5	137,2	8,52	1661	6,71
21	194,0	143,6	175,8	50,7	158,1	6,95	2104	8,21
24	233,9	172,0	228,5	66,0	185,6	9,17	2619	7,25
27	273,4	198,7	296,5	85,6	202,5	5,63	3201	10,1
30	324,9	242,3	332,9	96,1	249,0	15,51	3879	13,47
33	388,1	302,3	359,2	108,3	306,8	19,26	4712	15,43
36	417,0	325,4	343,8	103,6	341,3	11,51	5685	16,68
39	485,4	355,2	419,7	121,2	399,1	19,26	6795	12,2
42	495,2	354,7	381,9	110,3	416,6	5,83	8019	13,93
45	552,6	430,4	408,6	118,0	466,7	16,71	9344	9,11
48	553,6	451,4	387,3	111,8	481,1	4,78	10766	9,9
51	576,7	483,9	384,9	111,1	505,7	8,2	12246	9,83
54	612,8	504,7	306,3	88,4	555,2	16,5	13837	3,27
57	594,1	476,6	400,1	115,5	510,5	-14,9	15436	-0,47
60	551,3	460,1	258,5	74,6	501,4	-3,03	16954
75	596,4	595,1	214,5	64,7	561,1	3,98	24923
90	573,6	556,5	193,1	55,8	541,6	-1,3	33193
105	584,8	575,7	131,4	37,9	571,8	2,01	41543
120	566,4	558,9	92,2	26,6	559,3	-0,83	50026
135	530,3	536,4	76,1	22,0	525,4	-2,26	58162
150	533,6	515,7	92,3	26,6	526,6	0,08	66052
165	491,6	486,8	96,9	28,0	482,8	-2,92	73623
180	463,1	467,1	93,3	26,9	454,2	-1,9	80650
240	348,6	332,3	97,8	28,2	335,7	-1,98	104350
300	261,1	255,5	81,6	23,6	248,7	-1,45	121882
360	190,4	181,9	49,5	14,3	184,2	-1,08	134867

- 69 029502

Таблица 6

Концентрации инсулина в крови после совместного введения инсулина Нита1од® лизпро и гНиРН20

Иммунореактивный инсулин (пмоль/л)
Время (мин)	среднее	медиана	Станд откл.	Станд. ошибка	Среднее геом.	Инкрементный наклон	АиС (0-х)	Изм. наклона (сред)	Ротн
(мин)	(пмоль/л)	(пмоль/л* мин)	(пмоль*мин/ л)	(пмоль/ л*мин)	(%)
0	70,5	66,3	32,8	9,5	64,3
3	97,0	80,7	36,6	11,0	91,5	9,09	234		113
6	144,7	112,2	92,4	27,8	126,7	11,73	561	9,68	129
9	183,9	117,3	156,9	45,3	151,4	8,22	978	11,91	142
12	254,4	161,1	252,9	73,0	198,7	15,78	1503	15,21	154
15	354,6	216,8	391,1	112,9	263,6	21,63	2197	20,13	171
18	442,8	293,2	475,4	137,2	332,5	22,97	3091	28,43	186
21	539,4	387,6	400,5	115,6	454,6	40,7	4271	33,51	203
24	651,7	489,4	426,4	123,1	565,2	36,86	5801	40,17	221
27	759,8	621,2	390,2	112,6	694,0	42,94	7690	35,71	240
30	839,7	705,4	414,5	119,7	775,9	27,31	9895	37,81	255
33	958,2	791,4	360,4	104,0	905,4	43,17	12417	33,44	263
36	1040,5	890,4	352,4	101,7	994,9	29,83	15267	30,15	269
39	1118,0	940,3	445,8	128,7	1047,3	17,47	18331	18,89	270
42	1138,7	991,1	431,6	124,6	1075,5	9,38	21515	20,93	268
45	1239,1	1181,6	408,6	118	1183,3	35,93	24903	12,26	267
48	1234,0	1128,7	497,1	143,5	1157,6	-8,53	28414	6,46	264
51	1173,8	1124,0	326,9	94,4	1133,6	-8,01	31851	-12,3	260
54	1095,6	1070,5	236,6	68,3	1072,6	-20,34	35160	-57,21	254
57	924,7	961,4	433,0	125,0	642,7	-143,29	37733	-16,71	244
60	1055,0	1006,7	363,8	105,0	983,2	113,48	40172		237
75	926,2	890,4	218,2	63,0	905,2	-5,2	54335		218
90	818,2	788,9	212,1	61,2	793,7	-7,43	67077		202
105	689,7	667,7	175,3	50,6	666,6	-8,47	78029		188
120	586,5	571,2	145,3	41,9	569,5	-6,48	87300		175
135	492,5	482,9	124,2	35,8	478,0	-6,1	95157		164
150	423,0	432,4	127,4	36,8	405,3	-4,85	101781		154
165	371,6	363,2	114,8	33,1	354,7	-3,37	107481		146
180	342,0	339,6	95,4	27,5	329,3	-1,69	112610		140
240	232,4	248,8	83,0	24,0	218,1	-1,85	129033		124
300	178,3	146,6	75,0	21,7	164,1	-0,9	140501		115
360	148,7	135,1	62,6	18,1	136,6	-0,46	149523		111

С_тах (пмоль/л), 1_тах (мин) и АиС_0-360 (мин-пмоль/л) для инсулина Нита1од® лизпро и для совместного введения инсулина Нита1од® лизпро с гНиРН20 приведены в табл. 7. АиС для различных временных интервалов приведены в табл. 8. Результаты показывают, что субъекты, которые получили дозу инсулина Нита1од® лизпро/гНиРН20, подверглись большей экспозиции инсулина Нита1од® лизпро на ранних промежутках времени по сравнению с субъектами, которым вводили только инсулин Нита1од® лизпро. В табл. 9 приведена краткая информация о конкретных РК параметрах для каждой последовательности дозирования (например, РК для инсулина Нита1од лизпро/гНиРН20, который вводили первым (1) или вторым (2), или обоими способами (1 и 2)), и статистический анализ, демонстрирующий, что последовательность дозирования не влияет на наблюдаемую фармакокинетику. В статистическом анализе определяли р-значение для различий в РК, наблюдаемых в различных группах (т.е. инсулин Нита1од® лизпро против инсулина Нита1од® лизпро/гНиРН20), и различий в РК, наблюдаемых при различных последовательностях дозирования (т.е. введение сначала инсулина Нита1од® лизпро, а затем инсулина Нита1од® лизпро/гНиРН20, против введения сначала инсулина Нита1од® лизпро/гНиРН20, а затем инсулина Нита1од® лизпро). Также в таблице приведена относительная биодоступность (Р _отн), которую рассчитывали как [АиС_0-360 (инсулин Нита1од®/гНиРН20)]/[АиС_0-360 (только инсулин Нита1од®)]х100.

Медиана (_тах для инсулина при совместном введении с гНиРН20 уменьшилась на 54% с 105 до 48

- 70 029502

мин (р = 0,0006), эффект наблюдали у всех 12 субъектов. Среднее С_тах увеличилось на 87% с 697 пмоль/л при введении субъектам только инсулина Нита1од® лизпро до 1300 пмоль/л (р = 0,0003) при совместном введении гНиРН20. АИС_{0-360 мин} увеличилась на 11% с 134867 до 149523 пмоль-мин/л, тогда как на более ранних интервалах времени различия были более выраженными (т.е. АИС_{0-30 мин} и АИС_{0-60 мин} увеличились на 155 и 140% соответственно). Изменчивость 1_тах между субъектами (ст. откл./среднее) улучшилась с 34%, когда субъекты получали только инсулин Нита1од® лизпро, до 17%, когда субъекты получали инсулин Нита1од® лизпро в сочетании с гНиРН20. Этот пример показывает, что инсулин Нита1од® лизпро при совместном введении с деградирующим гиалуронан ферментом (гНиРН20) превращается в сверхбыстродействующую композицию инсулина по настоящему изобретению.

Таблица 7

Фармакокинетика инсулина после подкожного введения инсулина Нита1од® лизпро при одновременном введении гНиРН20 или без него

Лечение	Номер субъекта	Стах (ПМОЛЬ/Л)	1тах (МИН)	АиСо.збо (мин*пмоль/л)	Г0ТН
Нита1 ТОЛЬКО	1	590	105	136000
2	496	57	126000
3	562	105	106000
4	721	90	150000
5	972	54	154000
6	449	150	105000
7	1770	39	174000
8	795	75	156000
9	672	120	138000
10	502	120	113000
11	851	105	183000
12	631	150	160000
N	12	12	12
Среднее	751	98	142000
ст. откл.	357	36	25600
Медиана	652	105	144000
Геом.среднее	697	91	139000
Коэффициент вариации % геом. среднего	38,8	44	18,8
Нита1 с гНиРНЮ	Номер субъекта	Стах (ПМОЛЬ/Л)	1тах (МИН)	АиСо.збо (мин*пмоль/л)	Го-г., (%)
1	1090	54	192000	141
2	1310	57	161000	128
3	1640	48	172000	162
4	853	48	146000	97
5	1140	45	130000	84
6	971	57	139000	132
7	2000	30	152000	87
8	2420	48	186000	119
9	1320	45	135000	98
10	930	57	123000	109
11	1590	39	189000	103
12	1080	48	179000	112
N	12	12	12	12
среднее	1360	48	159000	114
Нита1 с гНиРН20	ст. откл.	473	8	24500	23
Медиана	1230	48	157000	ПО
геом. среднее	1300	47	157000	112
Коэффициент вариации % геом. среднего	32,8	19	15,7

- 71 029502

Таблица 8

Влияние временных интервалов ЛИС на среднее геометрическое концентрации инсулина НитаЬд® лизпро при совместном введении с гНиРН20 и без него

Временные интервалы	АиС (мин*пмоль/л)
Только Нита1	Нита1 с гНиРН20	Разница в процентах®
0-15	1287	2197	70,7
0-21	2104	4271	103,0
0-30	3879	9895	155,1
0-45	9344	24903	166,5
0-60	16954	40172	136,9
0-75	24923	54335	118,0
0-90	33193	67077	102,1
0-120	50026	87300	74,5
0-150	66052	101781	54,1
0-180	80650	112610	39,6
0-360	134867	149523	10,8

р^{азница в п}р^{оцентах: (А}и^С0-х[гНиРН20] ^{- АиС}0-х[без гНиРН20]^)/(Аи^С0-х[без гНиРН20])

Таблица 9

Эффект последовательности дозирования инсулина НитаЬд® лизпро

на наблюдаемую фармакокинетику

Лечение	Последовательность дозирования	стах	Гтах	лис1и2
Ншпа1	1	среднее	688	94	140000
станд. откл.	172	38	21000
станд. ошибка	70	16	8600
2	среднее	814	102	143500
станд. откл.	491	37	31600
станд. ошибка	200	15	12900

Лечение	Последовательность дозирования	Сгаах	^тах	Аис1„2
1 и 2	среднее	751	98	141800
станд. откл.	357	36	25700
станд. ошибка	103	10	7400
Н ита1о с гНиРН20	1	среднее	1239	48	156800
станд.откл.	456	11	27800
станд. ошибка	186	4	11400
2	среднее	1485	49	160500
станд. откл.	498	4	23300
станд. ошибка	203	2	9500
1 и2	среднее	1362	48	158700
станд. откл.	473	8	24500
станд. ошибка	137	2	7100
р-значение для различных групп лечения	0,0003	0,0006	0,0760
р-значение для различных последовательностей дозирования	0,7889	0,7783	0,9948

- 72 029502

2. Влияние одновременного введения гНиРН20 и НитиНп® К инсулина на инсулин фармакокинетики.

На 2 стадии пациентам сначала вводили дозу инсулина НитиНп® К/гНиРН20, а затем дозу только инсулина НитиНп® К, или сначала вводили только НитиНп® К, а затем инсулин НитиНп® К/гНиРН20, введение с противоположной последовательностью проводили через 7 дней. Концентрации инсулина в каждый момент времени после введения только инсулина НитиНп® К или инсулина НитиНп® К с гНиРН20 представлены в табл. 10 и 11 соответственно. Приведены АИС для различных временных интервалов (т.е. для АИС с 0 до х мин (АИС(_0-Х)), например АИС_{0-3 мин}, АИС_{0-6 мин}, АИС_{0-9 мин} и т.д.) (табл. 10, 11 и 12), а также относительная биодоступность (Р _отн), которую рассчитывают как [АИС_0-Х (инсулин НитиНп® К/гНиРН20)]/[АИС_0-Х (только инсулин НитиНп® К)]х100. Также представлены инкрементный наклон, который определяют путем расчета геометрического среднего уровней инсулина в течение промежутка времени, а также среднее изменение наклона, которое является сглаженным средним пяти значений инкрементного наклона.

Таблица 10

Концентрации инсулина в крови после введения инсулина НитиНп® К

Иммунореактивный инсулин (пмоль/л)

Время (мин)	Среднее	Медиана	станд. откл.	станд. ошибка	Ср. геом.	Инкрементный наклон	лис (0-х)	Изменение наклона (среди.)
0	67,4	59,2	29,8	8,3	62,4
3	62,3	59,5	26,9	7,5	58,3	-1,38	181
6	70,3	62,8	29,7	8,2	65,4	2,37	366
9	70,1	64,9	26,1	7,2	66,0	0,22	564	0,75
12	71,1	66,3	28,8	8,0	66,5	0,15	762	1,72
15	79,2	74,8	32,3	9,0	73,6	2,38	973	2,18
18	89,8	86,8	34,2	9,5	84,1	3,47	1209	3,29
21	104,2	103,4	36,5	10,1	98,1	4,68	1482	4,92
24	123,3	130,5	46,1	13,9	115,3	5,75	1802	6,39
27	149,8	143,2	57,6	16,0	140,2	8,3	2186	7,59
30	179,4	171,3	59,6	16,5	169,5	9,75	2650	7,45
33	208,9	202,8	69,9	19,4	198,0	9,5	3202	8,02
36	223,9	238,6	79,6	22,1	209,9	3,97	3813	7,30
39	248,3	231,6	78,7	21,8	235,6	8,57	4482	6,12
42	261,4	265,9	79,7	22,1	249,8	4,74	5210	4,57
45	272,3	274,1	78,1	21,7	261,2	3,81	5976	3,90
48	279,8	280,0	87,6	24,3	266,6	1,78	6768	3,00
51	278,6	262,5	77,2	21,4	268,4	0,59	7570	3,04
54	292,2	255,0	84,3	23,4	280,5	4,06	8394	2,49
57	313,7	278,3	110,6	30,7	295,4	4,95	9258
60	316,2	280,3	111,2	30,8	298,6	1,05	10149
75	349,0	320,4	132,7	36,8	325,5	1,79	14829
90	358,0	298,9	152,1	42,2	329,5	0,27	19741
105	364,8	363,6	128,5	35,6	344,9	1,03	24798
120	372,9	339,6	111,2	30,8	358,8	0,92	30076
135	400,8	402,8	123,6	34,3	382,6	1,59	35636
150	423,1	490,9	165,2	45,8	391,9	0,62	41445
165	423,9	424,9	164,1	45,5	392,6	0,04	47329
180	412,6	447,9	148,0	41,1	386,2	-0,43	53169
240	336,0	309,9	90,4	26,1	325,8	-1,01	74528
300	308,6	292,8	77,0	21,4	299,7	-0,43	93292
360	242,9	238,7	64,5	17,9	234,5	-1,09	109319

- 73 029502

Таблица 11

Концентрации инсулина в крови после совместного введения инсулина Нити1т® К с гНиРН20

Иммунореактивный инсулин (пмоль/л)

Время (мин)	Среднее	Медиана	станд. откл.	станд. ошибка	Ср. геом.	Инкрементный наклон	лис (0-х)	Изменение наклона (среди.)	Ротн
0	55,0	56,9	14,6	4,1	53,2
3	94,7	95,6	20,3	5,6	92,5	13,08	219		121
6	148,3	142,9	40,6	п,з	141,7	16,42	570		156
9	194,2	174,7	43,7	12,1	189,9	16,07	1067	13,2	189
12	223,1	227,3	66,1	18,3	213,2	7,76	1672	16,3	219
15	262,2	250,1	75,6	21,0	251,3	12,69	2369	16,67	244
18	352,8	331,6	108,1	30,0	336,9	28,54	3251	17,25	269
21	402,0	381,5	96,6	26,8	391,7	18,27	4344	18,16	293
24	463,7	437,6	126,5	38,1	448,6	18,97	5605	10,86	311
27	504,5	506,6	135,6	37,6	485,6	12,33	7006	17,39	321
30	492,0	477,1	210,5	58,4	414,3	-23,79	8356	17,64	315
33	614,5	620,5	146,8	40,7	597,8	61,16	9874	14,5	308
36	675,7	676,6	167,1	46,3	656,3	19,51	11755	19,13	308
39	690,4	649,8	194,2	53,9	666,1	3,28	13739	21,57	307
42	805,2	786,4	244,9	67,9	772,6	35,49	15897	12,53	305
45	772,3	741,5	235,2	65,2	737,9	-11,57	18162	11,13	304
48	809,8	811,3	204,4	56,7	785,7	15,95	20448	10,65	302
51	847,7	822,0	209,2	58,0	823,2	12,5	22861	6,13	302
54	854,1	800,2	222,3	61,6	825,9	0,88	25335	5,77	302
57	894,5	840,2	242,6	67,3	864,5	12,87	27870		301
60	852,3	818,3	229,2	63,6	824,4	-13,37	30404		300
75	916,8	937,5	226,5	62,8	890,9	4,44	43268		292
90	835,2	858,4	269,4	74,7	796,4	-6,3	55923		283
105	774,9	692,0	314,6	87,2	703,0	-6,23	67169		271
120	666,1	650,6	248,7	69,0	620,1	-5,53	77092		256
135	599,7	557,3	233,7	64,8	550,2	-4,66	85868		241
150	573,9	514,9	185,5	51,5	549,5	-0,05	94116		227
165	522,3	452,2	166,8	46,3	500,2	-3,29	101988		215
180	446,2	445,7	100,7	27,9	435,6	-4,31	109007		205
240	250,5	255,7	61,2	17,7	243,1	-3,21	129369		174
300	172,7	161,0	62,8	17,4	161,3	-1,36	141501		152
360	115,5	123,6	36,9	10,2	109,2	-0,87	149614		137

- 74 029502

Таблица 12

Влияние временного интервала АИС на среднее геометрическое концентрации инсулина НитиНп® К при совместном введении с гНиРН20 или без него

Временной интервал	АИС (мин*пмоль/л)
только НитиНп® К	НитиНп® К с гНиРН20	Разница в процентаха
0-15	973	2369	143,5
0-21	1482	4344	193,1
0-30	2650	8356	215,3
0-45	5976	18162	203,9
0-60	10149	30404	199,6
0-75	14829	43268	191,8
0-90	19741	55923	183,3
0-120	30076	77092	156,3
0-150	41445	94116	127,1
0-180	53169	109007	105,0
0-360	109319	149614	36,9

раЗ^{ница в п}р^{оцентах: (АиС}0-х[гНиРН20] ^{- АиС}0-х[без гНиРН20]^)/(Аи^С0-х[без гНиРН20])

3. Сравнение фармакокинетики инсулина Нита1од® и инсулина НитиНп® К при одновременном введении гНиРН20 или без него.

Была сопоставлена фармакокинетика инсулина Нита1од® лизпро и инсулина НитиНп® К при одновременном введении гНиРН20 и без него. На фиг. 1 представлена зависимость среднего геометрического (для всех субъектов для каждой композиции) концентраций инсулина для каждого временного интервала. Для Нита1од® и НитиНп® К кривые концентрация-время сдвинуты вверх (более высокие концентрации инсулина) и влево (быстрее достигаются). Например, в присутствии гНиРН20 для Нита1од® среднее геометрическое максимальной концентрации инсулина (Стах) увеличено почти в два раза (с 697 до 1200 пмоль/л), а для НитиНп® К более чем в два раза (с 433 до 967 пмоль/л) по отношению к контролю. Кроме того, в присутствии гНиРН20 медиана времени достижения этой максимальной концентрации (1_тах) уменьшилась для Нита1од® (от 105 до 48 мин) и для НитиНп® К (с 165 до 60 мин) по сравнению с контролем. Такой сдвиг в сторону более высоких концентраций в меньшего времени их достижения согласуется с данными о повышенной скорости абсорбции и постоянной скорости клиренса. Таким образом, совместное введение с гНиРН20 увеличивает скорость абсорбции инсулина Нита1од® лизпро, быстродействующего аналога инсулина и быстродействующего инсулина НитиНп® К.

Естественный прандиальный инсулиновый ответ включает немедленное болюсное высвобождение, которое происходит в течение первых 10-15 мин после еды. Этот быстрый рост уровня инсулина обеспечивает важный физиологический сигнал, который приводит к прекращению высвобождения глюкозы из печени в системный кровоток. Поэтому увеличение концентрации инсулина в течение первых 15 мин является особенно важным параметром. Приведенные выше данные показывают, что без гНиРН20 среднее геометрическое концентрации инсулина лизпро через 15 мин после введения Нита1од® увеличивается на 70% от его уровня до введения (от 65 до 112 пмоль/л), а при совместном введении с гНиРН20 концентрация увеличивается более чем в четыре раза (с 64 до 264 пмоль/л). Среднее геометрическое концентрации инсулина для НитиНп® К, вводимого без гНиРН20, увеличивается незначительно (с 62 до 74 пмоль/л), а при совместном введении с гНиРН20 вновь увеличивается более чем в четыре раза (с 53 до 251 пмоль/л). Таким образом, совместное введение с гНиРН20 обеспечивает быстрый рост концентрации инсулина, что лучше соответствует раннему физиологическому прандиальному инсулиновому ответу у здоровых субъектов.

Естественный прандиальный ответ длится в течение приблизительно 2 ч и обеспечивает контроль гликемии для потребленных с пищей углеводов, следовательно, кумулятивная системная экспозиция инсулина в течение первых 2 ч после введения является еще одним особенно важным параметром. Согласно приведенным в настоящем документе данным в присутствии гНиРН20 кумулятивная площадь под кривой среднего геометрического концентрации инсулина за первые два часа (АИС_0-1₂₀) увеличилась для Нита1од® (от 50000 до 87000 мин-пмоль/л) и для НитиНп® К (с 30000 до 77000 мин-пмоль/л) по сравнению с контролем. Аналогично естественный прандиальный ответ эффективно завершается приблизительно через 4 ч после еды, а затянутая постпрандиальная экспозиция инсулина может привести к гипогликемическим колебаниям. Соответствующая экспозиция в присутствии гНиРН20 за промежуток времени, начиная с 4 ч и до последнего наблюдения через 6 ч (АиС₂4_0-360), уменьшилась для Нита1од® (от

- 75 029502

31000 до 20000 мин-пмоль/л) и для НитиНп® К (от 35000 до 20000 мин-пмоль/л) по сравнению с контролем. Таким образом, совместное введение с гНиРН20 увеличивает желаемую экспозицию инсулина на 175 и 256% и снижает нежелательную экспозицию инсулина на 67 и 58% соответственно по сравнению с контролем.

Вследствие изменения фармакокинетики инсулина от пациента к пациенту для избегания передозировки и риска гипогликемии инсулин необходимо вводить пациентам в субтерапевтической дозе и постепенного увеличивать дозу. Изменчивость фармакокинетики можно выразить в виде коэффициента вариации (СУ; определяют как стандартное отклонение/среднее, обычно выражают в процентах) для ключевых параметров. В присутствии гНиРН20 СУ максимальной концентрации (С_тах) между субъектами уменьшился для Нита1од® (с 48 до 35%) и для НитиНп® К (с 34 до 26%) по сравнению с контролем. В присутствии гНиРН20 СУ время достижения максимальной концентрации (!_тах) уменьшился для Нита1од® (с 48 до 35%) и для НитиНп® К (с 32 до 28%) по сравнению с контролем. Приведенные данные показывают, что в присутствии гНиРН20 СУ изменения концентрации инсулина в течение первых 15 мин после введения уменьшился для Нита1од® (с 147 до 141%) и для НитиНп® К (от 165 до 40%) относительно контроля. В присутствии гНиРН20 СУ кумулятивной экспозиции инсулина в течение первых 2 ч (АиС_0-1₂₀) уменьшился для Нита1од® (с 41 до 22%) и для НитиНп® К (с 34 до 26%) по отношению к контролю. Таким образом, изменчивость фармакокинетики инсулина от пациента к пациенту уменьшилась при совместном введении инсулина с гНиРН20 по сравнению с контролем.

Фармакокинетика инсулина НитиНп® К была улучшена при совместном введении с гНиРН20, причем его фармакокинетика была существенно сходной с фармакокинетическим профилем инсулина Нита1 лизпро при совместном введении с гНиРН20. В частности, при совместном введении с гНиРН20 скорость абсорбции инсулинов и сывороточные уровни инсулинов в течение первых 20 мин были сопоставимы между двумя различными типами инсулина (см. табл. 9 и 13). В противоположность этому, при введении без гНиРН20 в начальные промежутки времени инсулин НитиНп® К характеризуется гораздо более медленной абсорбцией и сниженным уровнем абсорбции по сравнению с инсулином Нита1од® лизпро. Таким образом, комбинация гНиРН20, деградирующего гиалуронан фермента и быстродействующего инсулина приводит к композициям, которые действуют быстрее и сильнее, чем только быстродействующий инсулин, и в начальные промежутки времени (т.е. менее чем через 20 мин после введения) характер действия существенно не зависит от типа быстродействующего инсулина.

I). Влияние совместного введения с гНиРН20 на фармакодинамику скорости инфузии глюкозы (О1К).

Для оценки фармакодинамического влияния совместного введения инсулина с гНиРН20 на скорость инфузии глюкозы (О1К) были определены различные фармакодинамические (или глюкодинамические (ГД)) параметры при введении субъектам НитиНп® К в присутствии гНиРН20 или без него. К ним относятся время достижения максимального эффекта (!О1К_тах) (мин), время достижения позднего полумаксимального эффекта (Ю1К_{50% по}з_дни_й) (мин); время достижения раннего полумаксимального эффекта (Ю1К_{50% ран}ни_й) (мин); максимальный метаболический эффект (О1К_тах) (мл/ч); АиС-ОЖ^ мин, ^^0^-120 мин мин ^Λυ^С-ОIК0-240 мин ^Λυ^С-ОIК0-300 мин^{; и А}и^С-°^1К0-360 мин. ^{О1К выражали в}

мл раствора декстрозы, введенных за час (мл/ч), что может быть преобразовано в мг/кг/мин с помощью следующей формулы:

ΟΙΚ (мг/кг/мин) = скорость внутривенной инфузии (мл/ч) х концентрация декстрозы (г/дл) х 0,0167/масса субъекта (кг),

где концентрация глюкозы = 190,6 мг/мл.

1. Влияние совместного введения гНиРН20 и инсулина Нита1од® на фармакодинамику О1К.

Скорость инфузии глюкозы для каждого интервала времени после введения только инсулина Нита1од® лизпро или инсулина Нита1од® лизпро/гНиРН20 была рассчитана и представлена в табл. 13 и 14 соответственно. Также были рассчитаны АПС (пропорционально кумулятивному введению глюкозы) и относительная АиС (Е _отн). Также представлен инкрементный наклон, который определяли путем расчета изменения О1К за интервал времени.

- 76 029502

Таблица 13

Скорость инфузии глюкозы после введения инсулина Нита1од® лизпро

С1К (внутривенная скорость инфузии, мл/час)
Время	Среднее	Медиана	ст. откл.	ст. ОШ.	Инкрементный наклон	АИС(О-х)
(мин)	(мл/час)	(мл/час*мин)	(мин*мл/час)
0	3,1	0	7,4	2,1
3	8,4	0	13,6	3,9	1,78	17
6	9,8	0	16,3	4,7	0,44	45
9	10,8	0	16,0	4,6	0,36	75
12	10,8	0	16,0	4,6	0	108
15	11,0	0	16,4	4,7	0,06	141
18	11,3	0	17,1	4,9	0,08	174
21	14,1	9,0	16,3	4,7	0,94	212
24	15,9	13,0	15,9	4,6	0,61	257
27	20,9	20,5 '	19,7	5,7	1,67	312
30	24,3	22,0	20,4	5,9	1,11	380
33	29,7	29,5	16,2	4,7	1,81	461
36	35,8	37,5	18,0	5,2	2,03	559
39	42,0	39,5	20,3	5,9	2,08	676
42	50,1	46,0	27,3	7,9	2,69	814
45	55,7	48,0	32,9	9,5	1,86	972
48	63,0	55,5	37,2	10,7	2,44	1150
51	68,3	57,5	42,0	12,1	1,75	1347
54	76,6	69,0	53,2	15,4	2,78	1565
57	85,7	75,5	69,4	20,0	3,03	1808
60	97,7	82,5	90,0	26,0	4	2083
75	112,3	80,0	77,2	22,3	0,97	3657
90	130,7	93,0	77,3	22,3	1,23	5479
105	142,3	114,0	73,0	21,1	0,78	7527
120	155,3	122,0	79,7	23,0	0,86	9759
135	166,4	143,5	76,1	22,0	0,74	12171
150	170,7	148,0	75,4	21,8	0,28	14699
165	175,8	151,5	74,6	21,5	0,34	17297
180	178,4	162,5	73,8	21,3	0,18	19954
240	184,9	167,0	88,3	25,5	0,11	30854
300	141,3	130,0	67,4	19,4	-0,73	40641
360	110,3	105,0	50,8	14,7	-0,52	48191

- 77 029502

Таблица 14

Скорость инфузии глюкозы при совместном введении инсулина Ниша1 лизпро с гНиРН20

ΟΙΚ (внутривенная скорость инфузии)
Время	Среднее	Медиана	ст. откл.	ст. ОШ.	Инкрементный наклон	АИС(О-х)	Рота
(мин)	(мл/час)	(мл/час* мин)	(мин*мл/час)	(%)
0	5,4	0	9	2,6
3	8,8	0	13,5	3,9	1,15	21	124
6	15,8	10	18,1	5,2	2,31	58	131
9	11,8	0	14,8	4,3	-1,31	100	132
12	13,6	0	17,2	5,0	0,58	138	128
15	17,0	10	18,6	5,6	1,14	184	131
18	20,9	25	19,1	5,8	1,3	240	138
21	26,3	27	23,6	7,1	1,79	311	147
24	33,8	29,5	27,1	7,8	2,52	401	156
27	43,9	40	32,7	9,4	3,36	518	166
30	53,8	49,5	36,2	10,5	3,31	665	175
33	68,1	59	43,5	12,6	4,75	847	184
36	82,1	68,5	49,4	14,3	4,67	1073	192
39	104,0	80	64,5	18,6	7,31	1352	200
42	115,5	89	64,7	18,7	3,83	1681	207
45	127,9	96,5	64,1	18,5	4,14	2046	210
48	134,8	104	66,8	19,3	2,31	2440	212
51	142,6	107,5	72,1	20,8	2,58	2856	212
54	145,8	112	70,6	20,4	1,08	3289	210
57	146,8	121	60,7	17,5	0,31	3728	206
60	159,2	124,5	71Д	20,5	4,14	4187	201
75	174,6	138,5	84,8	24,5	1,03	6690	183
90	186,3	176	77,0	22,2	0,78	9397	172
105	182,3	147	78,9	22,8	-0,27	12162	162
120	180,2	131,5	83,5	24,1	-0,14	14881	152
135	183,8	132	88,8	25,6	0,24	17611	145
150	184,8	139	87,1	25,2	0,06	20375	139
165	185,0	143,5	88,8	25,6	0,02	23148	134
180	181,8	139,5	85,1	24,6	-0,22	25899	130
240	139,7	129,5	75,1	21,7	-0,7	35541	115
300	98,6	85	61,2	17,7	-0,68	42689	105
360	87,7	65	62,6	18,1	-0,18	48276	100

Для этих субъектов также были определены С1К_тах, !_тах и АИС-С1К при различных временных интервалах, которые представлены в табл. 15 и 16. В табл. 17 приведены краткая информация о РБ параметрах для каждой последовательности дозирования (например, РБ С1К при введения инсулина Нита1од® лизпро/гНиРН20 первым (1) или вторым (2), или обоими способами (в 1 и 2)) и статистический анализ, показывающий, влияет ли последовательность дозирования на наблюдаемую фармакодинамику. В статистическом анализе определяли р-значение для различий в РБ, наблюдаемых в различных группах (т.е. инсулин Нита1од® лизпро против инсулина Нита1од® лизпро/гНиРН20), и различий в РК, наблюдаемых при различных последовательностях дозирования (т.е. введение сначала инсулина Нита1од® лизпро, а затем инсулина Нита1од® лизпро/гНиРН20 против введения сначала инсулина Нита1од® лизпро/гНиРН20, а затем инсулина Нита1од® лизпро).

- 78 029502

Таблица 15

Фармакодинамика инсулина после подкожного введения инсулина Нита1од® лизпро при одновременном введении гНиРН20 и без него

- 79 029502

Таблица 16

Фармакодинамика инсулина при подкожном введении инсулина НитаЬд® лизпро при одновременном введении гНиРН20 и без него. Интервал ОГК-АиС

Лечение	Номер субъекта	СШшах	1тах	С1К АиС (мин*мл/час)
0-60 мин	0-120 мин	0-180 мин	0-240 мин	0-360 мин
Нита1	1	137	240	1040	5400	13200	21400	33800
2	326	150	3300	14000	33100	52200	82800
3	247	240	1770	13500	27100	41400	66500
4	178	240	1940	8570	18600	29200	46500
5	119	180	1050	5340	11400	18500	28700
6	158	240	752	4780	12600	21800	39200
7	350	60	4920	22100	37600	50900	68900
8	90.0	135	1490	5390	10500	15500	23100
9	115	165	590	4200	10500	17100	25800
10	180	180	2030	9090	18700	29400	44400
11	132	240	2880	8070	14600	22000	35600
12	382	240	3240	16700	31600	50800	83000
N	12	12	12	12	12	12	12
Среднее	201	193	2080	9760	20000	30900	48200
ст. откл.	100	58	1280	5640	9800	14200	21600
СТ. ОШ.	29.0	17	371	1630	2830	4090	6250
Медиана	168	210	1850	8320	16600	25600	41800
Разброс	292	180	4330	17900	27100	36800	59900
Среднее геом.	181	181	1740	8470	18000	28100	44000
СУ% среднего геом.	50,5	42,5	71,9	59,1	50,1	47,3	46,9

Нита1 г» »·ΗιιΡΪΓ>Π	1	126	60	2180	8600	15400	21200	28500
2	320	135	7800	24500	43400	58800	72300
С ГгШкИхН	3	385	75	5330	25800	43500	58100	77000
4	200	90	3020	11400	19300	28100	43200
5	149	165	1990	9250	17600	24100	31400
6	260	360	2100	9780	16300	22200	36400
7	223	135	6590	19300	32200	42400	55500

	8	109	57	3670	10200	15900	19900	24200
	9	154	75	2250	10300	16500	21300	27300
	10	257	150	6070	18800	34000	48100	62600
	11	138	165	3640	10600	18700	26000	36800
	12	336	165	5610	19900	38200	56300	84100
	N	12	12	12	12	12	12	12
	Среднее	221	136	4190	14900	25900	35500	48300
	станд. откл.	91.1	82	2010	6350	11400	15900	21200
	станд. ош.	26.3	24	582	1830	3290	4600	6120
	Медиана	212	135	3650	11000	19000	27000	40000
	Разброс	276	303	5810	17200	28100	38900	59800
	Среднее геом.	205	118	3750	13700	23800	32500	44200
	СУ% среднего геом.	43,8	57,5	52,9	42,8	44,6	46,1	46,0

- 80 029502

Таблица 17

Влияние последовательности дозирования инсулина Нита1од® лизпро на наблюдаемую фармакодинамику

Лечение	Последовательность дозирования	Стах	^тах	С1К. АИС (мин*мл/час)
0-60 мин	0-120 мин	0-180 мин	0-240 мин	0-360 мин
Только Нита1	1	среднее	213	185	1910	9860	20700	32580	51650
станд. откл.	123	45	ИЗО	5470	11030	17460	28930
станд. ошибка	50	18	460	2230	4500	7130	11810
2	среднее	189	200	2260	9670	19220	29120	44730
станд. откл.	81	73	1510	6340	9380	11300	12810
станд. ошибка	33	30	620	2590	3830	4610	5230
1 и 2	среднее	201	193	2080	9760	19960	30850	48190
станд. откл.	100	58	1280	5640	9790	14140	21630
станд. ошибка	29	17	370	1630	2830	4080	6250

Нита1 и гНиРН20	1	среднее	201	160	3930	13080	22650	31330	43830
станд. откл.	58	105	1950	4720	8240	11210	12870
станд. ошибка	24	43	800	1930	3370	4580	5260
2	среднее	242	112	4440	16660	29180	39750	52720
станд. откл.	118	49	2230	7650	13860	19760	27830
станд. ошибка	48	20	910	3120	5660	8070	11360
1 и 2	среднее	221	136	4190	14870	25920	35540	48280
станд. откл.	91	82	2010	6340	11390	15940	21190
станд. ошибка	26	24	580	1830	3290	4600	6120
р-значение для различных групп лечения	0,3502	0,0627	0,0002	0,0011	0,0044	0,0484	0,9746
р-значение для различий изза последовательности дозирования	0,5517	0,3445	0,9365	0,5879	0,5219	0,5075	0,5403

РО данные о скорости инфузии глюкозы согласуются с РК данными и демонстрируют, что время

достижения максимального эффекта (Ю1К_тах) уменьшается на 36% при введении пациентам инсулина Нита1од® лизпро в сочетании с гНиРН20 (в среднем составляет 135 мин) по сравнению с введением только инсулина Нита1од® лизпро (в среднем составляет 210 мин), а максимальный метаболический эффект (О1К_тах) увеличивается на 13% по сравнению со средним значением 181 мл/ч, когда субъектам вводили только инсулин Нита1од® лизпро, до 205 мл/ч, когда субъектам вводили инсулин Нита1од® лизпро и гНиРН20 (р = 0,35). Время достижения раннего полумаксимального эффекта (Ю1К _{рянний 50}%) уменьшалось на 38% по сравнению со средним значением 68 мин, когда пациентам вводили только инсулин Нита1од® лизпро, до 42 мин, когда пациентам вводили инсулин Нита1од® лизпро в сочетании с гНиРН20 (р = 0,0006).

2. Влияние совместного введения гНиРН20 и инсулина Нитийп® К на фармакодинамику О1К.

На стадии 2 пациенты получали либо сначала дозу инсулина Нитийп® К/гНиРН20 и затем дозу

только инсулина Нитийп® К, либо сначала дозу только инсулина Нитийп® К, а затем дозу инсулина Нитийп® К/гНиРН20, промежуток между дозами обычно составлял 7 дней. Скорости инфузии глюкозы для каждого интервала времени после введения только инсулина Нитийп® К или инсулина Нитийп® К/гНиРН20 были рассчитаны и представлены в табл. 18 и 19 соответственно. Также были рассчитаны АИС и относительное количество глюкозы, введенное за разное время (О _отн). Также представлен инкрементный наклон, который определяли путем расчета изменения О1К за интервал времени.

- 81 029502

Таблица 18

Скорости инфузии глюкозы после введения инсулина НитиНп® К

С1К
время (мин)	среднее	медиана	ст. откл.	СТ. ОШ.	инкрементный наклон	АиС(О-х)
(мин)	(мл/ч)	(мл/ч*мин)	(мин*мл/ч)
0	8,5	0	11	3,1
3	15,0	7	17	4,7	2,17	35
6	15,7	12	17,4	4,8	0,23	81
9	18,0	21	17,8	4,9	0,77	132
12	18,8	21	17,8	4,9	0,28	187
15	20,4	21	18,9	5,3	0,51	246
18	20,5	21	19	5,3	0,05	307
21	22,2	21	18,5	5,1	0,56	371
24	22,9	27	18,2	5	0,23	439
27	24,1	30	18,5	5,1	0,38	510
30	28,4	30	21	5,8	1,44	588
33	29,3	32	20	5,5	0,31	675
36	30,9	32	19,6	5,4	0,54	765
39	32,7	32	19,8	5,5	0,59	861
42	34,8	34	20,4	5,7	0,72	962
45	40,2	37	21,6	6	1,77	1075
48	42,2	40	19,4	5,4	0,67	1198
51	44,3	39	19,3	5,4	0,72	1328
54	47,8	47	17,5	4,8	1,18	1466
57	51,5	49	17,6	4,9	1,23	1615
60	56,9	63	19,3	5,3	1,79	1778
75	72,5	77	27,4	7,6	1,04	2749
90	83,6	85	41,7	11,6	0,74	3920
105	92,8	97	47,3	13,1	0,62	5243
120	102,6	99	50,1	13,9	0,65	6709
135	119,4	105	55,1	15,3	1,12	8374
150	127,5	109	57,2	15,9	0,54	10226
165	138,9	136	55,8	15,5	0,76	12223
180	146,2	147	61,5	17,1	0,48	14362
240	178,9	193	61,2	17	0,55	24114
300	172,0	176	59,1	16,4	-0,12	34642
360	150,3	164	45,4	12,6	-0,36	44311

- 82 029502

Таблица 19

3. Сравнение фармакодинамики инсулина Ниша1 лизпро и инсулина НишиНп® К при одновременном введении гНиРН20 и без него.

Сравнивали фармакодинамику инсулина Ниша1 лизпро и инсулина НишиНп® К при одновременном введении гНиРН20 и без него. Оценивали относительный эффект совместного введения с гНиРН20 на фармакодинамику каждого типа инсулина. На фиг. 2 приведена зависимость скорости инфузии глюкозы от каждого временного интервала. Было отмечено, что при совместном введении гНиРН20 и Ниша1 или НишиНп® К зависимость скорости инфузии глюкозы от времени заметно сдвинута вверх и влево по сравнению с введением инсулинов без гНиРН20, что согласуется со сдвигом графика зависимости концентрации инсулина от времени. При совместном введении с гНиРН20 максимальная скорость инфузии несколько увеличилась для Ниша1 с 201 до 221 мл/ч и для НишиНп® К с 187 до 203 мл/ч по сравнению с контролем. Аналогично при совместном введении с гНиРН20 время достижения максимальной О1К уменьшилось с 193 до 136 мин для Ниша1 и с 253 до 206 мин для НишиНп® К по сравнению с контролем. При совместном введении с гНиРН20 начало действия, измеренное как время до на- 83 029502

чала полумаксимальной ΟΙΚ (ΐΟΙΚ _{ранняя 50}%), уменьшилось с 72 до 43 мин для Нита1од® и с 113 до 83 мин для НитиНп® Κ по сравнению с контролем.

Полученные во время приема пищи углеводы в основном перевариваются и поглощаются в системный кровоток в течение первых нескольких (например, от двух до четырех) часов после еды в зависимости от типа углеводов, и, таким образом, кумулятивная ΟΙΚ в течение первых 2 или 3 ч (например, от 0 до 120 мин) имеет особое значение. Кумулятивный объем 190,6 мг/мл раствора глюкозы, введенный в течение первых 2 ч, при введении с гНиРН20 увеличился с 163 до 248 мл для Нита1од® и с 112 до 226 мл для НитиНп® Κ по сравнению с контролем. Повышение метаболизма глюкозы после полного поглощения переваренных углеводов может привести к неблагоприятным гипогликемическим событиям. При совместном введении с гНиРН20 кумулятивный объем раствора глюкозы, введенный в промежуток с 4 по 6 ч, уменьшился с 289 до 212 мл для Нита1од® и с 337 до 252 мл для НитиНп® Κ по сравнению с контролем. Таким образом, совместное введение препаратов быстродействующих аналогов инсулина или быстродействующих регулярных инсулинов с гНиРН20 приводит к раннему увеличению потенциала снижения глюкозы, содействуя ее постпрандиальному расщеплению, и уменьшает активность снижения уровня глюкозы, когда эта активность может привести к гипогликемической экскурсии.

ΟΙΚ отражает количество глюкозы, используемой организмом (т.е. когда организм использует больше глюкозы, для поддержания уровня глюкозы в крови 90-110 мг/дл требуется ввести больше экзогенной глюкозы), и, следовательно, отражает фармакологическую активность введенного инсулина (т.е. активность инсулина приводит к снижению эндогенной выработки глюкозы и/или увеличению утилизации глюкозы в крови, что приводит к общему снижению уровня глюкозы в крови). Таким образом, полученные данные показывают, что при совместном введении с гНиРН20, деградирующим гиалуронан ферментом, биологическое действие каждого из инсулинов существенно увеличилось по скорости (начало метаболизма глюкозы) и по степени по сравнению с введением инсулинов без гНиРН20.

В этом исследовании при совместном введении с гНиРН20 улучшились фармакодинамические свойства инсулина НитиНп® Κ, причем его фармакодинамика была существенно сходной с фармакодинамическим профилем Нита1од® при ведении совместно с гНиРН20, напротив, в отсутствие гНиРН20 фармакодинамика инсулина НитиНп® Κ была существенно замедленной относительно инсулина Нита1од® лизпро. Скорость инфузии глюкозы, необходимая для поддержания уровня глюкозы в крови 90-110 мг/дл в течение первых 60 мин, и, как следствие, фармакологическая активность инсулинов, особенно в первые 60-90 мин после инъекции, при совместном введении с гНиРН20 являлась одинаковой для двух различных типов инсулина. Напротив, инсулин НитиНп® Κ, являющийся быстродействующим инсулином, при введении без гНиРН20, характеризуется ΟΙΚ профилем, который указывает на более медленное действие инсулина по сравнению с инсулином Нита1од® лизпро при приеме без гНиРН20. Таким образом, сочетание гНиРН20, деградирующего гиалуронан фермента, и быстродействующего инсулина в соответствии с условиями, такими как, например, описанные в данном документе, приводит к сверхбыстродействующим композициям инсулина, которые действуют быстрее и сильнее, чем только быстродействующий инсулин, и их раннее действие (то есть меньше чем через 60 мин после введения) существенно не зависит от типа быстродействующего инсулина.

Пример 1б. Фармакокинетика и постпрандиальный гликемический ответ для подкожно введенного инсулина Нита1од® лизпро или инсулина НитиНп® Κ при совместном введении с гНиРН20 или без него после приема жидкой пищи у пациентов с сахарным диабетом 1 типа.

Было проведено исследование для оценки фармакокинетики (РК) и постпрандиального гликемического ответа (т.е. фармакодинамики (РО)) для подкожно введенного инсулина Нита1од® лизпро и инсулина НитиНп® Κ при совместном введении с гНиРН20 или без него после приема жидкой пищи у пациентов с сахарным диабетом 1 типа. Проводили одностороннее слепое (только пациенты не знали, к какой группе они относятся) одноцентровое перекрестное исследование с жидкой пищей, состоящее из серии стандартизированных нагрузок жидкой пищей, причем для пациентов с сахарным диабетом 1 типа отбор образцов крови для определения РК и РО параметров начинали за 2 ч до введения и продолжали в течение 8 ч после введения.

С каждым субъектом проводили ряд измерений эффектов доз инсулина Нита1од® лизпро с гНиРН20 (измерения 2А-С; до трех инъекций) для определения приемлемых индивидуальных доз инсулина при совместном введении с гНиРН20, обеспечивающих оптимальный гликемический контроль после приема жидкой пищи (определяли как поддержание постпрандиального уровня глюкозы в крови пациента в пределах от 60 до 160 мг/дл). Измеренную оптимизированную дозу использовали для тестового приема пищи, который контролировали инсулином Нита1од® лизпро без гНиРН20 (измерение 3). Затем для определения приемлемых индивидуальных доз регулярного инсулина в присутствии гНиРН20, необходимых для достижения оптимального гликемического контроля, субъекты подверглись той же серии исследований (измерения 4А-В; до двух инъекций) с использованием регулярного человеческого инсулина (инсулина НитиНп® Κ). Оптимизированные дозы использовали для тестового приема пищи, который контролировали инсулином НитиНп® Κ без гНиРН20 (измерение 5).

- 84 029502

Исследование позволило сравнить РК профили и постпрандиальные колебания уровня глюкозы при введении прандиального инсулина с гНиРН20 или без него. Также для проверки клинической значимости наблюдаемых различий РК оценивали развивающуюся после приема пищи гипогликемию. Первой целью исследования было сравнить ранние экспозиции инсулинов, измеренные как фармакокинетические (РК) показатели АИС_0-60 для инсулина Нита1од® лизпро и инсулина Нити1т® К при подкожном введении с рекомбинантной человеческой гиалуронидазой (гНиРН20) или без нее (8С) до приема жидкой пищи. Другие измеренные РК параметры инсулина включали С_тах; 1_т,_|х; раннее ΐ₅₀% (время достижения первой полумаксимальной концентрации в сыворотке); позднее ί50% (время достижения конечной полумаксимальной концентрации в сыворотке); АИС _{последнее} (площадь под кривой зависимости концентрациявремя от 0 до последнего наблюдения, которое в соответствии с протоколом проводили через 480 мин после введения); АИС(_0-1пг) (общая АИС от 0 до бесконечности); интервалы АИС (0-15, 0-30, 0-45, 0-60, 090, 0-120, 0-180, 0-240, 0-360, 0-480, 15-480, 30-480, 45-480, 60-480, 90-480, 120-480, 180-480 и 240-480 мин); λζ (константа скорости окончательного элиминирования; определяли линейной регрессией конечных точек кривой зависимости логарифма концентрации в сыворотке от времени); ί1/2 (период полувыведения, определяется как 0,693/λζ); СЬ/Р (клиренс как функция биодоступности; рассчитывали как доза/АиС(_0-шг)); МКТ(последнее) (среднее время пребывания от 0 до последнего наблюдения, которое в соответствии с протоколом проводили через 480 мин после введения); МКТ(_0-Ш£) (среднее время пребывания от 0 до бесконечности) и νζ/Р (объем распределения как функция биодоступности).

Результаты фармакодинамических (РЭ) измерений отражали параметры постпрандиального гликемического ответа и включали АИК _{ГК 0-4 ч} (где ГК обозначает глюкозу в крови) и другие РО данные, включая АИС _ГК, измеренные через определенные промежутки времени, ГК_макс, ΐ ГК_макс, раннее 1_{ГК 50}%, позднее 1_{ГК 50}%, проявления гипогликемии через определенные промежутки времени, количество введенного для лечения гипогликемии 20% раствора глюкозы (количество и продолжительность), использование 50% раствора глюкозы для экстренной реанимации (т.е. наличие тяжелых симптомов и/или уровня глюкозы в крови <36 мг/дл) и гипогликемические колебания, которые оценивали количественно как АИС глюкозы при ее концентрации в крови выше 36 и ниже 70 мг/дл. Также для безопасности субъектов оценивали побочные эффекты, проводили гематологические, биохимические анализы и анализы мочи, медицинские осмотры, отслеживали жизненно важные параметры, ЭКГ, уровень сахара в крови, местную переносимость в месте инъекции и образование антител к инсулинам и гНиРН20.

А. Отбор пациентов.

На включение в исследование имели право мужчины и женщины с сахарным диабетом 1 типа, подвергавшиеся лечению инсулином в течение > 12 месяцев. Возраст пациентов должен был составлять от 18 до 65 лет. Женщины с возможностью беременности должны были использовать стандартные и эффективные средства контроля беременности в течение всего времени исследования. Другие критерии отбора субъектов включали: ИМТ (индекс массы тела) от 18,0 до 29,0 кг/м² включительно; содержание НЬА1с (гликированного гемоглобина А1с) < 10% по данным собственных лабораторных исследований; концентрация С-пептида натощак <0,6 нг/мл; введение инсулина <1,2 ед./кг/день. Пациенты также по данным из истории болезни и данным врачебного обследования должны были характеризоваться хорошим общим состоянием здоровья без медицинских состояний, которые могут препятствовать проведению инъекции исследуемого препарата и требуемых для исследования измерений.

Различные критерии исключения из исследование включали: наличие аллергии к любому из компонентов любого из исследуемых препаратов или подозрение на такую аллергию; предшествующую запись на участие в исследовании; наличие у пациентов пролиферативной ретинопатии или макулопатии, и/или тяжелой невропатии, в частности автономной нейропатии; наличие клинически значимых заболеваний желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы (включая аритмию или задержки проводимости на ЭКГ), заболеваний печени, неврологических заболеваний, заболеваний почек, мочеполовой, или гематологической систем или наличие неконтролируемой гипертонии (диастолическое АД >100 мм рт.ст. и/или систолическое АД >160 мм рт. ст. после 5 мин в положении лежа на спине); наличие в истории болезни какого-либо заболевания или патологического состояния, которые могли бы повлиять на результаты исследования или создать дополнительные риски при введении исследуемых препаратов пациентам, наличие клинически значимых результатов в обычных лабораторных данных; наличие анемии при уровне гемоглобина меньше нижнего предела нормы при специальном скрининге; использование препаратов, которые могут помешать интерпретации результатов исследований или которые, как известно, клинически значимо влияют на действие инсулина, использование глюкозы или восстановление после гипогликемии; периодическая значительная гипогликемия или отсутствие данных о гипогликемии, что лежит в области компетенции специалиста; алкогольная зависимость или злоупотребление другими веществами; сдача крови (> 500 мл) в течение 9 недель до измерения 2А (см. раздел В, ниже) исследования; беременность; кормление грудью; ожидание беременности или не использование адекватных мер контрацепции (адекватными мерами контрацепции являются стерилизация, внутриматочные средства [ВМС], оральные или инъекционные контрацептивы или барьерные методы); умственная неполноценность, нежелание или языковые барьеры, исключающие адекватное понимание и сотрудничество; сим- 85 029502

птоматичный гастропарез; получение любого исследуемого препарата менее чем за 4 недели до измерения 2А (см. раздел В, ниже) в этом исследовании; любые состояния (внутренние или внешние), которые могут помешать участию в исследовании и оценке данных; использование помповой инсулинотерапии и нежелание перехода на использования Лантуса в сочетании с короткодействующим инсулином на время исследования.

Двадцать один подходящий пациент прошли исследование: 14 мужчин, 7 женщин, возраст = 41,6 ± 10,6 лет, ИМТ = 24,4 ± 286 кг/м². Подходящие пациенты прошли измерение 3 и измерение 5, у низ было отобрано достаточное для анализа количество крови и показана безопасность проведения анализа. Любого пациента, который не получил все инъекции препарата по протоколу исследования и/или у которого не удалось получить достаточное количество крови для анализа, или который не прошел оценку безопасности до измерения 5, заменяли на другого пациента из списка кандидатов.

В. Методы исследования.

1. Процедуры измерений.

Каждый пациент проходил осмотр (измерение 1) для определения права участия в исследовании. После регистрации каждый пациент проходил по меньшей мере от одного и до трех измерений для определения эффекта доз (инсулин Нита1од® лизпро с гНиРН20) (измерения 2А-С), одно измерение дозы (только инсулин Нита1од® лизпро) (измерение 3), по меньшей мере от одного до двух измерений для определения эффекта доз (инсулин НитиНи® К с гНиРН20) (измерения 4А-В), одно измерение дозы (только инсулин НитиНи® К) (измерение 5) и последующее врачебное наблюдение (измерение 6).

Пациенты, использующие инсулиновую помпу, №Н или любой другой инсулин пролонгированного действия, которые участвовали в исследовании, были переведены на Лантус в течение всего срока исследования. Переход проводили, когда субъект проходил отбор на исследование, но по меньшей мере за 36 ч до первого измерения дозы.

Каждое измерение для определения эффекта доз и каждое измерение дозы проводили в течение одного дня. После регистрации ранним утром пациентов наблюдали и стабилизировали в течение приблизительно 2 ч с использованием внутривенной глюкозы и/или инсулина по мере необходимости для доведении уровня глюкозы в крови до желаемых значений 100 мг/дл. В течение 30 мин непосредственно перед началом введения препарата введение инсулина или глюкозы не проводили. Затем следовало введение исследуемого препарата (т.е. инсулина Нита1од® лизпро, инсулина Нита1од® лизпро/гНиРН20, инсулина НитиНи® или инсулина НитиНи®/гНиРН20) и последующее потребление жидкой пищи примерно в 8:30 утра. Во всех измерениях доз РК и РЭ исследования продолжались 8 ч примерно до 16:30 вечера, когда пациентов кормили и отпускали, если это признавали безопасным.

2. Подготовка к измерению для определения эффекта дозы.

Для анализа концентрации инсулина в сыворотке и глюкозы в крови с использованием анализатора глюкозы УЗ1 ЗТАТ2300 О1исоке Ашйу/ег в локтевую вену той же руки вводили катетер 18 размера. Свертывание крови в катетере и трубке предотвращали промыванием 0,15 ммоль/л физиологическим раствором. Второй РТРЕ (политетрафторэтиленовый) катетер 18 размера вводили в вену другого предплечья для инфузии 20% раствора глюкозы, физиологического раствора и инсулина, если это необходимо в течение периода времени до введения. За 60 мин до введения концентрацию глюкозы в крови определяли с помощью анализатора глюкозы УЗ1 ЗТАТ2300 О1исоке Ашйу/ег в следующих временных точках относительно введения: -60, -30, -20 и -10 мин. Среднее значение уровня глюкозы в крови, полученное в измерениях -30, -20 и -10 мин, использовали для определения индивидуального уровня глюкозы в крови натощак для конкретного пациента, рассчитанный уровень использовали для каждого измерения эффекта доз и измерения дозы. Пациентов с различиями между начальными уровнями глюкозы в крови, измеренными натощак, которые посчитали слишком большими, повторно обследовали в другое время или исключали из исследования.

3. Период времени до введения.

Для стабилизации уровня глюкозы в крови в пределах желаемого диапазона уровень глюкозы в крови наблюдали во время вводного периода в течение 2 ч.

Вводный двухчасовой период был использован для регулировки уровня глюкозы в крови по мере необходимости путем внутривенного введения глюкозы и/или инсулина с помощью точной инфузии/шприцевого насоса. В течение 30 мин непосредственно перед началом приема препарата инфузии инсулина или глюкозы не проводили. Во время введения препарата уровень глюкозы в крови пациента поддерживали в диапазоне от 80 до 140 мг/дл (как можно ближе к предпочтительному диапазону 100-120 мг/дл).

4. Количество и поглощение стандартной жидкой пищи.

После двухчасового вводного периода было проведено введение исследуемого препарата (момент времени 0) подкожной инъекцией с помощью шприца в кожную складку брюшной стенки. Тестируемые препараты готовили следующим образом. Дозу инсулина НитиНи® К получали, набирая правильную дозу (определенную в измерении 4) из колбы с инсулином НитиНи® К (100 ед./мл; ЕН ЬШу) с помощью инсулинового шприца вместимостью 0,3 см³. Для получения дозы инсулина НитиНи® К /гНиРН20 сна- 86 029502

чала набирали 0,3 см³ (150 ед.) из колбы с инсулином НитиИп® К (500 ед./мл; Ε1ί ЬШу) с помощью инсулинового шприца вместимостью 0,3 см³ и затем переносили содержимое в пробирку, содержащую 1 мл гНиРН20 (20 мкг/мл; 3000 ед./мл). Раствор осторожно перемешивали вращением пробирки.

Дозу инсулина Нита1од® лизпро готовили, набирая правильную дозу (определенную в измерении 2) из колбы с инсулином Нита1од® лизпро (100 ед./мл; Ε1ί ЬШу) с помощью инсулинового шприца вместимостью 0,3 см³. Для получения дозы инсулина Нита1од® лизпро/гНиРН20 сначала размораживали колбу с гНиРН20 (1 мг/мл; около 1200,000 ед./мл) при комнатной температуре в течение от 1 до 2 ч. В стерильный инсулиновый шприц вместимостью 0,3 см³ набирали 0,27 см воздуха, воздух выпускали в свободное пространство колбы с гНиРН20, затем в шприц набирали 0,27 см³ гНиРН20 (0,27 мг; около 32400 ед.). Содержимое медленно переносили, избегая вспенивания, в колбу с Ну1епех, после чего аккуратно перемешивали. В стерильный инсулиновый шприц вместимостью 3,3 см³ набирали 1,1 мл воздуха и выпускали его в свободное пространство колбы с Ну1епех (содержащего дополнительно 0,27 мг гНиРН20; приблизительно 32400 ед.), затем в шприц набирали 1,1 мл раствора и переносили его во колбу с инсулином Нита1од® лизпро (100 ед./мл; Ε1ί ЬШу). Раствор осторожно перемешивали вращением пробирки.

Средняя вводимая доза инсулина Нита1од® лизпро с гНиРН20 (0,2 мкг/ед. инсулина) или без него составляла 5,7 (± 3,0). Средняя вводимая доза инсулина НитиИи® К с гНиРН20 (0,2 мкг/ед. инсулина) или без него составляла 6,2 (± 3,5). При совместном введении инсулина с гНиРН20 использовали следующие места для инъекций: для измерения 2А для введения использовали середину брюшной области слева, для следующего измерения (измерение 2В или измерение 3, если измерения 2В не требовалось) использовали середину брюшной области справа, при следующем измерении использовали середину брюшной области слева, далее места инъекции менялись аналогично. Инъекционную иглу вводили под углом 45° и держали в кожной складке в течение 10 с.

В течение 10 мин после введения изучаемого препарата пациенты потребляли жидкую пищу (Επ8иге), содержащую 60 г углеводов. Жидкую пищу пациенты полностью поглощали в течение 10 мин. Уровень глюкозы в крови измеряли в течение следующих 8 ч в указанные моменты времени. Дополнительные измерения уровня глюкозы в крови в целях безопасности проводили по мере необходимости.

5. Отбор образцов и их исследование.

В течение периода времени до введения и после введения концентрацию глюкозы в крови оценивали с помощью частых измерений уровня глюкозы в крови с использованием анализатора глюкозы ΥδΙ δΤΑΤ2300 С1исо8е Апа1у/ег в указанные моменты времени -60, -30, -20, -10, 0, 3, 6, 9, 12, 15, 20, 25, 30, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 255, 270, 285, 300, 315, 330, 345, 360, 375, 390, 415, 420, 430, 445, 460, 475 и 480 мин. Образцов крови для определения концентрации инсулина в сыворотке крови отбирали в моменты времени -30, -30, -10, 0, 3, 6, 9, 12, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 300, 360, 420 и 480 мин.

В. Фармакокинетика инсулина Нити1т® К и инсулина Нита1од® лизпро с гНиРН20 и без него.

Фармакокинетика инсулина Нита1од® лизпро/гНиРН20 и инсулина Нити1ш® К/гНиРН20 показала ускоренную, но, в целом, сопоставимую экспозицию по сравнению с каждым инсулином без гНиРН20. В табл. 19а кратко приведены различные РК параметры для 12 пациентов. Это данные предварительного анализа, который провели до того, как были собраны данные от всех пациентов. Таким образом, только данные по 12 из 21 пациентов внесли вклад в результаты анализа. Эффект совместного введения с гНиРН20 показан в % от контроля, его рассчитывали как [среднее (геометрическое или арифметическое) РК значение для инсулина с гНиРН20]/[среднее (геометрическое или арифметическое) РК значение для инсулина]х100). Приведены среднее геометрическое и р-значение для логарифмически преобразованных параметров С_тах и АИС, параметры 1_тах и раннее и позднее ΐ₅₀% приведены в виде среднего арифметического и не преобразованных значений. В первой временной точке общая экспозиция инсулина в течение первого 1 ч (АИС_0-60) увеличилась для инсулина Нита1од® лизпро/гНиРН20 на 135% по сравнению с инсулином Нита1од® лизпро (р = 0,0197) и увеличилась на 304% для инсулина Нити1ш® К/гНиРН20 по сравнению с инсулином Нити1т® К (р = 0,0005). Раннее ΐ₅₀% уменьшилось с 19,9 до 12,6 мин (р = 0,0002) для инсулина Нита1од ® лизпро и с 40,1 до 14,8 (р = 0,033) для инсулина Нити1ш® К. Параметр Епек уменьшился с 43,8 до 27,9 мин (р = 0,002) для инсулина Нита1од® лизпро и с 96,7 до 52,1 (р = 0,086) для регулярного инсулина; позднее ΐ₅₀% уменьшилось с 98,6 до 68,6 мин (р = 0,0001) для инсулина Нита1од® лизпро и с 219,2 до 111.2 (р = 0,008) для инсулина Нити1т® К.

- 87 029502

Таблица 19а

Фармакокинетика инсулина при введении с гНиРН20 или без него в исследовании с жидкой пищей

Нита1о£® инсулин лизпро (Ν= 12) НитиНп® К инсулин (Ν= 12)

гНиРН20	+ гНиРН20	Эффект гНиРН20	гНиРН20	+ гНиРН20	Эффект гНиРНЮ
	Медиана	Медиана	% Контроль	Медиана	Медиана	% Контроль
	(разброс)	(разброс)	(р-значение)а	разброс)	(разброс)	(р-значение)а
Доза инсулина	6	6		6	6
(ед)	(3, 16)	(3, 16)		(2, 18)	(2, 18)
Раннее ί50%	20,2	13,6	63%	27,3	16,2	60%
(мин)	(13,3,25,6)	(6,3, 18,2)	(р= 0,0002)	(14,6, 146,0)	(3,9, 22,9)	(р— 0,0329)
1тах	45	30	67%	60	45	75%
(мин)	(30, 60)	(15,45)	(р= 0,0015)	(20, 240)	(20, 150)	(р= 0,0856)
Позднее 150%	86,6	71,0	82%	172,0	104,5	61%
(мин)	(69,2, 135,0)	(42,5, 93,9)	(р= 0,0001)	(91,8, 370,0) (67,2, 173,0)	(р= 0,0066)
стах	40,7	53,2	126%	21,1	38,5	186%
(пмоль/ л*ед)	(25,5, 76,2)	(31,2,101,5)	(р=0,0394)	(6,0, 52,3)	(21,7, 76,8)	(р= 0,0047)

ЛИС для интервалов (мин*пмоль/л*ед)

0-60	1373 (947,3113)	2310 (1238,3683)	135% (р = 0,0197)	583 (150, 1860)	1495 (856, 3600)	304% (р = 0,0005)
0-последнее	3840	3452	105%	3633	4021	133%
	(1673,5133) (2133, 6375)	(р= 0,7332)	(745,6500)	(2417, 5656)	(р= 0,1679)
0-бесконечность	4016	3491	102%	3867	4143	105%
	(1783,5667) (2167, 6650)	(р= 0,9004)	(990, 11467) (2433,5700)	(р= 0,8366)

^аАнализ дисперсии с использованием смешанной модели с фиксированным эффектом лечения. Неструктурированную ковариационную матрицу применяли к повторным измерениям, логарифмически преобразованными значениями параметров АИС и С_тах и не преобразованными данными для параметров 1_тах и 1₅₀%. Значения 0 были установлены в 1 до логарифмического преобразования.

В табл. 19б кратко приведены различные РК параметры для всех 21 пациентов, которые прошли исследование, приведены средние значения и стандартное отклонение. РК анализ для табл. 19б проводили на индивидуальных зависимостях концентрации инсулина Нита1од® лизпро или инсулина НитиНп® К от времени при вычитании базового уровня (где базовый уровень измеряли в момент времени 0) с использованием не компартментного подхода (линейное правило трапеций для расчета АИС). Для определении лямбда ζ, константы скорости элиминирования, из которой рассчитывают период полураспада, АиС_1п£, МКТ, СЕ и νζ использовали критерий отбора Шп^оиНи. Для РК расчетов все измерения со значениями ниже 20,0 пМ были установлены на ноль.

Добавление гНиРН20 к инсулину Нита1од® лизпро или инсулину НитиНп® К для инъекций привело к увеличению ранней экспозиции инсулина. Средняя нормированная на дозу С_тах при вычитании базового уровня увеличилась на 74% с 46,6 до 81,2 пмоль/л при добавлении гНиРН20 к инсулину Нита1од® лизпро, и на 122% с 25,4 до 56,5 пмоль/л для инсулина НитиНп® К. Для первого момента времени, АИС_{0-60 мин}, при совместном введении с гНиРН20 ранняя экспозиция инсулина Нита1од® лизпро увеличилась на 75% с 1690 до 2950 мин-пмоль/л/МЕ, ранняя экспозиция инсулина НитиНп® К увеличилась на 210% от 649 до 2010 мин-пмоль/л/МЕ по сравнению с контрольным введением без фермента. Биодоступность при совместном введении с гНиРН20 существенно не изменилось по сравнению с контрольным введением только инсулина Нита1од® лизпро: 98% для АИС^^ и 116% для АиСо^ледн^. Относительная биодоступность составляет 120% для АИС^^ и 174% для ЛυС_0-π_ΟСлеДн_ее при совместном введении инсулина НитиНп® К с гНиРН20 по сравнению с контрольным введением без фермента (для расчетов использовали нормированное на дозу среднее геометрическое при вычитании базовых значений, данные не приведены). Совместное введение инсулина лизпро с гНиРН20 ускоряло 1_тах и раннее и позднее 1₅₀% по сравнению с контрольной инъекцией без гНиРН20.

Время достижения пиковой концентрации инсулина Нита1од® лизпро при инъекции с гНиРН20 уменьшилось, среднее арифметическое 1_тах составляло 38,8 мин против 47,1 мин для инъекции инсулина Нита1од® лизпро без гНиРН20. Подкожное введение инсулина НитиНп® К с гНиРН20 приводило к 1_тах 58,3 мин против 104 мин без гНиРН20.

- 88 029502

Таблица 19б

Фармакокинетика инсулина, введенного с гНиРН20 или без него в исследовании с жидкой пищей

	Нита1 инсулин лизпро (Ν= 21)	НитиНи® К инсулин (Ν= 21)
	- гНиРН20	+ гНиРН20	- гНиРН20	+ гНиРН20
	Среднее	станд. откл	Среднее	станд. ОТКЛ	Среднее	станд. ОТКЛ	Среднее	станд. ОТКЛ
Стах (пмоль/л *ед)	46,6	23,3	81,2	92,9	25,4	13,1	56,5	52,1
АиСпоследнее (мин*пмоль/л *ед)	4440	2360	8470	19400	3850	1840	6570	8690
АиСо-ίηΓ (мин*пмоль/л *ед)	4680	2580	4410	1700	4200	1620	4810	1580
АиСо-15 (мин*пмоль/л *ед)	82,1	105	262	183	36	43,6	188	172
АиСо-зо (мин*пмоль/л *ед)	485	394	1190	1080	171	125	698	461
АЦСо-45 (мин*пмоль/л *ед)	1080	681	2190	1980	395	269	1340	763
АиСо-60 (мин*пмоль/л *ед)	1690	926	2950	2530	649	422	2010	1070
АиСо.90 (мин*пмоль/л *ед)	2680	1320	4050	3800	1210	693	3140	1520
АиСо-по (мин*пмоль/л *ед)	3370	1620	4980	6080	1770	934	4050	2320
АиСо-180 (мин*пмоль/л *ед)	4070	1900	5980	9120	2810	1170	4900	3040
АиСо-240 (мин*пмоль/л *ед)	4310	2060	7230	14200	3560	1280	5230	3450
АиСо-збо (мин*пмоль/л *ед)	4500	2440	7950	16900	4190	1540	5950	6040
АиСо-480 (мин*пмоль/л *ед)	4540	2450	8520	19300	4280	1630	6910	9950
АиС15_480 (мин*пмоль/л *ед)	4460	2360	8270	19200	4250	1620	6720	9870
АиСзо-480 (мин*пмоль/л *ед)	4050	2140	7330	18300	4110	1610	6210	9690
АСС45-480 (мин*пмоль/л *ед)	3460	1960	6340	17500	3890	1600	5560	9480
АиСбО-480 (мин*пмоль/л *ед)	2850	1810	5570	16900	3630	1620	4890	9220
А11С90-480 (мин*пмоль/л *ед)	1860	1490	4470	15600	3080	1600	3770	8820

- 89 029502

АиСцО-480 (мин*пмоль/л *ед)	1160	1190	3540	13300	2520	1550	2850	7910
АИС 180-480 (мин*пмоль/л *ед)	473	782	2540	10300	1480	1350	2000	7090
АиС240-480 (мин*пмоль/л *ед)	223	525	1300	5130	726	903	1680	6620
лямбда ζ (1/мин)	0,0214	0,0094	0,0253	0,0090 5	0,0224	0,0118	0,0249	0,0118
НЬ лямбда ζ (мин)	38,7	16,3	31,8	14,1	40,8	21,4	36,2	24,8
1гаах (мин)	47,1	15,2	38,8	40,2	104	65	58,3	32,5
раннее ί50»/ο (мин)	21,1	5,83	13,9	3,34	38,7	31,6	18,5	10,8
позднее 150% (мин)	112	30,5	81,9	45,2	214	70,7	118	30,8
Уг Г (л)	87,4	52,2	67,1	30,2	117	141	70,5	50,5
С1Р (л/мин)	1,56	0,668	1,56	0,582	1,81	1,27	1,37	0,435
МКТ последнее (мин)	86,1	23,3	72,4	34,3	131	50,5	93,6	43,7
ΜΚΤίηίнаблюдаемое (мин)	97,6	31,6	73,6	27	144	38,2	90,7	33,5

С. Сравнение гликемического ответа на нагрузку пищей после введения регулярного человеческого инсулина и инсулина лизпро с гНиРН20 и без него.

Гликемический ответ на нагрузку пищей улучшился при введении инсулина Нита1од® лизпро или инсулина НитиНп® К с гНиРН20 по сравнению с введением только инсулина. В табл. 19в приведены фармакодинамические параметры, измеренные для 12 пациентов. Совместное введение инсулина Нита1од® лизпро или инсулина НитиНп® К с гНиРН20 привело к снижению постпрандиального уровня глюкозы (ППГ) в крови по сравнению с контрольной инъекцией без гНиРН20. Максимальная концентрация глюкозы в крови, наблюдаемая через 4 ч после приема пищи, уменьшилась с 186 до 154 мг/дл, когда инсулин Нита1од® лизпро вводили с гНиРН20 по сравнению с введением только инсулина Нита1од® лизпро (р = 0,0213), и уменьшилась с 212 до 166 мг/дл, когда инсулин НитиНп® К вводили с гНиРН20 по сравнению с введением только инсулина НитиНп® К (р = 0,0406). Уровень глюкозы через 2 ч после приема пищи, а также общая площадь экскурсии уровня глюкозы более 140 мг/дл также уменьшились. Общая площадь экскурсии менее 70 мг/дл была минимальной и одинаковой для всех исследованных препаратов с незначительными тенденциями к увеличению площади для инсулина Нита1од® лизпро и уменьшению площади для инсулина НитиНп® К при совместном введении с гНиРН20.

Таблица 19в

Фармакодинамика инсулина при введении с гНиРН20 или без него в исследовании с жидкой пищей

	Нита1 инсулин Нзрго (Ν= 12)	НитиНп® К. инсулин (Ν= 12)
гНиРН20 среднее (Разброс)	+ гНиРН20 среднее (Разброс)	% Контроль (р-значение)а	гНиРН20 среднее (Разброс)	+ гНиРН20 среднее (Разброс)	% Контроль (р-значение)а
ГКтах (мг/дл)	186 (127, 270)	154 (98,196)	83% (р= 0.0213)	212 (128, 343)	166 (137, 274)	79% (р= 0.0406)
ТрКгНах (мин)	70 (30, 120)	95 (20, 240)	136% (р= 0.1854)	90 (45, 120)	70 (45, 140)	78% (р= 0.5744)
2ч ППГ (мг/дл)	156 (70, 239)	124 (74,194)	80% (р= 0.0862)	192 (101,329)	132 (79, 207)	69% (р= 0.0084)
АИС > 140 (мг*мин/дл)	3573 (0, 15758)	400 (0, 6864)	11% (р= 0.0693)	5254 (0,35013)	847 (2, 14513)	16% (р= 0.2105)
лис < 70 (мг*мин/дл)	0 (0, 0)	0 (0, 642)	0% (р= 0.0958)	347 (0, 1148)	0 (0, 939)	0% (р= 0.2803)

парный ΐ-тест, двусторонний

- 90 029502

Ό. Безопасность.

Не было отмечено никаких серьезных побочных эффектов. Наиболее частым побочным эффектом было снижение уровня глюкозы в крови/гипогликемия (147 случаев). Из 147 случаев снижения уровня глюкозы в крови/гипогликемии 21 рассматриваются как возможно или вероятно связанные с гНиРН20. 17 случаев по тяжести были оценены как умеренные, 4 из них рассматриваются как возможно связанные с гНиРН20. Остальные 126 случаев были оценены как слабо выраженные. Все другие побочные эффекты происходили в этом исследовании с менее чем 5% частотой.

Все случаи гипогликемии (определяли как уровень глюкозы в крови > 70 мг/дл) независимо от симптомов оценивали в этом исследовании в качестве побочных эффектов.

Е. Заключение.

Совместное введение инсулина Нита1од® лизпро или инсулина НитиН® К с гНиРН20 приводит к ранней экспозиции инсулина с меньшими параметрами раннее ΐ₅₀% и позднее ΐ₅₀%, а также к большей пиковой концентрации инсулина по сравнению с контрольной инъекцией без гНиРН20, при этом не наблюдалось значительных изменений биодоступности. Ранняя экспозиция инсулина приводит к меньшей постпрандиальной гипергликемии, понижению пиковых уровней глюкозы через 0-4 ч, снижению постпрандиального уровня глюкозы через 2 ч и меньшим гипергликемическим экскурсиям, измеренным как АИС > 140 мг/дл Гипогликемические экскурсии, измеряемые как ^АЦ"С <70 мг/дл, были минимальныт и одинаковы для всех исследуемых препаратов с незначительными тенденциями к увеличению площади для инсулина Нита1од® лизпро и уменьшению площади для регулярного человеческого инсулина (инсулин Нити1ш® К) при совместном введении с гНиРН20.

Пример 1с. Фармакокинетика и фармакодинамика подкожно введенного инсулина Нити1ш® К или инсулина Нита1од® лизпро при введении с различными дозами рекомбинантного гНиРН20 или без него здоровому человеку в качестве субъекта.

В рамках одноцентрового открытого одностороннего слепого (субъекты не знали о содержании инъекций) 4-стадийного исследования фазы Ι для определения фармакокинетики, фармакодинамики (или глюкодинамики; ГД), безопасности, переносимости и оптимального отношения гНиРН20: инсулин, диапазона отношения доз гНиРН20, вводимого подкожно (8С), к дозам регулярного инсулина (инсулин Нити1ш® К) или инсулина Нита1од® лизпро и фармакокинетики (РК) и оптимального соотношения гНиРН20: инсулин измеряли 1_тах, С_тах, АиС_{0 я} и относительную биодоступность на основе концентрации инсулина в сыворотке крови, отобранной в определенные моменты времени.

Влияние совместного введения с различными дозами гНиРН20 на фармакокинетику и фармакодинамику (или глюкодинамику (ГД)) подкожно введенного инсулина Нити1ш® К или инсулина Нита1од® лизпро оценивали, отбирая образцы крови для измерения уровней инсулина и глюкозы в крови. Для поддержания уровня глюкозы в плазме между 90-110 мг/дл использовали процедуру Гиперинсулинемической-эугликемической фиксации (как описано в примере 1). Концентрации инсулина оценивали для определения таких РК параметров инсулина как 1_тах, раннее ΐ₅₀%, позднее ΐ₅₀%, АиС_{0 я} и АиС_|,_ко[|е|| (где ΐ = 30, 60, 90, 120, 180, 240, 360 и 480 мин после инъекции), АИС₀^_все, АиС_{0 Л||Г}, С_тах, относительная биодоступность (по сравнению с введением без гНиРН20) и межсубъектная и внутрисубъектная изменчивость на основе коэффициентов вариации для всех РК параметров. Измеряли скорость инфузии глюкозы (ОГК), необходимую для поддержания эугликемии, и использовали ее для определения следующих ГД параметров: ЮГО_тах, раннее ЮГО₅₀%, позднее 1ОГО.5₀о%, ОГО АиС_{0 я} и ОГО АиС_{| ?конеи} (где ΐ = 30, 60, 90, 120, 180, 240, 360 и 480 мин после инъекции), ОГО. АИС₀^_все и сОГО_тах, межсубъектной и внутрисубъектной изменчивости, рассчитанных на основе коэффициентов вариации для всех ГД параметров. Также была оценена безопасность и местная переносимость при каждой подкожной инъекции.

А. Введение инсулина Нити1ш® К с различными дозами гНиРН20 или без них.

Здоровым добровольцам вводили 30 или 120 мкл инсулина НитиНи® К (разбавленного до 100 ед./мл) с конечной концентрации гНиРН20 0 мкг/мл, 1,25, 5, 10, 20 или 80 мкг/мл (приблизительно 0, 150, 600, 1200, 2400 или 9600 ед./мл соответственно). Таким образом, добровольцам вводили 30 мкл, содержащие 3 ед. инсулина Нити1ш® К и приблизительно 0, 4,5, 18, 36, 72 или 288 единиц гНиРН20, или 120 мкл, содержащие 12 ед. инсулина Нити1ш® К и приблизительно 0, 18, 72, 144, 288 или 1152 ед. гНиРН20. В табл. 19г приведены измеренные фармакокинетические параметры для субъектов, получивших 12 ед. инсулина. РК параметры, характерные для совместного введения с гиалуронидазой (раннее достижение 1_тах и 11/_2тах, большее С_тах и ранняя системная экспозиция, например АиС_0-60мин), увеличивались для всех испытанных концентраций гНиРН20 по сравнению с введением только инсулина. Профили скорости инфузии глюкозы (ОГО) для всех концентраций гНиРН20 отличался от плацебо (т.е. 0 мкг/мл) характерным увеличением начальной скорости и снижением скорости инфузии глюкозы в конце. Среди исследованных доз все концентрации гНиРН20 были одинаково эффективны, а не эффективных доз не наблюдалось.

- 91 029502

Таблица 19г

РК параметры инсулина при введении 12 ед инсулина НитиНп® К с различными дозами гНиРН20

Переменная (единицы)	Статистика	Количество гНиРН20
	0 мкг/мл	1.25 мкг/мл	5 мкг/мл	10 мкг/мл	20 мкг/мл	80 мкг/мл
Сщах (пмоль/л)	N	4	4	4	4	4	4
Среднее геом.	192,3	418,1	355,7	323,4	371,0	352,2
СУ%	22,9	33,2	23,7	45,6	32,4	35,5
медиана	179,5	432,0	334,0	276,0	353,0	371,0
1тах (мин)	N	4	4	4	4	4	4
Среднее арифм. (станд. откл.)	121,5 (125,42)	108,8 (33,26)	71,3 (14,36)	93,8 (39,45)	75,0 (21,21)	101,3 (41,31)
СУ%	103	30,6	20,2	42,1	28,3	40,8
медиана	90,0	105,0	67,5	82,5	82,5	97,5
Раннее Ϊ50% (мин)	N	4	4	4	4	4	4
Среднее арифм. (станд. откл.)	41,3 (25,67)	33,3 (9,14)	22,3 (6,97)	30,4 (9,58)	24,7 (3,99)	33,5 (15,10)
СУ%	62,2	27,4	31,2	31,5	16,2	45,1
медиана	30,3	33,5	25,4	29,3	25,0	34,2
Позднее ΐ5ο% (мин)	N	4	4	4	4	4	4
Среднее арифм. (станд. откл.)	359,0 (28,28)	196,3 (47,35)	209,8 (47,08)	194,5 (69,25)	210,8 (50,09)	193,8 (43,26)
СУ%	7,9	24,1	22,4	35,6	23,8	22,3
медиана	359,0	201,0	204,0	174,5	231,0	187,0
АиСо-60 (мин* пмоль/л)	N	4	4	4	4	4	4
Среднее геом.	4606,8	11299,9	11679,1	9078,3	12193,6	9514,5
СУ%	51,8	38,6	27,6	63,2	44,1	67,0
медиана	4635,0	10475,0	11865,0	7190,0	11425,0	9885,0
АиСпоследнее (мин*пмоль/л)	N	4	4	4	4	4	4
Среднее геом.	59362,0	76639,9	75575,6	64666,6	70945,2	65635,2
СУ%	20,0	11,2	10,6	18,3	24,5	22,1
медиана	57750,0	76550,0	76450,0	64100,0	68150,0	63100,0

В. Введение инсулина НитаЬд® лизпро с различными дозами гНиРН20 или без него.

Здоровым добровольцам вводили 30 или 120 мкл инсулина НитаЬд® лизпро (разбавленный до 50

ед./мл) с конечной концентрацией гНиРН20 0, 0,078, 0,3, 1,2, 5 или 20 мкг/мл (приблизительно 0, 9,36, 36, 144, 600 или 2400 ед./мл соответственно). Таким образом, добровольцам вводили 30 мкл, содержащие 1,5 ед. инсулина НитаЬд® лизпро и приблизительно 0, 0,28, 1,08, 4,32, 18 или 72 ед. гНиРН20, или 120 мкл, содержащие 6 ед. инсулина НитаЬд® лизпро и приблизительно 0, 1,12, 4,32, 17,28, 72 или 288 ед. гНиРН20. В табл. 19д приведены измеренные фармакокинетические параметры для субъектов, получивших 6 ед. инсулина НитаЬд® лизпро. Среди исследованных доз все концентрации гНиРН20, превышающие 0,3 мкг/мл были одинаково эффективны.

- 92 029502

Таблица 19д

РК параметры инсулина при введении 6 ед инсулина Нита1од® лизпро с различными дозами гНиРН20

Переменная (единицы)	Статистика	Количество гНиРН20
	0 мкг/мл	0,08 мкг/мл	0,31 мкг/мл	1,25 мкг/мл	5 мкг/мл	20 мкг/мл
Стах (пмоль/л)	N	4	4	4	4	4	4
среднее геом.	381,8	355,9	435,1	483,7	579,5	463,6
СУ%	13	21	26	23	29	32
медиана	385	376	463	506	532	438,8
1тах (мин)	N	4	4	4	4	4	4
среднее арифм. (станд. откл.)	67,5 (8,7)	36,3 (10,3)	33,8 (7,5)	41,3 (Н,4)	33,8 (7,5)	40,0 (15,8)
СУ%	13	28	22	35	22	40
медиана	67,5	37,5	30	37,5	30	37,5
Раннее Цо% (мин)	N	4	4	4	4	4	4
среднее арифм. (станд. откл.)	25,9 (2,8)	15,6 (2,6)	15,2 (3,2)	17,0 (1,0)	16,0 (4,5)	15,6 (0,8)
СУ%	11	17	21	6	28	5
медиана	26,1	16,4	14,8	16,5	15,7	15,8
Позднее ΐ5οο/θ (мин)	N	4	4	4	4	4	4
среднее арифм. (ст. откл.)	120,0 (10,5)	85,6 (17,4)	92,8 (23,5)	85,4 (20,9)	80,4 (П,6)	77,1 (21,8)
СУ%	9	20	25	25	14	28
медиана	120	79,8	88,0	82,2	83,1	77,2
АиСо-60 (мин*пмоль/л)	N	4	4	4	4	4	4
среднее геом.	11658	14886	18299	19494	23424	18523
СУ%	18	20	22	17	27	25
медиана	11600	16150	19400	20050	22150	17650
АиСпоследнее (мин* пмоль/л)	N	4	4	4	4	4	4
среднее геом.	38590	30890	41165	39504	47405	36705
СУ%	9	10	33	14	17	12
медиана	39200	30950	36350	38150	4610	35700

Пример 2. Получение экспрессирующей растворимую гНиРН20 клеточной линии.

Для трансфекции в клетки яичников китайского хомячка (СН0 клетки) была использована плазмида 11X24 (приведенная в ЗЕр ГО N0: 52) (см., например, заявки США №№ 10795095, 11/065,716 и 11/238171). Плазмидный вектор экспрессии растворимой гНиРН20 11/24 включал в качестве основы вектор РС1 (Рготеда), ДНК, кодирующую аминокислоты 1-482 человеческой гиалуронидазы РН20 (ЗЕр ГО N0: 49), внутренний сайт посадки рибосомы (1КЕЗ) вируса ЕСМУ (С1ои1есЬ) и ген дигидрофолатредуктазы мыши (ЭНТК). Основа РС1 также включала ДНК, кодирующую ген β-лактамазы (АтрК), ориджин репликации Г1, немедленную раннюю энхансер/промоторную область цитомегаловируса (ЦМВ), химерный интрон и поздний сигнал полиаденилирования ЗУ40. ДНК, кодирующая растворимую гНиРН20, содержала сайт N^1 и консенсусную последовательность Козака до триплета метионина в аминокислотной позиции 1 нативной 35 аминокислотной сигнальной последовательности человеческой РН20, а также стоп-кодон после ДНК, кодирующей тирозин, соответствующий аминокислотной позиции 482 человеческой гиалуронидазы РН20, приведенной в ЗЕр ГО N0: 1, после стоп-кодона располагался сайт рестрикции ВатН1. Конструкт рС1-РН20-1КЕЗГОНТК-ЗУ40ра (Ж24), следовательно, приводит к синтезу одного вида мРНКс промотора ЦМВ, которая кодирует аминокислоты 1-482 человеческой РН20 (приведена в ЗЕр ГО N0: 3) и аминокислоты 1-186 дигидрофолатредуктазы мыши (приведена в ЗЕр ГО N0: 53), разделенные внутренним сайтом посадки рибосомы (1КЕЗ).

Не трансфицированные клетки СН0 1)О44 растили в модифицированной О1ВС0 СЭ-СН0 среде для ЭНТК(-) клеток, дополненной с 4 мМ глутамина и 18 мл/л плюроника Р68/л (ОГЬсо), и для подготовки к трансфекции высевали при плотности 0,5х10⁶ клеток/мл в перемешиваемые на шейкере колбы. Клетки выращивали при температуре 37°С и 5% С0₂ в увлажненном инкубаторе при скорости перемешивания 120 об/мин. Экспоненциально растущие не трансфицированные клетки СН0 1)О44 были прове- 93 029502

рены на жизнеспособность до трансфекции.

Шестьдесят миллионов жизнеспособных клеток из не трансфицированной культуры клеток СНО ΏΟ44 осаждали и ресуспендировали до плотности 2х10⁷ клеток в 0,7 мл 2х буфера для трансфекции (2х НеВ5: 40 мм НЕРЕ5, рН 7,0, 274 мМ ЫаС1, 10 мМ КС1, 1,4 мм Ыа₂НРО₄, 12 мМ декстроза). К каждой аликвоте ресуспендированных клеток добавляли 0,09 мл (250 мкг) линеаризованной плазмиды Н724 (линеаризовали расщеплением СЫ (Ые^ Епд1апй Вю1аЪз) в течение ночи) и раствор клетки/ДНК перенесли в кюветы для электропорации ВТХ (ОепЕошсз) с 0,4 см зазором при комнатной температуре. Была проведена электропорация с отрицательным контролем без добавления плазмидной ДНК к клеткам. Смесь клетки/плазмида подвергли электропорации при разряде конденсатора в 330 V и емкости 960 мкФ или 350 В и 960 мкФ.

После электропорации клетки переносили из кювет в 5 мл модифицированной СЭ-СНО среды для ЭНРК(-) клеток, дополненной 4 мМ глутамина и 18 мл/л плюроника Р68/л (О1Ъсо), и позволяли расти в лунках 6-луночных планшетов для культивирования тканей без отбора в течение 2 дней при температуре 37°С и 5% СО₂ в увлажненном инкубаторе.

Через два дня после электропорации из каждой лунки отбирали 0,5 мл культуральной среды, которую проверяли на наличие гиалуронидазной активности, используя анализ микромутности, описанный в примере 5. Результаты представлены в табл. 20.

Таблица 20

Начальная гиалуронидазная активность трансфецированных Н724 клеток СНО ΏΟ44 через 40 ч после трансфекции

	Разведение	Активность ед/мл
Трансфекция 1 330В	1 к 10	0,25
Трансфекция 2 350В	1 к 10	0,52
Отрицательный контроль	1 к 10	0,015

Клетки после трансфекции 2 (350 В) собирали из культуральных лунок, подсчитывали и разбавляли до 1х10⁴ - 2х10⁴ жизнеспособных клеток/мл. Аликвоту 0,1 мл клеточной суспензии переносили в каждую лунку пяти 96-луночных круглодонных планшетов для культивирования ткани. В каждую содержащую клетки лунку добавляли 100 мкл СЭ-СНО среды (ОЕВСО), содержащей 4 мМ добавки О1и1;аМАХ™-1 (ОГОСО ™, Щуйгодеп Согрогайоп) и не содержащей гипоксантин и тимидин (конечный объем 0,2 мл).

В 5 планшетах при выращивании без метотрексата было идентифицировано десять клонов (табл.

21).

Таблица 21

Гиалуронидазная активность идентифицированных клонов

ГО планшет/лунка	Относительная гиалуронидазная
1СЗ	активность 261
2С2	261
3ϋ3	261
ЗЕ5	243
ЗС6	174
208	103
1В9	304
2ϋ9	273
4Ш0	302

Шесть клонов 4Ζ24 наращивали в культуре и переносили в перемешиваемые колбы в виде суспензий по одной клетке. Клоны 3Ώ3, 3Е5, 2О8, 2Ώ9, 1Е11 и 4Ώ10 помещали в 96-луночные круглодонные планшеты для культивирования ткани с использованием двумерного бесконечного разведения, при котором клетки разводили 1:2 вниз по планшету и 1:3 вдоль планшета, начиная с 5000 клеток в верхней левой лунке. Для обеспечения необходимых факторов роста в первые дни роста в культуре разбавленные клоны растили в присутствии 500 не трансфицированных клеток СНО ΏΟ44 на лунку. На каждый субклон отвели десять планшетов, 5 из которых содержали 50 нМ метотрексат, а 5 планшетов метотрексата не содержали.

Клон 3Ώ3 дал 24 обнаруживаемых субклонов (13 в отсутствие обработки метотрексатом и 11 при обработке 50 нМ метотрексатом. Значительную гиалуронидазную активность определили в супернататнтах 8 из 24 субклонов (> 50 ед/мл), эти 8 субклонов растили в во колбых Т-25 для культивирования ткани. Клоны, полученные с помощью обработки метотрексатом, культивировали в присутствии 50 нМ метотрексата. Клон 3Э35М культивировали в присутствии 500 нМ метотрексата и получили клоны, произ- 94 029502

водящие более 1000 ед./мл при культивировании во колбых (клон 3Э35М; или Оеп1 3Э35М). Затем получили банк клеток (МСВ) 3Э35М.

Пример 3. Определение гиалуронидазной активности растворимой гНиРН20.

Гиалуронидазную активность растворимой гНиРН20 в образцах, таких как клеточные культуры, полученные в процессе очистки фракции и очищенные растворы, определяли с помощью анализа мутности, который основан на образовании нерастворимого осадка при связывании гиалуроновой кислоты с сывороточным альбумином. Активность измеряли, инкубируя растворимую гНиРН20 с гиалуронатом натрия (гиалуроновой кислотой) в течение определенного периода времени (10 мин), а затем осаждая нерасщепленный гиалуронат натрия добавлением подкисленного сывороточного альбумина. Мутность полученного образца измеряли при 640 нм после 30-минутной инкубации. Снижение мутности в результате ферментативного расщепления гиалуроната натрия являлось мерой гиалуронидазной активности растворимой гНиРН20. В методе использовали калибровочную кривую, полученную с использованием разведений стандарта сравнения растворимой гНиРН20, измерения активности образца проводили относительно этой калибровочной кривой.

Разведения образца готовили в растворе для разведения ферментов. Раствор для разведения ферментов готовили растворением 33,0 ± 0,05 мг гидролизованного желатина в 25,0 мл 50 мМ реакционного буфера Р1РЕЗ (140 мМ №С1, 50-мМ Р1РЕЗ, рН 5,5) и 25,0 мл ЗVЕI, затем в растворе разводили 0,2 мл 25% раствора человеческого сывороточного альбумина и смесь вортексировали в течение 30 с. Раствор готовили не ранее чем за 2 ч до использования и хранили на льду. Образцы разводили до приблизительно 1-2 ед./мл. Как правило, максимальное шаговое разведение не превышало 1:100 и начальный объем образца для первого разведения составлял не менее 20 мкл. Минимальные объемы образцов, необходимые для проведения анализа, составляли образцы, полученные в ходе выделения, и фракции ЕРЬС (жидкостная хроматография быстрого разрешения): 80 мкл; культуральные супернатанты: 1 мл; концентрированный материал: 80 мкл; очищенный образец или образец на заключительном этапе подготовки: 80 мкл. Разведения готовили в трех повторностях в 96-луночных планшетах с низким связыванием белка, 30 мкл каждого разведения переносили в планшеты 0рй1их с черным/прозрачным дном (ВО Вюкаепсек).

Для получения стандартной кривой в растворе для разведения ферментов готовили разведения известной растворимой гНиРН20 с концентрацией 2,5 ед./мл, которые добавили в планшет 0р1Иих в трех повторностях. Использовали разведения 0, 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0 и 2,5 ед./мл. В качестве отрицательного контроля в планшете предусмотрели лунки без реагента, которые содержали только 60 мкл раствора для разведения ферментов. Затем планшет закрывали и нагревали в течение 5 мин при 37°С. Крышку снимали и содержимое планшета перемешивали на шейкере в течение 10 с. После перемешивания планшет снова нагревали и в устройство для внесения жидкостей МиЬТГОК0Р 384 Ысцйй Напййпд Эеуюе вносили теплый 0,25 мг/мл раствор гиалуроната натрия (готовят растворением 100 мг гиалуроната натрия (ЫГеСоге Вютейюа1) в 20,0 мл ЗVЕI. Раствор перемешивали, осторожно вращая и/или покачивая емкость при температуре 2-8°С в течение 2-4 ч или до полного растворения). Реакционный планшет переносили в устройство МиЬТГОК0Р 384 и реакцию начинали, нажимая клавишу "Старт", что приводило к добавлению 30 мкл раствора гиалуроната натрия в каждую лунку. Планшет вынимали из МиЬТГОК0Р 384 и встряхивали в течение 10 с, а затем нагревали с закрытой крышкой. Планшет инкубировали при 37°С в течение 10 мин.

Реакцию останавливали с помощью МЦЪТГОК0Р 384, в который загрузили сывороточный рабочий раствор и увеличили вносимый объем до 240 мкл. (25 мл исходного сывороточного раствора [1 объем лошадиной сыворотки (З1дта) разбавляли 9 объемами 500 мМ ацетатного буферного раствора и рН доводили до 3,1 соляной кислотой] добавляли к 75 мл 500 мМ ацетатного буферного раствора). Планшет вынимали из нагревающего блока и помещали в МиЬТГОК0Р 384, который добавлял по 240 мкл сывороточного рабочего раствора в лунку. Планшет вынимали и встряхивали в течение 10 с. Через 15 мин мутность образцов измеряли при 640 нм, гиалуронидазную активности (в ед./мл) каждого образца определяли сравнением со стандартной кривой.

Удельную активность (ед./мг) рассчитывали делением гиалуронидазной активности (ед./мл) на концентрацию белка (мг/мл).

Пример 4. Получение и очистка человеческой кРН20 из Оеп1.

А. Культивирование в 5 л биореакторе.

Колбу с 3Э35М размораживали и клетки растили в перемешиваемых на шейкере колбах, затем в 1 л вращающихся колбах в СЭ-СН0 среде (1пуйгодеп. Саг1кЪай, Калифорния) с добавлением 100 нМ метотрексата и С1и1аМАХ'™-1 (1пуЦгодеп). Клетки переносили из вращающихся колб в 5 л биореактор (Вгаип) при плотности инокуляции 4х10⁵ жизнеспособных клеток/мл. Температура была установлена на 37°С, рН 7,2 (начальная установка), количество растворенного кислорода составляло 25%, подача воздуха составляла 0-100 см³/мин. На 168 часу добавили 250 мл питательной среды # 1 (СО СН0 с 50 г/л глюкозы). На 216 часу добавили 250 мл питательной среды # 2 (СО СН0 с 50 г/л глюкозы и 10 мМ бутирата натрия), на 264 часу вновь добавили 250 мл питательной среды # 2. Окончательная продуктивность составила 1600 ед./мл с максимальной плотностью клеток 6х10⁶ клеток/мл. Добавление бутирата натрия резко

- 95 029502

повысило продукцию растворимой гНиРН20 на завершающей стадии получения.

Кондиционированную среду от клона 3035 М очищали глубинной фильтрацией и тангенциальной проточной диафильтрацией в 10 НЕРЕ8 мМ рН 7,0. Растворимую гНиРН20 затем последовательно очищали с помощью хроматографии на ионообменной О-сефарозе (Рйагтааа), гидрофобной хроматографии на фенилсефарозе (Рйагтааа), на фенилборонате (Рготейск) и хроматографии на гидроксианатите (Βιοгаб, Кюйтопб, Калифорния).

Растворимую гНиРН20, связавшуюся с Р-сефарозой, элюировали 400 мМ Као в том же буфере. Элюат разбавляли 2М раствором сульфата аммония до конечной концентрации 500 мМ сульфата аммония и пропускали через колонку с фенилсефарозой (низкозамещенная) с последующим связыванием в тех же условиях на фенилборонатной смоле. Растворимую гНиРН20 элюировали с фенилсефарозной смолы НЕРЕ8 рН 6,9 после отмывания при рН 9,0 50 мМ бицином без сульфата аммония. Элюат загружали на керамический гидроксиапатитный носитель при рН 6,9 в 5 мМ фосфате калия и 1 мМ СаС12 и элюировали 80 мМ фосфатом калия, рН 7,4 с 0,1 мМ СаС1₂.

Полученная очищенная растворимая гНиРН20 обладала удельной активностью более 65000 И8Р ед./мг белка по данным анализа микромутности (пример 3) с использованием стандарта сравнения И8Р. Очищенную кРН20 элюировали в виде одного пика градиентом от 0,1% ТРА/Н₂0 до 0,1% ТРА/90% ацетонитрил/10% Н₂0 с 24 до 26 мин с колонки со стирол-дивинилбензольным носителем Рйагтааа 5КРС, при анализе методом 808-электрофореза белок давал одну широкую полосу, соответствующую 61 кДа, после обработки РN0Α8Е-Р белок давал узкую полосу, соответствующую 51 кДа. ^концевое секвенирование показало, что лидерный пептид эффективно удалялся.

В. Наращивание культуры клеток в 100 л биореакторе для культивирования клеток.

Для отдельной очистки растворимой гНиРН20 из четырех различных колб с клетками 3Э35М и получения 4 отдельных партий кНиРН20 НИА0406С, НИА0410С, НИА0415С и НИА0420С использовали масштабирование процесса получения. Клетки из каждой колбы отдельно наращивали и культивировали в 125 л биореакторе, затем белок очищали с использованием колоночной хроматографии. Для оценки таких параметров, как выход фермента на протяжении всего процесса отбирали пробы. В приведенном ниже описании процесса указаны примеры условий для таких процессов и параметров, как запуск биореактора и объем питательной среды, плотность клеток при переносе и объемы отмывания и элюции. Точные цифры незначительно отличались для каждой партии, они подробно описаны в табл. 24-30.

Четыре колбы с клетками 3Э35М размораживали на водяной бане при 37°С, затем добавляли СЭСН0 среду, содержащую 100 нМ метотрексата и 40 мл/л 01и1аМАХ, и клетки центрифугировали. Клетки ресуспендировали в 125 мл встряхиваемой колбе в 20 мл свежей среды, после чего колбу помещали в инкубатор с 7% С0₂ при 37°С. Клетки растили в объеме 40 мл в 125 мл колбе при перемешивании на шейкере. Когда плотность клеток достигла 1,5-2,5х10⁶ клеток/мл, культуру растили в 125 мл вращающейся колбе в объеме 100 мл. Колбу инкубировали при 37°С, 7% С02. Когда плотность клеток достигла 1,5-2,5x10 клеток/мл, культуру растили в 250 мл вращающейся колбе в объеме 200 мл, колбы инкубировали при 37°С и 7% С02. Когда плотность клеток достигла 1,5-2,5х10⁶ клеток/мл, культуру растили в 1 л вращающейся колбе в объеме 800 мл, колбы инкубировали при 37°С и 7% С02. Когда плотность клеток достигла 1,5-2,5х10⁶ клеток/мл, культуру растили в 6 л вращающейся колбе в объеме 5 л, колбы инкубировали при 37°С и 7% С02. Когда плотность клеток достигла 1,5-2,5х10⁶ клеток/мл, культуру растили в 36 л вращающейся колбе в объеме 20 л, колбы инкубировали при 37°С и 7% С02.

125 л реактор стерилизовали паром при 121°С и 20 Р81 (фунт на квадратный дюйм), после чего добавляли 65 л СО-СН0. Перед использованием реактора его проверили на загрязнение. Когда плотность клеток в 36 л вращающейся колбе достигла 1,8-2,5х10⁶ клеток/мл, 20 л культуры клеток перенесли из 36 л вращающейся колбы в 125 л биореактор (Вгаип), в результате чего окончательный объем составил 85 л, а плотность посева была около 4х10⁵ клеток/мл. Температуру установили на 37°С, рН 7,2; уровень растворенного кислорода составлял 25 ± 10%; скорость вращения крыльчатки 50 об/мин; давление в емкости 3 фунта на квадратный дюйм; количество барботируемого воздуха 1 л/мин; подача воздуха 1 л/мин. Каждый день содержимое реактора исследовали на количество клеток, рН, проводили анализ среды, анализ продукции и устойчивости белка. Во время культивирования добавляли питательные вещества. На 6 день добавили 3,4 л питательной среды # 1 (СО СН0 + 50 г/л глюкозы + 40 мл/л 01и1аМАХ'™-1) и температуру культивирования изменили на 36,5°С. На 9 день добавили 3,5 л питательной среды # 2 (СО СН0 + 50 г/л глюкозы + 40 мл/л 01и1аМАХ'™-1 + 1,1 г/л бутирата натрия) и температуру культивирования изменили на 36°С. На 11 день добавили 3,7 л питательной среды # 3 (СО СН0 + 50 г/л глюкозы + 40 мл/л 01и1аМАХ™-1 + 1,1 г/л бутирата натрия) и температуру культивирования изменили на 35,5°С. Клетки из реактора собирали на 14 день или когда жизнеспособность клеток падала ниже 50%. Процесс приводил к получению растворимой гНиРН20 с ферментативной активностью 1600 ед./мл при максимальной плотности клеток 8 млн клеток/мл. При сборе клеток культуру исследовали на микоплазму, биологическое загрязнение, эндотоксин и вирусы ш νίίτο и ш νίνο, вирусные частицы обнаруживали просвечивающим электронным микроскопом (ПЭМ), а также исследовали ферментативную активность.

Сто литров собранной из биореактора клеточной культуры фильтровали через серию одноразовых

- 96 029502

фильтров с полиэфирсульфонным фильтрующим материалом (δΗΓίοήπδ): сначала фильтровали через картридж с порами 8,0 мкм, затем 0,65 мкм, 0,22 мкм и, наконец, через 0,22 мкм фильтр δа^ίοрο^е 2000 см² в 100 л стерильный баллон для хранения. Культуру сконцентрировали в 10 раз с использованием двух ТРР со спиральными полиэфирсульфонными 30 кДа фильтрами М^СС) (ΜΠ^οι^), затем 6 х проводили замену буфера на 10 мМ НЕЛЕЖ 25 мМ Νί-κδΟι, рН 7,0 с помощью последнего 0,22 мкм фильтра и среду переносили в 20 л стерильный баллон для хранения. В табл. 22 приведены данные, относящиеся к культивированию клеток, их сбору, стадиям концентрирования и замены буфера.

Таблица 22

Данные по культивированию клеток, их сбору, стадиям концентрирования и замены буфера

Параметр	НиА0406С	НиА04010С	НиА0415С	НиА0420С
Время от размораживания до внесения в 100 л биореактор (дней)	21	19	17	18
Плотность инокуляции в 100 л (х 106 клеток/мл)	0,45	0,33	0,44	0,46
Время удвоения количества клеток при логарифмическом росте (ч)	29,8	27,3	29,2	23,5
Макс, плотность клеток (χ 106 клеток/мл)	5,65	8,70	6,07	9,70
Жизнеспособность собранных клеток (%)	41	48	41	41
Титр собранной среды(ед/мл)	1964	1670	991	1319
Время в 100 л биореакторе (дней)	13	13	12	13
Объем очищенной среды (мл)	81800	93300	91800	89100
Анализ собранного отфильтрованного фермента (ед/мл)	2385	1768	1039	1425

Анализ сконцентрированного фермента (ед/мл)	22954	17091	8561	17785
Анализ сконцентрированного фермента при замене буфера (ед/мл)	15829	11649	9915	8679
Анализ сконцентрированного отфильтрованного фермента после замены буфера (ед/мл)	21550	10882	9471	8527
Объем после концентрирования и замены буфера (мл)	10699	13578	12727	20500
Отношение количества единиц фермента/собранный фермент	0,87	0,96	1,32	1,4

Готовили инообменную колонку с О сефарозой (РЬагташа) (3 л смолы, высота 20 см, диаметр 14 см). Для определения рН, проводимости и анализа на эндотоксин были взяты образцы после промывки. Колонку уравновешивали 5 об. 10 мМ трис, 20 мМ Nа2δΟ4, рН 7,5. На О колонку при скорости 100 см/ч наносили сконцентрированную диафильтрованную среду. Колонку промывали 5 об. 10 мМ трис, 20 мМ Nа2δΟ4, рН 7,5 и 10 мМ НЕРЕδ, 50 мМ №С1, рН 7,0. Белок элюировали 10 мМ НЕРЕδ, 400 мМ №С1, рН 7,0 и фильтровали через 0,22 мкм фильтр в стерильную емкость.

Затем проводили гидрофобную хроматографию на фенил-сефарозе (РЬагташа). Готовили колонку с фенилсефарозой ^δ) (9,1 л смолы, высота 29 см, диаметр 20 см). Колонку уравновешивали 5 об. 5 мМ фосфата калия с 0,5 М сульфатом аммония, 0,1 мМ СаС12, рН 7,0. К элюированному, как описано выше, белку добавляли 2М раствор сульфата аммония, 1 М фосфат калия и 1 М СаС12 до конечных концентраций 5 мМ, 0,5 М и 0,1 мМ соответственно. Белок загружали на Рδ колонку при скорости 100 см/ч. При скорости 100 см/ч через колонку пропускали 5 мМ фосфат калия, 0,5 М сульфат аммония и 0,1 мМ СаС12, рН 7,0. Прошедший через колонку раствор пропускали через 0,22 мкм фильтр и собирали в стерильную емкость.

Затем очищенный на Рδ белок загружали на аминофенилборонатную колонку (РгоМебюк) (6,3 л смолы, высота 20 см, диаметр 20 см), которую предварительно уравновесили 5 об. 5 мМ фосфата калия с 0,5 М сульфаомт аммония. Белок пропускали через колонку со скоростью 100 см/ч и колонку промывали 5 мМ фосфатом калия с 0,5 М сульфатом аммония, рН 7,0. Затем колонку промывали 20 мМ бицином с 100 мМ №С1, рН 9,0, белок элюировали 50 мМ НЕРЕδ, 100 мМ №С1 рН 6,9 и собирали через стерильный фильтр и в 20 л стерильную емкость. Элюат исследовали на наличие микрофлоры, определяли концентрацию белка и активность фермента.

Колонку с гидроксиапатитом (ВюКаб) (1,6 л носителя, высота 10 см, диаметр 14 см) уравновешива- 97 029502

ли 5 мМ фосфатом калия с 100 мМ ЬаС1, 0,1 мМ СаС1₂ рН 7,0. Для определения рН, проводимости и анализа на эндотоксин были взяты образцы после промывки. К очищенному на аминофенилборонатной смоле белку добавляли фосфат калия и СаС1₂ до конечной концентрации 5 мМ фосфата калия и 0,1 мМ СаС1₂, раствор наносили на колонку с гидроксиапатитом при скорости 100 см/ч. Колонку промывали 5 мМ фосфатом калия, рН 7,0 с 100 мМ ЬаС1, 0,1 мМ СаС12, затем 10 мМ фосфатом калия, рН 7,0 с 100 мМ ЬаС1, 0,1 мМ СаС1₂. Белок элюировали 70 мМ фосфатом калия с рН 7,0, элюат фильтровали через 0,22 мкм фильтр в 5 л стерильную емкость для хранения. Элюат исследовали на наличие микрофлоры, определяли концентрацию белка и активность фермента.

Очищенный на колонке с гидроксиапатитом белок затем пропускали через 20 нМ фильтр для удаления вирусов с помощью резервуара для нагнетания давления. Белок вносили в резервуар ЭУ20 для нагнетания давления и фильтровали (Ра11 Согрогайоп) через иШрог ЭУ20 фильтр с 20 нм порами (Ра11 Согрогайоп) в стерильную 20 л емкость для хранения. Фильтрат исследовали на концентрацию белка, ферментативную активность, содержание олигосахаридов, проводили характеризацию моносахаридов и сиаловых кислот и связанных с процессом выделения и очистки примесей. Белок в фильтрате затем концентрировали до 1 мг/мл, используя систему тангенциальной проточной фильтрации (ТРР) ЗаНосоп ЗНсе (Заг1ог1И8) с пределом исключения 10 кД по молекулярной массе (МУСО). Фильтр подготавливали, промывая НЕРЕЗ/солевым раствором (10 мМ НЕРЕЗ, 130 мМ ЬаС1, рН 7,0), и пермеат исследовали на рН и проводимость. После концентрирования раствор белка тестировали на концентрацию белка и ферментативную активность. Затем концентрированный белок перевели 6 х в буфер 10 мМ НЕРЕЗ, 130 мМ ЬаС1, рН 7,0. Концентрированный белок пропускали через 0,22 мкм фильтр в 20 л стерильную емкость для хранения. Раствор белка исследовали на концентрацию белка, ферментативную активность, количество свободных сульфгидрильных групп, проводили характеризацию олигосахаридов и определяли осмолярность.

В табл. с 23 по 29 приведены данные, относящиеся к каждой из стадий очистки, описанных выше, для каждой партии клеток 3Э35М.

Таблица 23

Данные по очистке белка на О сефарозе

Параметр	НиА0406С	НиА0410С	НиА0415С	НиА0420С
Нанесенный объем (мл)	10647	13524	12852	20418
Отношение нанесенный объем/объем смолы	3,1	4,9	4,5	7,3
Объем колонки (мл)	2770	3840	2850	2880
Объем элюата (мл)	6108	5923	5759	6284
Конц, белка в элюате (мг/мл)	2,8	3,05	2,80	2,86
Анализ активности в элюате (ед/мл)	24493	26683	18321	21052
Выход фермента (%)	65	107	87	76

Таблица 24

Данные по очистке белка на колонке с фенилсефарозой

Параметр	НиА0406С	НиА0410С	НиА0415С	НиА0420С
Объем до добавления исходного раствора (мл)	5670	5015	5694	6251
Нанесенный объем (мл)	7599	6693	7631	8360
Объем колонки (мл)	9106	9420	9340	9420
Отношение нанесенный объем/объем смолы	0,8	0,71	0,82	0,89
Объем элюата (мл)	16144	18010	16960	17328
Конц, белка в элюате (мг/мл)	0,4	0,33	0,33	0,38
Анализ активности в элюате (ед/мл)	8806	6585	4472	7509
Выход белка (%)	41	40	36	37
Выход фермента (%)	102	88	82	96

- 98 029502

Данные по очистке белка на аминофенилборонатной колонке

Параметр	НиА0406С	НиА0410С	НиА0415С	НиА0420С
Нанесенный объем (мл)	16136	17958	16931	17884
Отношение нанесенный объем/объем смолы	2,99	3,15	3,08	2,98
Объем колонки (мл)	5400	5700	5500	5300
Объем элюата (мл)	17595	22084	20686	19145
Конц, белка в элюате (мг/мл)	0,0	0,03	0,03	0,04
Конц, белка в фильтрованном элюате (мг/мл)	не определяли	0,03	0,00	0,04
Анализ активности в элюате (ед/мл)	4050	2410	1523	4721
Выход белка (%)	0	11	11	12
Выход фермента (%)	не определяли	41	40	69

Данные по очистке белка на гидроксиапатитной колонке

Параметр	НиА0406С	нило4юс	НиА0415С	НиА0420С
Объем до добавления исходного раствора (мл)	16345	20799	20640	19103
Отношение нанесенный объем/объем смолы	10,95	13,58	14,19	12,81
Объем колонки (мл)	1500	1540	1462	1500
Нанесенный объем (мл)	16429	20917	20746	19213
Объем элюата (мл)	4100	2415	1936	2419
Конц, белка в элюате (мг/мл)	ηοΐ ΐεδΐεά	0,24	0,17	0,23
Концентрация белка в фильтрованном элюате (мг/мл)	ΝΑ	ΝΑ	0,17	ΝΑ
Анализ активности в элюате (ед/мл)	14051	29089	20424	29826
Выход белка (%)	Νοί 1ез1ей	93	53	73
Выход фермента (%)	87	118	140	104

Таблица 25

Таблица 26

Таблица 27

Данные по фильтрации на Όν20

Параметр	нило4Обс	нило4юс	НиА0415С	НиА0420С
Начальный объем (мл)	4077	2233	1917	2419
Объем фильтрата (мл)	4602	3334	2963	3504
Конц, белка в фильтрате (мг/мл)	0,1	ΝΑ	0,09	ΝΑ
Конц, белка в фильтрованном элюате (мг/мл)	ΝΑ	0,15	0,09	0,16
Выход белка (%)	ηοΐ 1ез1ес1	93	82	101

- 99 029502

Таблица 28

Окончательные данные по концентрации

Параметр	нилодобс	нилодхос	НиА0415С	НиА0420С
Начальный объем (мл)	4575	3298	2963	3492
Объем концентрата (мл)	562	407	237	316
Конц, белка в концентрате (мг/мл)	0,9	1,24	1,16	1,73
Выход белка (%)	111	102	103	98

Таблица 29

Данные по замене буфера в окончательном препарате

Параметр	ниА040бс	нило4юс	НиА0415С	НиА0420С
Начальный объем (мл)	562	407	237	316
Конечный объем концентрата после замены буфера (мл)	594	516	310	554
Конц, белка в концентрате (мг/мл)	1,00	0,97	0,98	1,00
Конц, белка в фильтрованном концентрате (мг/мл)	0,95	0,92	0,95	1,02
Выход белка (%)	118	99	110	101

Очищенную и сконцентрированную растворимую гНиРН20 асептически перенесли в стерильные колбы на 5 мл и 1 мл. Раствор белка пропускали через 0,22 мкм фильтр к контролируемому оператором насосу, который использовали для заполнения колб, которое контролировали гравиметрически. Колбы были закрыты пробками и дополнительно завинчивающимися крышками. Закрытые колбу визуально проверяли на наличие посторонних частиц, а затем подписывали. Затем колбы мгновенно заморозили погружением в жидкий азот не более чем на 1 мин и хранили при < -15°С (-20 ± 5°С).

Пример 5. Получение клеток Оеп2, продуцирующих растворимую человеческую РН20 (гНиРН20).

Клетки Оеп 1 линии 3Э35М, описанные в примере 2, адаптировали к более высоким уровням метотрексата и получали 2 поколение клонов (Оеп 2). Клетки 3Э35М из стабильных метотрексатсодержащих культур высевали в СО СН0 среду, содержащую 4мМ О1и1аМАХ-1™ и 1,0 мкМ метотрексата. Клетки адаптировали к повышенному уровню метотрексата и пассировали их 9 раз в течение 46 дней при 37°С и 7% С0₂ в увлажненном инкубаторе. Выросшую популяцию клеток клонировали методом предельных разведений в 96-луночных планшетах для культивирования ткани, содержащих среду с 2,0 мкМ метотрексата. Примерно через 4 недели клоны идентифицировали и клон 3Е10В был выбран для культивирования. 3Е10В клетки выращивали в среде СО СН0, содержащей 4 мМ О1и1аМАХ-1™ и 2,0 мкМ метотрексата в течение 20 пассажей. Из клеточной линии 3Е10В получили банк клеток, клетки заморозили и использовали для последующих исследований.

Культивирование клеточной линии продолжали, выращивая 3Е10В клетки в среде СО СН0, содержащей 4 мМ О1и1аМАХ-1™ и 4,0 мкМ метотрексата. После 12 пассажа клетки заморозили во колбых, получив банк клеток для исследования (КСВ). Один колбу из КСВ разморозили и культивировали в среде, содержащей 8,0 мкМ метотрексата. Через 5 дней концентрацию метотрексата в среде увеличили до 16,0 мкм, затем через 18 дней до 20,0 мкМ. Клетки после 8 пассажа в среде, содержащей 20,0 мкМ метотрексата, клонировали методом предельных разведений в 96-луночных планшетах для культивирования ткани, содержащих среду СО СН0 с 4 мМ О1и1аМАХ-1™ и 20,0 мкМ метотрексата. Клоны идентифицировали через 5-6 недель, клон 2В2 был выбран для культивирования в среде, содержащей 20,0 мкМ метотрексата. После 11 пассажа клетки 2В2 заморозили во колбых в виде банка клеток для исследования (КСВ).

Полученные 2В2 клетки являются дефектными по дигидрофолатредуктазе (ЭНРК-) клетками СН0 ОО44, экспрессирующими растворимую рекомбинантную человеческую РН20 (гНиРН20). Растворимая РН20 присутствует в 2В2 клетках при количестве копий приблизительно 206 копий/клетку. Саузернблоттинг анализ расщепленной §ре1, ХЬа1 и ВатНРНшб III геномной ДНК клеток 2В2 с использованием специфичного к гНиРН20 зонда показал следующий профиль расщепления рестриктазами: при расщеплении ДНК δреI была выявлена одна крупная полоса гибридизации ~7,7 Кб и четыре минорных полосы гибридизации (~13,9, ~6,6, ~5,7 и ~4,6 Кб); при расщеплении ДНК XЬаI была выявлена одна крупная полоса гибридизации ~5,0 Кб и две минорных полосы гибридизации (~13,9 и ~6,5 Кб), при расщеплении ДНК ВатНВНшб III выявили одну крупную полосу гибридизации ~1,4 Кб. Анализ последовательности мРНК транскрипта показал, что полученная кДНК (§РО ГО N0: 56) идентична исходной последовательности (§ЕО ГО N0: 49) за исключением одной пары оснований в пложении 1131, в котором наблюдался тимидин (Т) вместо ожидаемого цитозина (С). Это молчащая мутация, не влияющая на аминокислотную

- 100 029502

последовательность.

Пример 6.

A. Получение растворимой гНиРН20 Оеи 2 в 300 л биореакторе для культивирования клеток.

Колбу с ΗΖ24-2В2 клетками разморозили и клетки растили в перемешиваемых на шейкере колбах,

затем в 36 л вращающихся колбах в С0-СН0 среде (1иуИгодеи, Саг1кЬа6, Калифорния) с добавлением 20 мкМ метотрексата и О1и1аМАХ'™-1 (1иуНгодеи). Колбу с клетками разморозили при 37°С на водяной бане, к содержимому добавили среду и клетки центрифугировали. Клетки ресуспендировали в 125 мл колбе в 20 мл свежей среды при перемешивании, колбу помещали в инкубатор при 37°С, 7% С0₂. Клетки растили в объеме 40 мл в 125 мл встряхиваемой колбе. Когда плотность клеток превысила 1,5χ10⁶ клеток/мл, культуру растили в 125 мл вращающейся колбе в объеме 100 мл. Колбу инкубировали при 37°С, 7% С02. Когда плотность клеток превысила 1,5χ10⁶ клеток/мл, культуру растили в 250 мл вращающейся колбе в объеме 200 мл, колбу инкубировали при 37°С, 7% С02. Когда плотность клеток превысила 1,5χ10⁶ клеток/мл, культуру растили в 1 л вращающейся колбе в объеме 800 мл и инкубировали при 37°С, 7% С02. Когда плотность клеток превысила 1,5χ10⁶ клеток/мл, культуру растили в 6 л вращающейся колбе в объеме 5000 мл и инкубировали при 37°С, 7% С02. Когда плотность клеток превысила 1,5χ10⁶ клеток/мл, культуру растили в 36 л вращающейся колбе в объеме 32 л и инкубировали при 37°С, 7% С02.

Реактор объемом 400 л стерилизовали и в него добавляли 230 мл С0-СН0 среды. Перед использованием реактор был проверен на загрязнение. Приблизительно 30 л клеток перенесли из 36 л вращающейся колбы в 400 л биореактор (Вгаии) при плотности посева 4,0χ10⁵ жизнеспособных клеток/мл и общем объеме 260 л. Температуру установили на 37°С, рН 7,2; скорость вращения крыльчатки 40-55 об/мин; давление в емкости 3 фунта на квадратный дюйм; количество барботируемого воздуха 0,5-1,5 л/мин; подача воздуха 3 л/мин. Каждый день содержимое реактора исследовали на количество клеток, рН, проводили анализ среды, анализ продукции и устойчивости белка. В ходе культивирования также добавляли питательные вещества. Через 120 ч (день 5) добавили 10,4 л питательной среды # 1 (4χί'.ΌСН0 + 33 г/л глюкозы +160 мл/л О1и1аМАХ-1™ + 83 мл/л Уеак1о позднее + 33 мг/л гНи инсулин). Через 168 ч (день 7) добавили 10,8 л питательной среды # 2(2 χ СЭ-СН0 + 33 г/л глюкозы + 80 мл/л О1и1аМАХ1™ + 167 мл/л УеакЮ позднее + 0,92 г/л бутирата натрия), температуру культивирования изменили на 36,5°С. Через 216 ч (день 9) добавили 10,8 л питательной среды #3(1 χ СЭ-СН0 + 50 г/л глюкозы + 50 мл/л О1и1аМАХ-Г™ + 250 мл/л УеакЮ позднее + 1,80 г/л бутирата натрия), температуру культивирования изменили на 36°С. Через 264 ч (день 11) добавили 10,8 л питательной среды #4(1 χ СЭ-СН0 + 33 г/л глюкозы + 33 мл/л О1и1аМАХ-1 ™ + 250 мл/л УеакЮ позднее + 0,92 г/л бутират натрия), температуру культивирования изменили на 35,5°С. Добавление питательной среды резко повысило продукцию растворимой гНиРН20 на завершающей стадии получения. Клетки из реактора собирали на 14 день или 15 день или когда жизнеспособность клеток падала ниже 40%. Процесс приводил к получению растворимой гНиРН20 с ферментативной активностью 17000 ед./мл при максимальной плотности клеток 12 млн клеток/мл. При сборе клеток культуру исследовали на микоплазму, биологическое загрязнение, эндотоксин и вирусы ш уйго и ш У1уо, вирусные частицы обнаруживали просвечивающим электронным микроскопом (ПЭМ), а также исследовали ферментативную активность.

Культуру прокачивали перистальтическим насосом через четыре параллельно соединенных модуля системы фильтрации МШМак (МПНроге), каждый из которых содержал слой диатомовой земли размером 4-8 мкм и слой диатомовой земли размером 1,4-1,1 мкм, а затем целлюлозную мембрану, после чего жидкость проходила через вторую систему фильтрации МПНк1ак (МПНроге), содержащую слой диатомовой земли размером 0,4-0,11 мкм и слой диатомовой земли размером <0,1 мкм, а затем целлюлозную мембрану, затем жидкость проходила через последний 0,22 мкм фильтр и ее собирали в стерильную одноразовую гибкую емкость вместимостью 350 л. К собранной культуральной жидкости добавляли ЭДТА до 10 мМ и 10 мМ Трис до рН 7,5. Культуральную жидкость сконцентрировали 10χ с помощью устройства для проточной тангенциальной фильтрации (ТРР) с использованием четырех полиэфирсульфонных (РЕ8) фильтров 8айокНсе ТРР (8аг1огюи5) с пределом исключения по молекулярной массе 30 кДа (М\ХС0). а затем 10χ заменили буфер на 10 мМ Трис с 20мМ №₂80₄, рН 7,5 и перенесли через 0,22 мкм фильтр в 50 л стерильную емкость для хранения.

В сконцентрированной диафильтрованной собранной жидкости инактивировали вирусы. До инактивации вирусов готовили 10% раствор Тритона Х-100 с 3% три(н-бутил)фосфатом (ТЫВР). Сконцентрированную диафильтрованную собранную жидкость обрабатывали 1% Тритоном Х-100 с 0,3% Т№ВР в течение 1 ч в 36 л стеклянном реакционном сосуде непосредственно перед очисткой на О колонке.

B. Очистка растворимой гНиРН20 из Оеи 2.

Была подготовлена колонка с ионообменным носителем О сефарозой (РНагташа) (9 л смолы, высота 29 см, диаметр 20 см). Для определения рН, проводимости и анализа на эндотоксин были взяты образцы после промывания колонки. Колонку уравновешивали 5 об. 10 мМ трис, 20 мМ №₂80₄, рН 7,5. На О колонку при скорости 100 см/ч наносили сконцентрированную диафильтрованную среду после инактивации вирусов. Колонку промывали 5 об. 10 мМ трис, 20 мМ №₂80₄, рН 7,5 и 10 мМ НЕРЕ8, 50 мМ №С1, рН 7,0. Белок элюировали 10 мМ НЕРЕ8, 400 мМ №С1, рН 7,0 и фильтровали через 0,22 мкм

- 101 029502

фильтр в стерильную емкость. Элюат исследовали на наличие микрофлоры, определяли концентрацию белка и гиалуронидазную активность. В начале и в конце процесса измеряли поглощение А280.

Затем проводили гидрофобную хроматографию на фенил-сефарозе (РЬагтааа). Готовили колонку с фенилсефарозой (Р8) (19-21 л смолы, высота 29 см, диаметр 30 см). Для определения рН, проводимости и анализа на эндотоксин были взяты образцы после промывания колонки. Колонку уравновешивали 5 об. 5 мМ фосфата калия с 0,5 М сульфатом аммония, 0,1 мМ СаС1₂, рН 7,0. К элюированному с О сефарозы белку добавляли 2 М раствор сульфата аммония, 1 М фосфат калия и 1 М СаС12 до конечных концентраций 5 мМ, 0,5 М и 0,1 мМ соответственно. Белок загружали на Р8 колонку при скорости 100 см/ч и прошедший через колонку раствор собирали. Колонку промывали при скорости 100 см/ч 5 мМ фосфатом калия с 0,5 М сульфатом аммония и 0,1 мМ СаС12, рН 7,0, прошедший через колонку раствор собирали. Объединенный прошедший через колонку раствор пропускали через 0,22 мкм фильтр и собирали в стерильную емкость. Собранный раствор исследовали на наличие микрофлоры, определяли концентрацию белка и энзиматическую активность.

Готовили колонку с аминофенилборонатной смолой (Рготебск). Для определения рН, проводимости и анализа на эндотоксин были взяты образцы после промывания колонки. Колонку уравновешивали 5 об. 5 мМ фосфата калия с 0,5 М сульфатом аммония. Затем прошедшую через Р8 жидкость, содержащую очищенный белок, загружали на аминофенилборонатную колонку со скоростью 100 см/ч. Колонку промывали 5 мМ фосфатом калия с 0,5 М сульфатом аммония, рН 7,0. Колонку промывали 20 мМ бицином с 0,5 М сульфатом аммония, рН 9,0. Колонку промывали 20 мМ бицином с 100 мМ хлоридом натрия, рН 9,0. Белок элюировали 50 мМ НЕРЕ8 с 100 мМ №С1, рН 6,9, элюат пропускали через стерильный фильтр в стерильную емкость. Элюат исследовали на наличие микрофлоры, определяли концентрацию белка и энзиматическую активность.

Готовили колонку с гидроксиапатитом (Вюгаб). Для определения рН, проводимости и анализа на эндотоксин были взяты образцы после промывания колонки. Колонку уравновешивали 5 мМ фосфатом калия с 100 мМ №С1, 0,1 мМ СаС1₂, рН 7,0. К очищенному на аминофенилборонатной смоле раствору белка добавляли фосфат калия до конечной концентрации 5 мМ и СаС1₂ до конечной концентрации 0,1 мМ, раствор наносили на колонку при скорости 100 см/ч. Колонку промывали 5 мМ фосфатом калия, рН 7 с 100 мМ №С1, 0,1 мМ СаС1₂. Затем колонку промывали 10 мМ фосфатом калия, рН 7 с 100 мМ №С1, 0,1 мМ СаС12. Белок элюировали 70 мМ фосфатом калия, рН 7,0, элюат пропускали через 0,22 мкм стерильный фильтр в стерильную емкость. Элюат исследовали на наличие микрофлоры, определяли концентрацию белка и энзиматическую активность.

Очищенный на колонке с гидроксиапатитом белок затем пропускали через фильтр для удаления вирусов. Сначала проводили подготовку стерильного фильтра ^гокай (8апогшк), промывая его 2 л 70 мМ фосфата калия, рН 7,0. Перед использованием профильтрованный буфер исследовали на рН и электропроводность. Очищенный на колонке с гидроксиапатитом раствор белка затем прокачивали с помощью перистальтического насоса через 20 нМ фильтр для удаления вирусов. Профильтрованный раствор белка в 70 мМ фосфате калия, рН 7,0, пропускали через 0,22 мкм фильтр в стерильную емкость. Фильтрат исследовали на концентрацию белка, ферментативную активность, содержание олигосахаридов, проводили характеризацию моносахаридов и сиаловых кислот. Образец также тестировали на связанные с процессом выделения и очистки примеси.

Белок в фильтрате затем концентрировали до 10 мг/мл, используя систему тангенциальной проточной фильтрации (ТРР) 8айосоп 8Псе (8айогшк) с пределом исключения 10 кД по молекулярной массе (М^СО). Фильтр подготавливали, промывая его 10 мМ гистидином с 130 мМ №С1, рН 6,0, пермеат исследовали на рН и проводимость. После концентрирования раствор белка тестировали на концентрацию белка и ферментативную активность. Затем концентрированный белок перевели 6х в 10 мМ гистидиновый буфер с 130 мМ №С1, рН 6,0. Концентрированный белок пропускали через 0,22 мкм фильтр в 20 л стерильную емкость для хранения. Раствор белка исследовали на концентрацию белка, ферментативную активность, количество свободных сульфгидрильных групп, проводили характеризацию олигосахаридов и определяли осмолярность.

Стерильной профильтрованный раствор белка асептически переносили порциями по 20 мл в 30 мл стерильные тефлоновые колбы (№1депе). Затем колбы мгновенно замораживали и хранили при -20 ± 5°С.

С. Сравнение данных о продукции и очистке растворимой гНиРН20 из Оеп 1 и растворимой гНиРН20 из Оеп 2.

Продукция и очистка растворимой гНиРН20 из Оеп 2 в 300 л биореакторе для культивирования клеток характеризуется некоторыми изменениями в технологии по сравнению с продукцией и очисткой растворимой гНиРН20 из Оеп 1 в 100 л биореакторе для культивирования клеток (как описано в примере 4В). В табл. 30 приведены примеры различий в технологии (в дополнение к обычному изменению масштаба).

- 102 029502

Таблица 30

Отличительная особенность процесса	Растворимая гНиРН20 Сеп1	Растворимая гНиРН20 Сеп2
Линия клеток	3Ώ35Μ	2В2
Среда, используемая для наращивания клеток	Содержит 0,10 мкМ метотрексат (0.045 мг/л)	Содержит 20 мкМ метотрексат (9 мг/л)

Среда для дальнейшего культивирования в объеме 6 л	Содержит 0.10 мкМ метотрексат	Не содержит метотрексат
36 л вращающаяся колба	Без дополнительных приспособлений Рабочий объем 20 л.	Оснащена устройствами для определения и контроля рН, уровня растворенного кислорода, барботирования и скорости подачи воздуха. Рабочий объем 32 л
Конечный рабочий объем в биореакторе	Приблизительно 100 л в 125 л биореакторе (начальный объем культуры + 65 л)	Приблизительно 300 л в 400 л биореакторе (начальный объем культуры + 260 л)
Культуральная среда в биореакторе	без рекомбинантного человеческого инсулина	5,0 мг/л рекомбинантного человеческого инсулина
Объем питательной среды	Составляла 4% от объема клеточной культуры в биореакторе, т.е. 3,4, 3,5 и 3,7 л, что приводило к желаемому объему в биореакторе ~92 л.	Составляла 4% от объема клеточной культуры в биореакторе, т.е. 10,4, 10,8, 11,2 и 11,7 л, что приводило к желаемому объему в биореакторе —303 л.
Питательная среда	Питательная среда #1: СО СНО + 50 г/л глюкозы + 8 мМ ОЫаМАХ™-1 Питательная среда #2 (СО СНО + 50 г/л глюкозы + 8 мМ ОЫаМАХ + 1,1 г/л ЗосНит Ви1уга1е Питательная среда #3: СО СНО + 50 г/л глюкозы + 8 мМ ОЫаМАХ + 1,1 г/л бутират натрия	Питательная среда #1: 4х СО СНО + 33 г/л глюкозы + 32 мМ О1и1атах + 16,6 г/л УеазЮпозднее + 33 мг/л рекомбинантного человеческого инсулина Питательная среда #2: 2х СО СНО + 33 г/л глюкозы +16 мМ О1и1ашах + 33,4 г/л Уеаз1опозднее + 0,92 г/л бутират натрия Питательная среда #3: 1 х СО СНО + 50 г/л глюкозы +10 мМ О1и1ашах + 50 г/л УеазЮпозднее + 1,80 г/л бутирата натрия Питательная среда #4:1 χ СО СНО + 33 г/л глюкозы + 6.6 мМ О1и1ашах + 50 г/л Уеаз1опозднее + 0,92 г/л бутирата натрия

- 103 029502

Фильтрация клеточной культуры из биореактора	Четыре полиэфирсульфонных фильтра (8,0 мкМ, 0,65 мкМ, 0,22 мкМ и 0,22 мкМ) последовательно	1 стадия - четыре модуля параллельно, каждый со слоем диатомовой земли размером 48 мкМ слоем диатомовой земли размером 1,4-1,1 мкМ, затем с целлюлозной мембраной. 2 стадия - один модуль со слоем диатомовой земли размером 0,4-0,11 мкм и со слоем диатомовой земли размером <0,1 мкм, затем с целлюлозной мембраной. 3 стадия - 0,22 мкМ полиэфирсульфонный фильтр
		300 л емкость для зранения
	100 л емкость для хранения	К собранной клеточной культуре добавляли ЭДТА до 10 мМ, 10 мМ Трис до рН 7,5.
Концентрирование и замена буфера до хроматографии	Концентрировали с 2 ТРР с помощью спирального полиэфирсульфонного фильтра МйНроге 8рна1 М\УСО ЗОК	Концентрировали с использованием фильтра Зайопиз ЗайозНсе ТРР ЗОК М\УСО
	Замена буфера для б* концентрата на 10 мМ НЕРЕЗ с 25 мМ ЯаС1, рН 7,0	Замена буфера для 10х концентрата на 10 мМ Тпз с 20 мМ ЯагЗСЕ, рН 7,5
	20 л стерильная емкость для хранения	50 л стерильная емкость для хранения
Инактивация вирусов до хроматографии	Не проводили	Инактивацию вирусов проводили добавлением 1% Тритона Х-100 с 0,3% трибутилфосфата, рН 7,5,
1 стадия очистки (9 сефароза)	Не измеряли поглощение	Поглощение А280 измеряли в начале и в конце процесса
Фильтрация от вирусов после хроматографии	Фильтр Ра11 ϋν-20 (20 нм)	Фильтр Зайопиз Уйозай (20 нм)
Концентрирование и замена буфера после хроматографии	Буфер НЕРЕ8/солевой раствор рН 7,0	гистидин/солевой раствор, рН 6,0
	Белок концентрировали до 1 мг/мл	Белок концентрировали до 10 мг/мл

Пример 7. Определение содержания сиаловых кислот и моносахаридов.

Содержание сиаловых кислот и моносахаридов в растворимой гНиРН20 можно определить с помощью обратнофазной жидкостной хроматографии (КРЬС) после гидролиза трифторуксусной кислотой. В одном примере определяли содержание сиаловых кислот и моносахаридов в партии очищенной гиалуронидазы # НЦВ0701Е (1,2 мг/мл; получена и очищена, как описано в примере 6). 100 мкг образца гидролизовали 40% (по объему) трифторуксусной кислоты при 100°С в течение 4 ч в двух повторностях. После гидролиза образцы высушивали и суспендировали в 300 мкл воды. Аликвоту 45 мкл каждого ресуспендированного образца переносили в новую пробирку и высушивали, затем к содержимому пробирки добавляли 10 мкл 10 мг/мл раствора ацетата натрия. Выделенные моносахариды флуоресцентно метили добавлением 50 мкл раствора, содержащего 30 мг/мл 2-аминобензойной кислоты, 20 мг/мл цианоборгидрида натрия, около 40 мг/мл ацетата натрия и 20 мг/мл борной кислоты в метаноле. Смесь инкубировали в течение 30 мин при 80°С в темноте. Реакцию получения меченых производных останавливали добавлением 440 мкл раствора А (0,2% (об./об.) н-бутиламина, 0,5% (об./об.) фосфорной кислоты, 1% (об./об.) тетрагидрофурана). Аликвоту воды также подвергали процессу гидролиза и флуоресцентного мечения, как описано для образца гиалуронидазы, в качестве отрицательного контроля. Выделенные моносахариды разделяли методом ПРЕС с использованием октадецильной (С₁₈) обратнофазной колонки (4,6 х 250 мм, размер частиц 5 мкм; 1Т Вакег), детекцию осуществляли с помощью флуоресценции (возбуждение

- 104 029502

360 нм, излучение 425 нм). Количественное определение содержания моносахаридов проводили сравнением хроматограмм образца гиалуронидазы с хроматограммой стандартов моносахаридов, включающих Ν-Ό-глюкозамин (О1с^, Ν-Ό-галактозамин (ОаШ), галактозу, фукозу и маннозу. В табл. 31 представлены молярные отношения каждого моносахарида к молекуле гиалуронидазы.

Таблица 31

Партия

НиВ0701Е

Моносахаридов содержание растворимых гНиРН20

повторность

1

2

среднее

ΟΙεΝ	СаШ	галактоза	манноза	фукоза
14,28	0,07*	6,19	25,28	2,69
13,66	0,08*	6,00	24,34	2,61
13,97	0,08*	6,10	24,81	2,65

Пример 8. С-концевая гетерогенность растворимой гНиРН20 из клеток 3Ό35Μ и 2В2.

Для зНиРН20 из партии, полученной и очищенной из клеток 3Ό35Μ в 100 л биореакторе (партия

НиА0505МА), и партии, полученной из 2В2 клеток в 300 л биореакторе (партия ΗυΒ0701ΕΒ), провели определение С-концевой последовательности. Белки из каждой партии отдельно расщепляли эндопротеиназой Азр-Ν, которая специфически расщепляет пептидные связи с Ν-конца от аспарагиновой кислоты и цистеина. Расщепление привело к высвобождению С-концевой части растворимой гНиРН20, начиная с аспарагиновой кислоты в положении 431 из δΕΟ ГО ΝΟ: 4. С-концевой фрагмент отделяли и характеризовали для определения последовательности и относительного содержания в партии НиА0505МА и партии НШ070ШВ.

Было отмечено, что препараты растворимой гНиРН20 из клеток 3Ό35Μ и клеток 2В2 демонстрировали гетерогенность, т.е. содержали полипептиды, которые отличались друг от друга по С-концевой последовательности (см. табл. 27 и 28). Такая гетерогенность, скорее всего, объяснянется расщеплением экспрессируемого 447 аминокислотного полипептида (δΕΡ ГО ΝΟ: 4) с С-конца пептидазами, присутствующими в культуральной среде или других растворах, применяемых в ходе получения и очистки белка. Полученные из препаратов растворимой гНиРН20 полипептиды имели аминокислотные последовательности, соответствующие аминокислотам 1-447, 1-446, 1-445, 1-444 и 1-443 последовательности растворимой гНиРН20, приведенной в δΕΟ ГО ΝΟ: 4. Полные аминокислотные последовательности каждого из этих полипептидов приведены в δΕΟ ГО ΝΟ: 4-8 соответственно. Как отмечено в табл. 32 и 33, содержание каждого полипептида в препаратах растворимой гНиРН20 из клеток 3Ό35Μ и 2В2 клеток отличается.

Таблица 32

Анализ С-концевых фрагментов из партии НиА0505МА

Фрагмент	Аминокислотная позиция (по 5ЕО ГО ΝΟ: 4)	Последовательность	Теор. масса	Эксп. масса	Ошибка	Время элюц.	Содержание
Э28а	431-447	ОАРКЬРРМЕТЕЕРЦШУ (5Е<3 ГО N0:57)	2053,97	2054,42	0,45	99,87	0,2%
ϋ28Β	431-446	ОАРКЬРРМЕТЕЕР01Р (5ЕО ГО N0:58)	1890,91	1891,28	0,37	97,02	18,4%
ϋ28ε	431-445	ΟΑΡΚΕΡΡΜΕΤΕΕΡΟΙ (δΕΟ ГО N0:59)	1743,84	1744,17	0,33	86,4	11,8%

ϋ28ά	431-444	ΟΑΡΚΕΡΡΜΕΤΕΕΡζ) (8Е(2 ГО N0:60)	1630,70	1631,07	0,32	74,15	56,1%
Э28е	431-443	ϋΑΡΚΕΡΡΜΕΤΕΕΡ (8Εζ) ГО N0:61)	1502,70	1502,98	0,28	77,36	13,6%
Ώ28Γ	431-442	ϋΑΡΚΕΡΡΜΕΤΕΕ (ЗЕф ГО N0:62)	1405,64	Нет данных	Не опред.	Не опред.	0,0%

- 105 029502

Таблица 33

Анализ С-концевых фрагментов из партии НИВ0701ЕВ

Фрагмент	Аминокислотная позиция (по 8Е<2 ГО ΝΟ: 4)	Последовательность	Теор. масса	Эксп. Масса	Ошибка	Время элюции	Содержание
О28а	431-477	ϋΑΡΚΣΡΡΜΕΤΕΕΡΟΙΡΥ (ЗЕО ГО N0:57)	2053,97	2054,42	0,45	99,89	1,9%
Э28Ь	431-446	ОАРКЬРРМЕТЕЕР01Р (ЗЕО ГО N0:58)	1890,91	1891,36	0,45	96,92	46,7%
028с	431-445	ОАРКЬРРМЕТЕЕР01 (ЗЕО ГО N0:59)	1743,84	1744,24	0,40	85,98	16,7%
ϋ28ά	431-444	ОАРКБРРМЕТЕЕРО (ЗЕО ГО N0:60)	1630,70	1631,14	0,39	73,9	27,8%
ϋ28ε	431-443	ОАРКБРРМЕТЕЕР (ЗЕО Ш N0:61)	1502,70	1503,03	0,33	77,02	6,9%
ϋ28£	431-442	ОАРКЬРРМЕТЕЕ (ЗЕО ГО N0:62)	1405,64	Нет данных	Не опред.	Не опред.	0,0%

Пример 9. Сравнение диспергирующей активности различных деградирующих гиалуронан ферментов.

Способность различных деградирующих гиалуронан ферментов действовать в качестве диспергирующих агентов оценивали ΐη У1уо. Для оценки способности различных деградирующих гиалуронан ферментов действовать в качестве диспергирующих агентов для трипанового синего, а также для оценки способности ферментов повышать эффективность снижения уровня глюкозы в крови совместно вводимым инсулином использовали мышей. Исследованные деградирующие гиалуронан фермент включали гНиРН20, пегилированную РН20 (ПЭГ-РН20), Нуа1 1, хондроитиназу АВС, хондроитиназу АС и лиазу 81гер1отусез Нуа1иго1уНсиз. Ферменты смешивали с трипановым синим и инсулином НитиНи® в нейтральном буфере (10 мМ фосфат натрия, рН 7,4, 145,5 мМ №С1, 1 мг/мл человеческого сывороточного альбумина) и вводили наркотизированным мышам. Затем определяли область диспергирования трипанового синего и уровень глюкозы в крови. В качестве отрицательного контроля использовали нейтральный буфер и инсулин НитиНи®. Также была исследована способность буфера с низким значением рН (рН 4,5) действовать в качестве диспергирующего агента.

ЖР ии/ии гомозиготных мышей из девяти групп приблизительно 10-недельного возраста с массой тела 21-25 г, по 3 мыши в каждой группе, наркотизировали путем внутрибрюшинного введения кетамина/ксилазина (10:1 смесь в физиологическом растворе). После этого мышам вводили 40 мкл деградирующего гиалуронан фермента и 5 ед/мл инсулина НитиНи® с 0,4% красителем трипановым синим внутрикожной инъекцией по средней линии каудального конца грудной клетки. Контрольным группам вводили только инсулин НитиНи®, только буфер или буфер и инсулин НитиНи®. В частности, 1-й контрольной группе мышей вводили трипановый синий с нейтральным буфером; 2-й группе мышей вводили трипановый синий с 5 ед./мл инсулина НитиНи® в буфере с низким значением рН; 3-й группе мышей вводили трипановый синий с 5 ед./мл инсулина НитиНи® и 10 ед./мл гНиРН20; 4-й группе мышей вводили трипановый синий с 5 ед./мл инсулина НитиНи® и 10 ед./мл ПЭГ-РН20 (полученной, как описано в примере 10 ниже); 5-й группе мышей вводили трипановый синий с 5 ед./мл инсулина НитиНи® и 10 ед./мл Нуа1 1; 6-й группе мышей вводили трипановый синий с 5 ед./мл инсулина НитиНи® и 10 ед./мл хондроитиназы АВС (Аззос1а1е8 оГ Саре Соб, Е. Ра1тои1Н, Массачусетс); 7-й группе мышей вводили трипановый синий с 5 ед./мл инсулина НитиНи® и 1 ед./мл хондроитиназы АС (А55ос1а1е5 оГ Саре Соб, Е. Ра1тои1Н, Массачусетс); 8-й группе мышей вводили трипановый синий с 5 ед./мл инсулина НитиНи® и 100 ед./мл лиазы 31гер1отусе5 Нуа1иго1уНси5 (Са1ЬюсНет); 9-й группе мышей вводили трипановый синий с 5 ед./мл инсулина НитиНи®. Распространение красителя трипановый синего измеряли штангенциркулем через 2,5, 5, 10, 15 и 20 мин после инъекции. Площадь распространения красителя (мм²) рассчитывали умножением длинной оси М1 (длина фронта распространения красителя) на М2 (ширина фронта распространения красителя) и 1/4 π (М1хМ2х1/4 π). Уровень глюкозы в крови измеряли с помощью глюкометра через 0, 5, 10, 15 и 20 мин.

1. Распространение красителя.

В табл. 34 представлены площади распространения красителя после введения каждого из испытанных препаратов. Краситель трипановый синий в с нейтральном рН буфере и буфере с низким рН характеризовался минимальным диспергированием с площадью распространения в среднем около 36 мм² через 2,5 мин после инъекции и 51 мм² через 20 мин после инъекции. При смешивании и совместном введении трипанового синего с инсулином НитиНи®, Нуа1 1 или РЕО-РН20 не наблюдалось статистически

- 106 029502

значимое увеличение площади распространения по сравнению с введением красителя с буфером. Напротив, при смешивании и введении с гНиРН20, хондроитиназой АВС, хондроитиназой АС или лиазой 81гер1отусек Нуа1иго1у11сик наблюдалось значительное увеличение дисперсии красителя. Средняя площадь распространения трипанового синего при смешивании и введении с гНиРН20 составляла приблизительно 45 мм , 66 мм , 80 мм , 86 мм и 102 мм через 2,5, 5, 10, 15 и 20 мин после инъекции соответственно. Средняя площадь распространения трипанового синего при смешивании и введении с хондроитиназой АС составляла приблизительно 76 мм², 107 мм², 107 мм², 110 мм² и 116 мм² на 2,5, 5, 10, 15 и 20 мин после инъекции соответственно. Средняя площадь распространения трипанового синего при смешивании и введении с хондроитиназой АВС составляла приблизительно 57 мм², 75 мм², 79 мм², 81 мм² и 88 мм² на 2,5, 5, 10, 15 и 20 мин после инъекции соответственно. Средняя площадь распространения трипанового синего при смешивании и введении с лиазой 81гер1отусек Нуа1иго1у11сик составляла приблизительно 74 мм², 76 мм²,101 мм², 103 мм² и 130 мм² на 2,5, 5, 10, 15 и 20 мин после инъекции соответственно.

Таблица 34

Данные по средним площадям распространения красителя по группам (мм²)

Группа	Тестируемый образец	Площадь распространения красителя (мм2)
2,5 мин	5 мин	10 мин	15 мин	20 мин
1	Нейтральный буфер/контроль	36,11	41,63	47,19	52,47	51,34
2	Буфер с низким рН	33,34	34,47	41,88	44,91	51,18
3	РЕС-РН20 (10 ед/мл)	37,28	47,08	52,40	54,94	58,17
4	гНиРН20 (10 ед/мл)	44,58	66,02	79,46	86,24	101,90
5	Нуа11 (10 ед/мл)	31,53	36,27	39,60	46,41	48,21
6	Хондроитиназа АВС (10 Ед/мл)	56,85	75,06	78,60	81,44	87,85
7	Хондроитиназа АС (1 ед/мл)	75,67	106,56	106,49	110,43	115,82
8	Лиаза из Стрептомицетов (100 ед/мл)	73,97	75,58	101,03	102,69	129,56
9	НитиНп К.	38,22	43,94	50,76	52,49	58,41

2. Уровень глюкозы в крови.

В табл. 35 приведены средние уровни глюкозы в крови (мг/дл) после введения каждого исследованного образца. Уровень глюкозы в крови у мышей после введения только красителя и буфера увеличился в среднем приблизительно от 212 мг/дл до инъекции до приблизительно 332 мг/дл через 5 мин после инъекции. После этого уровень постепенно поднимался приблизительно до 367 мг/дл через 20 мин после инъекции. Наблюдаемое увеличение уровня глюкозы в крови в отсутствие инсулина является хорошо известным эффектом, наблюдаемым при действии анестетиков на грызунов (см., например, 8аНа и др., (2005) Ехр. Вю1. Мей. 230:777-784). При введении инсулина Нити1т® уровень глюкозы в крови сначала кратковременно поднимался в среднем до 292 мг/дл через 5 мин после инъекции (средний уровень до инъекции приблизительно 226 мг/дл), затем снижался в среднем приблизительно до 171 мг/дл, 122 мг/дл и 97 мг/дл через 10, 15 и 20 мин после инъекции соответственно. Все деградирующие гиалуронан ферменты при введении с инсулином Нити1т® снижали уровень глюкозы в крови, при совместном введении с гНиРН20, ПЭГ-РН20, хондроитиназой АВС и лиазой 81гер1отусек Нуа1иго1у11'сик уровень глюкозы снижался быстрее, чем при введении только инсулина Нити1т®.

- 107 029502

Таблица 35

Данные по среднему уровню глюкозы в крови по группам (мг/дл)

Группа	Тестируемый образец	Уровень глюкозы в крови (мг/дл)
	0 мин	5 мин	10 мин	15 мин	20 мин
1	Нейтральный буфер/контроль	212,00	332,00	344,00	3,61,33	367,67
2	Буфер с низким рН	196,67	259,67	249,33	231,33	220,67
3	РЕО-РН20 (10 ед/мл)	170,00	196,67	110,00	68,33	46,67
4	гНиРН20 (10 ед/мл)	165,67	173,00	96,00	63,67	39,00
5	Нуа11 (10 ед/мл)	155,67	201,33	144,33	77,00	52,67
6	Хондроитиназа АВС (10 Ед/мл)	129,67	123,67	65,00	44,67	21,00
7	Хондроитиназа АС (1 ед/мл)	174,33	248,67	204,67	165,33	133,67
8	Лиаза из Стрептомицетов (100 ед/мл)	140,33	120,67	68,67	41,00	27,67
9	НишиНп К.	226,33	292,00	171,33	122,33	96,67

Пример 10. Пегилирование гНиРН20.

А. Конъюгирование тРЕС-ЗВА-30К с гНиРН20.

Для получения пегилированной растворимой человеческой гиалуронидазы гНиРН20 (массой приблизительно 60 кДа) ковалентно конъюгировали с линейным Ν-гидроксисукцинимидильным эфиром метоксиполи(этиленгликоль)бутановой кислоты (тРЕС-ЗВА-30К), имеющим приблизительный молекулярный вес 30 кДа. Структура тРЕС-ЗВА приведена на схеме 2 ниже.

Методы получения тРЕС-ЗВА-30К, который использовали для пегилирования гНиРН20, описаны, например, в патенте США 5672662. тРЕС-ЗВА-30К получали в соответствии со следующей процедурой.

Раствор этилмалоната (2 экв.), растворенного в диоксане, добавляли по каплям в гидрид натрия (2 экв.) в толуоле в атмосфере азота. тРЕС-метансульфонат (1 экв., молекулярная масса 30 кДа, ЗНеаг\уа!ег) растворяли в толуоле и добавляли к описанной выше смеси. Полученную смесь кипятили в течение приблизительно 18 ч. Реакционную смесь концентрировали до половины первоначального объема, экстрагировали 10% водным раствором №С1, затем экстрагировали 1% водным раствором соляной кислоты и водные экстракты объединяли. Собранные водные слои экстрагировали дихлорметаном (3х), органический слой сушили сульфатом магния, фильтровали и выпаривали досуха. Полученный остаток растворяли в 1н. гидроксиде натрия, содержащем хлорид натрия, и смесь перемешивали в течение 1 ч. рН смеси доводили приблизительно до 3 добавлением 6н. соляной кислоты. Смесь экстрагировали дихлорметаном (2х).

Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали и приливали к холодному диэтиловому эфиру. Осадок собирали фильтрованием и высушивали под вакуумом. Полученное вещество растворяли в диоксане и кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч, а затем концентрировали досуха. Полученный остаток растворяли в воде и экстрагировали дихлорметаном (2 раза), сушили над сульфатом магния, раствор концентрировали в роторном испарителе, а затем выливали в холодный диэтиловый эфир. Осадок собирали фильтрованием и высушивали под вакуумом. Полученное вещество (1 экв.) растворяли в дихлорметане, к раствору добавляли Ν-гидроксисукцинимид (2,1 экв.). Раствор охлаждали до 0°С, к раствору по каплям добавляли дициклогексилкарбодиимид (2,1 экв.) в дихлорметане. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 18 ч. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали, продукт осаждали диэтиловым эфиром. Осадок собирали фильтрованием и высушивали в вакууме, получая тРЕС-ЗВА-30К.

Для пегилирования гНиРН20 тРЕС-ЗВА-30К конъюгировали с аминогруппой (аминогруппами) гНиРН20 ковалентными связями, приводя к образованию устойчивых амидных связей между гНиРН20 и тРЕС, как показано на схеме 3.

- 108 029502

Для конъюгирования тРЕО-ЗВА-30К добавляли в виде порошка к гНиРН20 (при концентрации 10 мг/мл в 130 мМ №С1/10 мМ НЕРЕЗ, рН 7). Соотношение РЕО:гНиРН20 составляло 10:1 (молярное соотношение). После растворения РЕО в буфере раствор стерильно фильтровали (Согптд 50 мл фильтр для пробирок, полистирол, ацетатцеллюлоза, 0,22 мкм мембрана). Конъюгирование проводили в течение ночи при перемешивании при 4°С в холодной комнате.

После конъюгирования раствор сконцентрировали, используя ТЕР мембрану с М\\'С0 100000, и буфер заменяли на 130 мМ №С1/10 мМ НЕРЕЗ при рН 6,8. Полученный образец, который тестировали на ферментативную активность, как описано в примере 2 выше, разбавляли 130 мМ №С1/10 мМ НЕРЕЗ при рН 6,8 до окончательной активности фермента 100000 ед./мл (что соответствует приблизительно 2,5 мг пептида/мл).

Пегилированный гНиРН20 переносили по 1 мл в 13-мм стеклянные флаконы Тип-1, герметизированные бромбутилкаучуковыми пробками, которые хранили замороженными (замораживали в течение ночи в морозильной камере при -80°С в течение ночи, затем помещали в морозильную камеру при -20°С для длительного хранения).

В. Анализ пегилированного гНиРН20.

Пегилированный гНиРН20 исследовали гель-электрофорезом. При исследовании трех партий пегилированного гНиРН20, полученных, как описано в примере 7А выше, проявлялись идентичные множества полос, соответствующие непрореагировавшему ПЭГ и нескольким видам конъюгатов тРЕО-гНиРН20, которые мигрировали на различные расстояния. По сравнению с миграцией маркеров молекулярного веса полосы соответствовали молекулярной массе приблизительно от 90 до 300 кДа, три темные полосы мигрировали выше маркера 240 кДа. Эксперимент показал, что пегилированный гНиРН20, полученный ковалентным конъюгированием с тРЕО-ЗВА-30К, содержал гетерогенную смесь пегилированных гНиРН20, вероятно, включая моно-, ди- и трипегилированный белок. Отсутствие видимой полосы на 60 кДа указывает, что весь белок прореагировал с ПЭГ и что в смеси не присутствует обнаруживаемый нативный гНиРН20.

Пример 11. Влияние гНиРН20 на фармакокинетику инсулина после подкожного введения свиньям.

Чтобы определить, возможно ли использовать свиней в качестве модели для изучения фармакокинетики прандиальных инсулинов при совместном введении с рекомбинантной гиалуронидазой (например, гНиРН20), у свиней оценивали фармакокинетику инсулина Нита1од® лизпро и инсулина НитиНп® К после подкожной инъекции с гНиРН20 или без него. Затем, чтобы определить, отражает ли модель на свиньях полученные на людях данные, полученные результаты сравнивали с результатами, полученными на человеке (см. пример 1).

Инсулин Нита1од® лизпро и инсулин НитиНп® К с гНиРН20 и без него вводили подкожно шести свиньям в рандомизированном 4-периодном перекрестном исследовании. Чтобы облегчить сопоставление и воспроизводимость результатов по фармакокинетике инсулина среди серий циклов введения, каждое животное проходило три цикла введения всех четырех исследуемых составов. Для определения уровня иммунореактивного инсулина в сыворотке собирали образцы крови. Затем были определены различные фармакокинетические параметры, в том числе 1_тах, С_тах, ΐ _{раннее 50}%, ΐ _{позднее 50}% и АиС_тах.

А. Введение и отбор проб.

Дозы (или тестируемые образцы) 100 ед./мл инсулина Нита1од® лизпро или инсулина НитиНп® К с 4800 ед./мл гНиРН20 или без него готовили следующим образом. 100 ед./мл растворы инсулина Нита1од® лизпро и инсулина НитиНп® К получали из коммерческих партий инсулина Нита1од® лизпро (100 ед./мл; партия А418976, ЕН ЕП1у) и инсулина НитиНп® К (100 ед./мл; партия А393318, ЕН Ш1у, разбавленный 1:5 стерильным разбавителем (ЕН Ει'11γ) соответственно. Для получения раствора инсулина Нита1од® лизпро/гНиРН20 смешивали 910 мкл 100 ед./мл инсулина Нита1од® лизпро (ЕН Ει'11γ, партия А418976), 44,6 мл рекомбинантной Н¥Е1АЕХ (человеческая гиалуронидаза для инъекций) (Ва\1ел, партия 903 646) и 45,4 мкл 1 мг/мл гНиРН20 АР1 (На1о/уте ТЬегареиНсз, партия НиА0703МА) и получали

- 109 029502

раствор с конечной концентрацией инсулина Нита1од® лизпро 91 ед./мл и гиалуронидазной активностью 5454 ед./мл. Для получения раствора инсулина НитиНп® К/гНиРН20 смешивали 200 мкл 500 ед./мл инсулина НитиНп® К (ЕН ЬШу, партия А393318) и 800 мкл 6000 ед./мл препарата гНиРН20 Огни Ргодис! (На^уте, партия 288004; гНиРН20 Огни Ргодис! содержал 50 мкг гНиРН20 в 145 мМ ИаС1 с 10 мМ однозамещенным фосфатом натрия, 2,7 мМ хлоридом кальция, 2,7 мМ динатриевой солью ЭДТА, 1 мг/мл человеческого сывороточного альбумина, рН 7,4) и получали раствор с конечной концентрацией инсулина 100 ед./мл и гиалуронидазной активностью гНиРН20 4800 ед./мл.

Растворы, содержащие гНиРН20, стерилизовали фильтрованием и переливали в 2 мл стеклянные колбы типа I (^йеа!оп), которые герметично закрывали 13-мм резиновыми (81е1т1) пробками. Растворы, содержащие гНиРН20, затем разделяли на две группы, одну хранили замороженной в качестве контроля до исследования, а другую использовали для введения животным в этом исследовании. Все растворы хранили все время замороженными и повторно тестировали. Каждую группу растворов исследовали на активность гНиРН20 в один день в течение 1-6 дней с момента приготовления.

Шести взрослым хрякам породы Юкатан (8&8 Рагтк, Катопа, Калифорния), каждый из которых весил от 21 до 25 кг в начале исследования, для легкого забора крови в процессе исследования хирургически имплантировали катетеры в яремную вену или сонную артерию с внешним отвестием для доступа. Животных держали на карантине в течение 7 дней до исследования. Шесть животных случайно разделили на две группы для исследования, как показано в табл. 36 ниже. Каждое животное приписали к одной из двух групп, каждая из которых содержала по 3 животных, распределение по группам поддерживали в течение циклов 1 и 2. На третьем цикле введения 2 животных исключили из исследования из-за непроходимости катетера, а остальные четыре животных распределили по 2 животных на группу. ГО номера для животных из группы 1 для циклов 1 и 2 - 540, 541 и 542; для цикла 3 - 542 и 544. ГО номера для животных из группы 2 для циклов 1 и 2 - 544, 545, и 546; для цикла 3 - 545 и 546.

Дозы вводили подкожно (8С) в левый бок каждой свиньи позади средней линии тела. До введения исследуемого образца отбирали контрольный образец крови. Животным вводили одну 8С дозу соответствующего образца (0,2 ед./кг; животное взвешивали до каждого введения, чтобы точно определить правильную дозу) в каждый следующий день по протоколу. Каждому животному вводили одну 8С 0,2 ед./кг болюсную дозу указанного инсулина (т.е. инсулина или лизпро) в носителе или свежей композиции с гНиРН20. После введения исследуемого образца через 3, 6, 9, 12, 15, 20, 25, 30, 45,60, 90, 120, 180 и 240 мин последовательно отбирали по меньшей мере 0,7-1,0 мл крови. До введения также отбирали образец крови. Образцы крови немедленно переносили в сывороточные пробирки, не содержащие антикоагулянта, помещали на лед по меньшей мере на 30 мин, затем центрифугировали при 9500 д в течение 5 мин при комнатной температуре. Сыворотку переносили в предварительно подписанные пробирки, замораживали и хранили при температуре -80°С, затем все образцы отправили в МННроге для биоанализа на иммунореактивный инсулин (ИРИ).

Таблица 36

Протокол введения для проверки свиной модели

Цикл	День введения	День исследования	Группа 1	Группа 2
1	1	0	инсулин Нита1 лизпро	инсулин НитиНп® К.
2	2	инсулин НитиНп® Р/гНиРН20	инсулин Нита1 лизпро/гНиРН20
3	4	инсулин НитиНп® К	инсулин Нита1 лизпро
4	6	инсулин Нита1 лизпро/гНиРН20	инсулин НитиНп® К. /гНиРН20
2	5	8	инсулин Нита1 лизпро	инсулин НитиНп® К
6	10	инсулин НитиНп® К/гНиРН20	инсулин Нита1 лизпро/гНиРН20
7	12	инсулин НитиНп® К.	инсулин Нита1 лизпро
8	14	инсулин Нита1 лизпро/гНиРН20	инсулин НитиНп® К/гНиРН20
3	9	26	инсулин Нита1 лизпро	инсулин НитиНп® К
10	28	инсулин НитиНп® К. /гНиРН20	инсулин Нита1 лизиро/гНиРН20
11	30	инсулин Нита1 лизпро/гНиРН20	инсулин НитиНп® К /гНиРН20
12	32	инсулин НитиНп® К.	инсулин Нита1 лизпро

- 110 029502

В. Уровни инсулина в сыворотке крови.

Концентрации ИРИ (иммунореактивного инсулина) в сыворотке определяли для каждого образца сыворотки интерполяцией по калибровочной кривой с использованием программного обеспечения З!а!ЫА® ЗоПмаге (Вгепбап Тесйпо1од1ек, СагкЪаб, Калифорния). В табл. 37 приведены концентрации ИРИ после введения инсулина Нита1од® лизпро, инсулина Нита1од® лизпро/гНиРН20, инсулина НитиНп® К или инсулина НитиНп® К/гНиРН20. В табл. 37 приведены базовые уровни ИРИ, измеренные в образцах крови до введения. Затем для определения концентраций ИРИ с поправкой на базовый уровень эти исходные уровни вычитали из фактических концентраций ИРИ, измеренных для каждого момента времени.

Для каждого образца профили зависимости средней концентрации ИРИ от времени (на графике на оси Υ откладывали ИРИ концентрацию в зависимости от времени на оси X) были сходными для всех циклов. Во всех циклах введения фармакокинетика инсулина Нита1од® лизпро и инсулина НитиНп® К была ускоренной при совместном подкожном введении с препаратом гНиРН20. Любые наблюдаемые различия результатов введения были одинаковыми для одних циклов введения, указывая, что наблюдаемые различия обусловлены введением, причем различия стабильны для циклов в течение примерно 5 недель тестирования.

Таблица 37

Сыворотка ИРИ концентрация-время профили

Время (мин)	Средняя концентрация ИРИ (пМ) и стандартное отклонение
Инсулин Нита1 лизпро	Инсулин Нита1 лизпро / гНиРН20	Инсулин НитиНп® К	Инсулин НитиНп® К. / гНиРН20
	среднее	станд. откл.	среднее	станд. откл.	среднее	станд. откл.	среднее	станд. откл.
0 (базовый уровень до введения)	37,0	52,3	45,0	37,5	20,9	27,3	19,2	23,8

ИРИ концентрации с учетом базовой линии
0		0	0	0	0	0	0	0
3	8,1	25,2	65,5	79,3	0,7	3,0	113,0	109,7
6	20,6	46,1	110,3	84,6	2,9	7,1	161,6	119,4
9	21,5	40,9	166,0	122,5	3,7	10,9	168,1	136,2
12	40,6	71,6	143,0	99,0	7,3	20,7	166,0	118,0
15	52,3	78,4	262,2	215,5	11,2	32,8	155,6	114,8
20	80,4	125,6	265,3	169,2	22,6	33,7	210,8	172,4
25	93,6	92,5	263,3	190,0	40,7	48,2	253,0	171,9
30	119,7	116,7	335,2	220,4	61,3	55,1	224,1	146,5
45	193,9	139,7	296,1	183,3	105,6	103,8	253,1	188,1
60	164,0	106,8	206,5	150,3	107,0	91,4	172,4	115,3
90	115,2	76,4	101,8	74,4	100,4	95,4	137,0	110,0
120	95,7	68,9	72,3	63,6	105,5	57,6	93,9	63,4
180	24,6	23,6	38,5	45,4	105,5	81,7	50,5	49,7
240	15,2	21,7	65,8	106,5	81,8	126,3	33,8	50,9

С. Фармакокинетика инсулина.

Профиль зависимости концентрации инсулина от времени после вычитания базовой концентрации инсулина (табл. 37, выше) использовали для расчета следующих РК параметров: !_тах, С_тах, ί _{раннее 50}%, ί _{позднее 50}%, АИС. РК параметры получали с использованием некомпартментного анализа с помощью 200 модели программы V^ηNоηI^η РгоГе881опа1 версии 5.2 (Рйагадй! Согр., МоииНии У1е\у, Калифорния). Статистические расчеты проводили с использованием ЗАЗ версии 9.1.3 (ЗАЗ НткШиЮ, Сагу, Северная Каролина). Все анализы проводили с использованием смешанной модели с фиксированными эффектами лечения. Для каждого животного для повторностей строили симметричную ковариационную матрицу. Анализы для С_тах и всех данных по АИС проводили с использованием логарифмически преобразованных значений, где нулевые значения были заменены на 1 до логарифмического преобразования (нуль на логарифмическом масштабе). Временные показатели анализировали в начальном линейном масштабе.

Краткое описание фармакокинетики инсулина после подкожного введения инсулина Нита1од® лизпро или инсулина НитиНп® К, введенных с гНиРН20 или без него (контроль), приведены в табл. 38.

- 111 029502

Различные РК параметры для каждого инсулина при введении с гНиРН20 или без него приведены в виде среднее ± стандартное отклонение. Значение в % от контроля для каждого параметра (% от контроля рассчитывали как [среднее (геометрическое или арифметическое) РК значение для инсулина с гНиРН20]/[среднее (геометрической или арифметической) РК значение для инсулина]х100) также приведены в таблице. Для С_тах и АИС значение % от контроля рассчитывали на основе среднего геометрического и р-значения для логарифмически преобразованных данных, а для %_ах и раннего и позднего ί₅₀% рассчитывали на основе среднего арифметического и непреобразованных значений. Если не указано иное, количество свиней N = 16.

В табл. 39 проведено сравнение РК параметров для инсулина Нита1од® лизпро и инсулина Нити1т® К с гНиРН20. РК приведены в виде среднее ± стандартное отклонение. Также приведено значение % инсулина Нита1од® лизпро (т.е. [среднее (геометрическое или арифметическое) РК значение для инсулина Нита1од® лизпро с гНиРН20]/[среднее (геометрическое или арифметическей) РК значение для инсулина Нита1од® лизпро]х100. Для С_тах и АИС значение % от контроля рассчитывали на основе среднего геометрического и р-значения для логарифмически преобразованных данных, а для %_ах и раннего и позднего ί50% рассчитывали на основе среднего арифметического и непреобразованных значений. Если не указано иное, количество свиней N = 16.

Таблица 38

РК параметры инсулинов после подкожного введения с гНиРН20 или без него

	Инсулин Ниша1 лизпро	Инсулин НитиИп® К
	Только инсулин	с гНиРН20	% от контроля	Рзначение	Только инсулин	с гНиРН20	% от контроля	Рзначение
Стах (ПМОЛЬ/Л)	250±140	417 ±229	163	0,0251	214± 122	360+ 180	165	0,0218
Раннее 150% (мин)	36 ±20 а	11 ±6а	32	0,0182	61 ±49	10 +8а	17	<0,0001
1тах (МИН)	58 ±26	39 ±39	67	0,1963	94 ±61	38 ± 41	40	0,0004
Позднее 150% (мин)	110 ± 42 а	52 ± 24а	47	0,0002	170 ± 49 Ь	70 ±41 а	42	<0,0001
Аис для интервала (мин х нмоль/л)
0-15 мин	0,35 + 0,64	1,77 + 1,24	1961	0,0004	0,06 ± 0,17	2,06 ± 1,28	43542	<0,0001
0-30 мин	1,65 ± 2,07	5,84 ± 3,59	763	0,0198	0,56 + 0,73	5,33 ± 3,30	1429	0,0027
0-1 ч	6,7 ± 4,8	14,2 ± 8,6	214	0,2776	3,4 ± 2,5	12,1 + 7,3	246	0,2003
0-последнее	18,0 ±8,8	26,6 ±14,6	146	0,1195	21,3+ 12,1	26,9+16,0	116	0,5312
0бесконечность	24,3 ± 8,6 с	32,2 ± 17,1а	117	0,5176	45,0 ± 41,2с	32,6 ± 16,7а	88	0,6118

1-4 ч	12,2 + 6,8	12,9 + 7,8	106	0,8410	18,2 ± 10,3	15,0 + 10,1	72	0,2259
2-4 ч	4,9 ±3,2	6,0 ± 4,9	215	0,3763	12,0 + 7,8	6,8 ± 5,4	32	0,1930

а - N=15 Ь - N = 4 с - N=13

- 112 029502

Таблица 39

РК параметры инсулинов после подкожного введения инсулина Нита1од® лизпро или инсулина НитиНп® К с гНиРН20

	Инсулин Нита1 лизпро	Инсулин НитиНп® К с гНиРН20	% от инсулина Нита1 лизпро	р-значение
Стах (ПМОЛЬ/Л)	250±140	360±180	143	0,0944
Раннее (50% (мин)	36±20а	10±8а29	0,0141
Омах (МИН)	58±26	38±41	64	0,1631
Позднее ί50% (мин)	110±42а	70±41а	64	0,0092
АИС для интервала (мин х нмоль/л)
0-15 мин	0,35±0,64	2,06±1,28	2698	<0,0001
0-30 мин	1,65±2,07	5,33±3,32	744	0,0212
0-1 ч	6,7±4,8	12,1±7,3	189	0,3646
0-последнее	18,0±8,8	26,9±16,0	146	0,1196
0-бесконечность	24,3±8,6Ь	32,6±16,6а	128	0,3179
1-4 ч	12,2±6,8	15,0±10,1	121	0,4801
2-4 ч	4,9±3,2	6,9±5,4	290	0,2203

а - N=15 Ь - N=13

Ό. Заключение.

Совместное введение инсулина НитиНп® К или инсулина Нита1од® лизпро с гНиРН20 свиньям значительно изменило конкретные РК параметры по сравнению с контрольными инъекциями (т.е. введением только инсулина НитиНп® К или инсулина Нита1од® лизпро). В частности, при введении с гНиРН20 максимальная экспозиция (С_тах) увеличилась на 163% для инсулина Нита1од® лизпро (р = 0,0251) и увеличилась на 165% для инсулина НитиНп® К (р = 0,0218) относительно соответствующего контроля. Время начала действия (ранее ΐ₅₀%) уменьшилось с 36 до 11 мин для инсулина Нита1од® лизпро (р = 0,0182) и с 61 до 10 мин для инсулина НитиНп® К (р <0,0001). Время достижения максимального эффекта (1_тах) уменьшилось с 58 до 39 мин для инсулина Нита1од® лизпро (р = 0,1963) и с 94 до 38 мин для инсулина НитиНп® К (р = 0,0004). Позднее ΐ_50% уменьшилось с 110 до 52 мин для инсулина Нита1од® лизпро (р = 0,0002) и с 170 до 70 мин для инсулина НитиНп® К (р <0,0001). Общая экспозиция (АиС _бескон_ечн_ость) значительно не изменилась для инсулина Нита1од® лизпро (117% от контроля, р = 0,5176) или инсулина НитиНп® К (88% от контроля, р = 0,6118). Кумулятивная экспозиция была сдвинута ближе к моменту введения инсулина Нита1од® лизпро (АиС₀.₃₀ увеличились на 763% по сравнению с введением только инсулина Нита1од® лизпро, р = 0,0198) и инсулина НитиНп® К (АиС₀.₃₀ увеличилась на 1429% по сравнению с введением только инсулина НитиНп® К, р = 0,0027). Совместное введение инсулина НитиНп® К с гНиРН20 или инсулина Нита1од® лизпро с гНиРН20 увеличивает скорость абсорции инсулина в сосудистый компартмент (по сравнению с введением только соответствующего инсулина), о чем свидетельствует уменьшение времени достижения максимальной концентрации ИРИ в сыворотке (1_тах, раннее ΐ_50%, позднее ΐ₅₀%), и увеличение пиковых экспозиционных концентраций (С_тах) по сравнению с введением инсулина НитиНп® К или инсулина Нита1од® лизпро. Кроме того, ранняя кумулятивная экспозиция (АиС_0-30) при совместном введении с гНиРН20 увеличилась для инсулина Нита1од® лизпро и инсулина НитиНп® К по сравнению с введением без гиалуронидазы.

Увеличение пиковой экспозиции и ускорение экспозиции при совместном введении инсулина Нита1од® лизпро и инсулина НитиНп® К с гиалуронидазой наблюдалось без значимого влияния на результат конкретного животного, последовательности или цикла, а также хорошо соответствовало результатам предыдущего исследования на людях (см. пример 1). Таким образом, свинья является подходящей моделью для изучения влияния гиалуронидазы на поглощение прандиальных препаратов инсулина.

Пример 12. Фармакокинетика инсулина при введении двух доз с гНиРН20 и без него подкожно.

Фармакокинетику (РК) регулярного инсулина при подкожном введении в двух различных концентрациях отдельно и совместно с гНиРН20 оценивали в свиной модели, описанной в примере 10 выше. Для сравнения РК регулярного инсулина в концентрациях от 20 до 100 ед./мл при введении к тому же две концентрации после совместного с введении гНиРН20 провели 4-периодное многодозовое перекрестное исследование. В каждом случае вводили в общей сложности 0,2 ед/кг инсулина.

А. Способы введения и отбора проб.

Для введения подготовили четыре исследуемых пробы. Две исследуемые пробы содержали 20

- 113 029502

ед./мл и 100 ед./мл регулярного инсулина (инсулин НитиНп® К; ЕН 1л11у), соответственно (обозначили инсулин и20 и инсулин и100 соответственно). Остальные две исследуемые пробы содержали 20 ед./мл и 100 ед./мл инсулина (Ι)ίθ3\Ίΐΐ1ι Вю1есНпо1о§1е§ (подразделение 3сНеппд-Р1ои§Н), соответственно, с 20 мкг/мл (около 2400 ед./мл) гНиРН20 (обозначили инсулин-РН20 ϋ20 и инсулин-РН20 ϋ100 соответственно). Пробу для исследования инсулин ϋ20 готовили разбавлением инсулина НитиНп® К (100 ед./мл; партия А390566А; ЕН 1л11у) 1:5 стерильным разбавителем (ЕН 1л11у). В качестве пробы для исследования инсулин и100 использовали неразбавленный инсулин НитиНп® К (100 ед./мл; партия А509721; ЕН 1л11у). Проба для исследования инсулин-РН20 ϋ20 содержала 0,74 мг/мл (20 ед./мл) инсулина (партия № 3Ш107; ЭюзупН В1о1есНпо1о§1е§) и 20 мкг/мл (около 2400 ед./мл) гНиРН20 в 25 мМ Трис с 120 мМ ЫаС1, 0,01% полисорбата 80, рН 7,3. Проба для исследования инсулин-РН20 ϋ100 содержала 3,69 мг/мл (100 ед./мл) инсулина (партия № 3Ш107; Ι)ίθ3\Ίΐΐ1ι Вю1есНпо1о§1е§) и 20 мкг/мл (около 2400 ед./мл) гНиРН20 в 25 мМ Трис с 120 мМ ЫаС1, 0,01% полисорбата 80, рН 7,3.

Шести взрослым хрякам породы мини Юкатан (З&З Рагт§, Катопа, Калифорния), каждый из которых весил от 21 до 25 кг в начале исследования, для легкого забора крови в процессе исследования хирургически имплантировали катетеры в яремную вену или сонную артерию. Животных случайно распределяли по двум группам для исследования, по 3 животных на группу, как показано в табл. 40. Распределение по группам поддерживали в течение циклов 1 и 2. Чтобы облегчить сопоставление и воспроизводимость результатов по фармакокинетике инсулина среди серий циклов введения, каждое животное проходило два цикла введения всех четырех исследуемых проб.

Исследуемые пробы вводили подкожно (ЗС) в левый бок каждой свиньи позади средней линии тела. Каждое животное получало одну ЗС 0,2 ед/кг болюсную дозу соответствующего инсулина в соответствующий день исследования. Для исследуемых проб инсулин ϋ20 и инсулин-РН20 ϋ20 вводили дозу 10,0 мкл/кг. Для исследуемых проб инсулин ϋ100 и инсулин-РН20 ϋ100 вводили 2,0 мкл/кг. Образцы крови (0,7-1,0 мл по объему) отбирали до введения, а затем через 3, 6, 9, 12, 15, 20, 25, 30, 45, 60, 90, 120, 180 и 240 мин после введения. Образцы крови переносили в пробирки для сыворотки, не содержащие антикоагулянта, помещали их на лед минимум на 30 мин, затем центрифугировали при 9500 д в течение 5 мин при комнатной температуре. Сыворотку переносили в предварительно подписанные пробирки, замораживали и хранили при температуре -80°С до отправки образцов в МПНроге ВюРНагта Зегу1се§ (3ί. СНаг1е§, Миссури) для определения уровня иммунореактивного инсулина (ИРИ).

Таблица 40

Протокол введения

Цикл	Доза	День	Группа 1	Группа 2
1	1	0	Инсулин-РН20 и 100	Инсулин 1)20
2	2	Инсулин-РН201)20	Инсулин и 100
3	4	Инсулин и100	Инсулин-РН20 1)20
4	6	Инсулин И20	Инсулин-РН20 И100
2	5	8	Инсулин-РН20 ГГ20	Инсулин и100
6	10	Инсулин 1)20	Инсулин-РН20 и 100
7	12	Инсулин-РН20 υΐΟΟ	Инсулин иго
8	14	Инсулин и100	Инсулин-РН20 иго

В. Уровни инсулина в сыворотке крови.

Концентрации ИРИ в сыворотке определяли для каждого образца сыворотки интерполяцией по калибровочной кривой с использованием программного обеспечения ЗШЫА® (Вгепйап ТесНпо1од1е§, Саг1§Ъай, Калифорния). В табл. 41 приведена средняя концентрация ИРИ после введения инсулина ϋ20, инсулина и100, инсулина-РН20 ϋ20 и инсулина-РН20 ϋ100. В табл. 41 также приведены базовые уровни ИРИ, измеренные в образцах крови до введения. Затем для определения концентраций ИРИ с поправкой на исходный уровень ИРИ эти исходные уровни вычитали из фактических концентраций ИРИ, измеренных в каждый момент времени.

Для каждой группы после каждого цикла введения сопоставляли профили зависимости концентрации инсулина от времени. Профили зависимости среднего уровня ИРИ от времени для каждого исследованного образца (получали, откладывая на графике концентрацию ИРИ на оси Υ в зависимости от времени на оси Х) были сходными для обоих циклов. В обоих циклов введения при совместном подкожном введении с гНиРН20 в обеих концентрациях РК инсулина была ускоренной. Для первичных и вторичных РК параметров (основные РК параметры включали площадь под кривой (АиС) для указанных временных интервалов, С_тах, 1_тах, раннее ί₅₀% и позднее ί₅₀%; вторичные РК параметры включали более подробные временные интервалы для АиС, среднее время удержания МКТ (до последнего наблюдения и до бесконечности), λΖ, III. λΖ, клиренс и объем распределения) были построены дополнительные статисти- 114 029502

ческие модели, которые включали фиксированные эффекты введения, последовательность введения, цикл, возможные взаимодействия вводимых проб в цикле и влияние индивидуальных особенностей животных на данные циклов 1 и 2, указанные модели показали, что не существует систематического влияния последовательности введения, цикла или индивидуальных особенностей животного и не существует взаимодействия между циклом и введением и любым из этих переменных.

Таблица 41

Профили сывороточной концентрации ИРИ от времени

Время (мин)	Средняя концентрации ИРИ (пМ) и стандартное отклонение (δϋ)
Инсулин И20	Инсулин и100	Инсулин-РН20 И20	Инсулин-РН20 и 100
	Среднее	8И	Среднее	8И	Среднее	8И	Среднее	8И
0 (базовый уровень)	91,6	53,0	89,0	49,6	114,3	55,8	71,8	48,4
Концентрации ИРИ с поправкой на базовый уровень
0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0
3	139,7	472,2	63,1	73,4	2,2	5,6	49,4	41,3
6	74,2	234,6	178,7	269,3	8,1	17,6	88,8	73,7
9	206,3	594,2	122,0	101,3	12,9	30,9	144,5	85,0
12	93,0	166,7	181,5	150,5	36,9	58,0	182,1	138,6
15	83,1	116,2	214,4	151,5	58,6	76,9	225,3	165,6
20	136,3	180,8	367,1	590,3	85,1	109,6	251,8	133,3
25	139,1	147,7	247,3	161,1	174,5	262,2	285,7	142,8
30	238,0	292,2	294,1	183,9	169,2	224,9	357,3	199,9
45	203,3	117,5	249,0	133,5	134,3	147,6	234,7	115,8
60	185,5	127,6	174,8	101,8	102,5	65,1	252,1	169,1
90	106,1	67,7	131,2	128,1	85,4	87,8	222,7	144,7
120	70,8	71,9	73,0	47,0	70,9	61,7	153,7	54,8
180	78,0	92,3	64,2	119,3	87,4	101,3	69,4	59,1
240	25,7	32,2	26,0	44,7	23,0	36,9	23,3	26,5

С. Фармакокинетика инсулина.

Профиль зависимости концентрации инсулина от времени после вычитания базовой концентрации инсулина (см. табл. 41, выше) использовали для расчета следующих РК параметров: !_тах, С_тах, раннее !₅₀%, позднее !₅₀%, промежутков АИС. Данные по зависимости концентрации ИРИ в сыворотке от времени были смоделированы с использованием некомпартментного анализа в программе УтЬопИп РгоГе88юпа1, модель 200 (версия 5.2, Рйаг81§й1 Согр., Моип1ат У1еи, Калифорния) и были рассчитаны РК параметры. Расчеты статистических параметров и статистическое сравнение между группами проводили с использованием ЗАЗ версии 9.1.3 (ЗАЗ 1п81йи1е, Сагу, Северная Каролина). Все анализы проводили с использованием смешанной модели с фиксированными эффектами для лечения. Для каждого животного для повторностей строили симметричную ковариационную матрицу. Анализы для С_тах и всех данных по АИС проводили с использованием логарифмически преобразованных значений, где нулевые значения были заменены на 1 до логарифмического преобразования (ноль на логарифмическом масштабе). Временные показатели анализировали в начальном линейном масштабе.

Краткое описание фармакокинетики инсулина после подкожного введения инсулина И20, инсулина И100, инсулина-РН20 И20 и инсулина-РН20 И100 приведено в табл. 42. Различные РК параметры для каждого инсулина при введении с гНиРН20 или без него приведены в виде среднее ± стандартное отклонение. Значение в % от контроля для каждого параметра (% от контроля рассчитывали как [РК значение для инсулина с гНиРН20]/[РК значение для инсулина]х100) также приведены в таблице. Для С_тах и АИС значение % от контроля рассчитывали на основе среднего геометрического и р-значения для логарифмически преобразованных данных, а для !_тах и раннего и позднего !₅₀% рассчитывали на основе среднего арифметического и непреобразованных значений. Если не указано иное, количество свиней Ь = 16.

- 115 029502

Таблица 42

РК параметры инсулина после подкожного введения с гНиРН20 или без него

	Инсулин 20 ед/мл	Инсулин 100 ед/мл
	Инсулин гои	ИнсулингНиРН20 гои	% от контроля	рзначение	Инсулин юои	ИнсулингНиРН20 юои	% контроль	рзначение
Сщах (пмоль/л)	429 ± 508	462 ± 567	106	0,8439	238 ±237	420 ± 208	237	0,0095
Раннее <50% (МИН)	23 ± 14Ь	12 ±5	52	0,1622	35 ± 38с	12 ±7	34	0,0063
1тах (МИН)	57 ±42	39 ± 21	68	0,2462	64 ±49	47 ±29	74	0,2775
Позднее 150% (мин)	84 ± 38Ь	77 ±45	92	0,7689	109±64с	112 ± 53	103	0,9315
Интервал АХ1С (мин х нмоль/л)
0-15 мин	1.61 ±4.3'	1,95 ± 1,73	1920	0,0045	0,27 ± 0,40	1,75 ± 1,02	7104	<0,0001
0-30 мин	,79 ± 6,24	6,35 ± 5,90	623	0,0567	2,14 ±2,83	5,89 ±2,89	2400	0,0015
0-1 ч	10,02 ±8,60	13,75 ±8,92	179	0,2073	6,19 ±6,78	13,98 ±6,0	489	0,0012
0последнее	24,4 ± 11,6	27,5 ± 20,5	107	0,8777	18,5 ± 16,0	34,7 ± 14,6	354	0,0038
0-бесконечность	30,1 ± 10,36	29,8 ±22,1	89	0,7027	27,8 ± 19,1е	44,8 ± 13,2с	214	0,0161
1-4 ч	14,6 ±9,6	14,2 ± 12,2	97	0,9436	13,2 ± 11,3	22,2 ± 11,2	270	0,0204
2-4 ч	7,6 ± 6,5	6,5 ±9,1	104	0,9720	8,1 ±8,2	9,5 ± 5,4	398	0,1832

Ь - N=11 животных с - N=10 животных б - N=8 животных е - N=9 животных

Ό. Заключение.

В исследовании изучали эффект подкожно введенного инсулина при одинаковой суммарной дозе при различных концентрациях, с гНиРН20 и без него.

При введении без гНиРН20 снижение концентрации инсулина от 100 до 20 ед./мл приводило к ускорению абсорбции инсулина, увеличению пиковой концентрации инсулина и большей кумулятивной экспозиции инсулина (как ранней, так и в меньшей степени общей). По сравнению с контрольной 100 ед./мл инъекцией снижение концентрации до 20 ед./мл 1) увеличило С_тах на 91% от среднего геометрического 158 до 302 пмоль/л; 2) снизило среднее раннее ΐ₅₀% с 35 до 23 мин, 1_тах с 64 до 57 мин и позднего ΐ₅₀% с 109 до 84 мин и 3) увеличило среднее геометрическое АИС_0-1₅ на 300% от 20 до 80, АИС_0-30 на 256% с 222 до 791, и АИС _{последнее} на 131% от 9021 до 20820 в пмоль-мин/л.

Совместное введение инсулина в любой концентрации с гНиРН20 также приводило к ускоренной абсорбции после подкожной инъекции по сравнению с введением только инсулина. Однако при меньшей концентрации инсулина 20 ед./мл относительное увеличение абсорбции по сравнению с введением только инсулина было не столь драматичным, так как при введении инсулина в концентрации 20 ед./мл он уже поглощался быстрее (как описано выше).

При концентрации 100 ед./мл, которую чаще всего используют для терапии пациентов с сахарным диабетом, совместное введение с гНиРН20 1) увеличивало С_тах на 137% от среднего геометрического 158 до 375 пмоль/л (р = 0,0095); 2) снижало среднее раннее ΐ₅₀% с 35 до 12 мин (р = 0,0063), а 1_тах и позднее 1₅₀% существенно не изменяло, а 3) среднее геометрическое АИС_0-1₅ увеличивало в 70 раз от 20 до 1438 (р < 0,0001), АИС_0-30 в 23 раза с 222 до 5337 (р = 0,0015), и АИС _{последнее} на 250% от 9021 до 31905 (р = 0,0038) (в единицах пмоль-мин/л) по сравнению с введением только инсулина при концентрации 100 ед./мл.

При меньшей концентрации инсулина 20 ед./мл одновременное введение с гНиРН20 привело к следующим эффектам на РК инсулина по сравнению с введением только инсулина: 1) Стах существенно не изменилось при геометрических средних 302 и 322 пмоль/л ( р = 0,84), 2) среднее раннее ΐ50% уменьшилось с 23 до 12 мин (р = 0,16), в то время как 1тах и позднее Ϊ50% существенно не изменились, и 3) среднее геометрическое АИС_0-1₅ увеличилось в 18 раз с 80 до 1533 (р = 0,0045), АИС_0-30 увеличилось в 5 раз с 791 до 4934 (р = 0,0567), АИС _{последнее} было неизменным на уровне 20820 и 22184 (р = 0,88) (в единицах пмоль-мин/л).

Увеличение пиковой экспозиции и ускорение экспозиции при введении гНиРН20 и 100 ед./мл регулярного инсулина по сравнению с контрольной инъекцией инсулина без гНиРН20 подтверждает предыдущие исследования на людях (пример 1) и свиньях (пример 10). Эти результаты показывают, что дополнительно кинетика инсулина также может быть ускорена при его введении в более низкой концентрации, что согласуется с лимитирующей стадией диссоциации гексамеров инсулина, которая зависит от

- 116 029502

концентрации (т.е. когда инсулин вводят подкожно, он абсорбируется только после диссоциации гексамера на мономеры, этот процесс происходит при более низких концентрациях инсулина). При совместном введении с гНиРН20 эта зависимость от концентрации инсулина значительно уменьшается или даже полностью устраняется. Таким образом, диспергирующий эффект гиалуронидазы при совместном введении гНиРН20 с инсулином может уменьшить нежелательное замедление фармакокинетики инсулина, которое наблюдается при введении инсулина в более высоких концентрациях.

Пример 13. Влияние концентрации соли на гНиРН20 в присутствии метилпарабена.

Оценивали влияние №С1 на стабильность гНиРН20 в присутствии консерванта метилпарабена и без него при ускорении повышенной температурой (40°С). При смешивании гНиРН20 (10 мг/мл в гистидине/НС1, рН 6,5, 130 мМ №С1) с шестью различными концентрациями №С1 в присутствии метилпарабена (Пика) или без него было получено двенадцать различных составов. Каждая композиция содержала 10 мкг/мл гНиРН20 в 25 мМ Трис, рН 7,3 с 0,01% Твин-80 и 0, 50 мМ, 100 мМ, 150 мМ, 200 мМ или 250 мМ №С1 в присутствии 0,2% метилпарабена или без него. Раствор разделили на аликвоты и разлили в 2 мл стеклянные флаконы Ι типа с резиновыми пробками, которые дополнительно герметизировали алюминиевыми крышками во время исследования. Один комплект флаконов хранили при температуре 40°С в течение четырех дней, а другой комплект хранили в холодильнике при температуре 2-8°С в качестве положительного контроля. Затем образцы проверяли на гиалуронидазную (ферментативную) активность. Для оценки образования агрегатов проводили эксклюзионную хроматографию с использованием колонки 02000 δ^ΧΕ (ΤοδοΗ Вюзс1епсе) с 1 х РΒδ в качестве рабочего буфера и при скорости потока 1 мл/мин.

В табл. 43 приведены результаты исследования, в том числе гиалуронидазная (ферментативная) активность, % основного пика (т.е. процент гНиРН20, который содержался в основном пике) и % пика агрегата (т.е. процент гНиРН20, который содержался в пике агрегированного белка). Было отмечено, что стабильность гНиРН20 зависела от концентрации ЖС1. При инкубировании растворов при 40°С с уменьшением концентрации №С1 уменьшалась ферментативная активность гНиРН20. Однако при хранении в холодильнике при температуре 2-8°С гНиРН20 сохранил ферментативную активности независимо от состава раствора. При повышении температуры и при отсутствии №С1 в растворе активность гНиРН20 полностью терялась в не зависимости от присутствия метилпарабена. Потери ферментативной активности уменьшались при увеличении концентрации №С1. Между образцами с метилпарабеном и без него присутствовало существенное различие в активности фермента (парный т-тест, р = 0,0228).

Наблюдалось аналогичная корреляция между концентрацией №С1 и уровнем агрегации гНиРН20. При хранении образцов при повышенной температуре уровень аггрегации увеличивался с уменьшением концентрации №С1. При хранении образцов при температуре 2-8°С с добавлением или без добавления метилпарабена отличий не наблюдалось. При хранении образцов при температуре -40°С в присутстви метилпарабена образуется значительно больше агрегата по сравнению с образцами, которые не содержали метилпарабен (парный т-тест, р = 0,0058).

Таким образом, в пробах, содержащих метилпарабен, ферментативная активность и процент мономеров гНиРН20 по данным эксклюзионной хроматографии были значительно уменьшены по сравнению с образцами без метилпарабена. Кроме того, в диапазоне исследованных концентраций №С1 (0-250 мМ) существует прямая связь между концентрацией №С1 и повышением стабильности гНиРН20.

Таблица 43

Ферментативная активность и результаты эксклюзионной хроматографии для образцов, хранящихся 4 дня при температуре 40 и 4°С

Проба	Энзиматическая активность (и/мл)	% главного пика	% пика агрегата
4°С	40°С	4°С	40°С	4°С	40°С
без ХаС1, 0,2% МП	12410	<ΙΌϋ	99,65	0	0,35	100

- 117 029502

50мМ ЖС1, 0,2% МП	12470	2990	99,22	2,86	0,78	97,14
ЮОмМ N30, 0,2% МП	12380	3530	100	13,32	0	86,68
150мМ N30, 0,2% МП	13510	6200	100	26,31	0	73,69
200мМ ХаО, 0,2% МП	11250	6220	99,49	51,84	0,51	48,16
250мМ N30, 0,2% МП	10740	7340	100	65,55	0	34,45
Νο N30, без МП	10430	<по	99,4	0	0,6	100
50мМ ΝαΟ, без МП	12370	3070	99,34	22,05	0,66	77,95
ЮОмМ ΝαΟ, без МП	12580	9930	99,47	72,81	0,53	27,19
150мМ ΝαΟ, без МП	12750	11180	99,48	88,16	0,52	11,84
200мМ ΝβΟ, без МП	13660	13340	99,64	96,22	0,36	3,78
250мМ N30, без МП	11370	11090	100	98,05	0	1,95

ПО - предел обнаружения МП - метилпарабен

Пример 14. Композиция инсулина с гНиРН20.

Чтобы оценить устойчивость гНиРН20 и инсулина в различных условиях, таких как различные температуры и рН, и композициях, был проведен ряд исследований.

1. Влияние осмолярности и рН на гНиРН20.

В первом исследовании влияние осмолярности и рН на стабильность гНиРН20 (рекомбинантный препарат Ну1епех (человеческая гиалуронидаза для инъекций) оценивали по потере активности после хранения проб с различной концентрацией соли и рН в холодильнике (5°С), а также а ускоренных (25°С) и стрессовых (25°С, 35°С и 40°С) условиях в течение 3 месяцев. Рекомбинантный препарат Ну1епех (человеческая гиалуронидаза для инъекций) содержал 150 ед./мл гНиРН20, 144 мМ №С1, 10 мМ однозамещенный фосфат натрия, 1 мг/мл человеческого сывороточного альбумина, 2,7 мМ динатриевой соли ЭДТА и 2,7 мМ СаС1₂ при осмоляльности в диапазоне от 290 до 350 мОсм и рН 7,4. Состав препарата корректировали для получения 8 проб (и контрольную пробу Ну1епех), приведенных в табл. 44. Ферментативную активность (т.е. активность гиалуронидазы) определяли, как описано выше. Содержание гНиРН20 также определяли методом обратнофазной ВЭЖХ.

Для четыре растворов с рН и осмолярностью в допустимых пределах в рекомендованных (5°С) или ускоренных (25°С или 30°С) условиях хранения и для контрольного раствора в рекомендованных условиях хранения не наблюдалось значимых изменений. По данным о потере ферментативной активности и уменьшению содержания гНиРН20 фермент был стабилен при рН 7,4 и в целом был более стабилен в кислой среде по сравнению с щелочными условиями. Влияние ионной силы было менее значительным. При повышенных температурах композиции с более высокой ионной силой оказались немного более стабильными, чем композиции с более низкой ионной силой. Наблюдалось значительное снижение стабильности при повышении температуры до 35-40°С.

Таблица 44

Композиции гНиРН20

Композиция (изменение состава)	N3(21	% Ну1еиех	Осмолярность (мОсм/кг)	рН
мМ	мг/мл
Добавили 21% Н20 по объему	120	7,0	83	267	7,5
Добавили 10% Н20 по объему	132	7,7	91	290	7,5
Добавили 19 мМ ЧаС1	164	9,6	100	350	7,4
Добавили 91 мМ ЧаС1	236	13,8	98	450	7,3
Контроль	145	8,5	100	325	7,4
Добавили 5 мМ НС1	150	8,8	100	328	6,5
Добавили 8 мМ НС1	153	8,9	99	331	5,5
Добавили 1,9 мМ ЧаОН	145	8,5	100	324	8,6
Добавили 2,2 мМ ЧаОН	145	8,5	100	323	9,5

2. Влияние рН на гНиРН20.

Оценивали влияние изменения рН буферной системы на устойчивость гНиРН20. Исследовали гНиРН20 (1200000 ед./мл, 10 мг/мл) в 130 мМ №С1 с 10 мМ гистидина при рН 5,0, 5,5, 6,0, 6,5 или 7,0. Препараты хранили при 5°С в течение 0, 3, 6, 9 и 12 месяцев, при 25°С и относительной влажности 60% в течение 0, 3, 6, 9 и 12 месяцев и при 35°С в течение 0, 1, 2, 3 и 6 месяцев. При низких температурах все

- 118 029502

препараты были стабильными в течение всех временных интервалов. В исследованных препаратах с рН 6,0, 6,5 и 7,0 гНиРН20 оставался относительно стабильным в течение 12 месяцев при 5°С, 6 месяцев при 25°С и 3 месяцев при температуре 35°С. Препараты с рН 5,0 и 5,5 были более чувствительны к повышенной температуре, что сопровождалось значительным снижением ферментативной активности.

3. Влияние рН и консервантов на гНиРН20 в композиции с аналогами инсулина.

Чтобы оценить влияние рН и консервантов на стабильность гНиРН20 в композиции с аналогами инсулина при хранении при охлаждении (5°С), при ускоренных условиях (30°С и 35°С) и при 25°С при перемешивании в течение 4 недель гНиРН20 объединяли с инсулином Нита1од® лизпро или инсулином Хо\'о1оц® аспарт, после чего определяли ферментативную активность и стабильность. Стабильность инсулина оценивали с помощью обратнофазной ВЭЖХ. Исследованные образцы содержали 10 мкг/мл гНиРН20, 100 ед./мл аналога инсулина, 140 мМ №С1, 20 мМ Трис-НС1 и 0,2% фенола, 0,2% м-крезола, 0,2% парабена, 0,2% фенола и 0,1% Р68, или 0,2% фенола и 1 мМ бензоата. Каждый из указанных образцов был получен при рН 7, 7,25 и 7,5, что привело к 30 образцам для исследования (15 образцов инсулина Нита1од® лизпро/гНиРН20 и 15 образцов инсулина ^уо1 аспарт/гНиРН20). Затем образцы хранили при 5°С, 30°С, 35°С и 25°С при перемешивании в течение 4 недель. Ферментативную активность гНиРН20 оценивали для всех условий. Растворимость инсулина оценивали с помощью обратнофазной ВЭЖХ для образцов, которые хранили при 5 и 25°С при перемешивании.

Было отмечено, что после 4 недель хранения при 5°С на активность гНиРН20 не влияет тип консервантов или рН. При перемешивании в стрессовых условиях (20°С) в композиции с инсулином Хо\'о1оц® аспарт активность гНиРН20 не изменилась в присутствии любого из исследованных консервантов и при любом исследованном рН. Напротив, в некоторых композициях с инсулином Нита1од® лизпро, например, в присутствии 0,02% фенола, м-крезола или фенола и бензоата активность гНиРН20 после 6 ч уменьшалась до 75%, обычно, с увеличением рН. Эта потеря активности коррелировала с выпадением инсулина Нита1од® лизпро в осадок.

В табл. 45 приведена сохранившаяся активность гНиРН20 в каждом из исследованных образцов после инкубации при 30 и 35°С. При температуре 30°С наблюдалась небольшая потеря активности гНиРН20 в среднем до приблизительно 85% от первоначальной активности. Большая потеря активности наблюдалась при 35°С, например, при увеличении рН в пробах, содержащих 0,2% м-крезола или 0,2% парабена.

Инсулин Хо\'о1оц® аспарт оставался стабильным и растворимым во всех композициях при всех условиях хранения. Хотя растворимость инсулина Нита1од® лизпро была сохранена при рН 7,5 после 4 недель при 5°С, инсулин Нита1од® лизпро выпадал в осадок при более низких рН (7,0 и 7,25) при этой температуре. Осадок также наблюдался при хранении в неблагоприятных условиях через 6 ч.

Таблица 45

Сохранившаяся активность гНиРН20 после 4 недель хранения композиций аналогов инсулин с гНиРН20 при 30°С и 35°С

Композиция	рН	Сохранившаяся активность гНиРН20 (%)
30 °С	35 °С
Инсулин Нита1о£® лизпро	Инсулин Νονο1燐 аспарт	Инсулин Нита1 лизпро	Инсулин Νονο1燐 аспарт
фенол	7,0	92	92	77	74
7,25	89	92	71	69
7,5	91	92	69	60
м-крезол	7,0	82	78	40	29
7,25	85	81	29	21
7,5	77	71	11	9
парабен	7,0	90	89	29	34
7,25	90	89	20	22
7,5	81	79	8	10
фенол/Г68	7,0	93	94	81	68
7,25	91	92	75	61
7,5	90	73	63	13
фенол/бензоат	7,0	90	88	73	67
7,25	91	87	71	63
7,5	88	86	64	58

Все изменения изобретения должны быть очевидны специалистам в данной области, но предполагается, что изобретение ограничено формулой изобретения.

- 119 029502

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> ГАЛОЗИМ, Инк.

Фрост, Грегори Билински, Игорь Вогн, Дэниел Шугэмэн, Бэрри

<120> ИНСУЛИНОВЫЕ КОМПОЗИЦИИ СВЕРХБЫСТРОГО ДЕЙСТВИЯ

<130> 3800020-00100/3063РС

<140> РСТ/ИЗ2009/002625

<141> 2009-04-28

<150> ИЗ 61/125,835

<151> 2008-04-28

<150> ИЗ 61/127,044

<151> 2008-05-09

<160> 273

<170> ГазбЗЕф для ШпЬо+з Версии 4.0

<210> 1

<211> 509

<212> белок

<213> Ното заргепз

<220>

<223> предшественник человеческого РН20

<400> 1

Меб

С1у

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Нгз

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нгз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

Меб

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

- 120 029502

С1и

Ьуз

А1а 195

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи Уа1 200

С1и

ТЬг

11е

Ьуз 205

Ьеи

С1у

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Нбз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

ΗΪ3

Нбз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нбз

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

450

455

460

11е

Азр

А1а

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

Меб

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

465

470

475

480

РЬе

Туг

Азп

А1а

Зег

Рго

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

А1а

ТЬг

Меб

РЬе

11е

Уа1

485

490

495

Зег

11е

Ьеи

РЬе

Ьеи

11е

11е

Зег

Зег

Уа1

А1а

Зег

Ьеи

500 505

<210> 2

<211> 474

<212> белок <213> Ното зарбепз

<220>

<223> зрелый РН20

<400> 2

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

РЬе

Ьеи

Тгр

1

5

10

15

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Ьеи

Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

- 121 029502

65

70

75

80

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

85

90

95

ТНг

РЬе

Туг

МеЬ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеЬ

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Ьеи

130

135

140

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Ьуз

А1а

145

150

155

160

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нтз

180

185

190

ΗΪΞ

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

РНе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеЬ

Агд

Зег

МеЬ

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

МеЬ

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

А1а

А1а

Ьуз

МеЬ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Ьуз

Азр

405

410

415

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

11е

Азр

А1а

420

425

430

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

МеЬ

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

РЬе

Туг

Азп

435

440

445

А1а

Зег

Рго

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

А1а

ТЬг

МеЬ

РЬе

11е

Уа1

Зег

11е

Ьеи

450

455

460

РЬе

Ьеи

11е

11е

Зег

Зег

Уа1

А1а

Зег

Ьеи

465

470

<210> 3

<211> 482

<212> белок

<213> Ното зартепз

<220>

<223> предшественник растворимого гНиРН20

- 122 029502

<400> 3

МеЕ

С1у

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Шз

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

МеЕ

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Шз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

МеЕ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеЕ

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Шз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Шз

Шз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеЕ

Агд

Зег

МеЕ

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

МеЕ

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

МеЕ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Шз

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

450

455

460

- 123 029502

11е Азр А1а РЬе Ьеи Ьуз Рго Рго МеЕ С1и ТЬг С1и С1и Рго С1п 11е 465 470 475 480

РЬе Туг

<210> 4

<211> 447

<212> белок

<213> Ното зартепз

<220>

<223> растворимый гНиРН20 1-447

<400> 4

Ьеи Азп РЬе Агд А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

РЬе

Ьеи

Тгр

1

5

10

15

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Ьеи

Азр

МеЕ

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг

РЬе

Туг

МеЕ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеЕ

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Ьеи

130

135

140

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Ьуз

А1а

145

150

155

160

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нтз

180

185

190

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеЕ

Агд

Зег

МеЕ

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

МеЕ

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

А1а

А1а

Ьуз

МеЕ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

- 124 029502

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Ьуз

Азр

405

410

415

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

11е

Азр

А1а

420

425

430

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

МеЬ

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

РЬе

Туг

435

440

445

<210> 5 <211> 446 <212> белок <213> Ното ί

зартепз

<220>

<223> растворимый гНиРН20 1-

446

<400> 5

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

РЬе

Ьеи

Тгр

1

5

10

15

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Ьеи

Азр

МеЬ

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг

РЬе

Туг

МеЬ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеЬ

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Ьеи

130

135

140

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Ьуз

А1а

145

150

155

160

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нтз

180

185

190

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеЬ

Агд

Зег

МеЬ

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

МеЬ

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

- 125 029502

325

330

335

А1а

А1а

Ьуз

МеЬ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Ьуз

Азр

405

410

415

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

11е

Азр

А1а

420

425

430

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

МеЬ

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

РЬе

435

440

445

<210> 6 <211> 445 <212> белок <213> Ното ί

зартепз

<220>

<223> растворимый гНиРН20 1-

445

<400> 6

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

РЬе

Ьеи

Тгр

1

5

10

15

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Ьеи

Азр

МеЬ

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг

РЬе

Туг

МеЬ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеЬ

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Ьеи

130

135

140

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Ьуз

А1а

145

150

155

160

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нтз

180

185

190

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

- 126 029502

РЬе ТЬг

Азр 275

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе 280

Ьеи

Зег

С1п Азр

С1и 285

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Ьуз

Азр

405

410

415

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

11е

Азр

А1а

420

425

430

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

Меб

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

435

440

445

<210> 7 <211> 444 <212> белок <213> Ното ί

зартепз

<220>

<223> растворимый гНиРН20 1-

444

<400> 7

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

РЬе

Ьеи

Тгр

1

5

10

15

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Ьеи

Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг

РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

Меб

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Ьеи

130

135

140

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Ьуз

А1а

145

150

155

160

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нтз

180

185

190

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

- 127 029502

210 215 220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Шз

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Ьуз

Азр

405

410

415

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

11е

Азр

А1а

420

425

430

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

Меб

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

435

440

<210> 8 <211> 443 <212> белок <213> Ното :

зарбепз

<220>

<223> растворимый гНиРН20 1-

443

<400> 8 Ьеи Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

РЬе

Ьеи

Тгр

1

5

10

15

А1а Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Ьеи Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Шз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

Меб

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Ьеи

130

135

140

Зег Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Ьуз

А1а

145

150

155

160

- 128 029502

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи Уа1 165

С1и

ТЬг

11е

Ьуз 170

Ьеи

С1у

Ьуз

Ьеи

Ьеи 175

Агд

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нтз

180

185

190

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Ьуз

Азр

405

410

415

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

11е

Азр

А1а

420

425

430

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

Меб

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

435 440

<210> 9

<211> 442

<212> белок

<213> Ното зартепз

<220>

<223> растворимый гНиРН20 1-442

<400> 9

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

РЬе

Ьеи

Тгр

1

5

10

15

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Ьеи

Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

85

90

95

- 129 029502

ТЬг

РЬе Туг

Меб 100

Рго Уа1

Азр

Азп Ьеи С1у Меб 105

А1а

Уа1

11е 110

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Ьеи

130

135

140

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Ьуз

А1а

145

150

155

160

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Нгз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нгз

180

185

190

ΗΪΞ

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нгз

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Ьуз

Азр

405

410

415

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

11е

Азр

А1а

420

425

430

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

Меб

С1и

ТЬг

С1и

С1и

435 440

<210> 10

<211> 450

<212> белок <213> Воз баигиз

<220>

<223> гиалуронидаза

<400> 10

Меб

Агд

Рго

РЬе

Зег

Ьеи

С1и

Уа1

Зег

Ьеи

Нгз

Ьеи

Рго

Тгр

А1а

Меб

1

5

10

15

А1а

А1а

Нгз

Ьеи

Ьеи

Рго

Уа1

Суз

ТЬг

Ьеи

РЬе

Ьеи

Азп

Ьеи

Ьеи

Зег

20

25

30

Меб

ТЬг

С1п

С1у

Зег

Агд

Азр

Рго

Уа1

Уа1

Рго

Азп

С1п

Рго

РЬе

ТЬг

- 130 029502

35

40

45

ТЬг

11е

Тгр

Азп

А1а

Азп

ТЬг

С1и

Тгр

Суз

Меб

Ьуз

Ьуз

Нбз

С1у

Уа1

50

55

60

Азр

Ьа1

Азр

11е

Зег

11е

РЬе

Азр

Ьа1

Ьа1

ТЬг

Азп

Рго

С1у

С1п

ТЬг

65

70

75

80

РЬе

Агд

С1у

Рго

Азп

Меб

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Зег

Зег

С1п

Ьеи

С1у

ТЬг

85

90

95

Туг

Рго

Туг

Туг

ТЬг

Зег

А1а

С1у

С1и

Рго

Уа1

РЬе

С1у

С1у

Ьеи

Рго

100

105

110

С1п

Азп

А1а

Зег

Ьеи

Азп

А1а

Нбз

Ьеи

А1а

Агд

ТЬг

РЬе

С1п

Азр

11е

115

120

125

Ьеи

А1а

А1а

Меб

Рго

С1и

Рго

Агд

РЬе

Зег

С1у

Ьеи

А1а

Уа1

11е

Азр

130

135

140

Тгр

С1и

А1а

Тгр

Агд

Рго

Агд

Тгр

А1а

РЬе

Азп

Тгр

Азр

ТЬг

Ьуз

Азр

145

150

155

160

11е

Туг

Агд

С1п

Агд

Зег

Агд

А1а

Ьеи

Ьа1

С1п

Ьуз

С1п

Нбз

Рго

Азр

165

170

175

Тгр

Ьеи

А1а

Рго

Агд

Ьа1

С1и

А1а

А1а

А1а

С1п

Азр

С1п

РЬе

С1и

С1у

180

185

190

А1а

А1а

С1и

С1и

Тгр

Меб

А1а

С1у

ТЬг

Ьеи

Ьуз

Ьеи

С1у

С1п

А1а

Ьеи

195

200

205

Агд

Рго

С1п

С1у

Ьеи

Тгр

С1у

РЬе

Туг

Азп

РЬе

Рго

С1и

Суз

Туг

Азп

210

215

220

Туг

Азр

РЬе

Ьуз

Зег

Рго

Азп

Туг

ТЬг

С1у

Агд

Суз

Рго

Ьеи

Азп

11е

225

230

235

240

Суз

А1а

С1п

Азп

Азр

С1п

Ьеи

С1у

Тгр

Ьеи

Тгр

С1у

С1п

Зег

Агд

А1а

245

250

255

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Рго

А1а

А1а

Ьеи

С1и

С1у

ТЬг

Ьуз

Ьуз

260

265

270

ТЬг

С1п

Меб

РЬе

Ьа1

С1п

Н15

Агд

Ьа1

А1а

С1и

А1а

РЬе

Агд

Уа1

А1а

275

280

285

А1а

С1у

А1а

С1у

Азр

Рго

Ьуз

Ьеи

Рго

Уа1

Ьеи

Рго

Туг

Меб

С1п

Ьеи

290

295

300

РЬе

Туг

Азр

Меб

ТЬг

Азп

Нбз

РЬе

Ьеи

Рго

А1а

С1и

С1и

Ьеи

С1и

Нбз

305

310

315

320

Зег

Ьеи

С1у

С1и

Зег

А1а

А1а

С1п

С1у

А1а

А1а

С1у

Уа1

Уа1

Ьеи

Тгр

325

330

335

Ьа1

Зег

Тгр

Ьеи

Зег

ТЬг

Зег

ТЬг

Ьуз

С1и

Зег

Суз

С1п

А1а

11е

Ьуз

340

345

350

С1и

Туг

Ьа1

Азр

ТЬг

ТЬг

Ьеи

С1у

Рго

Зег

11е

Ьеи

Азп

Уа1

ТЬг

Зег

355

360

365

С1у

А1а

Агд

Ьеи

Суз

Зег

С1п

Ьа1

Ьеи

Суз

Зег

С1у

Нбз

С1у

Агд

Суз

370

375

380

А1а

Агд

Агд

Рго

Зег

Туг

Рго

Ьуз

А1а

Агд

Ьеи

11е

Ьеи

Азп

Зег

ТЬг

385

390

395

400

Зег

РЬе

Зег

11е

Ьуз

Рго

ТЬг

Рго

С1у

С1у

С1у

Рго

Ьеи

ТЬг

Ьеи

С1п

405

410

415

С1у

А1а

Ьеи

Зег

Ьеи

С1и

Азр

Агд

Ьеи

Агд

Меб

А1а

Уа1

С1и

РЬе

С1и

420

425

430

Суз

Агд

Суз

Туг

Агд

С1у

Тгр

Агд

С1у

ТЬг

Агд

Суз

С1и

С1п

Тгр

С1у

435

440

445

Меб

Тгр

450

<210> 11

<211> 553 <212> белок <213> Воз баигиз

- 131 029502

<220>

<223> РН20

<400> 11

МеЕ

Агд

МеЕ

Ьеи Агд Агд Нтз

Нтз

11е

Зег

РЬе

Агд

Зег

РЬе

А1а

С1у

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

ТЬг

Рго

С1п

А1а

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

А1а

Ьеи

Азр

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Ьеи

11е

Зег

Азп

ТЬг

Зег

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Уа1

С1и

Агд

Суз

Уа1

Азп

Агд

Агд

50

55

60

РЬе

С1п

Ьеи

Рго

Рго

Азр

Ьеи

Агд

Ьеи

РЬе

Зег

Уа1

Ьуз

С1у

Зег

Рго

65

70

75

80

С1п

Ьуз

Зег

А1а

ТЬг

С1у

С1п

РЬе

11е

ТЬг

Ьеи

РЬе

Туг

А1а

Азр

Агд

85

90

95

Ьеи

С1у

Туг

Туг

Рго

Нтз

11е

Азр

С1и

Ьуз

ТЬг

С1у

Ьуз

ТЬг

Уа1

РЬе

100

105

110

С1у

С1у

11е

Рго

С1п

Ьеи

С1у

Азп

Ьеи

Ьуз

Зег

Нтз

МеЕ

С1и

Ьуз

А1а

115

120

125

Ьуз

Азп

Азр

11е

А1а

Туг

Туг

11е

Рго

Азп

Азр

Зег

Уа1

С1у

Ьеи

А1а

130

135

140

Уа1

11е

Азр

Тгр

С1и

Азп

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

145

150

155

160

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Агд

Азр

С1и

Зег

Уа1

С1и

Ьеи

Уа1

Ьеи

С1п

Ьуз

165

170

175

Азп

Рго

С1п

Ьеи

Зег

РЬе

Рго

С1и

А1а

Зег

Ьуз

11е

А1а

Ьуз

Уа1

Азр

180

185

190

РЬе

С1и

ТЬг

А1а

С1у

Ьуз

Зег

РЬе

МеЕ

С1п

С1и

ТЬг

Ьеи

Ьуз

Ьеи

С1у

195

200

205

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

210

215

220

Суз

Туг

Азп

Нтз

Азп

Нтз

Азп

С1п

Рго

ТЬг

Туг

Азп

С1у

Азп

Суз

Рго

225

230

235

240

Азр

Уа1

С1и

Ьуз

Агд

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

С1и

Тгр

Ьеи

Тгр

Ьуз

С1и

245

250

255

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

РЬе

Рго

Зег

Уа1

Туг

Ьеи

Азп

11е

Агд

Ьеи

Ьуз

Зег

260

265

270

ТЬг

С1п

Азп

А1а

А1а

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

С1п

С1и

А1а

11е

275

280

285

Агд

Ьеи

Зег

Ьуз

11е

А1а

Зег

Уа1

С1и

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

Уа1

290

295

300

Туг

А1а

Агд

Рго

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1у

Зег

Зег

ТЬг

Туг

Ьеи

Зег

С1п

305

310

315

320

С1у

Азр

Ьеи

Уа1

Азп

Зег

Уа1

С1у

С1и

11е

Уа1

Зег

Ьеи

С1у

А1а

Зег

325

330

335

С1у

11е

11е

МеЕ

Тгр

С1у

Зег

Ьеи

Азп

Ьеи

Зег

Ьеи

Зег

МеЕ

С1п

Зег

340

345

350

Суз

МеЕ

Азп

Ьеи

С1у

ТЬг

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

ТЬг

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

355

360

365

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

МеЕ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

Нтз

370

375

380

Азп

С1и

С1у

Уа1

Суз

ТЬг

Агд

Ьуз

Нтз

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

385

390

395

400

Нтз

Ьеи

Азп

Рго

МеЕ

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

ТЬг

С1у

С1и

С1у

С1у

Ьуз

405

410

415

Туг

ТЬг

Уа1

Рго

С1у

ТЬг

Уа1

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1п

Ьуз

РЬе

Зег

420

425

430

Азр

ТЬг

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

А1а

Азп

11е

Нтз

Суз

Ьуз

Ьуз

Агд

435

440

445

- 132 029502

Уа1

Азр 450

11е

Ьуз

Азп Уа1

Шз 455

Зег

Уа1

Азп

Уа1

Суз 460

Меб

А1а

С1и

Азр

11е

Суз

11е

Азр

Зег

Рго

Уа1

Ьуз

Ьеи

С1п

Рго

Зег

Азр

Шз

Зег

Зег

465

470

475

480

Зег

С1п

С1и

А1а

Зег

ТЬг

ТЬг

ТЬг

РЬе

Зег

Зег

11е

Зег

Рго

Зег

ТЬг

485

490

495

ТЬг

ТЬг

А1а

ТЬг

Уа1

Зег

Рго

Суз

ТЬг

Рго

С1и

Ьуз

Шз

Зег

Рго

С1и

500

505

510

Суз

Ьеи

Ьуз

Уа1

Агд

Суз

Зег

С1и

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

ТЬг

С1п

Ьуз

515

520

525

А1а

Суз

С1п

Зег

Уа1

Ьуз

Ьеи

Ьуз

Азп

11е

Зег

Туг

С1п

Зег

Рго

11е

530

535

540

С1п

Азп

11е

Ьуз

Азп

С1п

ТЬг

ТЬг

Туг

545 550

<210> 12

<211> 331

<212> белок

<213> Уезри1а ^1даШз

<220>

<223> гиалуронидаза А

<400> 12

Зег

С1и

Агд

Рго

Ьуз

Агд

Уа1

РЬе

Азп

11е

Туг

Тгр

Азп

Уа1

Рго

ТЬг

1

5

10

15

РЬе

Меб

Суз

Шз

С1п

Туг

Азр

Ьеи

Туг

РЬе

Азр

С1и

Уа1

ТЬг

Азп

РЬе

20

25

30

Азп

11е

Ьуз

Агд

Азп

Зег

Ьуз

Азр

Азр

РЬе

С1п

С1у

Азр

Ьуз

11е

А1а

35

40

45

11е

РЬе

Туг

Азр

Рго

С1у

С1и

РЬе

Рго

А1а

Ьеи

Ьеи

Зег

Ьеи

Ьуз

Азр

50

55

60

С1у

Ьуз

Туг

Ьуз

Ьуз

Агд

Азп

С1у

С1у

Уа1

Рго

С1п

С1и

С1у

Азп

11е

65

70

75

80

ТЬг

11е

Шз

Ьеи

С1п

Ьуз

РЬе

11е

С1и

Азп

Ьеи

Азр

Ьуз

11е

Туг

Рго

85

90

95

Азп

Агд

Азп

РЬе

Зег

С1у

11е

С1у

Уа1

11е

Азр

РЬе

С1и

Агд

Тгр

Агд

100

105

110

Рго

11е

РЬе

Агд

С1п

Азп

Тгр

С1у

Азп

Меб

Ьуз

11е

Шз

Ьуз

Азп

РЬе

115

120

125

Зег

11е

Азр

Ьеи

Уа1

Агд

Азп

С1и

Шз

Рго

ТЬг

Тгр

Азп

Ьуз

Ьуз

Меб

130

135

140

11е

С1и

Ьеи

С1и

А1а

Зег

Ьуз

Агд

РЬе

С1и

Ьуз

Туг

А1а

Агд

РЬе

РЬе

145

150

155

160

Меб

С1и

С1и

ТЬг

Ьеи

Ьуз

Ьеи

А1а

Ьуз

Ьуз

ТЬг

Агд

Ьуз

С1п

А1а

Азр

165

170

175

Тгр

С1у

Туг

Туг

С1у

Туг

Рго

Туг

Суз

РЬе

Азп

Меб

Зег

Рго

Азп

Азп

180

185

190

Ьеи

Уа1

Рго

С1и

Суз

Азр

Уа1

ТЬг

А1а

Меб

Шз

С1и

Азп

Азр

Ьуз

Меб

195

200

205

Зег

Тгр

Ьеи

РЬе

Азп

Азп

С1п

Азп

Уа1

Ьеи

Ьеи

Рго

Зег

Уа1

Туг

Уа1

210

215

220

Агд

С1п

С1и

Ьеи

ТЬг

Рго

Азр

С1п

Агд

11е

С1у

Ьеи

Уа1

С1п

С1у

Агд

225

230

235

240

Уа1

Ьуз

С1и

А1а

Уа1

Агд

11е

Зег

Азп

Азп

Ьеи

Ьуз

Шз

Зег

Рго

Ьуз

245

250

255

Уа1

Ьеи

Зег

Туг

Тгр

Тгр

Туг

Уа1

Туг

С1п

Азр

С1и

ТЬг

Азп

ТЬг

РЬе

260

265

270

Ьеи

ТЬг

С1и

ТЬг

Азр

Уа1

Ьуз

Ьуз

ТЬг

РЬе

С1п

С1и

11е

Уа1

11е

Азп

- 133 029502

275

280

285

С1у

С1у

Азр

С1у

11е

11е

11е

Тгр

С1у

Зег

Зег

Зег

Азр

Уа1

Азп

Зег

290

295

300

Ьеи

Зег

Ьуз

Суз

Ьуз

Агд

Ьеи

С1п

Азр

Туг

Ьеи

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

С1у

305

310

315

320

Рго

11е

А1а

11е

Азп

Уа1

ТЬг

С1и

А1а

Уа1

Азп

325 330

<210> 13

<211> 340

<212> белок

<213> Уезри1а νυΙραΓΪΞ

<220>

<223> гиалуронидаза В

<400> 13

Азр Агд ТЬг

11е

Тгр

Рго

Ьуз

Ьуз

С1у

РЬе

Зег

11е

Туг

Тгр

Азп

11е

1

5

10

15

Рго

ТЬг

Ηίδ

РЬе

Суз

Нгз

Азп

РЬе

С1у

Уа1

Туг

РЬе

Ьуз

С1и

Ьеи

Ьуз

20

25

30

С1п

РЬе

Азп

11е

Ьуз

Туг

Азп

Зег

Меб

Азп

Азп

РЬе

Агд

С1у

С1и

ТЬг

35

40

45

11е

Зег

Ьеи

РЬе

Туг

Азр

Рго

С1у

Азп

РЬе

Рго

Зег

Меб

Уа1

Ьеи

Ьеи

50

55

60

Ьуз

Азп

С1у

ТЬг

Туг

С1и

11е

Агд

Азп

С1и

С1у

Уа1

Рго

С1п

Ьуз

С1у

65

70

75

80

Азп

Ьеи

ТЬг

11е

Ηίδ

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

ТЬг

Ьуз

С1и

Ьеи

Азр

С1и

11е

85

90

95

Туг

Рго

Ьуз

Ьуз

11е

А1а

С1у

С1у

11е

С1у

Уа1

11е

Нгз

РЬе

Нгз

Азп

100

105

110

Тгр

Агд

Рго

11е

РЬе

Агд

Агд

Азп

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

Ьуз

11е

Азп

Ьуз

115

120

125

Азр

11е

Зег

11е

Азр

Ьеи

Уа1

Агд

Ьуз

С1и

Нгз

Рго

Ьуз

Тгр

Азр

Ьуз

130

135

140

Зег

Меб

11е

С1и

Ьуз

С1и

А1а

Зег

Азп

Агд

РЬе

С1и

ТЬг

Зег

А1а

Ьуз

145

150

155

160

11е

РЬе

Меб

С1и

Ьуз

ТЬг

Ьеи

Ьуз

Ьеи

А1а

Ьуз

С1и

11е

Агд

Ьуз

Ьуз

165

170

175

ТЬг

С1и

Тгр

С1у

Туг

Нгз

С1у

Туг

Рго

Нгз

Суз

Ьеи

Зег

С1у

Зег

ТЬг

180

185

190

Азр

Ьуз

Рго

Зег

РЬе

Азр

Суз

Азр

А1а

Ьеи

Зег

Меб

Зег

С1и

Азп

Азр

195

200

205

Ьуз

Меб

Зег

Тгр

Ьеи

РЬе

Азп

Азп

С1п

Азп

Уа1

Ьеи

Ьеи

Рго

Зег

11е

210

215

220

Туг

Ьеи

Ьуз

Азп

Уа1

Ьеи

Ьуз

Рго

Азр

С1и

Ьуз

11е

Нгз

Ьеи

Уа1

С1п

225

230

235

240

С1и

Агд

Ьеи

Ьуз

С1и

А1а

11е

Агд

11е

Зег

Ьуз

Азп

РЬе

Ьуз

Нгз

Ьеи

245

250

255

Рго

Ьуз

Уа1

Ьеи

Рго

Туг

Тгр

Тгр

Туг

ТЬг

Туг

С1п

Азр

Ьуз

С1и

Зег

260

265

270

11е

РЬе

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

Азр

Уа1

Ьуз

Азп

ТЬг

РЬе

Ьуз

С1и

11е

Ьеи

275

280

285

ТЬг

Азп

С1у

А1а

Азр

С1у

11е

11е

11е

Тгр

С1у

Уа1

Зег

Туг

С1и

Ьеи

290

295

300

ТЬг

Азр

Агд

Ьуз

Агд

Суз

С1и

Ьуз

Ьеи

Ьуз

С1и

Туг

Ьеи

Меб

Ьуз

11е

305

310

315

320

Ьеи

С1у

Рго

11е

А1а

РЬе

Ьуз

Уа1

ТЬг

Ьуз

А1а

Уа1

Ьуз

С1и

Азп

ТЬг

325

330

335

- 134 029502

Рго Ьеи Азп РЬе 340

<210> 14

<211> 382

<212> белок

<213> Аргз теИИега

<220>

<223> гиалуронидаза

<400> 14

МеЬ

Зег

Агд

Рго

Ьеи

Уа1

11е ТЬг С1и С1у

МеЬ

МеЬ

11е

С1у

Уа1

Ьеи

1

5

10

15

Ьеи

МеЬ

Ьеи

А1а

Рго

11е

Азп

А1а

Ьеи

Ьеи

Ьеи

С1у

РЬе

Уа1

С1п

Зег

20

25

30

ТЬг

Рго

Азр

Азп

Азп

Ьуз

ТЬг

Уа1

Агд

С1и

РЬе

Азп

Уа1

Туг

Тгр

Азп

35

40

45

Уа1

Рго

ТЬг

РЬе

МеЬ

Суз

Ηίδ

Ьуз

Туг

С1у

Ьеи

Агд

РЬе

С1и

С1и

Уа1

50

55

60

Зег

С1и

Ьуз

Туг

С1у

11е

Ьеи

С1п

Азп

Тгр

МеЬ

Азр

Ьуз

РЬе

Агд

С1у

65

70

75

80

С1и

С1и

11е

А1а

11е

Ьеи

Туг

Азр

Рго

С1у

МеЬ

РЬе

Рго

А1а

Ьеи

Ьеи

85

90

95

Ьуз

Азр

Рго

Азп

С1у

Азп

Уа1

Уа1

А1а

Агд

Азп

С1у

С1у

Уа1

Рго

С1п

100

105

110

Ьеи

С1у

Азп

Ьеи

ТЬг

Ьуз

Ηίδ

Ьеи

С1п

Уа1

РЬе

Агд

Азр

Нгз

Ьеи

11е

115

120

125

Азп

С1п

11е

Рго

Азр

Ьуз

Зег

РЬе

Рго

С1у

Уа1

С1у

Уа1

11е

Азр

РЬе

130

135

140

С1и

Зег

Тгр

Агд

Рго

11е

РЬе

Агд

С1п

Азп

Тгр

А1а

Зег

Ьеи

С1п

Рго

145

150

155

160

Туг

Ьуз

Ьуз

Ьеи

Зег

Уа1

С1и

Уа1

Уа1

Агд

Агд

С1и

Нгз

Рго

РЬе

Тгр

165

170

175

Азр

Азр

С1п

Агд

Уа1

С1и

С1п

С1и

А1а

Ьуз

Агд

Агд

РЬе

С1и

Ьуз

Туг

180

185

190

С1у

С1п

Ьеи

РЬе

МеЬ

С1и

С1и

ТЬг

Ьеи

Ьуз

А1а

А1а

Ьуз

Агд

МеЬ

Агд

195

200

205

Рго

А1а

А1а

Азп

Тгр

С1у

Туг

Туг

А1а

Туг

Рго

Туг

Суз

Туг

Азп

Ьеи

210

215

220

ТЬг

Рго

Азп

С1п

Рго

Зег

А1а

С1п

Суз

С1и

А1а

ТЬг

ТЬг

МеЬ

С1п

С1и

225

230

235

240

Азп

Азр

Ьуз

МеЬ

Зег

Тгр

Ьеи

РЬе

С1и

Зег

С1и

Азр

Уа1

Ьеи

Ьеи

Рго

245

250

255

Зег

Уа1

Туг

Ьеи

Агд

Тгр

Азп

Ьеи

ТЬг

Зег

С1у

С1и

Агд

Уа1

С1у

Ьеи

260

265

270

Уа1

С1у

С1у

Агд

Уа1

Ьуз

С1и

А1а

Ьеи

Агд

11е

А1а

Агд

С1п

МеЬ

ТЬг

275

280

285

ТЬг

Зег

Агд

Ьуз

Ьуз

Уа1

Ьеи

Рго

Туг

Туг

Тгр

Туг

Ьуз

Туг

С1п

Азр

290

295

300

Агд

Агд

Азр

ТЬг

Азр

Ьеи

Зег

Агд

А1а

Азр

Ьеи

С1и

А1а

ТЬг

Ьеи

Агд

305

310

315

320

Ьуз

11е

ТЬг

Азр

Ьеи

С1у

А1а

Азр

С1у

РЬе

11е

11е

Тгр

С1у

Зег

Зег

325

330

335

Азр

Азр

11е

Азп

ТЬг

Ьуз

А1а

Ьуз

Суз

Ьеи

С1п

РЬе

Агд

С1и

Туг

Ьеи

340

345

350

Азп

Азп

С1и

Ьеи

С1у

Рго

А1а

Уа1

Ьуз

Агд

11е

А1а

Ьеи

Азп

Азп

Азп

355

360

365

А1а

Азп

Азр

Агд

Ьеи

ТЬг

Уа1

Азр

Уа1

Зег

Уа1

Азр

С1п

Уа1

- 135 029502

370 375 380

<210> 15

<211> 331

<212> белок

<213> ЬоИсЬоиезри1а таси1аба

<220>

<223> гиалуронидаза

<400> 15

Зег	С1и	Агд	Рго	Ьуз	Агд	Уа1	РЬе
1				5
РЬе	Меб	Суз	Ηί5 20	С1п	Туг	С1у	Ьеи
Азп	11е	Ьуз 35	Ηί5	Азп	Зег	Ьуз	Азр 40
11е	РЬе 50	Туг	Азр	Рго	С1у	С1и 55	РЬе
С1у 65	Азп	Туг	Ьуз	11е	Агд 70	Азп	С1у
ТЬг	11е	Ηί5	Ьеи	С1п 85	Агд	РЬе	11е
Азп	Агд	Азп	РЬе 100	Азп	С1у	11е	С1у
Рго	11е	РЬе 115	Агд	С1п	Азп	Тгр	С1у 120
Зег	11е 130	Азр	Ьеи	Уа1	Агд	Азп 135	С1и
11е 145	С1и	Ьеи	С1и	А1а	Зег 150	Ьуз	Агд
Меб	С1и	С1и	ТЬг	Ьеи 165	Ьуз	Ьеи	А1а
Тгр	С1у	Туг	Туг 180	С1у	Туг	Рго	Туг
Ьеи	Уа1	Рго 195	Азр	Суз	Азр	А1а	ТЬг 200
Зег	Тгр 210	Ьеи	РЬе	Азп	Азп	С1п 215	Азп
Агд 225	ΗΪ3	С1и	Ьеи	ТЬг	Рго 230	Азр	С1п
Уа1	Ьуз	С1и	А1а	Уа1 245	Агд	11е	Зег
Уа1	Ьеи	Зег	Туг 260	Тгр	Тгр	Туг	Уа1
Ьеи	ТЬг	С1и 275	ТЬг	Азр	Уа1	Ьуз	Ьуз 280
С1у	С1у 290	Азр	С1у	11е	11е	11е 295	Тгр
Ьеи 305	Зег	Ьуз	Суз	Ьуз	Агд 310	Ьеи	Агд
Рго	11е	ТЬг	Уа1	Азп 325	Уа1	ТЬг	С1и

Азп	11е 10	Туг	Тгр	Азп	Уа1	Рго 15	ТЬг
Туг 25	РЬе	Азр	С1и	Уа1	ТЬг 30	Азп	РЬе
Азр	РЬе	С1п	С1у	Азр 45	Ьуз	11е	Зег
Рго	А1а	Ьеи	Ьеи 60	Рго	Ьеи	Ьуз	С1и
С1у	Уа1	Рго 75	С1п	С1и	С1у	Азп	11е 80
С1и	Азп 90	Ьеи	Азр	Ьуз	ТЬг	Туг 95	Рго
Уа1 105	11е	Азр	РЬе	С1и	Агд 110	Тгр	Агд
Азп	Меб	Меб	11е	Η^з 125	Ьуз	Ьуз	РЬе
Η^з	Рго	РЬе	Тгр 140	Азр	Ьуз	Ьуз	Меб
РЬе	С1и	Ьуз 155	Туг	А1а	Агд	Ьеи	РЬе 160
Ьуз	Ьуз 170	ТЬг	Агд	Ьуз	С1п	А1а 175	Азр
Суз 185	РЬе	Азп	Меб	Зег	Рго 190	Азп	Азп
А1а	Меб	Ьеи	С1и	Азп 205	Азр	Ьуз	Меб
Уа1	Ьеи	Ьеи	Рго 220	Зег	Уа1	Туг	11е
Агд	Уа1	С1у 235	Ьеи	Уа1	С1п	С1у	Агд 240
Азп	Азп 250	Ьеи	Ьуз	Η^з	Зег	Рго 255	Ьуз
Туг 265	С1п	Азр	Азр	ТЬг	Азп 270	ТЬг	РЬе
ТЬг	РЬе	С1п	С1и	11е 285	А1а	11е	Азп
С1у	Зег	Зег	Зег 300	Азр	Уа1	Азп	Зег
С1и ТЬг	Туг Уа1 330	Ьеи 315 Азп	Ьеи	ТЬг	Уа1	Ьеи	С1у 320

<210> 16

<211> 367

<212> белок

<213> РоИзбез аппи1аггз

- 136 029502

<220>

<223> гиалуронидаза

<400> 16

Туг Уа1

Зег

Ьеи

Зег

Рго

Азр

Зег

Уа1

РЬе

Азп

11е

11е

ТЬг

Азр

Азр

1

5

10

15

11е

Зег

Ηίδ

С1п

11е

Ьеи

Зег

Агд

Зег

Азп

Суз

С1и

Агд

Зег

Ьуз

Агд

20

25

30

Рго

Ьуз

Агд

Уа1

РЬе

Зег

11е

Туг

Тгр

Азп

Уа1

Рго

ТЬг

РЬе

МеЬ

Суз

35

40

45

ΗΪΞ

С1п

Туг

С1у

МеЬ

Азп

РЬе

Азр

С1и

Уа1

ТЬг

Азр

РЬе

Азп

11е

Ьуз

50

55

60

ΗΪΞ

Азп

Зег

Ьуз

Азр

Азп

РЬе

Агд

С1у

С1и

ТЬг

11е

Зег

11е

Туг

Туг

65

70

75

80

Азр

Рго

С1у

Ьуз

РЬе

Рго

А1а

Ьеи

МеЬ

Рго

Ьеи

Ьуз

Азп

С1у

Азп

Туг

85

90

95

С1и

С1и

Агд

Азп

С1у

С1у

Уа1

Рго

С1п

Агд

С1у

Азп

11е

ТЬг

11е

Η^з

100

105

110

Ьеи

С1п

С1п

РЬе

Азп

С1и

Азр

Ьеи

Азр

Ьуз

МеЬ

ТЬг

Рго

Азр

Ьуз

Азп

115

120

125

РЬе

С1у

С1у

11е

С1у

Уа1

11е

Азр

РЬе

С1и

Агд

Тгр

Ьуз

Рго

11е

РЬе

130

135

140

Агд

С1п

Азп

Тгр

С1у

Азп

ТЬг

С1и

11е

Η^з

Ьуз

Ьуз

Туг

Зег

11е

С1и

145

150

155

160

Ьеи

Уа1

Агд

Ьуз

С1и

Ηίδ

Рго

Ьуз

Тгр

Зег

С1и

Зег

МеЬ

11е

С1и

А1а

165

170

175

С1и

А1а

ТЬг

Ьуз

Ьуз

РЬе

С1и

Ьуз

Туг

А1а

Агд

Туг

РЬе

МеЬ

С1и

С1и

180

185

190

ТЬг

Ьеи

Ьуз

Ьеи

А1а

Ьуз

Ьуз

ТЬг

Агд

Ьуз

Агд

А1а

Ьуз

Тгр

С1у

Туг

195

200

205

Туг

С1у

РЬе

Рго

Туг

Суз

Туг

Азп

Уа1

ТЬг

Рго

Азп

Азп

Рго

С1у

Рго

210

215

220

Азр

Суз

Азр

А1а

Ьуз

А1а

ТЬг

11е

С1и

Азп

Азр

Агд

Ьеи

Зег

Тгр

МеЬ

225

230

235

240

Туг

Азп

Азп

С1п

С1и

11е

Ьеи

РЬе

Рго

Зег

Уа1

Туг

Уа1

Агд

Η^3

С1и

245

250

255

С1п

Ьуз

Рго

С1и

С1и

Агд

Уа1

Туг

Ьеи

Уа1

С1п

С1у

Агд

11е

Ьуз

С1и

260

265

270

А1а

Уа1

Агд

11е

Зег

Азп

Азп

Ьеи

С1и

Η^з

Зег

Рго

Зег

Уа1

Ьеи

А1а

275

280

285

Туг

Тгр

Тгр

Туг

Уа1

Туг

С1п

Азр

Ьуз

МеЬ

Азр

11е

Туг

Ьеи

Зег

С1и

290

295

300

ТЬг

Азр

Уа1

С1и

Ьуз

ТЬг

РЬе

С1п

С1и

11е

Уа1

ТЬг

Азп

С1у

С1у

Азр

305

310

315

320

С1у

11е

11е

11е

Тгр

С1у

Зег

Зег

Зег

Азр

Уа1

Азп

Зег

Ьеи

Зег

Ьуз

325

330

335

Суз

Ьуз

Агд

Ьеи

Агд

С1и

Туг

Ьеи

Ьеи

Азп

ТЬг

Ьеи

С1у

Рго

РЬе

А1а

340

345

350

Уа1

Азп

Уа1

ТЬг

С1и

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

Агд

Зег

Зег

Ьеи

Азп

РЬе

355

360

365

<210> 17

<211> 462

<212> белок <213> Миз тизси1из

<220>

<223> гиалуронидаза

- 137 029502

<400> 17

МеЬ

Ьеи

С1у

Ьеи

ТЬг

С1п

Нгз

А1а

С1п

Ьуз

Уа1

Тгр

Агд

МеЬ

Ьуз

Рго

1

5

10

15

РЬе

Зег

Рго

С1и

Уа1

Зег

Рго

С1у

Зег

Зег

Рго

А1а

ТЬг

А1а

С1у

Нгз

20

25

30

Ьеи

Ьеи

Агд

11е

Зег

ТЬг

Ьеи

РЬе

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Ьеи

С1и

Ьеи

А1а

С1п

35

40

45

Уа1

Суз

Агд

С1у

Зег

Уа1

Уа1

Зег

Азп

Агд

Рго

РЬе

11е

ТЬг

Уа1

Тгр

50

55

60

Аеп

С1у

Азр

ТЬг

Нгз

Тгр

Суз

Ьеи

ТЬг

С1и

Туг

С1у

Уа1

Азр

Уа1

Азр

65

70

75

80

Уа1

Зег

Уа1

РЬе

Азр

Уа1

Уа1

А1а

Азп

Ьуз

С1и

С1п

Зег

РЬе

С1п

С1у

85

90

95

Зег

Азп

МеЬ

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Агд

С1и

С1и

Ьеи

С1у

ТЬг

Туг

Рго

Туг

100

105

110

Туг

ТЬг

Рго

ТЬг

С1у

С1и

Рго

Уа1

РЬе

С1у

С1у

Ьеи

Рго

С1п

Азп

А1а

115

120

125

Зег

Ьеи

Уа1

ТЬг

Нгз

Ьеи

А1а

Нгз

ТЬг

РЬе

С1п

Азр

11е

Ьуз

А1а

А1а

130

135

140

МеЬ

Рго

С1и

Рго

Азр

РЬе

Зег

С1у

Ьеи

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

С1и

А1а

145

150

155

160

Тгр

Агд

Рго

Агд

Тгр

А1а

РЬе

Азп

Тгр

Азр

Зег

Ьуз

Азр

11е

Туг

Агд

165

170

175

С1п

Агд

Зег

МеЬ

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

А1а

С1и

Нгз

Рго

Азр

Тгр

Рго

С1и

180

185

190

ТЬг

Ьеи

Уа1

С1и

А1а

А1а

А1а

Ьуз

Азп

С1п

РЬе

С1п

С1и

А1а

А1а

С1и

195

200

205

А1а

Тгр

МеЬ

А1а

С1у

ТЬг

Ьеи

С1п

Ьеи

С1у

С1п

Уа1

Ьеи

Агд

Рго

Агд

210

215

220

С1у

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

С1у

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Азп

Азр

РЬе

225

230

235

240

Ьеи

Зег

Ьеи

Азп

Туг

ТЬг

С1у

С1п

Суз

Рго

Уа1

РЬе

Уа1

Агд

Азр

С1п

245

250

255

Аеп

Азр

С1п

Ьеи

С1у

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1п

Зег

Туг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

260

265

270

Зег

11е

Туг

Ьеи

Рго

А1а

А1а

Ьеи

МеЬ

С1у

ТЬг

С1у

Ьуз

Зег

С1п

МеЬ

275

280

285

Туг

Уа1

Агд

Нгз

Агд

Уа1

С1п

С1и

А1а

Ьеи

Агд

Уа1

А1а

11е

Уа1

Зег

290

295

300

Агд

Азр

Рго

Нгз

Уа1

Рго

Уа1

МеЬ

Рго

Туг

Уа1

С1п

11е

РЬе

Туг

С1и

305

310

315

320

МеЬ

ТЬг

Азр

Туг

Ьеи

Ьеи

Рго

Ьеи

С1и

С1и

Ьеи

С1и

Нгз

Зег

Ьеи

С1у

325

330

335

С1и

Зег

А1а

А1а

С1п

С1у

Уа1

А1а

С1у

А1а

Уа1

Ьеи

Тгр

Ьеи

Зег

Зег

340

345

350

Азр

Ьуз

ТЬг

Зег

ТЬг

Ьуз

С1и

Зег

Суз

С1п

А1а

11е

Ьуз

А1а

Туг

МеЬ

355

360

365

Азр

Зег

ТЬг

Ьеи

С1у

Рго

РЬе

11е

Уа1

Азп

Уа1

ТЬг

Зег

А1а

А1а

Ьеи

370

375

380

Ьеи

Суз

Зег

С1и

А1а

Ьеи

Суз

Зег

С1у

Нгз

С1у

Агд

Суз

Уа1

Агд

Нгз

385

390

395

400

Рго

Зег

Туг

Рго

С1и

А1а

Ьеи

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

Рго

А1а

Зег

РЬе

Зег

405

410

415

11е

С1и

Ьеи

ТЬг

Нгз

Азр

С1у

Агд

Рго

Рго

Зег

Ьеи

Ьуз

С1у

ТЬг

Ьеи

420

425

430

Зег

Ьеи

Ьуз

Азр

Агд

А1а

С1п

МеЬ

А1а

МеЬ

Ьуз

РЬе

Агд

Суз

Агд

Суз

435

440

445

Туг

Агд

С1у

Тгр

Агд

С1у

Ьуз

Тгр

Суз

Азр

Ьуз

Агд

С1у

МеЬ

450

455

460

- 138 029502

<210> 18

<211> 473

<212> белок

<213> Миз тизси1из

<220>

<223> Гиалуронидаза 2

<400> 18

Меб Агд А1а С1у

Ьеи С1у Рго

11е

11е

ТЬг

Ьеи

А1а

Ьеи

Уа1

Ьеи

С1и

1

5

10

15

Уа1

А1а

Тгр

А1а

С1у

С1и

Ьеи

Ьуз

Рго

ТЬг

А1а

Рго

Рго

11е

РЬе

ТЬг

20

25

30

С1у

Агд

Рго

РЬе

Уа1

Уа1

А1а

Тгр

Азп

Уа1

Рго

ТЬг

С1п

С1и

Суз

А1а

35

40

45

Рго

Агд

Нтз

Ьуз

Уа1

Рго

Ьеи

Азр

Ьеи

Агд

А1а

РЬе

Азр

Уа1

Ьуз

А1а

50

55

60

ТЬг

Рго

Азп

С1и

С1у

РЬе

РЬе

Азп

С1п

Азп

11е

ТЬг

ТЬг

РЬе

Туг

Туг

65

70

75

80

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Ьеи

Туг

Рго

Агд

РЬе

Азр

А1а

А1а

С1у

ТЬг

Зег

Уа1

85

90

95

Нтз

С1у

С1у

Уа1

Рго

С1п

Азп

С1у

Зег

Ьеи

Суз

А1а

Нтз

Ьеи

Рго

Меб

100

105

110

Ьеи

Ьуз

С1и

Зег

Уа1

С1и

Агд

Туг

11е

С1п

ТЬг

С1п

С1и

Рго

С1у

С1у

115

120

125

Ьеи

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

Уа1

Тгр

Уа1

Агд

Азп

130

135

140

Тгр

С1п

С1и

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Агд

С1п

Зег

Зег

Агд

С1п

Ьеи

Уа1

А1а

145

150

155

160

Зег

Агд

Нтз

Рго

Азр

Тгр

Рго

Зег

Азр

Агд

Уа1

Меб

Ьуз

С1п

А1а

С1п

165

170

175

Туг

С1и

РЬе

С1и

РЬе

А1а

А1а

Агд

С1п

РЬе

Меб

Ьеи

Азп

ТЬг

Ьеи

Агд

180

185

190

Туг

Уа1

Ьуз

А1а

Уа1

Агд

Рго

С1п

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

РЬе

Туг

Ьеи

РЬе

195

200

205

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нтз

Азр

Туг

Уа1

С1п

Азп

Тгр

С1и

Зег

Туг

ТЬг

210

215

220

С1у

Агд

Суз

Рго

Азр

Уа1

С1и

Уа1

А1а

Агд

Азп

Азр

С1п

Ьеи

А1а

Тгр

225

230

235

240

Ьеи

Тгр

А1а

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

РЬе

Рго

Зег

Уа1

Туг

Ьеи

Азр

С1и

245

250

255

ТЬг

Ьеи

А1а

Зег

Зег

Уа1

Нтз

Зег

Агд

Азп

РЬе

Уа1

Зег

РЬе

Агд

Уа1

260

265

270

Агд

С1и

А1а

Ьеи

Агд

Уа1

А1а

Нтз

ТЬг

Нтз

Нтз

А1а

Азп

Нтз

А1а

Ьеи

275

280

285

Рго

Уа1

Туг

Уа1

РЬе

ТЬг

Агд

Рго

ТЬг

Туг

ТЬг

Агд

С1у

Ьеи

ТЬг

С1у

290

295

300

Ьеи

Зег

С1п

Уа1

Азр

Ьеи

11е

Зег

ТЬг

11е

С1у

С1и

Зег

А1а

А1а

Ьеи

305

310

315

320

С1у

Зег

А1а

С1у

Уа1

11е

РЬе

Тгр

С1у

Азр

Зег

С1и

Азр

А1а

Зег

Зег

325

330

335

Меб

С1и

ТЬг

Суз

С1п

Туг

Ьеи

Ьуз

Азп

Туг

Ьеи

ТЬг

С1п

Ьеи

Ьеи

Уа1

340

345

350

Рго

Туг

11е

Уа1

Азп

Уа1

Зег

Тгр

А1а

ТЬг

С1п

Туг

Суз

Зег

Тгр

ТЬг

355

360

365

С1п

Суз

Нтз

С1у

Нтз

С1у

Агд

Суз

Уа1

Агд

Агд

Азп

Рго

Зег

А1а

Азп

370

375

380

ТЬг

РЬе

Ьеи

Нтз

Ьеи

Азп

А1а

Зег

Зег

РЬе

Агд

Ьеи

Уа1

Рго

С1у

Нтз

- 139 029502

385

390

395

400

ТЬг

Рго

Зег

С1и

Рго

С1п

Ьеи

Агд

Рго

С1и

С1у

С1п

Ьеи

Зег

С1и

А1а

405

410

415

Азр

Ьеи

Азп

Туг

Ьеи

С1п

Ьуз

Н15

РЬе

Агд

Суз

С1п

Суз

Туг

Ьеи

С1у

420

425

430

Тгр

С1у

С1у

С1и

С1п

Суз

С1п

Агд

Азп

Туг

Ьуз

С1у

А1а

А1а

С1у

Азп

435

440

445

А1а

Зег

Агд

А1а

Тгр

А1а

С1у

Зег

Н15

Ьеи

ТЬг

Зег

Ьеи

Ьеи

С1у

Ьеи

450

455

460

Уа1

А1а

Уа1

А1а

Ьеи

ТЬг

Тгр

ТЬг

Ьеи

465 470

<210> 19

<211> 412

<212> белок

<213> Миз тизси1из

<220>

<223> Гиалуринидаза 3

<400> 19

Меб

11е

Меб

Н15

Ьеи

С1у Ьеи Меб

Меб

Уа1

Уа1

С1у Ьеи ТЬг

Ьеи

Суз

1

5

10

15

Ьеи

Меб

Н15

С1у

С1п

А1а

Ьеи

Ьеи

С1п

Уа1

Рго

С1и

Н15

Рго

РЬе

Зег

20

25

30

Уа1

Уа1

Тгр

Азп

Уа1

Рго

Зег

А1а

Агд

Суз

Ьуз

А1а

Н15

РЬе

С1у

Уа1

35

40

45

Н15

Ьеи

Рго

Ьеи

Азр

А1а

Ьеи

С1у

11е

Уа1

А1а

Азп

Н15

С1у

С1п

Н15

50

55

60

РЬе

Н15

С1у

С1п

Азп

11е

Зег

11е

РЬе

Туг

Ьуз

Азп

С1п

РЬе

С1у

Ьеи

65

70

75

80

Туг

Рго

Туг

РЬе

С1у

Рго

Агд

С1у

ТЬг

А1а

Н15

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

85

90

95

С1п

А1а

Уа1

Зег

Ьеи

Азр

Н15

Н15

Ьеи

А1а

Агд

А1а

А1а

Н15

С1п

11е

100

105

110

Ьеи

Н15

Зег

Ьеи

С1у

Зег

Зег

РЬе

А1а

С1у

Ьеи

А1а

Уа1

Ьеи

Азр

Тгр

115

120

125

С1и

С1и

Тгр

Туг

Рго

Ьеи

Тгр

А1а

С1у

Азп

Тгр

С1у

Рго

Н15

Агд

С1п

130

135

140

Уа1

Туг

Ьеи

А1а

А1а

Зег

Тгр

Уа1

Тгр

ТЬг

С1п

С1п

Меб

РЬе

Рго

С1у

145

150

155

160

Ьеи

Азр

Рго

С1п

С1и

С1п

Ьеи

Наз

Ьуз

А1а

Наз

ТЬг

Зег

РЬе

С1и

С1п

165

170

175

А1а

А1а

Агд

А1а

Ьеи

Меб

С1и

Туг

ТЬг

Ьеи

С1п

Ьеи

С1у

Агд

ТЬг

Ьеи

180

185

190

Агд

Рго

Зег

С1у

Ьеи

Тгр

С1у

РЬе

Туг

Агд

Туг

Рго

А1а

Суз

С1у

Азп

195

200

205

С1у

Тгр

Н15

Ьуз

Меб

А1а

Зег

Азп

Туг

ТЬг

С1у

Н15

Суз

Н15

А1а

А1а

210

215

220

11е

ТЬг

ТЬг

С1п

Азп

ТЬг

С1п

Ьеи

Агд

Тгр

Ьеи

Тгр

А1а

А1а

Зег

Зег

225

230

235

240

А1а

Ьеи

РЬе

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Рго

Рго

Агд

Ьеи

Рго

Ьеи

А1а

Туг

245

250

255

Агд

С1п

А1а

РЬе

Уа1

Агд

Н15

Агд

Ьеи

С1и

С1и

А1а

РЬе

Агд

Уа1

А1а

260

265

270

Ьеи

Ьеи

С1и

Н15

Зег

Н15

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

Ьеи

А1а

Туг

Зег

Агд

Ьеи

275

280

285

ТЬг

Н15

Агд

Зег

Зег

С1у

Агд

РЬе

Ьеи

Зег

Ьеи

Азр

Азр

Ьеи

Меб

С1п

- 140 029502

290

295

300

ТЬг

11е

С1у

Уа1

Зег

А1а

А1а

Ьеи

С1у

ТЬг

А1а

С1у

Уа1

Уа1

Ьеи

Тгр

305

310

315

320

С1у

Азр

Ьеи

Зег

РЬе

Зег

Зег

Зег

С1и

С1и

Ьуз

Суз

Тгр

Агд

Ьеи

Нтз

325

330

335

Азр

Туг

Ьеи

Уа1

С1у

ТЬг

Ьеи

С1у

Рго

Туг

Уа1

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьуз

340

345

350

А1а

Азр

МеЕ

А1а

Суз

Зег

Нтз

С1п

Агд

Суз

Нтз

С1у

Нтз

С1у

Агд

Суз

355

360

365

А1а

Агд

Ьуз

Азр

Рго

С1у

С1п

МеЕ

С1и

А1а

РЬе

Ьеи

Нтз

Ьеи

С1п

Рго

370

375

380

Азр

Азр

Зег

Ьеи

С1у

А1а

Тгр

Азп

Зег

РЬе

Агд

Суз

Нтз

Суз

Туг

Зег

385

390

395

400

С1у

Тгр

А1а

С1у

Рго

ТЬг

Суз

Ьеи

С1и

Рго

Ьуз

Рго

405 410

<210> 20

<211> 435

<212> белок

<213> Зиз зсго£а

<220>

<223> гиалауронидаза

<400> 20

МеЕ

А1а

А1а

Нтз

Ьеи

Ьеи

Рго

11е

Суз

ТЬг

Ьеи

РЬе

Ьеи

Азп

Ьеи

Ьеи

1

5

10

15

Зег

Уа1

А1а

С1п

С1у

Зег

Агд

Азр

Рго

Уа1

Уа1

Ьеи

Азп

Агд

Рго

РЬе

20

25

30

ТЬг

ТЬг

11е

Тгр

Азп

А1а

Азп

ТЬг

С1п

Тгр

Суз

Ьеи

Ьуз

Агд

Нтз

С1у

35

40

45

Уа1

Азр

Уа1

Азр

Уа1

Зег

Уа1

РЬе

С1и

Уа1

Уа1

Уа1

Азп

Рго

С1у

С1п

50

55

60

ТЬг

РЬе

Агд

С1у

Рго

Азп

МеЕ

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Зег

Зег

С1п

Ьеи

С1у

65

70

75

80

ТЬг

Туг

Рго

Туг

Туг

ТЬг

Зег

А1а

С1у

С1и

Рго

Уа1

РЬе

С1у

С1у

Ьеи

85

90

95

Рго

С1п

Азп

А1а

Зег

Ьеи

Азр

Уа1

Нтз

Ьеи

Азп

Агд

ТЬг

РЬе

Ьуз

Азр

100

105

110

11е

Ьеи

А1а

А1а

МеЕ

Рго

С1и

Зег

Азп

РЬе

Зег

С1у

Ьеи

А1а

Уа1

11е

115

120

125

Азр

Тгр

С1и

А1а

Тгр

Агд

Рго

Агд

Тгр

А1а

РЬе

Азп

Тгр

Азр

А1а

Ьуз

130

135

140

Азр

11е

Туг

Агд

С1п

Агд

Зег

Агд

А1а

Ьеи

Уа1

С1п

Ьуз

С1п

Нтз

Рго

145

150

155

160

Азр

Тгр

Рго

А1а

Рго

Тгр

Уа1

С1и

А1а

А1а

А1а

С1п

Азр

С1п

РЬе

С1п

165

170

175

С1и

А1а

А1а

С1п

ТЬг

Тгр

МеЕ

А1а

С1у

ТЬг

Ьеи

Ьуз

Ьеи

С1у

С1п

ТЬг

180

185

190

Ьеи

Агд

Рго

Нтз

С1у

Ьеи

Тгр

С1у

РЬе

Туг

С1у

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

195

200

205

Азп

Туг

Азр

РЬе

С1п

Зег

Зег

Азп

Туг

ТЬг

С1у

С1п

Суз

Рго

Рго

С1у

210

215

220

Уа1

Зег

А1а

С1п

Азп

Азр

С1п

Ьеи

С1у

Тгр

Ьеи

Тгр

С1у

С1п

Зег

Агд

225

230

235

240

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Рго

Зег

А1а

Ьеи

С1и

С1у

ТЬг

Азп

245

250

255

Ьуз

ТЬг

С1п

Ьеи

Туг

Уа1

С1п

Нтз

Агд

Уа1

Азп

С1и

А1а

РЬе

Агд

Уа1

260

265

270

- 141 029502

А1а А1а А1а А1а

С1у

Азр

Рго

Азп Ьеи 280

Рго Уа1

Ьеи

Рго 285

Туг

А1а

С1п

275

11е

РЬе

Нгз

Азр

МеЬ

ТЬг

Азп

Агд

Ьеи

Ьеи

Зег

Агд

С1и

С1и

Ьеи

С1и

290

295

300

Нгз

Зег

Ьеи

С1у

С1и

Зег

А1а

А1а

С1п

С1у

А1а

А1а

С1у

Уа1

Уа1

Ьеи

305

310

315

320

Тгр

Уа1

Зег

Тгр

С1и

Азп

ТЬг

Агд

ТЬг

Ьуз

С1и

Зег

Суз

С1п

Зег

11е

325

330

335

Ьуз

С1и

Туг

Уа1

Азр

ТЬг

ТЬг

Ьеи

С1у

Рго

РЬе

11е

Ьеи

Азп

Уа1

ТЬг

340

345

350

Зег

С1у

А1а

Ьеи

Ьеи

Суз

Зег

С1п

А1а

Уа1

Суз

Зег

С1у

Нгз

С1у

Агд

355

360

365

Суз

Уа1

Агд

Агд

Рго

Зег

Нгз

ТЬг

С1и

А1а

Ьеи

Рго

11е

Ьеи

Азп

Рго

370

375

380

Зег

Зег

РЬе

Зег

11е

Ьуз

Рго

ТЬг

Рго

С1у

С1у

С1у

Рго

Ьеи

ТЬг

Ьеи

385

390

395

400

С1п

С1у

А1а

Ьеи

Зег

Ьеи

Ьуз

Азр

Агд

Уа1

С1п

МеЬ

А1а

С1и

С1и

РЬе

405

410

415

С1п

Суз

Агд

Суз

Туг

Рго

С1у

Тгр

Агд

С1у

ТЬг

Тгр

Суз

С1и

С1п

С1п

420

425

430

С1у

ТЬг

Агд

435

<210> 21 <211> 419 <212> белок <213> Зиз зсго£а

<220>

<223> гиалуронидаза

3

<400> 21

МеЬ

ТЬг

МеЬ

С1п

Ьеи

С1у

Ьеи

А1а

Ьеи

Уа1

Ьеи

С1у

Уа1

А1а

МеЬ

Суз

1

5

10

15

Ьеи

С1у

Суз

С1у

С1п

Рго

Ьеи

Ьеи

Агд

А1а

Рго

С1и

Агд

Рго

РЬе

Суз

20

25

30

Уа1

Ьеи

Тгр

Азп

Уа1

Рго

Зег

А1а

Агд

Суз

Ьуз

А1а

Агд

РЬе

С1у

Уа1

35

40

45

Нгз

Ьеи

Рго

Ьеи

С1и

А1а

Ьеи

С1у

11е

ТЬг

А1а

Азп

Нгз

С1у

С1п

Агд

50

55

60

РЬе

Нгз

С1у

С1п

Азп

11е

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Ьуз

Зег

С1п

Ьеи

С1у

Ьеи

65

70

75

80

Туг

Рго

Туг

РЬе

С1у

Рго

Агд

С1у

ТЬг

А1а

Нгз

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

85

90

95

С1п

А1а

Уа1

Зег

Ьеи

Азр

Нгз

Нгз

Ьеи

А1а

Агд

А1а

А1а

Туг

С1п

11е

100

105

110

Нгз

Агд

Зег

Ьеи

Агд

Рго

С1у

РЬе

ТЬг

С1у

Ьеи

А1а

Уа1

Ьеи

Азр

Тгр

115

120

125

С1и

С1и

Тгр

Суз

Рго

Ьеи

Тгр

А1а

С1у

Азп

Тгр

С1у

Агд

Агд

С1п

А1а

130

135

140

Туг

С1п

А1а

А1а

Зег

Суз

А1а

Тгр

А1а

С1п

Агд

Уа1

Туг

Рго

Азп

Ьеи

145

150

155

160

Азр

Рго

С1п

С1и

С1п

Ьеи

Суз

Ьуз

А1а

Агд

А1а

С1у

РЬе

С1и

С1и

А1а

165

170

175

А1а

Агд

А1а

Ьеи

МеЬ

С1и

Азр

ТЬг

Ьеи

Агд

Ьеи

С1у

Агд

МеЬ

Ьеи

Агд

180

185

190

Рго

Нгз

С1у

Ьеи

Тгр

С1у

РЬе

Туг

Нгз

Туг

Рго

А1а

Суз

С1у

Азп

С1у

195

200

205

Тгр

Нгз

С1у

ТЬг

А1а

Зег

Азп

Туг

ТЬг

С1у

Нгз

Суз

Нгз

А1а

А1а

А1а

- 142 029502

210

215

220

Ьеи

А1а

Агд

Азп

ТЬг

С1п

Ьеи

Туг

Тгр

Ьеи

Тгр

А1а

А1а

Зег

Зег

А1а

225

230

235

240

Ьеи

РЬе

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Рго

Рго

С1у

Ьеи

Рго

Рго

А1а

Туг

Нгз

245

250

255

С1п

А1а

РЬе

Уа1

Агд

Туг

Агд

Ьеи

С1и

С1и

А1а

РЬе

Агд

Уа1

А1а

Ьеи

260

265

270

Уа1

С1у

Нгз

Рго

Нгз

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

Ьеи

А1а

Туг

А1а

Агд

Ьеи

ТЬг

275

280

285

Нгз

Агд

Азп

Зег

С1у

Агд

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

ТЬг

290

295

300

11е

С1у

Уа1

Зег

А1а

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

Уа1

Уа1

Ьеи

Тгр

С1у

305

310

315

320

Азр

Ьеи

Зег

РЬе

Зег

Зег

Зег

С1и

С1и

С1и

Суз

Тгр

Нгз

Ьеи

Агд

С1у

325

330

335

Туг

Ьеи

Уа1

С1у

ТЬг

Ьеи

С1у

Рго

Туг

Уа1

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Агд

А1а

340

345

350

А1а

Меб

А1а

Суз

Зег

Нгз

С1п

Агд

Суз

Нгз

С1у

Нгз

С1у

Агд

Суз

А1а

355

360

365

Тгр

С1п

Азр

Рго

С1у

С1п

Ьеи

Ьуз

Уа1

РЬе

Ьеи

Нгз

Ьеи

Нгз

Рго

С1у

370

375

380

С1у

Зег

Рго

С1у

А1а

Тгр

С1и

Зег

РЬе

Зег

Суз

Агд

Суз

Туг

Тгр

С1у

385

390

395

400

Тгр

А1а

С1у

Рго

ТЬг

Суз

С1п

С1и

Рго

Агд

Рго

С1и

Ьеи

С1у

Рго

С1и

405

410

415

С1и

А1а

ТЬг

<210> 22 <211> 449 <212> белок <213> Ьаббие

; погиедгсиз

<220>

<223> гиалуронидаза

1

<400> 22

Меб

Ьуз

Рго

РЬе

Зег

Рго

С1и

Уа1

Зег

Рго

Азр

Рго

Суз

Рго

А1а

ТЬг

1

5

10

15

А1а

А1а

Нгз

Ьеи

Ьеи

Агд

ТЬг

Туг

ТЬг

Ьеи

РЬе

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Ьеи

С1и

20

25

30

Ьеи

А1а

С1п

С1у

Суз

Агд

С1у

Зег

Меб

Уа1

Зег

Азп

Агд

Рго

РЬе

11е

35

40

45

ТЬг

Уа1

Тгр

Азп

А1а

Азр

ТЬг

Нгз

Тгр

Суз

Ьеи

Ьуз

Азр

Нгз

С1у

Уа1

50

55

60

Азр

Уа1

Азр

Уа1

Зег

Уа1

РЬе

Азр

Уа1

Уа1

А1а

Азп

Ьуз

С1и

С1п

Азп

65

70

75

80

РЬе

С1п

С1у

Рго

Азп

Меб

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Агд

С1и

С1и

Ьеи

С1у

ТЬг

85

90

95

Туг

Рго

Туг

Туг

ТЬг

Рго

ТЬг

С1у

С1и

Рго

Уа1

РЬе

С1у

С1у

Ьеи

Рго

100

105

110

С1п

Азп

А1а

Зег

Ьеи

Уа1

ТЬг

Нгз

Ьеи

А1а

Нгз

А1а

РЬе

С1п

Азр

11е

115

120

125

Ьуз

А1а

А1а

Меб

Рго

С1и

Рго

Азр

РЬе

Зег

С1у

Ьеи

А1а

Уа1

11е

Азр

130

135

140

Тгр

С1и

А1а

Тгр

Агд

Рго

Агд

Тгр

А1а

РЬе

Азп

Тгр

Азр

Зег

Ьуз

Азр

145

150

155

160

11е

Туг

С1п

С1п

Агд

Зег

Меб

С1и

Ьеи

Уа1

Агд

А1а

С1и

Нгз

Рго

Азр

165

170

175

Тгр

Рго

С1и

ТЬг

Ьеи

Уа1

С1и

А1а

С1и

А1а

С1п

С1у

С1п

РЬе

С1п

С1и

- 143 029502

180

185

190

А1а

А1а

С1и

А1а

Тгр

Меб

А1а

С1у

ТЬг

Ьеи

С1п

Ьеи

С1у

С1п

Уа1

Ьеи

195

200

205

Агд

Рго

Агд

С1у

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

С1у

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

210

215

220

Туг

Азр

РЬе

Ьеи

Зег

Рго

Азп

Туг

ТЬг

С1у

С1п

Суз

Зег

Ьеи

Зег

11е

225

230

235

240

Нтз

Азр

С1п

Азп

Азр

С1п

Ьеи

С1у

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1п

Зег

Туг

А1а

245

250

255

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Рго

А1а

А1а

Ьеи

Меб

С1у

ТЬг

С1у

Ьуз

260

265

270

Зег

С1п

Меб

Туг

Уа1

Агд

Туг

Агд

Уа1

С1п

С1и

А1а

РЬе

Агд

Ьеи

А1а

275

280

285

Ьеи

Уа1

Зег

Агд

Азр

Рго

Нтз

Уа1

Рго

11е

Меб

Рго

Туг

Уа1

С1п

11е

290

295

300

РЬе

Туг

С1и

Ьуз

ТЬг

Азр

Туг

Ьеи

Ьеи

Рго

Ьеи

С1и

С1и

Ьеи

С1и

Нтз

305

310

315

320

Зег

Ьеи

С1у

С1и

Зег

А1а

А1а

С1п

С1у

А1а

А1а

С1у

А1а

Уа1

Ьеи

Тгр

325

330

335

11е

Зег

Зег

С1и

Ьуз

ТЬг

Зег

ТЬг

Ьуз

С1и

Зег

Суз

С1п

А1а

11е

Ьуз

340

345

350

А1а

Туг

Меб

Азр

Зег

ТЬг

Ьеи

С1у

Рго

РЬе

11е

Ьеи

Азп

Уа1

ТЬг

Зег

355

360

365

А1а

А1а

Ьеи

Ьеи

Суз

Зег

С1и

А1а

Ьеи

Суз

Зег

С1у

Агд

С1у

Агд

Суз

370

375

380

Уа1

Агд

Нтз

Рго

Зег

Туг

Рго

С1и

А1а

Ьеи

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Зег

Рго

А1а

385

390

395

400

Зег

РЬе

Зег

11е

С1и

Рго

ТЬг

Нтз

Азр

С1у

Агд

Рго

Ьеи

Зег

Ьеи

Ьуз

405

410

415

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

Ьеи

Ьуз

Азр

Агд

А1а

С1п

Меб

А1а

Меб

Ьуз

РЬе

Ьуз

420

425

430

Суз

Агд

Суз

Туг

Агд

С1у

Тгр

Зег

С1у

С1и

Тгр

Суз

Ьуз

Ьуз

С1п

Азр

435

440

445

Меб

<210> 23 <211> 473 <212> белок <213> Наббие

; пог-уедгсиз

<220>

<223> гиалуронидаза

2

<400> 23 Меб Агд А1а

С1у

Ьеи

С1у

Рго

11е

11е

ТЬг

Ьеи

А1а

Ьеи

Уа1

Ьеи

С1и

1

5

10

15

Уа1 А1а Тгр

А1а

Зег

С1и

Ьеи

Ьуз

Рго

ТЬг

А1а

Рго

Рго

11е

РЬе

ТЬг

20

25

30

С1у Агд Рго

РЬе

Уа1

Уа1

А1а

Тгр

Азп

Уа1

Рго

ТЬг

С1п

С1и

Суз

А1а

35

40

45

Рго Агд Нгз

Ьуз

Уа1

Рго

Ьеи

Азр

Ьеи

Агд

А1а

РЬе

Азр

Уа1

С1и

А1а

50

55

60

ТЬг Рго Азп

С1и

С1у

РЬе

РЬе

Азп

С1п

Азп

11е

ТЬг

ТЬг

РЬе

Туг

Туг

65

70

75

80

Азр Агд Ьеи

С1у

Ьеи

Туг

Рго

Агд

РЬе

Азр

А1а

А1а

С1у

Меб

Зег

Уа1

85

90

95

Нгз С1у С1у

Уа1

Рго

С1п

Азп

С1у

Зег

Ьеи

Суз

А1а

Нгз

Ьеи

Рго

Меб

100

105

110

Ьеи Ьуз С1и

А1а

Уа1

С1и

Агд

Туг

11е

С1п

ТЬг

С1п

С1и

Рго

А1а

С1у

- 144 029502

115

120

125

Ьеи

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

Уа1

Тгр

Уа1

Агд

Азп

130

135

140

Тгр

С1п

С1и

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Агд

С1п

Зег

Зег

Агд

С1п

Ьеи

Уа1

А1а

145

150

155

160

Зег

Агд

Нтз

Рго

Азр

Тгр

Рго

Зег

Азр

Агд

11е

Уа1

Ьуз

С1п

А1а

С1п

165

170

175

Туг

С1и

РЬе

С1и

РЬе

А1а

А1а

Агд

С1п

РЬе

Меб

Ьеи

Азп

ТЬг

Ьеи

Агд

180

185

190

Туг

Уа1

Ьуз

А1а

Уа1

Агд

Рго

С1п

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

РЬе

Туг

Ьеи

РЬе

195

200

205

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нтз

Азр

Туг

Уа1

С1п

Азп

Тгр

Азр

Зег

Туг

ТЬг

210

215

220

С1у

Агд

Суз

Рго

Азр

Уа1

С1и

Уа1

А1а

С1п

Азп

Азр

С1п

Ьеи

А1а

Тгр

225

230

235

240

Ьеи

Тгр

А1а

С1и

Азп

ТЬг

А1а

Ьеи

РЬе

Рго

Зег

Уа1

Туг

Ьеи

Азр

Ьуз

245

250

255

ТЬг

Ьеи

А1а

Зег

Зег

Ьуз

Нтз

Зег

Агд

Азп

РЬе

Уа1

Зег

РЬе

Агд

Уа1

260

265

270

С1п

С1и

А1а

Ьеи

Агд

Уа1

А1а

Нтз

ТЬг

Нтз

Нтз

А1а

Азп

Нтз

А1а

Ьеи

275

280

285

Рго

Уа1

Туг

Уа1

РЬе

ТЬг

Агд

Рго

ТЬг

Туг

ТЬг

Агд

Агд

Ьеи

ТЬг

С1и

290

295

300

Ьеи

Азп

С1п

Меб

Азр

Ьеи

11е

Зег

ТЬг

11е

С1у

С1и

Зег

А1а

А1а

Ьеи

305

310

315

320

С1у

Зег

А1а

С1у

Уа1

11е

РЬе

Тгр

С1у

Азр

Зег

Уа1

Туг

А1а

Зег

Зег

325

330

335

Меб

С1и

Азп

Суз

С1п

Азп

Ьеи

Ьуз

Ьуз

Туг

Ьеи

ТЬг

С1п

ТЬг

Ьеи

Уа1

340

345

350

Рго

Туг

11е

Уа1

Азп

Уа1

Зег

Тгр

А1а

ТЬг

С1п

Туг

Суз

Зег

Тгр

ТЬг

355

360

365

С1п

Суз

Нтз

С1у

Нтз

С1у

Агд

Суз

Уа1

Агд

Агд

Азп

Рго

Зег

А1а

Зег

370

375

380

ТЬг

РЬе

Ьеи

Нтз

Ьеи

Зег

Рго

Зег

Зег

РЬе

Агд

Ьеи

Уа1

Рго

С1у

Агд

385

390

395

400

ТЬг

Рго

Зег

С1и

Рго

С1п

Ьеи

Агд

Рго

С1и

С1у

С1и

Ьеи

Зег

С1и

Азр

405

410

415

Азр

Ьеи

Зег

Туг

Ьеи

С1п

Меб

Нтз

РЬе

Агд

Суз

Нтз

Суз

Туг

Ьеи

С1у

420

425

430

Тгр

С1у

С1у

С1и

С1п

Суз

С1п

Тгр

Азп

Нтз

Ьуз

Агд

А1а

А1а

С1у

Азр

435

440

445

А1а

Зег

Агд

А1а

Тгр

А1а

С1у

А1а

Нтз

Ьеи

А1а

Зег

Ьеи

Ьеи

С1у

Ьеи

450

455

460

Уа1

А1а

Меб

ТЬг

Ьеи

ТЬг

Тгр

ТЬг

Ьеи

465 470

<210> 24

<211> 412

<212> белок

<213> Наббиз погиедтсиз <220>

<223> гиалуронидаза 3

<400> 24

Меб

11е

ТЬг

С1п

Ьеи

С1у

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Уа1

Уа1

С1у

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Суз

1

5

10

15

Ьеи

Уа1

Нтз

Уа1

С1п

А1а

Ьеи

Ьеи

С1п

Уа1

Рго

С1и

РЬе

Рго

РЬе

Зег

20

25

30

Уа1

Ьеи

Тгр

Азп

Уа1

Рго

Зег

А1а

Агд

Суз

Ьуз

ТЬг

Агд

РЬе

С1у

Уа1

- 145 029502

35

40

45

Нтз

Ьеи

Рго

Ьеи

Азр

А1а

Ьеи

С1у

11е

11е

А1а

Азп

Нтз

С1у

С1п

Агд

50

55

60

РЬе

Нтз

С1у

С1п

Азп

11е

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Ьуз

Азп

С1п

РЬе

С1у

Ьеи

65

70

75

80

Туг

Рго

Туг

РЬе

С1у

Рго

Агд

С1у

ТЬг

А1а

Нтз

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

85

90

95

С1п

А1а

Уа1

Зег

Ьеи

Азр

Нтз

Нтз

Ьеи

А1а

С1п

А1а

А1а

Нтз

С1п

11е

100

105

110

Ьеи

Нтз

Азп

Ьеи

С1у

Зег

Зег

РЬе

А1а

С1у

Ьеи

А1а

Уа1

Ьеи

Азр

Тгр

115

120

125

С1и

С1и

Тгр

Туг

Рго

Ьеи

Тгр

А1а

С1у

Азп

Тгр

С1у

ТЬг

Нтз

Агд

С1п

130

135

140

Уа1

Туг

С1п

А1а

А1а

Зег

Тгр

А1а

Тгр

А1а

С1п

С1п

Меб

РЬе

Рго

Азр

145

150

155

160

Ьеи

Азп

Рго

С1п

С1и

С1п

Ьеи

Нтз

Ьуз

А1а

С1п

ТЬг

С1у

РЬе

С1и

С1п

165

170

175

А1а

А1а

Агд

А1а

Ьеи

Меб

С1и

Нтз

ТЬг

Ьеи

Агд

Ьеи

С1у

С1п

Меб

Ьеи

180

185

190

Агд

Рго

Нтз

С1у

Ьеи

Тгр

С1у

РЬе

Туг

Агд

Туг

Рго

Уа1

Суз

С1у

Азп

195

200

205

С1у

Тгр

Нтз

Азп

Меб

А1а

Зег

Азп

Туг

ТЬг

С1у

Нтз

Суз

Нтз

Рго

А1а

210

215

220

11е

11е

ТЬг

Агд

Азп

ТЬг

С1п

Ьеи

Агд

Тгр

Ьеи

Тгр

А1а

А1а

Зег

Зег

225

230

235

240

А1а

Ьеи

РЬе

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Рго

Рго

Агд

Ьеи

Рго

Рго

А1а

Туг

245

250

255

Нтз

С1п

ТЬг

РЬе

Уа1

Агд

Нтз

Агд

Ьеи

С1и

С1и

А1а

РЬе

Агд

Уа1

А1а

260

265

270

Ьеи

ТЬг

С1у

Нтз

А1а

Нтз

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

Ьеи

А1а

Туг

Уа1

Агд

Ьеи

275

280

285

ТЬг

Нтз

Агд

Зег

Зег

С1у

Агд

РЬе

Ьеи

Зег

Ьеи

Азр

Азр

Ьеи

Меб

С1п

290

295

300

ТЬг

11е

С1у

Уа1

Зег

А1а

А1а

Ьеи

С1у

А1а

А1а

С1у

Уа1

Уа1

Ьеи

Тгр

305

310

315

320

С1у

Азр

Ьеи

Зег

Уа1

Зег

Зег

Зег

С1и

С1и

С1и

Суз

Тгр

Агд

Ьеи

Нтз

325

330

335

Азр

Туг

Ьеи

Уа1

С1у

ТЬг

Ьеи

С1у

Рго

Туг

Уа1

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьуз

340

345

350

А1а

А1а

ТЬг

А1а

Суз

Зег

Нтз

С1п

Агд

Суз

Нтз

С1у

Нтз

С1у

Агд

Суз

355

360

365

Зег

Тгр

Ьуз

Азр

Рго

С1у

С1п

Меб

С1и

А1а

РЬе

Ьеи

Нтз

Ьеи

С1п

Рго

370

375

380

Азр

Азр

Азп

Ьеи

С1у

А1а

Тгр

Ьуз

Зег

РЬе

Агд

Суз

Агд

Суз

Туг

Ьеи

385

390

395

400

С1у

Тгр

Зег

С1у

Рго

ТЬг

Суз

Ьеи

С1и

Рго

Ьуз

Рго

405

410

<210> 25

<211> 545

<212> белок

<213> 0гусбо1адиз сиптси1из

<220>

<223> РН20

<400> 25

Меб С1у Уа1 Ьеи Ьуз РЬе Ьуз Нтз 11е РЬе РЬе С1у Зег А1а Уа1 С1и

- 146 029502

1

5

10

15

Ьеи

Зег

С1у

Уа1

РЬе

С1п

11е

Уа1

РЬе

11е

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

А1а

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

ТЬг

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

Зег

50

55

60

С1у

С1и

Рго

Ьеи

Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

Ьеи

РЬе

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

Ьуз

Азп

Ьуз

ТЬг

С1у

С1п

С1у

11е

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Рго

Η^з

ТЬг

С1у

А1а

11е

Уа1

Η^з

С1у

100

105

110

Агд

11е

Рго

С1п

Ьеи

С1у

Рго

Ьеи

С1п

С1п

Η^з

Ьеи

ТЬг

Ьуз

Ьеи

Агд

115

120

125

С1п

С1и

11е

Ьеи

Туг

Туг

Меб

Рго

Ьуз

Азр

Азп

Уа1

С1у

Ьеи

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Ьеи

Рго

ТЬг

Тгр

Ьеи

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

11е

Туг

Агд

11е

Ьуз

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

Ьуз

Зег

С1п

Η^з

165

170

175

Рго

С1п

Туг

Азп

Η^з

Зег

Туг

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

Агд

Азр

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Меб

С1и

С1и

ТЬг

Ьеи

Ьуз

Ьеи

С1у

Агд

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Η^з

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Η^з

Η^3

Туг

Азр

Ьуз

Рго

Азп

Ьеи

Туг

Ьуз

С1у

Зег

Суз

РЬе

225

230

235

240

Азр

11е

С1и

Ьуз

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Ьуз

С1и

245

250

255

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

РЬе

Рго

Зег

Уа1

Туг

Ьеи

ТЬг

Зег

Агд

А1а

Агд

Зег

260

265

270

А1а

ТЬг

А1а

Ьеи

Зег

Ьуз

Ьеи

Туг

Уа1

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Η^з

С1и

275

280

285

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

Азр

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Азп

290

295

300

РЬе

Уа1

Туг

ТЬг

Агд

Ьеи

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

11е

РЬе

С1п

РЬе

Ьеи

305

310

315

320

Зег

Η^з

Η^з

Азр

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

11е

С1у

С1и

11е

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

325

330

335

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

Уа1

Тгр

С1у

Зег

С1п

Зег

Ьеи

А1а

Агд

Зег

Меб

340

345

350

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

Η^з

Ьеи

Азр

Азп

Туг

Меб

Ьуз

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

355

360

365

Туг

Ьеи

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Азп

С1п

Уа1

Ьеи

370

375

380

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

ТЬг

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Рго

Азп

Азр

385

390

395

400

Туг

Ьеи

Η^з

Ьеи

Азп

Рго

С1у

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1у

Зег

Азп

405

410

415

С1у

ТЬг

Туг

Ьуз

Уа1

Азр

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

ТЬг

Азр

Ьеи

С1и

С1п

420

425

430

РЬе

Зег

Ьуз

Азп

РЬе

С1п

Суз

Зег

Суз

Туг

ТЬг

Азп

Ьеи

Азп

Суз

Ьуз

435

440

445

С1и

Агд

ТЬг

Азр

Меб

Азп

Азп

Уа1

Агд

ТЬг

Уа1

Азп

Уа1

Суз

А1а

Уа1

450

455

460

С1и

Азп

Уа1

Суз

11е

Азр

ТЬг

Азп

Уа1

С1у

Рго

С1п

А1а

Уа1

ТЬг

Туг

465

470

475

480

А1а

Рго

Ьуз

С1и

Ьуз

Ьуз

Азр

Уа1

А1а

Η^з

11е

Ьеи

Зег

Азп

ТЬг

ТЬг

- 147 029502

485

490

495

Зег

11е

Азп

Зег

Зег

ТЬг

ТЬг

МеЕ

Зег

Ьеи

Рго

РЬе

Рго

Агд

Ьуз

Нгз

500

505

510

Уа1

Зег

С1у

Суз

Ьеи

Ьеи

Уа1

Ьеи

Суз

МеЕ

Туг

Зег

С1п

Туг

Ьеи

Азп

515

520

525

11е

Суз

Туг

Агд

Ьеи

Уа1

А1а

11е

С1у

11е

С1п

Нгз

С1у

Туг

Туг

Ьеи

530 535 540

Ьуз

545

<210> 26

<211> 476

<212> белок

<213> Оигз аггез

<220>

<223> гиалуронидаза 2

<400> 26

МеЕ

Тгр

ТЬг

С1у

Ьеи

С1у

Рго

А1а

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

Ьеи

Уа1

Ьеи

Уа1

1

5

10

15

Уа1

А1а

Тгр

А1а

ТЬг

С1и

Ьеи

Ьуз

Рго

ТЬг

А1а

Рго

Рго

11е

РЬе

ТЬг

20

25

30

С1у

Агд

Рго

РЬе

Уа1

Уа1

А1а

Тгр

Азр

Уа1

Рго

ТЬг

С1п

Азр

Суз

С1у

35

40

45

Рго

Агд

Нгз

Ьуз

МеЕ

Рго

Ьеи

Азр

Рго

Ьуз

Азр

МеЕ

Ьуз

А1а

РЬе

Азр

50

55

60

Уа1

С1п

А1а

Зег

Рго

Азп

С1и

С1у

РЬе

Уа1

Азп

С1п

Азп

11е

ТЬг

11е

65

70

75

80

РЬе

Туг

Агд

Азр

Агд

Ьеи

С1у

МеЕ

Туг

Рго

Нгз

РЬе

Азп

Зег

Уа1

С1у

85

90

95

Агд

Зег

Уа1

Нгз

С1у

С1у

Уа1

Рго

С1п

Азп

С1у

Зег

Ьеи

Тгр

Уа1

Нгз

100

105

110

Ьеи

С1и

МеЕ

Ьеи

Ьуз

С1у

Нгз

Уа1

С1и

Нгз

Туг

11е

Агд

ТЬг

С1п

С1и

115

120

125

Рго

А1а

С1у

Ьеи

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

С1и

Азр

Тгр

Агд

Рго

Уа1

Тгр

130

135

140

Уа1

Агд

Азп

Тгр

С1п

Азр

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Агд

Агд

Ьеи

Зег

Агд

С1п

145

150

155

160

Ьеи

Уа1

А1а

Зег

Нгз

Нгз

Рго

Азр

Тгр

Рго

Рго

С1и

Агд

11е

Уа1

Ьуз

165

170

175

С1и

А1а

С1п

Туг

С1и

РЬе

С1и

РЬе

А1а

А1а

Агд

С1п

РЬе

МеЕ

Ьеи

С1и

180

185

190

ТЬг

Ьеи

Агд

РЬе

Уа1

Ьуз

А1а

РЬе

Агд

Рго

Агд

Нгз

Ьеи

Тгр

С1у

РЬе

195

200

205

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нгз

Азр

Туг

Уа1

С1п

Азп

Тгр

С1и

210

215

220

ТЬг

Туг

ТЬг

С1у

Агд

Суз

Рго

Азр

Уа1

С1и

Уа1

Зег

Агд

Азп

Азр

С1п

225

230

235

240

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

А1а

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

РЬе

Рго

Зег

Уа1

Туг

245

250

255

Ьеи

С1и

С1и

ТЬг

Ьеи

А1а

Зег

Зег

ТЬг

Нгз

С1у

Агд

Азп

РЬе

Уа1

Зег

260

265

270

РЬе

Агд

Уа1

С1п

С1и

А1а

Ьеи

Агд

Уа1

А1а

Азр

Уа1

Нгз

Нгз

А1а

Азп

275

280

285

Нгз

А1а

Ьеи

Рго

Уа1

Туг

Уа1

РЬе

ТЬг

Агд

Рго

ТЬг

Туг

Зег

Агд

С1у

290

295

300

Ьеи

ТЬг

С1у

Ьеи

Зег

С1и

МеЕ

Азр

Ьеи

11е

Зег

ТЬг

11е

С1у

С1и

Зег

305

310

315

320

- 148 029502

А1а

А1а

Ьеи С1у

А1а 325

А1а

С1у Уа1

11е

Ьеи Тгр С1у Азр А1а С1у РЬе

330

335

ТЬг

ТЬг

Зег

Азп

С1и

ТЬг

Суз

Агд

Агд

Ьеи

Ьуз

Азр

Туг

Ьеи

ТЬг

Агд

340

345

350

Зег

Ьеи

Уа1

Рго

Туг

Уа1

Уа1

Азп

Уа1

Зег

Тгр

А1а

А1а

С1п

Туг

Суз

355

360

365

Зег

Тгр

А1а

С1п

Суз

Нтз

С1у

Нтз

С1у

Агд

Суз

Уа1

Агд

Агд

Азр

Рго

370

375

380

Азп

А1а

Нтз

ТЬг

РЬе

Ьеи

Нтз

Ьеи

Зег

А1а

Зег

Зег

РЬе

Агд

Ьеи

Уа1

385

390

395

400

Рго

Зег

Нтз

А1а

Рго

Азр

С1и

Рго

Агд

Ьеи

Агд

Рго

С1и

С1у

С1и

Ьеи

405

410

415

Зег

Тгр

А1а

Азр

Агд

Азп

Нтз

Ьеи

С1п

ТЬг

Нтз

РЬе

Агд

Суз

С1п

Суз

420

425

430

Туг

Ьеи

С1у

Тгр

С1у

С1у

С1и

С1п

Суз

С1п

Тгр

Азр

Агд

Агд

Агд

А1а

435

440

445

А1а

С1у

С1у

А1а

Зег

С1у

А1а

Тгр

А1а

С1у

Зег

Нтз

Ьеи

ТЬг

С1у

Ьеи

450

455

460

Ьеи

А1а

Уа1

А1а

Уа1

Ьеи

А1а

РЬе

ТЬг

Тгр

ТЬг

Зег

465

470

475

<210> 27

<211> 114

<212> белок

<213> Оитз агтез

<220>

<223> неполная последовательность РН20

<400> 27

Ьеи Туг Уа1 Агд

1

А1а Зег Уа1 С1и 20

РЬе ТЬг Азр С1у 35

Зег Уа1 С1у С1и 50

С1у Зег Ьеи Азп 65

Азп Туг Ьеи Азп

А1а А1а Ьуз МеЬ 100

11е Агд

Азп	Агд	Уа1	Агд
5
Зег	Рго	Ьеи	Рго
Зег	Зег	ТЬг	Туг 40
11е	Уа1	А1а 55	Ьеи
Ьеи	Зег 70	Ьеи	ТЬг
ТЬг	ТЬг	Ьеи	Азп
85
Суз	Зег	С1п	Уа1

С1и	А1а 10	11е	Агд
Уа1 25	РЬе	Уа1	Туг
Ьеи	Зег	С1п	С1у
С1у	А1а	Зег	С1у 60
МеЬ	С1п	Зег 75	Суз
Рго	Туг 90	11е	11е
Ьеи 105	Суз	С1п	С1и

Ьеи	Зег	Ьуз 15	11е
Нтз	Агд 30	Рго	Уа1
Азр 45	Ьеи	Уа1	Азп
11е	11е	МеЬ	Тгр
МеЬ	Азп	Ьеи	С1у 80
Азп	Уа1	ТЬг 95	Ьеи
С1п	С1у 110	Уа1	Суз

<210> 28

<211> 414

<212> белок

<213> Ропдо рудтаеиз

<220>

<223> гиалуронидаза 3

<400> 28

МеЬ

ТЬг

ТЬг

Агд

Ьеи

С1у

Рго

А1а

Ьеи

Уа1

Ьеи

С1у

Уа1

А1а

Ьеи

Суз

1

5

10

15

Ьеи

С1у

Суз

С1у

С1п

Рго

Ьеи

Рго

С1п

Уа1

Рго

С1и

Агд

Рго

РЬе

Зег

- 149 029502

20

25

30

Уа1

Ьеи

Тгр

Азп

Уа1

Рго

Зег

А1а

Нгз

Суз

Ьуз

Зег

Агд

РЬе

С1у

Уа1

35

40

45

Нгз

Ьеи

Рго

Ьеи

Азп

А1а

Ьеи

С1у

11е

11е

А1а

Азп

Агд

С1у

С1п

Нгз

50

55

60

РЬе

Нгз

С1у

С1п

Азп

МеЬ

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Ьуз

Азп

С1п

Ьеи

С1у

Ьеи

65

70

75

80

Туг

Рго

Туг

РЬе

С1у

Рго

Ьуз

С1у

ТЬг

А1а

Нгз

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

85

90

95

С1п

А1а

Ьеи

Рго

Ьеи

Азр

Агд

Нгз

Ьеи

А1а

Ьеи

А1а

А1а

Туг

С1п

11е

100

105

110

Нгз

Нгз

Зег

Ьеи

Агд

Рго

С1у

РЬе

А1а

С1у

Рго

А1а

Уа1

Ьеи

Азр

Тгр

115

120

125

С1и

С1и

Тгр

Суз

Рго

Ьеи

Тгр

А1а

С1у

Азп

Тгр

С1у

Агд

Агд

Агд

А1а

130

135

140

Туг

С1п

А1а

А1а

Зег

Тгр

А1а

Тгр

А1а

С1п

С1п

Уа1

РЬе

Рго

Азр

Ьеи

145

150

155

160

Азр

Рго

С1п

С1и

С1п

Ьеи

Туг

Ьуз

А1а

Туг

ТЬг

С1у

РЬе

С1и

С1п

А1а

165

170

175

А1а

Агд

А1а

Ьеи

МеЬ

С1и

Азр

ТЬг

Ьеи

Агд

Уа1

А1а

С1п

А1а

Ьеи

Агд

180

185

190

Рго

Нгз

С1у

Ьеи

Тгр

С1у

РЬе

Туг

Нгз

Туг

Рго

А1а

Суз

С1у

Азп

С1у

195

200

205

Тгр

Нгз

Зег

МеЬ

А1а

Зег

Азп

Туг

ТЬг

С1у

Агд

Суз

Нгз

А1а

А1а

ТЬг

210

215

220

Ьеи

А1а

Агд

Азп

ТЬг

С1п

Ьеи

Нгз

Тгр

Ьеи

Тгр

А1а

А1а

Зег

Зег

А1а

225

230

235

240

Ьеи

РЬе

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Рго

Рго

Агд

Ьеи

Рго

Рго

А1а

Нгз

Нгз

245

250

255

С1п

А1а

РЬе

Уа1

Агд

Нгз

Агд

Ьеи

С1и

С1и

А1а

РЬе

Агд

Уа1

А1а

Ьеи

260

265

270

Уа1

С1у

Нгз

Ьеи

Рго

Уа1

Ьеи

А1а

Туг

Уа1

Агд

Ьеи

ТЬг

Нгз

Агд

Агд

275

280

285

Зег

С1у

Агд

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

Азр

Ьеи

Уа1

С1п

ТЬг

11е

С1у

Уа1

290

295

300

Зег

А1а

А1а

Ьеи

С1у

А1а

А1а

С1у

Уа1

Уа1

Ьеи

Тгр

С1у

Азр

Ьеи

Зег

305

310

315

320

Ьеи

Зег

Зег

Зег

С1и

С1и

С1и

Суз

Тгр

Нгз

Ьеи

Нгз

Азр

Туг

Ьеи

Уа1

325

330

335

Азр

ТЬг

Ьеи

С1у

Рго

Туг

С1у

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Агд

А1а

А1а

МеЬ

А1а

340

345

350

Суз

Зег

Нгз

С1п

Агд

Суз

Нгз

С1у

Нгз

С1у

Агд

Суз

А1а

Агд

Агд

Азр

355

360

365

Рго

С1у

С1п

МеЬ

С1и

А1а

РЬе

Ьеи

Нгз

Ьеи

Тгр

Рго

Азр

С1у

Зег

Ьеи

370

375

380

С1у

Азр

Тгр

Ьуз

Зег

РЬе

Зег

Суз

Нгз

Суз

Туг

Тгр

С1у

Тгр

А1а

С1у

385

390

395

400

Рго

ТЬг

Суз

С1п

С1и

Рго

Агд

Ьеи

С1у

Рго

Ьуз

С1и

А1а

Уа1

405

410

<210>	29
<211>	510
<212>	белок
<213>	Масаса £азсгси1аггз
<220> <223>	РН20
<400>	29

- 150 029502

Меб

С1у

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Нтз

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

11е

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азп

С1и

Рго

Ьеи

Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

ТЬг

Ьеи

Меб

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

Уа1

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Ьеи

ТЬг

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Нтз

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

Уа1

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

Зег

Ьуз

115

120

125

С1п

Азр

11е

Ьеи

РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

Меб

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

Рго

С1п

А1а

ТЬг

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Меб

Ьеи

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Агд

195

200

205

Зег

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Нтз

Нтз

Туг

Агд

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азр

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Уа1

Уа1

260

265

270

Уа1

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Азп

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

Уа1

Туг

А1а

290

295

300

Агд

Ьеи

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

Агд

С1и

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Зег

ТЬг

Ьеи

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

Зег

Ьеи

Зег

11е

ТЬг

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

ТЬг

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азр

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

Азр

11е

Агд

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Нтз

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Уа1

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1и

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

ТЬг

Азп

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

450

455

460

11е

Азр

А1а

Зег

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

Уа1

С1и

ТЬг

С1и

С1у

Зег

Рго

Рго

465

470

475

480

- 151 029502

11е

РЬе

Туг

Азп ТЬг 485

Зег

Зег

Зег

ТЬг

Уа1 490

Зег

ТЬг

ТЬг

МеЕ

РЬе 11е 495

Уа1

Азп

11е

Ьеи

РЬе

Ьеи

11е

11е

Зег

Зег

Уа1

А1а

Зег

Ьеи

500

505

510

<210> 30

<211> 529

<212> белок

<213> Сайта рогсе11из

<220>

<223> РН20

<400> 30

МеЕ

С1у

А1а

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьуз

Нтз

Зег

РЬе

РЬе

С1у

Зег

РЬе

Уа1

С1и

1

5

10

15

Суз

Зег

С1у

Уа1

Ьеи

С1п

ТЬг

Уа1

РЬе

11е

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

А1а

Азр

Ьуз

Агд

А1а

Рго

Рго

Ьеи

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

Ьеи

35

40

45

Ьеи

Тгр

Уа1

Тгр

Азп

А1а

Рго

ТЬг

С1и

РЬе

Суз

11е

С1у

С1у

ТЬг

Азп

50

55

60

С1п

Рго

Ьеи

Азр

МеЕ

Зег

РЬе

РЬе

Зег

11е

Уа1

С1у

ТЬг

Рго

Агд

Ьуз

65

70

75

80

Азп

11е

ТЬг

С1у

С1п

Зег

11е

ТЬг

Ьеи

Туг

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

85

90

95

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Рго

Нтз

ТЬг

С1у

А1а

11е

Уа1

Нтз

С1у

С1у

100

105

110

Ьеи

Рго

С1п

Ьеи

МеЕ

Азп

Ьеи

С1п

С1п

Нтз

Ьеи

Агд

Ьуз

Зег

Агд

С1п

115

120

125

Азр

11е

Ьеи

РЬе

Туг

МеЕ

Рго

ТЬг

Азр

Зег

Уа1

С1у

Ьеи

А1а

Уа1

11е

130

135

140

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

ТЬг

Агд

Азп

Тгр

Агд

Рго

Ьуз

145

150

155

160

Азр

11е

Туг

Агд

Азп

Ьуз

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

Ьуз

Зег

С1п

Нтз

Рго

165

170

175

С1п

Туг

Азп

Нтз

Зег

Туг

А1а

Уа1

А1а

Уа1

А1а

Ьуз

Агд

Азр

РЬе

С1и

180

185

190

Агд

ТЬг

С1у

Ьуз

А1а

РЬе

МеЕ

Ьеи

С1и

ТЬг

Ьеи

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

Зег

195

200

205

Ьеи

Агд

Рго

Зег

Зег

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

210

215

220

Азп

ТЬг

Нтз

РЬе

ТЬг

Ьуз

Рго

Азп

Туг

Азр

С1у

Нтз

Суз

Рго

Рго

11е

225

230

235

240

С1и

Ьеи

С1п

Агд

Азп

Азп

Азр

Ьеи

С1п

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

Азр

Зег

ТЬг

245

250

255

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

Уа1

Туг

Ьеи

ТЬг

Зег

Агд

Уа1

Агд

Зег

Зег

С1п

260

265

270

Азп

С1у

А1а

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Нтз

С1и

Зег

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

Ьеи

МеЕ

Азр

Азр

Ьуз

Азп

Рго

Ьеи

Рго

11е

Туг

Уа1

Туг

11е

290

295

300

Агд

Ьеи

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

ТЬг

ТЬг

ТЬг

РЬе

Ьеи

С1и

Ьеи

Азр

Азр

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Нтз

Зег

Уа1

С1у

С1и

11е

Уа1

Рго

Ьеи

С1у

Уа1

Зег

С1у

11е

325

330

335

11е

11е

Тгр

С1у

Зег

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

Агд

Зег

Ьеи

Уа1

Зег

Суз

11е

340

345

350

С1у

Ьеи

С1и

Азп

Туг

МеЕ

Ьуз

С1у

ТЬг

Ьеи

Ьеи

Рго

Туг

Ьеи

11е

Азп

- 152 029502

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

МеЕ

Суз

С1у

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

Ьуз

Азп

С1п

370

375

380

С1у

11е

Суз

ТЬг

Агд

Ьуз

Азр

Тгр

Азп

ТЬг

Азп

ТЬг

Туг

Ьеи

Шз

Ьеи

385

390

395

400

Азп

А1а

ТЬг

Азп

РЬе

Азр

11е

С1и

Ьеи

С1п

С1п

Азп

С1у

Ьуз

РЬе

Уа1

405

410

415

Уа1

Шз

С1у

Ьуз

Рго

Зег

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1п

С1и

РЬе

Зег

Ьуз

Азп

420

425

430

РЬе

Шз

Суз

Зег

Суз

Туг

ТЬг

Азп

Уа1

А1а

Суз

Ьуз

Азр

Агд

Ьеи

Азр

435

440

445

Уа1

Шз

Азп

Уа1

Агд

Зег

Уа1

Азп

Уа1

Суз

ТЬг

А1а

Азп

Азп

11е

Суз

450

455

460

11е

Азр

А1а

Уа1

Ьеи

Азп

РЬе

Рго

Зег

Ьеи

Азр

Азр

Азр

Азр

С1и

Рго

465

470

475

480

Рго

11е

ТЬг

Азр

Азр

ТЬг

Зег

С1п

Азп

С1п

Азр

Зег

11е

Зег

Азр

11е

485

490

495

ТЬг

Зег

Зег

А1а

Рго

Рго

Зег

Зег

Шз

11е

Ьеи

Рго

Ьуз

Азр

Ьеи

Зег

500

505

510

Тгр

Суз

Ьеи

РЬе

Ьеи

Ьеи

Зег

11е

РЬе

Зег

С1п

Шз

Тгр

Ьуз

Туг

Ьеи

515

520

525

Ьеи

<210> 31 <211> 512 <212> белок <213> НаЕЕие

; погиедтсиз

<220>

<223> РН20 <400> 31

МеЕ

С1у

С1и

Ьеи

С1п

РЬе

Ьуз

Тгр

Ьеи

РЬе

Тгр

Агд

Зег

РЬе

А1а

С1и

1

5

10

15

Зег

С1у

С1у

ТЬг

РЬе

С1п

ТЬг

Уа1

Ьеи

11е

РЬе

Ьеи

РЬе

11е

Рго

Туг

20

25

30

Зег

Ьеи

ТЬг

Уа1

Азр

Туг

Агд

А1а

ТЬг

Рго

Уа1

Ьеи

Зег

Азр

ТЬг

ТЬг

35

40

45

РЬе

Уа1

Тгр

Уа1

Тгр

Азп

Уа1

Рго

ТЬг

С1и

А1а

Суз

Уа1

С1и

Азп

Уа1

50

55

60

ТЬг

С1и

Рго

11е

Азр

Ьеи

Зег

РЬе

РЬе

Зег

Ьеи

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

Ьуз

ТЬг

А1а

11е

С1у

С1п

Рго

Уа1

ТЬг

Ьеи

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Азп

Туг

Рго

Нтз

11е

Азр

А1а

С1п

С1п

ТЬг

С1и

Нтз

Нтз

С1у

С1у

100

105

110

11е

Рго

С1п

Ьуз

С1у

Азр

Ьеи

ТЬг

ТЬг

Нтз

Ьеи

Уа1

Ьуз

А1а

Ьуз

С1и

115

120

125

Азр

Уа1

С1и

Агд

Туг

11е

Рго

ТЬг

Азр

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьеи

А1а

11е

11е

130

135

140

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

МеЕ

Агд

Азп

Тгр

ТЬг

Рго

Ьуз

145

150

155

160

Азр

11е

Туг

Агд

Азп

Ьуз

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

А1а

А1а

Азр

Рго

165

170

175

А1а

11е

Азп

11е

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

Уа1

Агд

А1а

Ьуз

А1а

С1п

РЬе

С1и

180

185

190

С1у

А1а

А1а

Ьуз

С1и

РЬе

МеЕ

С1и

С1у

ТЬг

Ьеи

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

Нтз

195

200

205

11е

Агд

Рго

Ьуз

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

РЬе

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

210

215

220

- 153 029502

Азп

Азп

Ьуз

РЬе

С1п

Уа1

Азр

Азп

Туг

Азр

С1у

С1п

Суз

Рго

Азр

Уа1

225

230

235

240

С1и

Ьуз

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Азр

Тгр

Ьеи

Тгр

Ьуз

С1и

Зег

ТЬг

245

250

255

С1у

Ьеи

Туг

Рго

Зег

Уа1

Туг

Ьеи

Ьуз

Ьуз

Азр

Ьеи

Ьуз

Зег

Зег

Агд

260

265

270

Ьуз

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Туг

Агд

Уа1

Ьеи

С1и

Зег

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

Уа1

Зег

Азр

С1и

Зег

Азп

Рго

Уа1

Рго

11е

РЬе

Уа1

Туг

11е

290

295

300

Агд

Ьеи

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

Нтз

Уа1

Зег

С1и

Туг

Ьеи

Ьеи

С1и

Азр

Азр

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Азп

ТЬг

11е

С1у

С1и

11е

Уа1

А1а

С1п

С1у

ТЬг

Зег

С1у

11е

325

330

335

11е

11е

Тгр

Азр

А1а

Меб

Зег

Ьеи

А1а

С1п

Агд

Зег

А1а

С1у

Суз

Рго

340

345

350

11е

Ьеи

Агд

С1п

Туг

Меб

Ьуз

ТЬг

ТЬг

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

Уа1

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

ТЬг

Ьеи

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

370

375

380

С1у

Меб

Суз

Зег

Агд

Ьуз

ТЬг

С1и

Зег

Зег

Азр

А1а

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

385

390

395

400

Азр

Рго

Зег

Зег

РЬе

Зег

11е

Азп

Уа1

ТЬг

С1и

А1а

С1у

Ьуз

Туг

С1и

405

410

415

Уа1

Ьеи

С1у

Ьуз

Рго

С1и

Уа1

Ьуз

Азр

Ьеи

С1и

Туг

РЬе

Зег

С1и

Нтз

420

425

430

РЬе

Ьуз

Суз

Зег

Суз

РЬе

Зег

Ьуз

Меб

ТЬг

Суз

С1и

С1и

ТЬг

Зег

Азр

435

440

445

Меб

Агд

Зег

11е

С1п

Азр

Уа1

Азп

Уа1

Суз

Меб

С1у

Азр

Азп

Уа1

Суз

450

455

460

11е

Ьуз

А1а

ТЬг

Ьеи

С1у

Рго

Азп

Зег

А1а

РЬе

Нтз

Ьеи

Ьеи

Рго

С1у

465

470

475

480

Ьуз

С1у

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Меб

ТЬг

ТЬг

Ьеи

А1а

Нтз

11е

Ьеи

Нтз

Нтз

Ьеи

485

490

495

Рго

Нтз

Азр

11е

РЬе

Уа1

РЬе

Рго

Тгр

Ьуз

Меб

Ьеи

Уа1

Зег

ТЬг

Рго

500

505

510

<210> 32 <211> 512 <212> белок <213> Миз тизси1из

<220>

<223> РН20

<400> 32 Меб С1у С1и

Ьеи

Агд

РЬе

Ьуз

Нтз

Ьеи

РЬе

Тгр

С1у

Зег

РЬе

Уа1

С1и

1

5

10

15

Зег С1у С1у

ТЬг

РЬе

С1п

ТЬг

Уа1

Ьеи

11е

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Зег Ьеи ТЬг

Уа1

Азр

Туг

Агд

А1а

А1а

Рго

11е

Ьеи

Зег

Азп

ТЬг

ТЬг

35

40

45

РЬе Ьеи Тгр

11е

Тгр

Азп

Уа1

Рго

ТЬг

С1и

Агд

Суз

Уа1

С1у

Азп

Уа1

50

55

60

Азп Азр Рго

11е

Азр

Ьеи

Зег

РЬе

РЬе

Зег

Ьеи

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

Ьуз ТЬг А1а

ТЬг

С1у

С1п

Рго

Уа1

ТЬг

Ьеи

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

- 154 029502

С1у

Ьеи Туг

Рго 100

Нтз

11е

Азр

А1а Азп 105

С1п

А1а С1и Нтз

Туг 110

С1у

С1у

11е

Рго

С1п

Агд

С1у

Азр

Туг

С1п

А1а

Нтз

Ьеи

Агд

Ьуз

А1а

Ьуз

ТЬг

115

120

125

Азр

11е

С1и

Нтз

Туг

11е

Рго

Азр

Азр

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьеи

А1а

11е

11е

130

135

140

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

Ьеи

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

Ьуз

145

150

155

160

Азр

Азп

Туг

Агд

Азп

Ьуз

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

Зег

ТЬг

Азп

Рго

165

170

175

С1у

Ьеи

Зег

11е

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1п

Ьуз

А1а

11е

С1п

С1п

РЬе

С1и

180

185

190

С1и

А1а

С1у

Агд

Ьуз

РЬе

МеЕ

С1и

С1у

ТЬг

Ьеи

Нтз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

195

200

205

Ьеи

Агд

Рго

Азп

С1п

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

210

215

220

Азп

Азп

Ьуз

РЬе

С1п

Азр

Рго

Ьуз

Туг

Азр

С1у

С1п

Суз

Рго

А1а

Уа1

225

230

235

240

С1и

Ьуз

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азп

Ьеи

Ьуз

Тгр

Ьеи

Тгр

Ьуз

А1а

Зег

ТЬг

245

250

255

С1у

Ьеи

Туг

Рго

Зег

Уа1

Туг

Ьеи

Ьуз

Ьуз

Азр

Ьеи

Ьуз

Зег

Азп

Агд

260

265

270

С1п

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Туг

Агд

Уа1

Уа1

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

Уа1

С1у

Азп

А1а

Зег

Азр

Рго

Уа1

Рго

11е

РЬе

Уа1

Туг

11е

290

295

300

Агд

Ьеи

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

Агд

ТЬг

Зег

С1и

Туг

Ьеи

Ьеи

С1и

Азр

Азр

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Азп

ТЬг

11е

С1у

С1и

11е

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

ТЬг

Зег

С1у

11е

325

330

335

11е

11е

Тгр

Азр

А1а

МеЕ

Зег

Ьеи

А1а

С1п

Агд

А1а

А1а

С1у

Суз

Рго

340

345

350

11е

Ьеи

Нтз

Ьуз

Туг

МеЕ

С1п

ТЬг

ТЬг

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

Уа1

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

МеЕ

Суз

Зег

С1п

ТЬг

Ьеи

Суз

Азп

С1и

Ьуз

370

375

380

С1у

МеЕ

Суз

Зег

Агд

Агд

Ьуз

С1и

Зег

Зег

Азр

Уа1

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Зег

Нтз

РЬе

Азр

11е

МеЕ

Ьеи

ТЬг

С1и

ТЬг

С1у

Ьуз

Туг

С1и

405

410

415

Уа1

Ьеи

С1у

Азп

Рго

Агд

Уа1

С1у

Азр

Ьеи

С1и

Туг

РЬе

Зег

С1и

Нтз

420

425

430

РЬе

Ьуз

Суз

Зег

Суз

РЬе

Зег

Агд

МеЕ

ТЬг

Суз

Ьуз

С1и

ТЬг

Зег

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азп

Уа1

С1п

Азр

Уа1

Азп

Уа1

Суз

Уа1

С1у

Азр

Азп

Уа1

Суз

450

455

460

11е

Ьуз

А1а

Ьуз

Уа1

С1и

Рго

Азп

Рго

А1а

РЬе

Туг

Ьеи

Ьеи

Рго

С1у

465

470

475

480

Ьуз

Зег

Ьеи

Ьеи

РЬе

МеЕ

ТЬг

ТЬг

Ьеи

С1у

Нтз

Уа1

Ьеи

Туг

Нтз

Ьеи

485

490

495

Рго

С1п

Азр

11е

РЬе

Уа1

РЬе

Рго

Агд

Ьуз

ТЬг

Ьеи

Уа1

Зег

ТЬг

Рго

500

505

510

<210> 33

<211> 807

<212> белок

<213> ЗЕарЬу1ососсиз аигеиз

<220>

- 155 029502

<223> гиалуронидаза

<400> 33

Меб

ТЬг Туг

Агд

11е

Ьуз

Ьуз

Тгр

С1п

Ьуз

Ьеи

Зег

ТЬг

11е

ТЬг

Ьеи

1

5

10

15

Ьеи

Меб

А1а

С1у

Уа1

11е

ТЬг

Ьеи

Азп

С1у

С1у

С1и

РЬе

Агд

Зег

Уа1

20

25

30

Азр

Ьуз

Нгз

С1п

11е

А1а

Уа1

А1а

Азр

ТЬг

Азп

Уа1

С1п

ТЬг

Рго

Азр

35

40

45

Туг

С1и

Ьуз

Ьеи

Агд

Азп

ТЬг

Тгр

Ьеи

Азр

Уа1

Азп

Туг

С1у

Туг

Азр

50

55

60

Ьуз

Туг

Азр

С1и

Азп

Азп

Рго

Азр

Меб

Ьуз

Ьуз

Ьуз

РЬе

Азр

А1а

ТЬг

65

70

75

80

С1и

Ьуз

С1и

А1а

ТЬг

Азп

Ьеи

Ьеи

Ьуз

С1и

Меб

Ьуз

ТЬг

С1и

Зег

С1у

85

90

95

Агд

Ьуз

Туг

Ьеи

Тгр

Зег

С1у

А1а

С1и

ТЬг

Ьеи

С1и

ТЬг

Азп

Зег

Зег

100

105

110

Ηίδ

Меб

ТЬг

Агд

ТЬг

Туг

Агд

Азп

11е

С1и

Ьуз

11е

А1а

С1и

А1а

Меб

115

120

125

Агд

Азп

Рго

Ьуз

ТЬг

ТЬг

Ьеи

Азп

ТЬг

Азр

С1и

Азп

Ьуз

Ьуз

Ьуз

Уа1

130

135

140

Ьуз

Азр

А1а

Ьеи

С1и

Тгр

Ьеи

Нгз

Ьуз

Азп

А1а

Туг

С1у

Ьуз

С1и

Рго

145

150

155

160

Азр

Ьуз

Ьуз

Уа1

Ьуз

С1и

Ьеи

Зег

С1и

Азп

РЬе

ТЬг

Ьуз

ТЬг

ТЬг

С1у

165

170

175

Ьуз

Азп

ТЬг

Азп

Ьеи

Азп

Тгр

Тгр

Азр

Туг

С1и

11е

С1у

ТЬг

Рго

Ьуз

180

185

190

Зег

Ьеи

ТЬг

Азп

ТЬг

Ьеи

11е

Ьеи

Ьеи

Азп

Азр

С1п

РЬе

Зег

Азп

С1и

195

200

205

С1и

Ьуз

Ьуз

Ьуз

РЬе

ТЬг

А1а

Рго

11е

Ьуз

ТЬг

РЬе

А1а

Рго

Азр

Зег

210

215

220

Азр

Ьуз

11е

Ьеи

Зег

Зег

Уа1

С1у

Ьуз

А1а

С1и

Ьеи

А1а

Ьуз

С1у

С1у

225

230

235

240

Азп

Ьеи

Уа1

Азр

11е

Зег

Ьуз

Уа1

Ьуз

Ьеи

Ьеи

С1и

Суз

11е

11е

С1и

245

250

255

С1и

Азр

Ьуз

Азр

Меб

Меб

Ьуз

Ьуз

Зег

11е

Азр

Зег

РЬе

Азп

Ьуз

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Туг

Уа1

С1п

Азр

Зег

А1а

ТЬг

С1у

Ьуз

С1и

Агд

Азп

С1у

РЬе

275

280

285

Туг

Ьуз

Азр

С1у

Зег

Туг

11е

Азр

Нгз

С1п

Азр

Уа1

Рго

Туг

ТЬг

С1у

290

295

300

А1а

Туг

С1у

Уа1

Уа1

Ьеи

Ьеи

С1и

С1у

11е

Зег

С1п

Меб

Меб

Рго

Меб

305

310

315

320

11е

Ьуз

С1и

ТЬг

Рго

РЬе

Азп

Азр

Ьуз

ТЬг

С1п

Азп

Азр

ТЬг

ТЬг

Ьеи

325

330

335

Ьуз

Зег

Тгр

11е

Азр

Азр

С1у

РЬе

Меб

Рго

Ьеи

11е

Туг

Ьуз

С1у

С1и

340

345

350

Меб

Меб

Азр

Ьеи

Зег

Агд

С1у

Агд

А1а

11е

Зег

Агд

С1и

Азп

С1и

ТЬг

355

360

365

Зег

Ηίδ

Зег

А1а

Зег

А1а

ТЬг

Уа1

Меб

Ьуз

Зег

Ьеи

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

370

375

380

Азр

А1а

Меб

Азр

Азр

Зег

ТЬг

Ьуз

А1а

Ьуз

Туг

Ьуз

Ьуз

11е

Уа1

Ьуз

385

390

395

400

Зег

Зег

Уа1

С1и

Зег

Азр

Зег

Зег

Туг

Ьуз

С1п

Азп

Азр

Туг

Ьеи

Азп

405

410

415

Зег

Туг

Зег

Азр

11е

Азр

Ьуз

Меб

Ьуз

Зег

Ьеи

Меб

ТЬг

Азр

Азп

Зег

420

425

430

11е

Зег

Ьуз

Азп

С1у

Ьеи

ТЬг

С1п

С1п

Ьеи

Ьуз

11е

Туг

Азп

Азр

Меб

435

440

445

Азр

Агд

Уа1

ТЬг

Туг

Нгз

Азп

Ьуз

Азр

Ьеи

Азр

РЬе

А1а

РЬе

С1у

Ьеи

- 156 029502

450

455

460

Зег

Меб

ТЬг

Зег

Ьуз

Азп

Уа1

А1а

Агд

Туг

С1и

Зег

11е

Азп

С1у

С1и

465

470

475

480

Азп

Ьеи

Ьуз

С1у

Тгр

Нгз

ТЬг

С1у

А1а

С1у

Меб

Зег

Туг

Ьеи

Туг

Азп

485

490

495

Зег

Азр

Уа1

Ьуз

Нгз

Туг

Нгз

Азр

Азп

РЬе

Тгр

Уа1

ТЬг

А1а

Азр

Меб

500

505

510

Ьуз

Агд

Ьеи

Зег

С1у

ТЬг

ТЬг

ТЬг

Ьеи

Азр

Азп

С1и

11е

Ьеи

Ьуз

Азр

515

520

525

ТЬг

Азр

Азр

Ьуз

Ьуз

Зег

Зег

Ьуз

ТЬг

РЬе

Уа1

С1у

С1у

ТЬг

Ьуз

Уа1

530

535

540

Азр

Азр

С1п

Нгз

А1а

Зег

11е

С1у

Меб

Азр

РЬе

С1и

Азп

С1п

Азр

Ьуз

545

550

555

560

ТЬг

Ьеи

ТЬг

А1а

Ьуз

Ьуз

Зег

Туг

РЬе

11е

Ьеи

Азп

Азр

Ьуз

11е

Уа1

565

570

575

РЬе

Ьеи

С1у

ТЬг

С1у

11е

Ьуз

Зег

ТЬг

Азр

Зег

Зег

Ьуз

Азп

Рго

Уа1

580

585

590

ТЬг

ТЬг

11е

С1и

Азп

Агд

Ьуз

А1а

Азп

С1у

Туг

ТЬг

Ьеи

Туг

ТЬг

Азр

595

600

605

Азр

Ьуз

С1п

ТЬг

ТЬг

Азп

Зег

Азр

Азп

С1п

С1и

Азп

Азп

Зег

Уа1

РЬе

610

615

620

Ьеи

С1и

Зег

ТЬг

Азр

ТЬг

Ьуз

Ьуз

Азп

11е

С1у

Туг

Нгз

РЬе

Ьеи

Азп

625

630

635

640

Ьуз

Рго

Ьуз

11е

ТЬг

Уа1

Ьуз

Ьуз

С1и

Зег

Нгз

ТЬг

С1у

Ьуз

Тгр

Ьуз

645

650

655

С1и

11е

Азп

Ьуз

Зег

С1п

Ьуз

Азр

ТЬг

С1п

Ьуз

ТЬг

Азр

С1и

Туг

Туг

660

665

670

С1и

Уа1

ТЬг

С1п

Ьуз

Нгз

Зег

Азп

Зег

Азр

Азп

Ьуз

Туг

С1у

Туг

Уа1

675

680

685

Ьеи

Туг

Рго

С1у

Ьеи

Зег

Ьуз

Азр

Уа1

РЬе

Ьуз

ТЬг

Ьуз

Ьуз

Азр

С1и

690

695

700

Уа1

ТЬг

Уа1

Уа1

Ьуз

С1п

С1и

Азр

Азр

РЬе

Нгз

Уа1

Уа1

Ьуз

Азр

Азп

705

710

715

720

С1и

Зег

Уа1

Тгр

А1а

С1у

Уа1

Азп

Туг

Зег

Азп

Зег

ТЬг

С1п

ТЬг

РЬе

725

730

735

Азр

11е

Азп

Азп

ТЬг

Ьуз

Уа1

С1и

Уа1

Ьуз

А1а

Ьуз

С1у

Меб

РЬе

11е

740

745

750

Ьеи

Ьуз

Ьуз

Ьуз

Азр

Азр

Азп

ТЬг

Туг

С1и

Суз

Зег

РЬе

Туг

Азп

Рго

755

760

765

С1и

Зег

ТЬг

Азп

Зег

А1а

Зег

Азр

11е

С1и

Зег

Ьуз

11е

Зег

Меб

ТЬг

770

775

780

С1у

Туг

Зег

11е

ТЬг

Азп

Ьуз

Азп

ТЬг

Зег

ТЬг

Зег

Азп

С1и

Зег

С1у

785

790

795

800

Уа1

Нгз

РЬе

С1и

Ьеи

ТЬг

Ьуз

805

<210> 34

<211> 371

<212> белок

<213> Збгербососсиз руодепез ЬасбеггорЬаде Н4489А

<220>

<223> гиалуронидаза

<400> 34

Меб

ТЬг

С1и

Азп

11е

Рго

Ьеи

Агд

Уа1

С1п

РЬе

Ьуз

Агд

Меб

Зег

А1а

1

5

10

15

Азр

С1и

Тгр

А1а

Агд

Зег

Азр

Уа1

11е

Ьеи

Ьеи

С1и

С1у

С1и

11е

С1у

20

25

30

- 157 029502

РЬе

С1и ТЬг Азр ТЬг С1у РЬе А1а

Ьуз

РЬе С1у Азр С1у С1п Азп ТЬг 45

35

40

РЬе

Зег

Ьуз

Ьеи

Ьуз

Туг

Ьеи

ТЬг

С1у

Рго

Ьуз

С1у

Рго

Ьуз

С1у

Азр

50

55

60

ТЬг

С1у

Ьеи

С1п

С1у

Ьуз

ТЬг

С1у

С1у

ТЬг

С1у

Рго

Агд

С1у

Рго

А1а

65

70

75

80

С1у

Ьуз

Рго

С1у

ТЬг

ТЬг

Азр

Туг

Азр

С1п

Ьеи

С1п

Азп

Ьуз

Рго

Азр

85

90

95

Ьеи

С1у

А1а

РЬе

А1а

С1п

Ьуз

С1и

С1и

ТЬг

Азп

Зег

Ьуз

11е

ТЬг

Ьуз

100

105

110

Ьеи

С1и

Зег

Зег

Ьуз

А1а

Азр

Ьуз

Зег

А1а

Уа1

Туг

Зег

Ьуз

А1а

С1и

115

120

125

Зег

Ьуз

11е

С1и

Ьеи

Азр

Ьуз

Ьуз

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1у

С1у

11е

Уа1

130

135

140

ТЬг

С1у

С1п

Ьеи

С1п

РЬе

Ьуз

Рго

Азп

Ьуз

Зег

С1у

11е

Ьуз

Рго

Зег

145

150

155

160

Зег

Зег

Уа1

С1у

С1у

А1а

11е

Азп

11е

Азр

МеЬ

Зег

Ьуз

Зег

С1и

С1у

165

170

175

А1а

А1а

МеЬ

Уа1

МеЬ

Туг

ТЬг

Азп

Ьуз

Азр

ТЬг

ТЬг

Азр

С1у

Рго

Ьеи

180

185

190

МеЬ

11е

Ьеи

Агд

Зег

Азр

Ьуз

Азр

ТЬг

РЬе

Азр

С1п

Зег

А1а

С1п

РЬе

195

200

205

Уа1

Азр

Туг

Зег

С1у

Ьуз

ТЬг

Азп

А1а

Уа1

Азп

11е

Уа1

МеЬ

Агд

С1п

210

215

220

Рго

Зег

А1а

Рго

Азп

РЬе

Зег

Зег

А1а

Ьеи

Азп

11е

ТЬг

Зег

А1а

Азп

225

230

235

240

С1и

С1у

С1у

Зег

А1а

МеЬ

С1п

11е

Агд

С1у

Уа1

С1и

Ьуз

А1а

Ьеи

С1у

245

250

255

ТЬг

Ьеи

Ьуз

11е

ТЬг

Η^з

С1и

Азп

Рго

Азп

Уа1

С1и

А1а

Ьуз

Туг

Азр

260

265

270

С1и

Азп

А1а

А1а

А1а

Ьеи

Зег

11е

Азр

11е

Уа1

Ьуз

Ьуз

С1п

Ьуз

С1у

275

280

285

С1у

Ьуз

С1у

ТЬг

А1а

А1а

С1п

С1у

11е

Туг

11е

Азп

Зег

ТЬг

Зег

С1у

290

295

300

ТЬг

А1а

С1у

Ьуз

МеЬ

Ьеи

Агд

11е

Агд

Азп

Ьуз

Азп

С1и

Азр

Ьуз

РЬе

305

310

315

320

Туг

Уа1

С1у

Рго

Азр

С1у

С1у

РЬе

Η^з

Зег

С1у

А1а

Азп

Зег

ТЬг

Уа1

325

330

335

А1а

С1у

Азп

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьуз

Азр

Рго

ТЬг

Зег

С1у

Ьуз

Η^з

А1а

А1а

340

345

350

ТЬг

Ьуз

Азр

Туг

Уа1

Азр

С1и

Ьуз

11е

А1а

С1и

Ьеи

Ьуз

Ьуз

Ьеи

11е

355

360

365

Ьеи

Ьуз

Ьуз

370

<210> 35

<211> 1628

<212> белок

<213> С1озЬг1й1ит рег£ггпдепз

<220>

<223> гиалуронидаза

<400> 35

МеЬ

Азп

Ьуз

Азп

11е

Агд

Ьуз

11е

11е

ТЬг

Зег

ТЬг

Уа1

Ьеи

А1а

А1а

1

5

10

15

МеЬ

ТЬг

11е

Зег

Уа1

Ьеи

Рго

Зег

Азп

Ьеи

Уа1

Уа1

РЬе

А1а

ТЬг

Азр

20

25

30

С1у

11е

ТЬг

С1и

Азп

РЬе

Туг

С1и

11е

Туг

Рго

Ьуз

Рго

С1п

С1и

11е

- 158 029502

35

40

45

Зег

Туг

Зег

С1у

С1у

С1и

РЬе

С1п

11е

Зег

Азр

С1и

11е

Азп

11е

Уа1

50

55

60

Туг

Азр

Азр

С1у

11е

Азр

ТЬг

Туг

ТЬг

Ьуз

Ьуз

Агд

Уа1

Азр

С1и

Уа1

65

70

75

80

Ьеи

С1и

А1а

Зег

Азп

Ьеи

С1и

А1а

ТЬг

Уа1

Зег

Азп

С1и

11е

Уа1

Рго

85

90

95

С1у

Ьуз

ТЬг

Азп

РЬе

Ьеи

Уа1

С1у

11е

Азп

С1и

Зег

С1у

С1у

Уа1

Уа1

100

105

110

Азр

Азп

Туг

РЬе

Азп

Ьуз

Азп

11е

Рго

Нтз

Азр

С1и

Зег

РЬе

РЬе

Азр

115

120

125

С1и

Ьуз

Меб

Азр

А1а

Азп

11е

Уа1

Зег

Уа1

Ьуз

Азр

С1у

Уа1

11е

С1у

130

135

140

Уа1

11е

С1у

С1и

Азр

ТЬг

Азр

Зег

А1а

РЬе

Туг

С1у

Уа1

ТЬг

ТЬг

Ьеи

145

150

155

160

Ьуз

Нтз

Уа1

РЬе

Азп

С1п

Ьеи

С1и

С1и

С1у

Азп

Ьуз

11е

С1п

Зег

РЬе

165

170

175

Агд

А1а

Азр

Азр

Туг

А1а

С1и

Уа1

А1а

Нтз

Агд

С1у

РЬе

11е

С1и

С1у

180

185

190

Туг

Туг

С1у

Азп

Рго

Тгр

Зег

Азп

С1и

Азр

Агд

А1а

С1и

Ьеи

Меб

Ьуз

195

200

205

РЬе

С1у

С1у

Азр

Туг

Ьуз

Ьеи

Азп

С1п

Туг

Уа1

РЬе

А1а

Рго

Ьуз

Азр

210

215

220

Азр

Рго

Туг

Нтз

Азп

Зег

Ьуз

Тгр

Агд

Азр

Ьеи

Туг

Рго

С1и

С1и

Ьуз

225

230

235

240

Ьеи

Зег

С1и

11е

Ьуз

Ьуз

Ьеи

А1а

С1п

Уа1

С1у

Азп

С1и

ТЬг

Ьуз

Азп

245

250

255

Агд

Туг

Уа1

Туг

А1а

Ьеи

Нтз

Рго

РЬе

Меб

Азп

Азп

Рго

Уа1

Агд

РЬе

260

265

270

Азр

ТЬг

С1и

С1и

Азп

Туг

С1п

Азп

Азр

Ьеи

С1у

Уа1

11е

Ьуз

А1а

Ьуз

275

280

285

РЬе

ТЬг

С1п

Ьеи

Ьеи

С1и

Азп

Азр

Уа1

Агд

С1п

РЬе

А1а

11е

Ьеи

А1а

290

295

300

Азр

Азр

А1а

Зег

А1а

Рго

А1а

С1п

С1у

А1а

Зег

Меб

Туг

Уа1

Ьуз

Ьеи

305

310

315

320

Ьеи

ТЬг

Азр

Ьеи

ТЬг

Агд

Тгр

Ьеи

С1и

С1и

С1п

С1п

Зег

ТЬг

Туг

Рго

325

330

335

Азр

Ьеи

Ьуз

ТЬг

Азр

Ьеи

Меб

РЬе

Суз

Рго

Зег

Азр

Туг

Туг

С1у

Азп

340

345

350

С1у

Зег

Зег

А1а

С1п

Ьеи

Ьуз

С1и

Ьеи

Азп

Ьуз

А1а

С1и

Азр

Азп

Уа1

355

360

365

Зег

11е

Уа1

Меб

ТЬг

С1у

С1у

Агд

11е

Тгр

С1у

С1и

Уа1

Азр

С1и

Азп

370

375

380

РЬе

А1а

Азп

Азп

РЬе

Меб

Азп

Азп

11е

Зег

ТЬг

С1и

С1у

Нтз

Рго

С1у

385

390

395

400

Агд

А1а

Рго

РЬе

РЬе

Тгр

11е

Азп

Тгр

Рго

Суз

Зег

Азр

Азп

Зег

Ьуз

405

410

415

С1п

Нтз

Ьеи

11е

Меб

С1у

С1у

Азп

Азр

ТЬг

РЬе

Ьеи

Нтз

Рго

С1у

Уа1

420

425

430

Азр

Рго

Зег

Ьуз

11е

Азр

С1у

11е

Уа1

Ьеи

Азп

Рго

Меб

С1п

С1п

А1а

435

440

445

С1и

А1а

Азп

Ьуз

Зег

А1а

Ьеи

РЬе

А1а

11е

А1а

Азр

Туг

А1а

Тгр

Азп

450

455

460

11е

Тгр

Азр

Азп

Ьуз

С1и

С1и

А1а

Азр

С1и

Азп

Тгр

Азп

Азр

Зег

РЬе

465

470

475

480

Ьуз

Туг

Меб

Азр

Нтз

С1у

ТЬг

А1а

С1и

С1и

ТЬг

Азп

Зег

Зег

Ьеи

А1а

485

490

495

Ьеи

Агд

С1и

11е

Зег

Ьуз

Нтз

Меб

11е

Азп

С1п

Азп

Меб

Азр

С1у

Агд

500

505

510

Уа1

Агд

Рго

Ьеи

С1п

С1и

Зег

Уа1

С1и

Ьеи

А1а

Рго

Ьуз

Ьеи

С1и

А1а

- 159 029502

515

520

525

РЬе

Ьуз

С1п

Ьуз

Туг

Азр

Зег

С1у

А1а

Зег

11е

Ьуз

С1и

Азр

А1а

Ьеи

530

535

540

С1и

Ьеи

11е

А1а

С1и

РЬе

ТЬг

Азп

Ьеи

С1п

Ьуз

А1а

А1а

Азр

Туг

Туг

545

550

555

560

Ьуз

Азп

Азп

Рго

С1у

Азп

С1и

Агд

ТЬг

Агд

Азр

С1п

11е

11е

Туг

Тгр

565

570

575

Ьеи

Азп

Суз

Тгр

С1и

Азр

ТЬг

Меб

Азр

А1а

А1а

11е

С1у

Туг

Ьеи

Ьуз

580

585

590

Зег

А1а

11е

А1а

11е

С1и

С1и

С1у

Азр

Азр

С1и

А1а

А1а

Тгр

А1а

Азп

595

600

605

Туг

Зег

С1и

А1а

С1п

С1у

А1а

РЬе

С1и

Ьуз

Зег

Ьуз

ТЬг

Туг

С1у

РЬе

610

615

620

Нтз

Туг

Уа1

Азр

Нтз

ТЬг

С1и

Туг

А1а

С1и

Уа1

С1у

Уа1

С1п

Нтз

11е

625

630

635

640

Уа1

Рго

РЬе

11е

Ьуз

Зег

Меб

С1у

С1п

Азп

Ьеи

Зег

Уа1

Уа1

11е

С1у

645

650

655

Зег

11е

Уа1

Азр

Рго

Азп

Агд

11е

11е

А1а

ТЬг

Туг

11е

Зег

Азп

Агд

660

665

670

С1п

Азр

А1а

Рго

ТЬг

С1у

Азп

Рго

Азр

Азп

11е

РЬе

Азр

Азп

Азп

А1а

675

680

685

Зег

ТЬг

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Рго

Азп

Агд

11е

Азр

Уа1

С1у

ТЬг

690

695

700

Туг

Уа1

С1у

Уа1

Ьуз

Туг

Зег

Азп

Рго

11е

ТЬг

Ьеи

Азп

Азп

Уа1

С1и

705

710

715

720

РЬе

Ьеи

Меб

С1у

А1а

Азп

Зег

Азп

Рго

Азп

Азр

ТЬг

Меб

С1п

Ьуз

А1а

725

730

735

Ьуз

11е

С1п

Туг

ТЬг

Уа1

Азр

С1у

Агд

С1и

Тгр

11е

Азр

Ьеи

С1и

С1и

740

745

750

С1у

Уа1

С1и

Туг

ТЬг

Меб

Рго

С1у

А1а

11е

Ьуз

Уа1

С1и

Азп

Ьеи

Азр

755

760

765

Ьеи

Ьуз

Уа1

Агд

С1у

Уа1

Агд

Ьеи

11е

А1а

ТЬг

С1и

А1а

Агд

С1и

Азп

770

775

780

ТЬг

Тгр

Ьеи

С1у

Уа1

Агд

Азр

11е

Азп

Уа1

Азп

Ьуз

Ьуз

С1и

Азр

Зег

785

790

795

800

Азп

Зег

С1у

Уа1

С1и

РЬе

Азп

Рго

Зег

Ьеи

11е

Агд

Зег

С1и

Зег

Тгр

805

810

815

С1п

Уа1

Туг

С1и

С1у

Азп

С1и

А1а

Азп

Ьеи

Ьеи

Азр

С1у

Азр

Азр

Азп

820

825

830

ТЬг

С1у

Уа1

Тгр

Туг

Ьуз

ТЬг

Ьеи

Азп

С1у

Азр

ТЬг

Зег

Ьеи

А1а

С1у

835

840

845

С1и

РЬе

11е

С1у

Ьеи

Азр

Ьеи

С1у

Ьуз

С1и

11е

Ьуз

Ьеи

Азр

С1у

11е

850

855

860

Агд

РЬе

Уа1

11е

С1у

Ьуз

Азп

С1у

С1у

С1у

Зег

Зег

Азр

Ьуз

Тгр

Азп

865

870

875

880

Ьуз

РЬе

Ьуз

Ьеи

С1и

Туг

Зег

Ьеи

Азр

Азп

С1и

Зег

Тгр

ТЬг

ТЬг

11е

885

890

895

Ьуз

С1и

Туг

Азр

Ьуз

ТЬг

С1у

А1а

Рго

А1а

С1у

Ьуз

Азр

Уа1

11е

С1и

900

905

910

С1и

Зег

РЬе

С1и

ТЬг

Рго

11е

Зег

А1а

Ьуз

Туг

11е

Агд

Ьеи

ТЬг

Азп

915

920

925

Меб

С1и

Азп

11е

Азп

Ьуз

Тгр

Ьеи

ТЬг

РЬе

Зег

С1и

РЬе

А1а

11е

11е

930

935

940

Зег

Азр

С1и

Ьеи

С1и

Азп

А1а

С1у

Азп

Ьуз

С1и

Азп

Уа1

Туг

ТЬг

Азп

945

950

955

960

ТЬг

С1и

Ьеи

Азр

Ьеи

Ьеи

Зег

Ьеи

А1а

Ьуз

С1и

Азр

Уа1

ТЬг

Ьуз

Ьеи

965

970

975

11е

Рго

ТЬг

Азр

Азр

11е

Зег

Ьеи

Азп

Нтз

С1у

С1и

Туг

11е

С1у

Уа1

980

985

990

Ьуз

Ьеи

Азп

Агд

11е

Ьуз

Азр

Ьеи

Зег

Азп

11е

Азп

Ьеи

С1и

11е

Зег

- 160 029502

995	1000	1005
Азп Азр ТЬг С1у Ьеи	Ьуз Ьеи С1п Зег Зег МеЬ Азп	С1у Уа1 С1и Тгр
1010	1015 1020
ТЬг С1и 11е ТЬг Азр	Ьуз Азп ТЬг Ьеи С1и Азр С1у	Агд Туг Уа1 Агд
1025	1030 1035	1040
Ьеи 11е Азп ТЬг Зег	Азп С1и А1а Уа1 Азп РЬе Азп	Ьеи ТЬг Ьуз РЬе
1045	. 1050	1055
С1и Уа1 Азп Зег Азп	С1и Уа1 Туг С1и Рго Зег Ьеи	Уа1 Азр А1а Туг
1060	1065	1070
Уа1 С1у Азр Азр С1у	А1а Ьуз Ьуз А1а Уа1 Азр С1у	Азр Ьеи Ьуз ТЬг
1075	1080	1085
Агд Уа1 Ьуз РЬе Ьеи	С1у А1а Рго Зег ТЬг С1у Азр	ТЬг 11е Уа1 Туг
1090	1095 1100
Азр Ьеи С1у С1п С1и	11е Ьеи Уа1 Азр Азп Ьеи Ьуз	Туг Уа1 Уа1 Ьеи
1105	1110 1115	1120
Азр ТЬг С1и Уа1 Азр	Нгз Уа1 Агд Азр С1у Ьуз 11е	С1п Ьеи Зег Ьеи
1125	1130	1135
Азр С1у С1и ТЬг Тгр	ТЬг Азр А1а 11е ТЬг 11е С1у	Азр С1у Уа1 С1и
1140	1145	1150
Азп С1у Уа1 Азр Азр	МеЬ РЬе Зег ТЬг Рго Ьеи Ьуз	Азп С1у Туг Ьуз
1155	1160	1165
Нгз С1у Азп С1п Зег	С1у С1у 11е Уа1 Рго 11е Азр	Зег А1а Туг Уа1
1170	1175 1180
С1и С1у Азр Азп Ьеи	Азп С1п Ьуз А1а Агд Туг Уа1	Агд 11е Ьеи РЬе
1185	1190 1195	1200
ТЬг А1а Рго Туг Агд	Нгз Агд Тгр ТЬг Уа1 11е Азп	С1и Ьеи МеЬ 11е
1205	. 1210	1215
Азп Азп С1у С1и Туг	11е Зег ТЬг Уа1 Азп Азр Рго	ТЬг Туг 11е Зег
1220	1225	1230
Азп Рго 11е С1и С1и	Агд С1у РЬе А1а Рго Зег Азп	Ьеи Агд Азр С1у
1235	1240	1245
Азп Ьеи ТЬг ТЬг Зег	Туг Ьуз Рго Азп ТЬг Азп Азп	С1у С1и 11е Зег
1250	1255 1260
С1и С1у Зег 11е ТЬг	Туг Агд Ьеи Зег С1и Ьуз ТЬг	Азр Уа1 Агд Ьуз
1265	1270 1275	1280
Уа1 ТЬг 11е Уа1 С1п	Зег С1у Зег Зег 11е Зег Азп	А1а Ьуз Уа1 МеЬ
1285	1290	1295
А1а Агд Уа1 С1у Азр	С1у Зег С1и Азп Уа1 ТЬг Азр	С1п Тгр Уа1 С1п
1300	1305	1310
Ьеи С1у ТЬг Ьеи Зег	Азп Зег Ьеи Азп С1и РЬе 11е	Азп Агд Азр Туг
1315	1320	1325
Азп Азп 11е Туг С1и	11е Ьуз 11е С1и Тгр ТЬг Азр	Уа1 А1а Рго Азп
1330	1335 1340
11е Туг С1и 11е 11е	ТЬг Ьеи Азп С1п С1и РЬе С1и	РЬе Рго Уа1 Азп
1345	1350 1355	1360
Азр Зег Ьеи Ьуз А1а	Ьуз Туг Азр С1и Ьеи 11е Азп	Ьеи Зег С1у Азр
1365	. 1370	1375
С1и Туг ТЬг Ьеи Зег	Зег РЬе С1и ТЬг Ьеи Ьуз С1и	А1а Ьеи Азп С1и
1380	1385	1390
А1а Ьуз Зег 11е Ьеи	Азр Азр Зег Азп Зег Зег С1п	Ьуз Ьуз 11е Азр
1395	1400	1405
Ьуз А1а Ьеи С1и Ьуз	Ьеи Азп Ьуз А1а С1и С1и Агд	Ьеи Азр Ьеи Агд
1410	1415 1420
А1а ТЬг Азр РЬе С1и	Азр РЬе Азп Ьуз Уа1 Ьеи ТЬг	Ьеи С1у Азп Зег
1425	1430 1435	1440
Ьеи Уа1 С1и С1и С1и	Туг ТЬг А1а С1и Зег Тгр А1а	Ьеи РЬе Зег С1и
1445	. 1450	1455
Уа1 Ьеи С1и А1а А1а	Азп С1и А1а Азп Ьуз Азп Ьуз	А1а Азр Туг ТЬг
1460	1465	1470
С1п Азр С1п 11е Азп	С1п 11е Уа1 11е Азр Ьеи Азр	А1а Зег 11е Ьуз

- 161 029502

1475 1480 1485

А1а

Ьеи Уа1 1490

Ьуз

С1и ТЬг

Рго 1495

С1и

Уа1

Азр

Ьуз

ТЬг Азп 1500

Ьеи

С1у

С1и

Ьеи

11е Азп

С1п

С1у Ьуз

Зег

Ьеи

Ьеи

Азр

С1и

Зег Уа1

С1и

С1у

РЬе

1505

1510

1515

1520

Азп

Уа1 С1у

С1и

Туг Нтз

Ьуз

С1у

А1а

Ьуз

Азр

С1у Ьеи

ТЬг

Уа1

С1и

1525

1530

1535

11е

Азп Ьуз

А1а

С1и С1и

Уа1

РЬе

Азп

Ьуз

С1и

Азр А1а

ТЬг

С1и

С1и

1540

1545

1550

С1и

11е Азп

Ьеи

А1а Ьуз

С1и

Зег

Ьеи

С1и

С1у

А1а 11е

А1а

Агд

РЬе

1555

1560

1565

Азп

Зег Ьеи

Ьеи

11е С1и

С1и

Зег

ТЬг

С1у

Азр

РЬе Азп

С1у

Азп

С1у

1570

1575

1580

Ьуз

11е Азр

11е

С1у Азр

Ьеи

А1а

МеЬ

Уа1

Зег

Ьуз Азп

11е

С1у

Зег

1585

1590

1595

1600

ТЬг

ТЬг Азп

ТЬг

Зег Ьеи

Азр

Ьеи

Азп

Ьуз

Азр

С1у Зег

11е

Азр

С1и

1605

1610

1615

Туг

С1и 11е

Зег

РЬе 11е

Азп

Нтз

Агд

11е

Ьеи

Азп

1620 1625

<210> 36

<211> 435

<212> белок <213> Ното зартепз

<220>

<223> Гиалуронидаза-1 [предшественник] <400> 36

МеЬ

А1а

А1а

Нтз

Ьеи

Ьеи

Рго

11е

Суз

А1а

Ьеи

РЬе

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Ьеи

1

5

10

15

Азр

МеЬ

А1а

С1п

С1у

РЬе

Агд

С1у

Рго

Ьеи

Ьеи

Рго

Азп

Агд

Рго

РЬе

20

25

30

ТЬг

ТЬг

Уа1

Тгр

Азп

А1а

Азп

ТЬг

С1п

Тгр

Суз

Ьеи

С1и

Агд

Нтз

С1у

35

40

45

Уа1

Азр

Уа1

Азр

Уа1

Зег

Уа1

РЬе

Азр

Уа1

Уа1

А1а

Азп

Рго

С1у

С1п

50

55

60

ТЬг

РЬе

Агд

С1у

Рго

Азр

МеЬ

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Зег

Зег

С1п

Ьеи

С1у

65

70

75

80

ТЬг

Туг

Рго

Туг

Туг

ТЬг

Рго

ТЬг

С1у

С1и

Рго

Уа1

РЬе

С1у

С1у

Ьеи

85

90

95

Рго

С1п

Азп

А1а

Зег

Ьеи

11е

А1а

Нтз

Ьеи

А1а

Агд

ТЬг

РЬе

С1п

Азр

100

105

110

11е

Ьеи

А1а

А1а

11е

Рго

А1а

Рго

Азр

РЬе

Зег

С1у

Ьеи

А1а

Уа1

11е

115

120

125

Азр

Тгр

С1и

А1а

Тгр

Агд

Рго

Агд

Тгр

А1а

РЬе

Азп

Тгр

Азр

ТЬг

Ьуз

130

135

140

Азр

11е

Туг

Агд

С1п

Агд

Зег

Агд

А1а

Ьеи

Уа1

С1п

А1а

С1п

Нтз

Рго

145

150

155

160

Азр

Тгр

Рго

А1а

Рго

С1п

Уа1

С1и

А1а

Уа1

А1а

С1п

Азр

С1п

РЬе

С1п

165

170

175

С1у

А1а

А1а

Агд

А1а

Тгр

МеЬ

А1а

С1у

ТЬг

Ьеи

С1п

Ьеи

С1у

Агд

А1а

180

185

190

Ьеи

Агд

Рго

Агд

С1у

Ьеи

Тгр

С1у

РЬе

Туг

С1у

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

195

200

205

Азп

Туг

Азр

РЬе

Ьеи

Зег

Рго

Азп

Туг

ТЬг

С1у

С1п

Суз

Рго

Зег

С1у

210

215

220

11е

Агд

А1а

С1п

Азп

Азр

С1п

Ьеи

С1у

Тгр

Ьеи

Тгр

С1у

С1п

Зег

Агд

225

230

235

240

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

МеЬ

Рго

А1а

Уа1

Ьеи

С1и

С1у

ТЬг

С1у

- 162 029502

245

250

255

Ьуз

Зег

С1п

Меб

Туг

Уа1

С1п

Нтз

Агд

Уа1

А1а

С1и

А1а

РЬе

Агд

Уа1

260

265

270

А1а

Уа1

А1а

А1а

С1у

Азр

Рго

Азп

Ьеи

Рго

Уа1

Ьеи

Рго

Туг

Уа1

С1п

275

280

285

11е

РЬе

Туг

Азр

ТЬг

ТЬг

Азп

Нтз

РЬе

Ьеи

Рго

Ьеи

Азр

С1и

Ьеи

С1и

290

295

300

Нтз

Зег

Ьеи

С1у

С1и

Зег

А1а

А1а

С1п

С1у

А1а

А1а

С1у

Уа1

Уа1

Ьеи

305

310

315

320

Тгр

Уа1

Зег

Тгр

С1и

Азп

ТЬг

Агд

ТЬг

Ьуз

С1и

Зег

Суз

С1п

А1а

11е

325

330

335

Ьуз

С1и

Туг

Меб

Азр

ТЬг

ТЬг

Ьеи

С1у

Рго

РЬе

11е

Ьеи

Азп

Уа1

ТЬг

340

345

350

Зег

С1у

А1а

Ьеи

Ьеи

Суз

Зег

С1п

А1а

Ьеи

Суз

Зег

С1у

Нтз

С1у

Агд

355

360

365

Суз

Уа1

Агд

Агд

ТЬг

Зег

Нтз

Рго

Ьуз

А1а

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Азп

Рго

370

375

380

А1а

Зег

РЬе

Зег

11е

С1п

Ьеи

ТЬг

Рго

С1у

С1у

С1у

Рго

Ьеи

Зег

Ьеи

385

390

395

400

Агд

С1у

А1а

Ьеи

Зег

Ьеи

С1и

Азр

С1п

А1а

С1п

Меб

А1а

Уа1

С1и

РЬе

405

410

415

Ьуз

Суз

Агд

Суз

Туг

Рго

С1у

Тгр

С1п

А1а

Рго

Тгр

Суз

С1и

Агд

Ьуз

420

425

430

Зег

Меб

Тгр

435

<210> 37

<211> 473

<212> белок

<213> Ното зартепз

<220>

<223> Гиалуронидаза-2 [предшественник]

<400> 37

Меб

Агд

А1а

С1у

Рго

С1у

Рго

ТЬг

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

Ьеи

Уа1

Ьеи

А1а

1

5

10

15

Уа1

А1а

Тгр

А1а

Меб

С1и

Ьеи

Ьуз

Рго

ТЬг

А1а

Рго

Рго

11е

РЬе

ТЬг

20

25

30

С1у

Агд

Рго

РЬе

Уа1

Уа1

А1а

Тгр

Азр

Уа1

Рго

ТЬг

С1п

Азр

Суз

С1у

35

40

45

Рго

Агд

Ьеи

Ьуз

Уа1

Рго

Ьеи

Азр

Ьеи

Азп

А1а

РЬе

Азр

Уа1

С1п

А1а

50

55

60

Зег

Рго

Азп

С1и

С1у

РЬе

Уа1

Азп

С1п

Азп

11е

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Агд

65

70

75

80

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Ьеи

Туг

Рго

Агд

РЬе

Азр

Зег

А1а

С1у

Агд

Зег

Уа1

85

90

95

Нтз

С1у

С1у

Уа1

Рго

С1п

Азп

Уа1

Зег

Ьеи

Тгр

А1а

Нтз

Агд

Ьуз

Меб

100

105

110

Ьеи

С1п

Ьуз

Агд

Уа1

С1и

Нтз

Туг

11е

Агд

ТЬг

С1п

С1и

Зег

А1а

С1у

115

120

125

Ьеи

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

С1и

Азр

Тгр

Агд

Рго

Уа1

Тгр

Уа1

Агд

Азп

130

135

140

Тгр

С1п

Азр

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Агд

Агд

Ьеи

Зег

Агд

С1п

Ьеи

Уа1

А1а

145

150

155

160

Зег

Агд

Нтз

Рго

Азр

Тгр

Рго

Рго

Азр

Агд

11е

Уа1

Ьуз

С1п

А1а

С1п

165

170

175

Туг

С1и

РЬе

С1и

РЬе

А1а

А1а

С1п

С1п

РЬе

Меб

Ьеи

С1и

ТЬг

Ьеи

Агд

180

185

190

- 163 029502

Туг

Уа1

Ьуз 195

А1а Уа1

Агд

Рго Агд 200

Нтз

Ьеи Тгр С1у РЬе 205

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нтз

Азр

Туг

Уа1

С1п

Азп

Тгр

С1и

Зег

Туг

ТЬг

210

215

220

С1у

Агд

Суз

Рго

Азр

Уа1

С1и

Уа1

А1а

Агд

Азп

Азр

С1п

Ьеи

А1а

Тгр

225

230

235

240

Ьеи

Тгр

А1а

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

РЬе

Рго

Зег

Уа1

Туг

Ьеи

Азр

С1и

245

250

255

ТЬг

Ьеи

А1а

Зег

Зег

Агд

Нтз

С1у

Агд

Азп

РЬе

Уа1

Зег

РЬе

Агд

Уа1

260

265

270

С1п

С1и

А1а

Ьеи

Агд

Уа1

А1а

Агд

ТЬг

Нтз

Нтз

А1а

Азп

Нтз

А1а

Ьеи

275

280

285

Рго

Уа1

Туг

Уа1

РЬе

ТЬг

Агд

Рго

ТЬг

Туг

Зег

Агд

Агд

Ьеи

ТЬг

С1у

290

295

300

Ьеи

Зег

С1и

МеЬ

Азр

Ьеи

11е

Зег

ТЬг

11е

С1у

С1и

Зег

А1а

А1а

Ьеи

305

310

315

320

С1у

А1а

А1а

С1у

Уа1

11е

Ьеи

Тгр

С1у

Азр

А1а

С1у

Туг

ТЬг

ТЬг

Зег

325

330

335

ТЬг

С1и

ТЬг

Суз

С1п

Туг

Ьеи

Ьуз

Азр

Туг

Ьеи

ТЬг

Агд

Ьеи

Ьеи

Уа1

340

345

350

Рго

Туг

Уа1

Уа1

Азп

Уа1

Зег

Тгр

А1а

ТЬг

С1п

Туг

Суз

Зег

Агд

А1а

355

360

365

С1п

Суз

Нтз

С1у

Нтз

С1у

Агд

Суз

Уа1

Агд

Агд

Азп

Рго

Зег

А1а

Зег

370

375

380

ТЬг

РЬе

Ьеи

Нтз

Ьеи

Зег

ТЬг

Азп

Зег

РЬе

Агд

Ьеи

Уа1

Рго

С1у

Нтз

385

390

395

400

А1а

Рго

С1у

С1и

Рго

С1п

Ьеи

Агд

Рго

Уа1

С1у

С1и

Ьеи

Зег

Тгр

А1а

405

410

415

Азр

11е

Азр

Нтз

Ьеи

С1п

ТЬг

Нтз

РЬе

Агд

Суз

С1п

Суз

Туг

Ьеи

С1у

420

425

430

Тгр

Зег

С1у

С1и

С1п

Суз

С1п

Тгр

Азр

Нтз

Агд

С1п

А1а

А1а

С1у

С1у

435

440

445

А1а

Зег

С1и

А1а

Тгр

А1а

С1у

Зег

Нтз

Ьеи

ТЬг

Зег

Ьеи

Ьеи

А1а

Ьеи

450

455

460

А1а

А1а

Ьеи

А1а

РЬе

ТЬг

Тгр

ТЬг

Ьеи

465 470

<210> 38

<211> 417

<212> белок

<213> Ното зартепз

<220>

<223> Гиалуронидаза-3 [предшественник]

<400> 38

МеЬ

ТЬг

ТЬг

С1п

Ьеи

С1у

Рго

А1а

Ьеи

Уа1

Ьеи

С1у

Уа1

А1а

Ьеи

Суз

1

5

10

15

Ьеи

С1у

Суз

С1у

С1п

Рго

Ьеи

Рго

С1п

Уа1

Рго

С1и

Агд

Рго

РЬе

Зег

20

25

30

Уа1

Ьеи

Тгр

Азп

Уа1

Рго

Зег

А1а

Нтз

Суз

С1и

А1а

Агд

РЬе

С1у

Уа1

35

40

45

Нтз

Ьеи

Рго

Ьеи

Азп

А1а

Ьеи

С1у

11е

11е

А1а

Азп

Агд

С1у

С1п

Нтз

50

55

60

РЬе

Нтз

С1у

С1п

Азп

МеЬ

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Ьуз

Азп

С1п

Ьеи

С1у

Ьеи

65

70

75

80

Туг

Рго

Туг

РЬе

С1у

Рго

Агд

С1у

ТЬг

А1а

Нтз

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

85

90

95

С1п

А1а

Ьеи

Рго

Ьеи

Азр

Агд

Нтз

Ьеи

А1а

Ьеи

А1а

А1а

Туг

С1п

11е

- 164 029502

100

105

110

Нгз

Нгз

Зег

Ьеи

Агд

Рго

С1у

РЬе

А1а

С1у

Рго

А1а

Уа1

Ьеи

Азр

Тгр

115

120

125

С1и

С1и

Тгр

Суз

Рго

Ьеи

Тгр

А1а

С1у

Азп

Тгр

С1у

Агд

Агд

Агд

А1а

130

135

140

Туг

С1п

А1а

А1а

Зег

Тгр

А1а

Тгр

А1а

С1п

С1п

Уа1

РЬе

Рго

Азр

Ьеи

145

150

155

160

Азр

Рго

С1п

С1и

С1п

Ьеи

Туг

Ьуз

А1а

Туг

ТЬг

С1у

РЬе

С1и

С1п

А1а

165

170

175

А1а

Агд

А1а

Ьеи

Меб

С1и

Азр

ТЬг

Ьеи

Агд

Уа1

А1а

С1п

А1а

Ьеи

Агд

180

185

190

Рго

Нгз

С1у

Ьеи

Тгр

С1у

РЬе

Туг

Нгз

Туг

Рго

А1а

Суз

С1у

Азп

С1у

195

200

205

Тгр

Нгз

Зег

Меб

А1а

Зег

Азп

Туг

ТЬг

С1у

Агд

Суз

Нгз

А1а

А1а

ТЬг

210

215

220

Ьеи

А1а

Агд

Азп

ТЬг

С1п

Ьеи

Нгз

Тгр

Ьеи

Тгр

А1а

А1а

Зег

Зег

А1а

225

230

235

240

Ьеи

РЬе

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Рго

Рго

Агд

Ьеи

Рго

Рго

А1а

Нгз

Нгз

245

250

255

С1п

А1а

РЬе

Уа1

Агд

Нгз

Агд

Ьеи

С1и

С1и

А1а

РЬе

Агд

Уа1

А1а

Ьеи

260

265

270

Уа1

С1у

Нгз

Агд

Нгз

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

Ьеи

А1а

Туг

Уа1

Агд

Ьеи

ТЬг

275

280

285

Нгз

Агд

Агд

Зег

С1у

Агд

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

Азр

Ьеи

Уа1

С1п

Зег

290

295

300

11е

С1у

Уа1

Зег

А1а

А1а

Ьеи

С1у

А1а

А1а

С1у

Уа1

Уа1

Ьеи

Тгр

С1у

305

310

315

320

Азр

Ьеи

Зег

Ьеи

Зег

Зег

Зег

С1и

С1и

С1и

Суз

Тгр

Нгз

Ьеи

Нгз

Азр

325

330

335

Туг

Ьеи

Уа1

Азр

ТЬг

Ьеи

С1у

Рго

Туг

Уа1

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Агд

А1а

340

345

350

А1а

Меб

А1а

Суз

Зег

Нгз

С1п

Агд

Суз

Нгз

С1у

Нгз

С1у

Агд

Суз

А1а

355

360

365

Агд

Агд

Азр

Рго

С1у

С1п

Меб

С1и

А1а

РЬе

Ьеи

Нгз

Ьеи

Тгр

Рго

Азр

370

375

380

С1у

Зег

Ьеи

С1у

Азр

Тгр

Ьуз

Зег

РЬе

Зег

Суз

Нгз

Суз

Туг

Тгр

С1у

385

390

395

400

Тгр

А1а

С1у

Рго

ТЬг

Суз

С1п

С1и

Рго

Агд

Рго

С1у

Рго

Ьуз

С1и

А1а

405

410

415

Уа1

<210> 39 <211> 481 <212> белок <213> Ното :

заргепз

<220>

<223> Гиалуронидаза-

4

<400> 39 Меб Ьуз να1

Ьеи

Зег

С1и

С1у

С1п

Ьеи

Ьуз

Ьеи

Суз

Уа1

Уа1

С1п

Рго

1

5

10

15

Уа1 Нгз Ьеи

ТЬг

Зег

Тгр

Ьеи

Ьеи

11е

РЬе

РЬе

11е

Ьеи

Ьуз

Зег

11е

20

25

30

Зег Суз Ьеи

Ьуз

Рго

А1а

Агд

Ьеи

Рго

11е

Туг

С1п

Агд

Ьуз

Рго

РЬе

35

40

45

11е А1а А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

ТЬг

Азр

С1п

Суз

Ьеи

11е

Ьуз

Туг

Азп

50

55

60

Ьеи Агд Ьеи

Азп

Ьеи

Ьуз

Меб

РЬе

Рго

Уа1

11е

С1у

Зег

Рго

Ьеи

А1а

- 165 029502

65

70

75

80

Ьуз

А1а

Агд

С1у

С1п

Азп

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азп

Агд

Ьеи

С1у

85

90

95

Туг

Туг

Рго

Тгр

Туг

ТЬг

Зег

С1п

С1у

Уа1

Рго

11е

Азп

С1у

С1у

Ьеи

100

105

110

Рго

С1п

Азп

11е

Зег

Ьеи

С1п

Уа1

Н15

Ьеи

С1и

Ьуз

А1а

Азр

С1п

Азр

115

120

125

11е

Азп

Туг

Туг

11е

Рго

А1а

С1и

Азр

РЬе

Зег

С1у

Ьеи

А1а

Уа1

11е

130

135

140

Азр

Тгр

С1и

Туг

Тгр

Агд

Рго

С1п

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Азп

Зег

Ьуз

145

150

155

160

Азр

Уа1

Туг

Агд

С1п

Ьуз

Зег

Агд

Ьуз

Ьеи

11е

Зег

Азр

Меб

С1у

Ьуз

165

170

175

Азп

Уа1

Зег

А1а

ТЬг

Азр

11е

С1и

Туг

Ьеи

А1а

Ьуз

Уа1

ТЬг

РЬе

С1и

180

185

190

С1и

Зег

А1а

Ьуз

А1а

РЬе

Меб

Ьуз

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

11е

Ьуз

195

200

205

Зег

Агд

Рго

Ьуз

С1у

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

Туг

Рго

Азр

Суз

Н15

210

215

220

Азп

Туг

Азп

Уа1

Туг

А1а

Рго

Азп

Туг

Зег

С1у

Зег

Суз

Рго

С1и

Азр

225

230

235

240

С1и

Уа1

Ьеи

Агд

Азп

Азп

С1и

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

Зег

Зег

А1а

245

250

255

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

С1у

Уа1

Тгр

Ьуз

Зег

Ьеи

С1у

Азр

Зег

С1и

260

265

270

Азп

11е

Ьеи

Агд

РЬе

Зег

Ьуз

РЬе

Агд

Уа1

Н15

С1и

Зег

Меб

Агд

11е

275

280

285

Зег

ТЬг

Меб

ТЬг

Зег

Н15

Азр

Туг

А1а

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

Уа1

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Агд

Азр

С1и

Рго

Ьеи

РЬе

РЬе

Ьеи

Зег

Ьуз

С1п

Азр

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Зег

ТЬг

11е

С1у

С1и

Зег

А1а

А1а

Ьеи

С1у

А1а

А1а

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

Азр

Меб

Азп

Ьеи

ТЬг

А1а

Зег

Ьуз

А1а

Азп

Суз

ТЬг

340

345

350

Ьуз

Уа1

Ьуз

С1п

РЬе

Уа1

Зег

Зег

Азр

Ьеи

С1у

Зег

Туг

11е

А1а

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Агд

А1а

А1а

С1и

Уа1

Суз

Зег

Ьеи

Н15

Ьеи

Суз

Агд

Азп

Азп

370

375

380

С1у

Агд

Суз

11е

Агд

Ьуз

Меб

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

Туг

Ьеи

Н15

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

А1а

Зег

Туг

Нгз

11е

С1и

А1а

Зег

С1и

Азр

С1у

С1и

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Ьуз

С1у

Ьуз

А1а

Зег

Азр

ТЬг

Азр

Ьеи

А1а

Уа1

Меб

А1а

Азр

ТЬг

420

425

430

РЬе

Зег

Суз

Н15

Суз

Туг

С1п

С1у

Туг

С1и

С1у

А1а

Азр

Суз

Агд

С1и

435

440

445

11е

Ьуз

ТЬг

А1а

Азр

С1у

Суз

Зег

С1у

Уа1

Зег

Рго

Зег

Рго

С1у

Зег

450

455

460

Ьеи

Меб

ТЬг

Ьеи

Суз

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Ьеи

А1а

Зег

Туг

Агд

Зег

11е

С1п

465

470

475

480

Ьеи

<210>	40
<211>	467
<212>	белок
<213>	Ното заргепз
<220>

- 166 029502

<223> зΗиРΗ20 предшественник 1-467

<400> 40

Меб

С1у

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Η^з

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Η^з

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

Меб

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Η^з

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Η^з

Η^3

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Η^з

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

- 167 029502

450 455 460

11е Азр А1а 465

<210> 41

<211> 477

<212> белок

<213> Ното зартепз

<220>

<223> зНиРН20 предшественник 1-477

<400> 41

МеЕ

С1у

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Нтз

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

МеЕ

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

МеЕ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеЕ

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Нтз

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеЕ

Агд

Зег

МеЕ

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

МеЕ

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

- 168 029502

Уа1 ТЬг Ьеи А1а А1а Ьуз МеЕ Суз Зег С1п Уа1 Ьеи Суз С1п С1и С1п

370 375 380

С1у Уа1 Суз 11е Агд Ьуз Азп Тгр Азп Зег Зег Азр Туг Ьеи Нтз Ьеи

385 390 395 400

Азп Рго Азр Азп РЬе А1а 11е С1п Ьеи С1и Ьуз С1у С1у Ьуз РЬе ТЬг

405 410 415

Уа1 Агд С1у Ьуз Рго ТЬг Ьеи С1и Азр Ьеи С1и С1п РЬе Зег С1и Ьуз

420 425 430

РЬе Туг Суз Зег Суз Туг Зег ТЬг Ьеи Зег Суз Ьуз С1и Ьуз А1а Азр

435 440 445

Уа1 Ьуз Азр ТЬг Азр А1а Уа1 Азр Уа1 Суз 11е А1а Азр С1у Уа1 Суз

450 455 460

11е Азр А1а РЬе Ьеи Ьуз Рго Рго МеЕ С1и ТЬг С1и С1и 465 470 475

<210> 42

<211> 478

<212> БЕЛОК

<213> Ното зартепз

<220>

<223> зНиРН20 предшественник 1-478

<400> 42

МеЕ	С1у	Уа1	Ьеи	Ьуз	РЬе	Ьуз	Нтз
1				5
Зег	Зег	С1у	Уа1 20	Зег	С1п	11е	Уа1
Суз	Ьеи	ТЬг 35	Ьеи	Азп	РЬе	Агд	А1а 40
РЬе	Ьеи 50	Тгр	А1а	Тгр	Азп	А1а 55	Рго
Азр 65	С1и	Рго	Ьеи	Азр	МеЕ 70	Зег	Ьеи
11е	Азп	А1а	ТЬг	С1у 85	С1п	С1у	Уа1
С1у	Туг	Туг	Рго 100	Туг	11е	Азр	Зег
С1у	11е	Рго 115	С1п	Ьуз	11е	Зег	Ьеи 120
Ьуз	Азр 130	11е	ТЬг	РЬе	Туг	МеЕ 135	Рго
11е 145	Азр	Тгр	С1и	С1и	Тгр 150	Агд	Рго
Ьуз	Азр	Уа1	Туг	Ьуз 165	Азп	Агд	Зег
Уа1	С1п	Ьеи	Зег 180	Ьеи	ТЬг	С1и	А1а
С1и	Ьуз	А1а 195	С1у	Ьуз	Азр	РЬе	Ьеи 200
Ьеи	Ьеи 210	Агд	Рго	Азп	Нтз	Ьеи 215	Тгр
Туг 225	Азп	Нтз	Нтз	Туг	Ьуз 230	Ьуз	Рго
Уа1	С1и	11е	Ьуз	Агд 245	Азп	Азр	Азр
ТЬг	А1а	Ьеи	Туг 260	Рго	Зег	11е	Туг

11е	РЬе 10	РЬе	Агд	Зег	РЬе	Уа1 15	Ьуз
РЬе 25	ТЬг	РЬе	Ьеи	Ьеи	11е 30	Рго	Суз
Рго	Рго	Уа1	11е	Рго 45	Азп	Уа1	Рго
Зег	С1и	РЬе	Суз 60	Ьеи	С1у	Ьуз	РЬе
РЬе	Зег	РЬе 75	11е	С1у	Зег	Рго	Агд 80
ТЬг	11е 90	РЬе	Туг	Уа1	Азр	Агд 95	Ьеи
11е 105	ТЬг	С1у	Уа1	ТЬг	Уа1 110	Азп	С1у
С1п	Азр	Нтз	Ьеи	Азр 125	Ьуз	А1а	Ьуз
Уа1	Азр	Азп	Ьеи 140	С1у	МеЕ	А1а	Уа1
ТЬг	Тгр	А1а 155	Агд	Азп	Тгр	Ьуз	Рго 160
11е	С1и 170	Ьеи	Уа1	С1п	С1п	С1п 175	Азп
ТЬг 185	С1и	Ьуз	А1а	Ьуз	С1п 190	С1и	РЬе
Уа1	С1и	ТЬг	11е	Ьуз 205	Ьеи	С1у	Ьуз
С1у	Туг	Туг	Ьеи 220	РЬе	Рго	Азр	Суз
С1у	Туг	Азп 235	С1у	Зег	Суз	РЬе	Азп 240
Ьеи	Зег 250	Тгр	Ьеи	Тгр	Азп	С1и 255	Зег
Ьеи 265	Азп	ТЬг	С1п	С1п	Зег 270	Рго	Уа1

- 169 029502

А1а

А1а

ТЬг 275

Ьеи

Туг

Уа1

Агд Азп Агд Уа1 280

Агд

С1и

А1а 285

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеЬ

Агд

Зег

МеЬ

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

МеЬ

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

МеЬ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нгз

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

450

455

460

11е

Азр

А1а

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

МеЬ

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

465

470

475

<210> 43 <211> 479 <212> белок <213> Ното ί

зартепз

<220>

<223> зНиРН20 предшественник 1 —

479

<400> 43

МеЬ

С1у

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Нгз

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

МеЬ

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нгз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

МеЬ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеЬ

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

- 170 029502

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Нтз

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

450

455

460

11е

Азр

А1а

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

Меб

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

465

470

475

<210> 44 <211> 480 <212> белок <213> Ното :

заргепз

<220>

<223> зНиРН20 предшественник 1-

480

<400> 44 Меб С1у Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Нтз

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег Зег С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз Ьеи ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе Ьеи Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азр С1и Рго

Ьеи

Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е Азп А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

- 171 029502

С1у

Туг

Туг

Рго 100

Туг

11е Азр

Зег

11е 105

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1 110

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нгз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

МеЬ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеЬ

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Нгз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Нгз

Нгз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеЬ

Агд

Зег

МеЬ

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

МеЬ

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

МеЬ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нгз

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

450

455

460

11е

Азр

А1а

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

МеЬ

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

465

470

475

480

<210> 45

<211> 481

<212> белок

<213> Ното заргепз

<220>

<223> зНиРН20 предшественник 1-481

<400> 45

МеЬ С1у Уа1 Ьеи Ьуз РЬе Ьуз Нгз 11е РЬе РЬе Агд Зег РЬе Уа1 Ьуз

- 172 029502

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

МеЕ

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

МеЕ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеЕ

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Нтз

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеЕ

Агд

Зег

МеЕ

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

МеЕ

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

МеЕ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

450

455

460

11е

Азр

А1а

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

МеЕ

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

465

470

475

480

РЬе

- 173 029502

<210> 46

<211> 483

<212> белок

<213> Ното зартепз

<220>

<223> зНиРН20 предшественник 1-483

<400> 46

Меб

С1у

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Нтз

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

Меб

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Нтз

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

- 174 029502

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

450

455

460

11е

Азр

А1а

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

МеЕ

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

465

470

475

480

РЬе

Туг

Азп

<210> 47 <211> 432 <212> белок <213> Ното ί

зартепз

<220>

<223> зНиРН20 зрелый 36-

467

<400> 47

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

РЬе

Ьеи

Тгр

1

5

10

15

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Ьеи

Азр

МеЕ

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг

РЬе

Туг

МеЕ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеЕ

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Ьеи

130

135

140

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Ьуз

А1а

145

150

155

160

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нтз

180

185

190

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

- 175 029502

290

295

300

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеЕ

Агд

Зег

МеЕ

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

МеЕ

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

А1а

А1а

Ьуз

МеЕ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Ьуз

Азр

405

410

415

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

11е

Азр

А1а

420

425

430

<210> 48 <211> 448 <212> белок <213> Ното ί

зартепз

<220>

<223> зНиРН20 зрелый 36-

483

<400> 48

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

РЬе

Ьеи

Тгр

1

5

10

15

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Ьеи

Азр

МеЕ

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг

РЬе

Туг

МеЕ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеЕ

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Ьеи

130

135

140

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Ьуз

А1а

145

150

155

160

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нтз

180

185

190

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

- 176 029502

Рго

Азр А1а

Ьуз 260

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1 265

РЬе А1а Туг ТЬг Агд 270

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Ьуз

Азр

405

410

415

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

11е

Азр

А1а

420

425

430

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

Меб

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

РЬе

Туг

Азп

435

440

445

<210> 49

<211> 1446

<212> ДНК

<213> Ното зартепз

<220>

<223> ДНК, кодирующая растворимый гНиРН20 "предшественник"

<400> 49

абдддадбдс бааааббсаа дсасабсббб ббсадаадсб ббдббааабс аадбддадба 60

бсссадабад ббббсассбб ссббсбдабб ссабдббдсб бдасбсбдаа бббсададса 120

ссбссбдбба ббссааабдб дссбббссбс бдддссбдда абдссссаад бдааббббдб 180

сббддааааб ббдабдадсс асбадабабд адссбсббсб сбббсабадд аадсссссда 240

абааасдсса ссдддсаадд бдббасааба ббббабдббд абадасббдд сбасбабссб 300

басабадабб саабсасадд адбаасбдбд аабддаддаа бсссссадаа дабббссбба 360

саадассабс бддасааадс баадааадас аббасабббб абабдссадб адасаабббд 420

ддаабддсбд ббаббдасбд ддаадаабдд адасссасбб дддсаадааа сбддааассб 480

ааадабдббб асаадаабад дбсбаббдаа ббддббсадс аасаааабдб асаасббадб 540

сбсасададд ссасбдадаа адсаааасаа даабббдааа аддсадддаа ддабббссбд 600

дбададасба бааааббддд ааааббасбб сддссааабс асббдбдддд ббаббабсбб 660

бббссддабб дббасаасса бсасбабаад ааасссддбб асаабддаад ббдсббсааб 720

дбадааабаа ааадааабда бдабсбсадс бддббдбдда абдааадсас бдсбсбббас 780

ссабссаббб абббдаасас бсадсадбсб ссбдбадсбд сбасасбсба бдбдсдсааб 840

сдадббсддд аадссабсад адбббссааа абассбдабд сааааадбсс асббссддбб 900

бббдсабаба сссдсабадб ббббасбдаб саадббббда ааббссбббс бсаадабдаа 960

сббдбдбаба сабббддсда аасбдббдсб сбдддбдсбб сбддааббдб аабабдддда 1020

асссбсадба баабдсдаад бабдааабсб бдсббдсбсс бадасаабба сабддадасб 1080

абасбдаабс сббасабааб саасдбсаса сбадсадсса ааабдбдбад ссаадбдсбб 1140

бдссаддадс ааддадбдбд бабааддааа аасбддаабб саадбдасба бсббсассбс 1200

аасссадаба аббббдсбаб бсаасббдад аааддбддаа адббсасадб асдбддаааа 1260

ссдасасббд аадассбдда дсааббббсб дааааабббб аббдсадсбд ббабадсасс 1320

ббдадббдба аддадааадс бдабдбаааа дасасбдабд сбдббдабдб дбдбаббдсб 1380

дабддбдбсб дбабадабдс ббббсбаааа ссбсссабдд адасадаада ассбсааабб 1440

ббсбас 1446

- 177 029502

<210> 50

<211> 509

<212> белок

<213> Ηото зартепз

<220>

<223> РИ20 вариант Р48А

<400> 50

МеЬ

С1у

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Η^з

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

А1а

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

МеЬ

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Η^з

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

МеЬ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеЬ

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Η^з

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Η^з

Η^3

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеЬ

Агд

Зег

МеЬ

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

МеЬ

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

МеЬ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Η^з

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

- 178 029502

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

450

455

460

11е

Азр

А1а

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

Меб

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

465

470

475

480

РЬе

Туг

Азп

А1а

Зег

Рго

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

А1а

ТЬг

Меб

РЬе

11е

Уа1

485

490

495

Зег

11е

Ьеи

РЬе

Ьеи

11е

11е

Зег

Зег

Уа1

А1а

Зег

Ьеи

500 505

<210> 51

<211> 509

<212> белок

<213> Ното зартепз

<220>

<223> предшественник РН20 вариант Ь499ВД

<400> 51

Меб

С1у

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Нтз

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

Меб

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Нтз

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

- 179 029502

Зег

Ьуз 290

11е

Рго Азр

А1а

Ьуз 295

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1 300

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нгз

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

450

455

460

11е

Азр

А1а

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

Меб

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

465

470

475

480

РЬе

Туг

Азп

А1а

Зег

Рго

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

А1а

ТЬг

Меб

РЬе

11е

Уа1

485

490

495

Зег

11е

Тгр

РЬе

Ьеи

11е

11е

Зег

Зег

Уа1

А1а

Зег

Ьеи

500

505

<210> 52

<211> 6630

<212> ДНК

<213> искусственная послндовательность

<220>

<223> Н324 вектор

<400> 52

бсаабаббдд ссаббадсса баббаббсаб бддббабаба дсабааабса абаббддсба 60

ббддссаббд сабасдббдб абсбабабса баабабдбас абббабаббд дсбсабдбсс 120

аабабдассд ссабдббддс аббдаббабб дасбадббаб баабадбааб сааббасддд 180

дбсаббадбб сабадсссаб абабддадбб ссдсдббаса баасббасдд бааабддссс 240

дссбддсбда ссдсссаасд асссссдссс аббдасдбса абаабдасдб абдббсссаб 300

адбаасдсса абадддасбб бссаббдасд бсаабдддбд дадбабббас ддбааасбдс 360

ссасббддса дбасабсаад бдбабсабаб дссаадбссд сссссбаббд асдбсаабда 420

сддбааабдд сссдссбддс аббабдссса дбасабдасс ббасдддасб ббссбасббд 480

дсадбасабс басдбаббад бсабсдсбаб бассабддбд абдсддбббб ддсадбасас 540

саабдддсдб ддабадсддб ббдасбсасд дддабббсса адбсбссасс ссаббдасдб 600

саабдддадб ббдббббддс ассаааабса асдддасббб ссаааабдбс дбаабаассс 660

сдссссдббд асдсааабдд дсддбаддсд бдбасддбдд даддбсбаба баадсададс 720

бсдбббадбд аассдбсада бсасбадаад сбббаббдсд дбадбббабс асадббаааб 780

бдсбаасдса дбсадбдсбб сбдасасаас адбсбсдаас ббаадсбдса даадббддбс 840

дбдаддсасб дддсаддбаа дбабсааддб басаадасад дбббааддад ассаабадаа 900

асбдддсббд бсдадасада даадасбсбб дсдбббсбда баддсассба ббддбсббас 960

бдасабссас бббдссбббс бсбссасадд бдбссасбсс садббсаабб асадсбсбба 1020

аддсбададб асббаабасд асбсасбаба ддсбадсабд ддадбдсбаа ааббсаадса 1080

сабсбббббс адаадсбббд ббааабсаад бддадбабсс садабадббб бсассббссб 1140

бсбдаббсса бдббдсббда сбсбдааббб сададсассб ссбдббаббс сааабдбдсс 1200

бббссбсбдд дссбддаабд ссссаадбда аббббдбсбб ддаааабббд абдадссасб 1260

- 180 029502

адабабдадс сбсббсбсбб бсабаддаад сссссдааба аасдссассд ддсааддбдб 1320 басаабаббб бабдббдаба дасббддсба сбабссббас абадаббсаа бсасаддадб 1380 аасбдбдааб ддаддаабсс сссадаадаб ббссббасаа дассабсбдд асааадсбаа 1440 дааадасабб асаббббаба бдссадбада саабббддда абддсбдбба ббдасбддда 1500 адаабддада сссасббддд саадааасбд дааассбааа дабдбббаса адаабаддбс 1560 баббдааббд дббсадсаас аааабдбаса асббадбсбс асададдсса сбдадааадс 1620 аааасаадаа бббдаааадд садддаадда бббссбддба дадасбабаа ааббдддааа 1680 аббасббсдд ссааабсасб бдбддддбба ббабсббббб ссддаббдбб асаассабса 1740 сбабаадааа сссддббаса абддаадббд сббсаабдба дааабааааа дааабдабда 1800 бсбсадсбдд ббдбддаабд ааадсасбдс бсбббассса бссабббабб бдаасасбса 1860 дсадбсбссб дбадсбдсба сасбсбабдб дсдсаабсда дббсдддаад ссабсададб 1920 ббссааааба ссбдабдсаа ааадбссасб бссддббббб дсабабассс дсабадбббб 1980 басбдабсаа дббббдаааб бссбббсбса адабдаасбб дбдбабасаб ббддсдааас 2040 бдббдсбсбд ддбдсббсбд дааббдбааб абддддаасс сбсадбабаа бдсдаадбаб 2100 дааабсббдс ббдсбссбад асааббасаб ддадасбаба сбдаабссбб асабаабсаа 2160 сдбсасасба дсадссаааа бдбдбадсса адбдсбббдс саддадсаад дадбдбдбаб 2220 ааддааааас бддааббсаа дбдасбабсб бсассбсаас ссадабаабб ббдсбаббса 2280 асббдадааа ддбддааадб бсасадбасд бддаааассд асасббдаад ассбддадса 2340 аббббсбдаа аааббббабб дсадсбдбба бадсассббд адббдбаадд адааадсбда 2400 бдбаааадас асбдабдсбд ббдабдбдбд баббдсбдаб ддбдбсбдба бадабдсббб 2460 бсбаааассб сссабддада садаадаасс бсаааббббс басбдаддаб ссабадсбаа 2520 сдссссбсбс ссбссссссс сссбаасдбб асбддссдаа дссдсббдда абааддссдд 2580 бдбдсдбббд бсбабабдбб аббббссасс абаббдссдб сббббддсаа бдбдадддсс 2640 сддааассбд дсссбдбсбб сббдасдадс аббссбаддд дбсбббсссс бсбсдссааа 2700 ддаабдсаад дбсбдббдаа бдбсдбдаад даадсадббс сбсбддаадс ббсббдаада 2760 сааасаасдб сбдбадсдас ссбббдсадд садсддаасс ссссассбдд сдасаддбдс 2820 сбсбдсддсс аааадссасд бдбабаадаб асассбдсаа аддсддсаса ассссадбдс 2880 сасдббдбда дббддабадб бдбддааада дбсааабддс бсбссбсаад сдбаббсаас 2940 ааддддсбда аддабдссса дааддбассс саббдбабдд дабсбдабсб ддддссбсдд 3000 бдсасабдсб ббасабдбдб ббадбсдадд ббааааааас дбсбаддссс сссдаассас 3060 ддддасдбдд ббббссбббд ааааасасда бдабаадсбб дссасаассс асадсддссд 3120 сбдссабсаб ддббсдасса ббдаасбдса бсдбсдссдб дбсссааааб абддддаббд 3180 дсаадаасдд адассбассс бддссбссдс бсаддаасда дббсаадбас ббссааадаа 3240 бдассасаас сбсббсадбд дааддбааас адаабсбддб даббабдддб аддаааассб 3300 ддббсбссаб бссбдадаад аабсдассбб баааддасад ааббаабаба дббсбсадба 3360 дадаасбсаа адаассасса сдаддадсбс аббббсббдс саааадбббд дабдабдссб 3420 баадасббаб бдаасаассд дааббддсаа дбааадбада сабддбббдд абадбсддад 3480 дсадббсбдб ббассаддаа дссабдаабс аассаддсса ссбсадасбс бббдбдасаа 3540 ддабсабдса ддаабббдаа адбдасасдб ббббсссада ааббдабббд дддааабаба 3600 аасббсбссс адаабассса ддсдбссбсб сбдаддбсса ддаддааааа ддсабсаадб 3660 абаадбббда адбсбасдад аадааадасб ааасдсдбдд бассбсбада дбсдасссдд 3720 дсддссдсбб сдадсадаса бдабаадаба саббдабдад бббддасааа ссасаасбад 3780 аабдсадбда аааааабдсб ббабббдбда аабббдбдаб дсбаббдсбб бабббдбаас 3840 саббабаадс бдсаабааас аадббаасаа саасааббдс аббсабббба бдбббсаддб 3900 бсадддддад абдбдддадд ббббббааад саадбаааас сбсбасаааб дбддбааааб 3960 сдабааддаб ссдддсбддс дбаабадсда ададдсссдс ассдабсдсс сббсссааса 4020 дббдсдсадс сбдаабддсд аабддасдсд сссбдбадсд дсдсаббаад сдсддсдддб 4080 дбддбддбба сдсдсадсдб дассдсбаса сббдссадсд сссбадсдсс сдсбссбббс 4140 дсбббсббсс сббссбббсб сдссасдббс дссддсбббс сссдбсаадс бсбааабсдд 4200 дддсбсссбб бадддббссд абббадбдсб ббасддсасс бсдассссаа аааасббдаб 4260 бадддбдабд дббсасдбад бдддссабсд сссбдабада сддбббббсд сссбббдасд 4320 ббддадбсса сдббсбббаа бадбддасбс ббдббссааа сбддаасаас асбсаасссб 4380 абсбсддбсб аббсббббда бббабааддд аббббдссда бббсддссба ббддббаааа 4440 аабдадсбда бббаасаааа абббаасдсд ааббббааса ааабаббаас дсббасаабб 4500 бссбдабдсд дбаббббсбс сббасдсабс бдбдсддбаб ббсасассдс абабддбдса 4560 сбсбсадбас аабсбдсбсб дабдссдсаб адббаадсса дссссдасас ссдссаасас 4620 ссдсбдасдс дсссбдасдд дсббдбсбдс бсссддсабс сдсббасада саадсбдбда 4680 ссдбсбссдд дадсбдсабд бдбсададдб бббсассдбс абсассдааа сдсдсдадас 4740 дааадддссб сдбдабасдс сбабббббаб аддббаабдб сабдабааба абддбббсбб 4800 адасдбсадд бддсасбббб сддддааабд бдсдсддаас сссбабббдб ббабббббсб 4860

- 181 029502

ааабасаббс ааабабдбаб ссдсбсабда дасаабаасс сбдабааабд сббсаабааб аббдааааад даададбабд адбаббсаас абббссдбдб сдсссббабб сссббббббд сддсаббббд ссббссбдбб бббдсбсасс садааасдсб ддбдааадба ааадабдсбд аадабсадбб дддбдсасда дбдддббаса бсдаасбдда бсбсаасадс ддбаадабсс ббдададббб бсдссссдаа даасдббббс саабдабдад сасббббааа дббсбдсбаб дбддсдсддб аббабсссдб аббдасдссд ддсаададса асбсддбсдс сдсабасасб аббсбсадаа бдасббддбб дадбасбсас садбсасада ааадсабсбб асддабддса бдасадбаад адааббабдс адбдсбдсса баассабдад бдабаасасб дсддссаасб басббсбдас аасдабсдда ддассдаадд адсбаассдс ббббббдсас аасабддддд абсабдбаас бсдссббдаб сдббдддаас сддадсбдаа бдаадссаба ссааасдасд адсдбдасас сасдабдссб дбадсаабдд саасаасдбб дсдсааасба ббаасбддсд аасбасббас бсбадсббсс сддсаасааб баабадасбд дабддаддсд дабааадббд саддассасб бсбдсдсбсд дсссббссдд сбддсбддбб баббдсбдаб ааабсбддад ссддбдадсд бдддбсбсдс ддбабсаббд садсасбддд дссадабддб аадсссбссс дбабсдбадб бабсбасасд асддддадбс аддсаасбаб ддабдаасда аабадасада бсдсбдадаб аддбдссбса сбдаббаадс аббддбаасб дбсадассаа дбббасбсаб абабасббба даббдаббба ааасббсабб бббаабббаа ааддабсбад дбдаадабсс бббббдабаа бсбсабдасс аааабсссбб аасдбдадбб ббсдббссас бдадсдбсад ассссдбада ааадабсааа ддабсббсбб дадабссббб ббббсбдсдс дбаабсбдсб дсббдсааас ааааааасса ссдсбассад сддбддбббд бббдссддаб саададсбас саасбсбббб бссдааддба асбддсббса дсададсдса дабассаааб асбдббсббс бадбдбадсс дбадббаддс сассасббса адаасбсбдб адсассдссб асабассбсд сбсбдсбааб ссбдббасса дбддсбдсбд ссадбддсда баадбсдбдб сббассдддб бддасбсаад асдабадбба ссддабаадд сдсадсддбс дддсбдаасд дддддббсдб дсасасадсс садсббддад сдаасдассб асассдаасб дадабассба садсдбдадс бабдадааад сдссасдсбб сссдааддда даааддсдда саддбабссд дбаадсддса дддбсддаас аддададсдс асдадддадс ббссаддддд ааасдссбдд бабсбббаба дбссбдбсдд дбббсдссас сбсбдасббд адсдбсдабб бббдбдабдс бсдбсадддд ддсддадссб абддааааас дссадсаасд сддссббббб асддббссбд дссббббдсб ддссббббдс бсасабддсб сдасадабсб

4920

4980

5040

5100

5160

5220

5280

5340

5400

5460

5520

5580

5640

5700

5760

5820

5880

5940

6000

6060

6120

6180

6240

6300

6360

6420

6480

6540

6600

6630

<210> 53

<211> 186

<212> белок

<213> Миз тизси1из

<220>

<223> дигидрофолат редуктаза

<400> 53

Уа1

Агд

Рго

Ьеи

Азп

Суз

11е

Уа1

А1а

Уа1

Зег

С1п

Азп

Меб

С1у

11е

1

5

10

15

С1у

Ьуз

Азп

С1у

Азр

Ьеи

Рго

Тгр

Рго

Рго

Ьеи

Агд

Азп

С1и

РЬе

Ьуз

20

25

30

Туг

РЬе

С1п

Агд

Меб

ТЬг

ТЬг

ТЬг

Зег

Зег

Уа1

С1и

С1у

Ьуз

С1п

Азп

35

40

45

Ьеи

Уа1

11е

Меб

С1у

Агд

Ьуз

ТЬг

Тгр

РЬе

Зег

11е

Рго

С1и

Ьуз

Азп

50

55

60

Агд

Рго

Ьеи

Ьуз

Азр

Агд

11е

Азп

11е

Уа1

Ьеи

Зег

Агд

С1и

Ьеи

Ьуз

65

70

75

80

С1и

Рго

Рго

Агд

С1у

А1а

Нтз

РЬе

Ьеи

А1а

Ьуз

Зег

Ьеи

Азр

Азр

А1а

85

90

95

Ьеи

Агд

Ьеи

11е

С1и

С1п

Рго

С1и

Ьеи

А1а

Зег

Ьуз

Уа1

Азр

Меб

Уа1

100

105

110

Тгр

11е

Уа1

С1у

С1у

Зег

Зег

Уа1

Туг

С1п

С1и

А1а

Меб

Азп

С1п

Рго

115

120

125

С1у

Нтз

Ьеи

Агд

Ьеи

РЬе

Уа1

ТЬг

Агд

11е

Меб

С1п

С1и

РЬе

С1и

Зег

130

135

140

Азр

ТЬг

РЬе

РЬе

Рго

С1и

11е

Азр

Ьеи

С1у

Ьуз

Туг

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Рго

- 182 029502

145

150

155

160

С1и

Туг

Рго

С1у

Уа1

Ьеи

Зег

С1и

Уа1

С1п

С1и С1и Ьуз

С1у 11е

Ьуз

165

170

175

Туг

Ьуз

РЬе

С1и

Уа1

Туг

С1и

Ьуз

Ьуз

Азр

180

185

<210> 54

<211> 6

<212> белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Нтз бад

<400> 54

Нтз Нтз Нтз Нтз Нтз Нтз 1 5

<210> 55

<211> 8

<212> белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Р1ад бад

<400> 55

Азр Туг Ьуз Азр Азр Азр Азр Ьуз 1 5

<210> 56

<211> 1449

<212> ДНК

<213> Ното зартепз

<220>

<223> Последовательность м-РНК гена 2

<400> 56

абдддадбдс бааааббсаа дсасабсббб ббсадаадсб ббдббааабс аадбддадба бсссадабад ббббсассбб ссббсбдабб ссабдббдсб бдасбсбдаа бббсададса ссбссбдбба ббссааабдб дссбббссбс бдддссбдда абдссссаад бдааббббдб сббддааааб ббдабдадсс асбадабабд адссбсббсб сбббсабадд аадсссссда абааасдсса ссдддсаадд бдббасааба ббббабдббд абадасббдд сбасбабссб басабадабб саабсасадд адбаасбдбд аабддаддаа бсссссадаа дабббссбба саадассабс бддасааадс баадааадас аббасабббб абабдссадб адасаабббд ддаабддсбд ббаббдасбд ддаадаабдд адасссасбб дддсаадааа сбддааассб ааадабдббб асаадаабад дбсбаббдаа ббддббсадс аасаааабдб асаасббадб сбсасададд ссасбдадаа адсаааасаа даабббдааа аддсадддаа ддабббссбд дбададасба бааааббддд ааааббасбб сддссааабс асббдбдддд ббаббабсбб бббссддабб дббасаасса бсасбабаад ааасссддбб асаабддаад ббдсббсааб дбадааабаа ааадааабда бдабсбсадс бддббдбдда абдааадсас бдсбсбббас ссабссаббб абббдаасас бсадсадбсб ссбдбадсбд сбасасбсба бдбдсдсааб сдадббсддд аадссабсад адбббссааа абассбдабд сааааадбсс асббссддбб бббдсабаба сссдсабадб ббббасбдаб саадббббда ааббссбббс бсаадабдаа сббдбдбаба сабббддсда аасбдббдсб сбдддбдсбб сбддааббдб аабабдддда асссбсадба баабдсдаад бабдааабсб бдсббдсбсс бадасаабба сабддадасб

60

120

180

240

300

360

420

480

540

600

660

720

780

840

900

960

1020

1080

- 183 029502

абасбдаабс сббасабааб саасдбсаса сбадсадсса ааабдбдбад бсаадбдсбб бдссаддадс ааддадбдбд бабааддааа аасбддаабб саадбдасба бсббсассбс аасссадаба аббббдсбаб бсаасббдад аааддбддаа адббсасадб асдбддаааа ссдасасббд аадассбдда дсааббббсб дааааабббб аббдсадсбд ббабадсасс ббдадббдба аддадааадс бдабдбаааа дасасбдабд сбдббдабдб дбдбаббдсб дабддбдбсб дбабадабдс ббббсбаааа ссбсссабдд адасадаада ассбсааабб ббсбасбда

1140

1200

1260

1320

1380

1440

1449

<210> 57

<211> 17

<212> белок

<213> Ното заргепз

<220>

<223> С-концевой пептид, отщепленный от растворимого гНиРН20 аа 431-447

<400> 57

Азр А1а РЬе Ьуз Ьеи Рго Рго Меб С1и ТЬг С1и С1и Рго С1п 11е РЬе 1 5 10 15

Туг

<210> 58

<211> 16

<212> белок

<213> Ното заргепз

<220>

<223> С-концевой пептид, отщепленный от растворимого гНиРН20 аа 431-446

<400> 58

Азр А1а РЬе Ьуз Ьеи Рго Рго Меб С1и ТЬг С1и С1и Рго С1п 11е РЬе 1 5 10 15

<210> 59

<211> 15

<212> белок

<213> Ното заргепз

<220>

<223> С-концевой пептид, отщепленный от растворимого гНиРН20 аа 431-445

<400> 59

Азр А1а РЬе Ьуз Ьеи Рго Рго Меб С1и ТЬг С1и С1и Рго С1п 11е 1 5 10 15

<210> 60

<211> 14

<212> белок <213> Ното заргепз

<220>

- 184 029502

<223> С-концевой пептид, отщепленный от растворимого гНиРН20 431-444

<400> 60

Азр А1а РЬе Ьуз Ьеи Рго Рго Меб С1и ТЬг С1и С1и Рго С1п 1 5 10

<210> 61

<211> 13

<212> белок

<213> Ното зартепз

<220>

<223> С-концевой пептид, отщепленный от растворимого гНиРН20 431-443

<400> 61

Азр А1а РЬе Ьуз Ьеи Рго Рго Меб С1и ТЬг С1и С1и Рго 1 5 10

<210> 62

<211> 12

<212> белок

<213> Ното зартепз

<220>

<223> С-концевой пептид, отщепленный от растворимого гНиРН20 431-442

аа

аа

аа

<400> 62
Азр А1а РЬе Ьуз	Ьеи Рго	Рго Меб С1и ТЬг С1и С1и
1	5	10

<210> 63 <211> 520 <212> белок <213> 0νί5 агтез

<400> 63

Ьеи

Азр

РЬе

Рго

А1а

Рго

Рго

Ьеи

11е

Зег

Азп ТЬг

Зег

РЬе

Ьеи

Тгр

1

5

10

15

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

А1а

С1и

Агд

Суз

Уа1

Ьуз

11е

РЬе

Ьуз

Ьеи

Рго

20

25

30

Рго

Азр

Ьеи

Агд

Ьеи

РЬе

Зег

Уа1

Ьуз

С1у

Зег

Рго

С1п

Ьуз

Зег

А1а

35

40

45

ТЬг

С1у

С1п

РЬе

11е

ТЬг

Ьеи

РЬе

Туг

А1а

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго

Нтз

11е

Азр

С1и

Ьуз

ТЬг

С1у

Азп

ТЬг

Уа1

Туг

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п

Ьеи

С1у

Азп

Ьеи

Ьуз

Азп

Нтз

Ьеи

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

85

90

95

А1а

Туг

Туг

11е

Рго

Азп

Азр

Зег

Уа1

С1у

Ьеи

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и

Азп

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг

Агд

Азр

С1и

Зег

Уа1

С1и

Ьеи

Уа1

Ьеи

С1п

Ьуз

Азп

Рго

С1п

Ьеи

130

135

140

Зег

РЬе

Рго

С1и

А1а

Зег

Ьуз

11е

А1а

Ьуз

Уа1

Азр

РЬе

С1и

ТЬг

А1а

- 185 029502

145

150

155

160

С1у

Ьуз

Зег

РЬе

МеВ

С1п

С1и

ТЬг

Ьеи

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нтз

180

185

190

Азп

Туг

Азп

С1п

Рго

ТЬг

Туг

Азп

С1у

Азп

Суз

Зег

Азр

Ьеи

С1и

Ьуз

195

200

205

Агд

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Азр

Тгр

Ьеи

Тгр

Ьуз

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

210

215

220

РЬе

Рго

Зег

Уа1

Туг

Ьеи

Азп

11е

Ьуз

Ьеи

Ьуз

Зег

ТЬг

Рго

Ьуз

А1а

225

230

235

240

А1а

РЬе

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

С1п

С1и

А1а

11е

Агд

Ьеи

Зег

Ьуз

245

250

255

11е

А1а

Зег

Уа1

С1и

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

Уа1

Туг

Нтз

Агд

Рго

260

265

270

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1у

Зег

Зег

ТЬг

Туг

Ьеи

Зег

С1п

С1у

Азр

Ьеи

Уа1

275

280

285

Азп

Зег

Уа1

С1у

С1и

11е

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

11е

МеВ

290

295

300

Тгр

С1у

Зег

Ьеи

Азп

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

МеВ

С1п

Зег

Суз

МеВ

Азп

Ьеи

305

310

315

320

С1у

Азп

Туг

Азп

ТЬг

ТЬг

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

А1а

А1а

Ьуз

МеВ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

Нтз

Азр

С1и

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

ТЬг

Агд

Ьуз

С1п

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

Азп

Рго

11е

355

360

365

МеВ

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

ТЬг

С1у

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

Туг

ТЬг

Уа1

Рго

370

375

380

С1у

Ьуз

Уа1

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1п

ТЬг

РЬе

Зег

Азр

Ьуз

РЬе

Туг

385

390

395

400

Суз

Зег

Суз

Туг

А1а

Азп

11е

Азп

Суз

Ьуз

Ьуз

Агд

Уа1

Азр

11е

Ьуз

405

410

415

Азп

Уа1

Нтз

Зег

Уа1

Азп

Уа1

Суз

МеВ

А1а

С1и

Азр

11е

Суз

11е

С1и

420

425

430

С1у

Рго

Уа1

Ьуз

Ьеи

С1п

Рго

Зег

Азр

Нтз

Зег

Зег

Зег

С1п

Азп

С1и

435

440

445

А1а

Зег

ТЬг

ТЬг

ТЬг

Уа1

Зег

Зег

11е

Зег

Рго

Зег

ТЬг

ТЬг

А1а

ТЬг

450

455

460

ТЬг

Уа1

Уа1

Зег

Рго

Суз

ТЬг

Рго

С1и

Ьуз

С1п

Зег

Рго

С1и

Суз

Ьеи

465

470

475

480

Ьуз

Уа1

Агд

Суз

Ьеи

С1и

А1а

11е

А1а

Азп

Уа1

ТЬг

С1п

ТЬг

С1у

Суз

485

490

495

С1п

С1у

Уа1

Ьуз

Тгр

Ьуз

Азп

ТЬг

Зег

Зег

С1п

Зег

С1п

Зег

Зег

11е

500

505

510

С1п

Азп

11е

Ьуз

Азп

С1п

ТЬг

ТЬг

515 520

<210> 64

<211> 474

<212> белок

<213> Воз Ваигиз

<220>

<223> РН20

<400> 64

МеВ С1у МеВ РЬе Агд Агд Нтз Нтз 11е Зег РЬе Агд Зег РЬе А1а С1у 1 5 10 15

- 186 029502

Зег

Зег

С1у

ТЬг 20

Рго

С1п

А1а Уа1

РЬе 25

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

Ьеи 30

Рго

Суз

Суз

Ьеи

А1а

Ьеи

Азр

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Ьеи

11е

Зег

Азп

ТЬг

Зег

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Уа1

С1и

Агд

Суз

Уа1

Азп

Агд

Агд

50

55

60

РЬе

С1п

Ьеи

Рго

Рго

Азр

Ьеи

Агд

Ьеи

РЬе

Зег

Уа1

Ьуз

С1у

Зег

Рго

65

70

75

80

С1п

Ьуз

Зег

А1а

ТЬг

С1у

С1п

РЬе

11е

ТЬг

Ьеи

РЬе

Туг

А1а

Азр

Агд

85

90

95

Ьеи

С1у

Туг

Туг

Рго

Нгз

11е

Азр

С1и

Ьуз

ТЬг

С1у

Ьуз

ТЬг

Уа1

РЬе

100

105

110

С1у

С1у

11е

Рго

С1п

Ьеи

С1у

Азп

Ьеи

Ьуз

Зег

Н15

Ьеи

С1и

Ьуз

А1а

115

120

125

Ьуз

Азп

Азр

11е

А1а

Туг

Туг

11е

Рго

Азп

Азр

Зег

Уа1

С1у

Ьеи

А1а

130

135

140

Уа1

11е

Азр

Тгр

С1и

Азп

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

145

150

155

160

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Агд

Азр

С1и

Зег

Уа1

С1и

Ьеи

Уа1

Ьеи

С1п

Ьуз

165

170

175

Азп

Рго

С1п

Ьеи

Зег

РЬе

Рго

С1и

А1а

Зег

Ьуз

11е

А1а

Ьуз

Уа1

Азр

180

185

190

РЬе

С1и

ТЬг

А1а

С1у

Ьуз

Зег

РЬе

Меб

С1п

С1и

ТЬг

Ьеи

Ьуз

Ьеи

С1у

195

200

205

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Н15

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

210

215

220

Суз

Туг

Азп

Н15

Азп

Н15

Азп

С1п

Рго

ТЬг

Туг

Азп

С1у

Азп

Суз

Рго

225

230

235

240

Азр

Уа1

С1и

Ьуз

Агд

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

С1и

Тгр

Ьеи

Тгр

Ьуз

С1и

245

250

255

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

РЬе

Рго

Зег

Уа1

Туг

Ьеи

Азп

11е

Агд

Ьеи

Ьуз

Зег

260

265

270

ТЬг

С1п

Азп

А1а

А1а

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

С1п

С1и

А1а

11е

275

280

285

Агд

Ьеи

Зег

Ьуз

11е

А1а

Зег

Уа1

С1и

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

Уа1

290

295

300

Туг

А1а

Агд

Рго

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1у

Зег

Зег

ТЬг

Туг

Ьеи

Зег

С1п

305

310

315

320

С1у

Азр

Ьеи

Уа1

Азп

Зег

Уа1

С1у

С1и

11е

Уа1

Зег

Ьеи

С1у

А1а

Зег

325

330

335

С1у

11е

11е

Меб

Тгр

С1у

Зег

Ьеи

Азп

Ьеи

Зег

Ьеи

Зег

Уа1

С1п

Зег

340

345

350

Суз

Меб

Азп

Ьеи

С1у

ТЬг

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

ТЬг

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

355

360

365

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

Нбз

370

375

380

Азр

С1у

С1у

Уа1

Суз

ТЬг

Агд

Ьуз

Н15

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

385

390

395

400

Нбз

Ьеи

Азп

Рго

Меб

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

ТЬг

С1у

С1и

С1у

С1у

Ьуз

405

410

415

Туг

ТЬг

Уа1

Рго

С1у

ТЬг

Ьеи

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1п

Ьуз

РЬе

Зег

420

425

430

Азр

ТЬг

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

Азп

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

Ьуз

Агд

435

440

445

Уа1

Азр

11е

Ьуз

Азп

Уа1

Н15

Зег

Уа1

Азр

Уа1

Суз

Меб

А1а

С1и

Азр

450

455

460

Уа1

Суз

11е

Азр

А1а

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

465

470

- 187 029502

<210> 65

<211> 517 <212> белок <213> Оитз агтез <400> 65

Азр

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Ьеи

11е

Зег

Азп

ТЬг

Зег

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

1

5

10

15

Тгр

Азп

А1а

Рго

А1а

С1и

Агд

Суз

11е

Ьуз

11е

РЬе

Ьуз

Ьеи

Рго

Рго

20

25

30

Азр

Ьеи

Агд

Ьеи

РЬе

Зег

Уа1

Ьуз

С1у

Зег

Рго

С1п

Ьуз

Зег

А1а

ТЬг

35

40

45

С1у

С1п

РЬе

11е

ТЬг

Ьеи

РЬе

Туг

А1а

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

Рго

50

55

60

Нтз

11е

Азр

С1и

Ьуз

ТЬг

С1у

Азп

ТЬг

Уа1

Туг

С1у

С1у

11е

Рго

С1п

65

70

75

80

Ьеи

С1у

Азп

Ьеи

Ьуз

Азп

Нтз

Ьеи

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

А1а

85

90

95

Туг

Туг

11е

Рго

Азп

Азр

Зег

Уа1

С1у

Ьеи

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

С1и

100

105

110

Азп

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

115

120

125

Агд

Азр

С1и

Зег

Уа1

С1и

Ьеи

Уа1

Ьеи

С1п

Ьуз

Азп

Рго

С1п

Ьеи

Зег

130

135

140

РЬе

Рго

С1и

А1а

Зег

Ьуз

11е

А1а

Ьуз

Уа1

Азр

РЬе

С1и

ТЬг

А1а

С1у

145

150

155

160

Ьуз

Зег

РЬе

МеЬ

С1п

С1и

ТЬг

Ьеи

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

165

170

175

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нтз

Азп

180

185

190

Туг

Азп

С1п

Рго

ТЬг

Туг

Азп

С1у

Азп

Суз

Зег

Азр

Ьеи

С1и

Ьуз

Агд

195

200

205

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Азр

Тгр

Ьеи

Тгр

Ьуз

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

РЬе

210

215

220

Рго

Зег

Уа1

Туг

Ьеи

Азп

11е

Ьуз

Ьеи

Ьуз

Зег

ТЬг

Рго

Ьуз

А1а

А1а

225

230

235

240

РЬе

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

С1п

С1и

А1а

11е

Агд

Ьеи

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

А1а

Зег

Уа1

С1и

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

Уа1

Туг

Нтз

Агд

Рго

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Азр

С1у

Зег

Зег

ТЬг

Туг

Ьеи

Зег

С1п

С1у

Азр

Ьеи

Уа1

Азп

275

280

285

Зег

Уа1

С1у

С1и

11е

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

11е

МеЬ

Тгр

290

295

300

С1у

Зег

Ьеи

Азп

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

МеЬ

С1п

Зег

Суз

МеЬ

Азп

Ьеи

С1у

305

310

315

320

Азп

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

ТЬг

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

А1а

А1а

Ьуз

МеЬ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

Нтз

Азр

С1и

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

ТЬг

Агд

Ьуз

С1п

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

Азп

Рго

МеЬ

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

ТЬг

С1у

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

Туг

ТЬг

Уа1

Рго

С1у

370

375

380

Ьуз

Уа1

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1п

ТЬг

РЬе

Зег

Азр

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

А1а

Азп

11е

Азп

Суз

Ьуз

Ьуз

Агд

Уа1

Азр

11е

Ьуз

Азп

405

410

415

Уа1

Нтз

Зег

Уа1

Азп

Уа1

Суз

МеЬ

А1а

С1и

Азр

11е

Суз

11е

С1и

С1у

420

425

430

Рго

Уа1

Ьуз

Ьеи

С1п

Рго

Зег

Азр

Нтз

Зег

Зег

Зег

С1п

Азп

С1и

А1а

- 188 029502

435

440

445

Зег

ТЬг

ТЬг

ТЬг

Уа1

Зег

Зег

11е

Зег

Рго

Зег

ТЬг

ТЬг

А1а

ТЬг

ТЬг

450

455

460

Уа1

Зег

Рго

Суз

ТЬг

Рго

С1и

Ьуз

С1п

Зег

Рго

С1и

Суз

Ьеи

Ьуз

Уа1

465

470

475

480

Агд

Суз

Ьеи

С1и

А1а

11е

А1а

Азп

Уа1

ТЬг

С1п

ТЬг

С1у

Суз

С1п

С1у

485

490

495

Уа1

Ьуз

Тгр

Ьуз

Азп

ТЬг

Зег

Зег

С1п

Зег

Зег

11е

С1п

Азп

11е

Ьуз

500

505

510

Азп

С1п

ТЬг

ТЬг

Туг

515

<210> 66

<211> 1620

<212> ДНК

<213> 0ν^з агтез

<400> 66

ббббссдбдб бддббддсбс бддасббсад адсасссссб сбсабббсаа асасббсббб 60

ссбсбдддсс бддаабдссс садсбдаасд ббдбаббааа абсбббааас бассбссада 120

бсбдадасбс ббсбсбдбаа ааддаадссс ссаааааадб дсбасдддас аабббаббас 180

аббаббббаб дсбдабадас ббддсбасба бссбсабаба дабдаааааа саддсаасас 240

бдбабабдда ддааббсссс адббдддааа сббааааааб сабббддааа аадссааааа 300

адасаббдсс баббасабас сааабдасад сдбдддсббд дсддбсаббд асбдддаааа 360

сбддаддссб ассбдддсаа дааасбддаа ассбааадаб дбббасаддд абдадбсбдб 420

бдадббддбб сбдсаааааа абссасаасб садбббссса даддсббсса адаббдсааа 480

адбддабббб дадасадсад дааададббб сабдсаадад асбббаааас бдддаааабб 540

асббсддсса аабсасббаб ддддббабба бсбббббссб даббдббаса абсабаабба 600

баассадссб асббасаабд даааббдсбс бдабббадаа ааааддадаа абдабдабсб 660

сдасбддббд бддааддааа дсасбдсссб бббсссббсб дбббабббда абабсаадбб 720

аааабсбасб ссаааадсбд ссббсбабдб бсдбаабсдб дбссаддаад ссаббсддбб 780

дбсбааааба дсдадбдббд ааадбссасб бсссдббббб дбабабсасс дбссадбббб 840

басбдабддд бсббсаасаб ассбббсбса дддбдассбб дбдааббсдд ббддбдадаб 900

сдббдсбсба ддбдссбсбд ддаббабааб дбддддсадб сбсаабсбаа дссбаасбаб 960

дсаабсббдс абдаассбад дсааббасбб даасасбаса сбдаабссбб асабаабсаа 1020

сдбсасссба дсадссаааа бдбдсадсса адбдсбббдс сасдабдаад дадбдбдбас 1080

ааддааасаа бддааббсаа дсдасбабсб бсассбдаас ссаабдаабб ббдсбаббса 1140

аасбдддааа ддбддааааб асасадбасс бдддааадбс асасббдаад ассбдсааас 1200

дббббсбдаб аааббббабб дсадббдбба бдссаасабс аасбдбаада адададббда 1260

бабааааааб дббсабадбд ббаабдбабд бабддсадаа дасабббдба бададддссс 1320

бдбдаадбба саасссадбд абсаббссбс бадссадааб даддсабсба сбассассдб 1380

садсадбабс бсасссбсба сбасадссас сасадбабсб ссабдбасбс сбдадаааса 1440

дбссссбдад бдссбсааад бсаддбдббб ддаадссабс дссаасдбса сссааасддд 1500

дбдбсааддб дббааабдда адаасасббс садбсадбса адбаббсааа абаббааааа 1560

бсааасаасс баббааааба баааббсадб дсббабаааа аааааааааа аааааааааа 1620

<210> 67

<211> 793

<212> Белок

<213> АгбЬгоЬасбег зр. (штамм РВ24)

<220>

<223> гиалуронан лиаза

<400> 67

Меб ТЬг Агд С1и РЬе Зег Агд Агд ТЬг А1а Ьеи Ьуз С1у А1а А1а Ьеи 1 5 10 15

Зег С1у Ьеи Ьеи Ьеи А1а Меб Уа1 Нтз С1у Рго А1а Нтз А1а А1а А1а

- 189 029502

20

25

30

ТЬг

А1а

Азп

А1а

ТЬг

Ьеи

ТЬг

Рго

А1а

Азр

РЬе

А1а

С1у

Ьеи

Агд

С1п

35

40

45

Агд

Тгр

Уа1

Азр

С1п

11е

ТЬг

С1у

Агд

Ьуз

Уа1

Ьеи

Уа1

А1а

С1у

Азр

50

55

60

Азп

Азр

РЬе

Уа1

ТЬг

А1а

Ьеи

А1а

А1а

Ьеи

Азр

Ьуз

Ьуз

А1а

Агд

ТЬг

65

70

75

80

А1а

11е

Азр

Ьеи

Ьеи

С1и

Агд

Зег

А1а

С1у

Агд

Ьеи

ТЬг

Уа1

РЬе

Зег

85

90

95

Азр

Ьеи

Зег

Ьеи

А1а

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

Ьеи

Уа1

ТЬг

ТЬг

Нтз

ТЬг

Агд

100

105

110

Ьеи

А1а

ТЬг

МеЕ

А1а

ТЬг

А1а

Тгр

А1а

ТЬг

Рго

С1у

Зег

С1и

Нтз

РЬе

115

120

125

А1а

Азр

А1а

С1у

Ьеи

Ьеи

А1а

А1а

11е

Агд

А1а

С1у

Ьеи

А1а

Азр

А1а

130

135

140

Азп

Зег

Ьеи

Суз

Туг

Азп

А1а

Зег

Ьуз

С1и

С1и

С1п

С1у

Азп

Тгр

Тгр

145

150

155

160

Зег

Тгр

С1и

11е

С1у

ТЬг

Рго

Ьуз

А1а

Ьеи

А1а

Азр

ТЬг

МеЕ

Уа1

Ьеи

165

170

175

Ьеи

Нтз

А1а

С1и

Ьеи

ТЬг

А1а

А1а

С1и

Агд

А1а

А1а

Туг

Суз

А1а

А1а

180

185

190

11е

Азр

Нтз

РЬе

Уа1

Рго

Азр

Рго

Тгр

С1п

С1п

РЬе

Рго

Рго

Ьуз

Агд

195

200

205

С1у

Ьуз

11е

ТЬг

Зег

Уа1

С1у

А1а

Азп

Агд

Уа1

Азр

Ьеи

Суз

С1п

А1а

210

215

220

Уа1

ТЬг

11е

Агд

Зег

Ьеи

Уа1

Азр

С1и

Азр

А1а

С1и

Ьуз

Ьеи

ТЬг

Нтз

225

230

235

240

А1а

Уа1

А1а

С1у

Ьеи

Зег

С1и

Уа1

Тгр

С1п

Туг

Уа1

Зег

А1а

С1у

Азп

245

250

255

С1у

РЬе

РЬе

ТЬг

Азр

С1у

Зег

РЬе

11е

С1п

Нтз

Зег

ТЬг

ТЬг

Рго

Туг

260

265

270

ТЬг

С1у

Зег

Туг

С1у

Уа1

Уа1

Ьеи

Ьеи

ТЬг

С1у

Ьеи

Зег

Ьуз

Ьеи

РЬе

275

280

285

А1а

Ьеи

Ьеи

С1у

С1у

ТЬг

С1у

А1а

С1и

Уа1

Зег

Азр

Рго

Зег

Агд

Азр

290

295

300

11е

Ьеи

РЬе

Ьуз

ТЬг

Уа1

С1и

С1у

Зег

РЬе

А1а

Рго

РЬе

МеЕ

Уа1

А1а

305

310

315

320

С1у

А1а

МеЕ

А1а

Азр

Зег

Уа1

Агд

С1у

Агд

Зег

11е

Зег

Агд

С1и

Зег

325

330

335

Азп

ТЬг

С1у

РЬе

Азр

Ьеи

С1у

А1а

Зег

ТЬг

11е

С1и

Зег

11е

Ьеи

Ьеи

340

345

350

Ьеи

А1а

Агд

А1а

Уа1

Азр

Рго

Уа1

ТЬг

А1а

Агд

Агд

Тгр

Агд

Зег

Ьеи

355

360

365

Суз

Ьеи

А1а

Тгр

11е

Азп

С1п

Азп

Агд

Ьуз

А1а

Рго

11е

Ьеи

А1а

Азр

370

375

380

А1а

С1у

Уа1

С1у

Агд

ТЬг

А1а

Ьеи

Уа1

Ьуз

С1и

Ьеи

Ьеи

А1а

МеЕ

С1у

385

390

395

400

Ьеи

ТЬг

С1и

ТЬг

Азр

Ьеи

Рго

С1у

С1у

Нтз

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

А1а

МеЕ

405

410

415

Азр

Агд

ТЬг

МеЕ

Нтз

Нтз

Зег

С1п

С1у

Тгр

ТЬг

Ьеи

Зег

ТЬг

А1а

МеЕ

420

425

430

А1а

Зег

Зег

Агд

11е

А1а

Тгр

Туг

С1и

Суз

С1у

Азп

С1у

С1и

Азп

Азп

435

440

445

Агд

С1у

Туг

Нтз

ТЬг

С1у

Зег

С1у

МеЕ

ТЬг

Туг

Уа1

Туг

Азр

С1у

Азр

450

455

460

Ьеи

С1у

С1п

Туг

Азр

Азр

А1а

РЬе

Тгр

А1а

ТЬг

А1а

Азп

Нтз

Суз

Агд

465

470

475

480

Ьеи

Рго

С1у

11е

ТЬг

Уа1

Азр

ТЬг

Зег

Зег

Ьеи

Рго

Азр

Ьуз

Уа1

С1и

485

490

495

С1у

С1и

Тгр

С1у

А1а

А1а

ТЬг

Рго

А1а

Азп

С1и

Тгр

ТЬг

С1у

Зег

ТЬг

- 190 029502

500

505

510

А1а

Туг

С1у

Азр

Уа1

А1а

А1а

Уа1

С1у

С1п

Нгз

Ьеи

11е

С1у

Рго

С1у

515

520

525

С1у

ТЬг

С1у

Ьеи

ТЬг

А1а

Агд

Ьуз

Зег

Тгр

РЬе

Уа1

Зег

Ьуз

Азр

Уа1

530

535

540

11е

Уа1

Суз

Ьеи

С1у

А1а

Азр

11е

Агд

ТЬг

С1у

Зег

С1у

Зег

Агд

11е

545

550

555

560

С1и

ТЬг

Уа1

Уа1

Азр

Нгз

Агд

Азп

Ьеи

Нгз

А1а

С1у

РЬе

Азп

А1а

Меб

565

570

575

С1у

ТЬг

А1а

А1а

С1у

ТЬг

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

Рго

С1у

Нгз

Рго

С1и

Уа1

580

585

590

Ьеи

ТЬг

Уа1

Азр

Агд

Тгр

Уа1

Нгз

Ьеи

С1и

С1у

РЬе

С1у

С1у

Туг

Уа1

595

600

605

Уа1

Ьеи

Азр

А1а

А1а

Рго

Ьеи

С1п

Уа1

Ьеи

Агд

С1и

С1п

Агд

С1и

С1у

610

615

620

Зег

Тгр

Зег

С1и

Уа1

Азп

Уа1

Ьуз

С1у

Зег

А1а

А1а

Агд

С1п

ТЬг

Агд

625

630

635

640

Азп

Туг

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

РЬе

Азр

Нгз

С1у

Нгз

С1и

Рго

С1и

А1а

А1а

645

650

655

Зег

Туг

А1а

Туг

Ьеи

Уа1

А1а

Рго

С1у

А1а

Зег

А1а

Зег

Меб

ТЬг

Зег

660

665

670

Зег

Ьеи

Зег

С1у

С1п

Зег

РЬе

Нгз

ТЬг

Уа1

Ьеи

Агд

Азп

Азр

С1и

Уа1

675

680

685

А1а

С1п

А1а

Уа1

Ьуз

РЬе

Ьуз

Ьуз

С1и

Ьуз

ТЬг

ТЬг

А1а

А1а

ТЬг

РЬе

690

695

700

Тгр

Агд

Рго

С1у

ТЬг

Уа1

С1у

Азр

Ьеи

А1а

Ьеи

Зег

С1у

Рго

А1а

Суз

705

710

715

720

Уа1

Уа1

Уа1

Ьуз

С1и

Уа1

С1у

Азр

Агд

Ьеи

Зег

11е

А1а

Уа1

Зег

Азр

725

730

735

Рго

ТЬг

С1п

Азп

А1а

Зег

ТЬг

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Агд

Ьеи

Ьуз

ТЬг

Ьуз

Агд

740

745

750

РЬе

РЬе

Агд

11е

11е

С1и

С1у

С1п

С1у

А1а

Зег

Ьеи

Зег

Нгз

С1у

А1а

755

760

765

Азр

С1у

РЬе

ТЬг

Уа1

Ьеи

С1и

Уа1

Азр

11е

А1а

Азп

Нгз

А1а

С1у

Агд

770

775

780

ТЬг

Ьуз

С1п

11е

С1и

Ьеи

Зег

А1а

С1и

785 790

<210> 68

<211> 557

<212> белок

<213> ЕкеИоигЬгго Ьасбе^^оνо^из

<220>

<223> гиалуронан лиаза

<400> 68

Меб

ТЬг

Ьуз

РЬе

РЬе

РЬе

Ьеи

Ьеи

ТЬг

Ьеи

11е

Зег

А1а

ТЬг

А1а

РЬе

1

5

10

15

А1а

С1п

Зег

С1и

Рго

Азр

Тгр

ТЬг

А1а

С1у

Уа1

Рго

Уа1

Рго

Рго

С1у

20

25

30

С1у

Агд

Зег

Азп

11е

Туг

Зег

Тгр

Азп

Азр

РЬе

Азр

РЬе

С1п

А1а

ТЬг

35

40

45

Ьеи

Азп

Ьуз

С1у

Ьуз

11е

Нгз

А1а

С1п

Уа1

Туг

Рго

Уа1

ТЬг

Уа1

ТЬг

50

55

60

С1у

Меб

Ьеи

Рго

Рго

Туг

С1и

Рго

Уа1

Агд

Агд

Ьеи

11е

С1и

С1и

Ьуз

65

70

75

80

Азп

Зег

Азп

Рго

Ьеи

Агд

Ьуз

Тгр

11е

С1п

Зег

Ьеи

Меб

Ьуз

С1у

Ьеи

85

90

95

- 191 029502

Зег С1у РЬе

Агд 100

Зег

РЬе С1и Азр Уа1 105

Ьеи

Ьуз

Азп

Ьеи

С1у 110

Ьеи

Нтз

Ьуз

Туг

Рго

Ьеи

С1и

Азп

С1и

Агд

С1у

Уа1

Туг

А1а

Уа1

Рго

Туг

Рго

115

120

125

Азп

С1и

11е

Агд

Рго

Азр

ТЬг

Ьеи

Меб

С1у

РЬе

С1у

Ьеи

11е

С1и

Агд

130

135

140

Азп

С1у

А1а

С1и

С1у

РЬе

ТЬг

РЬе

Зег

Суз

А1а

А1а

Суз

Нтз

Зег

Зег

145

150

155

160

Азп

Ьеи

РЬе

С1у

Ьуз

ТЬг

Уа1

Ьеи

С1у

Меб

ТЬг

Азп

Агд

РЬе

Рго

Агд

165

170

175

А1а

Азп

С1и

РЬе

РЬе

11е

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Уа1

Меб

Рго

Ьеи

Меб

Азр

180

185

190

Рго

Нтз

11е

РЬе

С1п

А1а

Туг

ТЬг

Агд

А1а

ТЬг

Азр

А1а

С1и

ТЬг

А1а

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Уа1

С1и

Зег

Ьуз

С1и

Агд

Ьеи

Ьуз

Зег

Уа1

А1а

Ьеи

Ьуз

С1п

210

215

220

Рго

11е

А1а

Ьеи

С1у

Ьеи

Азр

ТЬг

Зег

Ьеи

А1а

С1п

Уа1

Зег

Ьеи

Зег

225

230

235

240

Ьеи

Азп

Агд

Агд

А1а

Ьуз

Азр

С1у

Туг

А1а

Азп

Туг

Зег

Азр

Ьуз

А1а

245

250

255

А1а

Агд

Зег

Рго

Агд

А1а

Азр

А1а

Туг

Ьеи

Азр

Азп

Ьуз

Рго

А1а

Азр

260

265

270

Зег

Ьуз

Рго

А1а

Уа1

Тгр

Тгр

Азп

Уа1

Ьуз

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Тгр

Ьеи

275

280

285

Зег

Азр

С1у

Зег

Уа1

Ьеи

Зег

С1у

Азп

Рго

11е

РЬе

ТЬг

Азп

Ьеи

11е

290

295

300

Тгр

Азп

С1и

11е

С1у

Агд

С1у

А1а

Азр

Ьеи

Нтз

С1и

Ьеи

С1и

С1п

Тгр

305

310

315

320

Ьеи

А1а

Азр

Азп

Азр

Нтз

11е

11е

Ьуз

С1и

Ьеи

ТЬг

ТЬг

А1а

Уа1

РЬе

325

330

335

А1а

Зег

С1и

А1а

Рго

Нтз

11е

ТЬг

Азр

РЬе

Туг

Рго

А1а

С1и

Ьуз

11е

340

345

350

Азр

Ьеи

С1у

Агд

А1а

Ьуз

А1а

С1у

С1и

С1п

11е

РЬе

Ьуз

Азп

ТЬг

Суз

355

360

365

А1а

Ьуз

Суз

Нтз

С1у

Нтз

Туг

С1и

Ьуз

А1а

Тгр

Азп

Ьеи

Рго

С1п

А1а

370

375

380

Ьеи

Уа1

Ьеи

Зег

А1а

А1а

С1и

Агд

Ьеи

Ьуз

ТЬг

Уа1

С1и

Уа1

Агд

Туг

385

390

395

400

Ьуз

С1и

Ьуз

ТЬг

Рго

Уа1

Уа1

Азп

Уа1

С1у

ТЬг

Азр

Рго

РЬе

Агд

Агд

405

410

415

С1п

С1у

Меб

Ьуз

Зег

Ьеи

С1и

С1п

Ьеи

Азп

Азр

Ьеи

С1и

11е

Зег

Ьуз

420

425

430

Ьуз

Азп

С1у

11е

Уа1

11е

Ьуз

А1а

С1п

С1и

С1у

Туг

Уа1

Рго

Рго

Рго

435

440

445

Ьеи

Уа1

С1у

11е

Тгр

А1а

Агд

Тгр

Рго

Туг

Меб

Нтз

Азп

Азп

Зег

11е

450

455

460

Рго

Азп

Ьеи

Суз

Уа1

Ьеи

Ьеи

ТЬг

Рго

А1а

Ьуз

Ьуз

Агд

Рго

Зег

11е

465

470

475

480

Туг

Туг

Зег

С1у

С1и

А1а

Ьеи

Азп

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

Туг

Азр

РЬе

Зег

485

490

495

Суз

С1у

С1у

Туг

Рго

11е

С1у

Азр

Ьуз

ТЬг

Рго

Ьуз

А1а

Тгр

Ьуз

ТЬг

500

505

510

Агд

С1и

Нтз

Ьеи

Туг

Азр

ТЬг

Агд

Азп

Рго

С1у

Меб

С1у

Азп

Меб

С1у

515

520

525

Нтз

Азр

С1и

С1у

11е

РЬе

11е

Ьуз

Азр

С1у

Ьуз

С1и

11е

Ьеи

Зег

А1а

530

535

540

С1и

Азр

Ьуз

Туг

Азп

Ьеи

11е

С1п

РЬе

Ьеи

С1п

ТЬг

Ьеи

545

550

555

- 192 029502

<210> 69

<211> 813

<212> белок

<213> РгоргопгЪасбеггит аспез

<220>

<223> гиалуронан лиаза

<400> 69

Меб

РЬе

С1у

ТЬг

Рго

Зег

Агд Агд ТЬг

РЬе

Ьеи ТЬг

А1а

Зег

А1а

Ьеи

1

5

10

15

Зег

А1а

Меб

А1а

Ьеи

А1а

А1а

Зег

Рго

ТЬг

Уа1

ТЬг

Азр

А1а

11е

А1а

20

25

30

А1а

Рго

С1у

Рго

Азр

Зег

Тгр

Зег

А1а

Ьеи

Суз

С1и

Агд

Тгр

11е

Азр

35

40

45

11е

11е

ТЬг

С1у

Агд

Агд

А1а

А1а

Агд

ТЬг

Зег

Азр

Рго

Агд

А1а

Агд

50

55

60

А1а

11е

11е

А1а

Ьуз

ТЬг

Азр

Агд

Ьуз

Уа1

А1а

С1и

11е

Ьеи

ТЬг

Азр

65

70

75

80

Ьеи

Уа1

Зег

С1у

Зег

Зег

Агд

С1п

ТЬг

Уа1

Ьеи

11е

Зег

А1а

Азр

Ьеи

85

90

95

Агд

Ьуз

С1и

С1п

Зег

Рго

РЬе

11е

ТЬг

Ьуз

ТЬг

А1а

Агд

А1а

11е

С1и

100

105

110

Зег

Меб

А1а

Суз

А1а

Тгр

А1а

ТЬг

Рго

С1у

Зег

Зег

Туг

Η^з

Ьуз

Азр

115

120

125

Рго

С1и

11е

Ьеи

Зег

А1а

Суз

11е

С1и

С1у

Ьеи

Агд

Азр

РЬе

Суз

Агд

130

135

140

Ьеи

Агд

Туг

Азп

Рго

Зег

С1п

Азр

С1и

Туг

С1у

Азп

Тгр

Тгр

Азр

Тгр

145

150

155

160

С1и

Азр

С1у

А1а

Зег

Агд

А1а

Уа1

А1а

Азр

Уа1

Меб

Суз

11е

Ьеи

Η^з

165

170

175

Азр

Уа1

Ьеи

Рго

Рго

С1и

Уа1

Меб

Зег

А1а

А1а

А1а

А1а

С1у

11е

Азр

180

185

190

Ηίδ

РЬе

11е

Рго

Азр

Рго

Тгр

РЬе

С1п

С1п

Рго

А1а

Зег

Уа1

Ьуз

Рго

195

200

205

ТЬг

А1а

Азп

Рго

Уа1

С1п

Рго

Уа1

Уа1

Зег

ТЬг

С1у

А1а

Азп

Агд

Меб

210

215

220

Азр

Ьеи

ТЬг

Агд

А1а

Уа1

Меб

Суз

Агд

Зег

11е

А1а

ТЬг

С1у

Азр

С1и

225

230

235

240

Ьуз

Агд

Ьеи

Агд

Η^з

А1а

Уа1

Азр

С1у

Ьеи

Рго

Азр

А1а

Тгр

Агд

Уа1

245

250

255

ТЬг

ТЬг

С1и

С1у

Азр

С1у

РЬе

Агд

А1а

Азр

С1у

С1у

РЬе

11е

С1п

Η^з

260

265

270

Зег

Η^з

11е

Рго

Туг

ТЬг

С1у

С1у

Туг

С1у

Азр

Уа1

Ьеи

РЬе

Зег

С1у

275

280

285

Ьеи

А1а

Меб

Ьеи

РЬе

Рго

Ьеи

Уа1

Зег

С1у

Меб

Агд

РЬе

Азр

11е

Уа1

290

295

300

С1и

Зег

А1а

Агд

Ьуз

А1а

РЬе

Η^з

Азр

С1п

Уа1

С1и

Агд

С1у

РЬе

11е

305

310

315

320

Рго

Уа1

Меб

Туг

Азп

С1у

С1п

11е

Ьеи

Азр

Азр

Уа1

Агд

С1у

Агд

Зег

325

330

335

11е

Зег

Агд

11е

Азп

С1и

Зег

А1а

А1а

Меб

Η^з

С1у

11е

Зег

11е

А1а

340

345

350

Агд

А1а

Меб

Ьеи

Меб

Меб

А1а

Азр

А1а

Ьеи

Рго

ТЬг

Η^з

Агд

А1а

С1и

355

360

365

С1п

Тгр

Агд

С1у

11е

Уа1

Η^з

С1у

Тгр

Меб

А1а

Агд

Азп

ТЬг

РЬе

Азр

370

375

380

Ηίδ

Ьеи

Зег

С1и

Рго

Зег

ТЬг

Ьеи

Уа1

Азр

11е

Зег

Ьеи

РЬе

Азр

А1а

385

390

395

400

А1а

А1а

Ьуз

А1а

Агд

Рго

Уа1

Рго

С1и

Зег

Зег

ТЬг

Рго

Зег

Туг

РЬе

- 193 029502

405

410

415

А1а

Зег

МеЕ

Азр

Агд

Ьеи

Уа1

Нгз

Агд

ТЬг

А1а

Азр

Тгр

Ьеи

11е

ТЬг

420

425

430

Уа1

Зег

Азп

Суз

Зег

Азр

Агд

11е

А1а

Тгр

Туг

С1и

Туг

С1у

Азп

С1у

435

440

445

С1и

Азп

С1и

Тгр

А1а

Зег

Агд

ТЬг

Зег

С1п

С1у

МеЕ

Агд

Туг

Ьеи

Ьеи

450

455

460

Ьеи

Рго

С1у

Азр

МеЕ

С1у

С1п

Туг

С1и

Азр

С1у

Туг

Тгр

А1а

ТЬг

Уа1

465

470

475

480

Азр

Туг

Зег

А1а

Рго

ТЬг

С1у

ТЬг

ТЬг

Уа1

Азр

Зег

ТЬг

Рго

Ьеи

Ьуз

485

490

495

Агд

А1а

Уа1

С1у

А1а

Зег

Тгр

А1а

А1а

Ьуз

ТЬг

Рго

ТЬг

Азп

С1и

Тгр

500

505

510

Зег

С1у

С1у

Ьеи

А1а

Зег

С1у

Зег

Тгр

Зег

А1а

А1а

А1а

Зег

Нгз

11е

515

520

525

ТЬг

Зег

С1п

Азр

Зег

А1а

Ьеи

Ьуз

А1а

Агд

Агд

Ьеи

Тгр

Уа1

С1у

Ьеи

530

535

540

Ьуз

Азр

А1а

МеЕ

Уа1

С1и

Ьеи

ТЬг

ТЬг

Азр

Уа1

ТЬг

ТЬг

Азр

А1а

Зег

545

550

555

560

Агд

А1а

11е

ТЬг

Уа1

Уа1

С1и

Нгз

Агд

Ьуз

Уа1

А1а

Зег

Зег

Зег

ТЬг

565

570

575

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Уа1

Азр

С1у

Азп

Агд

Уа1

Зег

Зег

А1а

ТЬг

Зег

РЬе

С1п

580

585

590

Азп

Рго

Агд

Тгр

А1а

Нгз

Ьеи

Азр

С1у

Уа1

С1у

С1у

Туг

Уа1

РЬе

А1а

595

600

605

ТЬг

Азр

ТЬг

Азр

Ьеи

Зег

А1а

Азр

Уа1

А1а

ТЬг

Агд

Ьуз

С1у

ТЬг

Тгр

610

615

620

11е

Азр

Уа1

Азп

Рго

Зег

Агд

Ьуз

Уа1

Ьуз

С1у

А1а

Азр

С1и

Уа1

11е

625

630

635

640

С1и

Агд

А1а

Туг

А1а

Зег

Ьеи

Нгз

Уа1

ТЬг

Нгз

Нгз

Азр

Агд

Рго

Уа1

645

650

655

А1а

Тгр

А1а

Ьеи

Ьеи

Рго

ТЬг

А1а

Зег

Агд

Зег

Нгз

ТЬг

МеЕ

А1а

Ьеи

660

665

670

А1а

ТЬг

Агд

Рго

С1у

Уа1

С1и

Рго

РЬе

ТЬг

Уа1

Ьеи

Агд

Азп

Азр

А1а

675

680

685

ТЬг

Уа1

С1п

А1а

Уа1

Агд

Зег

А1а

С1у

А1а

Ьеи

Ьеи

ТЬг

Ьуз

Азр

Рго

690

695

700

ТЬг

Уа1

Уа1

ТЬг

ТЬг

Ьеи

А1а

РЬе

Тгр

Ьуз

Рго

А1а

ТЬг

Суз

С1у

С1у

705

710

715

720

Уа1

А1а

Уа1

Азп

Агд

Рго

А1а

Ьеи

Уа1

С1п

ТЬг

Агд

С1и

Зег

А1а

Азп

725

730

735

С1п

МеЕ

С1и

Уа1

Уа1

11е

Уа1

С1и

Рго

ТЬг

С1п

Ьуз

Агд

С1у

Зег

Ьеи

740

745

750

ТЬг

Уа1

ТЬг

11е

С1и

С1у

Зег

Тгр

Ьуз

Уа1

Ьуз

ТЬг

А1а

Азр

Зег

Нгз

755

760

765

Уа1

Азр

Уа1

Зег

Суз

С1и

Азп

А1а

А1а

С1у

ТЬг

Ьеи

Нгз

Уа1

Азр

ТЬг

770

775

780

А1а

С1у

Ьеи

С1у

С1у

С1п

Зег

Уа1

Агд

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

Агд

С1п

Уа1

785

790

795

800

ТЬг

С1п

ТЬг

Рго

Зег

С1у

С1у

С1у

Агд

Нгз

Азр

Агд

А1а

805

810

<210> 70

<211> 1072

<212> белок

<213> ЗЕгерЕососсиз ада1асЕгае

<220>

<223> гиалуронан лиаза

- 194 029502

<400> 70

Меб

С1и

11е

Ьуз

Ьуз

Ьуз

Туг

Агд

11е

Меб

Ьеи

Туг

Зег

А1а

Ьеи

11е

1

5

10

15

Ьеи

С1у

ТЬг

11е

Ьеи

Уа1

Азп

Азп

Зег

Туг

С1п

А1а

Ьуз

А1а

С1и

С1и

20

25

30

Ьеи

ТЬг

Ьуз

ТЬг

ТЬг

Зег

ТЬг

Зег

С1п

11е

Агд

Азр

ТЬг

С1п

ТЬг

Азп

35

40

45

Азп

11е

С1и

Уа1

Ьеи

С1п

ТЬг

С1и

Зег

ТЬг

ТЬг

Уа1

Ьуз

С1и

ТЬг

Зег

50

55

60

ТЬг

ТЬг

ТЬг

ТЬг

С1п

С1п

Азр

Ьеи

Зег

Азп

Рго

ТЬг

А1а

Зег

ТЬг

А1а

65

70

75

80

ТЬг

А1а

ТЬг

А1а

ТЬг

Нгз

Зег

ТЬг

Меб

Ьуз

С1п

Уа1

Уа1

Азр

Азп

С1п

85

90

95

ТЬг

С1п

Азп

Ьуз

С1и

Ьеи

Уа1

Ьуз

Азп

С1у

Азр

РЬе

Азп

С1п

ТЬг

Азп

100

105

110

Рго

Уа1

Зег

С1у

Зег

Тгр

Зег

Нгз

ТЬг

Зег

А1а

Агд

С1и

Тгр

Зег

А1а

115

120

125

Тгр

11е

Азр

Ьуз

С1и

Азп

ТЬг

А1а

Азр

Ьуз

Зег

Рго

11е

11е

С1п

Агд

130

135

140

ТЬг

С1и

С1п

С1у

С1п

Уа1

Зег

Ьеи

Зег

Зег

Азр

Ьуз

С1у

РЬе

Агд

С1у

145

150

155

160

А1а

Уа1

ТЬг

С1п

Ьуз

Уа1

Азп

11е

Азр

Рго

ТЬг

Ьуз

Ьуз

Туг

С1и

Уа1

165

170

175

Ьуз

РЬе

Азр

11е

С1и

ТЬг

Зег

Азп

Ьуз

А1а

С1у

С1п

А1а

РЬе

Ьеи

Агд

180

185

190

11е

Меб

С1и

Ьуз

Ьуз

Азр

Азп

Азп

ТЬг

Агд

Ьеи

Тгр

Ьеи

Зег

С1и

Меб

195

200

205

ТЬг

Зег

С1у

ТЬг

ТЬг

Азп

Ьуз

Нгз

ТЬг

Ьеи

ТЬг

Ьуз

11е

Туг

Азп

Рго

210

215

220

Ьуз

Ьеи

Азп

Уа1

Зег

С1и

Уа1

ТЬг

Ьеи

С1и

Ьеи

Туг

Туг

С1и

Ьуз

С1у

225

230

235

240

ТЬг

С1у

Зег

А1а

ТЬг

РЬе

Азр

Азп

11е

Зег

Меб

Ьуз

А1а

Ьуз

С1у

Рго

245

250

255

Ьуз

Азр

Зег

С1и

Нгз

Рго

С1п

Рго

Уа1

ТЬг

ТЬг

С1п

11е

С1и

С1и

Зег

260

265

270

Уа1

Азп

ТЬг

А1а

Ьеи

Азп

Ьуз

Азп

Туг

Уа1

РЬе

Азп

Ьуз

А1а

Азр

Туг

275

280

285

С1п

Туг

ТЬг

Ьеи

ТЬг

Азп

Рго

Зег

Ьеи

С1у

Ьуз

11е

Уа1

С1у

С1у

11е

290

295

300

Ьеи

Туг

Рго

Азп

А1а

ТЬг

С1у

Зег

ТЬг

ТЬг

Уа1

Ьуз

11е

Зег

Азр

Ьуз

305

310

315

320

Зег

С1у

Ьуз

11е

11е

Ьуз

С1и

Уа1

Рго

Ьеи

Зег

Уа1

ТЬг

А1а

Зег

ТЬг

325

330

335

С1и

Азр

Ьуз

РЬе

ТЬг

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Азр

Ьуз

Тгр

Азп

Азр

Уа1

ТЬг

11е

340

345

350

С1у

Азп

Нгз

Уа1

Туг

Азр

ТЬг

Азп

Азр

Зег

Азп

Меб

С1п

Ьуз

11е

Азп

355

360

365

С1п

Ьуз

Ьеи

Азр

С1и

ТЬг

Азп

А1а

Ьуз

Азп

11е

Ьуз

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

370

375

380

Азр

Зег

Азп

Нгз

ТЬг

РЬе

Ьеи

Тгр

Ьуз

Азр

Ьеи

Азр

Азп

Ьеи

Азп

Азп

385

390

395

400

Зег

А1а

С1п

Ьеи

ТЬг

А1а

ТЬг

Туг

Агд

Агд

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

А1а

Ьуз

405

410

415

С1п

11е

ТЬг

Азп

Рго

Нгз

Зег

ТЬг

11е

Туг

Ьуз

Азп

С1и

Ьуз

А1а

11е

420

425

430

Агд

ТЬг

Уа1

Ьуз

С1и

Зег

Ьеи

А1а

Тгр

Ьеи

Нгз

С1п

Азп

РЬе

Туг

Азп

435

440

445

Уа1

Азп

Ьуз

Азр

11е

С1и

С1у

Зег

А1а

Азп

Тгр

Тгр

Азр

РЬе

С1и

11е

450

455

460

- 195 029502

С1у

Уа1

Рго

Агд

Зег

11е

ТЬг

А1а

ТЬг

Ьеи

А1а

Ьеи

Меб

Азп

Азп

Туг

465

470

475

480

РЬе

ТЬг

Азр

А1а

С1и

11е

Ьуз

ТЬг

Туг

ТЬг

Азр

Рго

11е

С1и

Нтз

РЬе

485

490

495

Уа1

Рго

Азр

А1а

С1у

Туг

РЬе

Агд

Ьуз

ТЬг

Ьеи

Азр

Азп

Рго

РЬе

Ьуз

500

505

510

А1а

Ьеи

С1у

С1у

Азп

Ьеи

Уа1

Азр

Меб

С1у

Агд

Уа1

Ьуз

11е

11е

С1и

515

520

525

С1у

Ьеи

Ьеи

Агд

Ьуз

Азр

Азп

ТЬг

11е

11е

С1и

Ьуз

ТЬг

Зег

Нтз

Зег

530

535

540

Ьеи

Ьуз

Азп

Ьеи

РЬе

ТЬг

ТЬг

А1а

ТЬг

Ьуз

А1а

С1и

С1у

РЬе

Туг

А1а

545

550

555

560

Азр

С1у

Зег

Туг

11е

Азр

Нтз

ТЬг

Азп

Уа1

А1а

Туг

ТЬг

С1у

А1а

Туг

565

570

575

С1у

Азп

Уа1

Ьеи

11е

Азр

С1у

Ьеи

ТЬг

С1п

Ьеи

Ьеи

Рго

11е

11е

С1п

580

585

590

С1и

ТЬг

Азр

Туг

Ьуз

11е

Зег

Азп

С1п

С1и

Ьеи

Азр

Меб

Уа1

Туг

Ьуз

595

600

605

Тгр

11е

Азп

С1п

Зег

РЬе

Ьеи

Рго

Ьеи

11е

Уа1

Ьуз

С1у

С1и

Ьеи

Меб

610

615

620

Азр

Меб

Зег

Агд

С1у

Агд

Зег

11е

Зег

Агд

С1и

А1а

А1а

Зег

Зег

Нтз

625

630

635

640

А1а

А1а

А1а

Уа1

С1и

Уа1

Ьеи

Агд

С1у

РЬе

Ьеи

Агд

Ьеи

А1а

Азп

Меб

645

650

655

Зег

Азп

С1и

С1и

Агд

Азп

Ьеи

Азр

Ьеи

Ьуз

Зег

ТЬг

11е

Ьуз

ТЬг

11е

660

665

670

11е

ТЬг

Зег

Азп

Ьуз

РЬе

Туг

Азп

Уа1

РЬе

Азп

Азп

Ьеи

Ьуз

Зег

Туг

675

680

685

Зег

Азр

11е

А1а

Азп

Меб

Азп

Ьуз

Меб

Ьеи

Азп

Азр

Зег

ТЬг

Уа1

А1а

690

695

700

ТЬг

Ьуз

Рго

Ьеи

Ьуз

Зег

Азп

Ьеи

Зег

ТЬг

РЬе

Азп

Зег

Меб

Азр

Агд

705

710

715

720

Ьеи

А1а

Туг

Туг

Азп

А1а

С1и

Ьуз

Азр

РЬе

С1у

РЬе

А1а

Ьеи

Зег

Ьеи

725

730

735

Нтз

Зег

Ьуз

Агд

ТЬг

Ьеи

Азп

Туг

С1и

С1у

Меб

Азп

Азр

С1и

Азп

ТЬг

740

745

750

Агд

С1у

Тгр

Туг

ТЬг

С1у

Азр

С1у

Меб

РЬе

Туг

Ьеи

Туг

Азп

Зег

Азр

755

760

765

С1п

Зег

Нтз

Туг

Зег

Азп

Нтз

РЬе

Тгр

Рго

ТЬг

Уа1

Азп

Рго

Туг

Ьуз

770

775

780

Меб

А1а

С1у

ТЬг

ТЬг

С1и

Ьуз

Азр

А1а

Ьуз

Агд

С1и

Азр

ТЬг

ТЬг

Ьуз

785

790

795

800

С1и

РЬе

Меб

Зег

Ьуз

Нтз

Зег

Ьуз

Азр

А1а

Ьуз

С1и

Ьуз

ТЬг

С1у

С1п

805

810

815

Уа1

ТЬг

С1у

ТЬг

Зег

Азр

РЬе

Уа1

С1у

Зег

Уа1

Ьуз

Ьеи

Азп

Азр

Нтз

820

825

830

РЬе

А1а

Ьеи

А1а

А1а

Меб

Азр

РЬе

ТЬг

Азп

Тгр

Азр

Агд

ТЬг

Ьеи

ТЬг

835

840

845

А1а

С1п

Ьуз

С1у

Тгр

Уа1

11е

Ьеи

Азп

Азр

Ьуз

11е

Уа1

РЬе

Ьеи

С1у

850

855

860

Зег

Азп

11е

Ьуз

Азп

ТЬг

Азп

С1у

11е

С1у

Азп

Уа1

Зег

ТЬг

ТЬг

11е

865

870

875

880

Азр

С1п

Агд

Ьуз

Азр

Азр

Зег

Ьуз

ТЬг

Рго

Туг

ТЬг

ТЬг

Туг

Уа1

Азп

885

890

895

С1у

Ьуз

ТЬг

11е

Азр

Ьеи

Ьуз

С1п

А1а

Зег

Зег

С1п

С1п

РЬе

ТЬг

Азр

900

905

910

ТЬг

Ьуз

Зег

Уа1

РЬе

Ьеи

С1и

Зег

Ьуз

С1и

Рго

С1у

Агд

Азп

11е

С1у

915

920

925

Туг

11е

РЬе

РЬе

Ьуз

Азп

Зег

ТЬг

11е

Азр

11е

С1и

Агд

Ьуз

С1и

С1п

930

935

940

- 196 029502

ТЬг С1у

ТЬг

Тгр

Азп

Зег

11е

Азп

Агд

ТЬг

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Зег

11е

945

950

955

960

Уа1 Зег

Азп

Рго

РЬе

11е

ТЬг

11е

Зег

С1п

Ьуз

Нгз

Азр

Азп

Ьуз

С1у

965

970

975

Азр Зег

Туг

С1у

Туг

МеЬ

МеЬ

Уа1

Рго

Азп

11е

Азр

Агд

ТЬг

Зег

РЬе

980

985

990

Азр Ьуз

Ьеи

А1а

Азп

Зег

Ьуз

С1и

Уа1

С1и

Ьеи

Ьеи

С1и

Азп

Зег

Зег

995

1000

1005

Ьуз С1п

С1п

Уа1

11е

Туг

Азр

Ьуз

Азп

Зег

С1п

ТЬг

Тгр

А1а

Уа1

11е

1010

1015

1020

Ьуз Нгз

Азр

Азп

С1п

С1и

Зег

Ьеи

11е

Азп

Азп

С1п

РЬе

Ьуз

МеЬ

Азп

1025

1030

1035

1040

Ьуз А1а

С1у

Ьеи

Туг

Ьеи

Уа1

С1п

Ьуз

Уа1

С1у

Азп

Азр

Туг

С1п

Азп

1045

1050

1055

Уа1 Туг

Туг

С1п

Рго

С1п

ТЬг

МеЬ

ТЬг

Ьуз

ТЬг

Азр

С1п

Ьеи

А1а

11е

1060

1065

1070

<210> 71 <211> 1072 <212> белок <213> ЗЬгерЬососсиз	ада1асЬгае :	1.8КЗ21
<220>
<223> гиалуронан лиаза
<400> 71
МеЬ С1и 11е Ьуз Ьуз	Ьуз Нгз Агд	11е МеЬ Ьеи Туг Зег А1а Ьеи 11е
1 5		10 15
Ьеи С1у ТЬг 11е Ьеи	Уа1 Азп Азп	Зег Туг С1п А1а Ьуз А1а С1и С1и
20		25 30
Ьеи ТЬг Ьуз ТЬг ТЬг	Зег ТЬг Зег	С1п 11е Агд Азр ТЬг С1п ТЬг Азп
35	40	45
Азп 11е С1и Уа1 Ьеи	С1п ТЬг С1и	Зег ТЬг ТЬг Уа1 Ьуз С1и ТЬг Зег
50	55	60
ТЬг ТЬг ТЬг ТЬг С1п	С1п Азр Ьеи	Зег Азп Рго ТЬг А1а Зег ТЬг А1а
65	70	75 80
ТЬг А1а ТЬг А1а ТЬг	Нгз Зег ТЬг	МеЬ Ьуз С1п Уа1 Уа1 Азр Азп С1п
85		90 95
ТЬг С1п Азп Ьуз С1и	Ьеи Уа1 Ьуз	Азп С1у Азр РЬе Азп С1п ТЬг Азп
100		105 110
Рго Уа1 Зег С1у Зег	Тгр Зег Нгз	ТЬг Зег А1а Агд С1и Тгр Зег А1а
115	120	125
Тгр 11е Азр Ьуз С1и	Азп ТЬг А1а	Азр Ьуз Зег Рго 11е 11е С1п Агд
130	135	140
ТЬг С1и С1п С1у С1п	Уа1 Зег Ьеи	Зег Зег Азр Ьуз С1у РЬе Агд С1у
145	150	155 160
А1а Уа1 ТЬг С1п Ьуз	Уа1 Азп 11е	Азр Рго ТЬг Ьуз Ьуз Туг С1и Уа1
165		170 175
Ьуз РЬе Азр 11е С1и	ТЬг Зег Азп	Ьуз А1а С1у С1п А1а РЬе Ьеи Агд
180		185 190
11е МеЬ С1и Ьуз Ьуз	Азр Азп Азп	ТЬг Агд Ьеи Тгр Ьеи Зег С1и МеЬ
195	200	205
ТЬг Зег С1у ТЬг ТЬг	Азп Ьуз Нгз	ТЬг Ьеи ТЬг Ьуз 11е Туг Азп Рго
210	215	220
Ьуз Ьеи Азп Уа1 Зег	С1и Уа1 ТЬг	Ьеи С1и Ьеи Туг Туг С1и Ьуз С1у
225	230	235 240
ТЬг С1у Зег А1а ТЬг	РЬе Азр Азп	11е Зег МеЬ Ьуз А1а Ьуз С1у Рго
245		250 255
Ьуз Азр Зег С1и Нгз	Рго С1п Рго	Уа1 ТЬг ТЬг С1п 11е С1и С1и Зег

- 197 029502

260

265

270

Уа1

Азп

ТЬг

А1а

Ьеи

Азп

Ьуз

Азп

Туг

Уа1

РЬе

Азп

Ьуз

А1а

Азр

Туг

275

280

285

С1п

Туг

ТЬг

Ьеи

ТЬг

Азп

Рго

Зег

Ьеи

С1у

Ьуз

11е

Уа1

С1у

С1у

11е

290

295

300

Ьеи

Туг

Рго

Азп

А1а

ТЬг

С1у

Зег

ТЬг

ТЬг

Уа1

Ьуз

11е

Зег

Азр

Ьуз

305

310

315

320

Зег

С1у

Ьуз

11е

11е

Ьуз

С1и

Уа1

Рго

Ьеи

Зег

Уа1

ТЬг

А1а

Зег

ТЬг

325

330

335

С1и

Азр

Ьуз

РЬе

ТЬг

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Азр

Ьуз

Тгр

Азп

Азр

Уа1

ТЬг

11е

340

345

350

С1у

Азп

Нтз

Уа1

Туг

Азр

ТЬг

Азп

Азр

Зег

Азп

Меб

С1п

Ьуз

11е

Азп

355

360

365

С1п

Ьуз

Ьеи

Азр

С1и

ТЬг

Азп

А1а

Ьуз

Азп

11е

Ьуз

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

370

375

380

Азр

Зег

Азп

Нтз

ТЬг

РЬе

Ьеи

Тгр

Ьуз

Азр

Ьеи

Азр

Азп

Ьеи

Азп

Азп

385

390

395

400

Зег

А1а

С1п

Ьеи

ТЬг

А1а

ТЬг

Туг

Агд

Агд

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

А1а

Ьуз

405

410

415

С1п

11е

ТЬг

Азп

Рго

Нтз

Зег

ТЬг

11е

Туг

Ьуз

Азп

С1и

Ьуз

А1а

11е

420

425

430

Агд

ТЬг

Уа1

Ьуз

С1и

Зег

Ьеи

А1а

Тгр

Ьеи

Нтз

С1п

Азп

РЬе

Туг

Азп

435

440

445

Уа1

Азп

Ьуз

Азр

11е

С1и

С1у

Зег

А1а

Азп

Тгр

Тгр

Азр

РЬе

С1и

11е

450

455

460

С1у

Уа1

Рго

Агд

Зег

11е

ТЬг

А1а

ТЬг

Ьеи

А1а

Ьеи

Меб

Азп

Азп

Туг

465

470

475

480

РЬе

ТЬг

Азр

А1а

С1и

11е

Ьуз

ТЬг

Туг

ТЬг

Азр

Рго

11е

С1и

Нтз

РЬе

485

490

495

Уа1

Рго

Азр

А1а

С1у

Туг

РЬе

Агд

Ьуз

ТЬг

Ьеи

Азр

Азп

Рго

РЬе

Ьуз

500

505

510

А1а

Ьеи

С1у

С1у

Азп

Ьеи

Уа1

Азр

Меб

С1у

Агд

Уа1

Ьуз

11е

11е

С1и

515

520

525

С1у

Ьеи

Ьеи

Агд

Ьуз

Азр

Азп

ТЬг

11е

11е

С1и

Ьуз

ТЬг

Зег

Нтз

Зег

530

535

540

Ьеи

Ьуз

Азп

Ьеи

РЬе

ТЬг

ТЬг

А1а

ТЬг

Ьуз

А1а

С1и

С1у

РЬе

Туг

А1а

545

550

555

560

Азр

С1у

Зег

Туг

11е

Азр

Нтз

ТЬг

Азп

Уа1

А1а

Туг

ТЬг

С1у

А1а

Туг

565

570

575

С1у

Азп

Уа1

Ьеи

11е

Азр

С1у

Ьеи

ТЬг

С1п

Ьеи

Ьеи

Рго

11е

11е

С1п

580

585

590

С1и

ТЬг

Азр

Туг

Ьуз

11е

Зег

Азп

С1п

С1и

Ьеи

Азр

Меб

Уа1

Туг

Ьуз

595

600

605

Тгр

11е

Азп

С1п

Зег

РЬе

Ьеи

Рго

Ьеи

11е

Уа1

Ьуз

С1у

С1и

Ьеи

Меб

610

615

620

Азр

Меб

Зег

Агд

С1у

Агд

Зег

11е

Зег

Агд

С1и

А1а

А1а

Зег

Зег

Нтз

625

630

635

640

А1а

А1а

А1а

Уа1

С1и

Уа1

Ьеи

Агд

С1у

РЬе

Ьеи

Агд

Ьеи

А1а

Азп

Меб

645

650

655

Зег

Азп

С1и

С1и

Агд

Азп

Ьеи

Азр

Ьеи

11е

Зег

ТЬг

11е

Ьуз

ТЬг

11е

660

665

670

11е

ТЬг

Зег

Азп

Ьуз

РЬе

Туг

Азп

Уа1

РЬе

Азп

Азп

Ьеи

Ьуз

Зег

Туг

675

680

685

Зег

Азр

11е

А1а

Азп

Меб

Азп

Ьуз

Меб

Ьеи

Азп

Азр

Зег

ТЬг

Уа1

А1а

690

695

700

ТЬг

Ьуз

Рго

Ьеи

Ьуз

Зег

Азп

Ьеи

Зег

ТЬг

РЬе

Азп

Зег

Меб

Азр

Агд

705

710

715

720

Ьеи

А1а

Туг

Туг

Азп

А1а

С1и

Ьуз

Азр

РЬе

С1у

РЬе

А1а

Ьеи

Зег

Ьеи

725

730

735

Нтз

Зег

Ьуз

Агд

ТЬг

Ьеи

Азп

Туг

С1и

С1у

Меб

Азп

Азр

С1и

Азп

ТЬг

- 198 029502

	740	745	750
Агд С1у	Тгр Туг ТЬг С1у 755	Азр С1у Меб 760	РЬе Туг Ьеи Туг Азп Зег Азр 765
С1п Зег 770	Нтз Туг Зег Азп	Нтз РЬе Тгр 775	Рго ТЬг Уа1 Азп Рго Туг Ьуз 780
Меб А1а 785	С1у ТЬг ТЬг С1и 790	Ьуз Азр А1а	Ьуз Агд С1и Азр ТЬг ТЬг Ьуз 795 800
С1и РЬе	Меб Зег Ьуз Нтз 805	Зег Ьуз Азр	А1а Ьуз С1и Ьуз ТЬг С1у С1п 810 815
Уа1 ТЬг	С1у ТЬг Зег Азр 820	РЬе Уа1 С1у 825	Зег Уа1 Ьуз Ьеи Азп Азр Нтз 830
РЬе А1а	Ьеи А1а А1а Меб 835	Азр РЬе ТЬг 840	Азп Тгр Азр Агд ТЬг Ьеи ТЬг 845
А1а С1п 850	Ьуз С1у Тгр Уа1	11е Ьеи Азп 855	Азр Ьуз 11е Уа1 РЬе Ьеи С1у 860
Зег Азп 865	11е Ьуз Азп ТЬг 870	Азп С1у 11е	С1у Азп Уа1 Зег ТЬг ТЬг 11е 875 880
Азр С1п	Агд Ьуз Азр Азр 885	Зег Ьуз ТЬг	Рго Туг ТЬг ТЬг Туг Уа1 Азп 890 895
С1у Ьуз	ТЬг 11е Азр Ьеи 900	Ьуз С1п А1а 905	Зег Зег С1п С1п РЬе ТЬг Азр 910
ТЬг Ьуз	Зег Уа1 РЬе Ьеи 915	С1и Зег Ьуз 920	С1и Рго С1у Агд Азп 11е С1у 925
Туг 11е 930	РЬе РЬе Ьуз Азп	Зег ТЬг 11е 935	Азр 11е С1и Агд Ьуз С1и С1п 940
ТЬг С1у 945	ТЬг Тгр Азп Зег 950	11е Азп Агд	ТЬг Зег Ьуз Азп ТЬг Зег 11е 955 960
Уа1 Зег	Азп Рго РЬе 11е 965	ТЬг 11е Зег	С1п Ьуз Нтз Азр Азп Ьуз С1у 970 975
Азр Зег	Туг С1у Туг Меб 980	Меб Уа1 Рго 985	Азп 11е Азр Агд ТЬг Зег РЬе 990
Азр Ьуз	Ьеи А1а Азп Зег 995	Ьуз С1и Уа1 1000	С1и Ьеи Ьеи С1и Азп Зег Зег 1005
Ьуз С1п С1п Уа1 11е Туг 1010	Азр Ьуз Азп 1015	Зег С1п ТЬг Тгр А1а Уа1 11е 1020
Ьуз Нтз 1025	Азр Азп С1п С1и Зег Ьеи 11е 1030	Азп Азп С1п РЬе Ьуз Меб Азп 1035 1040
Ьуз А1а	С1у Ьеи Туг Ьеи 1045	Уа1 С1п Ьуз	Уа1 С1у Азп Азр Туг С1п Азп 1050 1055
Уа1 Туг	Туг С1п Рго С1п 1060	ТЬг Меб ТЬг Ьуз ТЬг Азр С1п Ьеи А1а 11е 1065 1070

<210> <211> <212> <213>	72 1081 белок Збгербососсиз	ада1асбгае <	серотип 1а
<220>
<223>	гиалуронан лиаза
<400>	72
Меб С1и 11е Ьуз Ьуз	Ьуз Нтз Агд	11е Меб Ьеи Туг Зег А1а Ьеи 11е
1	5		10 15
Ьеи С1у ТЬг 11е Ьеи	Уа1 Азп Азп	Зег Туг С1п А1а Ьуз А1а С1и С1и
	20		25 30
РЬе ТЬг Ьуз ТЬг ТЬг	Зег ТЬг Зег	С1п 11е Агд Азр ТЬг С1п ТЬг Азп
	35	40	45
Азп Уа1 С1и Уа1 Рго	С1п ТЬг С1и	Зег ТЬг ТЬг Уа1 Ьуз С1у ТЬг Зег

50 55 60

- 199 029502

ТЬг

ТЬг

ТЬг

ТЬг

С1п

С1п

Азр

Ьеи

Зег

Азп

Зег

ТЬг

А1а

Зег

ТЬг

А1а

65

70

75

80

ТЬг

А1а

ТЬг

А1а

ТЬг

Нгз

Зег

ТЬг

МеЬ

Ьуз

С1п

Уа1

Уа1

Азр

Азп

С1п

85

90

95

ТЬг

С1п

Азп

Ьуз

С1и

Ьеи

Уа1

Ьуз

Азп

С1у

Азр

РЬе

Ьуз

С1и

Ьуз

11е

100

105

110

11е

Азр

Ьуз

Ьуз

11е

Азр

Ьуз

Ьуз

Зег

С1п

Тгр

ТЬг

Азп

Ьеи

Туг

С1у

115

120

125

А1а

Ьуз

Азр

Тгр

Азп

ТЬг

Туг

11е

Азр

С1п

ТЬг

Ьуз

Зег

Уа1

Азп

Ьуз

130

135

140

Зег

Рго

11е

11е

С1п

Агд

ТЬг

С1и

С1п

С1у

С1п

Уа1

Зег

Ьеи

Зег

Зег

145

150

155

160

Азр

Ьуз

С1у

РЬе

Агд

С1у

А1а

Уа1

ТЬг

С1п

Ьуз

Уа1

Азп

11е

Азр

Рго

165

170

175

ТЬг

Ьуз

Ьуз

Туг

С1и

Уа1

Ьуз

РЬе

Азр

11е

С1и

ТЬг

Зег

Азп

Ьуз

Уа1

180

185

190

С1у

С1п

А1а

РЬе

Ьеи

Агд

11е

МеЬ

Ьуз

Ьуз

Ьуз

Азр

Ьуз

Азп

ТЬг

Агд

195

200

205

Ьеи

Тгр

Ьеи

Зег

С1и

МеЬ

ТЬг

Зег

С1у

ТЬг

ТЬг

Азп

Ьуз

Нгз

ТЬг

Ьеи

210

215

220

ТЬг

Ьуз

11е

Туг

Азп

Рго

Ьуз

Ьеи

Азп

Уа1

Зег

С1и

Уа1

ТЬг

Ьеи

С1и

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Туг

С1и

Ьуз

С1у

ТЬг

С1у

Зег

Уа1

ТЬг

РЬе

Азр

Азп

11е

Зег

245

250

255

МеЬ

Ьуз

А1а

Ьуз

С1у

Рго

Ьуз

Азр

Зег

С1и

Нгз

Рго

С1п

Рго

Уа1

ТЬг

260

265

270

ТЬг

С1п

11е

С1и

С1и

Зег

Уа1

Азп

ТЬг

А1а

Ьеи

Азп

Ьуз

Азп

Туг

Уа1

275

280

285

РЬе

Азп

Ьуз

А1а

Азр

Туг

С1п

Туг

ТЬг

Ьеи

ТЬг

Азп

Рго

Зег

Ьеи

С1у

290

295

300

Ьуз

11е

Уа1

С1у

С1у

11е

Ьеи

Туг

Рго

Зег

А1а

ТЬг

С1у

Зег

ТЬг

ТЬг

305

310

315

320

Уа1

Ьуз

11е

Зег

Азр

Ьуз

Зег

С1у

Ьуз

11е

11е

Ьуз

С1и

Уа1

Рго

Ьеи

325

330

335

Зег

Уа1

ТЬг

А1а

Зег

ТЬг

С1и

Азр

Азп

РЬе

ТЬг

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Азр

Ьуз

340

345

350

Тгр

Азп

Азр

Уа1

ТЬг

11е

С1у

Азп

Нгз

Уа1

Туг

Азр

ТЬг

Азп

Азр

Зег

355

360

365

Азп

МеЬ

С1п

Ьуз

Ьеи

Азп

С1п

Ьуз

Ьеи

Азр

С1и

ТЬг

Азп

А1а

Ьуз

Азп

370

375

380

11е

Ьуз

Азр

11е

Ьуз

Ьеи

Азр

Зег

Азп

Агд

ТЬг

РЬе

Ьеи

Тгр

С1и

Азр

385

390

395

400

Ьеи

Ьуз

С1у

Ьеи

Азп

Азп

Зег

А1а

С1п

Ьеи

ТЬг

А1а

ТЬг

Туг

Агд

Агд

405

410

415

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

А1а

Ьуз

С1п

11е

ТЬг

Азп

Рго

Нгз

Зег

ТЬг

11е

Туг

420

425

430

Ьуз

Азп

С1и

Ьуз

А1а

11е

Агд

ТЬг

Уа1

Ьуз

С1и

Зег

Ьеи

А1а

Тгр

Ьеи

435

440

445

Нгз

С1п

Азп

РЬе

Туг

Азп

Уа1

Азп

Ьуз

Азр

11е

С1и

С1у

Зег

А1а

Азп

450

455

460

Тгр

Тгр

Азр

РЬе

С1и

11е

С1у

Уа1

Рго

Агд

Зег

11е

ТЬг

А1а

ТЬг

Ьеи

465

470

475

480

А1а

Ьеи

МеЬ

Азп

Азп

Туг

РЬе

ТЬг

Азр

А1а

С1и

11е

Ьуз

ТЬг

Туг

ТЬг

485

490

495

Азр

Рго

11е

С1и

Нгз

РЬе

Уа1

Рго

Азр

А1а

С1у

Туг

РЬе

Агд

Ьуз

ТЬг

500

505

510

Ьеи

Уа1

Азп

Рго

РЬе

Ьуз

А1а

Ьеи

С1у

С1у

Азп

Ьеи

Уа1

Азр

МеЬ

С1у

515

520

525

Агд

Уа1

Ьуз

11е

11е

С1и

С1у

Ьеи

Ьеи

Агд

Ьуз

Азр

Азп

ТЬг

11е

11е

530

535

540

- 200 029502

Ьуз

Ьуз

ТЬг

Зег

Нтз

Зег

Ьеи

Ьуз

Азп

Ьеи

РЬе

ТЬг ТЬг А1а ТЬг

Ьуз

545

550

555

560

А1а

С1и

С1у

РЬе

Туг

А1а

Азр

С1у

Зег

Туг

11е

Азр Нтз ТЬг Азп

Уа1

565

570

575

А1а

Туг

ТЬг

С1у

А1а

Туг

С1у

Азп

Уа1

Ьеи

11е

Азр С1у Ьеи ТЬг

С1п

580

585

590

Ьеи

Ьеи

Рго

11е

11е

С1п

С1и

ТЬг

Азр

Туг

Ьуз

11е Зег Азп С1п

С1и

595

600

605

Ьеи

Азр

Меб

Уа1

Туг

Ьуз

Тгр

11е

Азп

С1п

Зег

РЬе Ьеи Рго Ьеи

11е

610

615

620

Уа1

Ьуз

С1у

С1и

Ьеи

Меб

Азр

Меб

Зег

Агд

С1у

Агд Зег 11е Зег

Агд

625

630

635

640

С1и

А1а

А1а

Зег

Зег

Нтз

А1а

А1а

А1а

Уа1

С1и

Уа1 Ьеи Агд С1у

РЬе

645

650

655

Ьеи

Агд

Ьеи

А1а

Азп

Меб

Зег

Азп

С1и

С1и

Агд

Азп Ьеи Азр Ьеи

Ьуз

660

665

670

Зег

ТЬг

11е

Ьуз

ТЬг

11е

11е

ТЬг

Зег

Азп

Ьуз

РЬе Туг Азп Уа1

РЬе

675

680

685

Азп

Азп

Ьеи

Ьуз

Зег

Туг

Зег

Азр

11е

А1а

Азп

Меб Азп Ьуз Ьеи

Ьеи

690

695

700

Азп

Азр

Зег

ТЬг

Уа1

А1а

ТЬг

Ьуз

Рго

Ьеи

Ьуз

Зег Азп Ьеи Зег

ТЬг

705

710

715

720

РЬе

Азп

Зег

Меб

Азр

Агд

Ьеи

А1а

Туг

Туг

Азп

А1а С1и Ьуз Азр

РЬе

725

730

735

С1у

РЬе

А1а

Ьеи

Зег

Ьеи

Нтз

Зег

Ьуз

Агд

ТЬг

Ьеи Азп Туг С1и

С1у

740

745

750

Меб

Азп

Азр

С1и

Азп

ТЬг

Агд

С1у

Тгр

Туг

ТЬг

С1у Азр С1у Меб

РЬе

755

760

765

Туг

Ьеи

Туг

Азп

Зег

Азр

С1п

Зег

Нтз

Туг

Зег

Азп Нтз РЬе Тгр

Рго

770

775

780

ТЬг

Уа1

Азп

Рго

Туг

Ьуз

Меб

А1а

С1у

ТЬг

ТЬг

С1и Ьуз Азр ТЬг

С1у

785

790

795

800

Агд

С1и

Азр

ТЬг

11е

Ьуз

Ьуз

Ьеи

Меб

Азп

Агд

Туг Азр Ьуз ТЬг

Азп

805

810

815

Ьуз

Азп

Зег

Ьуз

Уа1

Меб

ТЬг

С1у

С1п

Уа1

ТЬг

С1у ТЬг Зег Азр

РЬе

820

825

830

Уа1

С1у

Зег

Уа1

Ьуз

Ьеи

Азп

Азр

Нтз

РЬе

А1а

Ьеи А1а А1а Меб

Азр

835

840

845

РЬе

ТЬг

Азп

Тгр

Азр

Агд

ТЬг

Ьеи

ТЬг

А1а

С1п

Ьуз С1у Тгр Уа1

11е

850

855

860

Ьеи

Азп

Азр

Ьуз

11е

Уа1

РЬе

Ьеи

С1у

Зег

Азп

11е Ьуз Азп ТЬг

Азп

865

870

875

880

С1у

Уа1

С1у

Азп

Уа1

Зег

ТЬг

ТЬг

11е

Азр

С1п

Агд Ьуз Азр Азр

Зег

885

890

895

Ьуз

ТЬг

Рго

Туг

ТЬг

ТЬг

Туг

Уа1

Азп

С1у

Ьуз

ТЬг Уа1 Азр Ьеи

Ьуз

900

905

910

С1п

А1а

Зег

Зег

С1п

С1п

РЬе

ТЬг

Азр

ТЬг

Ьуз

Зег Уа1 РЬе Ьеи

С1и

915

920

925

Зег

Ьуз

С1и

Рго

С1у

Агд

Азп

11е

С1у

Туг

11е

РЬе РЬе Ьуз Азп

Зег

930

935

940

ТЬг

11е

Азр

11е

С1и

Агд

Ьуз

С1и

С1п

ТЬг

С1у

ТЬг Тгр Азп Зег

11е

945

950

955

960

Азп

Агд

ТЬг

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Зег

11е

Уа1

Зег

Азп Рго РЬе 11е

ТЬг

965

970

975

11е

Зег

С1п

Ьуз

Нтз

Азр

Азп

Ьуз

С1у

Азр

Зег

Туг С1у Туг Меб

Меб

980

985

990

Уа1

Рго

Азп

11е

Азр

Агд

ТЬг

Зег

РЬе

Азр

Ьуз

Ьеи А1а Азп Зег

Ьуз

995

1000

1005

С1и

Уа1

С1и

Ьеи

Ьеи

С1и

Азп

Зег

Зег

Ьуз

С1п

С1п Уа1 11е Туг

Азр

1010

1015

1020

- 201 029502

Ьуз

Азп

Зег

С1п

ТЬг

Тгр

А1а

Уа1

11е

Ьуз

Нтз

Азр

Азп

С1п

С1и

Зег

1025

1030

1035

1040

Ьеи

11е

Азп

Азп

С1п

РЬе

Ьуз

МеЕ

Азп

Ьуз

А1а

С1у

Ьеи

Туг

Ьеи

Уа1

1045

1050

1055

С1п

Ьуз

Уа1

С1у

Азп

Азр

Туг

С1п

Азп

Уа1

Туг

Туг

С1п

Рго

С1п

ТЬг

1060

1065

1070

МеЕ

ТЬг

Ьуз

ТЬг

Азр

С1п

Ьеи

А1а

11е

1075

1080

<210> 73

<211> 984

<212> белок

<213> ЗЕгерЕососсиз ада1асЕгае серотип III

<220>

<223> гиалуронан лиаза

<400> 73

МеЕ

Ьуз

С1п

Уа1

Уа1

Азр

Азп

С1п ТЬг С1п Азп

Ьуз

С1и

Ьеи

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Азп

С1у

Азр

РЬе

Азп

С1п

ТЬг

Азп

Рго

Уа1

Зег

С1у

Зег

Тгр

Зег

Нтз

20

25

30

ТЬг

Зег

А1а

Агд

С1и

Тгр

Зег

А1а

Тгр

11е

Азр

Ьуз

С1и

Азп

ТЬг

А1а

35

40

45

Азр

Ьуз

Зег

Рго

11е

11е

С1п

Агд

ТЬг

С1и

С1п

С1у

С1п

Уа1

Зег

Ьеи

50

55

60

Зег

Зег

Азр

Ьуз

С1у

РЬе

Агд

С1у

А1а

Уа1

ТЬг

С1п

Ьуз

Уа1

Азп

11е

65

70

75

80

Азр

Рго

ТЬг

Ьуз

Ьуз

Туг

С1и

Уа1

Ьуз

РЬе

Азр

11е

С1и

ТЬг

Зег

Азп

85

90

95

Ьуз

А1а

С1у

С1п

А1а

РЬе

Ьеи

Агд

11е

МеЕ

С1и

Ьуз

Ьуз

Азр

Азп

Азп

100

105

110

ТЬг

Агд

Ьеи

Тгр

Ьеи

Зег

С1и

МеЕ

ТЬг

Зег

С1у

ТЬг

ТЬг

Азп

Ьуз

Нтз

115

120

125

ТЬг

Ьеи

ТЬг

Ьуз

11е

Туг

Азп

Рго

Ьуз

Ьеи

Азп

Уа1

Зег

С1и

Уа1

ТЬг

130

135

140

Ьеи

С1и

Ьеи

Туг

Туг

С1и

Ьуз

С1у

ТЬг

С1у

Зег

А1а

ТЬг

РЬе

Азр

Азп

145

150

155

160

11е

Зег

МеЕ

Ьуз

А1а

Ьуз

С1у

Рго

Ьуз

Азр

Зег

С1и

Нтз

Рго

С1п

Рго

165

170

175

Уа1

ТЬг

ТЬг

С1п

11е

С1и

С1и

Зег

Уа1

Азп

ТЬг

А1а

Ьеи

Азп

Ьуз

Азп

180

185

190

Туг

Уа1

РЬе

Азп

Ьуз

А1а

Азр

Туг

С1п

Туг

ТЬг

Ьеи

ТЬг

Азп

Рго

Зег

195

200

205

Ьеи

С1у

Ьуз

11е

Уа1

С1у

С1у

11е

Ьеи

Туг

Рго

Азп

А1а

ТЬг

С1у

Зег

210

215

220

ТЬг

ТЬг

Уа1

Ьуз

11е

Зег

Азр

Ьуз

Зег

С1у

Ьуз

11е

11е

Ьуз

С1и

Уа1

225

230

235

240

Рго

Ьеи

Зег

Уа1

ТЬг

А1а

Зег

ТЬг

С1и

Азр

Ьуз

РЬе

ТЬг

Ьуз

Ьеи

Ьеи

245

250

255

Азр

Ьуз

Тгр

Азп

Азр

Уа1

ТЬг

11е

С1у

Азп

Нтз

Уа1

Туг

Азр

ТЬг

Азп

260

265

270

Азр

Зег

Азп

МеЕ

С1п

Ьуз

11е

Азп

С1п

Ьуз

Ьеи

Азр

С1и

ТЬг

Азп

А1а

275

280

285

Ьуз

Азп

11е

Ьуз

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

Азр

Зег

Азп

Нтз

ТЬг

РЬе

Ьеи

Тгр

290

295

300

Ьуз

Азр

Ьеи

Азр

Азп

Ьеи

Азп

Азп

Зег

А1а

С1п

Ьеи

ТЬг

А1а

ТЬг

Туг

305

310

315

320

Агд

Агд

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

А1а

Ьуз

С1п

11е

ТЬг

Азп

Рго

Нтз

Зег

ТЬг

- 202 029502

325

330

335

11е

Туг

Ьуз

Азп

С1и

Ьуз

А1а

11е

Агд

ТЬг

Уа1

Ьуз

С1и

Зег

Ьеи

А1а

340

345

350

Тгр

Ьеи

Нтз

С1п

Азп

РЬе

Туг

Азп

Уа1

Азп

Ьуз

Азр

11е

С1и

С1у

Зег

355

360

365

А1а

Азп

Тгр

Тгр

Азр

РЬе

С1и

11е

С1у

Уа1

Рго

Агд

Зег

11е

ТЬг

А1а

370

375

380

ТЬг

Ьеи

А1а

Ьеи

Меб

Азп

Азп

Туг

РЬе

ТЬг

Азр

А1а

С1и

11е

Ьуз

ТЬг

385

390

395

400

Туг

ТЬг

Азр

Рго

11е

С1и

Нтз

РЬе

Уа1

Рго

Азр

А1а

С1у

Туг

РЬе

Агд

405

410

415

Ьуз

ТЬг

Ьеи

Азр

Азп

Рго

РЬе

Ьуз

А1а

Ьеи

С1у

С1у

Азп

Ьеи

Уа1

Азр

420

425

430

Меб

С1у

Агд

Уа1

Ьуз

11е

11е

С1и

С1у

Ьеи

Ьеи

Агд

Ьуз

Азр

Азп

ТЬг

435

440

445

11е

11е

С1и

Ьуз

ТЬг

Зег

Нтз

Зег

Ьеи

Ьуз

Азп

Ьеи

РЬе

ТЬг

ТЬг

А1а

450

455

460

ТЬг

Ьуз

А1а

С1и

С1у

РЬе

Туг

А1а

Азр

С1у

Зег

Туг

11е

Азр

Нтз

ТЬг

465

470

475

480

Азп

Уа1

А1а

Туг

ТЬг

С1у

А1а

Туг

С1у

Азп

Уа1

Ьеи

11е

Азр

С1у

Ьеи

485

490

495

ТЬг

С1п

Ьеи

Ьеи

Рго

11е

11е

С1п

С1и

ТЬг

Азр

Туг

Ьуз

11е

Зег

Азп

500

505

510

С1п

С1и

Ьеи

Азр

Меб

Уа1

Туг

Ьуз

Тгр

11е

Азп

С1п

Зег

РЬе

Ьеи

Рго

515

520

525

Ьеи

11е

Уа1

Ьуз

С1у

С1и

Ьеи

Меб

Азр

Меб

Зег

Агд

С1у

Агд

Зег

11е

530

535

540

Зег

Агд

С1и

А1а

А1а

Зег

Зег

Нтз

А1а

А1а

А1а

Уа1

С1и

Уа1

Ьеи

Агд

545

550

555

560

С1у

РЬе

Ьеи

Агд

Ьеи

А1а

Азп

Меб

Зег

Азп

С1и

С1и

Агд

Азп

Ьеи

Азр

565

570

575

Ьеи

Ьуз

Зег

ТЬг

11е

Ьуз

ТЬг

11е

11е

ТЬг

Зег

Азп

Ьуз

РЬе

Туг

Азп

580

585

590

Уа1

РЬе

Азп

Азп

Ьеи

Ьуз

Зег

Туг

Зег

Азр

11е

А1а

Азп

Меб

Азп

Ьуз

595

600

605

Меб

Ьеи

Азп

Азр

Зег

ТЬг

Уа1

А1а

ТЬг

Ьуз

Рго

Ьеи

Ьуз

Зег

Азп

Ьеи

610

615

620

Зег

ТЬг

РЬе

Азп

Зег

Меб

Азр

Агд

Ьеи

А1а

Туг

Туг

Азп

А1а

С1и

Ьуз

625

630

635

640

Азр

РЬе

С1у

РЬе

А1а

Ьеи

Зег

Ьеи

Нтз

Зег

Ьуз

Агд

ТЬг

Ьеи

Азп

Туг

645

650

655

С1и

С1у

Меб

Азп

Азр

С1и

Азп

ТЬг

Агд

Азр

Тгр

Туг

ТЬг

С1у

Азр

С1у

660

665

670

Меб

РЬе

Туг

Ьеи

Туг

Азп

Зег

Азр

С1п

Зег

Нтз

Туг

Зег

Азп

Нтз

РЬе

675

680

685

Тгр

Рго

ТЬг

Уа1

Азп

Рго

Туг

Ьуз

Меб

А1а

С1у

ТЬг

ТЬг

С1и

Ьуз

Азр

690

695

700

А1а

Ьуз

Агд

С1и

Азр

ТЬг

ТЬг

Ьуз

С1и

РЬе

Меб

Зег

Ьуз

Нтз

Зег

Ьуз

705

710

715

720

Азр

А1а

Ьуз

С1и

Ьуз

ТЬг

С1у

С1п

Уа1

ТЬг

С1у

ТЬг

Зег

Азр

РЬе

Уа1

725

730

735

С1у

Зег

Уа1

Ьуз

Ьеи

Азп

Азр

Нтз

РЬе

А1а

Ьеи

А1а

А1а

Меб

Азр

РЬе

740

745

750

ТЬг

Азп

Тгр

Азр

Агд

ТЬг

Ьеи

ТЬг

А1а

С1п

Ьуз

С1у

Тгр

Уа1

11е

Ьеи

755

760

765

Азп

Азр

Ьуз

11е

Уа1

РЬе

Ьеи

С1у

Зег

Азп

11е

Ьуз

Азп

ТЬг

Азп

С1у

770

775

780

11е

С1у

Азп

Уа1

Зег

ТЬг

ТЬг

11е

Азр

С1п

Агд

Ьуз

Азр

Азр

Зег

Ьуз

785

790

795

800

ТЬг

Рго

Туг

ТЬг

ТЬг

Туг

Уа1

Азп

С1у

Ьуз

ТЬг

11е

Азр

Ьеи

Ьуз

С1п

- 203 029502

805

810

815

А1а

Зег

Зег

С1п

С1п

РЬе

ТЬг

Азр

ТЬг

Ьуз

Зег

Уа1

РЬе

Ьеи

С1и

Зег

820

825

830

Ьуз

С1и

Рго

С1у

Агд

Азп

11е

С1у

Туг

11е

РЬе

РЬе

Ьуз

Азп

Зег

ТЬг

835

840

845

11е

Азр

11е

С1и

Агд

Ьуз

С1и

С1п

ТЬг

С1у

ТЬг

Тгр

Азп

Зег

11е

Азп

850

855

860

Агд

ТЬг

Зег

Ьуз

Азп

ТЬг

Зег

11е

Уа1

Зег

Азп

Рго

РЬе

11е

ТЬг

11е

865

870

875

880

Зег

С1п

Ьуз

Нтз

Азр

Азп

Ьуз

С1у

Азр

Зег

Туг

С1у

Туг

МеЕ

МеЕ

Уа1

885

890

895

Рго

Азп

11е

Азр

Агд

ТЬг

Зег

РЬе

Азр

Ьуз

Ьеи

А1а

Азп

Зег

Ьуз

С1и

900

905

910

Уа1

С1и

Ьеи

Ьеи

С1и

Азп

Зег

Зег

Ьуз

С1п

С1п

Уа1

11е

Туг

Азр

Ьуз

915

920

925

Азп

Зег

С1п

ТЬг

Тгр

А1а

Уа1

11е

Ьуз

Нтз

Азр

Азп

С1п

С1и

Зег

Ьеи

930

935

940

11е

Азп

Азп

С1п

РЬе

Ьуз

МеЕ

Азп

Ьуз

А1а

С1у

Ьеи

Туг

Ьеи

Уа1

С1п

945

950

955

960

Ьуз

Уа1

С1у

Азп

Азр

Туг

С1п

Азп

Уа1

Туг

Туг

С1п

Рго

С1п

ТЬг

МеЕ

965

970

975

ТЬг

Ьуз

ТЬг

Азр

С1п

Ьеи

А1а

11е

980

<210> 74 <211> 807 <212> белок

<213> ЗЕарЬу1ососсиз	; аигеиз	(штамм СОЬ)
<220>
<223> гиалуронан лиаза
<400> 74
МеЕ ТЬг Туг Агд 11е	Ьуз Ьуз	Тгр С1п Ьуз Ьеи Зег ТЬг 11е ТЬг Ьеи
1 5		10 15
Ьеи МеЕ А1а С1у Уа1	11е ТЬг	Ьеи Азп С1у С1у С1и РЬе Агд Зег Уа1
20		25 30
Азр Ьуз Нтз С1п 11е	А1а να1	А1а Азр ТЬг Азп Уа1 С1п ТЬг Рго Азр
35		40 45
Туг С1и Ьуз Ьеи Агд	Азп ТЬг	Тгр Ьеи Азр Уа1 Азп Туг С1у Туг Азр
50	55	60
Ьуз Туг Азр С1и Азп	Азп Рго	Азр МеЕ Ьуз Ьуз Ьуз РЬе Азр А1а ТЬг
65	70	75 80
С1и Ьуз С1и А1а ТЬг	Азп Ьеи	Ьеи Ьуз С1и МеЕ Ьуз ТЬг С1и Зег С1у
85		90 95
Агд Ьуз Туг Ьеи Тгр	Зег С1у	А1а С1и ТЬг Ьеи С1и ТЬг Азп Зег Зег
100		105 110
Нтз МеЕ ТЬг Агд ТЬг	Туг Агд	Азп 11е С1и Ьуз 11е А1а С1и А1а МеЕ
115		120 125
Агд Азп Рго Ьуз ТЬг	ТЬг Ьеи	Азп ТЬг Азр С1и Азп Ьуз Ьуз Ьуз Уа1
130	135	140
Ьуз Азр А1а Ьеи С1и	Тгр Ьеи	Нтз Ьуз Азп А1а Туг С1у Ьуз С1и Рго
145	150	155 160
Азр Ьуз Ьуз Уа1 Ьуз	С1и Ьеи	Зег С1и Азп РЬе ТЬг Ьуз ТЬг ТЬг С1у
165		170 175
Ьуз Азп ТЬг Азп Ьеи	Азп Тгр	Тгр Азр Туг С1и 11е С1у ТЬг Рго Ьуз
180		185 190
Зег Ьеи ТЬг Азп ТЬг	Ьеи 11е	Ьеи Ьеи Азп Азр С1п РЬе Зег Азп С1и
195		200 205
С1и Ьуз Ьуз Ьуз РЬе	ТЬг А1а	Рго 11е Ьуз ТЬг РЬе А1а Рго Азр Зег
210	215	220

- 204 029502

Азр

Ьуз

11е

Ьеи

Зег

Зег

Уа1

С1у

Ьуз

А1а

С1и

Ьеи

А1а

Ьуз

С1у

С1у

225

230

235

240

Азп

Ьеи

Уа1

Азр

11е

Зег

Ьуз

Уа1

Ьуз

Ьеи

Ьеи

С1и

Суз

11е

11е

С1и

245

250

255

С1и

Азр

Ьуз

Азр

МеЬ

МеЬ

Ьуз

Ьуз

Зег

11е

Азр

Зег

РЬе

Азп

Ьуз

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Туг

Уа1

С1п

Азр

Зег

А1а

ТЬг

С1у

Ьуз

С1и

Агд

Азп

С1у

РЬе

275

280

285

Туг

Ьуз

Азр

С1у

Зег

Туг

11е

Азр

Η^з

С1п

Азр

Уа1

Рго

Туг

ТЬг

С1у

290

295

300

А1а

Туг

С1у

Уа1

Уа1

Ьеи

Ьеи

С1и

С1у

11е

Зег

С1п

МеЬ

МеЬ

Рго

МеЬ

305

310

315

320

11е

Ьуз

С1и

ТЬг

Рго

РЬе

Азп

Азр

Ьуз

ТЬг

С1п

Азп

Азр

ТЬг

ТЬг

Ьеи

325

330

335

Ьуз

Зег

Тгр

11е

Азр

Азр

С1у

РЬе

МеЬ

Рго

Ьеи

11е

Туг

Ьуз

С1у

С1и

340

345

350

МеЬ

МеЬ

Азр

Ьеи

Зег

Агд

С1у

Агд

А1а

11е

Зег

Агд

С1и

Азп

С1и

ТЬг

355

360

365

Зег

Η^з

Зег

А1а

Зег

А1а

ТЬг

Уа1

МеЬ

Ьуз

Зег

Ьеи

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

370

375

380

Азр

А1а

МеЬ

Азр

Азр

Зег

ТЬг

Ьуз

А1а

Ьуз

Туг

Ьуз

Ьуз

11е

Уа1

Ьуз

385

390

395

400

Зег

Зег

Уа1

С1и

Зег

Азр

Зег

Зег

Туг

Ьуз

С1п

Азп

Азр

Туг

Ьеи

Азп

405

410

415

Зег

Туг

Зег

Азр

11е

Азр

Ьуз

МеЬ

Ьуз

Зег

Ьеи

МеЬ

ТЬг

Азр

Азп

Зег

420

425

430

11е

Зег

Ьуз

Азп

С1у

Ьеи

ТЬг

С1п

С1п

Ьеи

Ьуз

11е

Туг

Азп

Азр

МеЬ

435

440

445

Азр

Агд

Уа1

ТЬг

Туг

Η^з

Азп

Ьуз

Азр

Ьеи

Азр

РЬе

А1а

РЬе

С1у

Ьеи

450

455

460

Зег

МеЬ

ТЬг

Зег

Ьуз

Азп

Уа1

А1а

Агд

Туг

С1и

Зег

11е

Азп

С1у

С1и

465

470

475

480

Азп

Ьеи

Ьуз

С1у

Тгр

Η^з

ТЬг

С1у

А1а

С1у

МеЬ

Зег

Туг

Ьеи

Туг

Азп

485

490

495

Зег

Азр

Уа1

Ьуз

Η^з

Туг

Η^з

Азр

Азп

РЬе

Тгр

Уа1

ТЬг

А1а

Азр

МеЬ

500

505

510

Ьуз

Агд

Ьеи

Зег

С1у

ТЬг

ТЬг

ТЬг

Ьеи

Азр

Азп

С1и

11е

Ьеи

Ьуз

Азр

515

520

525

ТЬг

Азр

Азр

Ьуз

Ьуз

Зег

Зег

Ьуз

ТЬг

РЬе

Уа1

С1у

С1у

ТЬг

Ьуз

Уа1

530

535

540

Азр

Азр

С1п

Η^з

А1а

Зег

11е

С1у

МеЬ

Азр

РЬе

С1и

Азп

С1п

Азр

Ьуз

545

550

555

560

ТЬг

Ьеи

ТЬг

А1а

Ьуз

Ьуз

Зег

Туг

РЬе

11е

Ьеи

Азп

Азр

Ьуз

11е

Уа1

565

570

575

РЬе

Ьеи

С1у

ТЬг

С1у

11е

Ьуз

Зег

ТЬг

Азр

Зег

Зег

Ьуз

Азп

Рго

Уа1

580

585

590

ТЬг

ТЬг

11е

С1и

Азп

Агд

Ьуз

А1а

Азп

С1у

Туг

ТЬг

Ьеи

Туг

ТЬг

Азр

595

600

605

Азр

Ьуз

С1п

ТЬг

ТЬг

Азп

Зег

Азр

Азп

С1п

С1и

Азп

Азп

Зег

Уа1

РЬе

610

615

620

Ьеи

С1и

Зег

ТЬг

Азр

ТЬг

Ьуз

Ьуз

Азп

11е

С1у

Туг

Η^з

РЬе

Ьеи

Азп

625

630

635

640

Ьуз

Рго

Ьуз

11е

ТЬг

Уа1

Ьуз

Ьуз

С1и

Зег

Η^з

ТЬг

С1у

Ьуз

Тгр

Ьуз

645

650

655

С1и

11е

Азп

Ьуз

Зег

С1п

Ьуз

Азр

ТЬг

С1п

Ьуз

ТЬг

Азр

С1и

Туг

Туг

660

665

670

С1и

Уа1

ТЬг

С1п

Ьуз

Η^з

Зег

Азп

Зег

Азр

Азп

Ьуз

Туг

С1у

Туг

Уа1

675

680

685

Ьеи

Туг

Рго

С1у

Ьеи

Зег

Ьуз

Азр

Уа1

РЬе

Ьуз

ТЬг

Ьуз

Ьуз

Азр

С1и

690

695

700

- 205 029502

Уа1

ТЬг

Уа1

Уа1

Ьуз

С1п

С1и

Азр

Азр

РЬе

Нгз

Уа1

Уа1

Ьуз

Азр

Азп

705

710

715

720

С1и

Зег

Уа1

Тгр

А1а

С1у

Уа1

Азп

Туг

Зег

Азп

Зег

ТЬг

С1п

ТЬг

РЬе

725

730

735

Азр

11е

Азп

Азп

ТЬг

Ьуз

Уа1

С1и

Уа1

Ьуз

А1а

Ьуз

С1у

МеЬ

РЬе

11е

740

745

750

Ьеи

Ьуз

Ьуз

Ьуз

Азр

Азр

Азп

ТЬг

Туг

С1и

Суз

Зег

РЬе

Туг

Азп

Рго

755

760

765

С1и

Зег

ТЬг

Азп

Зег

А1а

Зег

Азр

11е

С1и

Зег

Ьуз

11е

Зег

МеЬ

ТЬг

770

775

780

С1у

Туг

Зег

11е

ТЬг

Азп

Ьуз

Азп

ТЬг

Зег

ТЬг

Зег

Азп

С1и

Зег

С1у

785

790

795

800

Уа1

Нгз

РЬе

С1и

Ьеи

ТЬг

Ьуз

805

<210> 75

<211> 420

<212> белок

<213> ЗЬарЬу1ососсиз аигеиз (штамм МНЗА252)

<220>

<223> гиалуронан лиаза

<400> 75

МеЬ

ТЬг

Туг

Агд МеЬ

Ьуз

Ьуз

Тгр

С1п

Ьуз

Ьеи

Зег

ТЬг

11е

ТЬг

Ьеи

1

5

10

15

Ьеи

МеЬ

А1а

С1у

Уа1

11е

ТЬг

Ьеи

Азп

С1у

С1у

С1и

РЬе

Агд

Зег

11е

20

25

30

Азр

Ьуз

Нгз

С1п

11е

А1а

Уа1

А1а

Азр

ТЬг

Азп

Уа1

С1п

ТЬг

ТЬг

Азр

35

40

45

Туг

С1и

Ьуз

Ьеи

Агд

Азп

11е

Тгр

Ьеи

Азр

Уа1

Азп

Туг

С1у

Туг

Азр

50

55

60

Ьуз

Туг

Азр

С1и

Азп

Азп

Рго

Азр

МеЬ

Ьуз

Ьуз

Ьуз

РЬе

С1и

А1а

ТЬг

65

70

75

80

С1и

Азп

С1и

А1а

С1и

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Ьуз

С1и

МеЬ

Ьуз

ТЬг

С1и

Зег

Азр

85

90

95

Агд

Ьуз

Туг

Ьеи

Тгр

С1и

Зег

Зег

Ьуз

Азр

Ьеи

Азр

ТЬг

Ьуз

Зег

А1а

100

105

110

Азр

МеЬ

ТЬг

Агд

ТЬг

Туг

Агд

Азп

11е

С1и

Ьуз

11е

Зег

С1и

А1а

МеЬ

115

120

125

Ьуз

Нгз

Ьуз

Азп

ТЬг

Ьуз

Ьеи

Ьуз

ТЬг

Азр

С1и

Азп

Ьуз

ТЬг

Ьуз

Уа1

130

135

140

Ьуз

Азр

А1а

Ьеи

С1и

Тгр

Ьеи

Нгз

Ьуз

Азп

А1а

Туг

С1у

Ьуз

С1и

Рго

145

150

155

160

Азр

Ьуз

Ьуз

Уа1

А1а

Азр

Ьеи

ТЬг

Зег

Азп

РЬе

Ьуз

Азп

Ьуз

ТЬг

Зег

165

170

175

Агд

Азп

ТЬг

Азп

Ьеи

Азп

Тгр

Тгр

Азр

Туг

С1и

11е

С1у

ТЬг

Рго

Агд

180

185

190

А1а

Ьеи

ТЬг

Азп

ТЬг

Ьеи

11е

Ьеи

Ьеи

С1п

С1и

Азр

РЬе

ТЬг

Азр

С1и

195

200

205

С1и

Ьуз

Ьуз

Ьуз

Туг

ТЬг

А1а

Рго

11е

Ьуз

ТЬг

РЬе

А1а

Рго

Азр

Зег

210

215

220

Азр

Ьуз

11е

Ьеи

Зег

Зег

Уа1

С1у

Ьуз

Зег

С1и

Рго

А1а

Ьуз

С1у

С1у

225

230

235

240

Азп

Ьеи

Уа1

Азр

11е

Зег

Ьуз

Уа1

Ьуз

Ьеи

Ьеи

С1и

Зег

11е

11е

С1и

245

250

255

С1и

Азр

Ьуз

Азр

МеЬ

МеЬ

Ьуз

Ьуз

Зег

11е

Азр

Зег

РЬе

Азп

ТЬг

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Туг

А1а

С1п

Азп

Зег

А1а

ТЬг

С1у

Ьуз

С1и

Агд

Азп

С1у

РЬе

- 206 029502

275

280

285

Туг

Ьуз

Азр

С1у

Зег

Туг

11е

Азр

Нгз

С1п

Азр

Уа1

Рго

Туг

ТЬг

С1у

290

295

300

А1а

Туг

С1у

Уа1

Уа1

Ьеи

Ьеи

С1и

С1у

11е

Зег

С1п

Меб

Меб

Рго

Меб

305

310

315

320

11е

Ьуз

С1и

ТЬг

Рго

РЬе

Азп

Азр

Зег

Азп

С1п

Азп

Азр

ТЬг

ТЬг

Ьеи

325

330

335

Ьуз

Зег

Тгр

11е

Азр

Азр

С1у

РЬе

Меб

Рго

Ьеи

11е

Туг

Ьуз

С1у

С1и

340

345

350

Меб

Меб

Азр

Ьеи

Зег

Агд

С1у

Агд

А1а

11е

Зег

Агд

С1и

Азп

С1и

ТЬг

355

360

365

Зег

Нгз

Зег

А1а

Зег

А1а

ТЬг

Уа1

Меб

Ьуз

Зег

Ьеи

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

370

375

380

Азр

ТЬг

Меб

Азр

Ьуз

Зег

ТЬг

Ьуз

А1а

Ьуз

Туг

Ьуз

Ьуз

11е

Уа1

Ьуз

385

390

395

400

ТЬг

Зег

Уа1

С1и

Зег

Азр

Зег

Зег

Туг

Ьуз

С1п

ТЬг

Азр

Туг

Ьеи

Зег

405

410

415

Зег

Туг

Зег

Азр

420

<210> 76

<211> 806

<212> белок

<213> ЗбарЬу1ососсиз аигеиз (штамм МНЗА252)

<220>

<223> гиалуронан лиаза

<400> 76

Меб

ТЬг

Азп

Ьуз

Меб

Ьуз

Ьуз

Тгр С1п Ьуз

Ьеи

Зег

ТЬг

11е

ТЬг

Ьеи

1

5

10

15

Ьеи

Меб

ТЬг

С1у

Уа1

11е

А1а

Ьеи

Азп

Азп

С1у

С1и

РЬе

Агд

Азп

Уа1

20

25

30

Азр

Ьуз

Нгз

С1п

11е

А1а

Уа1

А1а

Азр

ТЬг

Азп

Уа1

С1п

ТЬг

Рго

Азр

35

40

45

Туг

С1и

Ьуз

Ьеи

Ьуз

Ьуз

ТЬг

Тгр

Ьеи

Азр

Уа1

Азп

Туг

С1у

Туг

Азр

50

55

60

С1п

Туг

Азр

С1и

Азп

Азп

С1п

Азр

Меб

Ьуз

Ьуз

Ьуз

РЬе

Азр

А1а

Ьуз

65

70

75

80

С1и

Ьуз

С1и

А1а

Ьуз

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Азр

Азр

Меб

Ьуз

ТЬг

Азр

ТЬг

Азп

85

90

95

Агд

ТЬг

Туг

Ьеи

Тгр

Зег

С1у

А1а

С1и

Азп

Ьеи

С1и

ТЬг

Азп

Зег

Зег

100

105

110

Нгз

Меб

ТЬг

Ьуз

ТЬг

Туг

Агд

Азп

11е

С1и

Ьуз

11е

А1а

С1и

Зег

Меб

115

120

125

С1п

Нгз

Ьуз

Азп

ТЬг

Уа1

Ьеи

Ьуз

ТЬг

Уа1

С1и

Азп

Ьуз

Ьеи

Ьуз

11е

130

135

140

Ьуз

С1и

А1а

Ьеи

Азр

Тгр

Меб

Нгз

Ьуз

Азп

Уа1

Туг

С1у

Ьуз

Азп

Рго

145

150

155

160

Зег

С1п

Ьуз

Уа1

С1и

Азр

Ьеи

ТЬг

Ьуз

Азп

Агд

Ьуз

С1у

С1п

ТЬг

ТЬг

165

170

175

Рго

Ьуз

Азп

Азп

Зег

Ьеи

Азп

Тгр

Тгр

Азр

Туг

С1и

11е

С1у

ТЬг

Рго

180

185

190

Агд

А1а

Ьеи

ТЬг

Азп

ТЬг

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Меб

Азр

Азр

Меб

Ьеи

ТЬг

Ьуз

195

200

205

Азр

С1и

Меб

Ьуз

Азп

Туг

Зег

Ьуз

Рго

11е

Зег

ТЬг

Туг

А1а

Рго

Зег

210

215

220

Зег

Азр

Ьуз

11е

Ьеи

Зег

Зег

Уа1

С1у

С1и

Зег

С1и

Азр

А1а

Ьуз

С1у

225

230

235

240

- 207 029502

С1у Азп

Ьеи

Уа1

Азр 245

11е

Зег

Ьуз

Уа1

Ьуз 250

Ьеи

Ьеи

С1и

Зег

Уа1 255

11е

С1и

С1и

Азр

Уа1

Азр

МеВ

Ьеи

Ьуз

Ьуз

Зег

11е

Азр

Зег

РЬе

Азп

Ьуз

260

265

270

Уа1

РЬе

ТЬг

Туг

Уа1

С1п

Азр

Зег

А1а

ТЬг

С1у

Ьуз

С1у

Агд

Азп

С1у

275

280

285

РЬе

Туг

Ьуз

Азр

С1у

Зег

Туг

11е

Азр

Нтз

С1п

Азр

Уа1

Рго

Туг

ТЬг

290

295

300

С1у

А1а

Туг

С1у

Уа1

Уа1

Ьеи

Ьеи

С1и

С1у

11е

Зег

С1п

МеВ

МеВ

Рго

305

310

315

320

МеВ

11е

Ьуз

С1и

Зег

Рго

РЬе

Ьуз

ТЬг

ТЬг

С1п

Азр

Азп

А1а

ТЬг

Ьеи

325

330

335

Зег

Азп

Тгр

11е

Азр

С1и

С1у

РЬе

МеВ

Рго

Ьеи

11е

Туг

Ьуз

С1у

С1и

340

345

350

МеВ

МеВ

Азр

Ьеи

Зег

Агд

С1у

Агд

А1а

11е

Зег

Агд

С1и

Азп

С1и

ТЬг

355

360

365

Зег

Нтз

ТЬг

А1а

Зег

А1а

ТЬг

Уа1

МеВ

Ьуз

Зег

Ьеи

Ьеи

Агд

Ьеи

Азп

370

375

380

Азр

ТЬг

МеВ

Азр

Азр

Зег

ТЬг

Ьуз

ТЬг

Агд

Туг

Ьуз

С1п

11е

Уа1

Ьуз

385

390

395

400

ТЬг

Зег

Уа1

Азп

Зег

Азр

Зег

Зег

Туг

Азп

С1п

Азп

Азп

Туг

Ьеи

Азп

405

410

415

Зег

Туг

Зег

Азр

11е

А1а

Ьуз

МеВ

Ьуз

Ьуз

Ьеи

МеВ

Азп

Азр

Зег

ТЬг

420

425

430

11е

Зег

Ьуз

Азп

Азр

Ьеи

ТЬг

С1п

С1п

Ьеи

Ьуз

11е

Туг

Азп

Азр

МеВ

435

440

445

Азр

Агд

Уа1

ТЬг

Туг

Нтз

Азп

Ьуз

Азр

Ьеи

Азр

РЬе

А1а

РЬе

С1у

Ьеи

450

455

460

Зег

МеВ

ТЬг

Зег

Ьуз

Азп

11е

А1а

Агд

Туг

С1и

Азп

11е

Азп

С1у

С1и

465

470

475

480

Азп

Ьеи

Ьуз

С1у

Тгр

Нтз

ТЬг

С1у

А1а

С1у

МеВ

Зег

Туг

Ьеи

Туг

Азп

485

490

495

Зег

Азр

Уа1

Ьуз

Нтз

Туг

Агд

Азр

Азп

РЬе

Тгр

А1а

ТЬг

А1а

Азр

МеВ

500

505

510

ТЬг

Суз

Ьеи

Рго

С1у

ТЬг

ТЬг

ТЬг

Ьеи

Азп

Азр

МеВ

Рго

Зег

ТЬг

Азп

515

520

525

ТЬг

Ьуз

Азп

Азр

Ьуз

Зег

РЬе

Уа1

С1у

С1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

Азп

Азп

Ьуз

530

535

540

Туг

А1а

Зег

11е

С1у

МеВ

Азр

РЬе

С1и

Азп

С1п

Азр

Ьуз

ТЬг

Ьеи

ТЬг

545

550

555

560

А1а

Ьуз

Ьуз

Зег

Туг

РЬе

11е

Ьеи

Азп

Азр

Ьуз

11е

Уа1

РЬе

Ьеи

С1у

565

570

575

ТЬг

С1у

11е

Ьуз

Зег

ТЬг

Азр

Зег

Зег

Ьуз

Азп

Рго

Уа1

ТЬг

Зег

Уа1

580

585

590

С1и

Азп

Агд

Ьуз

А1а

Азп

С1у

Туг

Ьуз

Ьеи

РЬе

Ьуз

Азр

Азр

11е

С1и

595

600

605

11е

ТЬг

ТЬг

Зег

Азр

Уа1

Азп

А1а

С1п

С1и

ТЬг

Нтз

Зег

Уа1

РЬе

Ьеи

610

615

620

С1и

Зег

Азп

Азр

ТЬг

Ьуз

Ьуз

Азп

11е

С1у

Туг

Нтз

РЬе

Ьеи

Азр

Ьуз

625

630

635

640

Рго

Ьуз

11е

ТЬг

Уа1

Ьуз

Ьуз

С1и

Зег

Нтз

ТЬг

С1у

Ьуз

Тгр

Зег

С1и

645

650

655

11е

Азп

Ьуз

Зег

С1п

Ьуз

Ьуз

Азр

Азр

Ьуз

Ьуз

Азр

С1и

Туг

Туг

С1и

660

665

670

Уа1

ТЬг

С1п

ТЬг

Нтз

Азп

ТЬг

Зег

Азр

Зег

Ьуз

Туг

А1а

Туг

Уа1

Ьеи

675

680

685

Туг

Рго

С1у

Ьеи

Зег

Ьуз

Зег

Азр

РЬе

Ьуз

Зег

Ьуз

Азп

Азп

Азп

Уа1

690

695

700

Зег

11е

Уа1

Ьуз

С1п

Азр

С1и

Азр

РЬе

Нтз

Уа1

11е

Ьуз

Азр

Азп

Азр

705

710

715

720

- 208 029502

С1у

Уа1

РЬе

А1а С1у 725

Уа1

Азп

Туг

Зег

Азр 730

Азп

ТЬг

Ьуз

Зег

РЬе 735

Азр

11е

Азп

С1у

11е

ТЬг

Уа1

С1и

Ьеи

Ьуз

С1и

Ьуз

С1у

Меб

РЬе

Уа1

11е

740

745

750

Ьуз

Ьуз

Ьуз

Азр

Азр

Ьуз

А1а

Туг

Ьуз

Суз

Зег

РЬе

Туг

Азп

Рго

С1и

755

760

765

ТЬг

ТЬг

Азп

ТЬг

А1а

Зег

Азп

11е

С1и

Зег

Ьуз

11е

РЬе

11е

Ьуз

С1у

770

775

780

Туг

ТЬг

11е

ТЬг

Азп

Ьуз

Зег

Уа1

11е

Азп

Зег

Азп

Азр

А1а

С1у

Уа1

785

790

795

800

Азп

РЬе

С1и

Ьеи

ТЬг

Ьуз

805

<210> 77

<211> 815

<212> белок

<213> ЗбарЬу1ососсиз аигеиз (штамм МЗЗА476)

<220>

<223> гиалуронан лиаза

<400> 77

Меб

ТЬг Туг Агд

11е

Ьуз

Ьуз

Тгр

С1п

Ьуз

Ьеи

Зег

ТЬг

11е

ТЬг

Ьеи

1

5

10

15

Ьеи

Меб

А1а

С1у

Уа1

11е

ТЬг

Ьеи

Азп

С1у

С1у

С1и

РЬе

Агд

Зег

11е

20

25

30

Азр

Ьуз

Туг

С1п

11е

А1а

Уа1

А1а

Азр

ТЬг

Азп

Уа1

С1п

ТЬг

Рго

Азр

35

40

45

Туг

С1и

Ьуз

Ьеи

Агд

Азп

ТЬг

Тгр

Ьеи

Азр

Уа1

Азп

Туг

С1у

Туг

Азр

50

55

60

Ьуз

Туг

Азр

С1и

Ьуз

Азп

Азр

А1а

Меб

Ьуз

Ьуз

Ьуз

РЬе

С1и

А1а

ТЬг

65

70

75

80

С1и

Азп

С1и

А1а

Ьуз

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Зег

С1и

Меб

Ьуз

ТЬг

С1и

Зег

Азр

85

90

95

Агд

Ьуз

Туг

Ьеи

Тгр

С1и

Азп

Зег

Ьуз

Азр

Ьеи

Азр

ТЬг

Ьуз

Зег

А1а

100

105

110

Азр

Меб

ТЬг

Агд

ТЬг

Туг

Агд

Азп

11е

С1и

Ьуз

11е

А1а

С1и

А1а

Меб

115

120

125

Ьуз

Нтз

Ьуз

Азр

ТЬг

Ьуз

Ьеи

Ьуз

11е

Азр

С1и

Азп

Ьуз

Ьуз

Ьуз

Уа1

130

135

140

Ьуз

Азр

А1а

Ьеи

С1и

Тгр

Ьеи

Нтз

Ьуз

Азп

А1а

Туг

С1у

Ьуз

С1и

Рго

145

150

155

160

Азр

Ьуз

Ьуз

Уа1

А1а

Азр

Ьеи

ТЬг

Зег

Азп

РЬе

Ьуз

Азп

Ьуз

ТЬг

Зег

165

170

175

Агд

Азп

ТЬг

Азп

Ьеи

Азп

Тгр

Тгр

Азр

Туг

С1и

11е

С1у

ТЬг

Рго

Агд

180

185

190

А1а

Ьеи

ТЬг

Азп

ТЬг

Ьеи

11е

Ьеи

Ьеи

Азп

Азр

С1п

РЬе

Зег

Азп

Азр

195

200

205

С1и

Ьуз

Ьуз

Ьуз

Туг

ТЬг

А1а

Рго

11е

Ьуз

ТЬг

РЬе

А1а

Рго

С1и

Зег

210

215

220

Азр

Ьуз

11е

Ьеи

Зег

Зег

Уа1

С1у

С1п

Рго

С1и

С1п

А1а

Ьуз

С1у

С1у

225

230

235

240

Азп

Ьеи

Уа1

Азр

11е

А1а

Ьуз

Уа1

Ьуз

Ьеи

Ьеи

С1и

Зег

11е

11е

С1и

245

250

255

С1и

Азр

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

Ьуз

Азп

Зег

11е

Азр

А1а

РЬе

Азп

Ьуз

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Туг

Уа1

С1п

Зег

Азп

А1а

ТЬг

С1у

Ьуз

С1и

Агд

Азп

С1у

РЬе

275

280

285

Туг

Ьуз

Азр

С1у

Зег

Туг

11е

Азр

Нтз

С1п

Азр

Уа1

Рго

Туг

ТЬг

С1у

- 209 029502

290

295

300

А1а

Туг

С1у

Уа1

Уа1

Ьеи

Ьеи

С1и

С1у

11е

Зег

С1п

Меб

Меб

Рго

Меб

305

310

315

320

11е

Ьуз

С1и

ТЬг

Рго

РЬе

Азп

Азр

Ьуз

ТЬг

С1п

Азп

Азр

ТЬг

ТЬг

Ьеи

325

330

335

Ьуз

Зег

Тгр

11е

Азр

Азр

С1у

РЬе

Меб

Рго

Ьеи

11е

Туг

Ьуз

С1у

С1и

340

345

350

Меб

Меб

Азр

Ьеи

Зег

Агд

С1у

Агд

А1а

11е

Зег

Агд

С1и

Азп

С1и

ТЬг

355

360

365

Зег

Η^з

ТЬг

А1а

Зег

А1а

ТЬг

Уа1

Меб

Ьуз

Зег

Ьеи

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

370

375

380

Азр

А1а

Меб

Азр

Азр

Зег

ТЬг

Ьуз

А1а

Ьуз

Туг

Ьуз

С1п

11е

Уа1

Ьуз

385

390

395

400

ТЬг

Зег

Уа1

Ьуз

Зег

Азр

Зег

Зег

Туг

С1у

С1п

Азп

Азр

ТЬг

Ьеи

Зег

405

410

415

Зег

Туг

Зег

Азр

11е

Зег

Ьуз

Меб

Ьуз

Зег

Ьеи

Меб

С1и

Азр

Зег

ТЬг

420

425

430

11е

Зег

ТЬг

Азп

С1у

Ьеи

ТЬг

С1п

С1п

Ьеи

Ьуз

11е

Туг

Азп

Азр

Меб

435

440

445

Азр

Агд

Уа1

ТЬг

Туг

Η^з

Азп

Ьуз

Азр

Ьеи

Азр

РЬе

А1а

РЬе

С1у

Ьеи

450

455

460

Зег

Меб

ТЬг

Зег

Ьуз

Азп

Уа1

А1а

Агд

Туг

С1и

Зег

11е

Азп

С1у

С1и

465

470

475

480

Азп

Ьеи

Ьуз

С1у

Тгр

Η^з

ТЬг

С1у

А1а

С1у

Меб

Зег

Туг

Ьеи

Туг

Азп

485

490

495

Зег

Азр

Уа1

Ьуз

Η^з

Туг

Агд

Азр

Азп

РЬе

Тгр

А1а

ТЬг

А1а

Азр

Меб

500

505

510

Ьуз

Агд

Ьеи

А1а

С1у

ТЬг

ТЬг

ТЬг

Ьеи

С1и

Азп

С1и

С1и

Рго

Ьуз

С1у

515

520

525

ТЬг

Азр

Уа1

Ьуз

Ьуз

Зег

Зег

Ьуз

ТЬг

РЬе

Уа1

С1у

С1у

ТЬг

Ьуз

РЬе

530

535

540

Азр

Азр

С1п

Η^з

А1а

Зег

11е

С1у

Меб

Азр

РЬе

С1и

Азп

С1п

Азр

Ьуз

545

550

555

560

ТЬг

Ьеи

ТЬг

А1а

Ьуз

Ьуз

Зег

Туг

РЬе

11е

Ьеи

Азп

Азр

Ьуз

11е

Уа1

565

570

575

РЬе

Ьеи

С1у

ТЬг

С1у

11е

Ьуз

Зег

ТЬг

Азр

Зег

Зег

Ьуз

Азп

Рго

Уа1

580

585

590

ТЬг

ТЬг

11е

С1и

Азп

Агд

Ьуз

А1а

Азп

С1у

Туг

ТЬг

Ьеи

Туг

ТЬг

Азр

595

600

605

Азр

Ьуз

С1п

ТЬг

ТЬг

А1а

Зег

Азр

Азп

С1п

С1у

ТЬг

Азп

Зег

Уа1

РЬе

610

615

620

Ьеи

С1и

Зег

ТЬг

Азп

Ьуз

Рго

Ьуз

Азп

Азп

11е

С1у

Туг

Η^з

РЬе

Ьеи

625

630

635

640

Азп

С1и

Зег

Ьуз

11е

ТЬг

Уа1

Ьуз

Ьуз

С1и

Зег

Η^з

ТЬг

С1у

Ьуз

Тгр

645

650

655

Зег

Азр

11е

Азп

Ьуз

Зег

С1п

Ьуз

С1п

Азр

Зег

Ьуз

ТЬг

Азп

С1п

Туг

660

665

670

Туг

С1и

Уа1

ТЬг

С1п

Ьуз

Η^з

Зег

Азп

ТЬг

Азр

Зег

Ьуз

Туг

А1а

Туг

675

680

685

Уа1

Ьеи

Туг

Рго

С1у

Ьеи

Зег

Ьуз

Азр

Азр

РЬе

Азп

ТЬг

Ьуз

Ьуз

Азр

690

695

700

Ьуз

Уа1

ТЬг

Уа1

Уа1

Ьуз

С1п

Азр

Азр

Азр

РЬе

Η^з

Уа1

Уа1

Ьуз

Азр

705

710

715

720

Азп

С1и

Зег

Уа1

Тгр

А1а

С1у

Уа1

Азп

Туг

Зег

Азр

Зег

ТЬг

С1п

ТЬг

725

730

735

РЬе

11е

11е

Азп

Азп

ТЬг

Ьуз

Уа1

С1и

Уа1

Ьуз

А1а

Ьуз

С1у

Меб

РЬе

740

745

750

11е

Ьеи

Ьуз

Ьуз

Ьуз

Азр

Азр

Ьуз

ТЬг

Туг

С1и

Суз

Зег

РЬе

Туг

Азп

755

760

765

Рго

С1и

Зег

ТЬг

Азп

ТЬг

А1а

Зег

Азр

11е

С1и

Зег

Ьуз

11е

Зег

Меб

- 210 029502

770

775

780

ТЬг

С1у

Туг

Зег

11е

ТЬг

Азп

Ьуз

Азп

ТЬг

Зег

ТЬг

Зег

Азп

С1и

Зег

785

790

795

800

С1у

Уа1

Агд

РЬе

С1и

Ьеи

С1п

С1п

ТЬг

Ьеи

Азп

Ьуз

Азр

Азр

Азп

805 810 815

<210> 78

<211> 807

<212> белок

<213> ЗЕарЬу1ососсиз аигеиз (штамм ЫСТС 8325)

<220>

<223> гиалуронан лиаза

<400> 78

МеЕ

ТЬг Туг Агд

11е

Ьуз

Ьуз

Тгр

С1п

Ьуз

Ьеи

Зег

ТЬг

11е

ТЬг

Ьеи

1

5

10

15

Ьеи

МеЕ

А1а

С1у

Уа1

11е

ТЬг

Ьеи

Азп

С1у

С1у

С1и

РЬе

Агд

Зег

Уа1

20

25

30

Азр

Ьуз

Нгз

С1п

11е

А1а

Уа1

А1а

Азр

ТЬг

Азп

Уа1

С1п

ТЬг

Рго

Азр

35

40

45

Туг

С1и

Ьуз

Ьеи

Агд

Азп

ТЬг

Тгр

Ьеи

Азр

Уа1

Азп

Туг

С1у

Туг

Азр

50

55

60

Ьуз

Туг

Азр

С1и

Азп

Азп

Рго

Азр

МеЕ

Ьуз

Ьуз

Ьуз

РЬе

Азр

А1а

ТЬг

65

70

75

80

С1и

Ьуз

С1и

А1а

ТЬг

Азп

Ьеи

Ьеи

Ьуз

С1и

МеЕ

Ьуз

ТЬг

С1и

Зег

С1у

85

90

95

Агд

Ьуз

Туг

Ьеи

Тгр

Зег

С1у

А1а

С1и

ТЬг

Ьеи

С1и

ТЬг

Азп

Зег

Зег

100

105

110

Нгз

МеЕ

ТЬг

Агд

ТЬг

Туг

Агд

Азп

11е

С1и

Ьуз

11е

А1а

С1и

А1а

МеЕ

115

120

125

Агд

Азп

Рго

Ьуз

ТЬг

ТЬг

Ьеи

Азп

ТЬг

Азр

С1и

Азп

Ьуз

Ьуз

Ьуз

Уа1

130

135

140

Ьуз

Азр

А1а

Ьеи

С1и

Тгр

Ьеи

Нгз

Ьуз

Азп

А1а

Туг

С1у

Ьуз

С1и

Рго

145

150

155

160

Азр

Ьуз

Ьуз

Уа1

Ьуз

С1и

Ьеи

Зег

С1и

Азп

РЬе

ТЬг

Ьуз

ТЬг

ТЬг

С1у

165

170

175

Ьуз

Азп

ТЬг

Азп

Ьеи

Азп

Тгр

Тгр

Азр

Туг

С1и

11е

С1у

ТЬг

Рго

Ьуз

180

185

190

Зег

Ьеи

ТЬг

Азп

ТЬг

Ьеи

11е

Ьеи

Ьеи

Азп

Азр

С1п

РЬе

Зег

Азп

С1и

195

200

205

С1и

Ьуз

Ьуз

Ьуз

РЬе

ТЬг

А1а

Рго

11е

Ьуз

ТЬг

РЬе

А1а

Рго

Азр

Зег

210

215

220

Азр

Ьуз

11е

Ьеи

Зег

Зег

Уа1

С1у

Ьуз

А1а

С1и

Ьеи

А1а

Ьуз

С1у

С1у

225

230

235

240

Азп

Ьеи

Уа1

Азр

11е

Зег

Ьуз

Уа1

Ьуз

Ьеи

Ьеи

С1и

Суз

11е

11е

С1и

245

250

255

С1и

Азр

Ьуз

Азр

МеЕ

МеЕ

Ьуз

Ьуз

Зег

11е

Азр

Зег

РЬе

Азп

Ьуз

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Туг

Уа1

С1п

Азр

Зег

А1а

ТЬг

С1у

Ьуз

С1и

Агд

Азп

С1у

РЬе

275

280

285

Туг

Ьуз

Азр

С1у

Зег

Туг

11е

Азр

Нгз

С1п

Азр

Уа1

Рго

Туг

ТЬг

С1у

290

295

300

А1а

Туг

С1у

Уа1

Уа1

Ьеи

Ьеи

С1и

С1у

11е

Зег

С1п

МеЕ

МеЕ

Рго

МеЕ

305

310

315

320

11е

Ьуз

С1и

ТЬг

Рго

РЬе

Азп

Азр

Ьуз

ТЬг

С1п

Азп

Азр

ТЬг

ТЬг

Ьеи

325

330

335

Ьуз

Зег

Тгр

11е

Азр

Азр

С1у

РЬе

МеЕ

Рго

Ьеи

11е

Туг

Ьуз

С1у

С1и

340

345

350

МеЕ

МеЕ

Азр

Ьеи

Зег

Агд

С1у

Агд

А1а

11е

Зег

Агд

С1и

Азп

С1и

ТЬг

355

360

365

- 211 029502

Зег

Н15 370

Зег

А1а

Зег А1а

ТЬг 375

Уа1

Меб

Ьуз

Зег

Ьеи 380

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

Азр

А1а

Меб

Азр

Азр

Зег

ТЬг

Ьуз

А1а

Ьуз

Туг

Ьуз

Ьуз

11е

Уа1

Ьуз

385

390

395

400

Зег

Зег

Уа1

С1и

Зег

Азр

Зег

Зег

Туг

Ьуз

С1п

Азп

Азр

Туг

Ьеи

Азп

405

410

415

Зег

Туг

Зег

Азр

11е

Азр

Ьуз

Меб

Ьуз

Зег

Ьеи

Меб

ТЬг

Азр

Азп

Зег

420

425

430

11е

Зег

Ьуз

Азп

С1у

Ьеи

ТЬг

С1п

С1п

Ьеи

Ьуз

11е

Туг

Азп

Азр

Меб

435

440

445

Азр

Агд

Уа1

ТЬг

Туг

Н15

Азп

Ьуз

Азр

Ьеи

Азр

РЬе

А1а

РЬе

С1у

Ьеи

450

455

460

Зег

Меб

ТЬг

Зег

Ьуз

Азп

Уа1

А1а

Агд

Туг

С1и

Зег

11е

Азп

С1у

С1и

465

470

475

480

Азп

Ьеи

Ьуз

С1у

Тгр

Нгз

ТЬг

С1у

А1а

С1у

Меб

Зег

Туг

Ьеи

Туг

Азп

485

490

495

Зег

Азр

Уа1

Ьуз

Н15

Туг

Н15

Азр

Азп

РЬе

Тгр

Уа1

ТЬг

А1а

Азр

Меб

500

505

510

Ьуз

Агд

Ьеи

Зег

С1у

ТЬг

ТЬг

ТЬг

Ьеи

Азр

Азп

С1и

11е

Ьеи

Ьуз

Азр

515

520

525

ТЬг

Азр

Азр

Ьуз

Ьуз

Зег

Зег

Ьуз

ТЬг

РЬе

Уа1

С1у

С1у

ТЬг

Ьуз

Уа1

530

535

540

Азр

Азр

С1п

Н15

А1а

Зег

11е

С1у

Меб

Азр

РЬе

С1и

Азп

С1п

Азр

Ьуз

545

550

555

560

ТЬг

Ьеи

ТЬг

А1а

Ьуз

Ьуз

Зег

Туг

РЬе

11е

Ьеи

Азп

Азр

Ьуз

11е

Уа1

565

570

575

РЬе

Ьеи

С1у

ТЬг

С1у

11е

Ьуз

Зег

ТЬг

Азр

Зег

Зег

Ьуз

Азп

Рго

Уа1

580

585

590

ТЬг

ТЬг

11е

С1и

Азп

Агд

Ьуз

А1а

Азп

С1у

Туг

ТЬг

Ьеи

Туг

ТЬг

Азр

595

600

605

Азр

Ьуз

С1п

ТЬг

ТЬг

Азп

Зег

Азр

Азп

С1п

С1и

Азп

Азп

Зег

Уа1

РЬе

610

615

620

Ьеи

С1и

Зег

ТЬг

Азр

ТЬг

Ьуз

Ьуз

Азп

11е

С1у

Туг

Н15

РЬе

Ьеи

Азп

625

630

635

640

Ьуз

Рго

Ьуз

11е

ТЬг

Уа1

Ьуз

Ьуз

С1и

Зег

Н15

ТЬг

С1у

Ьуз

Тгр

Ьуз

645

650

655

С1и

11е

Азп

Ьуз

Зег

С1п

Ьуз

Азр

ТЬг

С1п

Ьуз

ТЬг

Азр

С1и

Туг

Туг

660

665

670

С1и

Уа1

ТЬг

С1п

Ьуз

Н15

Зег

Азп

Зег

Азр

Азп

Ьуз

Туг

С1у

Туг

Уа1

675

680

685

Ьеи

Туг

Рго

С1у

Ьеи

Зег

Ьуз

Азр

Уа1

РЬе

Ьуз

ТЬг

Ьуз

Ьуз

Азр

С1и

690

695

700

Уа1

ТЬг

Уа1

Уа1

Ьуз

С1п

С1и

Азр

Азр

РЬе

Н15

Уа1

Уа1

Ьуз

Азр

Азп

705

710

715

720

С1и

Зег

Уа1

Тгр

А1а

С1у

Уа1

Азп

Туг

Зег

Азп

Зег

ТЬг

С1п

ТЬг

РЬе

725

730

735

Азр

11е

Азп

Азп

ТЬг

Ьуз

Уа1

С1и

Уа1

Ьуз

А1а

Ьуз

С1у

Меб

РЬе

11е

740

745

750

Ьеи

Ьуз

Ьуз

Ьуз

Азр

Азр

Азп

ТЬг

Туг

С1и

Суз

Зег

РЬе

Туг

Азп

Рго

755

760

765

С1и

Зег

ТЬг

Азп

Зег

А1а

Зег

Азр

11е

С1и

Зег

Ьуз

11е

Зег

Меб

ТЬг

770

775

780

С1у

Туг

Зег

11е

ТЬг

Азп

Ьуз

Азп

ТЬг

Зег

ТЬг

Зег

Азп

С1и

Зег

С1у

785

790

795

800

Уа1

Н15

РЬе

С1и

Ьеи

ТЬг

Ьуз

805

<210> 79

<211> 809

- 212 029502

<212> белок

<213> ЗбарЬу1ососсиз аигеиз (штамм бычий НР122)

<220>

<223> гиалуронан лиаза

<400> 79

Меб

ТЬг Туг Агд Меб

Ьуз

Ьуз

Тгр

С1п

Ьуз

Ьеи

Зег

ТЬг

11е

ТЬг

Ьеи

1

5

10

15

Ьеи

Меб

А1а

С1у

С1у

11е

ТЬг

РЬе

Азп

Азр

Зег

С1и

РЬе

Агд

Зег

Уа1

20

25

30

Азр

Ьуз

Нтз

С1п

11е

А1а

Уа1

А1а

Азр

ТЬг

Азп

Уа1

С1п

ТЬг

Рго

Азп

35

40

45

Туг

С1и

Ьуз

Ьеи

Ьуз

Азп

ТЬг

Тгр

Ьеи

Азр

Уа1

Азп

Туг

С1у

Туг

Азр

50

55

60

Ьуз

Туг

Азр

С1и

Зег

Азп

Рго

Азр

Меб

Ьуз

Ьуз

Ьуз

РЬе

С1и

А1а

ТЬг

65

70

75

80

С1и

Ьуз

С1и

А1а

Агд

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Зег

С1и

Меб

Ьуз

ТЬг

С1и

Зег

Азр

85

90

95

Агд

Ьуз

Туг

Ьеи

Тгр

С1и

Азп

Зег

Ьуз

Азр

Ьеи

Азр

ТЬг

Ьуз

Зег

А1а

100

105

110

Азр

Меб

ТЬг

Агд

ТЬг

Туг

Агд

Азп

11е

С1и

Ьуз

11е

А1а

С1и

А1а

Меб

115

120

125

Ьуз

Нтз

Рго

Ьуз

ТЬг

ТЬг

Ьеи

Ьуз

Азп

Азр

С1и

Азп

Ьуз

Ьуз

Ьуз

Уа1

130

135

140

Ьуз

Азр

А1а

Ьеи

С1и

Тгр

Ьеи

Нтз

Ьуз

Азп

А1а

Туг

С1у

Ьуз

С1и

Рго

145

150

155

160

С1у

Ьуз

Ьуз

Уа1

А1а

Азр

Ьеи

Ьуз

ТЬг

Азп

РЬе

Зег

Ьуз

Зег

А1а

Рго

165

170

175

С1п

Ьуз

Азп

ТЬг

Азп

Ьеи

Азп

Тгр

Тгр

Азр

Туг

С1и

11е

С1у

ТЬг

Рго

180

185

190

Агд

А1а

Ьеи

ТЬг

Азп

ТЬг

Ьеи

11е

Ьеи

Ьеи

Ьуз

С1и

Азр

РЬе

ТЬг

Азр

195

200

205

С1и

С1и

Ьуз

Ьуз

Ьуз

Туг

ТЬг

А1а

Рго

11е

Ьуз

ТЬг

РЬе

А1а

Рго

Ьуз

210

215

220

Зег

Азр

С1и

11е

Ьеи

Зег

Зег

Уа1

С1у

Ьуз

А1а

С1и

Рго

А1а

Ьуз

С1у

225

230

235

240

С1у

Азп

Ьеи

Уа1

Азр

11е

Зег

Ьуз

Уа1

Ьуз

Ьеи

Ьеи

С1и

Зег

11е

11е

245

250

255

С1и

С1и

Азр

Ьуз

Азр

Меб

Меб

Ьуз

Азп

Зег

11е

Азр

Зег

РЬе

Азп

Ьуз

260

265

270

Уа1

РЬе

ТЬг

Туг

Уа1

С1п

Азр

Зег

А1а

ТЬг

Азр

Ьуз

С1и

Агд

Азп

С1у

275

280

285

РЬе

Туг

Ьуз

Азр

С1у

Зег

Туг

11е

Азр

Нтз

Ьуз

Азр

Уа1

Рго

Туг

ТЬг

290

295

300

С1у

А1а

Туг

С1у

Уа1

Уа1

Ьеи

Ьеи

С1и

С1у

11е

Зег

С1п

Меб

Меб

Рго

305

310

315

320

Меб

11е

Ьуз

С1и

ТЬг

Рго

РЬе

Азп

Азр

Ьуз

ТЬг

С1п

Азп

Азп

ТЬг

ТЬг

325

330

335

Ьеи

ТЬг

Зег

Тгр

11е

Азр

Азр

С1у

РЬе

Меб

Рго

Ьеи

11е

Туг

Ьуз

С1у

340

345

350

С1и

Меб

Меб

Азр

Ьеи

Зег

Агд

С1у

Агд

А1а

11е

Зег

Агд

С1и

Азп

С1и

355

360

365

ТЬг

Зег

Нтз

Зег

А1а

Зег

А1а

ТЬг

Уа1

Меб

Ьуз

Зег

Ьеи

Ьеи

Агд

Ьеи

370

375

380

Зег

Азр

А1а

Меб

Азр

С1и

Зег

ТЬг

Ьуз

А1а

Ьуз

Туг

Ьуз

С1п

11е

Уа1

385

390

395

400

Ьуз

Азп

Зег

Уа1

Ьуз

Зег

Азр

Зег

Зег

Туг

С1у

С1п

Азп

Азр

ТЬг

Ьеи

405

410

415

Зег

Зег

Туг

Зег

Азр

11е

Азр

Ьуз

Меб

Ьуз

Зег

Ьеи

Меб

ТЬг

Азр

Зег

- 213 029502

420

425

430

ТЬг

11е

Зег

ТЬг

Азп

С1у

Ьеи

ТЬг

С1п

С1п

Ьеи

Ьуз

11е

Туг

Азп

А1а

435

440

445

МеЕ

Азр

Агд

Уа1

ТЬг

Туг

Нтз

Азп

Ьуз

Азр

Ьеи

Азр

РЬе

А1а

РЬе

С1у

450

455

460

Ьеи

Зег

МеЕ

ТЬг

Зег

Ьуз

Азп

Уа1

А1а

Агд

Туг

С1и

Азп

11е

Азп

С1у

465

470

475

480

С1и

Азп

Ьеи

Ьуз

С1у

Тгр

Нтз

ТЬг

С1у

А1а

С1у

МеЕ

Зег

Туг

Ьеи

Туг

485

490

495

Азп

Зег

Азр

Уа1

Агд

Нтз

Туг

Агд

Азр

Азп

РЬе

Тгр

А1а

ТЬг

А1а

Азр

500

505

510

МеЕ

Ьуз

Агд

Ьеи

А1а

Азр

ТЬг

ТЬг

ТЬг

Ьеи

С1и

Азп

С1и

С1и

Рго

Ьуз

515

520

525

С1у

ТЬг

Азр

Уа1

Ьуз

Ьуз

Зег

Зег

Ьуз

ТЬг

РЬе

Уа1

С1у

С1у

ТЬг

Ьуз

530

535

540

РЬе

Азр

Азр

С1п

Нтз

А1а

Зег

11е

С1у

МеЕ

Азр

РЬе

С1и

Азп

С1п

Азр

545

550

555

560

Ьуз

ТЬг

Ьеи

ТЬг

А1а

Ьуз

Ьуз

Зег

Туг

РЬе

11е

Ьеи

Азп

Азр

Ьуз

11е

565

570

575

Уа1

РЬе

Ьеи

С1у

ТЬг

С1у

11е

Ьуз

ТЬг

ТЬг

Азр

Зег

Зег

Ьуз

Азп

Рго

580

585

590

Уа1

ТЬг

ТЬг

11е

С1и

Азп

Агд

Ьуз

А1а

Нтз

С1у

Туг

ТЬг

Ьеи

Туг

ТЬг

595

600

605

Азр

Азр

Ьуз

С1п

ТЬг

ТЬг

Азп

Зег

Азп

Азп

С1п

С1и

ТЬг

Азп

Зег

Уа1

610

615

620

РЬе

Ьеи

С1и

Зег

ТЬг

Азп

Зег

ТЬг

С1п

Азп

Азп

11е

С1у

Туг

Нтз

РЬе

625

630

635

640

Ьеи

Азп

Ьуз

Зег

Ьуз

11е

ТЬг

Уа1

Ьуз

Ьуз

С1и

Зег

Нтз

ТЬг

С1у

Ьуз

645

650

655

Тгр

Зег

Азр

11е

Азп

Ьуз

Зег

С1п

Ьуз

Азр

ТЬг

С1п

Ьуз

ТЬг

Азр

С1и

660

665

670

Туг

Туг

С1и

Уа1

ТЬг

С1п

Ьуз

Нтз

Зег

Азп

ТЬг

Азр

Азр

Ьуз

Туг

А1а

675

680

685

Туг

Уа1

Ьеи

Туг

Рго

С1у

11е

ТЬг

Ьуз

Азр

Азп

РЬе

Ьуз

Зег

Ьуз

А1а

690

695

700

Зег

С1п

Уа1

ТЬг

Уа1

Уа1

Ьуз

С1п

Азр

Азр

Азр

РЬе

Нтз

Уа1

Уа1

Ьуз

705

710

715

720

Азр

Азп

С1и

Зег

Уа1

Тгр

А1а

С1у

Уа1

Азп

Туг

Зег

Азр

Зег

ТЬг

С1п

725

730

735

ТЬг

РЬе

Азр

11е

Азп

С1у

ТЬг

Ьуз

Уа1

С1и

Уа1

Ьуз

А1а

Ьуз

С1у

МеЕ

740

745

750

РЬе

11е

Ьеи

Ьуз

Ьуз

Ьуз

Азр

Азр

Азп

ТЬг

Туг

С1и

Суз

Зег

РЬе

Туг

755

760

765

Азп

Рго

С1и

Зег

ТЬг

Азп

Зег

А1а

Зег

Азр

11е

С1и

Зег

Ьуз

11е

Зег

770

775

780

МеЕ

ТЬг

С1у

Туг

Зег

11е

ТЬг

Азп

Ьуз

Азп

ТЬг

Зег

Азп

ТЬг

Азп

С1и

785

790

795

800

Зег

С1у

Уа1

Агд

РЬе

С1и

Ьеи

ТЬг

Ьуз

805

<210> 80

<211> 807

<212> белок

<213> ЗЕарЬу1ососсиз аигеиз (штамм бычий НР122)

<220>

<223> гиалуронан лиаза

<400> 80

МеЕ ТЬг Туг Ьуз МеЕ Ьуз Ьуз Тгр С1п Ьуз Ьеи Зег ТЬг 11е ТЬг Ьеи

- 214 029502

1

5

10

15

Ьеи

Меб

А1а

С1у

Уа1

11е

ТЬг

Ьеи

Азп

Азп

С1у

С1и

РЬе

Агд

Азп

Уа1

20

25

30

Азр

Ьуз

Нгз

С1п

11е

А1а

Уа1

А1а

Азр

ТЬг

Азп

Уа1

С1п

ТЬг

Рго

Азр

35

40

45

Туг

С1и

Ьуз

Ьеи

Ьуз

Ьуз

ТЬг

Тгр

Ьеи

Азр

Уа1

Азп

Туг

С1у

Азп

Азр

50

55

60

С1п

Туг

Азр

С1и

Азп

Азп

С1п

Азр

Меб

Ьуз

Ьуз

Ьуз

РЬе

Азр

А1а

Ьуз

65

70

75

80

С1и

Азп

С1и

А1а

Ьуз

Ьуз

Ьеи

Ьеи

С1и

Азр

Меб

Ьуз

ТЬг

Азр

ТЬг

Азп

85

90

95

Агд

ТЬг

Туг

Ьеи

Тгр

Зег

С1у

А1а

С1и

Азп

Ьеи

С1и

ТЬг

Азп

Зег

Зег

100

105

110

Нгз

Меб

ТЬг

Ьуз

ТЬг

Туг

Агд

Азп

11е

С1и

Ьуз

11е

А1а

С1и

А1а

Меб

115

120

125

Агд

Нгз

Ьуз

Азп

ТЬг

Зег

Ьеи

Ьуз

ТЬг

Азр

С1и

Азп

Ьуз

Ьеи

Ьуз

11е

130

135

140

Ьуз

Азр

А1а

11е

Ьуз

Тгр

Ьеи

Нгз

Нгз

Азп

Уа1

Туг

С1у

Ьуз

Азр

Рго

145

150

155

160

Азр

Ьуз

Ьуз

Уа1

А1а

Азр

Ьеи

ТЬг

ТЬг

Азп

Агд

Ьуз

С1и

Ьуз

Азр

Зег

165

170

175

Зег

Ьуз

Ьуз

Азп

Азп

Зег

Ьеи

Азп

Тгр

Тгр

Азр

Туг

С1и

11е

С1у

ТЬг

180

185

190

Рго

Агд

А1а

Ьеи

ТЬг

Азп

ТЬг

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Меб

Азр

Азп

Меб

Ьеи

ТЬг

195

200

205

Ьуз

Азр

С1и

Меб

Ьуз

Азп

Туг

Зег

Ьуз

Рго

11е

Зег

11е

Туг

Зег

Рго

210

215

220

Зег

Зег

Туг

Ьуз

11е

Ьеи

Зег

Зег

Уа1

С1у

С1и

Зег

С1и

Азр

А1а

Ьуз

225

230

235

240

С1у

С1у

Азп

Ьеи

Уа1

Азр

11е

А1а

Ьуз

Уа1

Ьуз

РЬе

Ьеи

С1и

Зег

Уа1

245

250

255

11е

С1и

С1и

Азр

Уа1

Азр

Меб

Меб

Ьуз

Ьуз

Зег

11е

Азр

Зег

РЬе

Азп

260

265

270

Ьуз

Уа1

РЬе

ТЬг

Туг

Уа1

С1п

Азр

Зег

А1а

ТЬг

С1у

Ьуз

А1а

Агд

Азп

275

280

285

С1у

РЬе

Туг

Ьуз

Азр

С1у

Зег

Туг

11е

Азр

Нгз

С1п

Азр

Уа1

Рго

Туг

290

295

300

ТЬг

С1у

А1а

Туг

С1у

Уа1

Уа1

Ьеи

Ьеи

С1и

С1у

11е

Зег

С1п

Меб

Меб

305

310

315

320

Рго

Меб

11е

Ьуз

С1и

Зег

Рго

РЬе

Ьуз

Нгз

ТЬг

С1п

Азр

Ьуз

А1а

ТЬг

325

330

335

Ьеи

Зег

Азп

Тгр

11е

Азр

С1и

С1у

РЬе

Меб

Рго

Ьеи

11е

Туг

Ьуз

С1у

340

345

350

С1и

Меб

Меб

Азр

Ьеи

Зег

Агд

С1у

Агд

А1а

11е

Зег

Агд

С1и

Азп

С1и

355

360

365

ТЬг

Зег

Нгз

ТЬг

А1а

Зег

А1а

ТЬг

Уа1

Меб

Ьуз

Зег

Ьеи

Ьеи

Агд

Ьеи

370

375

380

Зег

Азр

ТЬг

Меб

Азр

С1и

Зег

ТЬг

Ьуз

ТЬг

Ьуз

Туг

Ьуз

С1п

11е

Уа1

385

390

395

400

Ьуз

ТЬг

Зег

Уа1

Ьуз

Зег

Азр

Зег

Зег

Туг

Азр

Зег

Азп

Азр

ТЬг

Ьеи

405

410

415

Азп

Зег

Туг

Зег

Азр

11е

Азр

Ьуз

Меб

Ьуз

Ьуз

Ьеи

Меб

Азп

Азр

Зег

420

425

430

ТЬг

11е

Зег

Ьуз

Азп

Азр

Ьеи

ТЬг

С1п

С1п

Ьеи

Ьуз

11е

Туг

Азп

Азр

435

440

445

Меб

Азр

Агд

Уа1

ТЬг

Туг

Нгз

Азп

Ьуз

С1и

Ьеи

Азр

РЬе

А1а

РЬе

С1у

450

455

460

Ьеи

Зег

Меб

ТЬг

Зег

Ьуз

Азп

11е

А1а

Агд

Туг

С1и

Азп

11е

Азп

С1у

465

470

475

480

С1и

Азп

Ьеи

Ьуз

С1у

Тгр

Нгз

ТЬг

С1у

А1а

С1у

Меб

Зег

Туг

Ьеи

Туг

- 215 029502

485

490

495

Азп

Зег

Азр

Уа1

Ьуз

Нтз

Туг

Агд

Азр

Азп

РЬе

Тгр

А1а

ТЬг

А1а

Азр

500

505

510

Меб

ТЬг

Агд

Ьеи

Рго

С1у

ТЬг

ТЬг

ТЬг

Ьеи

Азп

Азр

Меб

Рго

Зег

ТЬг

515

520

525

Азп

ТЬг

Ьуз

Азп

Азр

Ьуз

Зег

РЬе

Уа1

С1у

С1у

ТЬг

Ьуз

Ьеи

Азп

Азп

530

535

540

Ьуз

Туг

А1а

Зег

11е

С1у

Меб

Азр

РЬе

С1и

Азп

С1п

Азр

Ьуз

ТЬг

Ьеи

545

550

555

560

ТЬг

А1а

Ьуз

Ьуз

Зег

Туг

РЬе

11е

Ьеи

Азп

Азр

Ьуз

11е

Уа1

РЬе

11е

565

570

575

С1у

ТЬг

С1у

11е

Ьуз

Зег

ТЬг

Азр

Зег

Зег

Ьуз

Азп

Рго

Уа1

ТЬг

Зег

580

585

590

Уа1

С1и

Азп

Агд

Ьуз

А1а

Азп

С1у

Туг

Ьуз

Ьеи

РЬе

Ьуз

С1у

Азр

11е

595

600

605

С1и

11е

ТЬг

ТЬг

Зег

Азр

Уа1

Азп

А1а

С1п

С1и

ТЬг

Нтз

Зег

Уа1

РЬе

610

615

620

Ьеи

С1и

Зег

Азп

Азр

ТЬг

Ьуз

Ьуз

Азп

11е

С1у

Туг

Нтз

РЬе

Ьеи

Азр

625

630

635

640

Ьуз

Рго

Ьуз

11е

ТЬг

Уа1

Ьуз

Ьуз

С1и

Зег

Нтз

ТЬг

С1у

Ьуз

Тгр

Зег

645

650

655

С1и

11е

Азп

Ьуз

Зег

С1п

Ьуз

ТЬг

Азр

Азр

Ьуз

Ьуз

Азр

С1и

Туг

Туг

660

665

670

С1и

Уа1

ТЬг

С1п

ТЬг

Нтз

Азп

ТЬг

Зег

Азр

Зег

Ьуз

Туг

А1а

Туг

Уа1

675

680

685

Ьеи

Туг

Рго

С1у

Ьеи

Зег

Ьуз

Зег

Азр

РЬе

Ьуз

Зег

Ьуз

Азп

Азп

Азп

690

695

700

Уа1

Зег

11е

Уа1

Ьуз

С1п

Азр

С1и

Азр

РЬе

Нтз

Уа1

11е

Ьуз

Азр

Азп

705

710

715

720

Азр

С1у

Уа1

РЬе

А1а

С1у

Уа1

Азп

Туг

Зег

Азр

Зег

ТЬг

Ьуз

Зег

РЬе

725

730

735

Азр

11е

Азп

С1у

ТЬг

11е

Уа1

С1и

Ьеи

Ьуз

С1и

Ьуз

С1у

Меб

РЬе

Уа1

740

745

750

11е

Ьуз

Ьуз

Ьуз

Азр

Азр

Азп

ТЬг

Туг

С1и

Суз

Зег

РЬе

Туг

Азп

Рго

755

760

765

ТЬг

Зег

ТЬг

Азп

Зег

ТЬг

Зег

Азп

Ьуз

С1и

Зег

Ьуз

11е

Зег

Уа1

ТЬг

770

775

780

С1у

Туг

ТЬг

11е

ТЬг

Азп

С1п

Зег

Уа1

Зег

Азп

РЬе

Ьуз

С1и

Зег

Азр

785

790

795

800

11е

Нтз

РЬе

С1и

Ьеи

ТЬг

Ьуз

805

<210> 81 <211> 807 <212> белок	аигеиз	(штамм ИЗА300)
<213>	ЗбарЬу1ососсиз
<220>
<223>	гиалуронан лиаза
<400>	81
Меб ТЬг Туг Агд 11е	Ьуз Ьуз	Тгр С1п Ьуз Ьеи Зег ТЬг 11е ТЬг Ьеи
1	5		10 15
Ьеи Меб А1а С1у Уа1	11е ТЬг	Ьеи Азп С1у С1у С1и РЬе Агд Зег Уа1
	20		25 30
Азр Ьуз Нтз С1п 11е	А1а Уа1	А1а Азр ТЬг Азп Уа1 С1п ТЬг Рго Азр
	35		40 45
Туг С1и Ьуз Ьеи Агд	Азп ТЬг	Тгр Ьеи Азр Уа1 Азп Туг С1у Туг Азр

50 55 60

- 216 029502

Ьуз

Туг

Азр С1и Азп Азп Рго Азр МеЬ

Ьуз

Ьуз

Ьуз

РЬе

Азр

А1а

ТЬг

65

70

75

80

С1и

Ьуз

С1и

А1а

ТЬг

Азп

Ьеи

Ьеи

Ьуз

С1и

МеЬ

Ьуз

ТЬг

С1и

Зег

С1у

85

90

95

Агд

Ьуз

Туг

Ьеи

Тгр

Зег

С1у

А1а

С1и

ТЬг

Ьеи

С1и

ТЬг

Азп

Зег

Зег

100

105

110

Нтз

МеЬ

ТЬг

Агд

ТЬг

Туг

Агд

Азп

11е

С1и

Ьуз

11е

А1а

С1и

А1а

МеЬ

115

120

125

Агд

Азп

Рго

Ьуз

ТЬг

ТЬг

Ьеи

Азп

ТЬг

Азр

С1и

Азп

Ьуз

Ьуз

Ьуз

Уа1

130

135

140

Ьуз

Азр

А1а

Ьеи

С1и

Тгр

Ьеи

Нтз

Ьуз

Азп

А1а

Туг

С1у

Ьуз

С1и

Рго

145

150

155

160

Азр

Ьуз

Ьуз

Уа1

Ьуз

С1и

Ьеи

Зег

С1и

Азп

РЬе

ТЬг

Ьуз

ТЬг

ТЬг

С1у

165

170

175

Ьуз

Азп

ТЬг

Азп

Ьеи

Азп

Тгр

Тгр

Азр

Туг

С1и

11е

С1у

ТЬг

Рго

Ьуз

180

185

190

Зег

Ьеи

ТЬг

Азп

ТЬг

Ьеи

11е

Ьеи

Ьеи

Азп

Азр

С1п

РЬе

Зег

Азп

С1и

195

200

205

С1и

Ьуз

Ьуз

Ьуз

РЬе

ТЬг

А1а

Рго

11е

Ьуз

ТЬг

РЬе

А1а

Рго

Азр

Зег

210

215

220

Азр

Ьуз

11е

Ьеи

Зег

Зег

Уа1

С1у

Ьуз

А1а

С1и

Ьеи

А1а

Ьуз

С1у

С1у

225

230

235

240

Азп

Ьеи

Уа1

Азр

11е

Зег

Ьуз

Уа1

Ьуз

Ьеи

Ьеи

С1и

Суз

11е

11е

С1и

245

250

255

С1и

Азр

Ьуз

Азр

МеЬ

МеЬ

Ьуз

Ьуз

Зег

11е

Азр

Зег

РЬе

Азп

Ьуз

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Туг

Уа1

С1п

Азр

Зег

А1а

ТЬг

С1у

Ьуз

С1и

Агд

Азп

С1у

РЬе

275

280

285

Туг

Ьуз

Азр

С1у

Зег

Туг

11е

Азр

Нтз

С1п

Азр

Уа1

Рго

Туг

ТЬг

С1у

290

295

300

А1а

Туг

С1у

Уа1

Уа1

Ьеи

Ьеи

С1и

С1у

11е

Зег

С1п

МеЬ

МеЬ

Рго

МеЬ

305

310

315

320

11е

Ьуз

С1и

ТЬг

Рго

РЬе

Азп

Азр

Ьуз

ТЬг

С1п

Азп

Азр

ТЬг

ТЬг

Ьеи

325

330

335

Ьуз

Зег

Тгр

11е

Азр

Азр

С1у

РЬе

МеЬ

Рго

Ьеи

11е

Туг

Ьуз

С1у

С1и

340

345

350

МеЬ

МеЬ

Азр

Ьеи

Зег

Агд

С1у

Агд

А1а

11е

Зег

Агд

С1и

Азп

С1и

ТЬг

355

360

365

Зег

Нтз

Зег

А1а

Зег

А1а

ТЬг

Уа1

МеЬ

Ьуз

Зег

Ьеи

Ьеи

Агд

Ьеи

Зег

370

375

380

Азр

А1а

МеЬ

Азр

Азр

Зег

ТЬг

Ьуз

А1а

Ьуз

Туг

Ьуз

Ьуз

11е

Уа1

Ьуз

385

390

395

400

Зег

Зег

Уа1

С1и

Зег

Азр

Зег

Зег

Туг

Ьуз

С1п

Азп

Азр

Туг

Ьеи

Азп

405

410

415

Зег

Туг

Зег

Азр

11е

Азр

Ьуз

МеЬ

Ьуз

Зег

Ьеи

МеЬ

ТЬг

Азр

Азп

Зег

420

425

430

11е

Зег

Ьуз

Азп

С1у

Ьеи

ТЬг

С1п

С1п

Ьеи

Ьуз

11е

Туг

Азп

Азр

МеЬ

435

440

445

Азр

Агд

Уа1

ТЬг

Туг

Нтз

Азп

Ьуз

Азр

Ьеи

Азр

РЬе

А1а

РЬе

С1у

Ьеи

450

455

460

Зег

МеЬ

ТЬг

Зег

Ьуз

Азп

Уа1

А1а

Агд

Туг

С1и

Зег

11е

Азп

С1у

С1и

465

470

475

480

Азп

Ьеи

Ьуз

С1у

Тгр

Нтз

ТЬг

С1у

А1а

С1у

МеЬ

Зег

Туг

Ьеи

Туг

Азп

485

490

495

Зег

Азр

Уа1

Ьуз

Нтз

Туг

Нтз

Азр

Азп

РЬе

Тгр

Уа1

ТЬг

А1а

Азр

МеЬ

500

505

510

Ьуз

Агд

Ьеи

Зег

С1у

ТЬг

ТЬг

ТЬг

Ьеи

Азр

Азп

С1и

11е

Ьеи

Ьуз

Азр

515

520

525

ТЬг

Азр

Азр

Ьуз

Ьуз

Зег

Зег

Ьуз

ТЬг

РЬе

Уа1

С1у

С1у

ТЬг

Ьуз

Уа1

530

535

540

- 217 029502

Азр

Азр

С1п

Нтз

А1а

Зег

11е

С1у

Меб

Азр

РЬе

С1и

Азп

С1п

Азр

Ьуз

545

550

555

560

ТЬг

Ьеи

ТЬг

А1а

Ьуз

Ьуз

Зег

Туг

РЬе

11е

Ьеи

Азп

Азр

Ьуз

11е

Уа1

565

570

575

РЬе

Ьеи

С1у

ТЬг

С1у

11е

Ьуз

Зег

ТЬг

Азр

Зег

Зег

Ьуз

Азп

Рго

Уа1

580

585

590

ТЬг

ТЬг

11е

С1и

Азп

Агд

Ьуз

А1а

Азп

С1у

Туг

ТЬг

Ьеи

Туг

ТЬг

Азр

595

600

605

Азр

Ьуз

С1п

ТЬг

ТЬг

Азп

Зег

Азр

Азп

С1п

С1и

Азп

Азп

Зег

Уа1

РЬе

610

615

620

Ьеи

С1и

Зег

ТЬг

Азр

ТЬг

Ьуз

Ьуз

Азп

11е

С1у

Туг

Нтз

РЬе

Ьеи

Азп

625

630

635

640

Ьуз

Рго

Ьуз

11е

ТЬг

Уа1

Ьуз

Ьуз

С1и

Зег

Нтз

ТЬг

С1у

Ьуз

Тгр

Ьуз

645

650

655

С1и

11е

Азп

Ьуз

Зег

С1п

Ьуз

Азр

ТЬг

С1п

Ьуз

ТЬг

Азр

С1и

Туг

Туг

660

665

670

С1и

Уа1

ТЬг

С1п

Ьуз

Нтз

Зег

Азп

Зег

Азр

Азп

Ьуз

Туг

С1у

Туг

Уа1

675

680

685

Ьеи

Туг

Рго

С1у

Ьеи

Зег

Ьуз

Азр

Уа1

РЬе

Ьуз

ТЬг

Ьуз

Ьуз

Азр

С1и

690

695

700

Уа1

ТЬг

Уа1

Уа1

Ьуз

С1п

С1и

Азр

Азр

РЬе

Нтз

Уа1

Уа1

Ьуз

Азр

Азп

705

710

715

720

С1и

Зег

Уа1

Тгр

А1а

С1у

Уа1

Азп

Туг

Зег

Азп

Зег

ТЬг

С1п

ТЬг

РЬе

725

730

735

Азр

11е

Азп

Азп

ТЬг

Ьуз

Уа1

С1и

Уа1

Ьуз

А1а

Ьуз

С1у

Меб

РЬе

11е

740

745

750

Ьеи

Ьуз

Ьуз

Ьуз

Азр

Азр

Азп

ТЬг

Туг

С1и

Суз

Зег

РЬе

Туг

Азп

Рго

755

760

765

С1и

Зег

ТЬг

Азп

Зег

А1а

Зег

Азр

11е

С1и

Зег

Ьуз

11е

Зег

Меб

ТЬг

770

775

780

С1у

Туг

Зег

11е

ТЬг

Азп

Ьуз

Азп

ТЬг

Зег

ТЬг

Зег

Азп

С1и

Зег

С1у

785

790

795

800

Уа1

Нтз

РЬе

С1и

Ьеи

ТЬг

Ьуз

805

<210> 82

<211> 1066

<212> белок

<213> Збгербососсиз рпеитоптае

<220>

<223> гиалуронан лиаза

<400> 82

Меб

С1п

ТЬг

Ьуз

ТЬг

Ьуз

Ьуз

Ьеи

11е

Уа1

Зег

Ьеи

Зег

Зег

Ьеи

Уа1

1

5

10

15

Ьеи

Зег

С1у

РЬе

Ьеи

Ьеи

Азп

Нтз

Туг

Меб

ТЬг

11е

С1у

А1а

С1и

С1и

20

25

30

ТЬг

ТЬг

ТЬг

Азп

ТЬг

11е

С1п

С1п

Зег

С1п

Ьуз

С1и

Уа1

С1п

Туг

С1п

35

40

45

С1п

Агд

Азр

ТЬг

Ьуз

Азп

Ьеи

Уа1

С1и

Азп

С1у

Азр

РЬе

С1у

С1п

ТЬг

50

55

60

С1и

Азр

С1у

Зег

Зег

Рго

Тгр

ТЬг

С1у

Зег

Ьуз

А1а

С1п

С1у

Тгр

Зег

65

70

75

80

А1а

Тгр

Уа1

Азр

С1п

Ьуз

Азп

Зег

А1а

Азр

А1а

Зег

ТЬг

Агд

Уа1

11е

85

90

95

С1и

А1а

Ьуз

Азр

С1у

А1а

11е

ТЬг

11е

Зег

Зег

Нтз

С1и

Ьуз

Ьеи

Агд

100

105

110

А1а

А1а

Ьеи

Нтз

Агд

Меб

Уа1

Рго

11е

С1и

А1а

Ьуз

Ьуз

Ьуз

Туг

Ьуз

- 218 029502

115

120

125

Ьеи

Агд

РЬе

Ьуз

11е

Ьуз

ТЬг

Азр

Азп

Ьуз

11е

С1у

11е

А1а

Ьуз

Уа1

130

135

140

Агд

11е

11е

С1и

С1и

Зег

С1у

Ьуз

Азр

Ьуз

Агд

Ьеи

Тгр

Азп

Зег

А1а

145

150

155

160

ТЬг

ТЬг

Зег

С1у

ТЬг

Ьуз

Азр

Тгр

С1п

ТЬг

11е

С1и

А1а

Азр

Туг

Зег

165

170

175

Рго

ТЬг

Ьеи

Азр

Уа1

Азр

Ьуз

11е

Ьуз

Ьеи

С1и

Ьеи

РЬе

Туг

С1и

ТЬг

180

185

190

С1у

ТЬг

С1у

ТЬг

Уа1

Зег

РЬе

Ьуз

Азр

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1и

Уа1

А1а

195

200

205

Азр

С1п

Ьеи

Зег

С1и

Азр

Зег

С1п

ТЬг

Азр

Ьуз

С1п

Ьеи

С1и

С1и

Ьуз

210

215

220

11е

Азр

Ьеи

Рго

11е

С1у

Ьуз

Ьуз

Нтз

Уа1

РЬе

Зег

Ьеи

А1а

Азр

Туг

225

230

235

240

ТЬг

Туг

Ьуз

Уа1

С1и

Азп

Рго

Азр

Уа1

А1а

Зег

Уа1

Ьуз

Азп

С1у

11е

245

250

255

Ьеи

С1и

Рго

Ьеи

Ьуз

С1и

С1у

ТЬг

ТЬг

Азп

Уа1

11е

Уа1

Зег

Ьуз

Азр

260

265

270

С1у

Ьуз

С1и

Уа1

Ьуз

Ьуз

11е

Рго

Ьеи

Ьуз

11е

Ьеи

А1а

Зег

Уа1

Ьуз

275

280

285

Азр

А1а

Туг

ТЬг

Азр

Агд

Ьеи

Азр

Азр

Тгр

Азп

С1у

11е

11е

А1а

С1у

290

295

300

Азп

С1п

Туг

Туг

Азр

Зег

Ьуз

Азп

С1и

С1п

Меб

А1а

Ьуз

Ьеи

Азп

С1п

305

310

315

320

С1и

Ьеи

С1и

С1у

Ьуз

Уа1

А1а

Азр

Зег

Ьеи

Зег

Зег

11е

Зег

Зег

С1п

325

330

335

А1а

Азр

Агд

ТЬг

Туг

Ьеи

Тгр

С1и

Ьуз

РЬе

Зег

Азп

Туг

Ьуз

ТЬг

Зег

340

345

350

А1а

Азп

Ьеи

ТЬг

А1а

ТЬг

Туг

Агд

Ьуз

Ьеи

С1и

С1и

Меб

А1а

Ьуз

С1п

355

360

365

Уа1

ТЬг

Азп

Рго

Зег

Зег

Агд

Туг

Туг

С1п

Азр

С1и

ТЬг

Уа1

Уа1

Агд

370

375

380

ТЬг

Уа1

Агд

Азр

Зег

Меб

С1и

Тгр

Меб

Нтз

Ьуз

Нтз

Уа1

Туг

Азп

Зег

385

390

395

400

С1и

Ьуз

Зег

11е

Уа1

С1у

Азп

Тгр

Тгр

Азр

Туг

С1и

11е

С1у

ТЬг

Рго

405

410

415

Агд

А1а

11е

Азп

Азп

ТЬг

Ьеи

Зег

Ьеи

Меб

Ьуз

С1и

Туг

РЬе

Зег

Азр

420

425

430

С1и

С1и

11е

Ьуз

Ьуз

Туг

ТЬг

Азр

Уа1

11е

С1и

Ьуз

РЬе

Уа1

Рго

Азр

435

440

445

Рго

С1и

Нтз

РЬе

Агд

Ьуз

ТЬг

ТЬг

Азр

Азп

Рго

РЬе

Ьуз

А1а

Ьеи

С1у

450

455

460

С1у

Азп

Ьеи

Уа1

Азр

Меб

С1у

Агд

Уа1

Ьуз

Уа1

11е

А1а

С1у

Ьеи

Ьеи

465

470

475

480

Агд

Ьуз

Азр

Азр

С1п

С1и

11е

Зег

Зег

ТЬг

11е

Агд

Зег

11е

С1и

С1п

485

490

495

Уа1

РЬе

Ьуз

Ьеи

Уа1

Азр

С1п

С1у

С1и

С1у

РЬе

Туг

С1п

Азр

С1у

Зег

500

505

510

Туг

11е

Азр

Нтз

ТЬг

Азп

Уа1

А1а

Туг

ТЬг

С1у

А1а

Туг

С1у

Азп

Уа1

515

520

525

Ьеи

11е

Азр

С1у

Ьеи

Зег

С1п

Ьеи

Ьеи

Рго

Уа1

11е

С1п

Ьуз

ТЬг

Ьуз

530

535

540

Азп

Рго

11е

Азр

Ьуз

Азр

Ьуз

Меб

С1п

ТЬг

Меб

Туг

Нтз

Тгр

11е

Азр

545

550

555

560

Ьуз

Зег

РЬе

А1а

Рго

Ьеи

Ьеи

Уа1

Азп

С1у

С1и

Ьеи

Меб

Азр

Меб

Зег

565

570

575

Агд

С1у

Агд

Зег

11е

Зег

Агд

А1а

Азп

Зег

С1и

С1у

Нтз

Уа1

А1а

А1а

580

585

590

Уа1

С1и

Уа1

Ьеи

Агд

С1у

11е

Нтз

Агд

11е

А1а

Азр

Меб

Зег

С1и

С1у

- 219 029502

	595	600	605
С1и ТЬг 610	Ьуз	С1п Суз Ьеи С1п Зег Ьеи Уа1 Ьуз ТЬг 615 620	11е Уа1 С1п Зег
Азр Зег 625	Туг	Туг Азр Уа1 РЬе Ьуз Азп Ьеи Ьуз ТЬг 630 635	Туг Ьуз Азр 11е 640
Зег Ьеи	МеЕ	С1п Зег Ьеи Ьеи Зег Азр А1а С1у Уа1 645 650	А1а Зег Уа1 Рго 655
Агд Рго	Зег	Туг Ьеи Зег А1а РЬе Азп Ьуз МеЕ Азр 660 665	Ьуз ТЬг А1а МеЕ 670
Туг Азп	А1а 675	С1и Ьуз С1у РЬе С1у РЬе С1у Ьеи Зег 680	Ьеи РЬе Зег Зег 685
Агд ТЬг 690	Ьеи	Азп Туг С1и Нтз МеЕ Азп Ьуз С1и Азп 695 700	Ьуз Агд С1у Тгр
Туг ТЬг 705	Зег	Азр С1у МеЕ РЬе Туг Ьеи Туг Азп С1у 710 715	Азр Ьеи Зег Нтз 720
Туг Зег	Азр	С1у Туг Тгр Рго ТЬг Уа1 Азп Рго Туг 725 730	Ьуз МеЕ Рго С1у 735
ТЬг ТЬг	С1и	ТЬг Азр А1а Ьуз Агд А1а Азр Зег Азр 740 745	ТЬг с1у ьуз να1 750
Ьеи Рго	Зег 755	А1а РЬе Уа1 С1у ТЬг Зег Ьуз Ьеи Азр 760	Азр А1а Азп А1а 765
ТЬг А1а 770	ТЬг	МеЕ Азр РЬе ТЬг Азп Тгр Азп С1п ТЬг 775 780	Ьеи ТЬг А1а Нтз
Ьуз Зег 785	Тгр	РЬе МеЕ Ьеи Ьуз Азр Ьуз 11е А1а РЬе 790 795	Ьеи С1у Зег Азп 800
11е С1п	Азп	ТЬг Зег ТЬг Азр ТЬг А1а А1а ТЬг ТЬг 805 810	11е Азр С1п Агд 815
Ьуз Ьеи	С1и	Зег С1у Азп Рго Туг Ьуз Уа1 Туг Уа1 820 825	Азп Азр Ьуз С1и 830
А1а Зег	Ьеи 835	ТЬг С1и С1п С1и Ьуз Азр Туг Рго С1и 840	ТЬг С1п Зег Уа1 845
РЬе Ьеи 850	С1и	Зег РЬе Азр Зег Ьуз Ьуз Азп 11е С1у 855 860	Туг РЬе РЬе РЬе
Ьуз Ьуз 865	Зег	Зег 11е Зег МеЕ Зег Ьуз А1а Ьеи С1п 870 875	Ьуз С1у А1а Тгр 880
Ьуз Азр	11е	Азп С1и С1у С1п Зег Азр Ьуз С1и Уа1 885 890	С1и Азп С1и РЬе 895
Ьеи ТЬг	11е	Зег С1п А1а Нтз Ьуз С1п Азп Агд Азр 900 905	Зег Туг С1у Туг 910
МеЕ Ьеи	11е 915	Рго Азп Уа1 Азр Агд А1а ТЬг РЬе Азп 920	С1п МеЕ 11е Ьуз 925
С1и Ьеи 930	С1и	Зег Зег Ьеи 11е С1и Азп Азп С1и ТЬг 935 940	Ьеи С1п Зег Уа1
Туг Азр 945	А1а	Ьуз С1п С1у Уа1 Тгр С1у 11е Уа1 Ьуз 950 955	Туг Азр Азр Зег 960
Уа1 Зег	ТЬг	11е Зег Азп С1п РЬе С1п Уа1 Ьеи Ьуз 965 970	Агд С1у Уа1 Туг 975
ТЬг 11е	Агд	Ьуз С1и С1у Азр С1и Туг Ьуз 11е А1а 980 985	Туг Туг Азп Рго 990
С1и ТЬг	С1п 995	С1и Зег А1а Рго Азр С1п С1и Уа1 РЬе 1000	Ьуз Ьуз Ьеи С1и 1005
С1п А1а А1а 1010	С1п Рго С1п Уа1 С1п Азп Зег Ьуз С1и Ьуз С1и Ьуз Зег 1015 1020
С1и С1и 1025	С1и	Ьуз Азп Нтз Зег Азр С1п Ьуз Азп Ьеи 1030 1035	Рго С1п ТЬг С1у 1040
С1и С1у РЬе Туг	С1п Ьеи	Зег 11е Ьеи А1а Зег Ьеи С1у РЬе Ьеи 1045 1050 РЬе Агд Агд С1у Ьуз Азп Азп	Ьеи Ьеи С1у А1а 1055

1060 1065

- 220 029502

<210> 83

<211> 1078

<212> белок

<213> ЗЕгерЕососсиз рпеитопгае (штамм АТСС ВАА-255/Н6)

<220>

<223> гиалуронан лиаза

<400> 83

МеЕ

11е

Ьеи

С1п Туг

Уа1

Туг

Тгр

Зег

Уа1

Туг

МеЕ

С1п ТЬг

Ьуз

ТЬг

1

5

10

15

Ьуз

Ьуз

Ьеи

11е

Уа1

Зег

Ьеи

Зег

Зег

Ьеи

Уа1

Ьеи

Зег

С1у

РЬе

Ьеи

20

25

30

Ьеи

Азп

Нгз

Туг

МеЕ

ТЬг

Уа1

С1у

А1а

С1и

С1и

ТЬг

ТЬг

ТЬг

Азп

ТЬг

35

40

45

11е

С1п

С1п

Зег

С1п

Ьуз

С1и

Уа1

С1п

Туг

С1п

С1п

Агд

Азр

ТЬг

Ьуз

50

55

60

Азп

Ьеи

Уа1

С1и

Азп

С1у

Азр

РЬе

С1у

С1п

ТЬг

С1и

Азр

С1у

Зег

Зег

65

70

75

80

Рго

Тгр

ТЬг

С1у

Зег

Ьуз

А1а

С1п

С1у

Тгр

Зег

А1а

Тгр

Уа1

Азр

С1п

85

90

95

Ьуз

Азп

Зег

Зег

А1а

Азр

А1а

Зег

ТЬг

Агд

Уа1

11е

С1и

А1а

Ьуз

Азр

100

105

110

С1у

А1а

11е

ТЬг

11е

Зег

Зег

Рго

С1и

Ьуз

Ьеи

Агд

А1а

А1а

Уа1

Нгз

115

120

125

Агд

МеЕ

Уа1

Рго

11е

С1и

А1а

Ьуз

Ьуз

Ьуз

Туг

Ьуз

Ьеи

Агд

РЬе

Ьуз

130

135

140

11е

Ьуз

ТЬг

Азр

Азп

Ьуз

Уа1

С1у

11е

А1а

Ьуз

Уа1

Агд

11е

11е

С1и

145

150

155

160

С1и

Зег

С1у

Ьуз

Азр

Ьуз

Агд

Ьеи

Тгр

Азп

Зег

А1а

ТЬг

ТЬг

Зег

С1у

165

170

175

ТЬг

Ьуз

Азр

Тгр

С1п

ТЬг

11е

С1и

А1а

Азр

Туг

Зег

Рго

ТЬг

Ьеи

Азр

180

185

190

Уа1

Азр

Ьуз

11е

Ьуз

Ьеи

С1и

Ьеи

РЬе

Туг

С1и

ТЬг

С1у

ТЬг

С1у

ТЬг

195

200

205

Уа1

Зег

РЬе

Ьуз

Азр

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1и

Уа1

А1а

Азр

С1п

Рго

Зег

210

215

220

С1и

Азр

Зег

С1п

ТЬг

Азр

Ьуз

С1п

Ьеи

С1и

С1и

Ьуз

11е

Азр

Ьеи

Рго

225

230

235

240

11е

С1у

Ьуз

Ьуз

Нгз

Уа1

РЬе

Зег

Ьеи

А1а

Азр

Туг

ТЬг

Туг

Ьуз

Уа1

245

250

255

С1и

Азп

Рго

Азр

Уа1

А1а

Зег

Уа1

Ьуз

Азп

С1у

11е

Ьеи

С1и

Рго

Ьеи

260

265

270

Ьуз

С1и

С1у

ТЬг

ТЬг

Азп

Уа1

11е

Уа1

Зег

Ьуз

Азр

С1у

Ьуз

С1и

Уа1

275

280

285

Ьуз

Ьуз

11е

Рго

Ьеи

Ьуз

11е

Ьеи

А1а

Зег

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Туг

ТЬг

290

295

300

Азр

Агд

Ьеи

Азр

Азр

Тгр

Азп

С1у

11е

11е

А1а

С1у

Азп

С1п

Туг

Туг

305

310

315

320

Азр

Зег

Ьуз

Азп

С1и

С1п

МеЕ

А1а

Ьуз

Ьеи

Азп

С1п

С1и

Ьеи

С1и

С1у

325

330

335

Ьуз

Уа1

А1а

Азр

Зег

Ьеи

Зег

Зег

11е

Зег

Зег

С1п

А1а

Азр

Агд

11е

340

345

350

Туг

Ьеи

Тгр

С1и

Ьуз

РЬе

Зег

Азп

Туг

Ьуз

ТЬг

Зег

А1а

Азп

Ьеи

ТЬг

355

360

365

А1а

ТЬг

Туг

Агд

Ьуз

Ьеи

С1и

С1и

МеЕ

А1а

Ьуз

С1п

Уа1

ТЬг

Азп

Рго

370

375

380

Зег

Зег

Агд

Туг

Туг

С1п

Азр

С1и

ТЬг

Уа1

Уа1

Агд

ТЬг

Уа1

Агд

Азр

385

390

395

400

- 221 029502

Зег

МеЬ

С1и Тгр

МеЬ 405

Нгз

Ьуз

Нгз

Уа1

Туг 410

Азп

Зег

С1и

Ьуз

Зег 415

11е

Уа1

С1у

Азп

Тгр

Тгр

Азр

Туг

С1и

11е

С1у

ТЬг

Рго

Агд

А1а

11е

Азп

420

425

430

Азп

ТЬг

Ьеи

Зег

Ьеи

МеЬ

Ьуз

С1и

Туг

РЬе

Зег

Азр

С1и

С1и

11е

Ьуз

435

440

445

Ьуз

Туг

ТЬг

Азр

Уа1

11е

С1и

Ьуз

РЬе

Уа1

Рго

Азр

Рго

С1и

Нгз

РЬе

450

455

460

Агд

Ьуз

ТЬг

ТЬг

Азр

Азп

Рго

РЬе

Ьуз

А1а

Ьеи

С1у

С1у

Азп

Ьеи

Уа1

465

470

475

480

Азр

МеЬ

С1у

Агд

Уа1

Ьуз

Уа1

11е

А1а

С1у

Ьеи

Ьеи

Агд

Ьуз

Азр

Азр

485

490

495

С1п

С1и

11е

Зег

Зег

ТЬг

11е

Агд

Зег

11е

С1и

С1п

Уа1

РЬе

Ьуз

Ьеи

500

505

510

Уа1

Азр

С1п

С1у

С1и

С1у

РЬе

Туг

С1п

Азр

С1у

Зег

Туг

11е

Азр

Нгз

515

520

525

ТЬг

Азп

Уа1

А1а

Туг

ТЬг

С1у

А1а

Туг

С1у

Азп

Уа1

Ьеи

11е

Азр

С1у

530

535

540

Ьеи

Зег

С1п

Ьеи

Ьеи

Рго

Уа1

11е

С1п

Ьуз

ТЬг

Ьуз

Азп

Рго

11е

Азр

545

550

555

560

Ьуз

Азр

Ьуз

МеЬ

С1п

ТЬг

МеЬ

Туг

Нгз

Тгр

11е

Азр

Ьуз

Зег

РЬе

А1а

565

570

575

Рго

Ьеи

Ьеи

Уа1

Азп

С1у

С1и

Ьеи

МеЬ

Азр

МеЬ

Зег

Агд

С1у

Агд

Зег

580

585

590

11е

Зег

Агд

А1а

Азп

Зег

С1и

С1у

Нгз

Уа1

А1а

А1а

Уа1

С1и

Уа1

Ьеи

595

600

605

Агд

С1у

11е

Нгз

Агд

11е

А1а

Азр

МеЬ

Зег

С1и

С1у

С1и

ТЬг

Ьуз

С1п

610

615

620

Агд

Ьеи

С1п

Зег

Ьеи

Уа1

Ьуз

ТЬг

11е

Уа1

С1п

Зег

Азр

Зег

Туг

Туг

625

630

635

640

Азр

Уа1

РЬе

Ьуз

Азп

Ьеи

Ьуз

ТЬг

Туг

Ьуз

Азр

11е

Зег

Ьеи

МеЬ

С1п

645

650

655

Зег

Ьеи

Ьеи

Зег

Азр

А1а

С1у

Уа1

А1а

Зег

Уа1

Рго

Агд

ТЬг

Зег

Туг

660

665

670

Ьеи

Зег

А1а

РЬе

Азп

Ьуз

МеЬ

Азр

Ьуз

ТЬг

А1а

МеЬ

Туг

Азп

А1а

С1и

675

680

685

Ьуз

С1у

РЬе

С1у

РЬе

С1у

Ьеи

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

Зег

Агд

ТЬг

Ьеи

Азп

690

695

700

Туг

С1и

Нгз

МеЬ

Азп

Ьуз

С1и

Азп

Ьуз

Агд

С1у

Тгр

Туг

ТЬг

Зег

Азр

705

710

715

720

С1у

МеЬ

РЬе

Туг

Ьеи

Туг

Азп

С1у

Азр

Ьеи

Зег

Нгз

Туг

Зег

Азр

С1у

725

730

735

Туг

Тгр

Рго

ТЬг

Уа1

Азп

Рго

Туг

Ьуз

МеЬ

Рго

С1у

ТЬг

ТЬг

С1и

ТЬг

740

745

750

Азр

А1а

Ьуз

Агд

А1а

Азр

Зег

Азр

ТЬг

С1у

Ьуз

Уа1

Ьеи

Рго

Зег

А1а

755

760

765

РЬе

Уа1

С1у

ТЬг

Зег

Ьуз

Ьеи

Азр

Азр

А1а

Азп

А1а

ТЬг

А1а

ТЬг

МеЬ

770

775

780

Азр

РЬе

ТЬг

Азп

Тгр

Азп

С1п

ТЬг

Ьеи

ТЬг

А1а

Нгз

Ьуз

Зег

Тгр

РЬе

785

790

795

800

МеЬ

Ьеи

Ьуз

Азр

Ьуз

11е

А1а

РЬе

Ьеи

С1у

Зег

Азп

11е

С1п

Азп

ТЬг

805

810

815

Зег

ТЬг

Азр

ТЬг

А1а

А1а

ТЬг

ТЬг

11е

Азр

С1п

Агд

Ьуз

Ьеи

С1и

Зег

820

825

830

Зег

Азп

Рго

Туг

Ьуз

Уа1

Туг

Уа1

Азп

Азр

Ьуз

С1и

А1а

Зег

Ьеи

ТЬг

835

840

845

С1и

С1п

С1и

Ьуз

Азр

Туг

Рго

С1и

ТЬг

С1п

Зег

Уа1

РЬе

Ьеи

С1и

Зег

850

855

860

Зег

Азр

Зег

Ьуз

Ьуз

Азп

11е

С1у

Туг

РЬе

РЬе

РЬе

Ьуз

Ьуз

Зег

Зег

865

870

875

880

- 222 029502

11е

Зег

Меб

Зег

Ьуз 885

А1а

Ьеи С1п

Ьуз

С1у 890

А1а

Тгр

Ьуз

Азр

11е 895

Азп

С1и

С1у

С1п

Зег

Азр

Ьуз

С1и Уа1

С1и

Азп

С1и

РЬе

Ьеи

ТЬг

11е

Зег

900

905

910

С1п

А1а

Нгз

Ьуз

С1п

Азп

С1у Азр

Зег

Туг

С1у

Туг

Меб

Ьеи

11е

Рго

915

920

925

Азп

Уа1

Азр

Агд

А1а

ТЬг

РЬе Азп

С1п

Меб

11е

Ьуз

С1и

Ьеи

С1и

Зег

930

935

940

Зег

Ьеи

11е

С1и

Азп

Азп

С1и ТЬг

Ьеи

С1п

Зег

Уа1

Туг

Азр

А1а

Ьуз

945

950

955

960

С1п

С1у

Уа1

Тгр

С1у

11е

να1 ьуз

Туг

Азр

Азр

Зег

Уа1

Зег

ТЬг

11е

965

970

975

Зег

Азп

С1п

РЬе

С1п

Уа1

Ьеи Ьуз

Агд

С1у

Уа1

Туг

ТЬг

11е

Агд

Ьуз

980

985

990

С1и

С1у

Азр

С1и

Туг

Ьуз

11е А1а

Туг

Туг

Азп

Рго

С1и

ТЬг

С1п

С1и

995

1000

1005

Зег

А1а

Рго

Азр

С1п

С1и

Уа1 РЬе

Ьуз

Ьуз

Ьеи

С1и

С1п

А1а

А1а

С1п

1010

1015

1020

Рго

С1п

Уа1

С1п

Азп

Зег

Ьуз С1и

Ьуз

С1и

Ьуз

Зег

С1и

С1и

С1и

Ьуз

1025

1030

1035

1040

Азп

Нгз

Зег

Азр

С1п

Ьуз

Азп Ьеи

Рго

С1п

ТЬг

С1у

С1и

С1у

С1п

Зег

1045

1050

1055

11е

Ьеи

А1а

Зег

Ьеи

С1у

РЬе Ьеи

Ьеи

Ьеи

С1у А1а

РЬе

Туг

Ьеи

РЬе

1060

1065

1070

Агд

Агд

С1у

Ьуз

Азп

Азп

1075

<210> 84

<211> 1067

<212> белок

<213> Збгербососсиз рпеитопгае серотип 2 (штамм Ь39/ЫСТС 7466)

<220>

<223> гиалуронан лиаза

<400> 84

Меб

С1п

ТЬг

Ьуз

ТЬг

Ьуз

Ьуз

Ьеи

11е

Уа1

Зег

Ьеи

Зег

Зег

Ьеи

Уа1

1

5

10

15

Ьеи

Зег

С1у

РЬе

Ьеи

Ьеи

Азп

Нгз

Туг

Меб

ТЬг

Уа1

С1у

А1а

С1и

С1и

20

25

30

ТЬг

ТЬг

ТЬг

Азп

ТЬг

11е

С1п

С1п

Зег

С1п

Ьуз

С1и

Уа1

С1п

Туг

С1п

35

40

45

С1п

Агд

Азр

ТЬг

Ьуз

Азп

Ьеи

Уа1

С1и

Азп

С1у

Азр

РЬе

С1у

С1п

ТЬг

50

55

60

С1и

Азр

С1у

Зег

Зег

Рго

Тгр

ТЬг

С1у

Зег

Ьуз

А1а

С1п

С1у

Тгр

Зег

65

70

75

80

А1а

Тгр

Уа1

Азр

С1п

Ьуз

Азп

Зег

Зег

А1а

Азр

А1а

Зег

ТЬг

Агд

Уа1

85

90

95

11е

С1и

А1а

Ьуз

Азр

С1у

А1а

11е

ТЬг

11е

Зег

Зег

Рго

С1и

Ьуз

Ьеи

100

105

110

Агд

А1а

А1а

Уа1

Нгз

Агд

Меб

Уа1

Рго

11е

С1и

А1а

Ьуз

Ьуз

Ьуз

Туг

115

120

125

Ьуз

Ьеи

Агд

РЬе

Ьуз

11е

Ьуз

ТЬг

Азр

Азп

Ьуз

Уа1

С1у

11е

А1а

Ьуз

130

135

140

Уа1

Агд

11е

11е

С1и

С1и

Зег

С1у

Ьуз

Азр

Ьуз

Агд

Ьеи

Тгр

Азп

Зег

145

150

155

160

А1а

ТЬг

ТЬг

Зег

С1у

ТЬг

Ьуз

Азр

Тгр

С1п

ТЬг

11е

С1и

А1а

Азр

Туг

165

170

175

Зег

Рго

ТЬг

Ьеи

Азр

Уа1

Азр

Ьуз

11е

Ьуз

Ьеи

С1и

Ьеи

РЬе

Туг

С1и

- 223 029502

180

185

190

ТЬг

С1у

ТЬг

С1у

ТЬг

Уа1

Зег

РЬе

Ьуз

Азр

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1и

Уа1

195

200

205

А1а

Азр

С1п

Рго

Зег

С1и

Азр

Зег

С1п

ТЬг

Азр

Ьуз

С1п

Ьеи

С1и

С1и

210

215

220

Ьуз

11е

Азр

Ьеи

Рго

11е

С1у

Ьуз

Ьуз

Нтз

Уа1

РЬе

Зег

Ьеи

А1а

Азр

225

230

235

240

Туг

ТЬг

Туг

Ьуз

Уа1

С1и

Азп

Рго

Азр

Уа1

А1а

Зег

Уа1

Ьуз

Азп

С1у

245

250

255

11е

Ьеи

С1и

Рго

Ьеи

Ьуз

С1и

С1у

ТЬг

ТЬг

Азп

Уа1

11е

Уа1

Зег

Ьуз

260

265

270

Азр

С1у

Ьуз

С1и

Уа1

Ьуз

Ьуз

11е

Рго

Ьеи

Ьуз

11е

Ьеи

А1а

Зег

Уа1

275

280

285

Ьуз

Азр

ТЬг

Туг

ТЬг

Азр

Агд

Ьеи

Азр

Азр

Тгр

Азп

С1у

11е

11е

А1а

290

295

300

С1у

Азп

С1п

Туг

Туг

Азр

Зег

Ьуз

Азп

С1и

С1п

МеЕ

А1а

Ьуз

Ьеи

Азп

305

310

315

320

С1п

С1и

Ьеи

С1и

С1у

Ьуз

Уа1

А1а

Азр

Зег

Ьеи

Зег

Зег

11е

Зег

Зег

325

330

335

С1п

А1а

Азр

Агд

11е

Туг

Ьеи

Тгр

С1и

Ьуз

РЬе

Зег

Азп

Туг

Ьуз

ТЬг

340

345

350

Зег

А1а

Азп

Ьеи

ТЬг

А1а

ТЬг

Туг

Агд

Ьуз

Ьеи

С1и

С1и

МеЕ

А1а

Ьуз

355

360

365

С1п

Уа1

ТЬг

Азп

Рго

Зег

Зег

Агд

Туг

Туг

С1п

Азр

С1и

ТЬг

Уа1

Уа1

370

375

380

Агд

ТЬг

Уа1

Агд

Азр

Зег

МеЕ

С1и

Тгр

МеЕ

Нтз

Ьуз

Нтз

Уа1

Туг

Азп

385

390

395

400

Зег

С1и

Ьуз

Зег

11е

Уа1

С1у

Азп

Тгр

Тгр

Азр

Туг

С1и

11е

С1у

ТЬг

405

410

415

Рго

Агд

А1а

11е

Азп

Азп

ТЬг

Ьеи

Зег

Ьеи

МеЕ

Ьуз

С1и

Туг

РЬе

Зег

420

425

430

Азр

С1и

С1и

11е

Ьуз

Ьуз

Туг

ТЬг

Азр

Уа1

11е

С1и

Ьуз

РЬе

Уа1

Рго

435

440

445

Азр

Рго

С1и

Нтз

РЬе

Агд

Ьуз

ТЬг

ТЬг

Азр

Азп

Рго

РЬе

Ьуз

А1а

Ьеи

450

455

460

С1у

С1у

Азп

Ьеи

Уа1

Азр

МеЕ

С1у

Агд

Уа1

Ьуз

Уа1

11е

А1а

С1у

Ьеи

465

470

475

480

Ьеи

Агд

Ьуз

Азр

Азр

С1п

С1и

11е

Зег

Зег

ТЬг

11е

Агд

Зег

11е

С1и

485

490

495

С1п

Уа1

РЬе

Ьуз

Ьеи

Уа1

Азр

С1п

С1у

С1и

С1у

РЬе

Туг

С1п

Азр

С1у

500

505

510

Зег

Туг

11е

Азр

Нтз

ТЬг

Азп

Уа1

А1а

Туг

ТЬг

С1у

А1а

Туг

С1у

Азп

515

520

525

Уа1

Ьеи

11е

Азр

С1у

Ьеи

Зег

С1п

Ьеи

Ьеи

Рго

Уа1

11е

С1п

Ьуз

ТЬг

530

535

540

Ьуз

Азп

Рго

11е

Азр

Ьуз

Азр

Ьуз

МеЕ

С1п

ТЬг

МеЕ

Туг

Нтз

Тгр

11е

545

550

555

560

Азр

Ьуз

Зег

РЬе

А1а

Рго

Ьеи

Ьеи

Уа1

Азп

С1у

С1и

Ьеи

МеЕ

Азр

МеЕ

565

570

575

Зег

Агд

С1у

Агд

Зег

11е

Зег

Агд

А1а

Азп

Зег

С1и

С1у

Нтз

Уа1

А1а

580

585

590

А1а

Уа1

С1и

Уа1

Ьеи

Агд

С1у

11е

Нтз

Агд

11е

А1а

Азр

МеЕ

Зег

С1и

595

600

605

С1у

С1и

ТЬг

Ьуз

С1п

Агд

Ьеи

С1п

Зег

Ьеи

Уа1

Ьуз

ТЬг

11е

Уа1

С1п

610

615

620

Зег

Азр

Зег

Туг

Туг

Азр

Уа1

РЬе

Ьуз

Азп

Ьеи

Ьуз

ТЬг

Туг

Ьуз

Азр

625

630

635

640

11е

Зег

Ьеи

МеЕ

С1п

Зег

Ьеи

Ьеи

Зег

Азр

А1а

С1у

Уа1

А1а

Зег

Уа1

645

650

655

Рго

Агд

ТЬг

Зег

Туг

Ьеи

Зег

А1а

РЬе

Азп

Ьуз

МеЕ

Азр

Ьуз

ТЬг

А1а

- 224 029502

	660	665	670
МеЬ Туг Азп 675	А1а С1и	Ьуз С1у РЬе С1у РЬе С1у Ьеи Зег 680 685	Ьеи РЬе Зег
Зег Агд ТЬг 690	Ьеи Азп	Туг С1и Нгз МеЬ Азп Ьуз С1и Азп 695 700	Ьуз Агд С1у
Тгр Туг ТЬг 705	Зег Азр	С1у МеЬ РЬе Туг Ьеи Туг Азп С1у 710 715	Азр Ьеи Зег 720
Нгз Туг Зег	Азр С1у 725	Туг Тгр Рго ТЬг Уа1 Азп Рго Туг 730	Ьуз МеЬ Рго 735
С1у ТЬг ТЬг	С1и ТЬг 740	Азр А1а Ьуз Агд А1а Азр Зег Азр 745	ТЬг С1у Ьуз 750
Уа1 Ьеи Рго 755	Зег А1а	РЬе Уа1 С1у ТЬг Зег Ьуз Ьеи Азр 760 765	Азр А1а Азп
А1а ТЬг А1а 770	ТЬг МеЬ	Азр РЬе ТЬг Азп Тгр Азп С1п ТЬг 775 780	Ьеи ТЬг А1а
Нгз Ьуз Зег 785	Тгр РЬе	МеЬ Ьеи Ьуз Азр Ьуз 11е А1а РЬе 790 795	Ьеи С1у Зег 800
Азп 11е С1п	Азп ТЬг 805	Зег ТЬг Азр ТЬг А1а А1а ТЬг ТЬг 810	11е Азр С1п 815
Агд Ьуз Ьеи	С1и Зег 820	Зег Азп Рго Туг Ьуз Уа1 Туг Уа1 825	Азп Азр Ьуз 830
С1и А1а Зег 835	Ьеи ТЬг	С1и С1п С1и Ьуз Азр Туг Рго С1и 840 845	ТЬг С1п Зег
Уа1 РЬе Ьеи 850	С1и Зег	Зег Азр Зег Ьуз Ьуз Азп 11е С1у 855 860	Туг РЬе РЬе
РЬе Ьуз Ьуз 865	Зег Зег	11е Зег МеЬ Зег Ьуз А1а Ьеи С1п 870 875	Ьуз С1у А1а 880
Тгр Ьуз Азр	11е Азп 885	С1и С1у С1п Зег Азр Ьуз С1и Уа1 890	С1и Азп С1и 895
РЬе Ьеи ТЬг	11е Зег 900	С1п А1а Нгз Ьуз С1п Азп С1у Азр 905	Зег Туг С1у 910
Туг МеЬ Ьеи 915	11е Рго	Азп Уа1 Азр Агд А1а ТЬг РЬе Азп 920 925	С1п МеЬ 11е
Ьуз С1и Ьеи 930	С1и Зег	Зег Ьеи 11е С1и Азп Азп С1и ТЬг 935 940	Ьеи С1п Зег
Уа1 Туг Азр 945	А1а Ьуз	С1п С1у Уа1 Тгр С1у 11е Уа1 Ьуз 950 955	Туг Азр Азр 960
Зег Уа1 Зег	ТЬг 11е 965	Зег Азп С1п РЬе С1п Уа1 Ьеи Ьуз 970	Агд С1у Уа1 975
Туг ТЬг 11е	Агд Ьуз 980	С1и С1у Азр С1и Туг Ьуз 11е А1а 985	Туг Туг Азп 990
Рго С1и ТЬг 995	С1п С1и	Зег А1а Рго Азр С1п С1и Уа1 РЬе 1000 1005	Ьуз Ьуз Ьеи
С1и С1п А1а 1010	А1а С1п	Рго С1п Уа1 С1п Азп Зег Ьуз С1и 1015 1020	Ьуз С1и Ьуз
Зег С1и С1и 1025	С1и Ьуз	Азп Нгз Зег Азр С1п Ьуз Азп Ьеи 1030 1035	Рго С1п ТЬг 1040
С1у С1и С1у А1а РЬе Туг	С1п Зег 11е Ьеи А1а Зег Ьеи С1у РЬе Ьеи 1045 1050 Ьеи РЬе Агд Агд С1у Ьуз Азп Азп	Ьеи Ьеи С1у 1055

1060 1065

<210> 85

<211> 805

<212> белок

<213> ЗЬгерЬососсиз руодепез серотип М1

<220>

<223> гиалуронан лиаза

- 225 029502

<400> 85 МеЕ Азп 1

Азп Ьеи

А1а Азр

ТЬг С1п

50

С1п С1п 65

11е А1а

РЬе Нтз

С1п С1у

Азр Туг

130 Ьуз 11е 145

Зег Ьуз

Нтз А1а

Азп Ьуз

Азп Азп

210 Ьеи Ьуз 225

РЬе Агд

Азп Ьеи

Ьуз Азр

РЬе ТЬг

290

11е Азр

305

11е А1а

С1п Ьеи

Ьуз МеЕ

11е Уа1

370 Агд РЬе 385

11е Ьеи

Ьуз ТЬг

Уа1 Туг

Ьеи Ьеи

450

ТЬг	Туг
РЬе	Ьеи
ТЬг	20 Ьеи
35 ТЬг	Ьеи
Ьуз	Азр
С1у	Азп
Азп	Ьуз
Рго	100 Азр
115 Зег	А1а
А1а	Ьуз
А1а	11е
Туг	Азп
С1и	180 Азп
195 ТЬг	Ьеи
Туг	ТЬг
Уа1	Агд
11е	Азр
Азр	260 Ьеи
275 Ьеи	Уа1
Нтз	Уа1
Туг	ТЬг
11е	Рго
А1а	340 ТЬг
355 Агд	С1у
Азп	А1а
Агд	11е
Агд	11е
Азр	420 Азп
435 Зег	Азр

РЬе	Суз
5 Зег	РЬе
ТЬг	Зег
ТЬг	ТЬг
Туг	Туг
Азр	70 А1а
85 А1а	С1и
Нтз	С1и
Зег	А1а
С1п	11е
А1а	150 11е
165 Ьеи	Азр
Тгр	Тгр
Зег	Ьеи
А1а	Рго
А1а	230 А1а
245 МеЕ	С1у
С1и	11е
Азр	С1и
Уа1	ТЬг
С1у	310 А1а
325 11е	11е
11е	Туг
С1и	МеЕ
С1п	Зег
А1а	390 Азр
405 Ьуз	ТЬг
Ьеи	Ьуз
ТЬг	Зег

ТЬг	Нтз
А1а	МеЕ
Азп	Зег 40
ТЬг 55	Азр
ТЬг	С1и
Туг	Азр
Ьуз	Азр
Азп	Агд 120
Азп 135	11е
ТЬг	Азп
Уа1	Ьуз
Агд	С1и
Уа1	Туг 200
МеЕ 215	Туг
11е	С1и
Азп	РЬе
Агд	Уа1
Зег	Азр 280
С1у 295	Азп
Азп	А1а
Туг	С1у
С1п	Ьуз
Нтз	Тгр 360
МеЕ 375	Азр
Нтз	Уа1
МеЕ	Зег
Ьеи	Уа1
ТЬг	Туг 440
Уа1 455	Рго

Нтз	Ьуз
МеЕ	10 С1у
25 С1и	Рго
Зег	С1и
Ьеи	Ьеи
Ьуз	ТЬг
А1а	90 С1п
105 ТЬг	Туг
ТЬг	Ьуз
Рго	С1и
Азр	С1у
Азп	170 Нтз
185 С1и	11е
Рго	Туг
Ьуз	РЬе
Зег	Рго
Ьуз	250 Ьеи
265 ТЬг	11е
С1у	РЬе
С1п	Зег
Азп	Уа1
ТЬг	330 Ьуз
345 11е	Азп
МеЕ	ТЬг
А1а	С1у
С1и	С1и
ТЬг	410 С1п
425 Нтз	Азр
Уа1	С1п

С1п	Ьеи
С1п	С1у
Азп	Азп
Ьуз	Ьуз 60
Азр 75	С1п
Азп	Рго
Азп	11е
Ьеи	Тгр
ТЬг	Туг 140
Зег 155	Суз
МеЕ	А1а
С1п	ТЬг
С1у	ТЬг
РЬе	ТЬг 220
Уа1 235	Рго
РЬе	С1и
11е	Зег
Ьуз	А1а
Туг	С1п 300
Рго 315	Ьеи
Ьеи	11е
Зег	Рго
Нтз	Зег
Агд	С1у 380
11е 395	С1и
Рго	Нтз
С1у	Азп
11е	Ьуз
Ьуз	Ьеи 460

Ьеи	Ьеи
ТЬг	А1а
ТЬг	30 Туг
45 Уа1	Уа1
Тгр	Азп
Азр	МеЕ
11е	Ьуз
С1и	110 Нтз
125 Агд	Азп
Туг	Туг
РЬе	МеЕ
ТЬг	С1у
Рго	190 Агд
205 С1п	С1и
Азр	Рго
А1а	Азп
С1у	11е
11е	270 С1и
285 Азр	С1у
Туг	Ьуз
Азр	С1у
11е	Ьуз
РЬе	350 РЬе
365 Агд	Зег
А1а	Ьеи
Агд	Ьеи
А1а	РЬе
Ьеи	430 МеЕ
445 Азр	Зег

Туг	Зег
15 11е	Туг
РЬе	С1п
С1п	Рго
Зег	11е
Уа1	80 ТЬг
95 Зег	Туг
А1а	Ьуз
11е	С1и
С1п	Азр
Туг	160 С1и
175 Ьуз	С1и
А1а	11е
С1и	11е
ТЬг	Агд
Зег	240 С1у
255 Ьеи	Агд
Ьуз	Уа1
Зег	Ьеи
Ьуз	С1у
Ьеи	320 Зег
335 А1а	Азр
Рго	11е
11е	Зег
Агд	А1а
А1а	400 Ьеи
415 Туг	Азп
Ьуз	С1и
Туг	Уа1

- 226 029502

А1а

Зег

РЬе

Азп

Зег

Меб

Азр

Ьуз

Ьеи

А1а

Ьеи Туг Азп Азп

Ьуз

Нтз

465

470

475

480

Азр

РЬе

А1а

РЬе

С1у

Ьеи

Зег

Меб

РЬе

Зег

Азп

Агд

ТЬг

С1п

Азп

Туг

485

490

495

С1и

А1а

Меб

Азп

Азп

С1и

Азп

Ьеи

Нтз

С1у

Тгр

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

С1у

500

505

510

Меб

РЬе

Туг

Ьеи

Туг

Азп

Азп

Азр

Ьеи

С1у

Нтз

Туг

Зег

С1и

Азп

Туг

515

520

525

Тгр

А1а

ТЬг

Уа1

Азп

Рго

Туг

Агд

Ьеи

Рго

С1у

ТЬг

ТЬг

С1и

ТЬг

С1и

530

535

540

С1п

Ьуз

Рго

Ьеи

С1и

С1у

ТЬг

Рго

С1и

Азп

11е

Ьуз

ТЬг

Азп

Туг

С1п

545

550

555

560

С1п

Уа1

С1у

Меб

ТЬг

С1у

Ьеи

Зег

Азр

Азр

А1а

РЬе

Уа1

А1а

Зег

Ьуз

565

570

575

Ьуз

Ьеи

Азп

Азп

ТЬг

Зег

А1а

Ьеи

А1а

А1а

Меб

ТЬг

РЬе

ТЬг

Азп

Тгр

580

585

590

Азп

Ьуз

Зег

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

Ьуз

С1у

Тгр

РЬе

11е

Ьеи

С1у

Азп

Ьуз

595

600

605

11е

11е

РЬе

Уа1

С1у

Зег

Азп

11е

Ьуз

Азп

С1п

Зег

Зег

Нтз

Ьуз

А1а

610

615

620

Туг

ТЬг

ТЬг

11е

С1и

С1п

Агд

Ьуз

С1и

Азп

С1п

Ьуз

Туг

Рго

Туг

Суз

625

630

635

640

Зег

Туг

Уа1

Азп

Азп

С1п

Рго

Уа1

Азр

Ьеи

Азп

Азп

С1п

Ьеи

Уа1

Азр

645

650

655

РЬе

ТЬг

Азп

ТЬг

Ьуз

Зег

11е

РЬе

Ьеи

С1и

Зег

Азр

Азр

Рго

А1а

С1п

660

665

670

Азп

11е

С1у

Туг

Туг

РЬе

РЬе

Ьуз

Рго

ТЬг

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Зег

Ьуз

675

680

685

А1а

Ьеи

С1п

ТЬг

С1у

Ьуз

Тгр

С1п

Азп

11е

Ьуз

А1а

Азр

Азр

Ьуз

Зег

690

695

700

Рго

С1и

А1а

11е

Ьуз

С1и

Уа1

Зег

Азп

ТЬг

РЬе

11е

ТЬг

11е

Меб

С1п

705

710

715

720

Азп

Нтз

ТЬг

С1п

Азр

С1у

Азр

Агд

Туг

А1а

Туг

Меб

Меб

Ьеи

Рго

Азп

725

730

735

Меб

ТЬг

Агд

С1п

С1и

РЬе

С1и

ТЬг

Туг

11е

Зег

Ьуз

Ьеи

Азр

11е

Азр

740

745

750

Ьеи

Ьеи

С1и

Азп

Азп

Азр

Ьуз

Ьеи

А1а

А1а

Уа1

Туг

Азр

Нтз

Азр

Зег

755

760

765

С1п

С1п

Меб

Нтз

Уа1

11е

Нтз

Туг

С1у

Ьуз

Ьуз

А1а

ТЬг

Меб

РЬе

Зег

770

775

780

Азп

Нтз

Азп

Ьеи

Зег

Нтз

С1п

С1у

РЬе

Туг

Зег

РЬе

Рго

Нтз

Рго

Уа1

785

790

795

800

Агд

С1п

Азп

С1п

С1п

805

<210> 86

<211> 780

<212> белок

<213> Збгербососсиз руодепез серотип М2 (штамм МСАЗ10270)

<220>

<223> гиалуронан лиаза

<400> 86

Меб

Уа1

Туг

РЬе

Туг

Ьеи

Уа1

Азп

С1п

Зег

ТЬг

РЬе

11е

11е

Зег

РЬе

1

5

10

15

Ьеи

Туг

Тгр

Агд

Азп

Уа1

Зег

Уа1

Азп

ТЬг

Туг

РЬе

Суз

ТЬг

Нтз

Нтз

20

25

30

Ьуз

С1п

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Туг

Зег

Азп

Ьеи

РЬе

Ьеи

Зег

РЬе

А1а

Меб

11е

- 227 029502

35

40

45

С1у

С1п

С1у

ТЬг

А1а

11е

Туг

А1а

Азр

ТЬг

Ьеи

ТЬг

Зег

Азп

Зег

С1и

50

55

60

Рго

Азп

Азп

ТЬг

Туг

РЬе

С1п

ТЬг

С1п

ТЬг

Ьеи

ТЬг

ТЬг

ТЬг

Азр

Зег

65

70

75

80

С1и

Ьуз

Ьуз

Уа1

Уа1

С1п

Рго

С1п

С1п

Ьуз

Азр

Туг

Туг

ТЬг

С1и

Ьеи

85

90

95

Ьеи

Азр

С1п

Тгр

Азп

Зег

11е

11е

А1а

С1у

Азп

Азр

А1а

Туг

Азр

Ьуз

100

105

110

ТЬг

Азп

Рго

Азр

Меб

Уа1

ТЬг

РЬе

Η^з

Азп

Ьуз

А1а

С1и

Ьуз

Азр

А1а

115

120

125

С1п

Азп

11е

11е

Ьуз

Зег

Туг

С1п

С1у

Рго

Азр

Η^з

С1и

Азп

Агд

ТЬг

130

135

140

Туг

Ьеи

Тгр

С1и

Η^з

А1а

Ьуз

Азр

Туг

Зег

А1а

Зег

ТЬг

Азп

11е

ТЬг

145

150

155

160

Ьуз

ТЬг

Туг

Агд

Азп

11е

С1и

Ьуз

11е

А1а

Ьуз

С1п

11е

ТЬг

Азп

Рго

165

170

175

С1и

Зег

Суз

Туг

Туг

С1п

Азр

Зег

Ьуз

А1а

11е

А1а

11е

Уа1

Ьуз

Азр

180

185

190

С1у

Меб

А1а

РЬе

Меб

Туг

С1и

Η^з

А1а

Туг

Азп

Ьеи

Азп

Агд

С1и

Азп

195

200

205

Η^з

С1п

ТЬг

ТЬг

С1у

Ьуз

С1и

Азп

Ьуз

С1и

Азп

Тгр

Тгр

Уа1

Туг

С1и

210

215

220

11е

С1у

ТЬг

Рго

Агд

А1а

11е

Азп

Азп

ТЬг

Ьеи

Зег

Ьеи

Меб

Туг

Рго

225

230

235

240

Туг

РЬе

ТЬг

С1п

С1и

С1и

11е

Ьеи

Ьуз

Туг

ТЬг

А1а

Рго

11е

С1и

Ьуз

245

250

255

РЬе

Уа1

Рго

Азр

Рго

ТЬг

Агд

РЬе

Агд

Уа1

Агд

А1а

А1а

Азп

РЬе

Зег

260

265

270

Рго

РЬе

С1и

А1а

Азп

Зег

С1у

Азп

Ьеи

11е

Азр

Меб

С1у

Агд

Уа1

Ьуз

275

280

285

Ьеи

11е

Зег

С1у

11е

Ьеи

Агд

Ьуз

Азр

Азр

Ьеи

С1и

11е

Зег

Азр

ТЬг

290

295

300

11е

Ьуз

А1а

11е

С1и

Ьуз

Уа1

РЬе

ТЬг

Ьеи

Уа1

Азр

С1и

С1у

Азп

С1у

305

310

315

320

РЬе

Туг

С1п

Азр

С1у

Зег

Ьеи

11е

Азр

Η^з

Уа1

Уа1

ТЬг

Азп

ТЬг

С1п

325

330

335

Зег

Рго

Ьеи

Туг

Ьуз

Ьуз

С1у

11е

А1а

Туг

ТЬг

С1у

А1а

Туг

С1у

Азп

340

345

350

Уа1

Ьеи

11е

Азр

С1у

Ьеи

Зег

С1п

Ьеи

11е

Рго

11е

11е

С1п

Ьуз

ТЬг

355

360

365

Ьуз

Зег

Рго

11е

С1и

А1а

Азр

Ьуз

Меб

А1а

ТЬг

11е

Туг

Η^з

Тгр

11е

370

375

380

Азп

Η^з

Зег

РЬе

РЬе

Рго

11е

11е

Уа1

Агд

С1у

С1и

Меб

Меб

Азр

Меб

385

390

395

400

ТЬг

Агд

С1у

Агд

Зег

11е

Зег

Агд

РЬе

Азп

А1а

С1п

Зег

Η^з

Уа1

А1а

405

410

415

С1у

11е

С1и

А1а

Ьеи

Агд

А1а

11е

Ьеи

Агд

11е

А1а

Азр

Меб

Зег

С1и

420

425

430

С1и

Рго

Η^з

Агд

Ьеи

С1и

Ьеи

Ьуз

ТЬг

Агд

11е

Ьуз

ТЬг

Ьеи

Уа1

ТЬг

435

440

445

С1п

С1у

Азп

А1а

РЬе

Туг

Азп

Уа1

Туг

Азр

Азп

Ьеи

Ьуз

ТЬг

Туг

Η^з

450

455

460

Азр

11е

Ьуз

Ьеи

Меб

Ьуз

С1и

Ьеи

Ьеи

Зег

Азр

ТЬг

Зег

Уа1

Рго

Уа1

465

470

475

480

С1п

Ьуз

Ьеи

Азр

Зег

Туг

Уа1

А1а

Зег

РЬе

Азп

Зег

Меб

Азр

Ьуз

Ьеи

485

490

495

А1а

Ьеи

Туг

Азп

Азп

Ьуз

Η^з

Азр

РЬе

А1а

РЬе

С1у

Ьеи

Зег

Меб

РЬе

500

505

510

- 228 029502

Зег Азп Агд ТЬг С1п Азп Туг С1и А1а Меб Азп Азп С1и Азп Ьеи Нтз

515

520

525

С1у

Тгр

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

С1у

Меб

РЬе

Туг

Ьеи

Туг

Азп

Азп

Азр

Ьеи

530

535

540

С1у

Нтз

Туг

Зег

С1и

Азп

Туг

Тгр

А1а

ТЬг

Уа1

Азп

Рго

Туг

Агд

Ьеи

545

550

555

560

Рго

С1у

ТЬг

ТЬг

С1и

ТЬг

С1и

С1п

Ьуз

Рго

Ьеи

С1и

С1у

ТЬг

Рго

С1и

565

570

575

Азп

11е

Ьуз

ТЬг

Азп

Туг

С1п

С1п

Уа1

С1у

Меб

ТЬг

Зег

Ьеи

Зег

Азр

580

585

590

Азр

А1а

РЬе

Уа1

А1а

Зег

Ьуз

Ьуз

Ьеи

Азп

Азп

ТЬг

Зег

А1а

Ьеи

А1а

595

600

605

А1а

Меб

ТЬг

РЬе

ТЬг

Азп

Тгр

Азп

Ьуз

Зег

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

Ьуз

С1у

610

615

620

Тгр

РЬе

11е

Ьеи

С1у

Азп

Ьуз

11е

11е

РЬе

Уа1

С1у

Зег

Азп

11е

Ьуз

625

630

635

640

Азп

С1п

Зег

Зег

Нтз

Ьуз

А1а

Туг

ТЬг

ТЬг

11е

С1и

С1п

Агд

Ьуз

С1и

645

650

655

Азп

С1п

Ьуз

Нтз

Рго

Туг

Суз

Зег

Туг

Уа1

Азп

Азп

С1п

Рго

Уа1

Азр

660

665

670

Ьеи

Азп

Азп

С1п

Ьеи

Уа1

Азр

РЬе

ТЬг

Азп

ТЬг

Ьуз

Зег

11е

РЬе

Ьеи

675

680

685

С1и

Зег

Азр

Азр

Рго

А1а

С1п

Азп

11е

С1у

Туг

Туг

РЬе

РЬе

Ьуз

Рго

690

695

700

Агд

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Зег

Ьуз

А1а

Ьеи

С1п

ТЬг

С1у

Ьуз

Тгр

С1п

Азп

705

710

715

720

11е

Ьуз

А1а

Азр

Азр

Ьуз

Зег

Рго

С1и

А1а

11е

Ьуз

С1и

Уа1

Зег

Азп

725

730

735

ТЬг

РЬе

11е

ТЬг

11е

Меб

С1п

Азп

Нтз

ТЬг

С1п

С1и

С1у

Азр

Агд

Туг

740

745

750

А1а

Туг

Меб

Меб

Ьеи

Рго

Азп

Меб

ТЬг

Агд

С1п

С1и

РЬе

С1и

ТЬг

Туг

755

760

765

11е

Зег

Ьуз

Ьеи

Азр

11е

Азр

Ьеи

Ьеи

С1и

Азп

Азп

770 775 780

<210> 87

<211> 868

<212> белок

<213> Збгербососсиз руодепез серотип М4 (штамм МСАЗ10750)

<220>

<223> гиалуронан лиаза

<400> 87

Меб

Азп

ТЬг

Туг

РЬе

Суз

ТЬг

Нтз

Нтз

Ьуз

С1п

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Туг

Зег

1

5

10

15

Азп

Ьеи

РЬе

Ьеи

Зег

РЬе

А1а

Меб

Меб

С1у

С1п

С1у

ТЬг

А1а

11е

Туг

20

25

30

А1а

Азр

ТЬг

Ьеи

ТЬг

Зег

Азп

Зег

Ьуз

Рго

Азп

Азп

ТЬг

Туг

РЬе

С1п

35

40

45

ТЬг

С1п

ТЬг

Ьеи

ТЬг

ТЬг

ТЬг

Азр

Зег

С1и

Ьуз

Ьуз

Уа1

Уа1

С1п

Рго

50

55

60

С1п

С1п

Ьуз

Азр

Туг

Туг

ТЬг

С1и

Ьеи

Ьеи

Азр

С1п

Тгр

Азп

Зег

11е

65

70

75

80

11е

А1а

С1у

Азп

Азр

А1а

Туг

Азр

Ьуз

ТЬг

Азп

Рго

Азр

Меб

Уа1

ТЬг

85

90

95

РЬе

Нтз

Азп

Ьуз

А1а

С1и

Ьуз

Азр

А1а

С1п

Азп

11е

11е

Ьуз

Зег

Туг

100

105

110

С1п

С1и

Рго

Азр

Нтз

С1и

Азп

Агд

ТЬг

Туг

Ьеи

Тгр

С1и

Нтз

А1а

Ьуз

- 229 029502

115

120

125

Азр

Туг

Зег

А1а

Зег

А1а

Азп

11е

ТЬг

Ьуз

ТЬг

Туг

Агд

Азп

11е

С1и

130

135

140

Ьуз

11е

А1а

Ьуз

С1п

11е

ТЬг

Азп

Рго

С1и

Зег

Суз

Туг

Туг

С1п

Азр

145

150

155

160

Зег

Ьуз

А1а

11е

А1а

11е

Уа1

Ьуз

Азр

С1у

Меб

А1а

РЬе

Меб

Туг

С1и

165

170

175

Н15

А1а

Туг

Азп

Ьеи

Азр

Агд

С1и

Азп

Нгз

С1п

ТЬг

ТЬг

С1у

Ьуз

С1и

180

185

190

Азп

Ьуз

С1и

Азп

Тгр

Тгр

Азр

Туг

С1и

11е

С1у

ТЬг

Рго

Агд

А1а

11е

195

200

205

Азп

Азп

ТЬг

Ьеи

Зег

Ьеи

Меб

Туг

Рго

Туг

РЬе

ТЬг

С1п

С1и

С1и

11е

210

215

220

Ьеи

Ьуз

Туг

ТЬг

А1а

Рго

11е

С1и

Ьуз

РЬе

Уа1

Рго

Азр

Рго

ТЬг

Агд

225

230

235

240

РЬе

Агд

Уа1

Агд

А1а

А1а

Азп

РЬе

Рго

Рго

РЬе

С1и

А1а

Азп

Зег

С1у

245

250

255

Азп

Ьеи

11е

Азр

Меб

С1у

Агд

Уа1

Ьуз

Ьеи

11е

Зег

С1у

11е

Ьеи

Агд

260

265

270

Ьуз

Азр

Азр

Ьеи

С1и

11е

Зег

Азр

ТЬг

11е

Ьуз

А1а

11е

С1и

Ьуз

Уа1

275

280

285

РЬе

ТЬг

Ьеи

Уа1

Азр

С1и

С1у

Азп

С1у

РЬе

Туг

С1п

Азр

С1у

Зег

Ьеи

290

295

300

11е

Азр

Нгз

Уа1

Уа1

ТЬг

Азп

А1а

С1п

Зег

Рго

Ьеи

Туг

Ьуз

Ьуз

С1у

305

310

315

320

11е

А1а

Туг

ТЬг

С1у

А1а

Туг

С1у

Азп

Уа1

Ьеи

11е

Азр

С1у

Ьеи

Зег

325

330

335

С1п

Ьеи

11е

Рго

11е

11е

С1п

Ьуз

ТЬг

Ьуз

Зег

Рго

11е

С1и

А1а

Азр

340

345

350

Ьуз

Меб

А1а

ТЬг

11е

Туг

Н15

Тгр

11е

Азп

Н15

Зег

РЬе

РЬе

Рго

11е

355

360

365

11е

Уа1

Агд

С1у

С1и

Меб

Меб

Азр

Меб

ТЬг

Агд

С1у

Агд

Зег

11е

Зег

370

375

380

Агд

РЬе

Азп

А1а

С1п

Зег

Н15

Уа1

А1а

С1у

11е

С1и

А1а

Ьеи

Агд

А1а

385

390

395

400

11е

Ьеи

Агд

11е

А1а

Азр

Меб

Зег

С1и

С1и

Рго

Н15

Агд

Ьеи

А1а

Ьеи

405

410

415

Ьуз

ТЬг

Агд

11е

Ьуз

ТЬг

Ьеи

Уа1

ТЬг

С1п

С1у

Азп

Уа1

РЬе

Туг

Азп

420

425

430

Уа1

Туг

Азр

Азп

Ьеи

Ьуз

ТЬг

Туг

Н15

Азр

11е

Ьуз

Ьеи

Меб

Ьуз

С1и

435

440

445

Ьеи

Ьеи

Зег

Азр

ТЬг

Зег

Уа1

Рго

Уа1

С1п

Ьуз

Ьеи

Азр

Зег

Туг

Уа1

450

455

460

А1а

Зег

РЬе

Азп

Зег

Меб

Азр

Ьуз

Ьеи

А1а

Ьеи

Туг

Азп

Азп

Ьуз

Н15

465

470

475

480

Азр

РЬе

А1а

РЬе

С1у

Ьеи

Зег

Меб

РЬе

Зег

Азп

Агд

ТЬг

С1п

Азп

Туг

485

490

495

С1и

А1а

Меб

Азп

Азп

С1и

Азп

Ьеи

Н15

С1у

Тгр

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

С1у

500

505

510

Меб

РЬе

Туг

Ьеи

Туг

Азп

Азп

Азр

Ьеи

С1у

Н15

Туг

Зег

С1и

Азп

Туг

515

520

525

Тгр

А1а

ТЬг

Уа1

Азп

Рго

Туг

Агд

Ьеи

Рго

С1у

ТЬг

ТЬг

С1и

ТЬг

С1и

530

535

540

С1п

Ьуз

Рго

Ьеи

С1и

С1у

ТЬг

Рго

С1и

Азп

11е

Ьуз

ТЬг

Азп

Туг

С1п

545

550

555

560

С1п

Уа1

С1у

Меб

ТЬг

Зег

Ьеи

Зег

Азр

Азр

А1а

РЬе

Уа1

А1а

Зег

Ьуз

565

570

575

Ьуз

Ьеи

Азп

Азп

ТЬг

Зег

А1а

Ьеи

А1а

А1а

Меб

ТЬг

РЬе

ТЬг

Азп

Тгр

580

585

590

Азп

Ьуз

Зег

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

Ьуз

С1у

Тгр

РЬе

11е

Ьеи

С1у

Азп

Ьуз

- 230 029502

595

600

605

11е

11е

РЬе

Уа1

С1у

Зег

Азп

11е

Ьуз

Азп

С1п

Зег

Зег

Нтз

Ьуз

А1а

610

615

620

Туг

ТЬг

ТЬг

11е

С1и

С1п

Агд

Ьуз

С1и

Азп

С1п

Ьуз

Нтз

Рго

Туг

Суз

625

630

635

640

Зег

Туг

Уа1

Азп

Азп

С1п

Рго

Уа1

Азр

Ьеи

Азп

Азп

С1п

Ьеи

Уа1

Азр

645

650

655

РЬе

ТЬг

Азп

ТЬг

Ьуз

Зег

11е

РЬе

Ьеи

С1и

Зег

Азр

Азр

Рго

А1а

С1п

660

665

670

Азп

11е

С1у

Туг

Туг

РЬе

РЬе

Ьуз

Рго

ТЬг

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Зег

Ьуз

675

680

685

А1а

Ьеи

С1п

ТЬг

С1у

Ьуз

Тгр

С1п

Азп

11е

Ьуз

А1а

Азр

Азр

Ьуз

Зег

690

695

700

Рго

С1и

А1а

11е

Ьуз

С1и

Уа1

Зег

Азп

ТЬг

РЬе

11е

ТЬг

11е

Меб

С1п

705

710

715

720

Азп

Нтз

ТЬг

С1п

Азр

С1у

Азр

Агд

Туг

А1а

Туг

Меб

Меб

Ьеи

Рго

Азп

725

730

735

Меб

ТЬг

Агд

С1п

С1и

РЬе

С1и

ТЬг

Туг

11е

Зег

Ьуз

Ьеи

Азр

11е

Азр

740

745

750

Ьеи

Ьеи

С1и

Азп

Азп

Азр

Ьуз

Ьеи

А1а

А1а

Уа1

Туг

Азр

Нтз

Азр

Зег

755

760

765

С1п

С1п

Меб

Нтз

Уа1

11е

Нтз

Туг

С1и

Ьуз

Ьуз

А1а

ТЬг

ТЬг

РЬе

Зег

770

775

780

Азп

Нтз

Азп

Ьеи

Зег

Нтз

С1п

С1у

РЬе

Туг

Зег

РЬе

Рго

Нтз

Рго

Уа1

785

790

795

800

Ьуз

С1п

Азп

С1п

С1п

С1п

Ьуз

Ьеи

А1а

Нтз

С1п

С1у

11е

А1а

А1а

Ьуз

805

810

815

Азп

Азп

А1а

Ьеи

Азп

Зег

Нтз

Ьуз

11е

Рго

Нтз

Ьуз

Агд

С1п

Агд

Агд

820

825

830

Ьеи

Рго

Агд

ТЬг

С1у

Туг

С1п

Зег

Зег

Зег

Ьеи

С1и

РЬе

Ьеи

С1у

С1у

835

840

845

А1а

Ьеи

Уа1

А1а

Зег

РЬе

Азп

Нтз

11е

ТЬг

Ьуз

Рго

РЬе

Агд

Ьуз

Ьуз

850

855

860

Азр

Ьеи

Агд

11е

865

<210> 88

<211> 828

<212> белок

<213> Збгербососсиз руодепез серотип М6

<220>

<223> гиалуронан лиаза

<400> 88

Меб

Уа1

Туг

РЬе

Туг

Ьеи

Уа1

Азр

С1п

РЬе

ТЬг

РЬе

11е

11е

Зег

РЬе

1

5

10

15

Ьеи

Туг

Тгр

Агд

Азп

Ьеи

Зег

Уа1

Азп

ТЬг

Туг

РЬе

Суз

ТЬг

Нтз

Нтз

20

25

30

Ьуз

С1п

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Туг

Зег

Азп

Ьеи

РЬе

Ьеи

Зег

РЬе

А1а

Меб

Меб

35

40

45

С1у

С1п

С1у

ТЬг

А1а

11е

Туг

А1а

Азр

ТЬг

Ьеи

ТЬг

Зег

Азп

Зег

С1и

50

55

60

Рго

Азп

Азп

ТЬг

Туг

РЬе

С1п

ТЬг

С1п

ТЬг

Ьеи

ТЬг

ТЬг

ТЬг

Азр

Зег

65

70

75

80

С1и

Ьуз

Ьуз

Уа1

Уа1

С1п

Рго

С1п

С1п

Ьуз

Азр

Туг

Туг

ТЬг

С1и

Ьеи

85

90

95

Ьеи

Азр

С1п

Тгр

Азп

Зег

11е

11е

А1а

С1у

Азп

Азр

А1а

Туг

Азр

Ьуз

- 231 029502

100

105

110

ТЬг

Азп

Рго

Азр

МеВ

Уа1

ТЬг

РЬе

Нтз

Азп

Ьуз

А1а

С1и

Ьуз

Азр

А1а

115

120

125

С1п

Азп

11е

11е

Ьуз

Зег

Туг

С1п

С1у

Рго

Азр

Нтз

С1и

Азп

Агд

ТЬг

130

135

140

Туг

Ьеи

Тгр

С1и

Нтз

А1а

Ьуз

Азр

Туг

Зег

А1а

Зег

ТЬг

Азп

11е

ТЬг

145

150

155

160

Ьуз

ТЬг

Туг

Агд

Азп

11е

С1и

Ьуз

11е

А1а

Ьуз

С1п

11е

ТЬг

Азп

Рго

165

170

175

С1и

Зег

Суз

Туг

Туг

С1п

Азр

Зег

Ьуз

А1а

11е

А1а

11е

Уа1

Ьуз

Азр

180

185

190

С1у

МеВ

А1а

РЬе

МеВ

Туг

С1и

Нтз

А1а

Туг

Азп

Ьеи

Азр

Агд

С1и

Азп

195

200

205

Нтз

С1п

ТЬг

ТЬг

С1у

Ьуз

С1и

Азп

Ьуз

С1и

Азп

Тгр

Тгр

Уа1

Туг

С1и

210

215

220

11е

С1у

ТЬг

Рго

Агд

А1а

11е

Азп

Азп

ТЬг

Ьеи

Зег

Ьеи

МеВ

Туг

Рго

225

230

235

240

Туг

РЬе

ТЬг

С1п

С1и

С1и

11е

Ьеи

Ьуз

Туг

ТЬг

А1а

Рго

11е

С1и

Ьуз

245

250

255

РЬе

Уа1

Рго

Азр

Рго

ТЬг

Агд

РЬе

Агд

Уа1

Агд

А1а

А1а

Азп

РЬе

Зег

260

265

270

Рго

РЬе

С1и

А1а

Азп

Зег

С1у

Азп

Ьеи

11е

Азр

МеВ

С1у

Агд

Уа1

Ьуз

275

280

285

Ьеи

11е

Зег

С1у

11е

Ьеи

Агд

Ьуз

Азр

Азр

Ьеи

С1и

11е

Зег

Азр

ТЬг

290

295

300

11е

Ьуз

А1а

11е

С1и

Ьуз

Уа1

РЬе

ТЬг

Ьеи

Уа1

Азр

С1и

С1у

Азп

С1у

305

310

315

320

РЬе

Туг

С1п

Азр

С1у

Зег

Ьеи

11е

Азр

Нтз

Уа1

Уа1

ТЬг

Азп

А1а

С1п

325

330

335

Зег

Рго

Ьеи

Туг

Ьуз

Ьуз

С1у

11е

А1а

Туг

ТЬг

С1у

А1а

Туг

С1у

Азп

340

345

350

Уа1

Ьеи

11е

Азр

С1у

Ьеи

Зег

С1п

Ьеи

11е

Рго

11е

11е

С1п

Ьуз

ТЬг

355

360

365

Ьуз

Зег

Рго

11е

С1и

А1а

Азр

Ьуз

МеВ

А1а

ТЬг

11е

Туг

Нтз

Тгр

11е

370

375

380

Азп

Нтз

Зег

РЬе

РЬе

Рго

11е

11е

Уа1

Агд

С1у

С1и

МеВ

МеВ

Азр

МеВ

385

390

395

400

ТЬг

Агд

С1у

Агд

Зег

11е

Зег

Агд

РЬе

Азп

А1а

С1п

Зег

Нтз

Уа1

А1а

405

410

415

С1у

11е

С1и

А1а

Ьеи

Агд

А1а

11е

Ьеи

Агд

11е

А1а

Азр

МеВ

Зег

С1и

420

425

430

С1и

Рго

Нтз

Агд

Ьеи

А1а

Ьеи

Ьуз

ТЬг

Агд

11е

Ьуз

ТЬг

Ьеи

Уа1

ТЬг

435

440

445

С1п

С1у

Азп

А1а

РЬе

Туг

Азп

Уа1

Туг

Азр

Азп

Ьеи

Ьуз

ТЬг

Туг

Нтз

450

455

460

Азр

11е

Ьуз

Ьеи

МеВ

Ьуз

С1и

Ьеи

Ьеи

Зег

Азр

ТЬг

РЬе

Уа1

Рго

Уа1

465

470

475

480

С1п

Ьуз

Ьеи

Азр

Зег

Туг

Уа1

А1а

Зег

РЬе

Азп

Зег

МеВ

Азр

Ьуз

Ьеи

485

490

495

А1а

Ьеи

Туг

Азп

Азп

Ьуз

Нтз

Азр

РЬе

А1а

РЬе

С1у

Ьеи

Зег

МеВ

РЬе

500

505

510

Зег

Азп

Агд

ТЬг

С1п

Азп

Туг

С1и

А1а

МеВ

Азп

Азп

С1и

Азп

Ьеи

Нтз

515

520

525

С1у

Тгр

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

С1у

МеВ

РЬе

Туг

Ьеи

Туг

Азп

Азп

Азр

Ьеи

530

535

540

С1у

Нтз

Туг

Зег

С1и

Азп

Туг

Тгр

А1а

ТЬг

Уа1

Азп

Рго

Туг

Агд

Ьеи

545

550

555

560

Рго

С1у

ТЬг

ТЬг

С1и

ТЬг

С1и

С1п

Ьуз

Рго

Ьеи

С1и

С1у

ТЬг

Рго

С1и

565

570

575

Азп

11е

Ьуз

ТЬг

Азр

Туг

С1п

С1п

Уа1

С1у

МеВ

ТЬг

Зег

Ьеи

Зег

Азр

- 232 029502

	580	585	590
Азр А1а РЬе	Уа1	А1а Зег Ьуз Ьуз Ьеи Азп Азп ТЬг	Зег А1а Ьеи А1а
595		600	605
А1а Меб ТЬг	РЬе	ТЬг Азп Тгр Азп Ьуз Зег Ьеи ТЬг	Ьеи Азп Ьуз С1у
610		615 620
Тгр РЬе 11е	Ьеи	С1у Азп Ьуз 11е 11е РЬе Уа1 С1у	Зег Азп 11е Ьуз
625		630 635	640
Азп С1п Зег	Зег	Нгз Ьуз А1а Туг ТЬг ТЬг 11е С1и	С1п Агд Ьуз С1и
		645 650	655
Азп С1п Ьуз	Нгз	Рго Туг Суз Зег Туг Уа1 Азп Азп	С1п Рго Уа1 Азр
	660	665	670
Ьеи Азп Азп	С1п	Ьеи Уа1 Азр РЬе ТЬг Азп ТЬг Ьуз	Зег 11е РЬе Ьеи
675		680	685
С1и Зег Азр	Азр	Рго А1а С1п Азп 11е С1у Туг Туг	РЬе РЬе Ьуз Рго
690		695 700
ТЬг ТЬг Ьеи	Зег	11е Зег Ьуз А1а Ьеи С1п ТЬг С1у	Ьуз Тгр С1п Азп
705		710 715	720
11е Ьуз А1а	Азр	Азр Ьуз Зег Рго С1и А1а 11е Ьуз	С1и Уа1 Зег Азп
		725 730	735
ТЬг РЬе 11е	ТЬг	11е Меб С1п Азп Нгз ТЬг С1п Азр	С1у Азр Агд Туг
	740	745	750
А1а Туг Меб	Меб	Ьеи Рго Азп Меб ТЬг Агд С1п С1и	РЬе С1и ТЬг Туг
755		760	765
11е Зег Ьуз	Ьеи	Азр 11е Азр Ьеи Ьеи С1и Азп Азп	Азр Ьуз Ьеи А1а
770		775 780
А1а Уа1 Туг	Азр	Нгз Азр Зег С1п С1п Меб Нгз Уа1	11е Нгз Туг С1и
785		790 795	800
Ьуз Ьуз А1а	ТЬг	Меб РЬе Зег Азп Нгз Азп Ьеи Зег	Нгз С1п С1у РЬе
		805 810	815
Туг Зег РЬе	Рго	Нгз Рго Уа1 Ьуз С1п Азп С1п С1п
	820	825
<210> 89
<211> 556
<212> белдок
<213> Збгербососсиз руодепез серотип М12 (штамм	МСАЗ2096)
<220>
<223> гиалуронан лиаза
<400> 89
Меб Уа1 Туг	РЬе	Туг Ьеи Уа1 Азп С1п Зег ТЬг РЬе	11е 11е Зег РЬе
1		5 10	15
Ьеи Туг Тгр	Агд	Азп Ьеи Зег Уа1 Азп ТЬг Туг РЬе	Суз ТЬг Нгз Нгз
	20	25	30
Ьуз С1п Ьеи	Ьеи	Ьеи Туг Зег Азп Ьеи РЬе Ьеи Зег	РЬе А1а Меб Меб
35		40	45
С1у С1п С1у	ТЬг	А1а 11е Туг А1а Азр ТЬг Ьеи ТЬг	Зег Азп Зег С1и
50		55 60
Рго Азп Азп	ТЬг	Туг РЬе С1п ТЬг С1п ТЬг Ьеи ТЬг	ТЬг ТЬг Азр Зег
65		70 75	80
С1и Ьуз Ьуз	Уа1	Уа1 С1п Рго С1п С1п Ьуз Азр Туг	Туг ТЬг С1и Ьеи
		85 90	95
Ьеи Азр С1п	Тгр	Азп Зег 11е 11е А1а С1у Азп Азр	А1а Туг Азр Ьуз
	100	105	110
ТЬг Азп Рго	Азр	Меб Уа1 ТЬг РЬе Нгз Азп Ьуз А1а	С1и Ьуз Азр А1а
115		120	125
С1п Азп 11е	11е	Ьуз Зег Туг С1п С1у Рго Азр Нгз	С1и Азп Агд ТЬг
130		135 140

- 233 029502

Туг

Ьеи

С1у Азп

МеЬ

С1п

Агд

11е

11е

Рго

Ьеи

Ьеи

Ьеи

11е

Зег

Агд

145

150

155

160

Ьуз

Ьеи

ТЬг

А1а

11е

Ьеи

Ьуз

Ьуз

11е

Зег

Ьуз

МеЬ

Ьуз

Зег

Ьеи

МеЬ

165

170

175

С1и

Азр

Зег

ТЬг

11е

Зег

ТЬг

Азп

С1у

Ьеи

ТЬг

С1п

С1п

Ьеи

Ьуз

11е

180

185

190

Туг

Азп

Азр

МеЬ

Азр

Агд

Уа1

ТЬг

Туг

Η^з

Азп

Ьуз

С1у

Ьеи

Азр

РЬе

195

200

205

А1а

РЬе

С1у

Ьеи

Зег

МеЬ

ТЬг

Зег

Ьуз

Азп

Уа1

А1а

Агд

Туг

С1и

Зег

210

215

220

11е

Азп

С1у

С1и

Азп

Ьеи

Ьуз

С1у

Тгр

Η^з

ТЬг

С1у

А1а

С1у

МеЬ

Зег

225

230

235

240

Туг

Ьеи

Туг

Азп

Зег

Азр

Уа1

Ьуз

Η^3

Туг

Агд

Азр

Азп

РЬе

Тгр

А1а

245

250

255

ТЬг

А1а

Азр

МеЬ

Ьуз

Агд

Ьеи

А1а

С1у

ТЬг

ТЬг

ТЬг

Ьеи

Азр

Азп

С1и

260

265

270

С1и

Рго

Ьуз

Зег

ТЬг

Азр

Уа1

Ьуз

Ьуз

Зег

Зег

Ьуз

ТЬг

РЬе

Уа1

С1у

275

280

285

С1у

ТЬг

Ьуз

РЬе

Азр

Азр

С1п

Η^з

А1а

Зег

11е

С1у

МеЬ

Азр

РЬе

С1и

290

295

300

Азп

С1п

Азр

Ьуз

ТЬг

Ьеи

ТЬг

А1а

Ьуз

Ьуз

Зег

Туг

РЬе

11е

Ьеи

Азп

305

310

315

320

Азр

Ьуз

11е

Уа1

РЬе

Ьеи

С1у

ТЬг

С1у

11е

Ьуз

Зег

ТЬг

Азр

Зег

Зег

325

330

335

Ьуз

Азп

Рго

Уа1

ТЬг

ТЬг

11е

С1и

Азп

Агд

Ьуз

А1а

Азп

Азр

Туг

Ьуз

340

345

350

Ьеи

Туг

Ьуз

Азр

Азр

ТЬг

С1п

ТЬг

ТЬг

Азп

Зег

Азр

Азп

С1п

С1и

ТЬг

355

360

365

Азп

Зег

Ьеи

РЬе

Ьеи

С1и

Зег

ТЬг

Азп

Зег

ТЬг

С1п

Азп

Азп

11е

С1у

370

375

380

Туг

Η^з

РЬе

Ьеи

Азп

С1и

Зег

Ьуз

11е

ТЬг

Уа1

Ьуз

Ьуз

С1и

Зег

Η^з

385

390

395

400

ТЬг

С1у

Ьуз

Тгр

Зег

Азр

11е

Азп

Ьуз

Зег

С1п

Ьуз

Азр

11е

С1п

Ьуз

405

410

415

ТЬг

Азр

С1и

Туг

Туг

С1и

Уа1

ТЬг

С1п

Ьуз

Η^з

Зег

Азп

ТЬг

Азр

Зег

420

425

430

Ьуз

Туг

А1а

Туг

Уа1

Ьеи

Туг

Рго

С1у

Ьеи

Зег

Ьуз

Азр

Уа1

РЬе

Ьуз

435

440

445

Зег

Ьуз

А1а

Зег

Ьуз

Уа1

ТЬг

Уа1

Уа1

Ьуз

С1п

С1и

Азр

Азр

РЬе

Η^з

450

455

460

Уа1

Уа1

Ьуз

Азр

Азп

С1и

Зег

Уа1

Тгр

А1а

С1у

11е

Азп

Туг

Зег

Азр

465

470

475

480

Зег

А1а

Ьуз

ТЬг

РЬе

С1и

11е

Азп

Азп

ТЬг

Ьуз

Уа1

С1и

Уа1

Ьуз

А1а

485

490

495

Ьуз

С1у

МеЬ

РЬе

11е

Ьеи

ТЬг

Ьуз

Ьуз

Азр

Азр

Азп

ТЬг

Туг

С1и

Суз

500

505

510

Зег

РЬе

Туг

Азп

Рго

С1и

Зег

ТЬг

Азп

Зег

Уа1

Зег

Азр

11е

С1и

Зег

515

520

525

Ьуз

11е

Зег

МеЬ

ТЬг

С1у

Туг

Зег

11е

11е

Азп

Ьуз

Азп

ТЬг

Зег

ТЬг

530

535

540

Зег

Азп

С1и

Зег

С1у

Уа1

Агд

РЬе

С1и

Ьеи

ТЬг

Ьуз

545 550 555

<210> 90

<211> 635

<212> белок

<213> ЗЬгерЬососсиз руодепез серотип М12 (штамм МСАЗ2096)

<220>

- 234 029502

<223> гиалуронан лиаза

<400> 90

Меб

А1а

РЬе

Меб

Туг

С1и

Нтз

А1а

Туг

Азп

Ьеи

Азп

Агд

С1и

Азп

Нтз

1

5

10

15

С1п

ТЬг

ТЬг

С1у

Ьуз

С1и

Азп

Ьуз

С1и

Азп

Тгр

Тгр

Уа1

Туг

С1и

11е

20

25

30

С1у

ТЬг

Рго

Агд

А1а

11е

Азп

Азп

ТЬг

Ьеи

Зег

Ьеи

Меб

Туг

Рго

Туг

35

40

45

РЬе

ТЬг

С1п

С1и

С1и

11е

Ьеи

Ьуз

Туг

ТЬг

А1а

Рго

11е

С1и

Ьуз

РЬе

50

55

60

Уа1

Рго

Азр

Рго

ТЬг

Агд

РЬе

Агд

Уа1

Агд

А1а

А1а

Азп

РЬе

Зег

Рго

65

70

75

80

РЬе

С1и

А1а

Зег

Зег

С1у

Азп

Ьеи

11е

Азр

Меб

С1у

Агд

Уа1

Ьуз

Ьеи

85

90

95

11е

Зег

С1у

11е

Ьеи

Агд

Ьуз

Азр

Азр

Ьеи

С1и

11е

Зег

Азр

ТЬг

11е

100

105

110

Ьуз

А1а

11е

С1и

Ьуз

Уа1

РЬе

ТЬг

Ьеи

Уа1

Азр

С1и

С1у

Азп

С1у

РЬе

115

120

125

Туг

С1п

Азр

С1у

Зег

Ьеи

11е

Азр

Нтз

Уа1

Уа1

ТЬг

Азп

А1а

С1п

Зег

130

135

140

Рго

Ьеи

Туг

Ьуз

Ьуз

С1у

11е

А1а

Туг

ТЬг

С1у

А1а

Туг

С1у

Азп

Уа1

145

150

155

160

Ьеи

11е

Азр

С1у

Ьеи

Зег

С1п

Ьеи

11е

Рго

11е

11е

С1п

Ьуз

ТЬг

Ьуз

165

170

175

Зег

Рго

11е

С1и

А1а

Азр

Ьуз

Меб

А1а

ТЬг

11е

Туг

Нтз

Тгр

11е

Азп

180

185

190

Нтз

Зег

РЬе

РЬе

Рго

11е

11е

Уа1

Агд

С1у

С1и

Меб

Меб

Азр

Меб

ТЬг

195

200

205

Агд

С1у

Агд

Зег

11е

Зег

Агд

РЬе

Азп

А1а

С1п

Зег

Нтз

Уа1

А1а

С1у

210

215

220

11е

С1и

А1а

Ьеи

Агд

А1а

11е

Ьеи

Агд

11е

А1а

Азр

Меб

Зег

С1и

С1и

225

230

235

240

Рго

Нтз

Агд

Ьеи

А1а

Ьеи

Ьуз

ТЬг

Агд

11е

Ьуз

ТЬг

Ьеи

Уа1

ТЬг

С1п

245

250

255

С1у

Азп

А1а

РЬе

Туг

Азп

Уа1

Туг

Азр

Азп

Ьеи

Ьуз

ТЬг

Туг

Нтз

Азр

260

265

270

11е

Ьуз

Ьеи

Меб

Ьуз

С1и

Ьеи

Ьеи

Зег

Азр

ТЬг

Зег

Уа1

Рго

Уа1

С1п

275

280

285

Ьуз

Ьеи

Азр

Зег

Туг

Уа1

А1а

Зег

РЬе

Азп

Зег

Меб

Азр

Ьуз

Ьеи

А1а

290

295

300

Ьеи

Туг

Азп

Азп

Ьуз

Нтз

Азр

РЬе

А1а

РЬе

С1у

Ьеи

Зег

Меб

РЬе

Зег

305

310

315

320

Азп

Агд

ТЬг

С1п

Азп

Туг

С1и

А1а

Меб

Азп

Азп

С1и

Азп

Ьеи

Нтз

С1у

325

330

335

Тгр

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

С1у

Меб

РЬе

Туг

Ьеи

Туг

Азп

Азп

Азр

Ьеи

С1у

340

345

350

Нтз

Туг

Зег

С1и

Азп

Туг

Тгр

А1а

ТЬг

Уа1

Азп

Рго

Туг

Агд

Ьеи

Рго

355

360

365

С1у

ТЬг

ТЬг

С1и

ТЬг

С1и

С1п

Ьуз

Рго

Ьеи

С1и

С1у

ТЬг

Рго

С1и

Азп

370

375

380

11е

Ьуз

ТЬг

Азп

Туг

С1п

С1п

Уа1

С1у

Меб

ТЬг

Зег

Ьеи

Зег

Азр

Азр

385

390

395

400

А1а

РЬе

Уа1

А1а

Зег

Ьуз

Ьуз

Ьеи

Азп

Азп

ТЬг

Зег

А1а

Ьеи

А1а

А1а

405

410

415

Меб

ТЬг

РЬе

ТЬг

Азп

Тгр

Азп

Ьуз

Зег

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

Ьуз

С1у

Тгр

420

425

430

РЬе

11е

Ьеи

С1у

Азп

Ьуз

11е

11е

РЬе

Уа1

С1у

Зег

Азп

11е

Ьуз

Азп

435

440

445

С1п

Зег

Зег

Нтз

Ьуз

А1а

Туг

ТЬг

ТЬг

11е

С1и

С1п

Агд

Ьуз

С1и

Азп

- 235 029502

450

455

460

С1п

Ьуз

Нгз

Рго

Туг

Суз

Зег

Туг

Уа1

Азп

Азп

С1п

Рго

Уа1

Азр

Ьеи

465

470

475

480

Азп

Азп

С1п

Ьеи

Уа1

Азр

РЬе

ТЬг

Азп

ТЬг

Ьуз

Зег

11е

РЬе

Ьеи

С1и

485

490

495

Зег

Азр

Азр

Рго

А1а

С1п

Азп

11е

С1у

Туг

Туг

РЬе

РЬе

Ьуз

Рго

ТЬг

500

505

510

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Зег

Ьуз

А1а

Ьеи

С1п

ТЬг

С1у

Ьуз

Тгр

С1п

Азп

11е

515

520

525

Ьуз

А1а

Азр

Азр

Ьуз

Зег

Рго

С1и

А1а

11е

Ьуз

С1и

Уа1

Зег

Азп

ТЬг

530

535

540

РЬе

11е

ТЬг

11е

Меб

С1п

Азп

Нгз

ТЬг

С1п

Азр

С1у

Азр

Агд

Туг

А1а

545

550

555

560

Туг

Меб

Меб

Ьеи

Рго

Азп

Меб

ТЬг

Агд

С1п

С1и

РЬе

С1и

ТЬг

Туг

11е

565

570

575

Зег

Ьуз

Ьеи

Азр

11е

Азр

Ьеи

Ьеи

С1и

Азп

Азп

Азр

Ьуз

Ьеи

А1а

А1а

580

585

590

Уа1

Туг

Азр

Нгз

Азр

Зег

С1п

С1п

Меб

Нгз

Уа1

11е

Нгз

Туг

С1и

Ьуз

595

600

605

Ьуз

А1а

ТЬг

Меб

РЬе

Зег

Азп

Нгз

Азп

Ьеи

Зег

Нгз

С1п

С1у

РЬе

Туг

610

615

620

Зег

РЬе

Рго

Нгз

Рго

Уа1

Ьуз

С1п

Азп

С1п

С1п

625 630 635

<210> 91

<211> 828

<212> БЕЛОК

<213> Збгербососсиз руодепез серотип М12 (штамм МСАЗ9429)

<220>

<223> гиалуронан лиаза

<400> 91

Меб

Уа1

Туг

РЬе

Туг

Ьеи Уа1

Азп

С1п

Зег

ТЬг

РЬе

11е

11е

Зег

РЬе

1

5

10

15

Ьеи

Туг

Тгр

Агд

Азп

Ьеи

Зег

Уа1

Азп

ТЬг

Туг

РЬе

Суз

ТЬг

Нгз

Нгз

20

25

30

Ьуз

С1п

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Туг

Зег

Азп

Ьеи

РЬе

Ьеи

Зег

РЬе

А1а

Меб

Меб

35

40

45

С1у

С1п

С1у

ТЬг

А1а

11е

Туг

А1а

Азр

ТЬг

Ьеи

ТЬг

Зег

Азп

Зег

С1и

50

55

60

Рго

Азп

Азп

ТЬг

Туг

РЬе

С1п

ТЬг

С1п

ТЬг

Ьеи

ТЬг

ТЬг

ТЬг

Азр

Зег

65

70

75

80

С1и

Ьуз

Ьуз

Уа1

Уа1

С1п

Рго

С1п

С1п

Ьуз

Азр

Туг

Туг

ТЬг

С1и

Ьеи

85

90

95

Ьеи

Азр

С1п

Тгр

Азп

Зег

11е

11е

А1а

С1у

Азп

Азр

А1а

Туг

Уа1

Ьуз

100

105

110

ТЬг

Азп

Рго

Азр

Меб

Уа1

ТЬг

РЬе

Нгз

Азп

Ьуз

А1а

С1и

Ьуз

Азр

А1а

115

120

125

С1п

Азп

11е

11е

Ьуз

Зег

Туг

С1п

С1у

Рго

Азр

Нгз

С1и

Азп

Агд

ТЬг

130

135

140

Туг

Ьеи

Тгр

С1и

Нгз

А1а

Ьуз

Азр

Туг

Зег

А1а

Зег

ТЬг

Азп

11е

ТЬг

145

150

155

160

Ьуз

ТЬг

Туг

Агд

Азп

11е

С1и

Ьуз

11е

А1а

Ьуз

С1п

11е

ТЬг

Азп

Рго

165

170

175

С1и

Зег

Суз

Туг

Туг

С1п

Азр

Зег

Ьуз

А1а

11е

А1а

11е

Уа1

Ьуз

Азр

180

185

190

С1у

Меб

А1а

РЬе

Меб

Туг

С1и

Нгз

А1а

Туг

Азп

Ьеи

Азп

Агд

С1и

Азп

195

200

205

- 236 029502

Нтз

С1п 210

ТЬг

ТЬг С1у Ьуз

С1и Азп Ьуз 215

С1и

Азп

Тгр 220

Тгр

Уа1

Туг

С1и

11е

С1у

ТЬг

Рго

Агд

А1а

11е

Азп

Азп

ТЬг

Ьеи

Зег

Ьеи

МеЕ

Туг

Рго

225

230

235

240

Туг

РЬе

ТЬг

С1п

С1и

С1и

11е

Ьеи

Ьуз

Туг

ТЬг

А1а

Рго

11е

С1и

Ьуз

245

250

255

РЬе

Уа1

Рго

Азр

Рго

ТЬг

Агд

РЬе

Агд

Уа1

Агд

А1а

А1а

Азп

РЬе

Зег

260

265

270

Рго

РЬе

С1и

А1а

Зег

Зег

С1у

Азп

Ьеи

11е

Азр

МеЕ

С1у

Агд

Уа1

Ьуз

275

280

285

Ьеи

11е

Зег

С1у

11е

Ьеи

Агд

Ьуз

Азр

Азр

Ьеи

С1и

11е

Зег

Азр

ТЬг

290

295

300

11е

Ьуз

А1а

11е

С1и

Ьуз

Уа1

РЬе

ТЬг

Ьеи

Уа1

Азр

С1и

С1у

Азп

С1у

305

310

315

320

РЬе

Туг

С1п

Азр

С1у

Зег

Ьеи

11е

Азр

Нтз

Уа1

Уа1

ТЬг

Азп

А1а

С1п

325

330

335

Зег

Рго

Ьеи

Туг

Ьуз

Ьуз

С1у

11е

А1а

Туг

ТЬг

С1у

А1а

Туг

С1у

Азп

340

345

350

Уа1

Ьеи

11е

Азр

С1у

Ьеи

Зег

С1п

Ьеи

11е

Рго

11е

11е

С1п

Ьуз

ТЬг

355

360

365

Ьуз

Зег

Рго

11е

С1и

А1а

Азр

Ьуз

МеЕ

А1а

ТЬг

11е

Туг

Нтз

Тгр

11е

370

375

380

Азп

Нтз

Зег

РЬе

РЬе

Рго

11е

11е

Уа1

Агд

С1у

С1и

МеЕ

МеЕ

Азр

МеЕ

385

390

395

400

ТЬг

Агд

С1у

Агд

Зег

11е

Зег

Агд

РЬе

Азп

А1а

С1п

Зег

Нтз

Уа1

А1а

405

410

415

С1у

11е

С1и

А1а

Ьеи

Агд

А1а

11е

Ьеи

Агд

11е

А1а

Азр

МеЕ

Зег

С1и

420

425

430

С1и

Рго

Нтз

Агд

Ьеи

А1а

Ьеи

Ьуз

ТЬг

Агд

11е

Ьуз

ТЬг

Ьеи

Уа1

ТЬг

435

440

445

С1п

С1у

Азп

А1а

РЬе

Туг

Азп

Уа1

Туг

Азр

Азп

Ьеи

Ьуз

ТЬг

Туг

Нтз

450

455

460

Азр

11е

Ьуз

Ьеи

МеЕ

Ьуз

С1и

Ьеи

Ьеи

Зег

Азр

ТЬг

Зег

Уа1

Рго

Уа1

465

470

475

480

С1п

Ьуз

Ьеи

Азр

Зег

Туг

Уа1

А1а

Зег

РЬе

Азп

Зег

МеЕ

Азр

Ьуз

Ьеи

485

490

495

А1а

Ьеи

Туг

Азп

Азп

Ьуз

Нтз

Азр

РЬе

А1а

РЬе

С1у

Ьеи

Зег

МеЕ

РЬе

500

505

510

Зег

Азп

Агд

ТЬг

С1п

Азп

Туг

С1и

А1а

МеЕ

Азп

Азп

С1и

Азп

Ьеи

Нтз

515

520

525

С1у

Тгр

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

С1у

МеЕ

РЬе

Туг

Ьеи

Туг

Азп

Азп

Азр

Ьеи

530

535

540

С1у

Нтз

Туг

Зег

С1и

Азп

Туг

Тгр

А1а

ТЬг

Уа1

Азп

Рго

Туг

Агд

Ьеи

545

550

555

560

Рго

С1у

ТЬг

ТЬг

С1и

ТЬг

С1и

С1п

Ьуз

Рго

Ьеи

С1и

С1у

ТЬг

Рго

С1и

565

570

575

Азп

11е

Ьуз

ТЬг

Азп

Туг

С1п

С1п

Уа1

С1у

МеЕ

ТЬг

Зег

Ьеи

Зег

Азр

580

585

590

Азр

А1а

РЬе

Уа1

А1а

Зег

Ьуз

Ьуз

Ьеи

Азп

Азп

ТЬг

Зег

А1а

Ьеи

А1а

595

600

605

А1а

МеЕ

ТЬг

РЬе

ТЬг

Азп

Тгр

Азп

Ьуз

Зег

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

Ьуз

С1у

610

615

620

Тгр

РЬе

11е

Ьеи

С1у

Азп

Ьуз

11е

11е

РЬе

Уа1

С1у

Зег

Азп

11е

Ьуз

625

630

635

640

Азп

С1п

Зег

Зег

Нтз

Ьуз

А1а

Туг

ТЬг

ТЬг

11е

С1и

С1п

Агд

Ьуз

С1и

645

650

655

Азп

С1п

Ьуз

Нтз

Рго

Туг

Суз

Зег

Туг

Уа1

Азп

Азп

С1п

Рго

Уа1

Азр

660

665

670

Ьеи

Азп

Азп

С1п

Ьеи

Уа1

Азр

РЬе

ТЬг

Азп

ТЬг

Ьуз

Зег

11е

РЬе

Ьеи

675

680

685

- 237 029502

С1и

Зег Азр Азр 690

Рго

А1а

С1п 695

Азп

11е

С1у Туг

Туг 700

РЬе

РЬе

Ьуз

Рго

ТЬг

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Зег

Ьуз

А1а

Ьеи

С1п

ТЬг

С1у

Ьуз

Тгр

С1п

Азп

705

710

715

720

11е

Ьуз

А1а

Азр

Азр

Ьуз

Зег

Рго

С1и

А1а

11е

Ьуз

С1и

Уа1

Зег

Азп

725

730

735

ТЬг

РЬе

11е

ТЬг

11е

МеЬ

С1п

Азп

Нгз

ТЬг

С1п

Азр

С1у

Азр

Агд

Туг

740

745

750

А1а

Туг

МеЬ

МеЬ

Ьеи

Рго

Азп

МеЬ

ТЬг

Агд

С1п

С1и

РЬе

С1и

ТЬг

Туг

755

760

765

11е

Зег

Ьуз

Ьеи

Азр

11е

Азр

Ьеи

Ьеи

С1и

Азп

Азп

Азр

Ьуз

Ьеи

А1а

770

775

780

А1а

Уа1

Туг

Азр

Нгз

Азр

Зег

С1п

С1п

МеЬ

Нгз

Уа1

11е

Нгз

Туг

С1и

785

790

795

800

Ьуз

Ьуз

А1а

ТЬг

МеЬ

РЬе

Зег

Азп

Нгз

Азп

Ьеи

Зег

Нгз

С1п

С1у

РЬе

805

810

815

Туг

Зег

РЬе

Рго

Нгз

Рго

Уа1

Ьуз

С1п

Азп

С1п

С1п

820 825

<210> 92

<211> 828

<212> белок

<213> ЗЬгерЬососсиз руодепез серотип М28

<220>

<223> гиалуронан лиаза

<400> 92

МеЬ

Уа1

Туг

РЬе

Туг

Ьеи

Уа1

Азп С1п РЬе ТЬг

РЬе

11е

11е

Зег

РЬе

1

5

10

15

Ьеи

Туг

Агд

Агд

Азп

Ьеи

Зег

Уа1

Азп

ТЬг

Туг

РЬе

Суз

ТЬг

Нгз

Нгз

20

25

30

Ьуз

С1п

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Туг

Зег

Азп

Ьеи

РЬе

Ьеи

Зег

РЬе

А1а

МеЬ

МеЬ

35

40

45

С1у

С1п

С1у

ТЬг

А1а

11е

Туг

А1а

Азр

ТЬг

Ьеи

ТЬг

Зег

Азп

Зег

С1и

50

55

60

Рго

Азп

Азп

ТЬг

Туг

РЬе

С1п

ТЬг

С1п

МеЬ

Ьеи

ТЬг

ТЬг

ТЬг

Азр

Зег

65

70

75

80

С1и

Ьуз

Ьуз

Уа1

Уа1

С1п

Рго

С1п

С1п

Ьуз

Азр

Туг

Туг

ТЬг

С1и

Ьеи

85

90

95

Ьеи

Азр

С1п

Тгр

Азп

Зег

11е

11е

А1а

С1у

Азп

Азр

А1а

Туг

Азр

Ьуз

100

105

110

ТЬг

Азп

Рго

Азр

МеЬ

Уа1

ТЬг

РЬе

Нгз

Азп

Ьуз

А1а

С1и

Ьуз

Азр

А1а

115

120

125

С1п

Азп

11е

11е

Ьуз

Зег

Туг

С1п

С1у

Рго

Азр

Нгз

С1и

Азп

Агд

ТЬг

130

135

140

Туг

Ьеи

Тгр

С1и

Нгз

А1а

Ьуз

Азр

Туг

Зег

А1а

Зег

А1а

Азп

11е

ТЬг

145

150

155

160

Ьуз

ТЬг

Туг

Агд

Азп

11е

С1и

Ьуз

11е

А1а

Ьуз

С1п

11е

ТЬг

Азп

Рго

165

170

175

С1и

Зег

Суз

Туг

Туг

С1п

Азр

Зег

Ьуз

А1а

11е

А1а

11е

Уа1

Ьуз

Азр

180

185

190

С1у

МеЬ

А1а

РЬе

МеЬ

Туг

С1и

Нгз

А1а

Туг

Азп

Ьеи

Азр

Агд

С1и

Азп

195

200

205

Нгз

С1п

ТЬг

ТЬг

С1у

Ьуз

С1и

Азп

Ьуз

С1и

Азп

Тгр

Тгр

Уа1

Туг

С1и

210

215

220

11е

С1у

ТЬг

Рго

Агд

А1а

11е

Азп

Азп

ТЬг

Ьеи

Зег

Ьеи

МеЬ

Туг

Рго

225

230

235

240

Туг

РЬе

ТЬг

С1п

С1и

С1и

11е

Ьеи

Ьуз

Туг

ТЬг

А1а

Рго

11е

С1и

Ьуз

- 238 029502

245

250

255

РЬе

Уа1

Рго

Азр

Рго

ТЬг

Агд

РЬе

Агд

Уа1

Агд

А1а

А1а

Азп

РЬе

Зег

260

265

270

Рго

РЬе

С1и

А1а

Азп

Зег

С1у

Азп

Ьеи

11е

Азр

МеЬ

С1у

Агд

Уа1

Ьуз

275

280

285

Ьеи

11е

Зег

С1у

11е

Ьеи

Агд

Ьуз

Азр

Азр

Ьеи

С1и

11е

Зег

Азр

ТЬг

290

295

300

11е

Ьуз

А1а

11е

С1и

Ьуз

Уа1

РЬе

ТЬг

Ьеи

Уа1

Азр

С1и

С1у

Азп

С1у

305

310

315

320

РЬе

Туг

С1п

Азр

С1у

Зег

Ьеи

11е

Азр

Нтз

Уа1

Уа1

ТЬг

Азп

А1а

С1п

325

330

335

Зег

Рго

Ьеи

Туг

Ьуз

Ьуз

С1у

11е

А1а

Туг

ТЬг

С1у

А1а

Туг

С1у

Азп

340

345

350

Уа1

Ьеи

11е

Азр

С1у

Ьеи

Зег

С1п

Ьеи

11е

Рго

11е

11е

С1п

Ьуз

ТЬг

355

360

365

Ьуз

Зег

Зег

11е

С1и

А1а

Азр

Ьуз

МеЬ

А1а

ТЬг

11е

Туг

Нтз

Тгр

11е

370

375

380

Азп

Нтз

Зег

РЬе

РЬе

Рго

11е

11е

Уа1

Агд

С1у

С1и

МеЬ

МеЬ

Азр

МеЬ

385

390

395

400

ТЬг

Агд

С1у

Агд

Зег

11е

Зег

Агд

РЬе

Азп

А1а

С1п

Зег

Нтз

Уа1

А1а

405

410

415

С1у

11е

С1и

А1а

Ьеи

Агд

А1а

11е

Ьеи

Агд

11е

А1а

Азр

МеЬ

Зег

С1и

420

425

430

С1и

Рго

Нтз

Агд

Ьеи

А1а

Ьеи

Ьуз

ТЬг

Агд

11е

Ьуз

ТЬг

Ьеи

Уа1

ТЬг

435

440

445

С1п

С1у

Азп

А1а

РЬе

Туг

Азп

Уа1

Туг

Азр

Азп

Ьеи

Ьуз

ТЬг

Туг

Нтз

450

455

460

Азр

11е

Ьуз

Ьеи

МеЬ

Ьуз

С1и

Ьеи

Ьеи

Зег

Азр

ТЬг

Зег

Уа1

Рго

Уа1

465

470

475

480

С1п

Ьуз

Ьеи

Азр

Зег

Туг

Уа1

А1а

Зег

РЬе

Азп

Зег

МеЬ

Азр

Ьуз

Ьеи

485

490

495

А1а

Ьеи

Туг

Азп

Азп

Ьуз

Нтз

Азр

РЬе

А1а

РЬе

С1у

Ьеи

Зег

МеЬ

РЬе

500

505

510

Зег

Азп

Агд

ТЬг

С1п

Азп

Туг

С1и

А1а

МеЬ

Азп

Азп

С1и

Азп

Ьеи

Нтз

515

520

525

С1у

Тгр

РЬе

ТЬг

Зег

Азр

С1у

МеЬ

РЬе

Туг

Ьеи

Туг

Азп

Азп

Азр

Ьеи

530

535

540

С1у

Нтз

Туг

Зег

С1и

Азп

Туг

Тгр

А1а

ТЬг

Уа1

Азп

Рго

Туг

Агд

Ьеи

545

550

555

560

Рго

С1у

ТЬг

ТЬг

С1и

ТЬг

С1и

С1п

Ьуз

Рго

Ьеи

С1и

С1у

ТЬг

Рго

С1и

565

570

575

Азп

11е

Ьуз

ТЬг

Азп

Туг

С1п

С1п

Уа1

С1у

МеЬ

ТЬг

Зег

Ьеи

Зег

Азр

580

585

590

Азр

А1а

РЬе

Уа1

А1а

Зег

Ьуз

Ьуз

Ьеи

Азп

Азп

ТЬг

Зег

А1а

Ьеи

А1а

595

600

605

А1а

МеЬ

ТЬг

РЬе

ТЬг

Азп

Тгр

Азп

Ьуз

Зег

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

Ьуз

С1у

610

615

620

Тгр

РЬе

11е

Ьеи

С1у

Азп

Ьуз

11е

11е

РЬе

Уа1

С1у

Зег

Азп

11е

Ьуз

625

630

635

640

Азп

С1п

Зег

Зег

Нтз

Ьуз

А1а

Туг

ТЬг

ТЬг

11е

С1и

С1п

Агд

Ьуз

С1и

645

650

655

Азп

С1п

Ьуз

Нтз

Рго

Туг

Нтз

А1а

Туг

Уа1

Азп

Азп

С1п

Рго

Уа1

Азр

660

665

670

Ьеи

Азп

Азп

С1п

Ьеи

Уа1

Азр

РЬе

ТЬг

Азп

ТЬг

Ьуз

Зег

11е

РЬе

Ьеи

675

680

685

С1и

Зег

Азр

Азр

Зег

А1а

С1п

Азп

11е

С1у

Туг

Туг

РЬе

РЬе

Ьуз

Рго

690

695

700

ТЬг

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Зег

Ьуз

А1а

Ьеи

С1п

ТЬг

С1у

Ьуз

Тгр

С1п

Азп

705

710

715

720

11е

Ьуз

А1а

Азр

Азр

Ьуз

Зег

Рго

С1и

А1а

11е

Ьуз

С1и

Уа1

Зег

Азп

- 239 029502

725

730

735

ТЬг

РЬе

11е

ТЬг

11е

МеЕ

С1п

Азп

Нгз

ТЬг

С1п

Азр

С1у

Азр

Агд

Туг

740

745

750

А1а

Туг

МеЕ

МеЕ

Ьеи

Рго

Азп

МеЕ

ТЬг

Агд

С1п

С1и

РЬе

С1и

ТЬг

Туг

755

760

765

11е

Зег

Ьуз

Ьеи

Азр

11е

Азр

Ьеи

Ьеи

С1и

Азп

Азп

Азр

Ьуз

Ьеи

А1а

770

775

780

А1а

Уа1

Туг

Азр

Нгз

Азр

Зег

С1п

С1п

МеЕ

Нгз

Уа1

11е

Нгз

Туг

С1и

785

790

795

800

Ьуз

Ьуз

А1а

ТЬг

МеЕ

РЬе

Зег

Азп

Нгз

Азп

Ьеи

Зег

Нгз

С1п

С1у

РЬе

805

810

815

Туг

Зег

РЬе

Рго

Нгз

Рго

Уа1

Ьуз

С1п

Азп

С1п

С1п

820 825

<210> 93

<211> 522

<212> белок

<213> ЗЕгерЕососсиз зигз

<220>

<223> гиалуронан лиаза

<400> 93

МеЕ

С1у

РЬе

РЬе

11е

Зег

С1п

Зег

Ьуз

С1п

Нгз

Туг

С1у

11е

Агд

Ьуз

1

5

10

15

Туг

Ьуз

Уа1

С1у

Уа1

Суз

Зег

А1а

Ьеи

11е

А1а

Ьеи

Зег

11е

Ьеи

С1у

20

25

30

ТЬг

Агд

Уа1

А1а

А1а

Азп

С1п

Ьеи

Рго

Зег

ТЬг

С1и

ТЬг

А1а

Зег

Рго

35

40

45

С1п

Зег

Зег

С1п

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

ТЬг

Рго

С1и

ТЬг

ТЬг

С1и

А1а

Уа1

50

55

60

Азп

Ьеи

ТЬг

ТЬг

С1и

А1а

Уа1

МеЕ

ТЬг

Зег

С1и

Уа1

Зег

Зег

С1и

Уа1

65

70

75

80

Зег

Рго

Уа1

ТЬг

Зег

ТЬг

С1и

ТЬг

С1п

Рго

Зег

Зег

ТЬг

А1а

А1а

С1и

85

90

95

ТЬг

Ьеи

А1а

Зег

Рго

С1п

А1а

Уа1

С1п

А1а

ТЬг

Ьуз

С1и

С1и

С1и

Ьуз

100

105

110

Азп

Ьеи

Уа1

А1а

Азп

С1у

С1и

РЬе

А1а

Зег

ТЬг

ТЬг

А1а

А1а

Зег

С1у

115

120

125

Азп

Тгр

А1а

Азр

Рго

А1а

А1а

ТЬг

Азп

Тгр

С1и

ТЬг

Тгр

11е

Рго

А1а

130

135

140

Азп

Уа1

Ьуз

Ьуз

С1и

Азп

С1у

С1п

Уа1

Агд

11е

Азр

С1и

С1у

Агд

Ьеи

145

150

155

160

Нгз

11е

Зег

Зег

ТЬг

А1а

Зег

Туг

Агд

Уа1

А1а

Уа1

Нгз

С1п

ТЬг

Уа1

165

170

175

Азр

Уа1

Азр

Рго

Азп

Ьуз

Агд

Туг

Ьеи

РЬе

Зег

Туг

Азп

Уа1

С1и

ТЬг

180

185

190

Ьуз

Азр

Ьеи

Ьуз

С1у

Зег

С1у

Уа1

Агд

Уа1

Агд

Ьеи

Агд

Зег

Ьеи

ТЬг

195

200

205

А1а

С1и

С1у

Ьуз

Азр

Ьеи

Зег

Рго

С1п

С1и

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Рго

Туг

210

215

220

Ьуз

Азп

С1у

Зег

С1п

А1а

С1и

Нгз

11е

С1и

С1п

11е

Ьеи

ТЬг

Уа1

Зег

225

230

235

240

Рго

С1и

ТЬг

Агд

Ьуз

Ьеи

Ьуз

Уа1

С1и

Ьеи

РЬе

РЬе

С1и

Азп

Зег

Уа1

245

250

255

С1у

С1п

А1а

Тгр

Ьеи

Азр

Азп

11е

Зег

Ьеи

Уа1

С1и

Туг

Уа1

С1и

Ьуз

260

265

270

ТЬг

Рго

С1и

ТЬг

Рго

С1и

Рго

Зег

Ьеи

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

Рго

С1и

ТЬг

275

280

285

- 240 029502

С1у С1п 290

11е

Зег

Ьеи

А1а

Зег 295

Азп

Ьуз

Уа1

Туг

Ьеи 300

Рго

Уа1

Агд

Рго

Азр

Ьеи

ТЬг

Туг

Агд

11е

А1а

Азр

А1а

А1а

Уа1

А1а

11е

Уа1

С1и

Ьуз

305

310

315

320

Азп

Меб

11е

Агд

Рго

Ьеи

А1а

А1а

С1у

Ьуз

ТЬг

С1п

Уа1

Азр

Уа1

Туг

325

330

335

Азр

Ьуз

Азр

ТЬг

Ьуз

Ьеи

Зег

Зег

РЬе

С1и

Ьеи

ТЬг

Уа1

ТЬг

С1и

Нтз

340

345

350

С1п

А1а

ТЬг

Уа1

РЬе

Азр

ТЬг

Ьеи

Агд

Азп

Азп

Тгр

С1и

Азр

11е

Зег

355

360

365

Ьеи

А1а

Азп

Ьуз

Агд

Туг

С1п

Зег

Азп

Азр

ТЬг

С1п

Меб

Ьуз

А1а

РЬе

370

375

380

Ьеи

С1у

Агд

Ьеи

Азр

А1а

С1у

Уа1

А1а

Зег

Зег

Ьеи

Ьуз

Ьуз

Тгр

Уа1

385

390

395

400

С1и

Рго

ТЬг

Азп

С1п

С1у

Ьуз

ТЬг

11е

РЬе

Азп

Азр

11е

Азр

РЬе

Зег

405

410

415

Ьуз

Зег

Зег

Нтз

Ьеи

ТЬг

ТЬг

Уа1

Туг

Агд

Агд

Ьеи

С1и

С1п

Меб

А1а

420

425

430

С1п

Уа1

Уа1

С1и

Азп

Рго

Азр

Зег

А1а

Туг

Туг

Нтз

Азр

Агд

Зег

Ьеи

435

440

445

11е

Азр

Ьеи

Уа1

Агд

Ьуз

С1у

Меб

Азп

Тгр

Ьеи

Туг

ТЬг

Азп

Уа1

Туг

450

455

460

Азп

С1и

Азп

Ьуз

Зег

11е

Азр

С1у

Азп

Тгр

Тгр

Азр

Туг

С1и

11е

С1у

465

470

475

480

ТЬг

Рго

Агд

А1а

Уа1

Уа1

Азп

ТЬг

Ьеи

11е

Туг

Меб

Нтз

Рго

Туг

РЬе

485

490

495

Зег

С1п

С1и

С1и

11е

Ьеи

ТЬг

Туг

ТЬг

Ьуз

Рго

11е

Зег

Ьуз

РЬе

Уа1

500

505

510

Рго

Азр

Рго

ТЬг

ТЬг

11е

Зег

Уа1

Ьуз

Нтз

515 520

<210> 94

<211> 1164

<212> белок

<213> Збгербососсиз зитз

<220>

<223> гиалуронан лиаза

<400> 94

Меб

С1у

РЬе

РЬе

11е

Зег

С1п

Зег

Ьуз

С1п

Нтз

Туг

С1у

11е

Агд

Ьуз

1

5

10

15

Туг

Ьуз

Уа1

С1у

Уа1

Суз

Зег

А1а

Ьеи

11е

А1а

Ьеи

Зег

11е

Ьеи

С1у

20

25

30

ТЬг

Агд

Уа1

А1а

А1а

Азп

С1п

Ьеи

Рго

Зег

ТЬг

С1и

ТЬг

А1а

Зег

Рго

35

40

45

С1п

Зег

Зег

С1п

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

ТЬг

Рго

С1и

ТЬг

ТЬг

С1и

А1а

Уа1

50

55

60

Меб

ТЬг

Зег

С1и

Уа1

Зег

Зег

С1и

Уа1

Зег

Рго

Уа1

ТЬг

Зег

ТЬг

С1и

65

70

75

80

ТЬг

С1п

Рго

Зег

Зег

ТЬг

ТЬг

А1а

С1и

ТЬг

Ьеи

А1а

Зег

Рго

С1п

А1а

85

90

95

Уа1

С1п

А1а

ТЬг

Ьуз

С1и

С1и

Ьуз

Азп

Ьеи

Уа1

А1а

Азп

С1у

С1и

РЬе

100

105

110

11е

Зег

ТЬг

ТЬг

А1а

Рго

Зег

С1у

Азп

Тгр

Ьуз

С1и

Ьеи

А1а

А1а

ТЬг

115

120

125

Азп

Тгр

С1и

ТЬг

Тгр

11е

Рго

А1а

Азп

Уа1

Ьуз

Ьуз

С1и

Азп

С1у

С1п

130

135

140

Уа1

Агд

11е

Азр

С1и

С1у

Агд

Ьеи

Нтз

11е

Зег

Зег

ТЬг

А1а

Зег

Туг

- 241 029502

145

150

155

160

Агд

Уа1

А1а

Уа1

Нгз

С1п

ТЬг

Уа1

Азр

Уа1

Азр

Рго

Азп

Ьуз

Агд

Туг

165

170

175

Ьеи

РЬе

Зег

Туг

Азр

Уа1

С1и

ТЬг

Ьуз

Азр

Ьеи

Ьуз

С1у

Зег

С1у

Уа1

180

185

190

Агд

Уа1

Агд

Ьеи

Агд

Зег

Ьеи

ТЬг

А1а

С1и

С1у

Ьуз

Азр

Ьеи

Зег

Рго

195

200

205

С1п

С1и

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Рго

Туг

Ьуз

Азп

С1у

Зег

С1п

А1а

С1и

Нгз

210

215

220

11е

С1и

С1п

11е

Ьеи

ТЬг

Уа1

Зег

Рго

С1и

ТЬг

Агд

Ьуз

Ьеи

Ьуз

Уа1

225

230

235

240

С1и

Ьеи

РЬе

РЬе

С1и

Азп

Зег

Уа1

С1у

С1п

А1а

Тгр

Ьеи

Азр

Азп

11е

245

250

255

Зег

Ьеи

Уа1

С1и

Туг

Уа1

С1и

Ьуз

ТЬг

Рго

С1и

ТЬг

Рго

С1и

С1п

Зег

260

265

270

Рго

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

Рго

С1и

ТЬг

С1у

С1п

11е

Зег

Ьеи

А1а

Зег

Азп

275

280

285

Ьуз

Уа1

Туг

Ьеи

Рго

Уа1

Агд

Рго

Азр

Ьеи

ТЬг

Туг

Агд

11е

А1а

Азр

290

295

300

А1а

А1а

Уа1

А1а

ТЬг

Уа1

С1и

Ьуз

Азп

Меб

11е

Агд

Рго

Ьеи

А1а

А1а

305

310

315

320

С1у

Ьуз

ТЬг

С1п

Уа1

Азр

Уа1

Туг

Азр

Ьуз

Азр

ТЬг

Ьуз

Ьеи

Зег

Зег

325

330

335

РЬе

С1и

Ьеи

11е

Уа1

ТЬг

С1и

Нгз

С1п

А1а

ТЬг

Уа1

РЬе

Азр

ТЬг

Ьеи

340

345

350

Агд

Азп

Азп

Тгр

С1и

Азр

11е

Зег

Ьеи

А1а

Азп

Ьуз

Агд

Туг

С1п

Зег

355

360

365

Азп

Азр

А1а

С1п

Меб

Ьуз

А1а

РЬе

Ьеи

С1у

Агд

Ьеи

Азр

А1а

С1у

Уа1

370

375

380

А1а

Зег

Зег

Ьеи

С1и

Ьуз

Тгр

Уа1

С1и

Рго

ТЬг

С1и

С1п

Зег

Ьуз

ТЬг

385

390

395

400

11е

РЬе

Азп

Азр

11е

Азр

РЬе

Зег

Ьуз

Зег

Зег

Нгз

Ьеи

ТЬг

ТЬг

Уа1

405

410

415

Туг

Агд

Агд

Ьеи

С1и

С1п

Меб

А1а

С1п

Уа1

Уа1

С1и

Азп

Рго

Азр

Зег

420

425

430

А1а

Туг

Туг

Нгз

Азр

Агд

Зег

Ьеи

11е

Азр

Ьеи

Уа1

Агд

Ьуз

С1у

Меб

435

440

445

Азп

Тгр

Ьеи

Туг

А1а

Азп

Уа1

Туг

Азп

С1и

Азп

Ьуз

Зег

11е

Азр

С1у

450

455

460

Азп

Тгр

Тгр

Азр

Туг

С1и

11е

С1у

ТЬг

Зег

Агд

А1а

Уа1

Уа1

Азп

ТЬг

465

470

475

480

Ьеи

11е

Туг

Меб

Нгз

Рго

Туг

РЬе

Зег

С1п

С1и

С1и

11е

Ьеи

ТЬг

Туг

485

490

495

ТЬг

Ьуз

Рго

11е

Зег

Ьуз

РЬе

Уа1

Рго

Азр

Рго

ТЬг

ТЬг

11е

Агд

Ьуз

500

505

510

ТЬг

Ьеи

ТЬг

Азп

Рго

Уа1

Рго

А1а

Уа1

С1у

С1у

Азп

С1п

ТЬг

Азр

Ьеи

515

520

525

Зег

Ьуз

Уа1

А1а

11е

Ьеи

С1и

С1у

А1а

Ьеи

Агд

С1и

Азр

А1а

Азр

Агд

530

535

540

Уа1

Агд

А1а

С1у

А1а

С1п

С1у

Ьеи

ТЬг

ТЬг

11е

Меб

Ьуз

РЬе

Уа1

Азр

545

550

555

560

Ьуз

С1у

С1и

С1у

РЬе

Туг

Агд

Азр

С1у

Зег

РЬе

11е

Азр

Нгз

ТЬг

Азп

565

570

575

Уа1

А1а

Туг

ТЬг

С1у

А1а

Туг

С1у

Азп

Уа1

Ьеи

11е

С1и

С1у

РЬе

Зег

580

585

590

С1п

Ьеи

Ьеи

Рго

Уа1

11е

С1п

Рго

ТЬг

С1и

РЬе

А1а

Ьеи

Ьуз

С1и

С1и

595

600

605

С1п

ТЬг

Азп

11е

Ьеи

Туг

С1и

Тгр

11е

С1и

Ьуз

А1а

РЬе

Меб

Рго

11е

610

615

620

Ьеи

Уа1

Агд

С1у

С1и

Ьеи

Меб

Азр

Меб

ТЬг

Агд

С1у

Агд

Зег

11е

Зег

- 242 029502

625	630	635	640
Агд А1а ТЬг	С1у С1и Зег Нтз Уа1 645	С1п А1а Меб С1и 650	11е Ьеи Агд Зег 655
Ьеи Уа1 Агд	11е А1а С1и Зег А1а 660	С1п Рго С1и С1п 665	Ьуз ТЬг Ьуз Ьеи 670
Ьеи Зег РЬе 675	Уа1 Ьуз А1а С1п Ьеи 680	ТЬг Зег Азр ТЬг	РЬе Туг Азр Зег 685
Туг Агд Зег 690	Ьеи Ьуз Зег Туг Ьуз 695	Азр 11е Азр Ьеи 700	Уа1 Азп Ьуз Ьеи
Ьеи А1а Азр 705	Азп С1п 11е Рго А1а 710	С1и Уа1 Азр Ьуз 715	Азр Туг 11е А1а 720
А1а РЬе Азп	Азп Меб Азр Ьуз РЬе 725	Уа1 Туг Агд Зег 730	А1а С1п С1и С1у 735
РЬе ТЬг РЬе	А1а Ьеи Зег Меб Туг 740	Зег Зег Агд ТЬг 745	С1п Азп Туг С1и 750
Азр Меб Азп 755	Азп С1и Азп Агд Ьуз 760	С1у Тгр Туг ТЬг	А1а Азр С1у Меб 765
Уа1 Туг Ьеи 770	Туг Азп Азр Азр Ьеи 775	Зег Нтз Туг Зег 780	Азп Нтз Туг Тгр
А1а ТЬг Уа1 785	Азр Рго Туг Агд Ьеи 790	Рго С1у ТЬг ТЬг 795	ТЬг ТЬг Ьуз Азр 800
Ьуз Агд С1и	Азр С1у Зег С1у С1и 805	Уа1 ТЬг Ьеи А1а 810	Зег Азр РЬе Уа1 815
С1у А1а Зег	С1п Ьеи С1у Азп Агд 820	Ьеи А1а ТЬг 11е 825	А1а Меб Азр РЬе 830
Азп Азп Тгр 835	Азп Азп Зег Ьеи ТЬг 840	А1а Агд Ьуз А1а	Тгр 11е Уа1 Ьеи 845
С1у Азп Ьуз 850	11е Уа1 РЬе Ьеи С1у 855	ТЬг Азр 11е С1п 860	Нтз С1п Зег А1а
С1п С1у А1а 865	С1и ТЬг ТЬг 11е С1и 870	Азп Агд Ьуз Ьеи 875	Ьеи ТЬг С1у С1и 880
Ьуз Туг Зег	Туг Туг 11е Азп С1у 885	С1п Рго Уа1 Азр 890	Ьеи Зег Ьуз С1и 895
Уа1 Уа1 ТЬг	Азр Ьуз ТЬг С1п Зег 900	РЬе Туг Меб ТЬг 905	Азп С1у Ьуз Азр 910
Азп С1п Зег 915	11е С1у Туг Уа1 РЬе 920	Ьеи Азп С1п Ьеи	Рго ТЬг Нтз А1а 925
Ьуз Ьеи Азр 930	С1п Агд ТЬг С1у Ьуз 935	Тгр Зег Азр 11е 940	Азп Туг Азп С1п
Зег Ьуз С1и 945	С1и Уа1 Зег Азп Зег 950	РЬе Уа1 Зег Ьеи 955	Тгр Нтз С1и Нтз 960
А1а С1п ТЬг	Зег Зег Азп Туг А1а 965	Туг Уа1 Ьеи Уа1 970	Рго Азп С1п Зег 975
Меб С1и Ьуз	Уа1 Азп С1п А1а А1а 980	А1а Зег Уа1 Ьуз 985	Ьеи Ьеи Нтз С1п 990
Азр Агд Азр 995	Ьеи С1п Уа1 Уа1 Туг Азр С1п С1и С1п 1000	Азп Уа1 Тгр С1у 1005
Уа1 Уа1 Ьуз 1010	Туг ТЬг Азр ТЬг А1а 1015	Туг Ьуз Ьеи ТЬг Азр Азр 11е ТЬг 1020
Ьеи ТЬг Азр 1025	А1а С1у Ьеи Туг ТЬг 1030	11е С1п Ьуз Уа1 1035	С1и С1у С1у Туг 1040
Агд 11е А1а	РЬе Туг Азп Рго Зег 1045	ТЬг Агд ТЬг Уа1 1050	Ьуз Азп С1у 11е 1055
С1и Ьеи ТЬг	Ьуз А1а С1у Зег Зег 1060	Ьеи ТЬг Уа1 С1и 1065	Меб С1и Рго ТЬг 1070
А1а А1а Туг Рго Зег ТЬг Уа1 Тгр Ьуз Уа1 ТЬг Меб 1075 1080	Рго С1и С1у Зег 1085
Азр Ьуз С1п 1090	ТЬг С1у Зег Уа1 С1и 1095	Ьуз ТЬг С1и Ьуз С1и С1и Ьуз С1п 1100
Ьеи Ьуз С1и	Азп С1п Рго Зег Зег	С1и Уа1 Ьуз С1п	Уа1 Уа1 Нтз Нтз

- 243 029502

1105

1110

1115

1120

А1а

А1а

С1и

Ьуз

ТЬг

Ьуз

Рго

Зег

Ьуз

Рго

Агд

Ьеи

Рго

С1п

ТЬг С1у

1125

1130

1135

С1и

С1и

А1а

Зег

Ьеи

С1у

Ьеи

С1у

РЬе

Ьеи

С1у

Ьеи

Ьеи

ТЬг

Ьеи С1у

1140

1145

1150

А1а

Уа1

Уа1

Азр

РЬе

Ьуз

Суз

Агд

Агд

Зег

Нгз

Зег

1155

1160

<210> 95

<211> 1164

<212> белок

<213> Збгербососсиз зигз

<220>

<223> гиалуронан лиаза

<400> 95

Меб

С1у РЬе

РЬе

11е

Зег

С1п

Зег

Ьуз

С1п

Нгз

Туг

С1у

11е

Агд

Ьуз

1

5

10

15

Туг

Ьуз

Уа1

С1у

Уа1

Суз

Зег

А1а

Ьеи

11е

А1а

Ьеи

Зег

11е

Ьеи

С1у

20

25

30

ТЬг

Агд

Уа1

А1а

А1а

Азп

С1п

Ьеи

Рго

Зег

ТЬг

С1и

ТЬг

А1а

Зег

Рго

35

40

45

С1п

Зег

Зег

С1п

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

ТЬг

Рго

С1и

ТЬг

ТЬг

С1и

А1а

Уа1

50

55

60

Меб

ТЬг

Зег

С1и

Уа1

Зег

Зег

С1и

Уа1

Зег

Рго

Уа1

ТЬг

Зег

ТЬг

С1и

65

70

75

80

ТЬг

С1п

Рго

Зег

Зег

ТЬг

ТЬг

А1а

С1и

ТЬг

Ьеи

А1а

Зег

Рго

С1п

А1а

85

90

95

Уа1

С1п

А1а

ТЬг

Ьуз

С1и

С1и

Ьуз

Азп

Ьеи

Уа1

А1а

Азп

С1у

С1и

РЬе

100

105

110

11е

Зег

ТЬг

ТЬг

А1а

Рго

Зег

С1у

Азп

Тгр

Ьуз

С1и

Ьеи

А1а

А1а

ТЬг

115

120

125

Азп

Тгр

С1и

ТЬг

Тгр

11е

Рго

А1а

Азп

Уа1

Ьуз

Ьуз

С1и

Азп

С1у

С1п

130

135

140

Уа1

Агд

11е

Азр

С1и

С1у

Агд

Ьеи

Нгз

11е

Зег

Зег

ТЬг

А1а

Зег

Туг

145

150

155

160

Агд

Уа1

А1а

Уа1

Нгз

С1п

ТЬг

Уа1

Азр

Уа1

Азр

Рго

Азп

Ьуз

Агд

Туг

165

170

175

Ьеи

РЬе

Зег

Туг

Азр

Уа1

С1и

ТЬг

Ьуз

Азр

Ьеи

Ьуз

С1у

Зег

С1у

Уа1

180

185

190

Агд

Уа1

Агд

Ьеи

Агд

Зег

Ьеи

ТЬг

А1а

С1и

С1у

Ьуз

Азр

Ьеи

Зег

Рго

195

200

205

С1п

С1и

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Рго

Туг

Ьуз

Азп

С1у

Зег

С1п

А1а

С1и

Нгз

210

215

220

11е

С1и

С1п

11е

Ьеи

ТЬг

Уа1

Зег

Рго

С1и

ТЬг

Агд

Ьуз

Ьеи

Ьуз

Уа1

225

230

235

240

С1и

Ьеи

РЬе

РЬе

С1и

Азп

Зег

Уа1

С1у

С1п

А1а

Тгр

Ьеи

Азр

Азп

11е

245

250

255

Зег

Ьеи

Уа1

С1и

Туг

Уа1

С1и

Ьуз

ТЬг

Рго

С1и

ТЬг

Рго

С1и

С1п

Зег

260

265

270

Рго

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

Рго

С1и

ТЬг

С1у

С1п

11е

Зег

Ьеи

А1а

Зег

Азп

275

280

285

Ьуз

Уа1

Туг

Ьеи

Рго

Уа1

Агд

Рго

Азр

Ьеи

ТЬг

Туг

Агд

11е

А1а

Азр

290

295

300

А1а

А1а

Уа1

А1а

ТЬг

Уа1

С1и

Ьуз

Азп

Меб

11е

Агд

Рго

Ьеи

А1а

А1а

305

310

315

320

С1у

Ьуз

ТЬг

С1п

Уа1

Азр

Уа1

Туг

Азр

Ьуз

Азр

ТЬг

Ьуз

Ьеи

Зег

Зег

325

330

335

- 244 029502

РЬе

С1и

Ьеи

11е 340

Уа1

ТЬг

С1и

Нгз

С1п А1а ТЬг Уа1 345

РЬе

Азр 350

ТЬг

Ьеи

Агд

Азп

Азп

Тгр

С1и

Азр

11е

Зег

Ьеи

А1а

Азп

Ьуз

Агд

Туг

С1п

Зег

355

360

365

Азп

Азр

А1а

С1п

МеЬ

Ьуз

А1а

РЬе

Ьеи

С1у

Агд

Ьеи

Азр

А1а

С1у

Уа1

370

375

380

А1а

Зег

Зег

Ьеи

С1и

Ьуз

Тгр

Уа1

С1и

Рго

ТЬг

С1и

С1п

Зег

Ьуз

ТЬг

385

390

395

400

11е

РЬе

Азп

Азр

11е

Азр

РЬе

Зег

Ьуз

Зег

Зег

Нгз

Ьеи

ТЬг

ТЬг

Уа1

405

410

415

Туг

Агд

Агд

Ьеи

С1и

С1п

МеЬ

А1а

С1п

Уа1

Уа1

С1и

Азп

Рго

Азр

Зег

420

425

430

А1а

Туг

Туг

Нгз

Азр

Агд

Зег

Ьеи

11е

Азр

Ьеи

Уа1

Агд

Ьуз

С1у

МеЬ

435

440

445

Азп

Тгр

Ьеи

Туг

ТЬг

Азп

Уа1

Туг

Азп

С1и

Азп

Ьуз

Зег

11е

Азр

С1у

450

455

460

Азп

Тгр

Тгр

Азр

Туг

С1и

11е

С1у

ТЬг

Рго

Агд

А1а

Уа1

Уа1

Азп

ТЬг

465

470

475

480

Ьеи

11е

Туг

МеЬ

Нгз

Рго

Туг

РЬе

Зег

С1п

С1и

С1и

11е

Ьеи

ТЬг

Туг

485

490

495

ТЬг

Ьуз

Рго

11е

Зег

Ьуз

РЬе

Уа1

Рго

Азр

Рго

ТЬг

ТЬг

11е

Агд

Ьуз

500

505

510

ТЬг

Ьеи

ТЬг

Азп

Рго

Уа1

Рго

А1а

Уа1

С1у

С1у

Азп

С1п

ТЬг

Азр

Ьеи

515

520

525

Зег

Ьуз

Уа1

А1а

11е

Ьеи

С1и

С1у

А1а

Ьеи

Агд

С1и

Азр

А1а

Азр

Агд

530

535

540

Уа1

Агд

А1а

С1у

А1а

С1п

С1у

Ьеи

ТЬг

ТЬг

11е

МеЬ

Ьуз

РЬе

Уа1

Азр

545

550

555

560

Ьуз

С1у

С1и

С1у

РЬе

Туг

Агд

Азр

С1у

Зег

РЬе

11е

Азр

Нгз

ТЬг

Азп

565

570

575

Уа1

А1а

Туг

ТЬг

С1у

А1а

Туг

С1у

Азп

Уа1

Ьеи

11е

С1и

С1у

РЬе

Зег

580

585

590

С1п

Ьеи

Ьеи

Рго

Уа1

11е

С1п

Рго

ТЬг

С1и

РЬе

А1а

Ьеи

Ьуз

С1и

С1и

595

600

605

С1п

ТЬг

Азп

11е

Ьеи

Туг

С1и

Тгр

11е

С1и

Ьуз

А1а

РЬе

МеЬ

Рго

11е

610

615

620

Ьеи

Уа1

Агд

С1у

С1и

Ьеи

МеЬ

Азр

МеЬ

ТЬг

Агд

С1у

Агд

Зег

11е

Зег

625

630

635

640

Агд

А1а

ТЬг

С1у

С1и

Зег

Нгз

Уа1

С1п

А1а

МеЬ

С1и

11е

Ьеи

Агд

Зег

645

650

655

Ьеи

Уа1

Агд

11е

А1а

С1и

Зег

А1а

С1п

Рго

С1и

С1п

Ьуз

ТЬг

Ьуз

Ьеи

660

665

670

Ьеи

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

А1а

С1п

Ьеи

ТЬг

Зег

Азр

ТЬг

РЬе

Туг

Азр

Зег

675

680

685

Туг

Агд

Зег

Ьеи

Ьуз

Зег

Туг

Ьуз

Азр

11е

Азр

Ьеи

Уа1

Азп

Ьуз

Ьеи

690

695

700

Ьеи

А1а

Азр

Азп

С1п

11е

Рго

А1а

С1и

Уа1

Азр

Ьуз

Азр

Туг

11е

А1а

705

710

715

720

А1а

РЬе

Азп

Азп

МеЬ

Азр

Ьуз

РЬе

Уа1

Туг

Агд

Зег

А1а

С1п

С1и

С1у

725

730

735

РЬе

ТЬг

РЬе

А1а

Ьеи

Зег

МеЬ

Туг

Зег

Зег

Агд

ТЬг

С1п

Азп

Туг

С1и

740

745

750

Азр

МеЬ

Азп

Азп

С1и

Азп

Агд

Ьуз

С1у

Тгр

Туг

ТЬг

А1а

Азр

С1у

МеЬ

755

760

765

Уа1

Туг

Ьеи

Туг

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Нгз

Туг

Зег

Азп

Нгз

Туг

Тгр

770

775

780

А1а

ТЬг

Уа1

Азр

Рго

Туг

Агд

Ьеи

Рго

С1у

ТЬг

ТЬг

ТЬг

ТЬг

Ьуз

Азр

785

790

795

800

Ьуз

Агд

С1и

Азр

С1у

Зег

С1у

С1и

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

Зег

Азр

РЬе

Уа1

805

810

815

- 245 029502

С1у	А1а	Зег	С1п Ьеи С1у Азп Агд 820	Ьеи 825	А1а ТЬг	11е А1а	Меб 830	Азр	РЬе
Азп	Азп	Тгр	Азп Азп Зег Ьеи ТЬг	А1а	Агд Ьуз	А1а Тгр	11е	Уа1	Ьеи
		835	840			845
С1у	Азп	Ьуз	11е Уа1 РЬе Ьеи С1у	ТЬг	Азр 11е	С1п Нтз	С1п	Зег	А1а
	850		855			860
С1п	С1у	А1а	С1и ТЬг ТЬг 11е С1и	Азп	Агд Ьуз	Ьеи Ьеи	ТЬг	С1у	С1и
865			870		875				880
Ьуз	Туг	Зег	Туг Туг 11е Азп С1у	С1п	Рго Уа1	Азр Ьеи	Зег	Ьуз	С1и
			885		890			895
Уа1	Уа1	ТЬг	Азр Ьуз ТЬг С1п Зег	РЬе	Туг Меб	ТЬг Азп	С1у	Ьуз	Азр
			900	905			910
Азп	С1п	Зег	11е С1у Туг Уа1 РЬе	Ьеи	Азп С1п	Ьеи Рго	ТЬг	Нтз	А1а
		915	920			925
Ьуз	Ьеи	Азр	С1п Агд ТЬг С1у Ьуз	Тгр	Зег Азр	11е Азп	Туг	Азп	С1п
	930		935			940
Зег	Ьуз	С1и	С1и Уа1 Зег Азп Зег	РЬе	Уа1 Зег	Ьеи Тгр	Нтз	С1и	Нтз
945			950		955				960
А1а	С1п	ТЬг	Зег Зег Азп Туг А1а	Туг	Уа1 Ьеи	Уа1 Рго	Азп	С1п	Зег
			965		970			975
Меб	С1и	Ьуз	Уа1 Азп С1п А1а А1а	А1а	Зег Уа1	Ьуз Ьеи	Ьеи	Нтз	С1п
			980	985			990
Азр	Агд	Азр	Ьеи С1п Уа1 Уа1 Туг	Азр	С1п С1и	С1п Азп	Уа1	Тгр	С1у
		995	1000		1005
Уа1	Уа1	Ьуз	Туг ТЬг Азр ТЬг А1а	Туг	Ьуз Ьеи	ТЬг Азр	Азр	11е	ТЬг
	1010	1015			1020
Ьеи	ТЬг	Азр	А1а С1у Ьеи Туг ТЬг	11е	С1п Ьуз	Уа1 С1и	С1у	С1у	Туг
1025		1030		1035		1040
Агд	11е	А1а	РЬе Туг Азп Рго Зег	ТЬг	Агд ТЬг	Уа1 Ьуз	Азп	С1у	11е
			1045		1050			1055
С1и	Ьеи	ТЬг	Ьуз А1а С1у Зег Зег	Ьеи	ТЬг Уа1	С1и Меб	С1и	Рго	ТЬг
			1060	1065		1070
А1а	А1а	Туг	Рго Зег ТЬг Уа1 Тгр	Ьуз	Уа1 ТЬг	Меб Рго	С1и	С1у	Зег
		1075	ί 1080		1085
Азр	Ьуз	С1п	ТЬг С1у Зег Уа1 С1и	Ьуз	ТЬг С1и	Ьуз С1и	С1и	Ьуз	С1п
	1090	1095			1100
Ьеи	Ьуз	С1и	Азп С1п Рго Зег Зег	С1и	Уа1 Ьуз	С1п Уа1	Уа1	Нтз	Нтз
1105		1110		1115		1120
А1а	А1а	С1и	Ьуз ТЬг Ьуз Рго Зег	Ьуз	Рго Агд	Ьеи Рго	С1п	ТЬг	С1у
			1125		1130			1135
С1и	С1и	А1а	Зег Ьеи С1у Ьеи С1у	РЬе	Ьеи С1у	Ьеи Ьеи	ТЬг	Ьеи	С1у
			1140	1145		1150
А1а	Уа1	Уа1	Азр РЬе Ьуз Суз Агд	Агд	Зег Нтз	Зег
		1155	ί 1160

<210> 96

<211> 802

<212> белок

<213> УтЬгто £тзсЬегт (штамм АТСС 700601 / ЕЗ114)

<220>

<223> гиалуронан лиаза

<400> 96

Меб

Туг

Меб

11е

Ьуз

Ьуз

Нтз

Агд

Ьеи

Азп

ТЬг

11е

А1а

Ьеи

Зег

Меб

1

5

10

15

Ьеи

РЬе

Ьеи

РЬе

ТЬг

С1у

Азп

А1а

Туг

А1а

А1а

Ьуз

Азп

ТЬг

С1п

ТЬг

20

25

30

Рго

С1п

Туг

Ьеи

Рго

Зег

Азр

РЬе

С1и

С1п

Уа1

Агд

С1и

Азп

Тгр

А1а

- 246 029502

35

40

45

С1и

Азп

Туг

Ьеи

С1у

Азр

Рго

А1а

11е

ТЬг

РЬе

Азр

С1п

ТЬг

Ьеи

Ьуз

50

55

60

Азп

Меб

Уа1

ТЬг

Зег

ТЬг

Азп

Зег

Зег

А1а

С1п

Ьуз

Нгз

Тгр

Азр

Зег

65

70

75

80

Меб

ТЬг

Рго

С1п

Рго

Азп

А1а

Зег

С1у

11е

Тгр

Азр

Азр

Ьеи

Рго

Ьеи

85

90

95

11е

Азр

Ьуз

Азр

ТЬг

ТЬг

Ьеи

С1у

Рго

Азп

11е

Агд

Азп

Зег

Туг

С1п

100

105

110

Агд

Ьеи

РЬе

ТЬг

Меб

А1а

Ьуз

А1а

Туг

Агд

Ьеи

Агд

Азр

С1у

Азп

Ьеи

115

120

125

С1и

Азп

Азп

С1п

Ьеи

Меб

Ьеи

Азп

Азр

11е

Меб

ТЬг

А1а

Меб

Азп

Туг

130

135

140

11е

Азп

С1п

Азп

РЬе

Туг

РЬе

Уа1

Азп

С1п

Ьеи

С1и

Туг

С1у

Азп

Тгр

145

150

155

160

Тгр

С1п

Тгр

С1и

Ьеи

А1а

11е

Рго

Ьуз

Азр

11е

Нгз

Азп

11е

Ьеи

Уа1

165

170

175

Ьеи

Ьеи

РЬе

Азр

Азр

11е

Ьуз

Азр

Азп

Туг

С1п

ТЬг

11е

11е

ТЬг

Азп

180

185

190

Нгз

Ьеи

Азп

А1а

ТЬг

Агд

Туг

РЬе

ТЬг

Рго

Азр

Рго

ТЬг

Нгз

Ьеи

С1у

195

200

205

Уа1

Зег

Рго

С1у

А1а

А1а

С1и

Зег

ТЬг

Азп

Рго

Азп

Туг

Агд

С1и

Зег

210

215

220

ТЬг

С1у

С1у

Азп

Агд

ТЬг

Азр

Азп

А1а

С1п

Уа1

Уа1

Ьеи

11е

Агд

С1у

225

230

235

240

Меб

Ьеи

С1и

Азп

Азп

Зег

С1и

С1и

11е

Зег

С1п

А1а

11е

А1а

А1а

Ьеи

245

250

255

Рго

А1а

Уа1

11е

С1и

Туг

Уа1

Зег

С1и

С1у

Азр

С1у

Туг

Туг

ТЬг

Азр

260

265

270

С1у

Зег

РЬе

Ьеи

С1п

Нгз

Зег

Азр

11е

А1а

Туг

Азп

С1у

ТЬг

Туг

С1у

275

280

285

Азп

Уа1

Ьеи

Ьеи

С1у

С1у

Ьеи

С1у

11е

С1п

Меб

Азп

А1а

Уа1

А1а

С1у

290

295

300

Зег

Рго

Тгр

Зег

Меб

Азр

Азп

С1п

ТЬг

11е

Зег

Азп

Уа1

Туг

Азп

11е

305

310

315

320

11е

Азп

С1п

Зег

Туг

С1и

Рго

Ьеи

Ьеи

Туг

Ьуз

С1у

А1а

Меб

Меб

Азр

325

330

335

Меб

Уа1

Азп

С1у

Агд

Зег

11е

Зег

Агд

Зег

А1а

С1и

С1п

Азп

Нгз

Азр

340

345

350

Уа1

С1у

Ьеи

Азп

11е

Уа1

Азп

Зег

Меб

Ьеи

РЬе

Туг

ТЬг

Азп

С1у

Рго

355

360

365

Азр

Зег

Азр

Ьуз

Азп

Ьуз

С1п

Ьеи

Зег

Зег

Ьеи

11е

Ьуз

ТЬг

С1п

11е

370

375

380

ТЬг

Азр

Азр

ТЬг

Туг

С1п

Азп

РЬе

РЬе

Азр

Ьуз

11е

Туг

Туг

Уа1

Зег

385

390

395

400

ТЬг

Туг

С1п

А1а

А1а

С1п

Нгз

11е

Уа1

Азп

Азр

Рго

ТЬг

Уа1

Зег

Ьеи

405

410

415

Ьуз

Азр

Рго

Ьеи

11е

С1у

Азп

РЬе

Зег

Туг

Рго

Зег

Меб

Азр

Агд

11е

420

425

430

Уа1

Нгз

Агд

Агд

ТЬг

Азр

Тгр

А1а

РЬе

А1а

Ьеи

А1а

Меб

Нгз

Зег

Туг

435

440

445

Агд

11е

С1у

Азп

Туг

С1и

Суз

Меб

Азп

С1у

С1и

Азп

Ьеи

Ьуз

С1у

Тгр

450

455

460

РЬе

ТЬг

С1у

Азр

С1у

Меб

11е

Туг

Ьеи

Туг

Азп

Азр

С1п

Ьеи

Азр

Нгз

465

470

475

480

Туг

ТЬг

С1у

Туг

Тгр

Рго

ТЬг

Уа1

Азп

А1а

Зег

Агд

Меб

Рго

С1у

ТЬг

485

490

495

ТЬг

Уа1

Азр

Зег

С1п

11е

Меб

А1а

Азр

Суз

Зег

С1у

С1и

Агд

Уа1

С1у

500

505

510

С1у

Азп

Уа1

Азп

ТЬг

Азп

Меб

С1п

Тгр

Уа1

С1у

Зег

ТЬг

Зег

Ьеи

Азп

- 247 029502

515

520

525

Азп

Туг

С1у

11е

А1а

С1у

Меб

С1п

РЬе

Туг

Азп

Тгр

Зег

Азр

ТЬг

Ьеи

530

535

540

Зег

А1а

Туг

Ьуз

Зег

Тгр

РЬе

Меб

РЬе

Азр

Азп

С1и

Уа1

Уа1

Меб

Ьеи

545

550

555

560

С1у

Зег

Азп

11е

Ьуз

Азр

С1п

Зег

Азп

А1а

Азп

Азп

11е

ТЬг

ТЬг

11е

565

570

575

С1и

Азп

Агд

Ьуз

Агд

Ьеи

А1а

С1и

ТЬг

Ьуз

Ьеи

РЬе

11е

Азр

С1у

ТЬг

580

585

590

С1и

С1п

А1а

А1а

Ьеи

Рго

Туг

С1п

С1у

А1а

Рго

А1а

ТЬг

РЬе

Зег

11е

595

600

605

Агд

Азп

Ьуз

ТЬг

Ьеи

А1а

Азп

Зег

Азр

Ьеи

Зег

Туг

Уа1

Меб

Ьеи

ТЬг

610

615

620

Рго

Ьуз

ТЬг

11е

Зег

11е

Зег

С1п

Азп

Азр

Уа1

Азр

С1у

Азп

Тгр

Зег

625

630

635

640

Азр

11е

С1у

Азп

Зег

Ьуз

С1у

Азр

Уа1

Зег

Азр

Зег

Туг

Ьеи

С1п

А1а

645

650

655

ТЬг

Ьеи

ТЬг

С1п

Уа1

Азр

С1п

А1а

Азр

Туг

С1п

Туг

А1а

Ьеи

Ьеи

Рго

660

665

670

Азп

С1п

Азп

Азп

Азр

ТЬг

Уа1

С1п

Азп

Туг

А1а

С1п

Η^з

Рго

Азр

Уа1

675

680

685

ТЬг

Уа1

Ьеи

Агд

С1п

Азр

С1и

С1п

А1а

Η^з

А1а

Уа1

С1п

С1и

Азп

ТЬг

690

695

700

Ьеи

Азп

11е

11е

А1а

А1а

Азп

Азп

Тгр

Ьуз

Азп

Азп

Рго

Уа1

Азп

11е

705

710

715

720

ТЬг

Азр

ТЬг

11е

ТЬг

Ьеи

Азп

Зег

Меб

Меб

С1у

РЬе

Меб

11е

Ьуз

С1и

725

730

735

С1и

Зег

Зег

Азп

ТЬг

РЬе

ТЬг

Уа1

А1а

Уа1

Зег

С1и

Рго

11е

С1п

ТЬг

740

745

750

11е

Азр

Зег

Уа1

Азп

РЬе

ТЬг

РЬе

Азр

Ьуз

С1п

С1у

11е

Уа1

11е

Ьуз

755

760

765

С1и

Азр

11е

С1и

Азп

Агд

Уа1

Уа1

Ьеи

Азп

С1у

ТЬг

ТЬг

Ьеи

ТЬг

11е

770

775

780

Азп

ТЬг

Зег

С1у

Ьеи

С1п

С1у

С1п

Зег

Туг

Зег

РЬе

С1п

Уа1

ТЬг

11е

785

790

795

800

С1п

Азр

<210> 97 <211> 517 <212> белок <213> ЗупесЬососсиз	зр.	(штамм ]	РСС307)
<220>
<223> гиалуронан лиаза
<400> 97
Меб С1у А1а Рго А1а	11е	Рго Ьуз	Уа1 Рго Агд Зег Рго Зег Ьуз Зег
1 5			10 15
С1и Η^з ТЬг ТЬг Агд	Рго	Азп Зег	С1у С1и Зег С1и Уа1 Уа1 Агд С1п
20			25 30
А1а С1и С1и Ьеи РЬе	С1и	С1п ТЬг	Ьеи Уа1 Азп Уа1 Агд С1у С1п Ьеи
35		40	45
А1а С1у А1а Уа1 А1а	А1а	Ьеи С1и	Зег Зег Уа1 Η^з Азр Зег С1и Ьеи
50		55	60
Азп Туг С1у С1и 11е	РЬе	Ьеи Агд	Азр Азп Уа1 Рго Уа1 Меб Уа1 Туг
65	70		75 80
Ьеи Ьеи Ьеи Агд С1у	Агд	РЬе С1и	11е Уа1 Агд Η^з РЬе Ьеи Азр Ьеи
85			90 95

- 248 029502

Суз

Ьеи

С1и

Ьеи 100

С1п

Зег Агд

Зег Туг Агд ТЬг Агд С1у Уа1

РЬе

Рго

105

110

ТЬг

Зег

РЬе

Уа1

С1и

С1и

Азр

Азр

Ьуз

11е

Ьеи

А1а

Азр

Туг

С1у

С1п

115

120

125

Агд

Зег

11е

С1у

Агд

11е

ТЬг

Зег

Уа1

Азр

А1а

Зег

Ьеи

Тгр

Тгр

Рго

130

135

140

Уа1

Ьеи

Суз

Тгр

Меб

Туг

Уа1

Агд

А1а

Зег

С1у

Азр

ТЬг

Зег

Туг

С1у

145

150

155

160

ТЬг

Зег

Рго

Ьуз

Уа1

С1п

Агд

А1а

Уа1

С1п

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Азр

Ьеи

Уа1

165

170

175

Ьеи

С1п

Рго

Зег

РЬе

Туг

С1и

Рго

Рго

Уа1

Ьеи

РЬе

Уа1

Рго

Азр

Суз

180

185

190

А1а

РЬе

Меб

11е

Азр

Агд

Рго

Меб

Азр

Уа1

Тгр

С1у

А1а

Рго

Ьеи

С1и

195

200

205

Уа1

С1и

Уа1

Ьеи

Ьеи

РЬе

С1у

Суз

Ьеи

Ьуз

Зег

Суз

Суз

С1п

Ьеи

Меб

210

215

220

Зег

Ьеи

Уа1

С1и

С1у

С1у

С1у

Нтз

С1у

С1у

Рго

Ьеи

11е

С1п

С1п

Агд

225

230

235

240

Ьеи

С1и

Ьеи

ТЬг

Агд

ТЬг

Тгр

Меб

Агд

Азр

Ьеи

Агд

Уа1

Туг

Ьеи

Ьеи

245

250

255

Азп

Нтз

Туг

Тгр

Уа1

ТЬг

Зег

Ьуз

ТЬг

Меб

С1п

Уа1

Ьеи

Агд

Агд

Агд

260

265

270

Рго

ТЬг

С1и

С1п

Туг

С1у

Азр

Туг

С1п

Зег

Агд

Азп

С1и

РЬе

Азп

Уа1

275

280

285

С1п

Рго

С1и

Уа1

11е

Рго

Нтз

Тгр

Ьеи

С1п

С1и

Тгр

Ьеи

Азр

Азр

Агд

290

295

300

С1у

С1у

Туг

Ьеи

11е

С1у

Азп

Меб

Агд

ТЬг

С1у

Агд

Рго

Азр

РЬе

Агд

305

310

315

320

РЬе

Туг

Зег

Ьеи

С1у

Азп

А1а

Ьеи

С1у

Зег

Ьеи

РЬе

С1у

Ьеи

Ьеи

ТЬг

325

330

335

С1у

Рго

С1п

С1п

Ьеи

А1а

Ьеи

РЬе

Агд

Ьеи

Уа1

11е

Нтз

Азп

Агд

С1п

340

345

350

Нтз

Ьеи

Меб

А1а

С1и

Меб

Рго

Меб

Агд

11е

Суз

Нтз

Рго

Рго

Меб

Азр

355

360

365

С1п

Азр

С1и

Тгр

11е

ТЬг

Азп

ТЬг

С1у

Меб

Азр

Рго

Ьуз

Азп

Тгр

Рго

370

375

380

Тгр

Зег

Туг

Нтз

Азп

С1у

С1у

Нтз

Тгр

Рго

Зег

Ьеи

Ьеи

Тгр

Рго

Меб

385

390

395

400

А1а

А1а

А1а

Уа1

Ьеи

Меб

Нтз

С1п

Агд

Ьеи

Туг

Рго

Азп

Азр

Азр

Ьеи

405

410

415

Ьеи

Ьеи

Ьеи

С1у

С1п

ТЬг

Агд

ТЬг

Меб

Ьеи

С1и

С1и

Суз

Туг

Тгр

С1п

420

425

430

С1п

Ьеи

Азп

С1п

Ьеи

Рго

Агд

С1п

С1п

Тгр

А1а

С1и

Туг

РЬе

Азр

С1у

435

440

445

Рго

ТЬг

С1у

ТЬг

Тгр

Уа1

С1у

С1п

С1п

А1а

Агд

11е

Азп

С1п

ТЬг

Тгр

450

455

460

ТЬг

11е

Уа1

С1у

РЬе

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Нтз

Нтз

Ьеи

Меб

Агд

Ьуз

А1а

Рго

465

470

475

480

С1п

Азр

Уа1

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Азр

Ьеи

Азр

Азр

Уа1

С1у

Рго

Ьеи

Агд

Ьеи

485

490

495

Зег

РЬе

С1п

Азр

С1п

Нтз

С1и

Ьуз

Зег

Зег

ТЬг

Азр

С1и

Агд

Ьуз

Зег

500

505

510

РЬе

Ьеи

Ьуз

Азп

Туг

515

<210> 98

<211> 1021

<212> белок

<213> Ргобеиз νи1да^^з

- 249 029502

<220>

<223> хондроитин-сульфат-АВС эндролиаза

<400> 98

МеЕ

Рго

11е

РЬе

Агд

РЬе

ТЬг А1а

Ьеи А1а

МеЕ

ТЬг

Ьеи

С1у

Ьеи

Ьеи

1

5

10

15

Зег

А1а

Рго

Туг

Азп

А1а

МеЕ

А1а

А1а

ТЬг

Зег

Азп

Рго

А1а

РЬе

Азр

20

25

30

Рго

Ьуз

Азп

Ьеи

МеЕ

С1п

Зег

С1и

11е

Туг

Нтз

РЬе

А1а

С1п

Азп

Азп

35

40

45

Рго

Ьеи

А1а

Азр

РЬе

Зег

Зег

Азр

Ьуз

Азп

Зег

11е

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Зег

50

55

60

Азр

Ьуз

Агд

Зег

11е

МеЕ

С1у

Азп

С1п

Зег

Ьеи

Ьеи

Тгр

Ьуз

Тгр

Ьуз

65

70

75

80

С1у

С1у

Зег

Зег

РЬе

ТЬг

Ьеи

Нтз

Ьуз

Ьуз

Ьеи

11е

Уа1

Рго

ТЬг

Азр

85

90

95

Ьуз

С1и

А1а

Зег

Ьуз

А1а

Тгр

С1у

Агд

Зег

Зег

ТЬг

Рго

Уа1

РЬе

Зег

100

105

110

РЬе

Тгр

Ьеи

Туг

Азп

С1и

Ьуз

Рго

11е

Азр

С1у

Туг

Ьеи

ТЬг

11е

Азр

115

120

125

РЬе

С1у

С1и

Ьуз

Ьеи

11е

Зег

ТЬг

Зег

С1и

А1а

С1п

А1а

С1у

РЬе

Ьуз

130

135

140

Уа1

Ьуз

Ьеи

Азр

РЬе

ТЬг

С1у

Тгр

Агд

А1а

Уа1

С1у

Уа1

Зег

Ьеи

Азп

145

150

155

160

Азп

Азр

Ьеи

С1и

Азп

Агд

С1и

МеЕ

ТЬг

Ьеи

Азп

А1а

ТЬг

Азп

ТЬг

Зег

165

170

175

Зег

Азр

С1у

ТЬг

С1п

Азр

Зег

11е

С1у

Агд

Зег

Ьеи

С1у

А1а

Ьуз

Уа1

180

185

190

Азр

Зег

11е

Агд

РЬе

Ьуз

А1а

Рго

Зег

Азп

Уа1

Зег

С1п

С1у

С1и

11е

195

200

205

Туг

11е

Азр

Агд

11е

МеЕ

РЬе

Зег

Уа1

Азр

Азр

А1а

Агд

Туг

С1п

Тгр

210

215

220

Зег

Азр

Туг

С1п

Уа1

Ьуз

ТЬг

Агд

Ьеи

Зег

С1и

Рго

С1и

11е

С1п

РЬе

225

230

235

240

Нтз

Азп

Уа1

Ьуз

Рго

С1п

Ьеи

Рго

Уа1

ТЬг

Рго

С1и

Азп

Ьеи

А1а

А1а

245

250

255

11е

Азр

Ьеи

11е

Агд

С1п

Агд

Ьеи

11е

Азп

С1и

РЬе

Уа1

С1у

С1у

С1и

260

265

270

Ьуз

С1и

ТЬг

Азп

Ьеи

А1а

Ьеи

С1и

С1и

Азп

11е

Зег

Ьуз

Ьеи

Ьуз

Зег

275

280

285

Азр

РЬе

Азр

А1а

Ьеи

Азп

11е

Нтз

ТЬг

Ьеи

А1а

Азп

С1у

С1у

ТЬг

С1п

290

295

300

С1у

Агд

Нтз

Ьеи

11е

ТЬг

Азр

Ьуз

С1п

11е

11е

11е

Туг

С1п

Рго

С1и

305

310

315

320

Азп

Ьеи

Азп

Зег

С1п

Азр

Ьуз

С1п

Ьеи

РЬе

Азр

Азп

Туг

Уа1

11е

Ьеи

325

330

335

С1у

Азп

Туг

ТЬг

ТЬг

Ьеи

МеЕ

РЬе

Азп

11е

Зег

Агд

А1а

Туг

Уа1

Ьеи

340

345

350

С1и

Ьуз

Азр

Рго

ТЬг

С1п

Ьуз

А1а

С1п

Ьеи

Ьуз

С1п

МеЕ

Туг

Ьеи

Ьеи

355

360

365

МеЕ

ТЬг

Ьуз

Нтз

Ьеи

Ьеи

Азр

С1п

С1у

РЬе

Уа1

Ьуз

С1у

Зег

А1а

Ьеи

370

375

380

Уа1

ТЬг

ТЬг

Нтз

Нтз

Тгр

С1у

Туг

Зег

Зег

Агд

Тгр

Тгр

Туг

11е

Зег

385

390

395

400

ТЬг

Ьеи

Ьеи

МеЕ

Зег

Азр

А1а

Ьеи

Ьуз

С1и

А1а

Азп

Ьеи

С1п

ТЬг

С1п

405

410

415

Уа1

Туг

Азр

Зег

Ьеи

Ьеи

Тгр

Туг

Зег

Агд

С1и

РЬе

Ьуз

Зег

Зег

РЬе

420

425

430

Азр

МеЕ

Ьуз

Уа1

Зег

А1а

Азр

Зег

Зег

Азр

Ьеи

Азр

Туг

РЬе

Азп

ТЬг

- 250 029502

435

440

445

Ьеи

Зег

Агд

С1п

Нтз

Ьеи

А1а

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Ьеи

С1и

Рго

Азр

Азр

С1п

450

455

460

Ьуз

Агд

11е

Азп

Ьеи

Уа1

Азп

ТЬг

РЬе

Зег

Нтз

Туг

11е

ТЬг

С1у

А1а

465

470

475

480

Ьеи

ТЬг

С1п

Уа1

Рго

Рго

С1у

С1у

Ьуз

Азр

С1у

Ьеи

Агд

Рго

Азр

С1у

485

490

495

ТЬг

А1а

Тгр

Агд

Нтз

С1и

С1у

Азп

Туг

Рго

С1у

Туг

Зег

РЬе

Рго

А1а

500

505

510

РЬе

Ьуз

Азп

А1а

Зег

С1п

Ьеи

11е

Туг

Ьеи

Ьеи

Агд

Азр

ТЬг

Рго

РЬе

515

520

525

Зег

Уа1

С1у

С1и

Зег

С1у

Тгр

Азп

Азп

Ьеи

Ьуз

Ьуз

А1а

МеВ

Уа1

Зег

530

535

540

А1а

Тгр

11е

Туг

Зег

Азп

Рго

С1и

Уа1

С1у

Ьеи

Рго

Ьеи

А1а

С1у

Агд

545

550

555

560

Нтз

Рго

РЬе

Азп

Зег

Рго

Зег

Ьеи

Ьуз

Зег

Уа1

А1а

С1п

С1у

Туг

Туг

565

570

575

Тгр

Ьеи

А1а

МеВ

Зег

А1а

Ьуз

Зег

Зег

Рго

Азр

Ьуз

ТЬг

Ьеи

А1а

Зег

580

585

590

11е

Туг

Ьеи

А1а

11е

Зег

Азр

Ьуз

ТЬг

С1п

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

11е

595

600

605

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

11е

ТЬг

Рго

А1а

Зег

Ьеи

Рго

С1п

С1у

РЬе

Туг

А1а

610

615

620

РЬе

Азп

С1у

С1у

А1а

РЬе

С1у

11е

Нтз

Агд

Тгр

С1п

Азр

Ьуз

МеВ

Уа1

625

630

635

640

ТЬг

Ьеи

Ьуз

А1а

Туг

Азп

ТЬг

Азп

Уа1

Тгр

Зег

Зег

С1и

11е

Туг

Азп

645

650

655

Ьуз

Азр

Азп

Агд

Туг

С1у

Агд

Туг

С1п

Зег

Нтз

С1у

Уа1

А1а

С1п

11е

660

665

670

Уа1

Зег

Азп

С1у

Зег

С1п

Ьеи

Зег

С1п

С1у

Туг

С1п

С1п

С1и

С1у

Тгр

675

680

685

Азр

Тгр

Азп

Агд

МеВ

С1и

С1у

А1а

ТЬг

ТЬг

11е

Нтз

Ьеи

Рго

Ьеи

Ьуз

690

695

700

Азр

Ьеи

Азр

Зег

Рго

Ьуз

Рго

Нтз

ТЬг

Ьеи

МеВ

С1п

Агд

С1у

С1и

Агд

705

710

715

720

С1у

РЬе

Зег

С1у

ТЬг

Зег

Зег

Ьеи

С1и

С1у

С1п

Туг

С1у

МеВ

МеВ

А1а

725

730

735

РЬе

Азп

Ьеи

11е

Туг

Рго

А1а

Азп

Ьеи

С1и

Агд

РЬе

Азр

Рго

Азп

РЬе

740

745

750

ТЬг

А1а

Ьуз

Ьуз

Зег

Уа1

Ьеи

А1а

А1а

Азр

Азп

Нтз

Ьеи

11е

РЬе

11е

755

760

765

С1у

Зег

Азп

11е

Азп

Зег

Зег

Азр

Ьуз

Азп

Ьуз

Азп

Уа1

С1и

ТЬг

ТЬг

770

775

780

Ьеи

РЬе

С1п

Нтз

А1а

11е

ТЬг

Рго

ТЬг

Ьеи

Азп

ТЬг

Ьеи

Тгр

11е

Азп

785

790

795

800

С1у

С1п

Ьуз

11е

С1и

Азп

МеВ

Рго

Туг

С1п

ТЬг

ТЬг

Ьеи

С1п

С1п

С1у

805

810

815

Азр

Тгр

Ьеи

11е

Азр

Зег

Азп

С1у

Азп

С1у

Туг

Ьеи

11е

ТЬг

С1п

А1а

820

825

830

С1и

Ьуз

Уа1

Азп

Уа1

Зег

Агд

С1п

Нтз

С1п

Уа1

Зег

А1а

С1и

Азп

Ьуз

835

840

845

Азп

Агд

С1п

Рго

ТЬг

С1и

С1у

Азп

РЬе

Зег

Зег

А1а

Тгр

11е

Азр

Нтз

850

855

860

Зег

ТЬг

Агд

Рго

Ьуз

Азр

А1а

Зег

Туг

С1и

Туг

МеВ

Уа1

РЬе

Ьеи

Азр

865

870

875

880

А1а

ТЬг

Рго

С1и

Ьуз

МеВ

С1у

С1и

МеВ

А1а

С1п

Ьуз

РЬе

Агд

С1и

Азп

885

890

895

Азп

С1у

Ьеи

Туг

С1п

Уа1

Ьеи

Агд

Ьуз

Азр

Ьуз

Азр

Уа1

Нтз

11е

11е

900

905

910

Ьеи

Азр

Ьуз

Ьеи

Зег

Азп

Уа1

ТЬг

С1у

Туг

А1а

РЬе

Туг

С1п

Рго

А1а

- 251 029502

915

920

925

Зег

11е

С1и

Азр

Ьуз

Тгр

11е

Ьуз

Ьуз

Уа1

Азп

Ьуз

Рго

А1а

11е

Уа1

930

935

940

МеЕ

ТЬг

Нтз

Агд

С1п

Ьуз

Азр

ТЬг

Ьеи

11е

Уа1

Зег

А1а

Уа1

ТЬг

Рго

945

950

955

960

Азр

Ьеи

Азп

МеЕ

ТЬг

Агд

С1п

Ьуз

А1а

А1а

ТЬг

Рго

Уа1

ТЬг

11е

Азп

965

970

975

Уа1

ТЬг

11е

Азп

С1у

Ьуз

Тгр

С1п

Зег

А1а

Азр

Ьуз

Азп

Зег

С1и

Уа1

980

985

990

Ьуз

Туг

С1п

Уа1

Зег

С1у

Азр

Азп

ТЬг

С1и

Ьеи

ТЬг

РЬе

ТЬг

Зег

Туг

995

1000

1005

РЬе

С1у

11е

Рго

С1п

С1и

11е

Ьуз

Ьеи

Зег

Рго

Ьеи

Рго

1010 1015 1020

<210> 99

<211> 700

<212> белок

<213> РебоЬасЕег Ьерагтпиз

<220>

<223> хондроитин АС

лиза

<400> 99

МеЕ

Ьуз

Ьуз

Ьеи

РЬе

Уа1

ТЬг

Суз

11е

Уа1

РЬе

РЬе

Зег

11е

Ьеи

Зег

1

5

10

15

Рго

А1а

Ьеи

Ьеи

11е

А1а

С1п

С1п

ТЬг

С1у

ТЬг

А1а

С1и

Ьеи

11е

МеЕ

20

25

30

Ьуз

Агд

Уа1

МеЕ

Ьеи

Азр

Ьеи

Ьуз

Ьуз

Рго

Ьеи

Агд

Азп

МеЕ

Азр

Ьуз

35

40

45

Уа1

А1а

С1и

Ьуз

Азп

Ьеи

Азп

ТЬг

Ьеи

С1п

Рго

Азр

С1у

Зег

Тгр

Ьуз

50

55

60

Азр

Уа1

Рго

Туг

Ьуз

Азр

Азр

А1а

МеЕ

ТЬг

Азп

Тгр

Ьеи

Рго

Азп

Азп

65

70

75

80

Нтз

Ьеи

Ьеи

С1п

Ьеи

С1и

ТЬг

11е

11е

С1п

А1а

Туг

11е

С1и

Ьуз

Азр

85

90

95

Зег

Нтз

Туг

Туг

С1у

Азр

Азр

Ьуз

Уа1

РЬе

Азр

С1п

11е

Зег

Ьуз

А1а

100

105

110

РЬе

Ьуз

Туг

Тгр

Туг

Азр

Зег

Азр

Рго

Ьуз

Зег

Агд

Азп

Тгр

Тгр

Нтз

115

120

125

Азп

С1и

11е

А1а

ТЬг

Рго

С1п

А1а

Ьеи

С1у

С1и

МеЕ

Ьеи

11е

Ьеи

МеЕ

130

135

140

Агд

Туг

С1у

Ьуз

Ьуз

Рго

Ьеи

Азр

С1и

А1а

Ьеи

Уа1

Нтз

Ьуз

Ьеи

ТЬг

145

150

155

160

С1и

Агд

МеЕ

Ьуз

Агд

С1у

С1и

Рго

С1и

Ьуз

Ьуз

ТЬг

С1у

А1а

Азп

Ьуз

165

170

175

ТЬг

Азр

11е

А1а

Ьеи

Нтз

Туг

РЬе

Туг

Агд

А1а

Ьеи

Ьеи

ТЬг

Зег

Азр

180

185

190

С1и

А1а

Ьеи

Ьеи

Зег

РЬе

А1а

Уа1

Ьуз

С1и

Ьеи

РЬе

Туг

Рго

Уа1

С1п

195

200

205

РЬе

Уа1

Нтз

Туг

С1и

С1и

С1у

Ьеи

С1п

Туг

Азр

Туг

Зег

Туг

Ьеи

С1п

210

215

220

Нтз

С1у

Рго

С1п

Ьеи

С1п

11е

Зег

Зег

Туг

С1у

А1а

Уа1

РЬе

11е

ТЬг

225

230

235

240

С1у

Уа1

Ьеи

Ьуз

Ьеи

А1а

Азп

Туг

Уа1

Агд

Азр

ТЬг

Рго

Туг

А1а

Ьеи

245

250

255

Зег

ТЬг

С1и

Ьуз

Ьеи

А1а

11е

РЬе

Зег

Ьуз

Туг

Туг

Агд

Азр

Зег

Туг

260

265

270

Ьеи

Ьуз

А1а

11е

Агд

С1у

Зег

Туг

МеЕ

Азр

РЬе

Азп

Уа1

С1и

С1у

Агд

275

280

285

С1у

Уа1

Зег

Агд

Рго

Азр

11е

Ьеи

Азп

Ьуз

Ьуз

А1а

С1и

Ьуз

Ьуз

Агд

290

295

300

- 252 029502

Ьеи

Ьеи

Уа1

А1а

Ьуз

Меб

11е

Азр

Ьеи

Ьуз

Нтз

ТЬг

С1и

С1и

Тгр

А1а

305

310

315

320

Азр

А1а

11е

А1а

Агд

ТЬг

Азр

Зег

ТЬг

Уа1

А1а

А1а

С1у

Туг

Ьуз

11е

325

330

335

С1и

Рго

Туг

Нтз

Нтз

С1п

РЬе

Тгр

Азп

С1у

Азр

Туг

Уа1

С1п

Нтз

Ьеи

340

345

350

Агд

Рго

А1а

Туг

Зег

РЬе

Азп

Уа1

Агд

Меб

Уа1

Зег

Ьуз

Агд

ТЬг

Агд

355

360

365

Агд

Зег

С1и

Зег

С1у

Азп

Ьуз

С1и

Азп

Ьеи

Ьеи

С1у

Агд

Туг

Ьеи

Зег

370

375

380

Азр

С1у

А1а

ТЬг

Азп

11е

С1п

Ьеи

Агд

С1у

Рго

С1и

Туг

Туг

Азп

11е

385

390

395

400

Меб

Рго

Уа1

Тгр

С1и

Тгр

Азр

Ьуз

11е

Рго

С1у

11е

ТЬг

Зег

Агд

Азр

405

410

415

Туг

Ьеи

ТЬг

Азр

Агд

Рго

Ьеи

ТЬг

Ьуз

Ьеи

Тгр

С1у

С1и

С1п

С1у

Зег

420

425

430

Азп

Азр

РЬе

А1а

С1у

С1у

Уа1

Зег

Азр

С1у

Уа1

Туг

С1у

А1а

Зег

А1а

435

440

445

Туг

А1а

Ьеи

Азр

Туг

Азр

Зег

Ьеи

С1п

А1а

Ьуз

Ьуз

А1а

Тгр

РЬе

РЬе

450

455

460

РЬе

Азр

Ьуз

С1и

11е

Уа1

Суз

Ьеи

С1у

А1а

С1у

11е

Азп

Зег

Азп

А1а

465

470

475

480

Рго

С1и

Азп

11е

ТЬг

ТЬг

ТЬг

Ьеи

Азп

С1п

Зег

Тгр

Ьеи

Азп

С1у

Рго

485

490

495

Уа1

11е

Зег

ТЬг

А1а

С1у

Ьуз

ТЬг

С1у

Агд

С1у

Ьуз

11е

ТЬг

ТЬг

РЬе

500

505

510

Ьуз

А1а

С1п

С1у

С1п

РЬе

Тгр

Ьеи

Ьеи

Нтз

Азр

А1а

11е

С1у

Туг

Туг

515

520

525

РЬе

Рго

С1и

С1у

А1а

Азп

Ьеи

Зег

Ьеи

Зег

ТЬг

С1п

Зег

С1п

Ьуз

С1у

530

535

540

Азп

Тгр

РЬе

Нтз

11е

Азп

Азп

Зег

Нтз

Зег

Ьуз

Азр

С1и

Уа1

Зег

С1у

545

550

555

560

Азр

Уа1

РЬе

Ьуз

Ьеи

Тгр

11е

Азп

Нтз

С1у

А1а

Агд

Рго

С1и

Азп

А1а

565

570

575

С1п

Туг

А1а

Туг

11е

Уа1

Ьеи

Рго

С1у

11е

Азп

Ьуз

Рго

С1и

С1и

11е

580

585

590

Ьуз

Ьуз

Туг

Азп

С1у

ТЬг

А1а

Рго

Ьуз

Уа1

Ьеи

А1а

Азп

ТЬг

Азп

С1п

595

600

605

Ьеи

С1п

А1а

Уа1

Туг

Нтз

С1п

С1п

Ьеи

Азр

Меб

Уа1

С1п

А1а

11е

РЬе

610

615

620

Туг

ТЬг

А1а

С1у

Ьуз

Ьеи

Зег

Уа1

А1а

С1у

11е

С1и

11е

С1и

ТЬг

Азр

625

630

635

640

Ьуз

Рго

Суз

А1а

Уа1

Ьеи

11е

Ьуз

Нтз

11е

Азп

С1у

Ьуз

С1п

Уа1

11е

645

650

655

Тгр

А1а

А1а

Азр

Рго

Ьеи

С1п

Ьуз

С1и

Ьуз

ТЬг

А1а

Уа1

Ьеи

Зег

11е

660

665

670

Агд

Азр

Ьеи

Ьуз

ТЬг

С1у

Ьуз

ТЬг

Азп

Агд

Уа1

Ьуз

11е

Азр

РЬе

Рго

675

680

685

С1п

С1п

С1и

РЬе

А1а

С1у

А1а

ТЬг

Уа1

С1и

Ьеи

Ьуз

690

695

700

<210> 100

<211> 844

<212> белок

<213> УлсбФу'аШз иайепзгз АТСС ВАА-548

<220>

<223> хондроитин АС лиаза

- 253 029502

<400> 100

Меб

Н15

Агд

Ьуз

11е

Уа1

РЬе

Рго

Ьеи

РЬе

Уа1

Ьеи

Ьеи

РЬе

ТЬг

А1а

1

5

10

15

РЬе

А1а

А1а

РЬе

А1а

А1а

Зег

С1п

Рго

С1п

Тгр

Ьуз

Тгр

Агд

С1п

Зег

20

25

30

Ьуз

Туг

Суз

Агд

11е

ТЬг

С1и

Н15

А1а

С1у

Ьуз

Ьуз

Ьеи

Ьеи

ТЬг

Уа1

35

40

45

А1а

11е

Рго

А1а

Азр

А1а

Рго

С1и

11е

Зег

Агд

Агд

Азп

ТЬг

А1а

Азр

50

55

60

ТЬг

Рго

Уа1

С1у

Ьеи

ТЬг

Суз

РЬе

С1и

С1у

С1п

Рго

11е

С1и

РЬе

Зег

65

70

75

80

11е

Агд

Ьеи

Агд

Азп

Зег

С1у

11е

Зег

Агд

Рго

Азр

Азп

Ьеи

Н15

Азп

85

90

95

С1у

11е

Ьуз

РЬе

С1п

Ьеи

Туг

РЬе

Агд

Азр

С1у

Азп

С1у

ТЬг

С1и

Агд

100

105

110

Тгр

ТЬг

С1п

А1а

С1и

11е

Рго

Нбз

С1и

Рго

РЬе

Рго

Тгр

Агд

Агд

РЬе

115

120

125

Агд

РЬе

Зег

С1и

Агд

11е

Рго

А1а

Азр

А1а

ТЬг

Зег

С1у

ТЬг

Ьеи

Агд

130

135

140

Ьеи

С1у

Ьеи

С1п

С1у

Зег

Зег

С1у

Азп

Уа1

С1и

РЬе

Азр

Ьеи

Азр

Зег

145

150

155

160

Ьеи

С1п

11е

Агд

Рго

Ьеи

Азр

Рго

С1и

Ьеи

Зег

Рго

Уа1

Рго

Рго

ТЬг

165

170

175

Рго

С1и

С1п

11е

Агд

С1и

Суз

С1и

Ьеи

11е

С1и

Зег

Агд

Ьеи

Агд

А1а

180

185

190

С1у

Ьеи

Рго

А1а

С1п

С1п

Рго

Рго

Рго

С1у

Рго

С1и

Уа1

Ьуз

Ьуз

Ьеи

195

200

205

Ьеи

С1и

Агд

С1п

Азп

С1у

Азр

С1у

ТЬг

РЬе

Агд

Азр

Ьеи

Азр

Туг

Зег

210

215

220

А1а

Агд

Азп

Агд

Зег

11е

Тгр

Рго

А1а

А1а

Агд

Н15

Ьеи

Ьуз

Агд

ТЬг

225

230

235

240

РЬе

С1и

Ьеи

А1а

Ьеи

А1а

Агд

А1а

ТЬг

Рго

С1у

Н15

А1а

Ьеи

Туг

Агд

245

250

255

Азр

Рго

А1а

А1а

С1у

С1и

А1а

Уа1

Агд

Ьуз

А1а

Уа1

А1а

Тгр

Тгр

А1а

260

265

270

С1и

Агд

С1п

Рго

С1п

Азп

С1у

Азп

Тгр

Тгр

Тгр

Азп

Азр

Меб

Туг

Уа1

275

280

285

Рго

Ьуз

11е

Ьеи

С1у

Азп

11е

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Зег

Рго

С1и

Ьеи

РЬе

Рго

290

295

300

Азр

С1у

Рго

Агд

Агд

Агд

А1а

А1а

Ьеи

Азп

Уа1

Суз

Агд

С1п

А1а

Суз

305

310

315

320

РЬе

Ьеи

Зег

Агд

Туг

ТЬг

С1у

Азп

Азп

Агд

Уа1

РЬе

11е

А1а

А1а

Азп

325

330

335

11е

РЬе

Суз

Агд

А1а

Ьеи

Ьеи

С1и

Агд

Азп

Ьеи

Рго

Уа1

Меб

Азр

Агд

340

345

350

А1а

А1а

А1а

Уа1

Ьеи

Зег

С1и

С1и

11е

Агд

РЬе

А1а

Рго

А1а

С1и

Н15

355

360

365

Ьуз

ТЬг

А1а

Тгр

Зег

РЬе

С1у

С1у

11е

Агд

А1а

Азр

С1у

Суз

Туг

Н15

370

375

380

С1п

Н15

С1у

Рго

С1п

11е

С1п

РЬе

С1у

Азп

Туг

С1у

С1у

С1и

РЬе

Ьеи

385

390

395

400

А1а

Азп

11е

А1а

Туг

Тгр

Зег

Азп

11е

Ьеи

Ьуз

С1и

ТЬг

Н15

Тгр

С1и

405

410

415

Ьеи

Зег

Рго

С1и

С1п

Тгр

Агд

11е

Меб

Агд

Н15

Ьеи

ТЬг

РЬе

Азп

С1у

420

425

430

РЬе

С1п

Тгр

Уа1

Ьеи

Тгр

Агд

С1у

Агд

Меб

Азр

Ьеи

Ьеи

А1а

Суз

С1у

435

440

445

Агд

С1п

Ьеи

С1у

Агд

Азп

А1а

А1а

С1и

ТЬг

Ьуз

С1у

С1и

Агд

ТЬг

Ьеи

450

455

460

Азп

А1а

РЬе

А1а

С1п

Ьеи

Агд

Азп

А1а

Азр

Рго

С1у

Азр

Агд

А1а

Рго

- 254 029502

465

470

475

480

Туг

Азр

А1а

А1а

Ьеи

Агд

Агд

Азп

Агд

Азр

С1у

С1и

Азп

ТЬг

Ьеи

ТЬг

485

490

495

С1у

Азп

Агд

Ητз

РЬе

Тгр

Азп

Зег

Азр

Туг

МеЬ

Уа1

Ητз

Агд

Агд

Рго

500

505

510

ТЬг

Тгр

Туг

А1а

Зег

Уа1

Агд

МеЬ

Азп

Зег

Уа1

Агд

Уа1

Агд

Рго

11е

515

520

525

С1и

Азр

Азр

ТЬг

Азп

Тгр

Азр

Азп

А1а

Ьеи

С1у

Агд

Туг

РЬе

Зег

Азр

530

535

540

С1у

А1а

Суз

Ьеи

Уа1

МеЬ

Агд

Зег

С1у

Агд

С1и

Туг

С1и

Азп

11е

ТЬг

545

550

555

560

А1а

Суз

Тгр

Азр

Тгр

ТЬг

Агд

Ьеи

Рго

С1у

ТЬг

ТЬг

Ьеи

Рго

Ьуз

ТЬг

565

570

575

Рго

Уа1

Туг

ТЬг

С1у

С1и

Азр

А1а

Агд

Агд

РЬе

С1у

Ьеи

Ьуз

11е

С1у

580

585

590

С1у

С1у

Азр

Ьеи

Рго

Агд

Тгр

ТЬг

Ητз

Зег

Агд

Азп

Тгр

Агд

С1п

Ьеи

595

600

605

С1у

С1и

ТЬг

С1у

РЬе

Уа1

С1у

С1у

Уа1

ТЬг

Азр

С1у

С1и

Агд

С1у

А1а

610

615

620

А1а

Уа1

Туг

ТЬг

С1п

Азр

Ьеи

Азр

С1у

Уа1

Агд

А1а

Агд

Ьуз

А1а

Тгр

625

630

635

640

РЬе

РЬе

Азр

Агд

Азр

А1а

11е

Туг

Суз

Ьеи

С1у

Зег

С1у

11е

ТЬг

Зег

645

650

655

ТЬг

Зег

Рго

Туг

С1и

Уа1

А1а

ТЬг

ТЬг

Уа1

Азп

Зег

Суз

Ьеи

Агд

Азп

660

665

670

С1у

С1и

11е

С1п

С1п

С1у

Азр

С1у

Тгр

РЬе

Агд

Ητз

Азр

С1у

11е

С1у

675

680

685

Туг

Агд

С1у

С1и

Азп

Ьеи

Ьуз

Ьеи

ТЬг

А1а

С1у

Рго

Агд

ТЬг

С1у

Азр

690

695

700

Тгр

Агд

Туг

Уа1

С1и

С1у

С1у

Ьеи

ТЬг

Агд

Рго

Уа1

Рго

С1и

ТЬг

Ьуз

705

710

715

720

С1и

Ьеи

РЬе

ТЬг

Ьеи

ТЬг

Уа1

С1и

Ητз

С1у

Уа1

Ьуз

Рго

Агд

Азп

А1а

725

730

735

Зег

Туг

11е

Туг

ТЬг

11е

Ьеи

Рго

С1у

А1а

ТЬг

Рго

С1и

С1и

ТЬг

А1а

740

745

750

С1у

ТЬг

Рго

Рго

С1у

Агд

Уа1

Ьеи

Агд

Азп

ТЬг

Рго

С1и

Суз

С1п

А1а

755

760

765

Уа1

С1и

РЬе

А1а

Азр

С1у

Уа1

Агд

А1а

А1а

11е

РЬе

Туг

С1и

Рго

С1у

770

775

780

Агд

Ьеи

Азр

Азр

РЬе

С1и

ТЬг

Азр

ТЬг

Рго

С1у

Уа1

РЬе

Ьеи

11е

С1у

785

790

795

800

Ьуз

С1у

ТЬг

Уа1

Ητз

А1а

А1а

Азр

Рго

ТЬг

С1у

Агд

Ητз

Зег

Зег

РЬе

805

810

815

ТЬг

Ьеи

Ьуз

Ьеи

Азп

С1у

Уа1

Зег

Агд

Ьуз

Уа1

Рго

Ьеи

Рго

А1а

С1у

820

825

830

С1и

РЬе

А1а

С1у

С1п

Зег

Уа1

Ьуз

11е

Уа1

Ьеи

Ьуз

835

840

<210> 101

<211> 110

<212> белок

<213> Ηото зартепз

<220>

<223> препроинсулин

<220>

<221> сигнал

<222> (1)...(24)

<223> сигнальная последовательность

- 255 029502

<220>

<221> цепь

<222> (25)...(54)

<223> В-цепь инсулина

<220>

<221> РНОРЕР

<222> (57)...(87)

<223> С-пептид инсулина

<220>

<221> цепь

<222> (90)...(110)

<223> А-цепь инсулина

<400> 101

МеЕ

А1а

Ьеи

Тгр

МеЕ

Агд

Ьеи

Ьеи

Рго

Ьеи

Ьеи

А1а

Ьеи

Ьеи

А1а

Ьеи

1

5

10

15

Тгр

С1у

Рго

Азр

Рго

А1а

А1а

А1а

РЬе

Уа1

Азп

С1п

Нгз

Ьеи

Суз

С1у

20

25

30

Зег

Нгз

Ьеи

Уа1

С1и

А1а

Ьеи

Туг

Ьеи

Уа1

Суз

С1у

С1и

Агд

С1у

РЬе

35

40

45

РЬе

Туг

ТЬг

Рго

Ьуз

ТЬг

Агд

Агд

С1и

А1а

С1и

Азр

Ьеи

С1п

Уа1

С1у

50

55

60

С1п

Уа1

С1и

Ьеи

С1у

С1у

С1у

Рго

С1у

А1а

С1у

Зег

Ьеи

С1п

Рго

Ьеи

65

70

75

80

А1а

Ьеи

С1и

С1у

Зег

Ьеи

С1п

Ьуз

Агд

С1у

11е

Уа1

С1и

С1п

Суз

Суз

85

90

95

ТЬг

Зег

11е

Суз

Зег

Ьеи

Туг

С1п

Ьеи

С1и

Азп

Туг

Суз

Азп

100 105 110

<210> 102

<211> 86

<212> белок

<213> Ното заргепз

<220>

<223> Проинсулин

<220>

<221> цепь

<222> (66)...(86)

<223> В-цепь инсулина

<220>

<221> РНОРЕР

<222> (33)...(63)

<223> С-пептид инсулина

<220>

<221> СНАЛП

<222> (1)...(30)

<223> А-цепь инсулина

<400> 102

РЬе

Уа1

Азп

С1п

Нгз

Ьеи

Суз

С1у

Зег

Нгз

Ьеи

Уа1

С1и

А1а

Ьеи

Туг

1

5

10

15

Ьеи

Уа1

Суз

С1у

С1и

Агд

С1у

РЬе

РЬе

Туг

ТЬг

Рго

Ьуз

ТЬг

Агд

Агд

- 256 029502

20

25

30

С1и

А1а

С1и

Азр

Ьеи

С1п

Уа1

С1у

С1п

Уа1

С1и

Ьеи

С1у

С1у

С1у

Рго

35

40

45

С1у

А1а

С1у

Зег

Ьеи

С1п

Рго

Ьеи

А1а

Ьеи

С1и

С1у

Зег

Ьеи

С1п

Ьуз

50

55

60

Агд

С1у

11е

Уа1

С1и

С1п

Суз

Суз

ТЬг

Зег

11е

Суз

Зег

Ьеи

Туг

С1п

65

70

75

80

Ьеи

С1и

Азп

Туг

Суз

Азп

85

<210> 103

<211> 21

<212> белок

<213> Ното заргепз

<220>

<223> А-цепь инсулина

<400> 103

С1у	11е	Уа1	С1и	С1п Суз Суз ТЬг	Зег 11е Суз	Зег Ьеи Туг С1п Ьеи
1				5	10	15
С1и	Азп	Туг	Суз	Азп
			20

<210> 104

<211> 30

<212> белок

<213> Ното заргепз

<220>

<223> В-цепь инсулина

<400> 104

РЬе

Уа1

Азп

С1п

Нгз

Ьеи

Суз

С1у

Зег

Нгз

Ьеи

Уа1

С1и

А1а

Ьеи Туг

1

5

10

15

Ьеи

Уа1

Суз

С1у

С1и

Агд

С1у

РЬе

РЬе

Туг

ТЬг

Рго

Ьуз

ТЬг

20

25

30

<210> 105

<211> 110

<212> белок

<213> Согг11а догг11а

<220>

<223> препроинсулин

<220>

<221> цепь

<222> (66)...(86)

<223> В-цепь инсулина

<220>

<221> СНА1Ы

<222> (1)...(30)

<223> А-цепь инсулина

<400> 105

МеЬ А1а Ьеи Тгр МеЬ Агд Ьеи Ьеи Рго Ьеи Ьеи А1а Ьеи Ьеи А1а Ьеи 1 5 10 15

- 257 029502

Тгр С1у Рго Азр 20

Рго

А1а

А1а

А1а

РЬе Уа1 Азп 25

С1п

Нтз

Ьеи 30

Суз

С1у

Зег

Нтз

Ьеи

Уа1

С1и

А1а

Ьеи

Туг

Ьеи

Уа1

Суз

С1у

С1и

Агд

С1у

РЬе

35

40

45

РЬе

Туг

ТЬг

Рго

Ьуз

ТЬг

Агд

Агд

С1и

А1а

С1и

Азр

Ьеи

С1п

Уа1

С1у

50

55

60

С1п

Уа1

С1и

Ьеи

С1у

С1у

С1у

Рго

С1у

А1а

С1у

Зег

Ьеи

С1п

Рго

Ьеи

65

70

75

80

А1а

Ьеи

С1и

С1у

Зег

Ьеи

С1п

Ьуз

Агд

С1у

11е

Уа1

С1и

С1п

Суз

Суз

85

90

95

ТЬг

Зег

11е

Суз

Зег

Ьеи

Туг

С1п

Ьеи

С1и

Азп

Туг

Суз

Азп

100

105

110

<210> 106 <211> 110 <212> белок <213> Ропдо

рудтаеиз

<220>

<223> Препроинсулин

<400> 106 Меб А1а Ьеи

Тгр

Меб

Агд

Ьеи

Ьеи

Рго

Ьеи

Ьеи

А1а

Ьеи

Ьеи

А1а

Ьеи

1

5

10

15

Тгр С1у Рго

Азр

Рго

А1а

С1п

А1а

РЬе

Уа1

Азп

С1п

Нтз

Ьеи

Суз

С1у

20

25

30

Зег Нтз Ьеи

Уа1

С1и

А1а

Ьеи

Туг

Ьеи

Уа1

Суз

С1у

С1и

Агд

С1у

РЬе

35

40

45

РЬе Туг ТЬг

Рго

Ьуз

ТЬг

Агд

Агд

С1и

А1а

С1и

Азр

Ьеи

С1п

Уа1

С1у

50

55

60

С1п Уа1 С1и

Ьеи

С1у

С1у

С1у

Рго

С1у

А1а

С1у

Зег

Ьеи

С1п

Рго

Ьеи

65

70

75

80

А1а Ьеи С1и

С1у

Зег

Ьеи

С1п

Ьуз

Агд

С1у

11е

Уа1

С1и

С1п

Суз

Суз

85

90

95

ТЬг Зег 11е

Суз

Зег

Ьеи

Туг

С1п

Ьеи

С1и

Азп

Туг

Суз

Азп

100

105

110

<210> 107 <211> 110 <212> белок <213> Рап бгод1о0убез

<220>

<223> Препроинсулин

<400> 107 Меб А1а Ьеи

Тгр

Меб

Агд

Ьеи

Ьеи

Рго

Ьеи

Ьеи

Уа1

Ьеи

Ьеи

А1а

Ьеи

1

5

10

15

Тгр С1у Рго

Азр

Рго

А1а

Зег

А1а

РЬе

Уа1

Азп

С1п

Нтз

Ьеи

Суз

С1у

20

25

30

Зег Нтз Ьеи

Уа1

С1и

А1а

Ьеи

Туг

Ьеи

Уа1

Суз

С1у

С1и

Агд

С1у

РЬе

35

40

45

РЬе Туг ТЬг

Рго

Ьуз

ТЬг

Агд

Агд

С1и

А1а

С1и

Азр

Ьеи

С1п

Уа1

С1у

50

55

60

С1п Уа1 С1и

Ьеи

С1у

С1у

С1у

Рго

С1у

А1а

С1у

Зег

Ьеи

С1п

Рго

Ьеи

65

70

75

80

А1а Ьеи С1и

С1у

Зег

Ьеи

С1п

Ьуз

Агд

С1у

11е

Уа1

С1и

С1п

Суз

Суз

85 90 95

- 258 029502

ТЬг	Зег	11е	Суз 100	Зег	Ьеи Туг	С1п	Ьеи 105	С1и Азп Туг	Суз	Азп 110
<210> 108
<211> 110
<212> БЕЛОК
<213> Масаса £азсгси1аггз
<220>
<223> Препроинсулин
<400> 108
МеЕ	А1а	Ьеи	Тгр	МеЕ	Агд Ьеи	Ьеи	Рго	Ьеи Ьеи А1а	Ьеи	Ьеи А1а Ьеи
1				5				10		15
Тгр	С1у	Рго	Азр	Рго	А1а Рго	А1а	РЬе	Уа1 Азп С1п	Нгз	Ьеи Суз С1у
			20				25			30
Зег	Нгз	Ьеи	Уа1	С1и	А1а Ьеи	Туг	Ьеи	Уа1 Суз С1у	С1и	Агд С1у РЬе
		35				40			45
РЬе	Туг	ТЬг	Рго	Ьуз	ТЬг Агд	Агд	С1и	А1а С1и Азр	Рго	С1п Уа1 С1у
	50				55			60
С1п	Уа1	С1и	Ьеи	С1у	С1у С1у	Рго	С1у	А1а С1у Зег	Ьеи	С1п Рго Ьеи
65					70			75		80
А1а	Ьеи	С1и	С1у	Зег	Ьеи С1п	Ьуз	Агд	С1у 11е Уа1	С1и	С1п Суз Суз
				85				90		95
ТЬг	Зег	11е	Суз	Зег	Ьеи Туг	С1п	Ьеи	С1и Азп Туг	Суз	Азп
			100				105			110
<210> 109
<211> 110
<212> БЕЛОК
<213> СегсоргЕЬесиз	аеЕЬгорз
<220>
<223> Препроинсулин
<400> 109
МеЕ	А1а	Ьеи	Тгр	МеЕ	Агд Ьеи	Ьеи	Рго	Ьеи Ьеи А1а	Ьеи	Ьеи А1а Ьеи
1				5				10		15
Тгр	С1у	Рго	Азр	Рго	Уа1 Рго	А1а	РЬе	Уа1 Азп С1п	Нгз	Ьеи Суз С1у
			20				25			30
Зег	Нгз	Ьеи	Уа1	С1и	А1а Ьеи	Туг	Ьеи	Уа1 Суз С1у	С1и	Агд С1у РЬе
		35				40			45
РЬе	Туг	ТЬг	Рго	Ьуз	ТЬг Агд	Агд	С1и	А1а С1и Азр	Рго	С1п Уа1 С1у
	50				55			60
С1п	Уа1	С1и	Ьеи	С1у	С1у С1у	Рго	С1у	А1а С1у Зег	Ьеи	С1п Рго Ьеи
65					70			75		80
А1а	Ьеи	С1и	С1у	Зег	Ьеи С1п	Ьуз	Агд	С1у 11е Уа1	С1и	С1п Суз Суз
				85				90		95
ТЬг	Зег	11е	Суз	Зег	Ьеи Туг	С1п	Ьеи	С1и Азп Туг	Суз	Азп
			100				105			110

<210> <211> <212> <213>	110 110 БЕЛОК Сапгз £атг1гаггз
<220>

- 259 029502

<223> Препроинсулин

<400> 110

Меб

А1а

Ьеи

Тгр

Меб

Агд

Ьеи

Ьеи

Рго

Ьеи

Ьеи

А1а

Ьеи

Ьеи

А1а

Ьеи

1

5

10

15

Тгр

А1а

Рго

А1а

Рго

ТЬг

Агд

А1а

РЬе

Уа1

Азп

С1п

Нтз

Ьеи

Суз

С1у

20

25

30

Зег

Нтз

Ьеи

Уа1

С1и

А1а

Ьеи

Туг

Ьеи

Уа1

Суз

С1у

С1и

Агд

С1у

РЬе

35

40

45

РЬе

Туг

ТЬг

Рго

Ьуз

А1а

Агд

Агд

С1и

Уа1

С1и

Азр

Ьеи

С1п

Уа1

Агд

50

55

60

Азр

Уа1

С1и

Ьеи

А1а

С1у

А1а

Рго

С1у

С1и

С1у

С1у

Ьеи

С1п

Рго

Ьеи

65

70

75

80

А1а

Ьеи

С1и

С1у

А1а

Ьеи

С1п

Ьуз

Агд

С1у

11е

Уа1

С1и

С1п

Суз

Суз

85

90

95

ТЬг

Зег

11е

Суз

Зег

Ьеи

Туг

С1п

Ьеи

С1и

Азп

Туг

Суз

Азп

100

105

110

<210> 111 <211> 110 <212> БЕЛОК <213> ЗрегторЬИиз бгтйесетИпеабиз

<220>

<223> Препроинсулин

<400> 111 Меб А1а Ьеи

Тгр

ТЬг

Агд

Ьеи

Ьеи

Рго

Ьеи

Ьеи

А1а

Ьеи

Ьеи

А1а

Ьеи

1

5

10

15

Ьеи С1у Рго

Азр

Рго

А1а

С1п

А1а

РЬе

Уа1

Азп

С1п

Нтз

Ьеи

Суз

С1у

20

25

30

Зег Нтз Ьеи

Уа1

С1и

А1а

Ьеи

Туг

Ьеи

Уа1

Суз

С1у

С1и

Агд

С1у

РЬе

35

40

45

РЬе Туг ТЬг

Рго

Ьуз

Зег

Агд

Агд

С1и

Уа1

С1и

С1и

С1п

С1п

С1у

С1у

50

55

60

С1п Уа1 С1и

Ьеи

С1у

С1у

С1у

Рго

С1у

А1а

С1у

Ьеи

Рго

С1п

Рго

Ьеи

65

70

75

80

А1а Ьеи С1и

Меб

А1а

Ьеи

С1п

Ьуз

Агд

С1у

11е

Уа1

С1и

С1п

Суз

Суз

85

90

95

ТЬг Зег 11е

Суз

Зег

Ьеи

Туг

С1п

Ьеи

С1и

Азп

Туг

Суз

Азп

100

105

110

<210> 112 <211> 110 <212> БЕЛОК <213> Уо1етуз кткисЬтт
<220> <223> Препроинсулин
<400> 112 Меб А1а Ьеи Тгр Меб	Агд	Ьеи	Ьеи	Рго	Ьеи	Ьеи	А1а	Ьеи	Ьеи	Уа1	Ьеи
1 5					10					15
Тгр С1и Рго Азп Рго	А1а	С1п	А1а	РЬе	Уа1	Азп	С1п	Нтз	Ьеи	Суз	С1у
20				25					30
Зег Нтз Ьеи Уа1 С1и	А1а	Ьеи	Туг	Ьеи	Уа1	Суз	С1у	С1и	Агд	С1у	РЬе

35 40 45

- 260 029502

РЬе

Туг 50

ТЬг

Рго

Ьуз

Зег

Агд Агд С1у Уа1 55

С1и

Азр 60

Рго

С1п

Уа1

А1а

С1п

Ьеи

С1и

Ьеи

С1у

С1у

С1у

Рго

С1у

А1а

С1у

Азр

Ьеи

С1п

ТЬг

Ьеи

65

70

75

80

А1а

Ьеи

С1и

Уа1

А1а

С1п

С1п

Ьуз

Агд

С1у

11е

Уа1

Азр

С1п

Суз

Суз

85

90

95

ТЬг

Зег

11е

Суз

Зег

Ьеи

Туг

С1п

Ьеи

С1и

Азп

Туг

Суз

Азп

100

105

110

<210> 113 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> Аобиз

бггиггдабиз

<220>

<223> Препроинсулин

<400> 113 Меб А1а Ьеи

Тгр

Меб

Нтз

Ьеи

Ьеи

Рго

Ьеи

Ьеи

А1а

Ьеи

Ьеи

А1а

Ьеи

1

5

10

15

Тгр С1у Рго

С1и

Рго

А1а

Рго

А1а

РЬе

Уа1

Азп

С1п

Нтз

Ьеи

Суз

С1у

20

25

30

Рго Нтз Ьеи

Уа1

С1и

А1а

Ьеи

Туг

Ьеи

Уа1

Суз

С1у

С1и

Агд

С1у

РЬе

35

40

45

РЬе Туг А1а

Рго

Ьуз

ТЬг

Агд

Агд

С1и

А1а

С1и

Азр

Ьеи

С1п

Уа1

С1у

50

55

60

С1п Уа1 С1и

Ьеи

С1у

С1у

С1у

Зег

11е

ТЬг

С1у

Зег

Ьеи

Рго

Рго

Ьеи

65

70

75

80

С1и С1у Рго

Меб

С1п

Ьуз

Агд

С1у

Уа1

Уа1

Азр

С1п

Суз

Суз

ТЬг

Зег

85

90

95

11е Суз Зег

Ьеи

Туг

С1п

Ьеи

С1п

Азп

Туг

Суз

Азп

100

105

<210> 114 <211> 110 <212> БЕЛОК <213> АроПетиз зетобиз

<220>

<223> Препроинсулин

1

<400> 114 Меб А1а Ьеи

Суз

Уа1

Агд

РЬе

Ьеи

Зег

Ьеи

Ьеи

11е

Ьеи

Ьеи

11е

Ьеи

1

5

10

15

Тгр С1и Рго

Азп

Рго

А1а

С1п

А1а

РЬе

Уа1

Ьуз

С1п

Н15

Ьеи

Суз

С1у

20

25

30

Рго Н15 Ьеи

Уа1

С1и

А1а

Ьеи

Туг

Ьеи

Уа1

Суз

С1у

С1и

Агд

С1у

РЬе

35

40

45

РЬе Туг ТЬг

Рго

Ьуз

Зег

Агд

Агд

С1и

Уа1

С1и

Азр

Рго

С1п

Уа1

С1и

50

55

60

С1п Ьеи С1и

Ьеи

С1у

С1у

А1а

Рго

С1у

ТЬг

С1у

Азр

Ьеи

С1и

ТЬг

Ьеи

65

70

75

80

А1а Ьеи С1и

Уа1

А1а

Агд

С1п

Ьуз

Агд

С1у

11е

Уа1

Азр

С1п

Суз

Суз

85

90

95

ТЬг Зег 11е

Суз

Зег

Ьеи

Туг

С1п

Ьеи

С1и

Азп

Туг

Суз

Азп

100

105

110

<210> 115 <211> 110

- 261 029502

<212> БЕЛОК

<213> АроСетиз зетоЬиз

<220>

<223> Препроинсулин 2

<400> 115

МеЬ

А1а

Беи

Тгр

МеЬ

Агд

РЬе

Беи

Рго

Беи

Беи

Уа1

Беи

Беи

РЬе

Беи

1

5

10

15

Тгр

С1и

Рго

Азп

Рго

А1а

С1п

А1а

РЬе

Уа1

Буз

С1п

Нгз

Беи

Суз

С1у

20

25

30

Зег

Нгз

Беи

Уа1

С1и

А1а

Беи

Туг

Беи

Уа1

Суз

С1у

С1и

Агд

С1у

РЬе

35

40

45

РЬе

Туг

ТЬг

Рго

МеЬ

Зег

Агд

Агд

С1и

Уа1

С1и

Азр

Рго

С1п

Уа1

А1а

50

55

60

С1п

Беи

С1и

Беи

С1у

С1у

С1у

Рго

С1у

А1а

С1у

Азр

Беи

С1п

ТЬг

Беи

65

70

75

80

А1а

Беи

С1и

Уа1

А1а

Агд

С1п

Буз

Агд

С1у

11е

Уа1

Азр

С1п

Суз

Суз

85

90

95

ТЬг

Зег

11е

Суз

Зег

Беи

Туг

С1п

Беи

С1и

Азп

Туг

Суз

Азп

100

105

110

<210> 116 <211> 110 <212> БЕЛОК <213> СггсеЬи1из

ι 1опдгсаи0аЬиз

<220>

<223> Препроинсулин

<400> 116 МеЬ ТЬг Беи

Тгр

МеЬ

Агд

Беи

Беи

Рго

Беи

Беи

ТЬг

Беи

Беи

Уа1

Беи

1

5

10

15

Тгр С1и Рго

Азп

Рго

А1а

С1п

А1а

РЬе

Уа1

Азп

С1п

Нгз

Беи

Суз

С1у

20

25

30

Зег Нгз Беи

Уа1

С1и

А1а

Беи

Туг

Беи

Уа1

Суз

С1у

С1и

Агд

С1у

РЬе

35

40

45

РЬе Туг ТЬг

Рго

Буз

Зег

Агд

Агд

С1у

Уа1

С1и

Азр

Рго

С1п

Уа1

А1а

50

55

60

С1п Беи С1и

Беи

С1у

С1у

С1у

Рго

С1у

А1а

Азр

Азр

Беи

С1п

ТЬг

Беи

65

70

75

80

А1а Беи С1и

Уа1

А1а

С1п

С1п

Буз

Агд

С1у

11е

Уа1

Азр

С1п

Суз

Суз

85

90

95

ТЬг Зег 11е

Суз

Зег

Беи

Туг

С1п

Беи

С1и

Азп

Туг

Суз

Азп

100

105

110

<210>	117
<211>	110
<212>	БЕЛОК
<213>	НаЬЬиз погиедгсиз
<220>
<223>	Препроинсулин 1
<400>	117
МеЬ А1а Беи Тгр МеЬ Агд	РЬе	Беи	Рго	Беи	Беи	А1а	Беи	Беи	Уа1	Беи
1	5				10					15
Тгр С1и Рго Буз Рго А1а	С1п	А1а	РЬе	Уа1	Буз	С1п	Нгз	Беи	Суз	С1у

- 262 029502

20

25

30

Рго

Нтз

Ьеи

Уа1

С1и

А1а

Ьеи

Туг

Ьеи

Уа1

Суз

С1у

С1и

Агд

С1у

РЬе

35

40

45

РЬе

Туг

ТЬг

Рго

Ьуз

Зег

Агд

Агд

С1и

Уа1

С1и

Азр

Рго

С1п

Уа1

Рго

50

55

60

С1п

Ьеи

С1и

Ьеи

С1у

С1у

С1у

Рго

С1и

А1а

С1у

Азр

Ьеи

С1п

ТЬг

Ьеи

65

70

75

80

А1а

Ьеи

С1и

Уа1

А1а

Агд

С1п

Ьуз

Агд

С1у

11е

Уа1

Азр

С1п

Суз

Суз

85

90

95

ТЬг

Зег

11е

Суз

Зег

Ьеи

Туг

С1п

Ьеи

С1и

Азп

Туг

Суз

Азп

100

105

110

<210> 118 <211> 110 <212> БЕЛОК <213> КаЕЕиз погиедтсиз

<220>

<223> Препроинсулин

2

<400> 118 МеЕ А1а Ьеи

Тгр

11е

Агд

РЬе

Ьеи

Рго

Ьеи

Ьеи

А1а

Ьеи

Ьеи

11е

Ьеи

1

5

10

15

Тгр С1и Рго

Агд

Рго

А1а

С1п

А1а

РЬе

Уа1

Ьуз

С1п

Нтз

Ьеи

Суз

С1у

20

25

30

Зег Нтз Ьеи

Уа1

С1и

А1а

Ьеи

Туг

Ьеи

Уа1

Суз

С1у

С1и

Агд

С1у

РЬе

35

40

45

РЬе Туг ТЬг

Рго

МеЕ

Зег

Агд

Агд

С1и

Уа1

С1и

Азр

Рго

С1п

Уа1

А1а

50

55

60

С1п Ьеи С1и

Ьеи

С1у

С1у

С1у

Рго

С1у

А1а

С1у

Азр

Ьеи

С1п

ТЬг

Ьеи

65

70

75

80

А1а Ьеи С1и

Уа1

А1а

Агд

С1п

Ьуз

Агд

С1у

11е

Уа1

Азр

С1п

Суз

Суз

85

90

95

ТЬг Зег 11е

Суз

Зег

Ьеи

Туг

С1п

Ьеи

С1и

Азп

Туг

Суз

Азп

100

105

110

<210> 119 <211> 110 <212> БЕЛОК <213> КаЕЕиз 1озеа

<220>

<223> Препроинсулин

1

<400> 119 МеЕ А1а Ьеи

Тгр

МеЕ

Агд

РЬе

Ьеи

Рго

Ьеи

Ьеи

А1а

Ьеи

Ьеи

Уа1

Уа1

1

5

10

15

Тгр С1и Рго

Ьуз

Рго

А1а

С1п

А1а

РЬе

Уа1

Ьуз

С1п

Нтз

Ьеи

Суз

С1у

20

25

30

Рго Нтз Ьеи

Уа1

С1и

А1а

Ьеи

Туг

Ьеи

Уа1

Суз

С1у

С1и

Агд

С1у

РЬе

35

40

45

РЬе Туг ТЬг

Рго

Ьуз

Зег

Агд

Агд

С1и

Уа1

С1и

Азр

Рго

С1п

Уа1

Рго

50

55

60

С1п Ьеи С1и

Ьеи

С1у

С1у

Зег

Рго

С1и

А1а

С1у

Азр

Ьеи

С1п

ТЬг

Ьеи

65

70

75

80

А1а Ьеи С1и

Уа1

А1а

Агд

С1п

Ьуз

Агд

С1у

11е

Уа1

Азр

С1п

Суз

Суз

85

90

95

ТЬг Зег 11е

Суз

Зег

Ьеи

Туг

С1п

Ьеи

С1и

Азп

Туг

Суз

Азп

- 263 029502

100

105

110

<210> 120

<211> 110

<212> БЕЛОК

<213> Наббиз 1озеа

<220>

<223> Препроинсулин

2

<400> 120

Меб А1а Ьеи

Тгр

11е

Агд

РЬе

Ьеи

Рго

Ьеи

Ьеи

А1а

Ьеи

Ьеи

Уа1

Ьеи

1

5

10

15

Тгр С1и Рго

Агд

Рго

А1а

С1п

А1а

РЬе

Уа1

Ьуз

С1п

Нтз

Ьеи

Суз

С1у

20

25

30

Зег Нтз Ьеи

Уа1

С1и

А1а

Ьеи

Туг

Ьеи

Уа1

Суз

С1у

С1и

Агд

С1у

РЬе

35

40

45

РЬе Туг ТЬг

Рго

Уа1

Зег

Агд

Агд

С1и

Уа1

С1и

Азр

Рго

С1п

Уа1

А1а

50

55

60

С1п С1п С1и

Ьеи

С1у

С1у

С1у

Рго

С1у

А1а

С1у

Азр

Ьеи

С1п

ТЬг

Ьеи

65

70

75

80

А1а Ьеи С1и

Уа1

А1а

Агд

С1п

Ьуз

Агд

С1у

11е

Уа1

Азр

С1п

Суз

Суз

85

90

95

ТЬг Зег 11е

Суз

Зег

Ьеи

Туг

С1п

Ьеи

С1и

Азп

Туг

Суз

Азп

100

105

110

<210> 121 <211> 110 <212> БЕЛОК <213> Ы^^епбег сохтпдт

<220>

<223> Препроинсулин

1

<400> 121 Меб А1а Ьеи

Тгр

Меб

Агд

РЬе

Ьеи

Рго

Ьеи

Ьеи

А1а

Ьеи

Ьеи

Уа1

Ьеи

1

5

10

15

Тгр С1и Рго

Азп

Рго

А1а

С1п

А1а

РЬе

Уа1

Ьуз

С1п

Нтз

Ьеи

Суз

С1у

20

25

30

Рго Нтз Ьеи

Уа1

С1и

А1а

Ьеи

Туг

Ьеи

Уа1

Суз

С1у

С1и

Агд

С1у

РЬе

35

40

45

РЬе Туг ТЬг

Рго

Ьуз

Зег

Агд

Агд

С1и

Уа1

С1и

Азр

Рго

С1п

Уа1

А1а

50

55

60

С1п Ьеи С1и

Ьеи

С1у

С1и

С1у

Рго

С1и

А1а

С1у

Азр

Ьеи

С1п

ТЬг

Ьеи

65

70

75

80

А1а Ьеи С1и

Уа1

А1а

Агд

С1п

Ьуз

Агд

С1у

11е

Уа1

Азр

С1п

Суз

Суз

85

90

95

ТЬг Зег 11е

Суз

Зег

Ьеи

Туг

С1п

Ьеи

С1и

Азп

Туг

Суз

Азп

100

105

110

<210> 122

<211> 110

<212> БЕЛОК

<213> ΝίνίνθπύθΓ сохтпдт

<220>

<223> Препроинсулин 2

<400> 122

- 264 029502

Ме£

А1а

Беи

Тгр

11е

Агд

РЬе

Беи

Рго

Беи

Беи

А1а

Беи

Беи

Уа1

Беи

1

5

10

15

Тгр

С1и

Рго

Нгз

Рго

А1а

С1п

А1а

РЬе

Уа1

Буз

С1п

Нгз

Беи

Суз

С1у

20

25

30

Зег

Нгз

Беи

Уа1

С1и

А1а

Беи

Туг

Беи

Уа1

Суз

С1у

С1и

Агд

С1у

РЬе

35

40

45

РЬе

Туг

ТЬг

Рго

Ме£

Зег

Агд

Агд

С1и

Уа1

С1и

Азр

Рго

С1п

Уа1

Рго

50

55

60

С1п

Беи

С1и

Беи

С1у

С1у

С1у

Рго

С1у

ТЬг

С1у

Азр

Беи

С1п

ТЬг

Беи

65

70

75

80

А1а

Беи

С1и

Уа1

А1а

Агд

С1п

Буз

Агд

С1у

11е

Уа1

Азр

С1п

Суз

Суз

85

90

95

ТЬг

Зег

11е

Суз

Зег

Беи

Туг

С1п

Беи

С1и

Азп

Туг

Суз

Азп

100

105

110

<210> 123 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> Зиз зсго£а

<220>

<223> Препроинсулин

<400> 123 Ме£ А1а Беи

Тгр

ТЬг

Агд

Беи

Беи

Рго

Беи

Беи

А1а

Беи

Беи

А1а

Беи

1

5

10

15

Тгр А1а Рго

А1а

Рго

А1а

С1п

А1а

РЬе

Уа1

Азп

С1п

Нгз

Беи

Суз

С1у

20

25

30

Зег Нгз Беи

Уа1

С1и

А1а

Беи

Туг

Беи

Уа1

Суз

С1у

С1и

Агд

С1у

РЬе

35

40

45

РЬе Туг ТЬг

Рго

Буз

А1а

Агд

Агд

С1и

А1а

С1и

Азп

Рго

С1п

А1а

С1у

50

55

60

А1а Уа1 С1и

Беи

С1у

С1у

С1у

Беи

С1у

С1у

Беи

С1п

А1а

Беи

А1а

Беи

65

70

75

80

С1и С1у Рго

Рго

С1п

Буз

Агд

С1у

11е

Уа1

С1и

С1п

Суз

Суз

ТЬг

Зег

85

90

95

11е Суз Зег

Беи

Туг

С1п

Беи

С1и

Азп

Туг

Суз

Азп

100

105

<210> 124

<211> 110

<212> БЕЛОК

<213> Меггопез ипдигси1а£из

<220>

<223> Препроинсулин

<400> 124

Ме£

А1а

Беи

Тгр

Ме£

Агд

Беи

Беи

Рго

Беи

Беи

А1а

РЬе

Беи

11е

Беи

1

5

10

15

Тгр

С1и

Рго

ТЬг

Рго

А1а

Нгз

А1а

РЬе

Уа1

Азп

С1п

Нгз

Беи

Суз

С1у

20

25

30

Зег

Нгз

Беи

Уа1

С1и

А1а

Беи

Туг

Беи

Уа1

Суз

С1у

С1и

Агд

С1у

РЬе

35

40

45

РЬе

Туг

ТЬг

Рго

Буз

РЬе

Агд

Агд

С1у

Уа1

С1и

Азр

Рго

С1п

Ме£

Рго

50

55

60

С1п

Беи

С1и

Беи

С1у

С1у

Зег

Рго

С1у

А1а

С1у

Азр

Беи

С1п

А1а

Беи

65

70

75

80

- 265 029502

А1а

Беи С1и

Уа1

А1а Агд С1п Ьуз Агд С1у 11е Уа1

С1и

С1п Суз Суз 95

85

90

ТЬг

С1у

11е

Суз

Зег

Беи

Туг

С1п

Беи

С1и

Азп

Туг

Суз

Азп

100

105

110

<210> 125 <211> 110 <212> БЕЛОК <213> 0гусбо1адиз сипгси1из

<220>

<223> Препроинсулин

<400> 125 Меб А1а Зег

Беи

А1а

А1а

Беи

Беи

Рго

Беи

Беи

А1а

Беи

Беи

Уа1

Беи

1

5

10

15

Суз Агд Беи

Азр

Рго

А1а

С1п

А1а

РЬе

Уа1

Азп

С1п

Нгз

Беи

Суз

С1у

20

25

30

Зег Нгз Беи

Уа1

С1и

А1а

Беи

Туг

Беи

Уа1

Суз

С1у

С1и

Агд

С1у

РЬе

35

40

45

РЬе Туг ТЬг

Рго

Буз

Зег

Агд

Агд

С1и

Уа1

С1и

С1и

Беи

С1п

Уа1

С1у

50

55

60

С1п А1а С1и

Беи

С1у

С1у

С1у

Рго

С1у

А1а

С1у

С1у

Беи

С1п

Рго

Зег

65

70

75

80

А1а Беи С1и

Беи

А1а

Беи

С1п

Буз

Агд

С1у

11е

Уа1

С1и

С1п

Суз

Суз

85

90

95

ТЬг Зег 11е

Суз

Зег

Беи

Туг

С1п

Беи

С1и

Азп

Туг

Суз

Азп

100

105

110

<210> 126 <211> 108 <212> БЕЛОК

<213> Миз тизси1из

<220>

<223> Препроинсулин

1

<400> 126 Меб А1а Беи

Беи

Уа1

Нгз

РЬе

Беи

Рго

Беи

Беи

А1а

Беи

Беи

А1а

Беи

1

5

10

15

Тгр С1и Рго

Буз

Рго

ТЬг

С1п

А1а

РЬе

Уа1

Буз

С1п

Нгз

Беи

Суз

С1у

20

25

30

Рго Нгз Беи

Уа1

С1и

А1а

Беи

Туг

Беи

Уа1

Суз

С1у

С1и

Агд

С1у

РЬе

35

40

45

РЬе Туг ТЬг

Рго

Буз

Зег

Агд

Агд

С1и

Уа1

С1и

Азр

Рго

С1п

Уа1

С1и

50

55

60

С1п Беи С1и

Беи

С1у

С1у

Зег

Рго

С1у

Азр

Беи

С1п

ТЬг

Беи

А1а

Беи

65

70

75

80

С1и Уа1 А1а

Агд

С1п

Буз

Агд

С1у

11е

Уа1

Азр

С1п

Суз

Суз

ТЬг

Зег

85

90

95

11е Суз Зег

Беи

Туг

С1п

Беи

С1и

Азп

Туг

Суз

Азп

100 105

<210> 127 <211> 110 <212> БЕЛОК

- 266 029502

<213> Миз тизси1из

<220>

<223> Препроинсулин

2

<400> 127 Меб А1а Ьеи

Тгр

Меб

Агд

РЬе

Ьеи

Рго

Ьеи

Ьеи

А1а

Ьеи

Ьеи

РЬе

Ьеи

1

5

10

15

Тгр С1и Зег

Η^з

Рго

ТЬг

С1п

А1а

РЬе

Уа1

Ьуз

С1п

Η^з

Ьеи

Суз

С1у

20

25

30

Зег Η^з Ьеи

Уа1

С1и

А1а

Ьеи

Туг

Ьеи

Уа1

Суз

С1у

С1и

Агд

С1у

РЬе

35

40

45

РЬе Туг ТЬг

Рго

Меб

Зег

Агд

Агд

С1и

Уа1

С1и

Азр

Рго

С1п

Уа1

А1а

50

55

60

С1п Ьеи С1и

Ьеи

С1у

С1у

С1у

Рго

С1у

А1а

С1у

Азр

Ьеи

С1п

ТЬг

Ьеи

65

70

75

80

А1а Ьеи С1и

Уа1

А1а

С1п

С1п

Ьуз

Агд

С1у

11е

Уа1

Азр

С1п

Суз

Суз

85

90

95

ТЬг Зег 11е

Суз

Зег

Ьеи

Туг

С1п

Ьеи

С1и

Азп

Туг

Суз

Азп

100

105

110

<210> 128 <211> 110 <212> БЕЛОК

<213> Миз зргебиз

<220>

<223> Препроинсулин

2

<400> 128 Меб А1а Ьеи

Тгр

Меб

Агд

РЬе

Ьеи

Рго

Ьеи

Ьеи

А1а

Ьеи

Ьеи

РЬе

Ьеи

1

5

10

15

Тгр С1и Зег

Η^з

Рго

ТЬг

С1п

А1а

РЬе

Уа1

Ьуз

С1п

Η^з

Ьеи

Суз

С1у

20

25

30

Зег Η^з Ьеи

Уа1

С1и

А1а

Ьеи

Туг

Ьеи

Уа1

Суз

С1у

С1и

Агд

С1у

РЬе

35

40

45

РЬе Туг ТЬг

Рго

Меб

Зег

Агд

Агд

С1и

Уа1

С1и

Азр

Рго

С1п

Уа1

А1а

50

55

60

С1п Ьеи С1и

Ьеи

С1у

С1у

С1у

Рго

С1у

А1а

С1у

Азр

Ьеи

С1п

ТЬг

Ьеи

65

70

75

80

А1а Ьеи С1и

Уа1

А1а

С1п

С1п

Ьуз

Агд

С1у

11е

Уа1

Азр

С1п

Суз

Суз

85

90

95

ТЬг Зег 11е

Суз

Зег

Ьеи

Туг

С1п

Ьеи

С1и

Азп

Туг

Суз

Азп

100

105

110

<210> 129 <211> 108 <212> БЕЛОК <213> Миз сагоИ
<220> <223> Препроинсулин	1
<400> 129 Меб А1а Ьеи Ьеи Уа1	Агд	РЬе	Ьеи	Рго	Ьеи	Ьеи	А1а	Ьеи	Ьеи	А1а	Ьеи
1 5					10					15
Тгр С1и Рго Ьуз Рго	ТЬг	С1п	А1а	РЬе	Уа1	Ьуз	С1п	Η^з	Ьеи	Суз	С1у
20				25					30
Рго Η^з Ьеи Уа1 С1и	А1а	Ьеи	Туг	Ьеи	Уа1	Суз	С1у	С1и	Агд	С1у	РЬе
35			40					45

- 267 029502

РЬе Туг

Зег

Рго

Ьуз

Зег Агд 55

Агд

С1и Уа1

С1и

Азр 60

Рго

С1п

Уа1

С1и

50

С1п

Ьеи

С1и

Ьеи

С1у

С1у

Зег

Рго

С1у

Азр

Ьеи

С1п

ТЬг

Ьеи

А1а

Ьеи

65

70

75

80

С1и

Уа1

А1а

Агд

С1и

Ьуз

Агд

С1у

11е

Уа1

Азр

С1п

Суз

Суз

ТЬг

Зег

85

90

95

11е

Суз

Зег

Ьеи

Туг

С1п

Ьеи

С1и

Азп

Туг

Суз

Азп

100

105

<210> 130 <211> 110 <212> БЕЛОК <213> Миз сагоИ

<220>

<223> Препроинсулин

2

<400> 130 Меб А1а Ьеи

Тгр

Меб

Агд

РЬе

Ьеи

Рго

Ьеи

Уа1

А1а

Ьеи

Ьеи

РЬе

Ьеи

1

5

10

15

Тгр С1и Зег

Нтз

Рго

ТЬг

С1п

А1а

РЬе

Уа1

Ьуз

С1п

Нтз

Ьеи

Суз

С1у

20

25

30

Зег Нтз Ьеи

Уа1

С1и

А1а

Ьеи

Туг

Ьеи

Уа1

Суз

С1у

С1и

Агд

С1у

РЬе

35

40

45

РЬе Туг ТЬг

Рго

Меб

Зег

Агд

Агд

С1и

Уа1

С1и

Азр

Рго

С1п

Уа1

А1а

50

55

60

С1п Ьеи С1и

Ьеи

С1у

С1у

С1у

Рго

С1у

А1а

С1у

Азр

Ьеи

С1п

ТЬг

Ьеи

65

70

75

80

А1а Ьеи С1и

Уа1

А1а

С1п

С1п

Ьуз

Агд

С1у

11е

Уа1

Азр

С1п

Суз

Суз

85

90

95

ТЬг Зег 11е

Суз

Зег

Ьеи

Туг

С1п

Ьеи

С1и

Азп

Туг

Суз

Азп

100

105

110

<210> 131 <211> 110 <212> БЕЛОК <213> Рзаттотуз

оЬезиз

<220>

<223> Препроинсулин

<400> 131 Меб А1а Ьеи

Тгр

Меб

Агд

Ьеи

Ьеи

Рго

Ьеи

Ьеи

А1а

РЬе

Ьеи

11е

Ьеи

1

5

10

15

Тгр С1и Рго

Зег

Рго

А1а

Нтз

А1а

РЬе

Уа1

Азп

С1п

Нтз

Ьеи

Суз

С1у

20

25

30

Зег Нтз Ьеи

Уа1

С1и

А1а

Ьеи

Туг

Ьеи

Уа1

Суз

С1у

С1и

Агд

С1у

РЬе

35

40

45

РЬе Туг ТЬг

Рго

Ьуз

РЬе

Агд

Агд

С1у

Уа1

Азр

Азр

Рго

С1п

Меб

Рго

50

55

60

С1п Ьеи С1и

Ьеи

С1у

С1у

Зег

Рго

С1у

А1а

С1у

Азр

Ьеи

Агд

А1а

Ьеи

65

70

75

80

А1а Ьеи С1и

Уа1

А1а

Агд

С1п

Ьуз

Агд

С1у

11е

Уа1

С1и

С1п

Суз

Суз

85

90

95

ТЬг С1у 11е

Суз

Зег

Ьеи

Туг

С1п

Ьеи

С1и

Азп

Туг

Суз

Азп

100

105

110

- 268 029502

<210> 132

<211> 110

<212> БЕЛОК

<213> РеИз зИчезЬгтз саЬиз

<220>

<223> Препроинсулин

<400> 132

МеЬ

А1а

Рго

Тгр

ТЬг

Агд

Беи

Беи

Рго

Беи

Беи

А1а

Беи

Беи

Зег

Беи

1

5

10

15

Тгр

11е

Рго

А1а

Рго

ТЬг

Агд

А1а

РЬе

Уа1

Азп

С1п

Нтз

Беи

Суз

С1у

20

25

30

Зег

Нтз

Беи

Уа1

С1и

А1а

Беи

Туг

Беи

Уа1

Суз

С1у

С1и

Агд

С1у

РЬе

35

40

45

РЬе

Туг

ТЬг

Рго

Буз

А1а

Агд

Агд

С1и

А1а

С1и

Азр

Беи

С1п

С1у

Буз

50

55

60

Азр

А1а

С1и

Беи

С1у

С1и

А1а

Рго

С1у

А1а

С1у

С1у

Беи

С1п

Рго

Зег

65

70

75

80

А1а

Беи

С1и

А1а

Рго

Беи

С1п

Буз

Агд

С1у

11е

Уа1

С1и

С1п

Суз

Суз

85

90

95

А1а

Зег

Уа1

Суз

Зег

Беи

Туг

С1п

Беи

С1и

Нтз

Туг

Суз

Азп

100

105

110

<210> 133 <211> 105 <212> БЕЛОК <213> Воз Ьаигиз

<220>

<223> Препроинсулин

<400> 133 МеЬ А1а Беи

Тгр

ТЬг

Агд

Беи

Агд

Рго

Беи

Беи

А1а

Беи

Беи

А1а

Беи

1

5

10

15

Тгр Рго Рго

Рго

Рго

А1а

Агд

А1а

РЬе

Уа1

Азп

С1п

Нтз

Беи

Суз

С1у

20

25

30

Зег Нтз Беи

Уа1

С1и

А1а

Беи

Туг

Беи

Уа1

Суз

С1у

С1и

Агд

С1у

РЬе

35

40

45

РЬе Туг ТЬг

Рго

Буз

А1а

Агд

Агд

С1и

Уа1

С1и

С1у

Рго

С1п

Уа1

С1у

50

55

60

А1а Беи С1и

Беи

А1а

С1у

С1у

Рго

С1у

А1а

С1у

С1у

Беи

С1и

С1у

Рго

65

70

75

80

Рго С1п Буз

Агд

С1у

11е

Уа1

С1и

С1п

Суз

Суз

А1а

Зег

Уа1

Суз

Зег

85

90

95

Беи Туг С1п

Беи

С1и

Азп

Туг

Суз

Азп

100

105

<210> 134 <211> 105 <212> БЕЛОК <213> Очтз агтез

<220>

<223> Препроинсулин

<400> 134

МеЬ А1а Беи Тгр ТЬг Агд Беи Уа1 Рго Беи Беи А1а Беи Беи А1а Беи

- 269 029502

1

5

10

15

Тгр

А1а

Рго

А1а

Рго

А1а

Нгз

А1а

РЬе

Ыа1

Азп

С1п

Нгз

Ьеи

Суз

С1у

20

25

30

Зег

Нгз

Ьеи

Ыа1

С1и

А1а

Ьеи

Туг

Ьеи

Ыа1

Суз

С1у

С1и

Агд

С1у

РЬе

35

40

45

РЬе

Туг

ТЬг

Рго

Ьуз

А1а

Агд

Агд

С1и

Ыа1

С1и

С1у

Рго

С1п

Ыа1

С1у

50

55

60

А1а

Ьеи

С1и

Ьеи

А1а

С1у

С1у

Рго

С1у

А1а

С1у

С1у

Ьеи

С1и

С1у

Рго

65

70

75

80

Рго

С1п

Ьуз

Агд

С1у

11е

Ыа1

С1и

С1п

Суз

Суз

А1а

С1у

Уа1

Суз

Зег

85

90

95

Ьеи

Туг

С1п

Ьеи

С1и

Азп

Туг

Суз

Азп

100

105

<210> 135

<211> 110

<212> БЕЛОК

<213> Сайга рогсе11из

<220>

<223> Препроинсулин <400> 135

Меб

А1а

Ьеи

Тгр

Меб

Нгз

Ьеи

Ьеи

ТЬг

Ыа1

Ьеи

А1а

Ьеи

Ьеи

А1а

Ьеи

1

5

10

15

Тгр

С1у

Рго

Азп

ТЬг

С1у

С1п

А1а

РЬе

Ыа1

Зег

Агд

Нгз

Ьеи

Суз

С1у

20

25

30

Зег

Азп

Ьеи

Ыа1

С1и

ТЬг

Ьеи

Туг

Зег

Ыа1

Суз

С1п

Азр

Азр

С1у

РЬе

35

40

45

РЬе

Туг

11е

Рго

Ьуз

Азр

Агд

Агд

С1и

Ьеи

С1и

Азр

Рго

С1п

Ыа1

С1и

50

55

60

С1п

ТЬг

С1и

Ьеи

С1у

Меб

С1у

Ьеи

С1у

А1а

С1у

С1у

Ьеи

С1п

Рго

Ьеи

65

70

75

80

А1а

Ьеи

С1и

Меб

А1а

Ьеи

С1п

Ьуз

Агд

С1у

11е

Ыа1

Азр

С1п

Суз

Суз

85

90

95

ТЬг

С1у

ТЬг

Суз

ТЬг

Агд

Нгз

С1п

Ьеи

С1п

Зег

Туг

Суз

Азп

100

105

110

<210> 136

<211> 86

<212> БЕЛОК

<213> Едииз саЬа11из

<220>

<223> Проинсулин

<220>

<221> НЕОПРЕДЕЛЕННЫЙ

<222> 31

<223> Хаа=основной остаток исходя из гомологии <220>

<221> НЕОПРЕДЕЛЕННЫЙ

<222> 32

<223> Хаа= основной остаток исходя из гомологии

<220>

<221> НЕОПРЕДЕЛЕННЫЙ

<222> 64

<223> Хаа= основной остаток исходя из гомологии

- 270 029502

<220>

<221> НЕОПРЕДЕЛЕННЫЙ <222> 65

<223> Хаа=	основной	остаток	исходя из гомологии
<400> 136
РЬе Уа1 Азп	С1п Нгз	Ьеи Суз	С1у Зег Нгз Ьеи Уа1 С1и А1а Ьеи Туг
1	5		10 15
Ьеи Уа1 Суз	С1у С1и	Агд С1у	РЬе РЬе Туг ТЬг Рго Ьуз А1а Хаа Хаа
	20		25 30
С1и А1а С1и	Азр Рго	С1п Уа1	С1у С1и Уа1 С1и Ьеи С1у С1у С1у Рго
35			40 45
С1у Ьеи С1у	С1у Ьеи	С1п Рго	Ьеи А1а Ьеи А1а С1у Рго С1п С1п Хаа
50		55	60
Хаа С1у 11е	Уа1 С1и	С1п Суз	Суз ТЬг С1у 11е Суз Зег Ьеи Туг С1п
65		70	75 80
Ьеи С1и Азп	Туг Суз	Азп
	85

<210> 137 <211> 109 <212> БЕЛОК <213> ОсЕоДоп Дедиз

<220>

<223> Препроинсулин

<400> 137 МеЕ А1а Рго

Тгр

МеЕ

Нгз

Ьеи

Ьеи

ТЬг

Уа1

Ьеи

А1а

Ьеи

Ьеи

А1а

Ьеи

1

5

10

15

Тгр С1у Рго

Азп

Зег

Уа1

С1п

А1а

Туг

Зег

Зег

С1п

Нгз

Ьеи

Суз

С1у

20

25

30

Зег Азп Ьеи

Уа1

С1и

А1а

Ьеи

Туг

МеЕ

ТЬг

Суз

С1у

Агд

Зег

С1у

РЬе

35

40

45

Туг Агд Рго

Нгз

Азр

Агд

Агд

С1и

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1п

Уа1

С1и

С1п

50

55

60

А1а С1и Ьеи

С1у

Ьеи

С1и

А1а

С1у

С1у

Ьеи

С1п

Рго

Зег

А1а

Ьеи

С1и

65

70

75

80

МеЕ 11е Ьеи

С1п

Ьуз

Агд

С1у

11е

Уа1

Азр

С1п

Суз

Суз

Азп

Азп

11е

85

90

95

Суз ТЬг РЬе

Азп

С1п

Ьеи

С1п

Азп

Туг

Суз

Азп

Уа1

Рго

100

105

<210> 138

<211> 86

<212> БЕЛОК

<213> СЫпсЫ11а Ь^еν^саиάаЕа

<220>

<223> Проинсулин

<220>

<221> НЕОПРЕДЕЛЕННЫЙ

<222> 31

<223> Хаа= основной остаток исходя из гомологии

<220>

<221> НЕОПРЕДЕЛЕННЫЙ

<222> 32

- 271 029502

<223> Хаа= основной остаток исходя из гомологии

<220>

<221> НЕОПРЕДЕЛЕННЫЙ

<222> 64

<223> Хаа= основной остаток исходя из гомологии

<220>

<221> НЕОПРЕДЕЛЕННЫЙ

<222> 65

<223> Хаа= основной остаток исходя из гомологии

<400> 138

РЬе	Ыа1	Азп	Ьуз	Н15	Ьеи	Суз	С1у
1 Ьеи	Ыа1	Суз	С1у	5 Азр	Агд	С1у	РЬе
С1и	Ьеи	С1и	20 Азр	Рго	С1п	Ыа1	С1у
С1и	А1а	35 С1у	Агд	Ьеи	С1п	Рго	40 Ьеи
Хаа	50 С1у	11е	Ыа1	Азр	С1п	55 Суз	Суз
65 Ьеи	С1и	Азп	Туг	Суз 85	70 Азп

Зег	Н15 10	Ьеи	Ыа1	Азр	А1а	Ьеи 15	Туг
РЬе 25	Туг	ТЬг	Рго	МеЕ	А1а 30	Хаа	Хаа
С1п	А1а	Азр	Рго	С1у 45	Ыа1	Ыа1	Рго
А1а	Ьеи	С1и	МеЕ 60	ТЬг	Ьеи	С1п	Хаа
ТЬг	Зег	11е 75	Суз	ТЬг	Ьеи	Туг	С1п 80

<210> 139

<211> 107

<212> БЕЛОК <213> Са11из да11из

<220>

<223> Препроинсулин

<400> 139

МеЕ	А1а	Ьеи	Тгр	11е	Агд	Зег	Ьеи
1				5
Зег	С1у	Рго	С1у 20	ТЬг	Зег	Туг	А1а
Зег	Нтз	Ьеи 35	Ыа1	С1и	А1а	Ьеи	Туг 40
РЬе	Туг 50	Зег	Рго	Ьуз	А1а	Агд 55	Агд
Зег 65	Рго	Ьеи	Агд	С1у	С1и 70	А1а	С1у
Туг	С1и	Ьуз	Ыа1	Ьуз 85	Агд	С1у	11е
Суз	Зег	Ьеи	Туг 100	С1п	Ьеи	С1и	Азп

Рго	Ьеи 10	Ьеи	А1а	Ьеи	Ьеи	Ыа1 15	РЬе
А1а 25	А1а	Азп	С1п	Нтз	Ьеи 30	Суз	С1у
Ьеи	Ыа1	Суз	С1у	С1и 45	Агд	С1у	РЬе
Азр	Ыа1	С1и	С1п 60	Рго	Ьеи	Ыа1	Зег
Ыа1	Ьеи	Рго 75	РЬе	С1п	С1п	С1и	С1и 80
Ыа1 Туг 105	С1и 90 Суз	С1п Азп	Суз	Суз	Нтз	Азп 95	ТЬг

<210> 140 <211> 103 <212> БЕЛОК <213> Зе1азрЬогиз ги£из
<220> <223>	Проинсулин

- 272 029502

<400> 140

11е

С1п

Зег

Ьеи

Рго

Ьеи

Ьеи

А1а

Ьеи

Ьеи

А1а

Ьеи

Зег

С1у

Рго

С1у

1

5

10

15

ТЬг

Зег

Нтз

А1а

А1а

Уа1

Азп

С1п

Нтз

Ьеи

Суз

С1у

Зег

Нтз

Ьеи

Уа1

20

25

30

С1и

А1а

Ьеи

Туг

Ьеи

Уа1

Суз

С1у

С1и

Агд

С1у

РЬе

РЬе

Туг

Зег

Рго

35

40

45

Ьуз

А1а

Агд

Агд

Азр

А1а

С1и

Нтз

Рго

Ьеи

Уа1

Азп

С1у

Рго

Ьеи

Нтз

50

55

60

С1у

С1и

Уа1

С1у

Азр

Ьеи

Рго

РЬе

С1п

С1п

С1и

С1и

РЬе

С1и

Ьуз

Уа1

65

70

75

80

Ьуз

Агд

С1у

11е

Уа1

С1и

С1п

Суз

Суз

Нтз

Азп

ТЬг

Суз

Зег

Ьеи

Туг

85

90

95

С1п

Ьеи

С1и

Азп

Туг

Суз

Азп

100

<210> 141

<211> 106

<212> БЕЛОК

<213> Хепориз 1аеν^з

<220>

<223> Препроинсулин 1

<400> 141

Меб

А1а

Ьеи

Тгр

Меб

С1п

Суз

Ьеи

Рго

Ьеи

Уа1

Ьеи

Уа1

Ьеи

РЬе

РЬе

1

5

10

15

Зег

ТЬг

Рго

Азп

ТЬг

С1и

А1а

Ьеи

Уа1

Азп

С1п

Нтз

Ьеи

Суз

С1у

Зег

20

25

30

Нтз

Ьеи

Уа1

С1и

А1а

Ьеи

Туг

Ьеи

Уа1

Суз

С1у

Азр

Агд

С1у

РЬе

РЬе

35

40

45

Туг

Туг

Рго

Ьуз

Уа1

Ьуз

Агд

Азр

Меб

С1и

С1п

А1а

Ьеи

Уа1

Зег

С1у

50

55

60

Рго

С1п

Азр

Азп

С1и

Ьеи

Азр

С1у

Меб

С1п

Ьеи

С1п

Рго

С1п

С1и

Туг

65

70

75

80

С1п

Ьуз

Меб

Ьуз

Агд

С1у

11е

Уа1

С1и

С1п

Суз

Суз

Нтз

Зег

ТЬг

Суз

85

90

95

Зег

Ьеи

РЬе

С1п

Ьеи

С1и

Зег

Туг

Суз

Азп

100 105

<210> 142 <211> 106 <212> БЕЛОК <213> Хепориз 1аеντз
<220>
<223>	Препроинсулин
<400>	142

Меб

А1а

Ьеи

Тгр

Меб

С1п

Суз

Ьеи

Рго

Ьеи

Уа1

Ьеи

Уа1

Ьеи

Ьеи

РЬе

1

5

10

15

Зег

ТЬг

Рго

Азп

ТЬг

С1и

А1а

Ьеи

А1а

Азп

С1п

Нтз

Ьеи

Суз

С1у

Зег

20

25

30

Нтз

Ьеи

Уа1

С1и

А1а

Ьеи

Туг

Ьеи

Уа1

Суз

С1у

Азр

Агд

С1у

РЬе

РЬе

35

40

45

Туг

Туг

Рго

Ьуз

11е

Ьуз

Агд

Азр

11е

С1и

С1п

А1а

С1п

Уа1

Азп

С1у

50

55

60

- 273 029502

Рго

С1п

Азр

Азп

С1и

Ьеи

Азр

С1у

Меб

С1п

РЬе

С1п

Рго

С1п

С1и

Туг

65

70

75

80

С1п

Ьуз

Меб

Ьуз

Агд

С1у

11е

Уа1

С1и

С1п

Суз

Суз

Нтз

Зег

ТЬг

Суз

85

90

95

Зег

Ьеи

РЬе

С1п

Ьеи

С1и

Азп

Туг

Суз

Азп

100

105

<210> 143 <211> 106 <212> БЕЛОК <213> Хепориз бгоргсаИз

<220>

<223> Препроинсулин

<400> 143 Меб А1а Ьеи

Тгр

Меб

С1п

Суз

Ьеи

Рго

Ьеи

Уа1

Ьеи

Уа1

Ьеи

Ьеи

РЬе

1

5

10

15

Зег ТЬг Рго

Азп

ТЬг

С1и

А1а

Ьеи

А1а

Азп

С1п

Нтз

Ьеи

Суз

С1у

Зег

20

25

30

Нтз Ьеи Уа1

С1и

А1а

Ьеи

Туг

Ьеи

Уа1

Суз

С1у

Азр

Агд

С1у

РЬе

РЬе

35

40

45

Туг Туг Рго

Ьуз

11е

Ьуз

Агд

Азр

11е

С1и

С1п

А1а

Меб

Уа1

Азп

С1у

50

55

60

Рго С1п Азр

Азп

С1и

Ьеи

Азр

С1у

Меб

С1п

Ьеи

С1п

Рго

С1п

С1и

Туг

65

70

75

80

С1п Ьуз Меб

Ьуз

Агд

С1у

11е

Уа1

С1и

С1п

Суз

Суз

Нтз

Зег

ТЬг

Суз

85

90

95

Зег Ьеи РЬе

С1п

Ьеи

С1и

Зег

Туг

Суз

Азп

100

105

<210> 144 <211> 106 <212> БЕЛОК <213> Напа рФргепз
<220>
<223>	Препроинсулин
<400>	144

Меб

А1а

Ьеи

Тгр

11е

С1п

Суз

Ьеи

Нтз

11е

А1а

Уа1

Ьеи

Ьеи

Зег

Ьеи

1

5

10

15

РЬе

ТЬг

Рго

ТЬг

Ьеи

Ьуз

ТЬг

РЬе

Азр

Азп

С1п

Туг

Ьеи

Суз

С1у

Зег

20

25

30

Нтз

Ьеи

Уа1

С1и

А1а

Ьеи

Туг

Меб

Уа1

Суз

С1у

Азр

Агд

С1у

РЬе

РЬе

35

40

45

Туг

Зег

Рго

Агд

Зег

Агд

Агд

Азр

Ьеи

С1и

С1п

Рго

Ьеи

Уа1

Азп

С1у

50

55

60

Ьеи

С1п

С1у

Зег

С1и

Ьеи

Азр

С1и

Меб

С1п

Уа1

С1п

Зег

С1п

А1а

РЬе

65

70

75

80

С1п

Ьуз

Агд

Ьуз

Рго

С1у

11е

Уа1

С1и

С1п

Суз

Суз

Нтз

Азп

ТЬг

Суз

85

90

95

Зег

Ьеи

Туг

Азр

Ьеи

С1и

Азп

Туг

Суз

Азп

100

105

<210> 145 <211> 81

- 274 029502

<212> БЕЛОК

<213> Апаз р1аЕугЬупсЬоз

<220>

<223> Препроинсулин

<220>

<221> НЕОПРЕДЕЛЕННЫЙ <222> 31

<223>	Хаа= основной остаток	исходя	из	гомологии
<220>
<221>	НЕОПРЕДЕЛЕННЫЙ
<222>	32
<223>	Хаа= основной остаток	исходя	из	гомологии
<220>
<221>	НЕОПРЕДЕЛЕННЫЙ
<222>	59
<223>	Хаа= основной остаток	исходя	из	гомологии
<220>
<221>	НЕОПРЕДЕЛЕННЫЙ
<222>	60
<223>	Хаа= основной остаток	исходя	из	гомологии
<400>	145

А1а

А1а

Азп

С1п

Нтз

Ьеи

Суз

С1у

Зег

Нтз

Ьеи

Ыа1

С1и

А1а

Ьеи

Туг

1

5

10

15

Ьеи

Ыа1

Суз

С1у

С1и

Агд

С1у

РЬе

РЬе

Туг

Зег

Рго

Ьуз

ТЬг

Хаа

Хаа

20

25

30

Азр

Ыа1

С1и

С1п

Рго

Ьеи

Ыа1

Азп

С1у

Рго

Ьеи

Нтз

С1у

С1и

Ыа1

С1у

35

40

45

С1и

Ьеи

Рго

РЬе

С1п

Нтз

С1и

С1и

Туг

С1п

Хаа

Хаа

С1у

11е

Ыа1

С1и

50

55

60

С1п

Суз

Суз

С1и

Азп

Рго

Суз

Зег

Ьеи

Туг

С1п

Ьеи

С1и

Азп

Туг

Суз

65

70

75

80

Азп

<210> 146

<211> 51

<212> БЕЛОК <213> Сарга Ыгсиз

<220>

<223> Препроинсулин

<400> 146

РЬе

Ыа1

Азп

С1п

Нтз

Ьеи

Суз

С1у

Зег

Нтз

Ьеи

Ыа1

С1и

А1а

Ьеи

Туг

1

5

10

15

Ьеи

Ыа1

Суз

С1у

С1и

Агд

С1у

РЬе

РЬе

Туг

ТЬг

Рго

Ьуз

А1а

С1у

11е

20

25

30

Уа1

С1и

С1п

Суз

Суз

А1а

С1у

Ыа1

Суз

Зег

Ьеи

Туг

С1п

Ьеи

С1и

Азп

35

40

45

Туг Суз Азп 50

<210> 147

- 275 029502

<211> 30

<212> БЕЛОК

<213> Ното заргепз

<220>

<223> Инсулин аспарт

<220>

<223> Аналог В-цепи инсулина

<400> 147

РЬе

Уа1

Азп

С1п

Нгз

Ьеи

Суз

С1у

Зег

Нгз

Ьеи

Уа1

С1и

А1а

Ьеи Туг

1

5

10

15

Ьеи

Уа1

Суз

С1у

С1и

Агд

С1у

РЬе

РЬе

Туг

ТЬг

Азр

Ьуз

ТЬг

20

25

30

<210> 148

<211> 30

<212> БЕЛОК

<213> Ното заргепз

<220>

<223> Инсулин лизпро

<220>

<223> Аналог В-цепи инсулина

<400> 148

РЬе

Уа1

Азп

С1п

Нгз

Ьеи

Суз

С1у

Зег

Нгз

Ьеи

Уа1

С1и

А1а

Ьеи Туг

1

5

10

15

Ьеи

Уа1

Суз

С1у

С1и

Агд

С1у

РЬе

РЬе

Туг

ТЬг

Ьуз

Рго

ТЬг

20

25

30

<210> 149

<211> 30

<212> БЕЛОК

<213> Ното заргепз

<220>

<223> Инсулин глулизин

<220>

<223> Аналог В-цепи инсулина

<400> 149

РЬе

Уа1

Ьуз

С1п

Нгз

Ьеи

Суз

С1у

Зег

Нгз

Ьеи

Уа1

С1и

А1а

Ьеи Туг

1

5

10

15

Ьеи

Уа1

Суз

С1у

С1и

Агд

С1у

РЬе

РЬе

Туг

ТЬг

Рго

С1и

ТЬг

20

25

30

<210> 150

<211> 21

<212> БЕЛОК

<213> Ното заргепз

<220>

<223> Инсулин гларгин

- 276 029502

<220>

<223> Аналог А-цепи инсулина

<400> 150

С1у 11е Уа1 С1и С1п Суз Суз ТЬг Зег 11е Суз Зег Ьеи Туг С1п Ьеи 1 5 10 15

С1и Азп Туг Суз С1у 20

<210> 151

<211> 32

<212> БЕЛОК

<213> Ηото зартепз

<220>

<223> Инсулин гларгин

<220>

<223> Аналог В-цепи инсулина

<400> 151

РЬе

Уа1

Азп

С1п

Ητз

Ьеи

Суз

С1у

Зег

Ητз

Ьеи

Уа1

С1и

А1а

Ьеи

Туг

1

5

10

15

Ьеи

Уа1

Суз

С1у

С1и

Агд

С1у

РЬе

РЬе

Туг

ТЬг

Рго

Ьуз

ТЬг

Агд

Агд

20

25

30

<210> 152

<211> 53

<212> БЕЛОК

<213> Ηото зартепз

<220>

<223> Инсулин детемир

<220>

<223> Аналог проинсулина

<220>

<221> ОТАТЫ

<222> (33)...(53)

<223> А цепь

<220>

<221> цепь

<222> (1)...(29)

<223> В цепь

<400> 152

РЬе

Уа1

Азп

С1п

Ητз

Ьеи

Суз

С1у

Зег

Ητз

Ьеи

Уа1

С1и

А1а

Ьеи

Туг

1

5

10

15

Ьеи

Уа1

Суз

С1у

С1и

Агд

С1у

РЬе

РЬе

Туг

ТЬг

Рго

Ьуз

А1а

А1а

Ьуз

20

25

30

С1у

11е

Уа1

С1и

С1п

Суз

Суз

ТЬг

Зег

11е

Суз

Зег

Ьеи

Туг

С1п

Ьеи

35

40

45

С1и

Азп

Туг

Суз

Азп

50

- 277 029502

<210> 153

<211> 30

<212> БЕЛОК

<213> Ното заргепз

<220>

<223> Аналог В-цепи инсулина

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> 28

<223> Хаа=Рго, Буз, Беи, Уа1 ог А1а

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> 29

<223> Хаа=Буз или Рго

<400> 153

РЬе

Уа1

Азп

С1п

Нбз

Беи

Суз

С1у

Зег

Нбз

Беи

Уа1

С1и

А1а

Беи Туг

1

5

10

15

Беи

Уа1

Суз

С1у

С1и

Агд

С1у

РЬе

РЬе

Туг

ТЬг

Хаа

Хаа

ТЬг

20

25

30

<210> 154

<211> 27

<212> БЕЛОК

<213> Ното заргепз

<220>

<223> Аналог В-цепи инсулина (делеции 28-30)

<400> 154

РЬе Уа1 Азп С1п Нбз Беи Суз С1у Зег Нбз Беи Уа1 С1и А1а Беи Туг 1 5 10 15

Беи Уа1 Суз С1у С1и Агд С1у РЬе РЬе Туг ТЬг 20 25

<210> 155

<211> 29

<212> БЕЛОК

<213> Ното заргепз

<220>

<223> Аналог В-цепи инсулина (делеция 27)

<400> 155

РЬе Уа1 Азп С1п Нбз Беи Суз С1у Зег Нбз Беи Уа1 С1и А1а Беи Туг 1 5 10 15

Беи Уа1 Суз С1у С1и Агд С1у РЬе РЬе Туг Рго Буз ТЬг 20 25

<210> 156

<211> 21

<212> БЕЛОК <213> Ното заргепз

- 278 029502

<220>

<223> Аналог А-цепи инсулина

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> 21

<223> Хаа=А1а, Азп, Азр, С1п, С1и, С1у, ТЬг ог Зег

<400> 156

С1у 11е Уа1 С1и С1п Суз Суз ТЬг Зег 11е Суз Зег Ьеи Туг С1п Ьеи 1 5 10 15

С1и Азп Туг Суз Хаа 20

<210> 157

<211> 31

<212> БЕЛОК

<213> Ното заргепз

<220>

<223> Аналог В-цепи инсулина

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> 1

<223> Хаа=РЬе, Азр или ничего

<220>

<221> <222> <223>	ВАРИАНТ 2 Хаа=Уа1	или	ничего
<220>
<221>	ВАРИАНТ
<222>	3
<223>	Хаа=Азп	или	Азр
<220>
<221>	ВАРИАНТ
<222>	9
<223>	Хаа=Зег	или	Азр
<220>
<221>	ВАРИАНТ
<222>	10
<223>	Хаа=Нгз	или	Азр
<220>
<221>	ВАРИАНТ
<222>	28

<223> Хаа=любая аминокислота

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> 29

<223> Хаа=Ь-Рго, Ό-Рго, Ό-гидроксипролин, Ь-гидроксипролин, Ь-(Ыметиллизин), Ό-лизин, Ь-(Ы-метиларгинин) или Ό-аргинин

<220>

- 279 029502

<221> ВАРИАНТ

<222> 30

<223> Хаа=А1а или ТЬг

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> 31

<223> Хаа=Агд, Агд-Агд, Ьуз, Ьуз-Ьуз, Агд-Ьуз, Ьуз-Агд или ничего

<400> 157

Хаа

Хаа

Азп

С1п

Нтз

Ьеи

Суз

С1у

Хаа

Хаа

Ьеи

Уа1

С1и

А1а

Ьеи Туг

1

5

10

15

Ьеи

Уа1

Суз

С1у

С1и

Агд

С1у

РЬе

РЬе

Туг

ТЬг

Хаа

Хаа

Хаа

Хаа

20

25

30

<210>	158
<211>	21
<212>	БЕЛОК
<213>	Ното зартепз
<220>
<223>	Аналог А-цепи	инсулина
<220>
<221>	ВАРИАНТ
<222>	8
<223>	Хаа=Нтз, РЬе,	С1у,	С1п,	С1и,	Зег,
<220>
<221>	ВАРИАНТ
<222>	9
<223>	Хаа=С1у, Азр,	С1и,	ТЬг,	Нтз,	С1п,
<220>
<221>	ВАРИАНТ
<222>	10
<223>	Хаа=Ьеи, Рго,	Уа1,	Нтз,	А1а,	С1и,
<220>
<221>	ВАРИАНТ
<222>	13
<223>	Хаа=Рго, Уа1,	Агд,	Нтз,	А1а,	С1и,
<220>
<221>	ВАРИАНТ
<222>	21
<223>	Хаа=Азр ог С1и
<400>	158
С1у 11е Уа1 С1и С1п	Суз	Суз Хаа Хаа Хаа
1	5				10
С1и Азп Туг Суз Хаа
	20
<210>	159
<211>	30
<212>	БЕЛОК
<213>	Ното зартепз

Азп, Азр или Рго

Азп, А1а или Рго

Азр, ТЬг, С1п или Азп

Азр, ТЬг, С1у, С1п или Азп

Суз Зег Хаа Туг С1п Ьеи 15

- 280 029502

<220>

<223> Аналог В-цепи инсулина

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> 1

<223> Хаа=РЬе, С1и, Азр, ТЬг или Зег

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> 2

<223> Хаа=Уа1, Агд, Нтз, А1а, С1и, Азр, ТЬг, Рго, С1у, С1п, Зег или Азп

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> 5

<223> Хаа=Нтз, А1а, С1и, Арз, ТЬг, Зег, С1п или Азп

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> 9

<223> Хаа=Зег, Ьеи, Азр, Рго, С1и, 11е, Уа1, Нтз, ТЬг, С1п, Азп, Меб, Туг, Тгр или РЬе

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> 10

<223> Хаа=Нтз, Азп, Ьеи, Азр, Агд, С1и, Зег, ТЬг, 11е или С1п

<220>
<221>	ВАРИАНТ
<222>	12
<223>	Хаа=Уа1,	Азп,	Нтз,	11е	или Туг
<220>
<221>	ВАРИАНТ
<222>	14
<223>	Хаа=А1а,	С1и,	Азр,	Азп,	С1п,	Зег, ТЬг,	С1у
<220>
<221>	ВАРИАНТ
<222>	16
<223>	Хаа=Туг,	Азр,	С1и,	С1п,	Азп,	Зег, ТЬг,	Нтз	или
<220>
<221>	ВАРИАНТ
<222>	17
<223>	Хаа=Ьеи,	Зег,	ТЬг,	Азп,	С1п,	С1и, Азр	или	Нтз
<220>
<221>	ВАРИАНТ
<222>	18
<223>	Хаа=Уа1,	Зег,	ТЬг,	Азп,	С1п	или Нтз
<220>
<221>	ВАРИАНТ
<222>	20
<223>	Хаа=С1у,	С1п,	Зег,	ТЬг,	Азп,	Азр, С1и,	Нтз	или

- 281 029502

<220> <221> <222> <223>	ВАРИАНТ 26 Хаа=Туг,	А1а,	Азр, Нгз или С1и
<220> <221> <222> <223>	ВАРИАНТ 27 Хаа=ТЬг,	Азр,	Нгз или С1и
<220> <221> <222> <223>	ВАРИАНТ 28 Хаа=Рго,	Азр	или С1и
<400>	159

Хаа Хаа Азп С1п Хаа Ьеи Суз С1у Хаа Хаа 1 5 10

Хаа Хаа Суз Хаа С1и Агд С1у РЬе РЬе Хаа

20 25

Ьеи Хаа С1и Хаа Ьеи Хаа 15

Хаа Хаа Ьуз ТЬг 30

<210> 160

<211> 21

<212> БЕЛОК

<213> Ното заргепз

<220>

<223> Аналог А-цепи инсулина

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> 21

<223> Хаа=Азп, С1у, А1а, Уа1, Ьеи, 11е, Суз, Туг, Азр или С1и

<400> 160

С1у 11е Уа1 С1и С1п Суз Суз ТЬг Зег 11е 1 5 10

С1и Азп Туг Суз Хаа 20

Рго, РЬе, Тгр, Меб, Зег, ТЬг,

Суз Зег Ьеи Туг С1п Ьеи 15

<210> 161

<211> 30

<212> БЕЛОК

<213> Ното заргепз

<220>

<223> Аналог В-цепи инсулина

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> 1

<223> Хаа=РЬе или ничего

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> 29

- 282 029502

<223> Хаа=Ьу, А1а, ТЬг или Зег

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> 30

<223> Хаа=ТЬг, Агд, Ьуз, Ηγ1, Огп или Стб

<400> 161

Хаа

Уа1

Азп

С1п

Ητз

Ьеи

Суз

С1у

Зег

Ητз

Ьеи

Уа1

С1и

А1а

Ьеи Туг

1

5

10

15

Ьеи

Уа1

Суз

С1у

С1и

Агд

С1у

РЬе

РЬе

Туг

ТЬг

Рго

Хаа

Хаа

20

25

30

<210> 162

<211> 21

<212> БЕЛОК

<213> Ηοηο зартепз

<220>

<223> Аналог А-цепи инсулина

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> 21

<223> Хаа=Азп, С1у, А1а, Уа1, Ьеи, 11е, Рго, РЬе, Тгр, Меб, Зег, Суз, Туг, Азр, С1и, Η^з ог С1п

<400> 162

С1у 11е Уа1 С1и С1п Суз Суз ТЬг Зег 11е Суз Зег Ьеи Туг С1п Ьеи 1 5 10 15

С1и Азп Туг Суз Хаа 20

ТЬг,

<210> 163

<211> 30

<212> БЕЛОК <213> Жзто зартепз

<220>

<223> Аналог В	-цепи	инсулина
<220> <221> ВАРИАНТ <222> 1 <223> Хаа=РЬе	или ничего
<220> <221> ВАРИАНТ <222> 3 <223> Хаа=Азп, Суз, Туг, Азр,	С1у, С1и,	А1а, Уа1, Ьеи, Ητз или С1п	11е,	Рго,	РЬе,	Тгр,	Меб,	Зег,
<220> <221> ВАРИАНТ <222> 30 <223> Хаа=Азп, Суз, Туг, Азр,	С1у, С1и,	А1а, Уа1, Ьеи, Ητз или С1п	11е,	Рго,	РЬе,	Тгр,	Меб,	Зег,

ТЬг,

ТЬг,

- 283 029502

<400> 163

Хаа Уа1

Хаа

С1п

Нтз

Ьеи

Суз

С1у

Зег

Нтз

Ьеи

Уа1

С1и

А1а

Ьеи Туг

1

5

10

15

Ьеи Уа1

Суз

С1у

С1и

Агд

С1у

РЬе

РЬе

Туг

ТЬг

Рго

Ьуз

Хаа

20

25

30

<210> 164

<211> 21

<212> БЕЛОК

<213> Ното зартепз

<220>

<223> Аналог А-цепи инсулина

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> 8

<223> Хаа=А1а ог ТЬг

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> 10

<223> Хаа=Уа1 или 11е

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> 21

<223> Хаа=Азп, Азр, С1у, Зег, ТЬг или А1а

<400> 164

С1у 11е Уа1 С1и С1п Суз Суз Хаа Зег Хаа Суз Зег Ьеи Туг С1п Ьеи 1 5 10 15

С1и Азп Туг Суз Хаа 20

<210> 165

<211> 30

<212> БЕЛОК

<213> Ното зартепз

<220>

<223> Аналог В-цепи инсулина

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> 1

<223> Хаа=РЬе или ничего

<220>

<221> ВАРИАНТ

<222> 1

<223> Хаа=ТЬг или ничего

<400> 165

Хаа

Уа1

Азп

С1п

Нтз

Ьеи

Суз

С1у

Зег

Нтз

Ьеи

Уа1

С1и

А1а

Ьеи Туг

1

5

10

15

Ьеи

Уа1

Суз

С1у

С1и

Агд

С1у

РЬе

РЬе

Туг

ТЬг

Рго

Ьуз

Хаа

20

25

30

- 284 029502

<210> <211> <212> <213>

166 6 БЕЛОК Искусственная последовательность

<220> <223>

Последовательность пептидного линкера

<400> 166

Агд Рго Рго Рго Рго Суз

1	5
<210> <211> <212> <213>	167 7 БЕЛОК Искусственная последовательность

<220> <223>

Последовательность пептидного линкера

<400> 167

Зег Зег Рго Рго Рго Рго Суз

1	5
<210> <211> <212> <213>	168 5 БЕЛОК Искусственная последовательность

<220> <223>

Последовательность пептидного линкера

<400> 168

С1у С1у С1у С1у Зег 1 5

<210> <211> <212> <213>

169 5 БЕЛОК Искусственная последовательность

<220> <223>

Последовательность пептидного линкера

<220> <221> <222> <223>

ПОВТОР (1)...(5) Повторяющийся пептидный линкер

<400> 169

С1у С1у С1у С1у Зег 1 5

<210> 170 <211> 12

- 285 029502

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность пептидного линкера

<400> 170

С1у Ьуз Зег Зег С1у Зег С1у Зег С1и Зег Ьуз Зег 1 5 10

<210> 171

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность пептидного линкера

<400> 171

С1у Зег ТЬг Зег С1у Зег С1у Ьуз Зег Зег С1и С1у Ьуз С1у 1 5 10

<210> 172

<211> 18

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность пептидного линкера

<400> 172

С1у Зег ТЬг Зег С1у Зег С1у Ьуз Зег Зег С1и С1у Зег С1у Зег ТЬг 1 5 10 15

Ьуз С1у

<210> 173

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность пептидного линкера

<400> 173

С1у Зег ТЬг Зег С1у Зег С1у Ьуз Зег Зег С1и С1у Ьуз С1у 1 5 10

<210> 174

<211> 18

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность пептидного линкера

<400> 174

- 286 029502

С1у Зег ТЬг Зег С1у Зег С1у Ьуз Рго С1у Зег С1у С1и С1у Зег ТЬг 1 5 10 15

Ьуз С1у

<210> 175

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность пептидного линкера

<400> 175

С1и С1у Ьуз Зег Зег С1у Зег С1у Зег С1и Зег Ьуз С1и РЬе 1 5 10

<210> 176

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность пептидного линкера

<400> 176

Зег Агд Зег Зег С1у 1 5

<210> 177

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность пептидного линкера

<400> 177

Зег С1у Зег Зег Суз 1 5

<210> 178

<211> 3

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность пептидного линкера

<400> 178

А1а А1а Ьуз 1

<210> 179 <211> 2

- 287 029502

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность пептидного линкера

<400> 179

Уа1 Меб 1

<210> 180

<211> 2

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность пептидного линкера

<400> 180

А1а Меб 1

<210> 181

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность пептидного линкера

<220>

<221> ПОВТОР <222> (3)...(5)

<223> 1, 2, 3,	4, 5, 6,	7,	8, 9, 10 или 11 повторов
<220> <221> ВАРИАНТ <222> 4 <223> Хаа=С1у,	С1у-С1у	ог	С1у-С1у-С1у

<400> 181

А1а Меб С1у Хаа Зег А1а Меб 1 5

210> 182

<211> 30

<212> БЕЛОК

<213> Ното зартепз

<220>

<223> НМР-1 153 В-цепь

<400> 182

РЬе

Уа1

Ьуз

С1п

Нтз

Ьеи

Суз

С1у

Зег

Нтз

Ьеи

Уа1

С1и

А1а

Ьеи Туг

1

5

10

15

Ьеи

Уа1

Суз

С1у

С1и

Агд

С1у

РЬе

РЬе

Туг

ТЬг

11е

Ьуз

ТЬг

20

25

30

- 288 029502

<210> 183

<211> 21

<212> БЕЛОК <213> Ното заргепз

<220>

<223> НМН-1	1423 А-цепь
<400> 183
С1у 11е Уа1	С1и С1п Суз Суз ТЬг	Зег 11е Суз	Зег Ьеи Туг С1п Ьеи
1	5	10	15
С1и Азп Туг	Суз С1у

20

<210> 184 <211> 32 <212> БЕЛОК <213> Ното заргепз
<220> <223>	НМН-1 1423 В

<400> 184

РЬе

Уа1

Азп

С1п

Нгз

Ьеи

Суз

С1у

Зег

Нгз

Ьеи

Уа1

С1и

А1а

Ьеи

Туг

1

5

10

15

Ьеи

Уа1

Суз

С1у

С1и

Агд

С1у

РЬе

РЬе

Туг

ТЬг

Рго

Ьуз

ТЬг

Нгз

Нгз

20

25

30

<210> 185

<211> 510

<212> БЕЛОК

<213> Рап бгод1оЕубез

<220>

<223> РН20 шимпанзе

<400> 185

Меб

С1у

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Нгз

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

Уа1

ТЬг

С1у

С1п

Азр

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нгз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

Меб

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

- 289 029502

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Нтз

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

С1п

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

Уа1

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеЕ

Агд

Зег

МеЕ

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

МеЕ

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

МеЕ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

450

455

460

11е

Азр

А1а

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

МеЕ

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Зег

С1п

11е

465

470

475

480

РЬе

Туг

Азп

А1а

Зег

Рго

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

А1а

ТЬг

МеЕ

РЬе

11е

Азр

485

490

495

Ьеи

Суз

Азр

Ьеи

Туг

Ьеи

Уа1

Рго

ТЬг

Зег

Туг

Ьеи

11е

Ьеи

500 505 510

<210> 186

<211> 512

<212> БЕЛОК

<213> Масаса ти1аЕЕа <220>

<223> РН20 макак-резус

<400> 186

МеЕ

С1у

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Нтз

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

11е

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

- 290 029502

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Буз

РЬе

50

55

60

Азп

С1и

Рго

Беи

Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

ТЬг

Ьеи

Меб

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

11е

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Ьеи

ТЬг

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Н15

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Буз

Уа1

Зег

Беи

С1п

Азр

Н15

Беи

Азр

Ьуз

Зег

Ьуз

115

120

125

С1п

Азр

11е

Ьеи

РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Беи

С1у

Меб

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Буз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Беи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

Рго

С1п

А1а

ТЬг

Азр

Буз

А1а

Буз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Буз

Азр

РЬе

Меб

Беи

С1и

ТЬг

11е

Буз

Беи

С1у

Агд

195

200

205

Зег

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Н15

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Н15

Нгз

Туг

Агд

Буз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азр

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Уа1

Уа1

260

265

270

Уа1

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Буз

Азп

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

Уа1

Туг

А1а

290

295

300

Агд

Ьеи

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Беи

Буз

РЬе

Беи

Зег

Агд

С1и

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Зег

ТЬг

Беи

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

Зег

Ьеи

Зег

11е

ТЬг

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Беи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

ТЬг

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Беи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Буз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Беи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Буз

Азр

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Беи

Н15

Беи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

Азр

11е

Агд

Беи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Нгз

С1у

Буз

Рго

ТЬг

Уа1

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1и

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

ТЬг

Азп

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

450

455

460

11е

Азр

А1а

Зег

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

Уа1

С1и

ТЬг

С1и

С1у

Зег

Рго

Рго

465

470

475

480

11е

РЬе

Туг

Азп

ТЬг

Зег

Зег

Зег

ТЬг

Уа1

Зег

ТЬг

ТЬг

Меб

РЬе

11е

485

490

495

Тгр

Агд

Ьеи

С1и

Уа1

Тгр

Азр

С1п

С1у

11е

Зег

Агд

11е

С1у

РЬе

РЬе

500

505

510

- 291 029502

<210> 187

<211> 505

<212> БЕЛОК

<213> Ното заргепз

<220>

<223> НиРН20 предшественник 1-505

<400> 187

Меб

С1у

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Нтз

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

Меб

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Нтз

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

385

390

395

400

- 292 029502

Азп Рго Азр Азп РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и 410

Ьуз

С1у С1у

Ьуз

РЬе 415

ТЬг

405

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

450

455

460

11е

Азр

А1а

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

Меб

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

465

470

475

480

РЬе

Туг

Азп

А1а

Зег

Рго

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

А1а

ТЬг

Меб

РЬе

11е

Уа1

485

490

495

Зег

11е

Ьеи

РЬе

Ьеи

11е

11е

Зег

Зег

500 505

<210> 188

<211> 503

<212> БЕЛОК

<213> Ното заргепз

<220>

<223> НиРН20 предшественник 1-503

<400> 188

Меб

С1у

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Нгз

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нгз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

Меб

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Нгз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Нгз

Нгз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

- 293 029502

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеЬ

Агд

Зег

МеЬ

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

МеЬ

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

МеЬ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

450

455

460

11е

Азр

А1а

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

МеЬ

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

465

470

475

480

РЬе

Туг

Азп

А1а

Зег

Рго

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

А1а

ТЬг

МеЬ

РЬе

11е

Уа1

485

490

495

Зег

11е

Ьеи

РЬе

Ьеи

11е

11е

500

<210> 189

<211> 501

<212> БЕЛОК <213> Ното зартепз

<220>

<223> НиРН20 предшественник 1-501 <400> 189

МеЬ

С1у

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Нтз

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

МеЬ

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

МеЬ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеЬ

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

- 294 029502

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Нтз

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

450

455

460

11е

Азр

А1а

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

Меб

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

465

470

475

480

РЬе

Туг

Азп

А1а

Зег

Рго

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

А1а

ТЬг

Меб

РЬе

11е

Уа1

485

490

495

Зег

11е

Ьеи

РЬе

Ьеи

500

<210> 190

<211> 499

<212> БЕЛОК

<213> Ното зартепз

<220>

<223> НиРН20 предшественник 1-499

<400> 190

Меб

С1у

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Нтз

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

- 295 029502

РЬе

Ьеи 50

Тгр

А1а

Тгр Азп

А1а 55

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз 60

Ьеи

С1у

Буз

РЬе

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

МеЕ

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нгз

Ьеи

Азр

Буз

А1а

Буз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

МеЕ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеЕ

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Беи

С1у

Буз

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Нгз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Нгз

Нгз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Беи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеЕ

Агд

Зег

МеЕ

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

МеЕ

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

МеЕ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нгз

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Буз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Буз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

450

455

460

11е

Азр

А1а

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

МеЕ

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

465

470

475

480

РЬе

Туг

Азп

А1а

Зег

Рго

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

А1а

ТЬг

МеЕ

РЬе

11е

Уа1

485

490

495

Зег

11е

Ьеи

<210> 191

- 296 029502

<211> 497

<212> БЕЛОК

<213> Ното заргепз

<220>

<223> НиРН20 предшественник 1-497

<400> 191

МеЕ

С1у

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Нгз

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

МеЕ

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нгз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

МеЕ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеЕ

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Нгз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Нгз

Нгз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеЕ

Агд

Зег

МеЕ

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

МеЕ

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

МеЕ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нгз

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

- 297 029502

Уа1

Агд С1у

Ьуз 420

Рго

ТЬг

Ьеи С1и

Азр 425

Ьеи

С1и С1п

РЬе

Зег 430

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

450

455

460

11е

Азр

А1а

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

МеЬ

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

465

470

475

480

РЬе

Туг

Азп

А1а

Зег

Рго

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

А1а

ТЬг

МеЬ

РЬе

11е

Уа1

485

490

495

Зег

<210> 192 <211> 495 <212> БЕЛОК <213> Ното заргепз

<220>

<223> НиРН20 предшественник

1-495

<400> 192

МеЬ

С1у

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Нгз

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

МеЬ

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нгз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

МеЬ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеЬ

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Нгз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Нгз

Нгз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

- 298 029502

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеЬ

Агд

Зег

МеЬ

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

МеЬ

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

МеЬ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

450

455

460

11е

Азр

А1а

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

МеЬ

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

465

470

475

480

РЬе

Туг

Азп

А1а

Зег

Рго

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

А1а

ТЬг

МеЬ

РЬе

11е

485

490

495

<210> 193 <211> 493

<212

’> БЕЛОК

<213> Ното зартепз

<220>

<223> НиРН20 предшественник

1-493

<400> 193

МеЬ

С1у

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Нтз

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

МеЬ

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

МеЬ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеЬ

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

- 299 029502

С1и

Буз

А1а 195

С1у Буз

Азр

РЬе

Беи Уа1 200

С1и

ТЬг

11е

Буз 205

Беи

С1у

Буз

Беи

Беи

Агд

Рго

Азп

Нтз

Беи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Беи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Нтз

Нтз

Туг

Буз

Буз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Буз

Агд

Азп

Азр

Азр

Беи

Зег

Тгр

Беи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Беи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Беи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Беи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Буз

11е

Рго

Азр

А1а

Буз

Зег

Рго

Беи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Беи

Буз

РЬе

Беи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Беи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Беи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Беи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Буз

Зег

Суз

Беи

340

345

350

Беи

Беи

Азр

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Беи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Беи

А1а

А1а

Буз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Беи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Буз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Беи

Нтз

Беи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Беи

С1и

Буз

С1у

С1у

Буз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Буз

Рго

ТЬг

Беи

С1и

Азр

Беи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Буз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Беи

Зег

Суз

Буз

С1и

Буз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Буз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

450

455

460

11е

Азр

А1а

РЬе

Беи

Буз

Рго

Рго

Меб

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

465

470

475

480

РЬе

Туг

Азп

А1а

Зег

Рго

Зег

ТЬг

Беи

Зег

А1а

ТЬг

Меб

485 490

<210> 194

<211> 491

<212> БЕЛОК

<213> Ното зартепз

<220>

<223> НиРН20 предшественник 1-491

<400> 194

Меб

С1у

Уа1

Беи

Буз

РЬе

Буз

Нтз

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Буз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Беи

Беи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Беи

ТЬг

Беи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Беи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Беи

С1у

Буз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Беи

Азр

Меб

Зег

Беи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

- 300 029502

11е Азп А1а

ТЬг С1у С1п 85

С1у Уа1

ТЬг

11е 90

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд 95

Ьеи

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

Меб

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Нтз

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

450

455

460

11е

Азр

А1а

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

Меб

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

465

470

475

480

РЬе

Туг

Азп

А1а

Зег

Рго

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

А1а

485

490

<210> <211> <212> <213>	195 489 БЕЛОК Ното зартепз
<220>

- 301 029502

<223> ΗυΡΗ20 предшественник 1-489

<400> 195

Меб

С1у

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Η^з

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Η^з

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

Меб

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Η^з

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Η^з

Η^3

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Η^з

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

- 302 029502

	450					455				460
11е	Азр	А1а	РЬе	Ьеи	Ьуз	Рго	Рго	МеВ	С1и ТЬг	С1и С1и	Рго С1п 11е
465					470				475		480
РЬе	Туг	Азп	А1а	Зег	Рго	Зег	ТЬг	Ьеи

485

<210> 196

<211> 490

<212> БЕЛОК

<213> Ното зартепз

<220>

<223> НиРН20 предшественник 1-490

<400> 196

МеВ

С1у

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Нтз

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

МеВ

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

МеВ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеВ

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Нтз

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеВ

Агд

Зег

МеВ

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

- 303 029502

Ьеи

Ьеи Азр 355

Азп Туг

МеЕ

С1и

ТЬг 360

11е

Ьеи Азп

Рго

Туг 365

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

МеЕ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

450

455

460

11е

Азр

А1а

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

МеЕ

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

465

470

475

480

РЬе

Туг

Азп

А1а

Зег

Рго

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

485 490

<210> 197

<211> 487

<212> БЕЛОК <213> Ното зартепз

<220>

<223> НиРН2С	предшественник	1-487
<400> 197
МеЕ С1у Уа1	Ьеи Ьуз РЬе Ьуз	Нтз 11е РЬе РЬе Агд Зег РЬе Уа1 Ьуз
1	5	10 15
Зег Зег С1у	Уа1 Зег С1п 11е	Уа1 РЬе ТЬг РЬе Ьеи Ьеи 11е Рго Суз
	20	25 30
Суз Ьеи ТЬг	Ьеи Азп РЬе Агд	А1а Рго Рго Уа1 11е Рго Азп Уа1 Рго
35		40 45
РЬе Ьеи Тгр	А1а Тгр Азп А1а	Рго Зег С1и РЬе Суз Ьеи С1у Ьуз РЬе
50	55	60
Азр С1и Рго	Ьеи Азр МеЕ Зег	Ьеи РЬе Зег РЬе 11е С1у Зег Рго Агд
65	70	75 80
11е Азп А1а	ТЬг С1у С1п С1у	Уа1 ТЬг 11е РЬе Туг Уа1 Азр Агд Ьеи
	85	90 95
С1у Туг Туг	Рго Туг 11е Азр	Зег 11е ТЬг С1у Уа1 ТЬг Уа1 Азп С1у
	100	105 110
С1у 11е Рго	С1п Ьуз 11е Зег	Ьеи С1п Азр Нтз Ьеи Азр Ьуз А1а Ьуз
115		120 125
Ьуз Азр 11е	ТЬг РЬе Туг МеЕ	Рго Уа1 Азр Азп Ьеи С1у МеЕ А1а Уа1
130	135	140
11е Азр Тгр	С1и С1и Тгр Агд	Рго ТЬг Тгр А1а Агд Азп Тгр Ьуз Рго
145	150	155 160
Ьуз Азр Уа1	Туг Ьуз Азп Агд	Зег 11е С1и Ьеи Уа1 С1п С1п С1п Азп
	165	170 175
Уа1 С1п Ьеи	Зег Ьеи ТЬг С1и	А1а ТЬг С1и Ьуз А1а Ьуз С1п С1и РЬе
	180	185 190
С1и Ьуз А1а	С1у Ьуз Азр РЬе	Ьеи Уа1 С1и ТЬг 11е Ьуз Ьеи С1у Ьуз
195		200 205
Ьеи Ьеи Агд	Рго Азп Нтз Ьеи	Тгр С1у Туг Туг Ьеи РЬе Рго Азр Суз
210	215	220
Туг Азп Нтз	Нтз Туг Ьуз Ьуз	Рго С1у Туг Азп С1у Зег Суз РЬе Азп
225	230	235 240
Уа1 С1и 11е	Ьуз Агд Азп Азр	Азр Ьеи Зег Тгр Ьеи Тгр Азп С1и Зег
	245	250 255
ТЬг А1а Ьеи	Туг Рго Зег 11е	Туг Ьеи Азп ТЬг С1п С1п Зег Рго Уа1

- 304 029502

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеЕ

Агд

Зег

МеЕ

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

МеЕ

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

МеЕ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

450

455

460

11е

Азр

А1а

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

МеЕ

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

465

470

475

480

РЬе

Туг

Азп

А1а

Зег

Рго

Зег

485

<210> 198

<211> 485

<212> БЕЛОК

<213> Ното заргепз

<220>

<223> НиРН20 предшественник 1-485

<400> 198

МеЕ

С1у

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Нтз

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

МеЕ

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

МеЕ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеЕ

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

- 305 029502

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз 165

Азп Агд

Зег

11е

С1и 170

Ьеи Уа1

С1п

С1п

С1п 175

Азп

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Нтз

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

450

455

460

11е

Азр

А1а

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

Меб

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

465

470

475

480

РЬе

Туг

Азп

А1а

Зег

485

<210> 199

<211> 484

<212> БЕЛОК

<213> Ното зартепз

<220>

<223> НиРН20 предшественник 1-484

<400> 199

Меб

С1у

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Нтз

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

- 306 029502

РЬе

Ьеи 50

Тгр А1а Тгр Азп

А1а 55

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз 60

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нгз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

Меб

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Нгз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Нгз

Нгз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нгз

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

450

455

460

11е

Азр

А1а

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

Меб

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

465

470

475

480

РЬе

Туг

Азп

А1а

<210> 200 <211> 476 <212> БЕЛОК

- 307 029502

<213> Ното зартепз

<220>

<223> НиРН20 предшественник 1-476

<400> 200

Меб

С1у

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Нтз

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

Меб

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Нтз

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

- 308 029502

РЬе Туг Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг 440

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и 445

Ьуз

А1а

Азр

435

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

450

455

460

11е

Азр

А1а

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

МеЕ

С1и

ТЬг

С1и

465 470 475

<210> 201 <211> 475 <212> БЕЛОК <213> Ното заргепз

<220>

<223> НиРН20 предшественник 1-475

<400> 201

МеЕ

С1у

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Нгз

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

МеЕ

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нгз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

МеЕ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеЕ

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Нгз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Нгз

Нгз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеЕ

Агд

Зег

МеЕ

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

МеЕ

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

- 309 029502

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нгз

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

450

455

460

11е

Азр

А1а

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

Меб

С1и

ТЬг

465

470

475

<210> 202 <211> 474 <212> БЕЛОК <213> Ното заргепз

<220>

<223> НиРН20 предшественник

1-474

<400> 202

Меб

С1у

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Нгз

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нгз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

Меб

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Нгз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Нгз

Нгз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

- 310 029502

А1а А1а

ТЬг 275

Ьеи

Туг Уа1

Агд

Азп Агд 280

Уа1

Агд

С1и А1а 285

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

450

455

460

11е

Азр

А1а

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

Меб

С1и

465 470

<210> 203

<211> 473

<212> БЕЛОК

<213> Ното заргепз

<220>

<223> НиРН20 предшественник 1-473

<400> 203

Меб

С1у

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Нтз

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

Меб

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

- 311 029502

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Нтз

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеЕ

Агд

Зег

МеЕ

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

МеЕ

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

МеЕ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

450

455

460

11е

Азр

А1а

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

МеЕ

465 470

<210> 204

<211> 472

<212> БЕЛОК

<213> Ното зартепз

<220>

<223> НиРН20 предшественник 1-472

<400> 204

МеЕ

С1у

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Нтз

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

МеЕ

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

- 312 029502

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нгз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

МеЬ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеЬ

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Нгз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Нгз

Нгз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеЬ

Агд

Зег

МеЬ

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

МеЬ

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

МеЬ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нгз

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

450

455

460

11е

Азр

А1а

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

465

470

<210> 205

<211> 471

<212> БЕЛОК

<213> Ното заргепз

<220>

<223> НиРН20 предшественник 1-471

<400> 205

МеЬ С1у Уа1 Ьеи Ьуз РЬе Ьуз Нгз 11е РЬе РЬе Агд Зег РЬе Уа1 Ьуз

- 313 029502

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

Меб

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Нтз

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

450

455

460

11е

Азр

А1а

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

465

470

- 314 029502

<210> 206

<211> 470

<212> БЕЛОК

<213> Ното зартепз

<220>

<223> НиРН20 предшественник 1-470

<400> 206

МеЕ

С1у

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Нтз

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

МеЕ

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

МеЕ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеЕ

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Нтз

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеЕ

Агд

Зег

МеЕ

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

МеЕ

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

МеЕ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

- 315 029502

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

450

455

460

11е

Азр

А1а

РЬе

Ьеи

Ьуз

465 470

<210> 207

<211> 469

<212> БЕЛОК

<213> Ното зартепз

<220>

<223> НиРН20 предшественник 1-469

<400> 207

Меб

С1у

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Нтз

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

Меб

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Нтз

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

- 316 029502

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеВ

Агд

Зег

МеВ

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

МеВ

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

МеВ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

450

455

460

11е

Азр

А1а

РЬе

Ьеи

465

<210> 208

<211> 468

<212> БЕЛОК

<213> Ното зартепз

<220>

<223> НиРН20 предшественник 1-468

<400> 208

МеВ

С1у

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Нтз

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

МеВ

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

МеВ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеВ

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

- 317 029502

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Нтз

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеЬ

Агд

Зег

МеЬ

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

МеЬ

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

МеЬ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

450

455

460

11е

Азр

А1а

РЬе

465

<210> 209

<211> 466

<212> БЕЛОК

<213> Ното зартепз

<220>

<223> НиРН20 предшественник 1-466

<400> 209

МеЬ

С1у

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Нтз

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

МеЬ

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

- 318 029502

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

МеЬ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеЬ

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Нтз

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеЬ

Агд

Зег

МеЬ

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

МеЬ

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

МеЬ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

450

455

460

11е

Азр

465

<210> 210

<211> 465

<212> БЕЛОК

<213> Ното зартепз

<220>

<223> НиРН20 предшественник 1-465

<400> 210

МеЬ С1у Уа1 Ьеи Ьуз РЬе Ьуз Нтз 11е РЬе РЬе Агд Зег РЬе Уа1 Ьуз

- 319 029502

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

Меб

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Нтз

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

450

455

460

11е

465

- 320 029502

<210> 211

<211> 464

<212> БЕЛОК

<213> Ното зартепз

<220>

<223> НиРН20 предшественник 1-464

<400> 211

Меб

С1у

Уа1

Беи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Нтз

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Буз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Беи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Беи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Беи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Беи

С1п

Азр

Нтз

Беи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Беи

С1у

Меб

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Буз

Азр

Уа1

Туг

Буз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Беи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Беи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Буз

А1а

Буз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Беи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Буз

Беи

С1у

Ьуз

195

200

205

Беи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Нтз

Беи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Нтз

Нтз

Туг

Ьуз

Буз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Буз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Беи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Буз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Беи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Беи

Ьуз

РЬе

Беи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Беи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Беи

340

345

350

Ьеи

Беи

Азр

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Беи

А1а

А1а

Буз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Беи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Беи

Нтз

Беи

- 321 029502

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Буз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Буз

Рго

ТЬг

Беи

С1и

Азр

Беи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Буз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Буз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

450

455

460

<210> 212 <211> 462 <212> БЕЛОК <213> Ното заргепз

<220>

<223> НиРН20 предшественник

1-462

<400> 212

МеЕ

С1у

Уа1

Беи

Буз

РЬе

Ьуз

Нгз

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Беи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Беи

ТЬг

Беи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Беи

С1у

Буз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

МеЕ

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Беи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Беи

С1п

Азр

Нгз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Буз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

МеЕ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеЕ

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Беи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Буз

А1а

Буз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Буз

Азр

РЬе

Беи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Беи

С1у

Ьуз

195

200

205

Беи

Беи

Агд

Рго

Азп

Нгз

Беи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Беи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Нгз

Нгз

Туг

Ьуз

Буз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Беи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Беи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Буз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Беи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Беи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

- 322 029502

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

450

455

460

<210> 213 <211> 460 <212> БЕЛОК <213> Ното ί

зартепз

<220>

<223> НиРН20 предшественник

1-460

<400> 213

Меб

С1у

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Нтз

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

Меб

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Нтз

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

- 323 029502

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеЕ

Агд

Зег

МеЕ

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

МеЕ

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

МеЕ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

450

455

460

<210> 214 <211> 458 <212> БЕЛОК <213> Ното заргепз

<220>

<223> НиРН20 предшественник

1-458

<400> 214

МеЕ С1у

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Нтз

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азр С1и

Рго

Ьеи

Азр

МеЕ

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у 11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

МеЕ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеЕ

А1а

Уа1

130

135

140

11е Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

- 324 029502

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Ητз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Ητз

Ητз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Ητз

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

450 455

<210> 215

<211> 456

<212> БЕЛОК

<213> Жзто зартепз

<220>

<223> Ηυ.ΡΗ20 предшественник 1-456

<400> 215

Меб

С1у

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Ητз

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

- 325 029502

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нгз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

Меб

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Нгз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Нгз

Нгз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нгз

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

450

455

<210> 216

<211> 454

<212> БЕЛОК

<213> Ното заргепз

<220>

<223> НиРН20 предшественник 1-454

- 326 029502

<400> 216

МеЕ

С1у

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Нгз

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

МеЕ

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нгз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

МеЕ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеЕ

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Нгз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Нгз

Нгз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеЕ

Агд

Зег

МеЕ

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

МеЕ

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

МеЕ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нгз

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

450

- 327 029502

<210> 217

<211> 452

<212> БЕЛОК

<213> Ното зартепз

<220>

<223> НиРН20 предшественник 1-452

<400> 217

Меб

С1у

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Нтз

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

Меб

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Нтз

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

- 328 029502

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

450

<210> 218

<211> 450

<212> БЕЛОК

<213> Ното заргепз

<220>

<223> НиРН20 предшественник 1-450

<400> 218

Меб

С1у

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Нгз

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нгз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

Меб

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Нгз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Нгз

Нгз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

- 329 029502

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеЬ

Агд

Зег

МеЬ

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

МеЬ

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

МеЬ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нгз

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435 440 445

Уа1 Ьуз 450

<210> 219

<211> 508

<212> БЕЛОК

<213> Ното заргепз

<220>

<223> НиРН2С	предшественник	1-508
<400> 219
МеЬ С1у Уа1	Ьеи Ьуз РЬе Ьуз	Нгз 11е РЬе РЬе Агд Зег РЬе Уа1 Ьуз
1	5	10 15
Зег Зег С1у	Уа1 Зег С1п 11е	Уа1 РЬе ТЬг РЬе Ьеи Ьеи 11е Рго Суз
	20	25 30
Суз Ьеи ТЬг	Ьеи Азп РЬе Агд	А1а Рго Рго Уа1 11е Рго Азп Уа1 Рго
35		40 45
РЬе Ьеи Тгр	А1а Тгр Азп А1а	Рго Зег С1и РЬе Суз Ьеи С1у Ьуз РЬе
50	55	60
Азр С1и Рго	Ьеи Азр МеЬ Зег	Ьеи РЬе Зег РЬе 11е С1у Зег Рго Агд
65	70	75 80
11е Азп А1а	ТЬг С1у С1п С1у	Уа1 ТЬг 11е РЬе Туг Уа1 Азр Агд Ьеи
	85	90 95
С1у Туг Туг	Рго Туг 11е Азр	Зег 11е ТЬг С1у Уа1 ТЬг Уа1 Азп С1у
	100	105 110
С1у 11е Рго	С1п Ьуз 11е Зег	Ьеи С1п Азр Нгз Ьеи Азр Ьуз А1а Ьуз
115		120 125
Ьуз Азр 11е	ТЬг РЬе Туг МеЬ	Рго Уа1 Азр Азп Ьеи С1у МеЬ А1а Уа1
130	135	140
11е Азр Тгр	С1и С1и Тгр Агд	Рго ТЬг Тгр А1а Агд Азп Тгр Ьуз Рго
145	150	155 160
Ьуз Азр Уа1	Туг Ьуз Азп Агд	Зег 11е С1и Ьеи Уа1 С1п С1п С1п Азп
	165	170 175
Уа1 С1п Ьеи	Зег Ьеи ТЬг С1и	А1а ТЬг С1и Ьуз А1а Ьуз С1п С1и РЬе
	180	185 190
С1и Ьуз А1а	С1у Ьуз Азр РЬе	Ьеи Уа1 С1и ТЬг 11е Ьуз Ьеи С1у Ьуз
195		200 205
Ьеи Ьеи Агд	Рго Азп Нгз Ьеи	Тгр С1у Туг Туг Ьеи РЬе Рго Азр Суз
210	215	220
Туг Азп Нгз	Нгз Туг Ьуз Ьуз	Рго С1у Туг Азп С1у Зег Суз РЬе Азп
225	230	235 240
Уа1 С1и 11е	Ьуз Агд Азп Азр	Азр Ьеи Зег Тгр Ьеи Тгр Азп С1и Зег

- 330 029502

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

450

455

460

11е

Азр

А1а

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

Меб

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

465

470

475

480

РЬе

Туг

Азп

А1а

Зег

Рго

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

А1а

ТЬг

Меб

РЬе

11е

Уа1

485

490

495

Зег

11е

Ьеи

РЬе

Ьеи

11е

11е

Зег

Зег

Уа1

А1а

Зег

500 505

<210> 220

<211> 506

<212> БЕЛОК

<213> Ното зартепз

<220>

<223> НиРН20 предшественник 1-506

<400> 220

Меб

С1у

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Нтз

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

- 331 029502

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

Меб

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Нтз

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

450

455

460

11е

Азр

А1а

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

Меб

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

465

470

475

480

РЬе

Туг

Азп

А1а

Зег

Рго

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

А1а

ТЬг

Меб

РЬе

11е

Уа1

485

490

495

Зег

11е

Ьеи

РЬе

Ьеи

11е

11е

Зег

Зег

Уа1

500

505

<210> 221

<211> 504

<212> БЕЛОК

<213> Ното заргепз

<220>

<223> НиРН20 предшественник 1-504

- 332 029502

<400> 221

МеЕ

С1у

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Нтз

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

МеЕ

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

МеЕ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеЕ

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Нтз

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеЕ

Агд

Зег

МеЕ

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

МеЕ

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

МеЕ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

450

455

460

11е

Азр

А1а

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

МеЕ

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

- 333 029502

465					470				475		480
РЬе	Туг	Азп	А1а	Зег	Рго	Зег	ТЬг	Ьеи Зег	А1а ТЬг МеЬ	РЬе 11е	Уа1
				485				490		495
Зег	11е	Ьеи	РЬе	Ьеи	11е	11е	Зег

500

<210> 222

<211> 502

<212> БЕЛОК

<213> Ното зартепз

<220>

<223> НиРН20 предшественник 1-502

<400> 222

МеЬ

С1у

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Нтз

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

МеЬ

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

МеЬ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеЬ

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Нтз

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеЬ

Агд

Зег

МеЬ

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

МеЬ

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

- 334 029502

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

МеЬ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

450

455

460

11е

Азр

А1а

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

МеЬ

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

465

470

475

480

РЬе

Туг

Азп

А1а

Зег

Рго

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

А1а

ТЬг

МеЬ

РЬе

11е

Уа1

485

490

495

Зег

11е

Ьеи

РЬе

Ьеи

11е

500

<210> 223

<211> 500

<212> БЕЛОК

<213> Ното зартепз

<220>

<223> НиРН20 предшественник 1-500

<400> 223

МеЬ

С1у

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Нтз

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

МеЬ

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

МеЬ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеЬ

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Нтз

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

- 335 029502

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Буз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Беи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Беи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Буз

Зег

Рго

Беи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Беи

Буз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Беи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Беи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Беи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Буз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Беи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Н15

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Беи

С1и

Буз

С1у

С1у

Буз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Беи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Буз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Буз

С1и

Буз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Буз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

450

455

460

11е

Азр

А1а

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

Меб

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

465

470

475

480

РЬе

Туг

Азп

А1а

Зег

Рго

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

А1а

ТЬг

Меб

РЬе

11е

Уа1

485

490

495

Зег

11е

Ьеи

РЬе

500

<210> 224

<211> 498

<212> БЕЛОК

<213> Ното заргепз

<220>

<223> НиРН20 предшественник 1-498

<400> 224

Меб

С1у

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Н15

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Буз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Беи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Беи

ТЬг

Беи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Буз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Беи

Азр

Меб

Зег

Беи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

- 336 029502

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

МеЬ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеЬ

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Нтз

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеЬ

Агд

Зег

МеЬ

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

МеЬ

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

МеЬ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

450

455

460

11е

Азр

А1а

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

МеЬ

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

465

470

475

480

РЬе

Туг

Азп

А1а

Зег

Рго

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

А1а

ТЬг

МеЬ

РЬе

11е

Уа1

485

490

495

Зег

11е

<210> 225

<211> 496

<212> БЕЛОК

<213> Ното зартепз

<220>

<223> НиРН20 предшественник 1-496

- 337 029502

<400> 225

Меб

С1у

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Нтз

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

Меб

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Нтз

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

450

455

460

11е

Азр

А1а

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

Меб

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

- 338 029502

465 470 475 480

РЬе Туг Азп А1а Зег Рго Зег ТЬг Ьеи Зег А1а ТЬг Меб РЬе 11е Уа1

485 490 495

<210> 226

<211> 494

<212> БЕЛОК

<213> Жзто зартепз

<220>

<223> ΗυΡΗ20 предшественник 1-494

<400> 226

Меб

С1у

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Ητз

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Ητз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

Меб

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Ητз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Ητз

Ητз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

- 339 029502

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

450

455

460

11е

Азр

А1а

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

Меб

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

465

470

475

480

РЬе

Туг

Азп

А1а

Зег

Рго

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

А1а

ТЬг

Меб

РЬе

485 490

<210> 227

<211> 492

<212> БЕЛОК

<213> Ното зартепз

<220>

<223> НиРН20 предшественник 1-492

<400> 227

Меб

С1у

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Нтз

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

Меб

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Нтз

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

- 340 029502

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеЕ

Агд

Зег

МеЕ

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

МеЕ

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

МеЕ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

450

455

460

11е

Азр

А1а

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

МеЕ

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

465

470

475

480

РЬе

Туг

Азп

А1а

Зег

Рго

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

А1а

ТЬг

485 490

<210> 228

<211> 488

<212> БЕЛОК

<213> Ното зартепз

<220>

<223> НиРН20 предшественник 1-488

<400> 228

МеЕ

С1у

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьуз

Нтз

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег

Зег

С1у

Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Ьеи

Ьеи

11е

Рго

Суз

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

МеЕ

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

МеЕ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеЕ

А1а

Уа1

- 341 029502

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Буз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Беи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Беи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Буз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Беи

С1у

Ьуз

195

200

205

Беи

Беи

Агд

Рго

Азп

Нгз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Беи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Нгз

Нгз

Туг

Ьуз

Буз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Беи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Беи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Беи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Беи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Буз

11е

Рго

Азр

А1а

Буз

Зег

Рго

Беи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Беи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеЕ

Агд

Зег

МеЕ

Буз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

МеЕ

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Буз

МеЕ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Беи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Буз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нгз

Беи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Буз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Буз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Беи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Буз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Беи

Зег

Суз

Буз

С1и

Буз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

450

455

460

11е

Азр

А1а

РЬе

Беи

Ьуз

Рго

Рго

МеЕ

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

465

470

475

480

РЬе

Туг

Азп

А1а

Зег

Рго

Зег

ТЬг

485

<210> 229

<211> 486

<212> БЕЛОК

<213> Ното заргепз

<220>

<223> НиРН20 предшественник 1-486

<400> 229

МеЕ

С1у Уа1 Ьеи

Ьуз

РЬе

Буз

Нгз

11е

РЬе

РЬе

Агд

Зег

РЬе

Уа1

Ьуз

1

5

10

15

Зег

Зег С1у Уа1

Зег

С1п

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

РЬе

Беи

Ьеи

11е

Рго

Суз

- 342 029502

20

25

30

Суз

Ьеи

ТЬг

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

35

40

45

РЬе

Ьеи

Тгр

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

50

55

60

Азр

С1и

Рго

Ьеи

Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

65

70

75

80

11е

Азп

А1а

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

85

90

95

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

100

105

110

С1у

11е

Рго

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нгз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

115

120

125

Ьуз

Азр

11е

ТЬг

РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

Меб

А1а

Уа1

130

135

140

11е

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

145

150

155

160

Ьуз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

165

170

175

Уа1

С1п

Ьеи

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

180

185

190

С1и

Ьуз

А1а

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

195

200

205

Ьеи

Ьеи

Агд

Рго

Азп

Нгз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

210

215

220

Туг

Азп

Нгз

Нгз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

225

230

235

240

Уа1

С1и

11е

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

245

250

255

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

260

265

270

А1а

А1а

ТЬг

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

275

280

285

Зег

Ьуз

11е

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

290

295

300

Агд

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

305

310

315

320

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

325

330

335

Уа1

11е

Тгр

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

340

345

350

Ьеи

Ьеи

Азр

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

355

360

365

Уа1

ТЬг

Ьеи

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

370

375

380

С1у

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нгз

Ьеи

385

390

395

400

Азп

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

405

410

415

Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

420

425

430

РЬе

Туг

Суз

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

435

440

445

Уа1

Ьуз

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

450

455

460

11е

Азр

А1а

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

Меб

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

465

470

475

480

РЬе

Туг

Азп

А1а

Зег

Рго

485

- 343 029502

<210> 230

<211> 472

<212> БЕЛОК

<213> Ното заргепз

<220>

<223> зрелый НиРН20 36-507

<400> 230

Ьеи

Азп РЬе Агд А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго Азп Уа1

Рго

РЬе

Ьеи

Тгр

1

5

10

15

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Ьеи

Азр

МеЕ

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг

РЬе

Туг

МеЕ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеЕ

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Ьеи

130

135

140

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Ьуз

А1а

145

150

155

160

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нтз

180

185

190

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеЕ

Агд

Зег

МеЕ

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

МеЕ

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

А1а

А1а

Ьуз

МеЕ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

- 344 029502

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Ьуз

Азр

405

410

415

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

11е

Азр

А1а

420

425

430

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

МеЬ

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

РЬе

Туг

Азп

435

440

445

А1а

Зег

Рго

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

А1а

ТЬг

МеЬ

РЬе

11е

Уа1

Зег

11е

Ьеи

450

455

460

РЬе

Ьеи

11е

11е

Зег

Зег

Уа1

А1а

465 470

<210> 231

<211> 470

<212> БЕЛОК

<213> Ното заргепз

<220>

<223> зрелый НиРН20 36-505

<400> 231

Ьеи

Азп

РЬе

Агд А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп Уа1

Рго

РЬе

Ьеи

Тгр

1

5

10

15

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Ьеи

Азр

МеЬ

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нгз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг

РЬе

Туг

МеЬ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеЬ

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Ьеи

130

135

140

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Ьуз

А1а

145

150

155

160

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Нгз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нгз

180

185

190

Нгз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

- 345 029502

290

295

300

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Ьуз

Азр

405

410

415

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

11е

Азр

А1а

420

425

430

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

Меб

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

РЬе

Туг

Азп

435

440

445

А1а

Зег

Рго

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

А1а

ТЬг

Меб

РЬе

11е

Уа1

Зег

11е

Ьеи

450

455

460

РЬе

Ьеи

11е

11е

Зег

Зег

465 470

<210> 232

<211> 468

<212> БЕЛОК

<213> Ното зартепз

<220>

<223> зрелый НиРН20 36-503

<400> 232

Ьеи

Азп РЬе Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

РЬе

Ьеи

Тгр

1

5

10

15

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Ьеи

Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг

РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

Меб

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Ьеи

130

135

140

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Ьуз

А1а

145

150

155

160

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нтз

180

185

190

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

- 346 029502

195

200

205

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нгз

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Ьуз

Азр

405

410

415

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

11е

Азр

А1а

420

425

430

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

Меб

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

РЬе

Туг

Азп

435

440

445

А1а

Зег

Рго

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

А1а

ТЬг

Меб

РЬе

11е

Уа1

Зег

11е

Ьеи

450

455

460

РЬе

Ьеи

11е

11е

465

<210> 233

<211> 466

<212> БЕЛОК

<213> Ното заргепз

<220>

<223> зрелый НиРН20 36-501

<400> 233

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

РЬе

Ьеи

Тгр

1

5

10

15

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Ьеи

Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нгз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг

РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

Меб

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

- 347 029502

С1и С1и Тгр Агд

Рго ТЬг Тгр А1а 120

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго 125

Ьуз

Азр

Уа1

115

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Ьеи

130

135

140

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Ьуз

А1а

145

150

155

160

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Нгз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нгз

180

185

190

Нгз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеЕ

Агд

Зег

МеЕ

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

МеЕ

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

А1а

А1а

Ьуз

МеЕ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нгз

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Ьуз

Азр

405

410

415

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

11е

Азр

А1а

420

425

430

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

МеЕ

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

РЬе

Туг

Азп

435

440

445

А1а

Зег

Рго

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

А1а

ТЬг

МеЕ

РЬе

11е

Уа1

Зег

11е

Ьеи

450 455 460

РЬе Ьеи 465

<210> 234

<211> 464

<212> БЕЛОК

<213> Ното заргепз

<220>

<223> зрелый НиРН20 36-499

<400> 234

Ьеи Азп	РЬе Агд А1а Рго Рго Уа1 11е Рго Азп Уа1 Рго РЬе Ьеи Тгр
1	5	10	15

- 348 029502

А1а Тгр Азп А1а 20

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз 25

Ьеи С1у

Ьуз

РЬе

Азр 30

С1и

Рго

Ьеи

Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг

РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

Меб

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Ьеи

130

135

140

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Ьуз

А1а

145

150

155

160

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нтз

180

185

190

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Ьуз

Азр

405

410

415

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

11е

Азр

А1а

420

425

430

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

Меб

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

РЬе

Туг

Азп

435

440

445

А1а

Зег

Рго

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

А1а

ТЬг

Меб

РЬе

11е

Уа1

Зег

11е

Ьеи

450

455

460

<210> 235

- 349 029502

<211> 462

<212> БЕЛОК

<213> Ното заргепз

<220>

<223> езНиРН20 36-497

<400> 235

Ьеи

Азп РЬе Агд А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

РЬе

Ьеи

Тгр

1

5

10

15

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Ьеи

Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг

РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

Меб

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Ьеи

130

135

140

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Ьуз

А1а

145

150

155

160

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нтз

180

185

190

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Ьуз

Азр

405

410

415

- 350 029502

ТЬг Азр А1а Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а 425

Азр С1у

Уа1

Суз

11е 430

Азр

А1а

420

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

Меб

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

РЬе

Туг

Азп

435

440

445

А1а

Зег

Рго

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

А1а

ТЬг

Меб

РЬе

11е

Уа1

Зег

450

455

460

<210> 236

<211> 460

<212> БЕЛОК

<213> Ното зартепз

<220>

<223> езНиРН20 36-495

<400> 236

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

РЬе

Ьеи

Тгр

1

5

10

15

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Ьеи

Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг

РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

Меб

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Ьеи

130

135

140

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Ьуз

А1а

145

150

155

160

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нтз

180

185

190

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

- 351 029502

А1а А1а

Буз

Меб 340

Суз

Зег С1п

Уа1

Ьеи 345

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у 350

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Беи

Н15

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Беи

С1и

Буз

С1у

С1у

Буз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Беи

С1и

Азр

Беи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Буз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Буз

Азр

405

410

415

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

11е

Азр

А1а

420

425

430

РЬе

Беи

Ьуз

Рго

Рго

Меб

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

РЬе

Туг

Азп

435

440

445

А1а

Зег

Рго

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

А1а

ТЬг

Меб

РЬе

11е

450

455

460

<210> 237 <211> 458 <212> БЕЛОК <213> Ното ί

заргепз

<220>

<223> езНиРН20 36-493

<400> 237

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

РЬе

Беи

Тгр

1

5

10

15

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Беи

С1у

Буз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Ьеи

Азр

Меб

Зег

Беи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Н15

Беи

Азр

Ьуз

А1а

Буз

Ьуз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг

РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Беи

С1у

Меб

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Беи

130

135

140

Зег

Беи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Буз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Ьуз

А1а

145

150

155

160

С1у

Буз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Беи

С1у

Буз

Беи

Ьеи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Н15

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Н15

180

185

190

Нгз

Туг

Ьуз

Буз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Буз

Агд

Азп

Азр

Азр

Беи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Беи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Беи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Буз

11е

245

250

255

- 352 029502

Рго Азр

А1а

Ьуз 260

Зег

Рго

Ьеи

Рго Уа1 265

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд 270

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеЕ

Агд

Зег

МеЕ

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

МеЕ

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

А1а

А1а

Ьуз

МеЕ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Ьуз

Азр

405

410

415

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

11е

Азр

А1а

420

425

430

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

МеЕ

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

РЬе

Туг

Азп

435

440

445

А1а

Зег

Рго

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

А1а

ТЬг

МеЕ

450 455

<210> 238

<211> 456

<212> БЕЛОК

<213> Ното зартепз

<220>

<223> езНиРН20 36-491

<400> 238

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

РЬе

Ьеи

Тгр

1

5

10

15

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Ьеи

Азр

МеЕ

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг

РЬе

Туг

МеЕ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеЕ

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Ьеи

130

135

140

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Ьуз

А1а

145

150

155

160

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Агд

165

170

175

- 353 029502

Рго Азп Нтз

Ьеи 180

Тгр С1у Туг Туг

Ьеи 185

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг 190

Азп

Нтз

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеЬ

Агд

Зег

МеЬ

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

МеЬ

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

А1а

А1а

Ьуз

МеЬ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Ьуз

Азр

405

410

415

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

11е

Азр

А1а

420

425

430

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

МеЬ

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

РЬе

Туг

Азп

435

440

445

А1а

Зег

Рго

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

А1а

450 455

<210> 239

<211> 454

<212> БЕЛОК

<213> Ното зартепз

<220>

<223> зрелый НиРН20 36-489

<400> 239

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

РЬе

Ьеи

Тгр

1

5

10

15

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Ьеи

Азр

МеЬ

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

85

90

95

- 354 029502

ТЬг

РЬе

Туг Меб 100

Рго

Уа1

Азр

Азп Ьеи С1у Меб 105

А1а

Уа1

11е 110

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Ьеи

130

135

140

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Ьуз

А1а

145

150

155

160

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Ητз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Ητз

180

185

190

Ητз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Ητз

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Ьуз

Азр

405

410

415

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

11е

Азр

А1а

420

425

430

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

Меб

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

РЬе

Туг

Азп

435

440

445

А1а

Зег

Рго

Зег

ТЬг

Ьеи

450

<210> 240

<211> 455

<212> БЕЛОК

<213> Жзто зартепз

<220>

<223> зрелый Ηυ.ΡΗ20 36-490

<400> 240

Ьеи Азп	РЬе Агд А1а Рго Рго Уа1 11е Рго Азп Уа1 Рго РЬе Ьеи Тгр
1	5	10	15

- 355 029502

А1а Тгр Азп А1а 20

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз 25

Ьеи С1у

Ьуз

РЬе

Азр 30

С1и

Рго

Ьеи

Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг

РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

Меб

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Ьеи

130

135

140

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Ьуз

А1а

145

150

155

160

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нтз

180

185

190

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Ьуз

Азр

405

410

415

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

11е

Азр

А1а

420

425

430

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

Меб

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

РЬе

Туг

Азп

435

440

445

А1а

Зег

Рго

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

450

455

<210> 241

- 356 029502

<211> 452

<212> БЕЛОК

<213> Ното заргепз

<220>

<223> зрелый НиРН20 36-487

<400> 241

Беи

Азп РЬе Агд А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

РЬе

Беи

Тгр

1

5

10

15

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Беи

С1у

Буз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Беи

Азр

МеЬ

Зег

Беи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Беи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п

Буз

11е

Зег

Беи

С1п

Азр

Нгз

Беи

Азр

Буз

А1а

Буз

Буз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг

РЬе

Туг

МеЬ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Беи

С1у

МеЬ

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Буз

Рго

Буз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг

Буз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Беи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Беи

130

135

140

Зег

Беи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Буз

А1а

Буз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Буз

А1а

145

150

155

160

С1у

Буз

Азр

РЬе

Беи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Буз

Беи

С1у

Буз

Беи

Беи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Нгз

Беи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Беи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нгз

180

185

190

Нгз

Туг

Буз

Буз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Буз

Агд

Азп

Азр

Азр

Беи

Зег

Тгр

Беи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Беи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Беи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Беи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Буз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Буз

Зег

Рго

Беи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Беи

Буз

РЬе

Беи

Зег

С1п

Азр

С1и

Беи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Беи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Беи

Зег

11е

МеЬ

Агд

Зег

МеЬ

Буз

Зег

Суз

Беи

Беи

Беи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

МеЬ

С1и

ТЬг

11е

Беи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Беи

325

330

335

А1а

А1а

Буз

МеЬ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Беи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Буз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Беи

Нгз

Беи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Беи

С1и

Буз

С1у

С1у

Буз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Буз

Рго

ТЬг

Беи

С1и

Азр

Беи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Буз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Беи

Зег

Суз

Буз

С1и

Буз

А1а

Азр

Уа1

Буз

Азр

405

410

415

- 357 029502

ТЬг

Азр А1а Уа1 420

Азр Уа1

Суз

11е А1а 425

Азр

С1у Уа1

Суз

11е 430

Азр

А1а

РЬе

Ьеи

Буз

Рго

Рго

МеЕ

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

РЬе

Туг

Азп

435

440

445

А1а

Зег

Рго

Зег

450

<210> 242

<211> 450

<212> БЕЛОК

<213> Ното заргепз

<220>

<223> Зрелый НиРН20 36-485

<400> 242

Беи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

РЬе

Ьеи

Тгр

1

5

10

15

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Буз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Беи

Азр

МеЕ

Зег

Беи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п

Буз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нгз

Беи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг

РЬе

Туг

МеЕ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеЕ

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Буз

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг

Буз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Беи

130

135

140

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Буз

А1а

145

150

155

160

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Буз

Ьеи

С1у

Буз

Беи

Беи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Нгз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нгз

180

185

190

Нгз

Туг

Буз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Беи

Зег

Тгр

Беи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Беи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Беи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Буз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Буз

РЬе

Беи

Зег

С1п

Азр

С1и

Беи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Беи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Беи

Зег

11е

МеЕ

Агд

Зег

МеЕ

Буз

Зег

Суз

Беи

Ьеи

Ьеи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

МеЕ

С1и

ТЬг

11е

Беи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

- 358 029502

А1а А1а

Ьуз

МеЬ 340

Суз

Зег С1п

Уа1

Ьеи 345

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у 350

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Ьуз

Азр

405

410

415

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

11е

Азр

А1а

420

425

430

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

МеЬ

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

РЬе

Туг

Азп

435

440

445

А1а

Зег

450

<210> 243 <211> 449 <212> БЕЛОК <213> Ното ί

зартепз

<220>

<223> Зрелый НиРН20

36-484

<400> 243

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

РЬе

Ьеи

Тгр

1

5

10

15

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Ьеи

Азр

МеЬ

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг

РЬе

Туг

МеЬ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеЬ

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Ьеи

130

135

140

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Ьуз

А1а

145

150

155

160

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нтз

180

185

190

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

- 359 029502

Рго Азр

А1а

Ьуз 260

Зег

Рго

Ьеи

Рго Уа1 265

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд 270

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Ьуз

Азр

405

410

415

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

11е

Азр

А1а

420

425

430

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

Меб

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

РЬе

Туг

Азп

435

440

445

А1а

<210> 244 <211> 441 <212> БЕЛОК <213> Ното ί

зартепз

<220>

<223> Зрелый НиРН20

36-476

<400> 244

Ьеи Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

РЬе

Ьеи

Тгр

1

5

10

15

А1а Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Ьеи Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

Меб

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Ьеи

130

135

140

Зег Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Ьуз

А1а

145

150

155

160

С1у Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Агд

165

170

175

- 360 029502

Рго Азп Нтз

Ьеи 180

Тгр С1у Туг

Туг

Ьеи 185

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг 190

Азп

Нтз

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеЬ

Агд

Зег

МеЬ

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

МеЬ

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

А1а

А1а

Ьуз

МеЬ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Ьуз

Азр

405

410

415

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

11е

Азр

А1а

420

425

430

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

МеЬ

С1и

ТЬг

С1и

435 440

<210> 245

<211> 440

<212> БЕЛОК

<213> Ното зартепз

<220>

<223> Зрелый НиРН20 36-475

<400> 245

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

РЬе

Ьеи

Тгр

1

5

10

15

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Ьеи

Азр

МеЬ

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг

РЬе

Туг

МеЬ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеЬ

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

- 361 029502

С1и

С1и

Тгр 115

Агд

Рго ТЬг Тгр А1а Агд Азп Тгр 120

Буз

Рго 125

Буз

Азр

Уа1

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Беи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Беи

130

135

140

Зег

Беи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Буз

А1а

Буз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Буз

А1а

145

150

155

160

С1у

Буз

Азр

РЬе

Беи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Буз

Беи

С1у

Буз

Беи

Беи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Нгз

Беи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Беи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нгз

180

185

190

Нгз

Туг

Буз

Буз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Беи

Зег

Тгр

Беи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Беи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Беи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Беи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Буз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Буз

Зег

Рго

Беи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Беи

Буз

РЬе

Беи

Зег

С1п

Азр

С1и

Беи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Беи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Беи

Зег

11е

МеЕ

Агд

Зег

МеЕ

Буз

Зег

Суз

Беи

Беи

Беи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

МеЕ

С1и

ТЬг

11е

Беи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Беи

325

330

335

А1а

А1а

Буз

МеЕ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Беи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Буз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Беи

Нгз

Беи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Беи

С1и

Буз

С1у

С1у

Буз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Беи

С1и

Азр

Беи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Буз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Беи

Зег

Суз

Буз

С1и

Буз

А1а

Азр

Уа1

Буз

Азр

405

410

415

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

11е

Азр

А1а

420

425

430

РЬе

Беи

Буз

Рго

Рго

МеЕ

С1и

ТЬг

435 440

<210> 246

<211> 439

<212> БЕЛОК

<213> Ното заргепз

<220>

<223> Зрелый НиРН20 36-474

<400> 246

Беи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

РЬе

Беи

Тгр

1

5

10

15

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Беи

С1у

Буз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Беи

Азр

МеЕ

Зег

Беи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

- 362 029502

ТЬг

С1у 50

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е 55

РЬе

Туг Уа1

Азр Агд 60

Ьеи

С1у

Туг

Туг

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг

РЬе

Туг

МеЕ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеЕ

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Ьеи

130

135

140

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Ьуз

А1а

145

150

155

160

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нтз

180

185

190

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеЕ

Агд

Зег

МеЕ

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

МеЕ

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

А1а

А1а

Ьуз

МеЕ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Ьуз

Азр

405

410

415

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

11е

Азр

А1а

420

425

430

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

МеЕ

С1и

435

<210> 247

<211> 438

<212> БЕЛОК

<213> Ното зартепз

<220>

<223> Зрелый НиРН20 36-473

- 363 029502

<400> 247

Ьеи Азп РЬе Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп Уа1

Рго

РЬе

Ьеи

Тгр

1

5

10

15

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Ьеи

Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нгз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг

РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

Меб

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Ьеи

130

135

140

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Ьуз

А1а

145

150

155

160

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Нгз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нгз

180

185

190

Нгз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нгз

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Ьуз

Азр

405

410

415

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

11е

Азр

А1а

420

425

430

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

Меб

435

- 364 029502

<210> 248

<211> 437

<212> БЕЛОК

<213> Ното заргепз

<220>

<223> Зрелый НиРН20 36-472

<400> 248

Ьеи Азп

РЬе

Агд А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

РЬе

Ьеи

Тгр

1

5

10

15

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Ьеи

Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нгз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг

РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

Меб

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Ьеи

130

135

140

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Ьуз

А1а

145

150

155

160

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Нгз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нгз

180

185

190

Нгз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нгз

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

- 365 029502

Зег

Суз

Туг

Зег ТЬг 405

Ьеи

Зег Суз

Ьуз

С1и 410

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Ьуз 415

Азр

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

11е

Азр

А1а

420

425

430

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

435

<210> 249

<211> 436

<212> БЕЛОК

<213> Ното заргепз

<220>

<223> Зрелый НиРН20 36-471

<400> 249

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

РЬе

Ьеи

Тгр

1

5

10

15

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Ьеи

Азр

МеЕ

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг

РЬе

Туг

МеЕ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеЕ

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Ьеи

130

135

140

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Ьуз

А1а

145

150

155

160

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нтз

180

185

190

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеЕ

Агд

Зег

МеЕ

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

МеЕ

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

- 366 029502

А1а А1а

Ьуз

Меб 340

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи 345

Суз

С1п С1и

С1п

С1у 350

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Ьуз

Азр

405

410

415

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

11е

Азр

А1а

420

425

430

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

435

<210> 250

<211> 435

<212> БЕЛОК

<213> Ното зартепз

<220>

<223> Зрелый НиРН20 36-470

<400> 250

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

РЬе

Ьеи

Тгр

1

5

10

15

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Ьеи

Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг

РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

Меб

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Ьеи

130

135

140

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Ьуз

А1а

145

150

155

160

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нтз

180

185

190

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

- 367 029502

РЬе ТЬг Азр 275

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе 280

Ьеи

Зег С1п Азр С1и 285

Ьеи

Уа1

Туг

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Ьуз

Азр

405

410

415

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

11е

Азр

А1а

420

425

430

РЬе

Ьеи

Ьуз

435

<210> 251

<211> 434

<212> БЕЛОК

<213> Ното зартепз

<220>

<223> Зрелый НиРН20 36-469

<400> 251

Ьеи Азп РЬе Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

РЬе

Ьеи

Тгр

1

5

10

15

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Ьеи

Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг

РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

Меб

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Ьеи

130

135

140

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Ьуз

А1а

145

150

155

160

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нтз

180

185

190

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

- 368 029502

Ьуз

Агд Азп 210

Азр

Азр

Ьеи

Зег 215

Тгр

Ьеи Тгр

Азп С1и 220

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Ьуз

Азр

405

410

415

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

11е

Азр

А1а

420

425

430

РЬе

Ьеи

<210> 252 <211> 433 <212> БЕЛОК <213> Ното ί

заргепз

<220>

<223> Зрелый НиРН20

36-468

<400> 252

Ьеи Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

РЬе

Ьеи

Тгр

1

5

10

15

А1а Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Ьеи Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

Меб

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Ьеи

130

135

140

Зег Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Ьуз

А1а

145

150

155

160

- 369 029502

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи Уа1 165

С1и

ТЬг

11е

Ьуз 170

Ьеи

С1у

Ьуз

Ьеи

Ьеи 175

Агд

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нтз

180

185

190

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Ьуз

Азр

405

410

415

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

11е

Азр

А1а

420

425

430

РЬе

<210> 253 <211> 431 <212> БЕЛОК <213> Ното зартепз

<220>

<223> Зрелый НиРН20

36-

466

<400> 253 Ьеи Азп РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

РЬе

Ьеи

Тгр

1

5

10

15

А1а Тгр Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Ьеи Азр Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг С1у С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго Туг 11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п Ьуз 11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг РЬе Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

Меб

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

- 370 029502

С1и С1и Тгр Агд

Рго ТЬг Тгр А1а Агд Азп Тгр 120

Ьуз

Рго 125

Буз

Азр

Уа1

115

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Беи

130

135

140

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Буз

А1а

Буз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Буз

А1а

145

150

155

160

С1у

Буз

Азр

РЬе

Беи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Буз

Ьеи

С1у

Буз

Беи

Беи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Н15

Беи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Н15

180

185

190

Нгз

Туг

Буз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Беи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Беи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Беи

Буз

РЬе

Беи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Беи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Беи

Ьеи

Ьеи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Беи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Буз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Беи

Н15

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Беи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Буз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Буз

Рго

ТЬг

Беи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Буз

Азр

405

410

415

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

11е

Азр

420

425

430

<210> 254 <211> 430 <212> БЕЛОК <213> Ното заргепз

<220>

<223> Зрелый

[ НиРН20

36-

465

<400> 254 Беи Азп РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

РЬе

Ьеи

Тгр

1

5

10

15

А1а Тгр Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Буз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Беи Азр Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг С1у С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Беи

С1у

Туг

Туг

50 55 60

- 371 029502

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Ητз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг

РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

Меб

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Ьеи

130

135

140

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Ьуз

А1а

145

150

155

160

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Ητз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Ητз

180

185

190

Ητз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Ητз

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Ьуз

Азр

405

410

415

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

11е

420 425 430

<210> 255

<211> 429

<212> БЕЛОК <213> Жзто зартепз

<220>

<223> Зрелый ΗυΡΗ20 36-464

<400> 255

Ьеи Азп	РЬе Агд А1а Рго Рго Уа1 11е Рго Азп Уа1 Рго РЬе Ьеи Тгр
1	5	10	15

- 372 029502

А1а Тгр Азп А1а

Рго

Зег С1и

РЬе

Суз 25

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

Азр 30

С1и

Рго

20

Ьеи

Азр

МеЕ

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Беи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п

Ьуз

11е

Зег

Беи

С1п

Азр

Нгз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг

РЬе

Туг

МеЕ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Беи

С1у

МеЕ

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Буз

Рго

Буз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг

Буз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Беи

130

135

140

Зег

Беи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Буз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Буз

А1а

145

150

155

160

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Беи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Буз

Ьеи

С1у

Ьуз

Беи

Беи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Нгз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Беи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нгз

180

185

190

Нгз

Туг

Ьуз

Буз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Буз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Беи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Буз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Беи

Буз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Беи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Беи

Зег

11е

МеЕ

Агд

Зег

МеЕ

Буз

Зег

Суз

Беи

Ьеи

Ьеи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

МеЕ

С1и

ТЬг

11е

Беи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

А1а

А1а

Буз

МеЕ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Беи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Беи

Нгз

Беи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Беи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Буз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Буз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Буз

Азр

405

410

415

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

420

425

<210> 256

<211> 427

<212> БЕЛОК <213> Ното заргепз

- 373 029502

<220>

<223> Зрелый НиРН20 36-462

<400> 256

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

РЬе

Ьеи

Тгр

1

5

10

15

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Ьеи

Азр

МеЬ

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг

РЬе

Туг

МеЬ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеЬ

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Ьеи

130

135

140

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Ьуз

А1а

145

150

155

160

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нтз

180

185

190

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеЬ

Агд

Зег

МеЬ

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

МеЬ

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

А1а

А1а

Ьуз

МеЬ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Ьуз

Азр

405

410

415

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

420

425

- 374 029502

<210> 257

<211> 425

<212> БЕЛОК

<213> Ното заргепз

<220>

<223> Зрелый НиРН20 36-460

<400> 257

Ьеи Азп

РЬе

Агд А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

РЬе

Ьеи

Тгр

1

5

10

15

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Ьеи

Азр

МеЬ

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нгз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг

РЬе

Туг

МеЬ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеЬ

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Беи

130

135

140

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Ьуз

А1а

145

150

155

160

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Нгз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нгз

180

185

190

Нгз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеЬ

Агд

Зег

МеЬ

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

МеЬ

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

А1а

А1а

Ьуз

МеЬ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нгз

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

- 375 029502

Зег Суз	Туг	Зег	ТЬг Ьеи 405	Зег Суз	Ьуз	С1и Ьуз А1а Азр Уа1 410	Ьуз Азр 415
ТЬг	Азр	А1а	Уа1	Азр	Уа1	Суз	11е	А1а
			420					425

<210> 258

<211> 423

<212> БЕЛОК

<213> Ното заргепз

<220>

<223> Зрелый НиРН20 36-458

<400> 258

Ьеи Азп РЬе Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

РЬе

Ьеи

Тгр

1

5

10

15

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Ьеи

Азр

МеЕ

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нгз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг

РЬе

Туг

МеЕ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеЕ

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Ьеи

130

135

140

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Ьуз

А1а

145

150

155

160

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Нгз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нгз

180

185

190

Нгз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеЕ

Агд

Зег

МеЕ

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

Ьеи

Беи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

МеЕ

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

А1а

А1а

Ьуз

МеЕ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

- 376 029502

11е

Агд

Ьуз 355

Азп

Тгр Азп Зег

Зег Азр Туг 360

Ьеи

Нтз

Ьеи Азп 365

Рго

Азр

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Ьуз

Азр

405

410

415

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

420

<210> 259

<211> 421

<212> БЕЛОК

<213> Ното зартепз

<220>

<223> Зрелый НиРН20 36-456

<400> 259

Ьеи

Азп

РЬе Агд

А1а

Рго

Рго Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

РЬе

Ьеи

Тгр

1

5

10

15

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Ьеи

Азр

МеЕ

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг

РЬе

Туг

МеЕ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеЕ

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Ьеи

130

135

140

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Ьуз

А1а

145

150

155

160

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нтз

180

185

190

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

- 377 029502

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Ьуз

Азр

405

410

415

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

420

<210> 260

<211> 419

<212> БЕЛОК

<213> Ното зартепз

<220>

<223> Зрелый НиРН20 36-454

<400> 260

Ьеи Азп РЬе Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

РЬе

Ьеи

Тгр

1

5

10

15

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Ьеи

Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг

РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

Меб

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Ьеи

130

135

140

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Ьуз

А1а

145

150

155

160

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нтз

180

185

190

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

- 378 029502

Рго Азр

А1а

Ьуз 260

Зег

Рго

Ьеи

Рго Уа1 265

РЬе А1а

Туг

ТЬг

Агд 270

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Ьуз

Азр

405

410

415

ТЬг

Азр

А1а

<210> 261 <211> 417 <212> БЕЛОК <213> Ното ί

зартепз

<220>

<223> Зрелый НиРН20

36-452

<400> 261

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

РЬе

Ьеи

Тгр

1

5

10

15

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Ьеи

Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг

РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

Меб

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Ьеи

130

135

140

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Ьуз

А1а

145

150

155

160

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нтз

180

185

190

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

210

215

220

- 379 029502

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеЬ

Агд

Зег

МеЬ

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

МеЬ

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

А1а

А1а

Ьуз

МеЬ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Ьуз

Азр

405

410

415

ТЬг

<210> 262

<211> 415 <212> БЕЛОК

<213> Ното зартепз

<220>

<223> Зрелый НиРН20

36-450

<400> 262

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

РЬе

Ьеи

Тгр

1

5

10

15

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Ьеи

Азр

МеЬ

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг

РЬе

Туг

МеЬ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеЬ

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Ьеи

130

135

140

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Ьуз

А1а

145

150

155

160

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нтз

180

185

190

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

- 380 029502

195

200

205

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нгз

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Ьуз

405

410

415

<210> 263 <211> 473 <212> БЕЛОК <213> Ното

заргепз

<220>

<223> Зрелый НиРН20

36-

508

<400> 263

Ьеи Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

РЬе

Ьеи

Тгр

1

5

10

15

А1а Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Ьеи Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нгз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

Меб

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Ьеи

130

135

140

Зег Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Ьуз

А1а

145

150

155

160

С1у Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Агд

165

170

175

- 381 029502

Рго

Азп

Нгз

Ьеи Тгр 180

С1у Туг

Туг

Ьеи 185

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг 190

Азп

Нгз

Нгз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нгз

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Ьуз

Азр

405

410

415

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

11е

Азр

А1а

420

425

430

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

Меб

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

РЬе

Туг

Азп

435

440

445

А1а

Зег

Рго

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

А1а

ТЬг

Меб

РЬе

11е

Уа1

Зег

11е

Ьеи

450

455

460

РЬе

Ьеи

11е

11е

Зег

Зег

Уа1

А1а

Зег

465 470

<210> 264

<211> 471

<212> БЕЛОК

<213> Ното заргепз

<220>

<223> Зрелый НиРН20 36-506

<400> 264

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

РЬе

Ьеи

Тгр

1

5

10

15

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Ьеи

Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

- 382 029502

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи 85

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр 90

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр 95

11е

ТЬг

РЬе

Туг

МеЬ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеЬ

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Ьеи

130

135

140

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Ьуз

А1а

145

150

155

160

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нтз

180

185

190

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеЬ

Агд

Зег

МеЬ

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

МеЬ

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

А1а

А1а

Ьуз

МеЬ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Ьуз

Азр

405

410

415

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

11е

Азр

А1а

420

425

430

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

МеЬ

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

РЬе

Туг

Азп

435

440

445

А1а

Зег

Рго

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

А1а

ТЬг

МеЬ

РЬе

11е

Уа1

Зег

11е

Ьеи

450

455

460

РЬе

Ьеи

11е

11е

Зег

Зег

Уа1

465

470

<210> 265

<211> 469

<212> БЕЛОК

<213> Ното зартепз

<220>

<223> Зрелый НиРН20 36-504

- 383 029502

<400> 265

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

РЬе

Ьеи

Тгр

1

5

10

15

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Ьеи

Азр

МеЕ

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг

РЬе

Туг

МеЕ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеЕ

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Ьеи

130

135

140

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Ьуз

А1а

145

150

155

160

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нтз

180

185

190

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеЕ

Агд

Зег

МеЕ

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

МеЕ

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

А1а

А1а

Ьуз

МеЕ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Ьуз

Азр

405

410

415

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

11е

Азр

А1а

420

425

430

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

МеЕ

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

РЬе

Туг

Азп

435

440

445

А1а

Зег

Рго

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

А1а

ТЬг

МеЕ

РЬе

11е

Уа1

Зег

11е

Ьеи

450

455

460

- 384 029502

РЬе Ьеи 11е 11е Зег 465

<210> 266

<211> 467

<212> БЕЛОК

<213> Ното заргепз

<220>

<223> Зрелый НиРН20 36-502

<400> 266

Ьеи Азп

РЬе Агд А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

РЬе

Ьеи

Тгр

1

5

10

15

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Ьеи

Азр

МеЕ

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг

РЬе

Туг

МеЕ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

МеЕ

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Ьеи

130

135

140

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Ьуз

А1а

145

150

155

160

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нтз

180

185

190

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеЕ

Агд

Зег

МеЕ

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

МеЕ

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

А1а

А1а

Ьуз

МеЕ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

- 385 029502

Азп

РЬе А1а 370

11е

С1п

Беи С1и 375

Буз

С1у

С1у

Буз

РЬе 380

ТЬг Уа1

Агд

С1у

Ьуз

Рго

ТЬг

Беи

С1и

Азр

Беи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Буз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Беи

Зег

Суз

Буз

С1и

Буз

А1а

Азр

Уа1

Буз

Азр

405

410

415

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

11е

Азр

А1а

420

425

430

РЬе

Беи

Буз

Рго

Рго

Меб

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

РЬе

Туг

Азп

435

440

445

А1а

Зег

Рго

Зег

ТЬг

Беи

Зег

А1а

ТЬг

Меб

РЬе

11е

Уа1

Зег

11е

Беи

450

455

460

РЬе

Беи

11е

465

<210> 267

<211> 465

<212> БЕЛОК

<213> Ното зартепз

<220>

<223> Зрелый НиРН20 36-500

<400> 267

Беи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

РЬе

Беи

Тгр

1

5

10

15

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Беи

С1у

Буз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Беи

Азр

Меб

Зег

Беи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Беи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п

Буз

11е

Зег

Беи

С1п

Азр

Нтз

Беи

Азр

Буз

А1а

Буз

Буз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг

РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Беи

С1у

Меб

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Буз

Рго

Буз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг

Буз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Беи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Беи

130

135

140

Зег

Беи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Буз

А1а

Буз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Буз

А1а

145

150

155

160

С1у

Буз

Азр

РЬе

Беи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Буз

Беи

С1у

Буз

Беи

Беи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Нтз

Беи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Беи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нтз

180

185

190

Нтз

Туг

Буз

Буз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Буз

Агд

Азп

Азр

Азр

Беи

Зег

Тгр

Беи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Беи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Беи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Беи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Буз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Буз

Зег

Рго

Беи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

- 386 029502

РЬе ТЬг Азр С1п Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе 280

Ьеи

Зег

С1п Азр

С1и 285

Ьеи

Уа1

Туг

275

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Η^з

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Ьуз

Азр

405

410

415

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

11е

Азр

А1а

420

425

430

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

Меб

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

РЬе

Туг

Азп

435

440

445

А1а

Зег

Рго

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

А1а

ТЬг

Меб

РЬе

11е

Уа1

Зег

11е

Ьеи

450

455

460

РЬе

465

<210> 268 <211> 463 <212> БЕЛОК <213> Жзто ί

зартепз

<220>

<223> Зрелый ΗυΡΗ20

36-498

<400> 268

Ьеи Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

РЬе

Ьеи

Тгр

1

5

10

15

А1а Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Ьеи Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Ητз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

Меб

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Ьеи

130

135

140

Зег Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Ьуз

А1а

145

150

155

160

С1у Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Агд

165

170

175

- 387 029502

Рго Азп Нтз

Ьеи 180

Тгр

С1у Туг

Туг

Ьеи 185

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг 190

Азп

Нтз

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Ьуз

Азр

405

410

415

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

11е

Азр

А1а

420

425

430

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

Меб

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

РЬе

Туг

Азп

435

440

445

А1а

Зег

Рго

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

А1а

ТЬг

Меб

РЬе

11е

Уа1

Зег

11е

450

455

460

<210> 269 <211> 461 <212> БЕЛОК <213> Ното заргепз

<220>

<223> езНиРН20 :

36-496

<400> 269 Ьеи Азп РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

РЬе

Ьеи

Тгр

1

5

10

15

А1а Тгр Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Ьеи Азр Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг С1у С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго Туг 11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п Ьуз 11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

85 90 95

- 388 029502

ТЬг

РЬе

Туг Меб 100

Рго

Уа1

Азр

Азп Ьеи С1у Меб 105

А1а

Уа1

11е 110

Азр

Тгр

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Ьеи

130

135

140

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Ьуз

А1а

145

150

155

160

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нтз

180

185

190

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Ьеи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Ьуз

Азр

405

410

415

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

11е

Азр

А1а

420

425

430

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

Меб

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

РЬе

Туг

Азп

435

440

445

А1а

Зег

Рго

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

А1а

ТЬг

Меб

РЬе

11е

Уа1

450 455 460

<210> 270

<211> 459

<212> БЕЛОК

<213> Ното зартепз

<220>

<223> езНиРН20 36-494

<400> 270

Ьеи Азп	РЬе Агд А1а Рго Рго Уа1 11е Рго Азп Уа1 Рго РЬе Ьеи Тгр
1	5	10	15

- 389 029502

А1а Тгр Азп А1а 20

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз 25

Ьеи С1у

Буз

РЬе

Азр 30

С1и

Рго

Ьеи

Азр

МеЕ

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п

Ьуз

11е

Зег

Беи

С1п

Азр

Нгз

Беи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Буз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг

РЬе

Туг

МеЕ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Беи

С1у

МеЕ

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Буз

Рго

Буз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Беи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Ьеи

130

135

140

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Буз

А1а

Буз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Буз

А1а

145

150

155

160

С1у

Буз

Азр

РЬе

Беи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Буз

Беи

С1у

Буз

Ьеи

Ьеи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Нгз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нгз

180

185

190

Нгз

Туг

Ьуз

Буз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Буз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Буз

Зег

Рго

Беи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Беи

Буз

РЬе

Беи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеЕ

Агд

Зег

МеЕ

Ьуз

Зег

Суз

Беи

Беи

Беи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

МеЕ

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Беи

325

330

335

А1а

А1а

Буз

МеЕ

Суз

Зег

С1п

Уа1

Беи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Буз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Беи

Нгз

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Беи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Буз

Азр

405

410

415

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

11е

Азр

А1а

420

425

430

РЬе

Беи

Ьуз

Рго

Рго

МеЕ

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

РЬе

Туг

Азп

435

440

445

А1а

Зег

Рго

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

А1а

ТЬг

МеЕ

РЬе

450

455

<210> 271

- 390 029502

<211> 457

<212> БЕЛОК

<213> Ното заргепз

<220>

<223> езНиРН20 36-492

<400> 271

Ьеи

Азп РЬе Агд А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

РЬе

Беи

Тгр

1

5

10

15

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Буз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Беи

Азр

Меб

Зег

Беи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п

Буз

11е

Зег

Беи

С1п

Азр

Н15

Беи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Буз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг

РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Беи

С1у

Меб

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Буз

Рго

Буз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг

Буз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Беи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Ьеи

130

135

140

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Буз

А1а

Буз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Ьуз

А1а

145

150

155

160

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Буз

Беи

С1у

Буз

Ьеи

Ьеи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Н15

Беи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Н15

180

185

190

Нгз

Туг

Буз

Буз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Буз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Беи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Беи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Буз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Беи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Беи

Буз

РЬе

Беи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Беи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Беи

Беи

Беи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Беи

325

330

335

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Беи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Беи

Н15

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Ьуз

Азр

405

410

415

- 391 029502

ТЬг

Азр А1а Уа1 420

Азр Уа1

Суз

11е А1а 425

Азр

С1у Уа1

Суз

11е 430

Азр

А1а

РЬе

Ьеи

Буз

Рго

Рго

МеЬ

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

РЬе

Туг

Азп

435

440

445

А1а

Зег

Рго

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

А1а

ТЬг

450 455

<210> 272

<211> 453

<212> БЕЛОК

<213> Ното заргепз

<220>

<223> Зрелый НиРН20 36-488

<400> 272

Ьеи

Азп

РЬе

Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

РЬе

Беи

Тгр

1

5

10

15

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Беи

С1у

Ьуз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Ьеи

Азр

МеЬ

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Беи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п

Ьуз

11е

Зег

Беи

С1п

Азр

Нгз

Ьеи

Азр

Буз

А1а

Буз

Буз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг

РЬе

Туг

МеЬ

Рго

Уа1

Азр

Азп

Беи

С1у

МеЬ

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

Буз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Беи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Ьеи

130

135

140

Зег

Беи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Буз

А1а

Буз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Ьуз

А1а

145

150

155

160

С1у

Буз

Азр

РЬе

Беи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Беи

С1у

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Нгз

Беи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Беи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нгз

180

185

190

Нгз

Туг

Ьуз

Буз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Буз

11е

245

250

255

Рго

Азр

А1а

Ьуз

Зег

Рго

Беи

Рго

Уа1

РЬе

А1а

Туг

ТЬг

Агд

11е

Уа1

260

265

270

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Беи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

МеЬ

Агд

Зег

МеЬ

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

Беи

Беи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

МеЬ

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Беи

325

330

335

- 392 029502

А1а А1а

Ьуз

Меб 340

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи 345

Суз

С1п

С1и С1п С1у 350

Уа1

Суз

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Ьуз

Азр

405

410

415

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

11е

Азр

А1а

420

425

430

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

Меб

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

РЬе

Туг

Азп

435

440

445

А1а

Зег

Рго

Зег

ТЬг

450

<210> 273

<211> 451

<212> БЕЛОК

<213> Ното зартепз

<220>

<223> Зрелый НиРН20 36-486

<400> 273

Ьеи Азп РЬе Агд

А1а

Рго

Рго

Уа1

11е

Рго

Азп

Уа1

Рго

РЬе

Ьеи

Тгр

1

5

10

15

А1а

Тгр

Азп

А1а

Рго

Зег

С1и

РЬе

Суз

Ьеи

С1у

Ьуз

РЬе

Азр

С1и

Рго

20

25

30

Ьеи

Азр

Меб

Зег

Ьеи

РЬе

Зег

РЬе

11е

С1у

Зег

Рго

Агд

11е

Азп

А1а

35

40

45

ТЬг

С1у

С1п

С1у

Уа1

ТЬг

11е

РЬе

Туг

Уа1

Азр

Агд

Ьеи

С1у

Туг

Туг

50

55

60

Рго

Туг

11е

Азр

Зег

11е

ТЬг

С1у

Уа1

ТЬг

Уа1

Азп

С1у

С1у

11е

Рго

65

70

75

80

С1п

Ьуз

11е

Зег

Ьеи

С1п

Азр

Нтз

Ьеи

Азр

Ьуз

А1а

Ьуз

Ьуз

Азр

11е

85

90

95

ТЬг

РЬе

Туг

Меб

Рго

Уа1

Азр

Азп

Ьеи

С1у

Меб

А1а

Уа1

11е

Азр

Тгр

100

105

110

С1и

С1и

Тгр

Агд

Рго

ТЬг

Тгр

А1а

Агд

Азп

Тгр

Ьуз

Рго

Ьуз

Азр

Уа1

115

120

125

Туг

Ьуз

Азп

Агд

Зег

11е

С1и

Ьеи

Уа1

С1п

С1п

С1п

Азп

Уа1

С1п

Ьеи

130

135

140

Зег

Ьеи

ТЬг

С1и

А1а

ТЬг

С1и

Ьуз

А1а

Ьуз

С1п

С1и

РЬе

С1и

Ьуз

А1а

145

150

155

160

С1у

Ьуз

Азр

РЬе

Ьеи

Уа1

С1и

ТЬг

11е

Ьуз

Ьеи

С1у

Ьуз

Ьеи

Ьеи

Агд

165

170

175

Рго

Азп

Нтз

Ьеи

Тгр

С1у

Туг

Туг

Ьеи

РЬе

Рго

Азр

Суз

Туг

Азп

Нтз

180

185

190

Нтз

Туг

Ьуз

Ьуз

Рго

С1у

Туг

Азп

С1у

Зег

Суз

РЬе

Азп

Уа1

С1и

11е

195

200

205

Ьуз

Агд

Азп

Азр

Азр

Ьеи

Зег

Тгр

Ьеи

Тгр

Азп

С1и

Зег

ТЬг

А1а

Ьеи

210

215

220

Туг

Рго

Зег

11е

Туг

Ьеи

Азп

ТЬг

С1п

С1п

Зег

Рго

Уа1

А1а

А1а

ТЬг

225

230

235

240

Ьеи

Туг

Уа1

Агд

Азп

Агд

Уа1

Агд

С1и

А1а

11е

Агд

Уа1

Зег

Ьуз

11е

245

250

255

- 393 029502

Рго

Азр А1а

Ьуз 260

Зег

Рго

Ьеи

Рго Уа1 265

РЬе А1а Туг ТЬг Агд 270

11е

Уа1

РЬе

ТЬг

Азр

С1п

Уа1

Ьеи

Ьуз

РЬе

Ьеи

Зег

С1п

Азр

С1и

Ьеи

Уа1

Туг

275

280

285

ТЬг

РЬе

С1у

С1и

ТЬг

Уа1

А1а

Ьеи

С1у

А1а

Зег

С1у

11е

Уа1

11е

Тгр

290

295

300

С1у

ТЬг

Ьеи

Зег

11е

Меб

Агд

Зег

Меб

Ьуз

Зег

Суз

Ьеи

Ьеи

Ьеи

Азр

305

310

315

320

Азп

Туг

Меб

С1и

ТЬг

11е

Ьеи

Азп

Рго

Туг

11е

11е

Азп

Уа1

ТЬг

Ьеи

325

330

335

А1а

А1а

Ьуз

Меб

Суз

Зег

С1п

Уа1

Ьеи

Суз

С1п

С1и

С1п

С1у

Уа1

Суз

340

345

350

11е

Агд

Ьуз

Азп

Тгр

Азп

Зег

Зег

Азр

Туг

Ьеи

Нтз

Ьеи

Азп

Рго

Азр

355

360

365

Азп

РЬе

А1а

11е

С1п

Ьеи

С1и

Ьуз

С1у

С1у

Ьуз

РЬе

ТЬг

Уа1

Агд

С1у

370

375

380

Ьуз

Рго

ТЬг

Ьеи

С1и

Азр

Ьеи

С1и

С1п

РЬе

Зег

С1и

Ьуз

РЬе

Туг

Суз

385

390

395

400

Зег

Суз

Туг

Зег

ТЬг

Ьеи

Зег

Суз

Ьуз

С1и

Ьуз

А1а

Азр

Уа1

Ьуз

Азр

405

410

415

ТЬг

Азр

А1а

Уа1

Азр

Уа1

Суз

11е

А1а

Азр

С1у

Уа1

Суз

11е

Азр

А1а

420

425

430

РЬе

Ьеи

Ьуз

Рго

Рго

Меб

С1и

ТЬг

С1и

С1и

Рго

С1п

11е

РЬе

Туг

Азп

435

440

445

А1а

Зег

Рго

450

Claims (65)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Инсулиновая композиция сверхбыстрого действия для поддержания нормальных постпрандиальных уровней глюкозы в крови, включающая

   терапевтически эффективную концентрацию инсулина глулизин или аспарт и

   деградирующий гиалуронан фермент в концентрации от 1 до 5000 ед. гиалуронидазной активности/мл, которая является достаточной для превращения инсулина глулизин или аспарт в инсулин сверхбыстрого действия,

   причем указанная инсулиновая композиция предназначена для подкожного, внутрикожного, внутримышечного или внутрибрюшинного способов введения.
2. 2. Композиция по п.1, в которой концентрация инсулина глулизин или аспарт составляет приблизительно от 10 до приблизительно 500 ед./мл, а концентрация деградирующего гиалуронан фермента составляет по крайней мере 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20 или 25 ед. гиалуронидазной активности/мл.
3. 3. Композиция по п.1, в которой концентрация деградирующего гиалуронан фермента составляет по меньшей мере 30 ед. гиалуронидазной активности/мл.
4. 4. Композиция по любому из пп.1-3, где объем композиции составляет приблизительно 1, 3, 5, 10, 20 или 50 мл.
5. 5. Композиция по любому из пп.1-4, в которой концентрация инсулина аспарт или глулизин составляет приблизительно 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 или 500 ед./мл.
6. 6. Композиция по любому из пп.1-5, где концентрация деградирующего гиалуронан фермента составляет по крайней мере 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 37,5, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000, 3000 или 5000 ед. гиалуронидазной активности/мл.
7. 7. Композиция по любому из пп.1-6, дополнительно включающая один или более ингредиентов, выбранных из хелатообразователя, цинка, стабилизатора, консерванта и поглотителя кислорода.
8. 8. Композиция по любому из пп.1-7, где инсулин глулизин или инсулин аспарт выбран из инсулинов с А-цепью, имеющей последовательность аминокислот, приведенную в ЗЕО ГО N0: 103, и В-цепью, имеющей последовательность аминокислот, приведенную в ЗЕО N0: 147 или 149.
9. 9. Композиция по любому из пп.1-8, дополнительно содержащая один или более инсулинов других типов.
10. 10. Композиция по п.9, где инсулином другого типа является базальный инсулин.
11. 11. Композиция по любому из пп.1-10, где деградирующий гиалуронан фермент представляет собой гиалуронидазу.
12. 12. Композиция по п.11, где гиалуронидаза имеет последовательность аминокислот, приведенную в

    - 394 029502

    любой из δΕΟ ΙΌ N0: 1-39 и 48, или последовательность, которая по крайней мере на 98% идентична последовательности, приведенной в δΕΟ ΙΌ N0: 48, и которая сохраняет гиалуронидазную активность.
13. 13. Композиция по п.11 или 12, где гиалуронидаза является растворимой гиалуронидазой.
14. 14. Композиция по п.13, в которой растворимая гиалуронидаза представляет собой РН20 или ее усеченную форму.
15. 15. Композиция по п.14, в которой РН20 выбрана из бараньей, бычьей или усеченной человеческой РН20.
16. 16. Композиция по п.15, где усеченная человеческая РН20 выбрана из полипептидов с последовательностью аминокислот, приведенной в любой из δΕΟ ΙΌ N0: 4-9 и 48.
17. 17. Композиция по любому из пп.14-16, где растворимая гиалуронидаза представляет собой гНиРН20, включающую один или более полипептидов, имеющих последовательности аминокислот, приведенные в δΕΟ ΙΌ N0: 4-9.
18. 18. Композиция по любому из пп.1-17, которая предназначена для введения с помощью устройства с обратной связью, инсулинового шприца или инсулинового насоса.
19. 19. Дозированная форма композиции по любому из пп.1-17, которая используется для введения несколькими дозами.
20. 20. Дозированная форма композиции по любому из пп.1-17, которая предназначена для введения одной дозой.
21. 21. Дозированная форма композиции по п.19 или 20, в которой количество инсулина глулизин или инсулина аспарт в каждой дозе составляет приблизительно 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50 или 100 единиц.
22. 22. Дозированная форма композиции по пп.19-21, в которой количество деградирующего гиалуронан фермента в каждой дозе функционально эквивалентно приблизительно 0,3, 0,5, 1, 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000, 3000, 4000 или 5000 единицам гиалуронидазной активности.
23. 23. Шприц или флакон, содержащий композицию или дозированную форму по любому из пп.1-22.
24. 24. Инсулиновый насос, содержащий композицию или дозированную форму композиции по любому из пп.1-22.
25. 25. Инсулиновый шприц, содержащий композицию или дозированную форму композиции по любому из пп.1-22.
26. 26. Устройство с обратной связью для контроля уровней глюкозы в крови у субъекта, включающее композицию по любому из пп.1-18 и

    один или более датчиков глюкозы, систему доставки для введения композиции сверхбыстродействующего инсулина и программное обеспечение для координирования функций введения и мониторинга.
27. 27. Устройство с обратной связью для контроля уровней глюкозы в крови у субъекта, включающее первую емкость, содержащую инсулин глулизин или инсулин аспарт в терапевтически эффективном количестве;

    вторую емкость, содержащую деградирующий гиалуронан фермент в концентрации от 1 до 5000 единиц гиалуронидазной активности/мл, которая достаточна для превращения инсулина глулизин или аспарт в сверхбыстродействующий инсулин; и

    один или более датчиков глюкозы, систему доставки для введения деградирующего гиалуронан фермента и инсулина глулизин или аспарт для получения в результате введения сверхбыстродействующего инсулина и программное обеспечение для координирования функций введения и мониторинга.
28. 28. Устройство с обратной связью по п.26 или 27, где инсулин глулизин или инсулин аспарт выбран из инсулинов с А-цепью, имеющей последовательность аминокислот, приведенную в δΕΟ ΙΌ N0: 103, и В-цепью, имеющей последовательность аминокислот, приведенную в δΕΟ N0: 147 или 149.
29. 29. Устройство с обратной связью по любому из пп.26-28, дополнительно содержащее один или более инсулинов других типов.
30. 30. Устройство с обратной связью по п.29, где инсулином другого типа является базальный инсулин.
31. 31. Устройство с обратной связью по любому из пп.27-30, где первая емкость содержит приблизительно 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000, 5000, 6000 или 7000 единиц инсулина глулизин или аспарт.
32. 32. Устройство с обратной связью по любому из пп.26-31, которое способно вводить инсулин глулизин или аспарт отдельными дозами, содержащими приблизительно 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 или 50 единиц.
33. 33. Устройство с обратной связью по любому из пп.27-32, где вторая емкость содержит деградирующий гиалуронан фермент в количестве, которое функционально эквивалентно приблизительно 0,3, 0,5, 1, 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000, 3000, 4000, 5000, 6000, 7000, 8000, 9000, 10000 или 20000 единиц гиалуронидазной активности.
34. 34. Устройство с обратной связью по любому из пп.26-33, которое способно вводить отдельными дозами деградирующий гиалуронан фермент в количестве, функционально эквивалентном приблизи- 395 029502

    тельно 0,3, 0,5, 1, 2, 3, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100 или 150 единицам гиалуронидазной активности.
35. 35. Способ получения инсулиновой композиции сверхбыстрого действия по любому из пп.1-18, включающий объединение инсулина глулизин или аспарт по крайней мере с 1 ед./мл гиалуронидазы.
36. 36. Способ контроля постпрандиального уровня глюкозы в крови у субъекта, включающий введение субъекту композиции быстродействующего аналога инсулина и композиции гиалуронидазы, в котором

    быстродействующий аналог инсулина выбран из инсулина лизпро, инсулина аспарт и инсулина глулизин;

    композиции быстродействующего аналога инсулина и гиалуронидазы вводят последовательно, одновременно или в составе одной композиции для превращения инсулина лизпро, или инсулина аспарт, или инсулина глулизин в инсулин сверхбыстрого действия менее чем или приблизительно за 20, 10 или 5 мин до еды, или менее чем или приблизительно через 10 мин после еды, или во время еды; и

    композиции быстродействующего аналога инсулина и гиалуронидазы вводят способом, выбранным из подкожного, внутрикожного, внутримышечного и внутрибрюшинного.
37. 37. Способ поддержания нормальных уровней глюкозы в крови у субъекта, включающий введение субъекту композиции или дозированной формы композиции по любому из пп.1-22 способом, выбранным из подкожного, внутримышечного, внутрикожного и внутрибрюшинного.
38. 38. Способ по п.36, где композиции быстродействующего аналога инсулина и гиалуронидазы объединяют для введения в составе в одной композиции.
39. 39. Способ по любому из пп.36-38, в котором указанную композицию (композиции) вводят субъекту с помощью шприца, инсулинового шприца, инсулинового насоса или устройства с обратной связью.
40. 40. Способ по п.36 или 37, где указанную композицию (композиции) вводят непосредственно перед или во время начала приема пищи.
41. 41. Способ по п.40, где указанную композицию (композиции) вводят в течение 10 мин до еды.
42. 42. Способ по п.41, где указанную композицию (композиции) вводят в течение 5 мин до еды.
43. 43. Способ по любому из пп.41-42, где указанную композицию (композиции) вводят субъекту с помощью шприца, инсулиновой шприц-ручки, инсулинового насоса или устройства с обратной связью.
44. 44. Способ по любому из пп.40-43, где

    количество быстродействующего аналога инсулина в указанной композиции находится в диапазоне примерно от 10 до примерно 500 ед./мл и

    количество деградирующего гиалуронан фермента, достаточное для превращения быстродействующего аналога инсулина в сверхбыстродействующий инсулин, функционально эквивалентно по крайней мере примерно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 37,5, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000, 3000 или 5000 единиц гиалуронидазной активности/мл.
45. 45. Способ по любому из пп.40-44, где количество деградирующего гиалуронан фермента составляет по крайней мере 30 единиц гиалуронидазной активности/мл.
46. 46. Способ по любому из пп.40-45, где количество инсулина в одной дозе составляет примерно 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 50 или 100 единиц и/или

    количество деградирующего гиалуронан фермента в одной дозе функционально эквивалентно по крайней мере примерно 0,3, 0,5, 1, 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000, 3000, 4000 или 5000 единицам гиалуронидазной активности.
47. 47. Способ по любому из пп.40-46, где аналог инсулина выбран из инсулинов с А-цепью, имеющей последовательность аминокислот, приведенную в 8ЕС ГО N0: 103, и В-цепью, имеющей последовательность аминокислот, приведенную в любой из 8ЕС N0: 147-149.
48. 48. Способ по любому из пп.40-47, где деградирующий гиалуронан фермент представляет собой растворимую гиалуронидазу.
49. 49. Способ по п.48, где растворимая гиалуронидаза представляет собой РН20 или ее усеченную форму.
50. 50. Способ по п.49, где РН20 выбрана из бараньей, бычьей или усеченной человеческой РН20.
51. 51. Способ по п.50, где усеченная человеческая РН20 выбрана из полипептидов с последовательностью аминокислот, приведенной в любой из 8ЕС ГО N0: 4-9, или их аллельных вариантов или других вариантов, которые сохраняют гиалуронидазную активность и последовательности которых на 60, 70, 80, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 или 99% идентичны по последовательности полипептидам, приведенным в любой из 8ЕС ГО N0: 4-9.
52. 52. Способ по п.51, где деградирующий гиалуронан фермент является растворимой гиалуронидазой, гНиРН20, содержащей смесь полипептидов, имеющих последовательности аминокислот, приведенные в 8ЕС ГО N0: 4-9.
53. 53. Комбинация для поддержания нормальных уровней глюкозы у субъекта, включающая первую композицию, содержащую приблизительно от 10 до приблизительно 5000 единиц инсулина

    глулизин или аспарт, и

    вторую композицию, содержащую деградирующий гиалуронан фермент в концентрации, достаточ- 396 029502

    ной для превращения глулизина или инсулина аспарт в сверхбыстродействующий инсулин; где

    концентрация деградирующего гиалуронан фермента функционально эквивалентна по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30 или 35 единиц гиалуронидазной активности/мл;

    указанная комбинация предназначена для подкожного, внутрибрюшинного, внутримышечного или

    внутрикожного способов введения.
54. 54. Комбинация по п.53, где концентрация деградирующего гиалуронан фермента функционально эквивалентна по меньшей мере приблизительно 30-35 единицам гиалуронидазной активности/мл.
55. 55. Комбинация по п.53 или 54, где количество инсулина глулизин или аспарт в первой композиции составляет приблизительно 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 или 500 ед./мл.
56. 56. Комбинация по любому из пп.53-55, где концентрация деградирующего гиалуронан фермента функционально эквивалентна приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 37,5, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000, 3000 или 5000 ед./мл.
57. 57. Способ поддержания нормальных уровней глюкозы у субъекта, включающий введение субъекту комбинации по любому из пп.53-56.
58. 58. Применение композиции по любому из пп.1-18 для получения лекарственного средства для поддержания нормальных уровней глюкозы в крови субъекта.
59. 59. Применение дозированной формы по любому из пп.19-22 для получения лекарственного средства для поддержания нормальных уровней глюкозы в крови субъекта.
60. 60. Применение комбинации по любому из пп.53-56 для получения лекарственного средства, предназначенного для поддержания нормальных уровней глюкозы в крови субъекта.
61. 61. Комплект, включающий композицию по любому из пп.1-18, или дозированную форму по любому из пп.19-22, или комбинацию по любому из пп.53-56 и устройство для введения.
62. 62. Комплект по п.61, дополнительно включающий инструкции по введению.
63. 63. Применение композиции по любому из пп.1-18 для получения лекарственного средства, предназначенного для введения субъекту, страдающему диабетом, менее чем за 20 мин до еды, или во время еды, или менее чем через 10 или 20 мин после еды для контроля постпрандиальных уровней глюкозы в крови у субъекта.
64. 64. Применение дозированной формы по любому из пп.19-22 для получения лекарственного средства, предназначенного для введения субъекту, страдающему диабетом, менее чем за 20 мин до еды, или во время еды, или менее чем через 10 или 20 мин после еды для контроля постпрандиальных уровней глюкозы в крови у субъекта.
65. 65. Применение комбинации по любому из пп.53-56 для получения лекарственного средства, предназначенного для введения субъекту, страдающему диабетом, менее чем за 20 мин до еды, или во время еды, или менее чем через 10 или 20 мин после еды для контроля постпрандиальных уровней глюкозы в крови у субъекта.

    Фармакокинетические профили быстродействующих инсулинов при совместном введении с гНиРН20 или без него

    Время (мин)