DE915808C

DE915808C - Verfahren zur Herstellung neuer quecksilberhaltiger Diuretica

Info

Publication number: DE915808C
Application number: DEC5583A
Authority: DE
Inventors: Caesar R Scholz; Lincoln H Werner
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1951-03-28
Filing date: 1952-03-25
Publication date: 1954-07-29
Also published as: FR1059890A

Description

OR'

worin —OC—-R—XO— den, gegebenenfalls durch Heteroatome oder -gruppen unterbrochenen, Rest

ίο einer organischen Dicarbonsäure, R' ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, wie Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl, und M Wasserstoff oder ein Alkali- oder Erdalkalimetall, wie Natrium, Kalium, Lithium oder Calcium, darstellt und η für i, 2, 3, 4 oder 5 steht. Der Rest — OC-R-CO— kann der aliphatischen, alicyclischen, carbocyclischen oder heterocyclischen Reihe angehören und ist besonders der Rest der Chinolinsäure, ferner z. B. ein

solcher der Kampfersäure, des N-Carboxybernsteinsäuremonoamids, der Phthalsäure oder 2-Carboxyphenoxy-essigsäure.

Es sind schon viele Quecksilberverbindungen beschrieben worden, die statt des HOCH₂(CHOH)_n CH₂S-Restes einen anderen, ζ. Β. einen Theophyllin-, einen Mercaptoessigsäure-, einen Isothioharnstoff-, einen Thiobarbitursäurerest oder eine freie O H-Gruppe enthalten. Sie besitzen zwar gute diuretische Wirksamkeit, jedoch starke und unerwünschte Neben-Wirkungen. So wurde z. B. mit entsprechen-

den Theophyllinverbindungen bei einigen Kranken eine akute Herztoxizität beobachtet. Auch die analogen Thiobarbitursäureverbindungen und diejenigen mit der freien Oxygruppe sind stark herztoxisch. Mit den analogen Mercaptoessigsäureverbindungen wird die akute Herztoxizität etwas vermindert ; hingegen können diese schwere Nierenschädigungen hervorrufen.

Demgegenüber besitzen die neuen Verbindungen, besonders das Natriumsalz der 2-[N-(2'-Methoxy-3'-{D-glucopentaoxyhexyl-mercaptomercuri}-propyl)- carbamyl]-nikotinsäure, ganz hervorragende therapeutische Eigenschaften, da sie neben einer starken diuretischen Wirksamkeit weder akute Herztoxizität noch chronische Nierenschädigungen oder am Injektionsort Gewebsnekrosen hervorrufen. Sie sollen als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zu deren Herstellung verwendet werden.

Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel

HOOC-R-CONH-CH₂CH-CH₂HgOR"

OR'

oder deren Salze, worin —OC-R —CO- und R' die obengenannte Bedeutung besitzen und R" für Wasserstoff oder einen Acylrest steht, mit einem Polyoxythiol der Formel

M'SCH₂(CH₂OH)_nCH₂OH oder dessen Salzen, worin η ι, 2, 3, 4 oder 5 und M' Wasserstoff oder ein Metallatom bedeutet, umsetzt. Dabei werden vorteilhaft ungefähr äquimolare Mengen der beiden Reaktionsteilnehmer verwendet und die Reaktion vorzugsweise in wäßerigem Methanol, Aceton oder ähnlichen wasserlöslichen Lösungsmitteln und in Gegenwart eines Alkali- oder Erdalkalihydroxyds durchgeführt.

Als Polyoxythiole obiger Formel können besonders die i-Thio-erythrite, i-Thio-pentite, i-Thio-hexite oder -heptite, vorzugsweise das i-Thio-sorbit, das i-Thio-xylit oder das i-Thio-mannit, verwendet werden.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Man löst 17,6 Gewichtsteile 2-[N-(2'-Qxy-3'-oxymercuripropyl)-carbamyl]-nikotinsäure in 20 Volumteilen einer an-Natriumhydroxydlösung, gibt eine äquimolare Menge i-Thiosorbit in 20 Volumteilen Wasser zu und filtriert die Lösung. Zum Filtrat werden dann 400 Volumteile Aceton zugefügt und der entstehende Niederschlag abgesaugt. Den erhaltenen Rückstand, das Natriumsalz der 2-[N-(2'-Oxy-3'-{D-gluco-penta~ oxy-hexyl-mercaptomercuri}-propyl) -carbamyl] -nikotinsäure, wäscht man mit frischem Aceton und trocknet ihn hierauf im Vakuum. Er ist sehr gut wasserlöslich, schmilzt unter Zersetzung bei 79^c und besitzt die Formel

COONa J—CONH-CH₂CH-CH₂Hg- -CH₂(CHOH)₄CH₂OH
(D-gluco)

Beispiel 2

Zu 4,41 Gewichtsteilen 2-[N-(2'-0xy-3'-oxymercuripropyl)-carbamyl]-nikotinsäure, gelöst in 10 Volumteilen ι η-Natronlauge, gibt man die wäßerige Lösung ♦5 einer äquimolaren Menge i-Thio-glycerin. Nach dem Filtrieren fällt man das Reaktionsprodukt mit 100 Volumteilen Aceton aus der Lösung aus, filtriert, wäscht den Niederschlag mit frischem Aceton nach und trocknet im Vakuum. Das erhaltene Natriumsalz der 2-[N-(2'-0xy-3'-{2", 3"-dioxypropyl-mercaptomercuri}-propyl)-carbamyl]-nikotinsäure der Formel

COONa
I— CONH-CH₂CH-CH₂Hg- S-CH₂CHOHCH₂OH

OH

ist wasserlöslich und schmilzt bei 74 bis 78° (Zers.). Beispiel 3

Nach der im Beispiel 2 beschriebenen Methode erhält man aus 4,41 Gewichtsteilen 2-[N-(2'-0xy-3'-oxymercuripropyl)-carbamyl]-nikotinsäureund einer äquimolaren Menge r-Thio-xylit das leicht wasserlösliche Natriumsalz der 2-[N-(2'-Oxy-3'-{D-xylo-tetraoxypentyl-mercaptomercurij-propyl) -carbamyl] -nikotinsäure, die bei 73⁰ schmilzt und der Formel

-COONa

entspricht.

J-CONH-CH₂CH-CH₂Hg-S-CH₂(CHOH)₃CH₂OH

(D-xylo)

OH

Beispiel 4

Aus 4,41 Gewichtsteilen 2-[N-(2'-Oxy-3'-oxymer-

curipropyl)-carbamyl]-nikotinsäure und einer äquimolaren Menge i-Thiomannit wird beim Arbeiten

nach der im Beispiel 2 beschriebenen Methode das Natriumsalz der 2-[N-(2'-Oxy-3'-{D-manno-pentaoxyhexyl - mercaptomercuri} - propyl) -carbamyl] - nikotinsäure der Formel

COONa

!-CONH-CH₂CH-CH₂Hg-S-CH₂(CHOH)₄CH₂OH

(D-manno)

OH

und vom F. = 64⁰ erhalten.

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 4,5 Gewichtsteilen N-[N-

(a-Methoxy-s-oxymercuripropylJ-carbamylJ-bernsteinsäuremonamid in 10 Volumteilen 1 η-Natronlauge wird

_ao eine äquimolare Menge i-Thiosorbit zugegeben. Nach

CH,-COONa

CH₂-CONH-CONH-CH₂CH-CH₂Hg-S-CH₂(CHOH)₄CH₂OH

OCH,

Beispiel 6

Beim Arbeiten nach der im Beispiel 2 gegebenen Methode erhält man aus 5,3 Gewichtsteilen N-(2 - Methoxy - 3 - acetoxymercuripropyl) - kämpf ersäure-(D-gluco)

amid und einer äquimolaren Menge Thiosorbit in 5 Volumteilen Wasser gelöst das Natriumsalz des N-[2-Methoxy-3-(D-gluco-pentaoxyhexyl-mercaptomercuri)-propyl]-kampfersäureamids der Formel

dem den früheren Beispielen analogen Aufarbeiten erhält man das Natriumsalz des N-[N-(2-Methoxy-S-lD-gluco-pentaoxy-hexyl-mercaptomercuriJ-propyl)-carbamylj-bernsteinsäuremonamids. Es ist leicht löslich in Wasser, schmilzt bei 90 bis 95° und entspricht der Formel

CH₃

I— CONH- CH₂CH- CH₂Hg- S-CH₂(CHOH)₄CH₂OH

(D-gluco)

OCH₃

Es ist etwas hygroskopisch und sehr leicht wasserlöslich und schmilzt unter Zersetzung bei 100 bis 130⁰.

Beispiel 7

Aus 2,2 Gewichtsteilen o-[N-(2-Methoxy-3-oxymercuripropyl)-carbamyl]-phenoxyessigsäure und einer äquimolaren Menge r-Thiosorbit erhält man nach der im Beispiel 2 beschriebenen Weise das Natriumsalz der i-[N-(2'-Methoxy-3'-{D-gluco-pentaoxyhexyl-mercaptomercuri} - propyl) - carbamyl] - phenoxyessigsäure der Formel

OCH₂COONa

CONH-CH₂CH-CH₂Hg-S-CH₂(CHOH)₄CH₂OH

(D-gluco)

OCH,

Es ist wasserlöslich und schmilzt bei 58⁰ (unter Zers.). Beispiel 8

4,4 Gewich tsteile2-[N-(2'-Oxy-3'-oxymercuripropyl)-• carbamyl]-nikotinsäure werden in 10 Volumteilen einer 1 η-Natronlauge gelöst und eine äquimolare Menge i-Thiosorbit in 15 Volumteilen Wasser zugegeben. Die Lösung wird filtriert, eingefroren und im gefrorenen Zustand im Vakuum getrocknet.

Man erhält so das Natriumsalz der 2-[N-(2'-0xy-3'-{D-glucopentaoxyhexyl-mercaptomercuri}-propyl)- carbamyl]-nikotinsäure als brüchiges, schwammartiges Gebilde.

Beispiel 9

Aus 9,1 Gewichtsteilen 2-[N-(2'-Methoxy-3'-oxymercuripropyl)-carbamyl]-nikotinsäure und einer äquimolaren Menge i-Thiosorbit erhält man beim Arbeiten

nach der im Beispiele beschriebenen Methode das Natriumsalz der 2-[N-(2^/-Methoxy-3'-{D-gluco-pentaoxyhexyl-mercaptomercurij-propyl) -carbamyl] -nikotinsäure der Formel

COONa
CO-NH- CHoCH-

OCK -CH₂Hg-S-CH₂(CHOH)₄CH₂OH (D-gluco)

Es schmilzt bei 66 bis 75°.

Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial kann auf die folgende Weise erhalten werden:

9,4 Gewichtsteile Chinolinsäureallylimid (erhalten durch Behandeln von Chinolinsäureanhydrid mit Allylamin) werden in 125 Volumteilen Methanol gelöst und eine Lösung von 17,5 Gewichtsteilen Mercuriacetat in 330 Volumteilen Methanol zugegeben. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 16 Stunden am Rückfluß und trocknet sie dann im Vakuum. Den Rückstand löst man hierauf in 60 Volumteilen in-Natronlauge, behandelt die Lösung mit Aktivkohle und filtriert. Die 2-[N-(2'-Methoxy-3'-oxymercuripropyl)-carbamyl]-nikotinsäure vom F. = 185 bis 190⁵ (Zers.) kristallisiert beim Stehen der Lösung aus.

Beispiel 10

4,41 Gewichtsteile 2-[N-(2'-Oxy-3'-oxymercuripropylj-carbamylj-nikotinsäure werden in 10 Volumteilen einer in-Kalilauge gelöst und eine äquimolare Menge i-Thiosorbit zugegeben. Die erhaltene klare Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Durch Zufügen von roo Volumteilen Methanol zum Filtrat, fällt man das entstandene Kaliumsalz der 2-[N-(2'-Oxy-3'-{D-gluco pentaoxyhexyl-mercaptomercuri}-propyl)-carbamyl]-nikotinsäure der. Formel

i—COOK

CONH-CH₂CH-CH₂Hg-S-CH₂(CHOH)₄CH₂OH

(D-gluco)

OH

aus, das nach dem Filtrieren, wiederholtem Waschen mit trockenem Methanol und trocknen im Vakuum bei 68 bis 70⁰ schmilzt.

Beispiel 11

Man suspendiert 4,41 Gewichtsteile 2-[N-(2'-0xy-

3'-oxymercuripropyl) -carbamyl] -nikotinsäure in 10 Volumteilen Wasser und gibt 0,37 Gewichtsteile

Calciumhydroxyd zu. Das Calciumsalz fällt als dicker Gummi, welcher auf Zugabe von 1 Äquivalent I-Thiosorbit langsam wieder in Lösung geht, aus. Hierauf fügt man wenig Calciumhydroxyd zur Lösung bis zum pH?, filtriert und fügt 100 Volumteile Aceton zu. Beim Stehen der Lösung fällt das 2 -[N - (2' - Oxy - 3'- {D - gluco - pentaoxyhexylmercaptomercuri}-propyl)-carbamyl]-nikotinsaure Calciumsalz der Formel

COOCa_n

OH

aus. Es schmilzt nach dem Abfiltrieren, wiederholtem Nachwaschen mit trockenem Aceton und Trocknen im Vakuum bei 150 bis 160°.

Beispiel 12

Zu einer Suspension von 4,41 Gewichtsteilen 2-[N-(2'-Oxy-3'-oxymercuripropyl)-carbamyl]-nikotinsäure in 10 Volumteilen Wasser gibt man eine äqui-

CONH-CH₂CH-CH₂Hg-S-CH₂(CHOH)₄CH₂OH

(D-gluco)

valente Menge i-Thiosorbit in 10 Volumteilen Wasser gelöst, filtriert die erhaltene klare Lösung, friert sie ein und trocknet sie im gefrorenen Zustand im Vakuum.

Man erhält so die 2-[N-(2'-Oxy-3'-{D-gluco-penta- "5 oxyhexylmercaptomercuril-propylj-carbamyrj-nikotinsäure als brüchige Masse, welche sich zwischen 65 und 90⁰ zersetzt. Das erhaltene Produkt besitzt die Formel

COOH	-CH	XH-	-CH₂Hg-	S-	(CHOH)₄CH₂OH
CONH		! OH			(D-gluco)

	-CH₂

Claims

PATENTANSPRÜCHE:

ι. Verfahren zur Herstellung neuer quecksilberhaltiger Diuretica, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

HOOC-R-CONH-CH₂CH-CH₂HgOR"

OR'

oder deren Salze, worin ·—-OC — R -CO — den, gegebenenfalls durch Heteroatome bzw. -gruppen unterbrochenen, Rest einer organischen Dicarbonsäure, R' Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und R" Wasserstoff oder einen Acylrest darstellen, mit einem Polyoxythiol der Formel

M'S C H₂ (C H₂O H)_nC H₂O H,

worin η ι, 2, 3, 4 oder 5 und M' Wasserstoff oder ein Metallatom bedeutet, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Polyoxythiol i-Thiosorbit,. i-Thioxylit oder i-Thioglycerin verwendet.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel

HOOC-R-CONH-CH₂-CH-CH₂HgOR"

OR'

worin der Rest —OC—-R — CO —·den Chinolinsäurerest oder den Kamphersäurerest darstellt, als Ausgangsstoffe verwendet.

Angezogene Druckschriften:
Französische Patentschrift Nr. 931 394;
Deutsche Patentschrift Nr. 703 879;
USA.-Patentschrift Nr. 2 300 992.

© 9532 7.