DEP0025532DA - Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-1,4-naphthochinon-4-carboxylalkoximen - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-l-4 naphthochinon-4-carboxyalkoxinen der allgemeinen Formel: in der R eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe, und R' eine Alkylengruppe bedeuten. Diese Verbindungen können gegebenenfalls noch Substituenten in anderen Ringstellungen, beispielsweise in der 3-Stellung, tragen, vorausgesetzt, dass diese Substituenten die im folgenden zu beschreibend Umsetzung nicht stören.

Einige Verbindungen der angegebenen Formel, in der R eine Methylgruppe, ist, zweigen Vitamin-K-Wirksamkeit. Es wurde gefunden, dass diese Verbindungen durch Kondensation von Carboxyalkylhydroxylaminen mit 2-Alkyl-l-4-naphthochinonen hergestellt werden können.

Erfindungsgemäss wird daher ein Verfahren zu Herstellung von 2-Alkyl-l-4 naphthochinon-4-carboxyalkoximen der angegebenen allgemeinen Formel in Vorschlag gebracht, bei dem Carboxylalkylhydroxylamin mit 2-Alkyl-l-4-naphthochinonen kondensiert wird, die gegebenenfalls in anderen Ringstellungen substituiert sind, vorausgesetzt, dass diese Substituenten die Umsetzung nicht stören.

Die Umsetzung kann im allgemeinen folgendermassen wiedergegeben werden:

Zweckmässigerweise wird die Kondensation mit einer Lösung der Salze, insbesondere der Hydrochloride oder Semihydrochloride der Carboxylalkylhydroxylamine in einem geeigneten Lösungsmittels, vorzugsweise wässrigem Alkohol, vorgenommen. Es wurde gefunden, dass besonders vorteilhafte Produkte erhalten werden, wenn der Rest R in der oben erwähnten allgemeinen Formel eine Methylgruppe, d.h., wenn das 2-Alkyl-l-4-naphthochinon das 2-Methyl-l-4-naphthochinon ist.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene Verbindungen liefern wasserlösliche Salze, besonders Alkali- und Ammoniumsalze. Die vorliegende Erfindung schliesst daher die Herstellung dieser Salze ein. Die bevorzugt hergestellte Verbindung ist das Ammoniumsalz des 2-Methyl-l-4-naphthochinon-4-carboxymethoxims.

Die gewünschten Substanzen können aus dem Reaktionsprodukt in verschiedener Weise isoliert werden. Zwei Methoden hierfür sind in den Beispielen beschrieben.

Es wurde bereits vorgeschlagen, das Halbchlorid des Carboxymethoxylamins mit gewissen Ketonen zu kondensieren, jedoch wurde eine ähnliche Kondensation mit Chinonen jetzt nicht in Vorschlag gebracht.

Obwohl Carboxymethoxylamin, das bei der Herstellung des erfindungsgemäss bevorzugten Produktes benutzt wird, in der üblichen Weise, nämlich durch die Säurehydrolyse von Acetoncarboxymethoxim, hergestellt werden kann, wurde gefunden, dass es zweckmässiger in der Form seines Halbchlorids durch die Säurehydrolyse von Acetonphenocarboxymethoxim hergestellt wird. Wenn die letztere Herstellungsmethode benutzt wird, ist es nicht notwendig, das Halbchlorid zu isolieren, da die in dem Hydrolysenprodukt vorhandene Menge nach der Menge des wiedergewonnenen Acetonphenons geschätzt werden kann.

Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung von drei verschiedenen Substanzen gemäss der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1: Herstellung von 2-Methly-l-4-naphtochinon-4-caboxymethoxim.

Eine Lösung von Carboxymethoxylamin wurde durch Erhitzen einer Mischung von 142 g Acetonphenoncarboxymethoxim (vergl.Cohn, Pharmazeut Zentralhalle 55, 737 (1914)) und 1420 cm(exp)3 3nSalzsäure bis zum Kochen und Entfernen des gebildeten Acetonphenons in einem raschen Dampfstrom hergestellt. Nach etwa 1 1/2 Stunden war alles Acetonphenon in einem raschen Dampfstrom abdestilliert. Der Rückstand wurde gekühlt, mit äther extrahiert und die wässrige Schicht im Vakuum konzentriert.

Diese Lösung wurde unmittelbar für die folgende Umsetzung benutzt. Das Carboxymethoxylaminhalbchlorid kann aber auch nach dem Verfahren von Borek und Clark (J. Amer.chem. Soc.58, 2020 (1936) isoliert werden.

Carboxymethoxylaminhalbchlorid (80 g ) wurden in 50-proz. wässrigen Alkohol (950 cm(exp)3) gelöst und die Lösung mit 40-proz. Natronlauge auf p(sub)H = 3 eingestellt. Es wurde dann

2-Methyl-l-4-naphthochonon (80 g) hinzugegeben und die Mischung unter Rückfluss 1 1/2 Stunden lang erhitzt. Die resultierende orangenbraune Lösung wurde gekühlt und gut mit Wasser verdünnt, der ausgefällte Niederschlag entfernt und gewaschen.

(Wenn das Rohprodukt sich als Öl ausscheidet, verfestigt es sich beim Kühlen und Stehen.)

Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit überschüssiger 5-proz. Natriumcarbonatlösung unter sorgfältigem Erwärmen gerührt und der ungelöste Rückstand entfernt und noch einmal mit warmer Natriumcarbonatlösung behandelt. Das nicht umgesetzte Chinon wurde abfiltriert; dann müssten die vereinigten alkalischen Extrakte sorgfältig mit Salzsäure angesäuert, wobei sich das gewünschte 2-Methyl-l-4-naphothochinon-4-carboxymethoxin als ein gelbbrauner Niederschlag (73 g) abschied. Das Rohprodukt ergab aus Alkohol ( Tierkohle ) umkristallisiert gelbe Plättchen von Schmp. 162 - 163° (Zers.)
<NichtLesbar>

Beispiel 2: Herstellung von 2-Methyl-l-4-naphthochinon-4-carboxyäzhoxim.

2-Methyl-l-4-naphthochinon wurde mit (Alpha)-Carboxyäthoxylaminchlorid, das durch saure Hydrolyse von Acetonphenon-(Alpha)-carboxyäthoxim hergestellt wurde, kondensiert. Die Hydrolyse wurde durch Erhitzen mit 10 Volumen 3-n Salzsäure bewirkt, das Acetophenon in einem Dampfstrom entfernt und das (Alpha)-Carboxyäthoxylaminchlorid in guter Ausbeute aus dem Hydrolysat nach dem Einengen im Vakuum isoliert.

(Aplha)-Carboxyäthoxylaminchlorid (8,25 g) wurde in 50-proz. wässrigem Alkohol (100(sub)3) gelöst, die Lösung auf ein p(exp)H von 3 eingestellt, 2-Methyl-naphthochinon (8,25 g) zugegeben und die Mischung unter Rückfluss eine Stunde lang erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde mit Wasser verdünnt und der ausgefällte Niederschlag entfernt und gewaschen. Er wurde dann zweimal mit einer warmen 5-proz.-igen Natriumcarbonatlösung behandelt; die vereinigten alkalischen Extrakte ergaben beim Ansäuern mit verdünnter Salzsäure die gewünschte Verbindung als gelben Niederschlag (11,6 g).

Diese wurde aus wässrigem Alkohol (Tierkohle) umkristallisiert

Schmp: 154° C.<Nicht lesbar>

Beispiel 3: Herstellung von 2-Methyl-3-1-4naphthochinon-4-carboxymethoxim Phthioc olcarboxymethoxim Carboxymethoxylaminhalbchlorid (1,5 g) , das gemäss Beispiel 1 hergestellt wurde, wurde in 50-proz. wässrigen Alkohol (18 cm(exp)3 gelöst, die Lösung auf ein p(sub)H = 3 eingestellt, Phthiocol zugegeben (1,5 g) und die Mischung unter Rückfluss zwei Stunden lang erhitzt. Die erhaltene orange gefärbte Lösung wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt und der ausgefällte Niederschlag abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde in Chloroform gelöst und durch eine Adsorptionskolonne von Aluminiumoxyd hindurchgeschickt, in der sich zwei Zonen bildeten, von denen die obere hellrot und die untere hellgelb gefärbt war. Die Kolonne wurde mit Chloroform, das 2% Essigsäure enthielt, eluiert und das Eluat aus der unteren gelben Schicht gesammelt. Nach Entfernung des Lösungsmittels ergaben sich 0,28 g rohes Carboxymethoxim, das nach der Kristallisation aus Alkohol als winzige gelbe Nadeln vom Schmp.

166,5°C erhalten wurde. Die Verbindung gibt, wenn sie in einem Äquivalent Natronlauge gelöst wird, eine gelbe Lösung.

Unverändertes Phthiocol wurde nach weiterer Eluation mit Chloroform -Essigsäure aus der oberen roten Zone erhalten.

Claims (3)

1.) Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-l-4-naphthochinon-4-carboxyalkoximen der allgemeinen Formel, dadurch gekennzeichnet, dass Carboxyalkylhydroxylamine mit 2-Alkyl-l-4-nacphthochinonen, die gegebenenfalls noch in anderen Ringstellungen substituert sein können, falls diese Substitutionen die Umsetzung nicht stören, kondensiert und gegebenenfalls nach bekannter Methode in ihre Salze, vorzugsweise wie Alkali bezw. Ammoniumsalze überführt werden.

2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Alkohol, durchgeführt wird.

3.) Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass Carboxylalkylhydroxylamin in Form eines Salzes, vorzugsweise als Chlorid oder Halbchlorid verwendet wird.