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Verfahren zur Herstellung neuer Thioncarbaniinsäureester Gegenstand
der Erfindung ist die Herstellung von Thioncarbaminsäureester der Formel
worin R für einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis ¢ Kohlenstoffatomen
steht.
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Diese neuen Verbindungen, ganz besonders der p-Allyloxy-phenyl-thioncarbaminsäure-n-butylester
der Formel
zeichnet sich durch eine starke anthelmintische Wirksamkeit, vorwiegend gegen Springwürmer
(Oxyuren) aus. Sie sind gegen Syphacia obvelata und Aspiculuris tetraptera, ob diese
für sich allein oder ob sie gemeinsam vorkommen, hervorragend wirksam und sollen
als Heilmittel Verwendung finden. So sind sie in ihrer anthelmintischen Wirkung
dem N-Isoamylcarbaminsäureester von Thymol (USA.-Patentschrift
2
524 Z85), dem antibiotisch wirksamen Polypeptid Bacitracin (Science, Zog, 376 [z946])
und dem seit langem verwendeten Methylrosanilinchlorid (oder Methylviolett) überlegere.
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Die neuen Thioncarbaininsäureester werden nach an sich bekannten Methoden
erhalten, indem man eine Verbindung der Formel
worin X Wasserstoff und Y eine Aminogruppe, ein Halogenatom oder eine Thiogruppe
bedeuten, oder X und Y zusammen eine weitere, zwischen N und C gelegene Bindung
bilden, mit einem Alkohol der Formel H O - R oder einem seiner Metallsalze, vorzugsweise
einem Alkali- oder Erdalkalimetallalkoholat, umsetzt, oder indem man ein Anilin
der, Formel
mit einer Verbindung der Formel
umsetzt, worin Z -für ein Halogenatom oder eine Thiogruppe steht und R einen aliphatischen
Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 4, besonders mit 4 Kohlenwasserstoffatomen darstellt.
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Demgemäß läßt sich z. B. ein Alkohol der Formel H O - R mit einem
p-Allyloxy-phenyl-isothiocyanat oder einem p-Allyloxy-phenyl-thioharnstoff oder
einem entsprechenden symmetrischen p, p'-substituierten Diphenyl-thioharnstoff oder
p-substituierten Phenylthioncarbaminsäurehalogenid, besonders dem Chlorid oder Bromid,
umsetzen. Andererseits kann man das p-Allyloxyanilin mit einem O-Alkylester eines
Thionkohlensäurehalogenids, vorzugsweise eines Chlorids oder Bromids öder der entsprechenden
Anhydride oder Persäuren oder eines Dithiokohlensäureesters, beispielsweise eines
Dithiokohlensäurealkyl-, wie äthylpropyl-, carboxymethyl- oder carbalkoxymethyl-esters
umsetzen. Dabei kann man auch von solchen Verbindungen ausgehen, die sich im Laufe
der Reaktion in die genannten Ausgangsstoffe überführen lassen: So ist es möglich,
eine Verbindung der Formel
mit einem Metallsalz eines Dithiokohlensäureesters der Formel
in Gegenwart eines wenig Wasser enthaltenden Alkohols, vorzugsweise eines go°/oigen
Alkohols, umzusetzen. Erfindungsgemäß können diese Reaktionen in An-oder Abwesenheit
von Lösungsmitteln und bzw. oder Katalysatoren durchgeführt werden. So wird man
die Umsetzung zwischen einem Phenyl-isothiocyanat und einem Alkohol oder einem seiner
Metallsalze vorteilhaft in einem Ü'berschuß des entsprechenden Alkohols oder in
Gegenwart einer katalytischen Menge Chinolins vornehmen. Man wird auch die Reaktion
zwischen einem substituierten Thioharnstoff und einem Alkohol mit Vorteil in saurem
Medium verlaufen lassen. Die Umsetzung der p-substituierten Anihne mit den Kohlensäurederivaten
nimmt man vorzugsweise in- einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder
Xylol, vor.
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Die bei den genannten Reaktionen verwendeten Ausgangsstoffe können
nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
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Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Zwischen
Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und
Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Beispiel i Man
gibt io Gewichtsteile, _p-Allyloxy-phenyl-isothiocyanät zu 50 Volumteilen
n-Butanol und kocht 18 Stunden unter Rückfluß, destilliert den überschüssigen Alkohol
im Vakuum ab und kristallisiert den erhaltenen p-Allyloxy-phenyl-thioncarbaminsäurebutylester
aus Petroläther um. F. = 47 bis 4g°.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete p-Allyloxyphenyl isothiocyanat
kann wie folgthergestellt werden 15,1 Gewichtsteile p-Oxyphenyl-isothiocyanat werden
in 34 Volumteilen 3 n-Natriumhydroxydlösung und go Volumteilen Aceton gelöst. Man
-gibt unter Rühren in kleinen Anteilen 12;z Volumteile Allylbromid zu, rührt dann
i Stunde bei Raumtemperatur und noch eine weitere Stunde auf dem Dampfbad. Das Aceton
wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in Äther aufgenommen, die Ätherlösung
mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und fraktioniert. Das p-Allyloxy-phenyl-isothiocyanat
geht unter o,9 mm Quecksilberdruck bei 131 bis 133° über. Ausbeute: 11,8 Gewichtsteile.
Beispiel 2 Man gibt unter Rühren und Kühlen mit Eis eine Lösung von 8 Volumteilen
Thiophosgen in 6o Volumteilen Chloroform zu einer Lösung von 2,3 Gewichtsteilen
Natrium in ig Volumteilen absol. n-Butanol, läßt die Reaktionsmischung 3 Stunden
bei Raumtempexatur stehen, wäscht die Chloroformlösung mit Wasser aus, trocknet
sie über wasserfreiem Natriumsulfat und destilliert.
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Zu einer Lösung von 15,25 Gewichtsteilen des so erhaltenen Butylesters
der .Chlorthionkohlensäure gibt man 29,8 Gewichtsteile p-Allyloxyanilin und ioo
Volumteile Benzol, kocht während 2 Stunden unter Rückfiuß, engt die Lösung im Vakuum
ein und kristallisiert den zurückbleibenden p-Allyloxy-phenylthioncarbaminsäure-n-butylester
aus Petroläther um. F. = 47 bis q.9°. Ausbeute: io,6 Gewichtsteile.
Beispiel
3 5 Gewichtsteile p-Allyloxy-phenyl-isothiocyanat in io Volumteilen absol. Äthanol
werden zu einer äthanolischen Lösung von Natriumäthylat, erhalten aus o,61 Gewichtsteilen
Natrium in 4,6 Volumteilen absol. Äthanol, zugegeben. Man erhitzt die Mischung 5
Minuten auf dem Dampfbad, läßt sie 2 Stunden ohne Erhitzen stehen, gießt in Eiswasser
und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Man extrahiert die entstandene Lösung mit
Äther, trocknet den Äther, extrahiert über Natriumsulfat und erhält nach dem Abdampfen
des Äthers im Vakuum und Umkristallisieren des festen Rückstandes aus Petroläther
den p-Allyloxy-phenyl-thioncarbaminsäure-äthylester, der bei 64 bis 65° schmilzt.
Ausbeute: 5,5 Gewichtsteile. Beispiel 4 Man löst 5 Gewichtsteile p-Allyloxy-phenyl-isothiocyanat
in xo Volumteilen n-Propanol, gibt eine Lösung von Natriümpropylat, welche durch
Auflösen von o,6i Gewichtsteilen Natrium in 6 Volumteilen n-Propanol erhalten wird,
zu, erhitzt die Reaktionsmischung 5 Minuten auf dem Dampfbad, läßt sie 2 Stunden
'stehen, gießt sie in Eiswasser und säuert mit verdünntex Salzsäure an. Die Lösung
wird mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt über Natrium= sulfat getrocknet und
der Äther im Vakuum entfernt. Der so erhaltene p-Allyloxy-phenyl-thioncarbaminsäure-propylester
schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Petroläther bei 58 bis 59°. Ausbeute: 5,3
Gewichtsteile. Beispiel 5 5 Gewichtsteile p-Allyloxy-phenyl-isothiocyanat, in io
Volumteilen Allylalkohol gelöst, werden zu einer aus o,61 Gewichtsteilen Natrium
in 5,5 Volumteilen Allylallkohol erhaltenen Natriumallylatlösung zugegeben, 5 Minuten
auf dem Dampfbad erwärmt und ohne weiteres Erhitzen 30 Minuten stehengelassen.
Dann gibt man ioo Volumteile wasserfreien Äther zu, sättigt die Lösung mit Chlorwasserstoffgas,
dampft dann im Vakuum zur Trockne ein und zieht den Rückstand verschiedene Male
mit wasserfreiem Aceton aus. Man sammelt die Acetonfraktionen, entfernt dann das
Lösungsmittel im Vakuum und kristallisiert das braune, ölige Reaktionsprodukt aus
Methanolwasser und Petroläther um. Der so erhaltene p-Allyloxy-phenyl-thioncarbaminsäure-allylester
schmilzt bei 65 bis 6o°. Ausbeute: 3,3 Gewichtsteile. Beispiel 6 2o,8 Gewichtsteile
p-Allyloxy-phenyl-thioharnstoff werden mit 9 Volumteilen konzentrierter Salzsäure-und
Zoo Volumteilen n-Butanol vermischt und während 3o Stunden am Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abkühlen und der Zugabe von* Eiswasser wird die Lösung mit Äther extrahiert,
die Ätherlösung über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Vertreiben des Äthers im
Vakuum wird der feste Rückstand aus Petroläther umkristallisiert und man erhält
5,3 Gewichtsteile p-Allyloxy-phenyl-thioncarbaminsäurebutylester vom Fp. = 47 bis
49°. -