DEP0025532DA

DEP0025532DA - Process for the preparation of 2-alkyl-1,4-naphthoquinone-4-carboxylalkoximes

Info

Publication number: DEP0025532DA
Authority: DE
Inventors: David Oliver Holland
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Publication date: 1950-11-30

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-l-4 naphthochinon-4-carboxyalkoxinen der allgemeinen Formel: in der R eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe, und R' eine Alkylengruppe bedeuten. Diese Verbindungen können gegebenenfalls noch Substituenten in anderen Ringstellungen, beispielsweise in der 3-Stellung, tragen, vorausgesetzt, dass diese Substituenten die im folgenden zu beschreibend Umsetzung nicht stören.The present invention relates to a process for the preparation of 2-alkyl-l-4 naphthoquinone-4-carboxyalkoxines of the general formula: in which R is an alkyl group, preferably a methyl group, and R 'is an alkylene group. These compounds can optionally also carry substituents in other ring positions, for example in the 3-position, provided that these substituents do not interfere with the reaction to be described below.

Einige Verbindungen der angegebenen Formel, in der R eine Methylgruppe, ist, zweigen Vitamin-K-Wirksamkeit. Es wurde gefunden, dass diese Verbindungen durch Kondensation von Carboxyalkylhydroxylaminen mit 2-Alkyl-l-4-naphthochinonen hergestellt werden können.Some compounds of the formula given, in which R is a methyl group, have a branch of vitamin K activity. It has been found that these compounds can be prepared by condensation of carboxyalkylhydroxylamines with 2-alkyl-l-4-naphthoquinones.

Erfindungsgemäss wird daher ein Verfahren zu Herstellung von 2-Alkyl-l-4 naphthochinon-4-carboxyalkoximen der angegebenen allgemeinen Formel in Vorschlag gebracht, bei dem Carboxylalkylhydroxylamin mit 2-Alkyl-l-4-naphthochinonen kondensiert wird, die gegebenenfalls in anderen Ringstellungen substituiert sind, vorausgesetzt, dass diese Substituenten die Umsetzung nicht stören.According to the invention, a process for the preparation of 2-alkyl-l-4-naphthoquinone-4-carboxyalkoximes of the general formula given is therefore proposed, in which carboxylalkylhydroxylamine is condensed with 2-alkyl-l-4-naphthoquinones, which may be substituted in other ring positions are, provided that these substituents do not interfere with the reaction.

Die Umsetzung kann im allgemeinen folgendermassen wiedergegeben werden: The implementation can generally be reproduced as follows:

Zweckmässigerweise wird die Kondensation mit einer Lösung der Salze, insbesondere der Hydrochloride oder Semihydrochloride der Carboxylalkylhydroxylamine in einem geeigneten Lösungsmittels, vorzugsweise wässrigem Alkohol, vorgenommen. Es wurde gefunden, dass besonders vorteilhafte Produkte erhalten werden, wenn der Rest R in der oben erwähnten allgemeinen Formel eine Methylgruppe, d.h., wenn das 2-Alkyl-l-4-naphthochinon das 2-Methyl-l-4-naphthochinon ist.The condensation is expediently carried out with a solution of the salts, in particular the hydrochlorides or semi-hydrochlorides of the carboxylalkylhydroxylamines, in a suitable solvent, preferably aqueous alcohol. It has been found that particularly advantageous products are obtained when the radical R in the above-mentioned general formula is a methyl group, i.e. when the 2-alkyl-l-4-naphthoquinone is 2-methyl-l-4-naphthoquinone.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene Verbindungen liefern wasserlösliche Salze, besonders Alkali- und Ammoniumsalze. Die vorliegende Erfindung schliesst daher die Herstellung dieser Salze ein. Die bevorzugt hergestellte Verbindung ist das Ammoniumsalz des 2-Methyl-l-4-naphthochinon-4-carboxymethoxims.The compounds obtained by the process according to the invention give water-soluble salts, especially alkali and ammonium salts. The present invention therefore includes the preparation of these salts. The compound preferably prepared is the ammonium salt of 2-methyl-l-4-naphthoquinone-4-carboxymethoxime.

Die gewünschten Substanzen können aus dem Reaktionsprodukt in verschiedener Weise isoliert werden. Zwei Methoden hierfür sind in den Beispielen beschrieben.The desired substances can be isolated from the reaction product in various ways. Two methods for this are described in the examples.

Es wurde bereits vorgeschlagen, das Halbchlorid des Carboxymethoxylamins mit gewissen Ketonen zu kondensieren, jedoch wurde eine ähnliche Kondensation mit Chinonen jetzt nicht in Vorschlag gebracht.It has already been proposed to condense the half chloride of carboxymethoxylamine with certain ketones, but a similar condensation with quinones has not now been proposed.

Obwohl Carboxymethoxylamin, das bei der Herstellung des erfindungsgemäss bevorzugten Produktes benutzt wird, in der üblichen Weise, nämlich durch die Säurehydrolyse von Acetoncarboxymethoxim, hergestellt werden kann, wurde gefunden, dass es zweckmässiger in der Form seines Halbchlorids durch die Säurehydrolyse von Acetonphenocarboxymethoxim hergestellt wird. Wenn die letztere Herstellungsmethode benutzt wird, ist es nicht notwendig, das Halbchlorid zu isolieren, da die in dem Hydrolysenprodukt vorhandene Menge nach der Menge des wiedergewonnenen Acetonphenons geschätzt werden kann.Although carboxymethoxylamine, which is used in the preparation of the product preferred according to the invention, in the conventional way, namely by the acid hydrolysis of acetone carboxymethoxime, it has been found that it is more conveniently prepared in the form of its half chloride by the acid hydrolysis of acetone phenocarboxymethoxime. When the latter preparation method is used, it is not necessary to isolate the half chloride, since the amount present in the hydrolysis product can be estimated from the amount of acetone phenone recovered.

Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung von drei verschiedenen Substanzen gemäss der vorliegenden Erfindung.The following examples describe the preparation of three different substances according to the present invention.

Beispiel 1: Herstellung von 2-Methly-l-4-naphtochinon-4-caboxymethoxim.Example 1: Preparation of 2-methyl-l-4-naphthoquinone-4-caboxymethoxime.

Eine Lösung von Carboxymethoxylamin wurde durch Erhitzen einer Mischung von 142 g Acetonphenoncarboxymethoxim (vergl.Cohn, Pharmazeut Zentralhalle 55, 737 (1914)) und 1420 cm(exp)3 3nSalzsäure bis zum Kochen und Entfernen des gebildeten Acetonphenons in einem raschen Dampfstrom hergestellt. Nach etwa 1 1/2 Stunden war alles Acetonphenon in einem raschen Dampfstrom abdestilliert. Der Rückstand wurde gekühlt, mit äther extrahiert und die wässrige Schicht im Vakuum konzentriert.A solution of carboxymethoxylamine was prepared by heating a mixture of 142 g acetone phenonecarboxymethoxime (see Cohn, Pharmazeut Zentralhalle 55, 737 (1914)) and 1420 cm (exp) 3 3N hydrochloric acid to boiling and removing the acetone phenone formed in a rapid stream of steam. After about 1 1/2 hours, all of the acetone phenone had distilled off in a rapid stream of vapor. The residue was cooled, extracted with ether and the aqueous layer concentrated in vacuo.

Diese Lösung wurde unmittelbar für die folgende Umsetzung benutzt. Das Carboxymethoxylaminhalbchlorid kann aber auch nach dem Verfahren von Borek und Clark (J. Amer.chem. Soc.58, 2020 (1936) isoliert werden.This solution was used immediately for the following implementation. The carboxymethoxylamine half chloride can, however, also be isolated by the method of Borek and Clark (J. Amer.chem. Soc. 58, 2020 (1936).

Carboxymethoxylaminhalbchlorid (80 g ) wurden in 50-proz. wässrigen Alkohol (950 cm(exp)3) gelöst und die Lösung mit 40-proz. Natronlauge auf p(sub)H = 3 eingestellt. Es wurde dannCarboxymethoxylamine half chloride (80 g) were in 50 percent. aqueous alcohol (950 cm (exp) 3) and the solution with 40 percent. Sodium hydroxide solution adjusted to p (sub) H = 3. It then became

2-Methyl-l-4-naphthochonon (80 g) hinzugegeben und die Mischung unter Rückfluss 1 1/2 Stunden lang erhitzt. Die resultierende orangenbraune Lösung wurde gekühlt und gut mit Wasser verdünnt, der ausgefällte Niederschlag entfernt und gewaschen.Added 2-methyl-l-4-naphthochonone (80 g) and heated the mixture to reflux for 1 1/2 hours. The resulting orange-brown solution was cooled and diluted well with water, the precipitate removed and washed.

(Wenn das Rohprodukt sich als Öl ausscheidet, verfestigt es sich beim Kühlen und Stehen.)(If the crude product precipitates as oil, it will solidify on cooling and standing.)

Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit überschüssiger 5-proz. Natriumcarbonatlösung unter sorgfältigem Erwärmen gerührt und der ungelöste Rückstand entfernt und noch einmal mit warmer Natriumcarbonatlösung behandelt. Das nicht umgesetzte Chinon wurde abfiltriert; dann müssten die vereinigten alkalischen Extrakte sorgfältig mit Salzsäure angesäuert, wobei sich das gewünschte 2-Methyl-l-4-naphothochinon-4-carboxymethoxin als ein gelbbrauner Niederschlag (73 g) abschied. Das Rohprodukt ergab aus Alkohol ( Tierkohle ) umkristallisiert gelbe Plättchen von Schmp. 162 - 163° (Zers.)
<NichtLesbar>
The crude product thus obtained was with excess 5 percent. Sodium carbonate solution was stirred with careful warming and the undissolved residue was removed and treated once more with warm sodium carbonate solution. The unreacted quinone was filtered off; then the combined alkaline extracts would have to be carefully acidified with hydrochloric acid, with the desired 2-methyl-l-4-naphothochinone-4-carboxymethoxin separating out as a yellow-brown precipitate (73 g). The crude product gave yellow platelets recrystallized from alcohol (animal charcoal) with a melting point of 162-163 ° (decomp.)
<Notreadable>

Beispiel 2: Herstellung von 2-Methyl-l-4-naphthochinon-4-carboxyäzhoxim.Example 2: Preparation of 2-methyl-l-4-naphthoquinone-4-carboxy azhoxime.

2-Methyl-l-4-naphthochinon wurde mit (Alpha)-Carboxyäthoxylaminchlorid, das durch saure Hydrolyse von Acetonphenon-(Alpha)-carboxyäthoxim hergestellt wurde, kondensiert. Die Hydrolyse wurde durch Erhitzen mit 10 Volumen 3-n Salzsäure bewirkt, das Acetophenon in einem Dampfstrom entfernt und das (Alpha)-Carboxyäthoxylaminchlorid in guter Ausbeute aus dem Hydrolysat nach dem Einengen im Vakuum isoliert.2-methyl-l-4-naphthoquinone was condensed with (alpha) -carboxyethoxylamine chloride, which was prepared by acid hydrolysis of acetone-phenone- (alpha) -carboxyethoxime. The hydrolysis was effected by heating with 10 volumes of 3N hydrochloric acid, the acetophenone was removed in a stream of vapor and the (alpha) -carboxyethoxylamine chloride was isolated in good yield from the hydrolyzate after concentration in vacuo.

(Aplha)-Carboxyäthoxylaminchlorid (8,25 g) wurde in 50-proz. wässrigem Alkohol (100(sub)3) gelöst, die Lösung auf ein p(exp)H von 3 eingestellt, 2-Methyl-naphthochinon (8,25 g) zugegeben und die Mischung unter Rückfluss eine Stunde lang erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde mit Wasser verdünnt und der ausgefällte Niederschlag entfernt und gewaschen. Er wurde dann zweimal mit einer warmen 5-proz.-igen Natriumcarbonatlösung behandelt; die vereinigten alkalischen Extrakte ergaben beim Ansäuern mit verdünnter Salzsäure die gewünschte Verbindung als gelben Niederschlag (11,6 g).(Aplha) -Carboxyethoxylamine chloride (8.25 g) was in 50 percent. dissolved aqueous alcohol (100 (sub) 3), the solution adjusted to a p (exp) H of 3, 2-methyl-naphthoquinone (8.25 g) was added and the mixture was heated under reflux for one hour. The resulting solution was diluted with water and the deposited precipitate was removed and washed. It was then treated twice with a warm 5% sodium carbonate solution; the combined alkaline extracts gave the desired compound as a yellow precipitate (11.6 g) on acidification with dilute hydrochloric acid.

Diese wurde aus wässrigem Alkohol (Tierkohle) umkristallisiertThis was recrystallized from aqueous alcohol (animal charcoal)

Schmp: 154° C.<Nicht lesbar>Mp: 154 ° C. <Illegible>

Beispiel 3: Herstellung von 2-Methyl-3-1-4naphthochinon-4-carboxymethoxim Phthioc olcarboxymethoxim Carboxymethoxylaminhalbchlorid (1,5 g) , das gemäss Beispiel 1 hergestellt wurde, wurde in 50-proz. wässrigen Alkohol (18 cm(exp)3 gelöst, die Lösung auf ein p(sub)H = 3 eingestellt, Phthiocol zugegeben (1,5 g) und die Mischung unter Rückfluss zwei Stunden lang erhitzt. Die erhaltene orange gefärbte Lösung wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt und der ausgefällte Niederschlag abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde in Chloroform gelöst und durch eine Adsorptionskolonne von Aluminiumoxyd hindurchgeschickt, in der sich zwei Zonen bildeten, von denen die obere hellrot und die untere hellgelb gefärbt war. Die Kolonne wurde mit Chloroform, das 2% Essigsäure enthielt, eluiert und das Eluat aus der unteren gelben Schicht gesammelt. Nach Entfernung des Lösungsmittels ergaben sich 0,28 g rohes Carboxymethoxim, das nach der Kristallisation aus Alkohol als winzige gelbe Nadeln vom Schmp.Example 3: Preparation of 2-methyl-3-1-4naphthoquinone-4-carboxymethoxime Phthioc olcarboxymethoxime Carboxymethoxylamine half chloride (1.5 g), which was prepared according to Example 1, was in 50 percent. aqueous alcohol (18 cm (exp) 3 dissolved, the solution adjusted to p (sub) H = 3, phthiocol was added (1.5 g) and the mixture was heated under reflux for two hours. The resulting orange-colored solution was cooled, diluted with water and the precipitate filtered off, washed and dried. The crude product thus obtained was dissolved in chloroform and passed through an adsorption column of aluminum oxide, in which two zones were formed, the upper one being bright red and the lower one bright yellow was eluted with chloroform containing 2% acetic acid and the eluate was collected from the lower yellow layer. Removal of the solvent gave 0.28 g of crude carboxymethoxime which, after crystallization from alcohol, appeared as tiny yellow needles of m.p.

166,5°C erhalten wurde. Die Verbindung gibt, wenn sie in einem Äquivalent Natronlauge gelöst wird, eine gelbe Lösung.166.5 ° C was obtained. The compound gives a yellow solution when it is dissolved in one equivalent of sodium hydroxide solution.

Unverändertes Phthiocol wurde nach weiterer Eluation mit Chloroform -Essigsäure aus der oberen roten Zone erhalten.Unchanged phthiocol was obtained from the upper red zone after further elution with chloroform-acetic acid.

Claims

1.) Process for the preparation of 2-alkyl-l-4-naphthoquinone-4-carboxyalkoximes of the general formula, characterized in that carboxyalkylhydroxylamines with 2-alkyl-l-4-nacphthoquinones, which can optionally also be substituted in other ring positions, if these substitutions do not interfere with the reaction, condensed and optionally converted into their salts, preferably such as alkali or alkali, by a known method. Ammonium salts are transferred.

2.) The method according to claim 1, characterized in that the condensation is carried out in a suitable solvent, preferably alcohol.

3.) Process according to claim 1 and 2, characterized in that carboxylalkylhydroxylamine is used in the form of a salt, preferably as chloride or half chloride.