DE945236C - Verfahren zur Herstellung von wasserloeslichen Wismutverbindungen der ª‡-Oxy-ª‡-phosphono-propionsaeure - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von wasserloeslichen Wismutverbindungen der ª‡-Oxy-ª‡-phosphono-propionsaeureInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Wismutverbindungen der a -Oxy-a-phosphono-propionsäure Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Wismutverbindungen der a-Oxya-phosphono-propionsäure.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung werden diese Verbindungen hergestellt, indem man a-Oxy-a-phosphono-propionsäure mit Wismutsalzen, wie beispielsweise Wismutnitrat, Wismutchlorid, Wismutacetat, oder mit Wismutoxyden bzw. -hydroxyden umsetzt und die dabei entstehenden unlöslichen Wismutverbindungen der Säure durch Behandlung mit Hydroxyden, oder Carbonaten der Alkalien oder Ammoniak oder Aminen, wie z. B. Colamin oder Äthylendiamin, in die wasserlöslichen Salze umwandelt.
- Die Umsetzung der Wismutsalze oder -oxyde bzw. -hydroxyde mit der a-Oxy-a-phosphono-propionsäure erfolgt zweckmäßig in einem Lösungs- bzw. Suspendiermittel, wie z. B. Wasser, Essigsäure oder Polyalkoholen, wie Glycerin, Glykolen, Mannit.
- Die Umwandlung der unlöslichen Wismutverbindungen der a-Oxy-a-phosphono-propionsäure in die wasserlöslichen Salze erfolgt vorzugsweise dadurch, daß die unlöslichen Substanzen, die mit Wasser frei von Anionen gewaschen wurden; mit den Hydroxyden oder Carbonaten von Alkalimetallen oder mit Ammoniak oder Aminen bis zur Erreichung des Neutralpunktes versetzt werden, wobei Lösung eintritt. Dies erfolgt zweckmäßig in wäßriger Lösung. Aus .der erhaltenen wäßrigen Lösung werden die Wismutverbindungen dann durch Fällung mit geeigneten, mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol oder Aceton, oder auch durch Einengen- im Vakuum abgeschieden.
- Der Wismutgehalt der einzelnen, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren aus den Wismutsalzen hergestellten Verbindungen schwankt nur innerhalb sehr enger Grenzen.
- Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen wasserlöslichen Wismutverbindungen der a-Oxy-a-phosphono-propionsäuresindneuundzeichnen sich durch wertvolle therapeutische Eigenschaften aus, insbesondere sind sie ausgezeichnete Diuretika. Die neuen Verbindungen sind in Wasser mit neutraler Reaktion leicht löslich und gewebsverträglich, wodurch sie sich vorteilhaft von vielen bekanntenwasserlöslichen Wismutverbindungen unterscheiden. Die letztgenannten reagieren nämlich teils sauer und teils alkalisch und bei ihrer Injektion machen sich stärkere Reizerscheinungen und Schmerzen bemerkbar (vgl. z. B. Kaufmann, Arzneimittelsynthese z953, S. 568; Solliman, A Manual of Pharmacology 1950, S. 910; Forst, Heffters Handbuch der exp. Pharmakologie 1935 11I, S. 2278). Außerdem sind die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen beständig und, ohne Hydrolyse zu erleiden, sterilisierbar, zum Unterschied von einer großen Zahl von Wismutverbindungen, deren allgemeine Anwendung bekanntlich durch Instabilität und geringe Haltbarkeit beeinträchtigt ist.
- So sind beispielsweise die Wismutlaktate hergestellt worden. Die Haltbarkeit dieser Substanzen, die in wäßriger Lösung sauer reagieren, ist jedoch gering, und es ist nicht möglich, durch Zugabe von Alkalien eine neutrale Lösung zu erhalten, da unlösliche Verbindungen entstehen.
- Es ist deshalb überraschend und war nicht vorauszusehen, daß die erfindungsgemäßen Wismutverbindungen der a-Oxy-a-phosphono-propionsäure wasserlöslich und haltbar sind und in stabile, neutral reagierende, sterilisierbare Lösungen übergeführt werden können.
- Beispiel i 2,¢,2 g (0,05 Mol) Wismutnitrat, kristallwasserhaltig, werden in ioo ccm 5o%iger Essigsäure unter schwachem Erwärmen gelöst. Nach dem Abkühlen fügt man diese Lösung unter Rühren langsam zu 8,5 g (0,05 Mol) a-Oxy-a-phosphono-propionsäure, die in 50 ccm Wasser gelöst ist, zu und rührt, nachdem alles eingetragen ist, noch einige Zeit weiter. Die ausgefallene Wismutverbindung der Säure wird abgesaugt und mit Wasser nitratfrei gewaschen. Den noch feuchten Niederschlag suspendiert man in etwas Wasser und gibt dann unter stetem Rühren so viel verdünnte Natronlauge zu, bis ein pH-Wert von 7 erreicht ist. Man erhält dabei eine völlig klare Lösung, welche man in Äthanol einträgt, worauf das Nahiumsalz der Wismutverbindung der a-Oxy-a-phosphono-propionsäure farblos und kristallin ausfällt. Die Ausbeute beträgt nach dem Trocknen im Vakuum 13,5 g. Der Wismutgehalt ist 57,2 0/0.
- Beispiel e Man arbeitet wie in Beispiel i beschrieben, verwendet jedoch zur Neutralisation eine Lösung von Natriumcärbonat an Stelle der Natronlauge. Man erhält 13,5 g der .wasserlöslichen Wismutverbindung mit einem Wismutgehalt von 57,90/,.
- Wenn man Natriumbicarbonat zur Neutralisation verwendet, so entstehen 13 g derselben Verbindung mit einem Wismutgehalt von 57,5o/..
- Beispiel 3 Man arbeitet wie in Beispiel i beschrieben, neutralisiert jedoch mit verdünnter Kalilauge, bringt die entstandene Lösung im Vakuum zur Trockne und erhält die farblosen Kristalle des Kaliumsalzes. Ausbeute 16 g, Wismutgehalt 55,1 °%-Beispiel q.
- Man arbeitet wie in Beispieli beschrieben, jedoch wird zur Überführung der unlöslichen sauren Wismutverbindung in das wasserlösliche Salz Ammoniak verwendet. Das Salz fällt aus Methanol kristallin aus in einer Ausbeute von 16 g und einem Wismutgehalt von 59,5 0/0 Beispiel 5 Die nach Beispiel i erhaltene Wismutverbindung der Säure wird durch Zugabe von Colamin bis zum p$ 8 in Lösung gebracht. Die filtrierte Lösung wird im Vakuum- eingeengt und der verbleibende Rückstand mit etwas absolutem Äthanol verrieben. Man erhält 16,5 g des Colaminsalzes mit einem Wismutgehalt von 5Z °110 Beispiel 6 Man trägt 19,3 g Wismutacetat (0,05 MOI), die in iöo ccm 50%iger Essigsäure gelöst sind, unter kühren in eine Lösung von 8,5 g a-Oxy-a-phosphono-propionsäure ein und arbeitet, wie in Beispiel i beschrieben, weiter auf. Man erhält 13,5 g Xatriumsalz mit einem Wismutgehalt von 58 0/0.
- Beispiel 7 Eine Lösung von 24,2 g (0,05 Mol) Wismutnitrat in 22o g Glycerin wird in die Lösung von 8,5 g a-Oxya-phosphono-propionsäure eingerührt. Die weitere Aufarbeitung geschieht wie unter Beispiel i angegeben. Ausbeute und Wismutgehalt sind dieselben wie dort.
- An Stelle von Glycerin kann auch Athylenglykol oder eine wäßrige Mannitlösung verwendet werden. Beispiel 8 Das aus 24,2 g (0,05 MOI) Wismutnitrat erhaltene, frisch gefällte Wismuthydroxyd wird in eine Lösung von 8,5 g a-Oxy-a-phosphono-pröpionsäure in iooccm Wasser eingetragen und einige Zeit gerührt. Man gibt dann verdünnte Natronlauge bis zum Neutralpunkt zu und trägt die filtrierte Lösung in Methanol ein. Hierbei fällt das Natriumsalz der Wismutverbindung der a-Oxy-a-phosphono-propionsäure mit einem Wismutgehalt von 47,7 °/o in einer Ausbeute von 13 g aus.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Wismutverbindungen der a-Oxy-a-phosphono-propionsäure, dadurch gekennzeichnet, daB Wismutsalze oder -Oxyde bzw. -hydroxyde mit a-Oxya-phosphono-propionsäure umgesetzt und die dabei entstandenen unlöslichen Wismutverbindungen der Säure durch Behandlung mit Hydroxyden oder Carbonaten der Alkalien, Ammoniak oder Aminen in die wasserlöslichen Salze übergeführt werden. z. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daB die Umsetzung der Wismutsalze oder -Oxyde bzw. -hydroxyde in Gegenwart eines Lösungs- bzw. Suspendiermittels durchgeführt wird. 3. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daB zur Abscheidung der löslichen Verbindungen aus ihren wäBrigen Lösungen mit Wasser mischbare Lösungsmittelverwendetwerden.
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