DE87428C

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Publication number: DE87428C
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KAISERLICHES

PATENTAMT.

Mono- und Diphenetidincitronensäure waren bisher unbekannte Stoffe. Sie entstehen beim Erhitzen von ρ-Amidophenetol mit Citronensäure durch Wasserabspaltung nach folgenden Reactionsgleichungen:

i. C₃H^O(COOH)₃

OC₂H₅ = H₂O + C₃H₆O

(COOH)₂

2. C₃H₆O (COOH)₃ + 2 NH₂C₆H₄OC₂H₆ =

Beispiele.

Man erhitzt 42 kg Citronensäure mit 27,5 kg p-Amidophenetol mehrere Stunden auf 100 bis 2oo° C. Die Reactionsmasse wird hierauf in Sodalösung gelöst. Etwa mitgebildete Diphenetidincitronensäure bleibt ungelöst. Aus der filtrirten Lösung fällt auf Zusatz von Salzsäure Monophenetidincitronensäure, welche durch ■ Umkrystallisiren aus Chloroform oder Wasser chemisch rein erhalten wird.

Nimmt man bei obiger Vorschrift 55 kg p-Amidophenetol statt 27,5 kg, so erhält man die Diphenetidincitronensäure. Das Reactionsproduct wird mit verdünnter Natronlauge gekocht, wobei das in überschüssiger Natronlauge sehr schwer lösliche Natronsalz entsteht. Man filtrirt ab, behandelt den Rückstand mit viel heifsem Wasser, wobei das Natronsalz der Diphenetidincitronensäure in Lösung geht. Dieses wird durch Filtriren von eventuell vorhandenem, ungelöst bleibendem neutralen Citrophenetidid getrennt. Aus dem Filtrat fällt auf ()₂ \ CONHC₆HiOC₂H₆,

Monophenetidincjtronensäure,

ι,ΰ,υ j (CONHC₆H₄

Diphenetidincitronensäure.

Zusatz von Salzsäure die Diphenetidincitronensäure aus, welche aus Alkohol umkrystallisirt wird.

Statt der blofsen Anwendung von Hitze kann man die auf Wasserabspaltung beruhende Reaction auch durch Zusatz der bekannten wasserentziehenden Mittel bewirken. An Stelle der Citronensäure kann man auch die äquivalente Menge Citronensäureester oder Citronensäurechlorid anwenden. Bei Anwendung der Ester mufs man das mit p-Amidophenetol er-, haltene Reactionsproduct mit Natronlauge aufkochen, um sicher zu sein, dafs alle Estergruppen verseift sind.

Die Monophenetidincitronensäure bildet ein weifses, krystallinisches Pulver oder grofse wasserhelle Krystalle. Sie ist ziemlich leicht löslich in heifsem Wasser. Sie schmeckt und reagirt sauer und löst sich unter Aufbrausen in Sodalösung. Sie schmilzt bei 72⁰C. Ueber

Schwefelsäure verliert sie bei gewöhnlicher Temperatur langsam Wasser; beim Erwärmen auf ioo° C. verliert sie sehr schnell ein Molecül Wasser. 2,0025 g verloren bei ioo° C. 0,^1125 g Wasser, entsprechend 5,62 pCt. Der Berechnung nach müssen 100 g Monophenetidin- ■ citronensäure bei Verlust eines Molecüls Wasser 5,78 g Wasser abgeben. Die Monophenefidincitronensäure geht also nach der Gleichung C₁₄ H₁₇ O₇N—H.₂O~ C₁₄ H₁^O₆N in einen wasserärmeren Stoff über, welcher bei 129⁰ schmilzt und wahrscheinlich in der Schmelze aus Phenetidin und Citronensäure vorhanden ist. Aus heifsem Wasser krystallisirt dieser Stoff wieder mit dem Schmelzpunkt 12g⁰ aus. Beim Erwärmen mit Sodalösung aber nimmt das dabei gebildete Natriumsalz wieder i Molecül Wasser auf, und beim Ansäuern erhält man dann wieder die Phenetidincitronensäure vom Schmelzpunkt 72⁰C.

Die Elementaranalyse ergab für

ι. Monophenetidincitronensäure, lufttrocken, C₁₄^₁₇O₇N:

C-. 53,79 pCt., H— 5,55 pCt.;
berechnet: C = 54,02 pCt., H= 5,46 pCt.

2. Monophenetidincitronensäure, bei ioo° getrocknet, C₁₄ H₁₆ O₆ N:

■^c— 57>33 pCt., H= 5,43 pCt., N =4,5 pCt; berechnet:
^c= 57)33 pCt., H= 5,12 pCt., N= 4,77 pCt.

Beim Titriren erforderten 0,3860 g Monophenetidincitronensäure 25,6 ecm Zehntelnormalnatronlauge; 24,9 ecm entsprechen 2 Molecülen Na O H.

Die Diphenetidincitronensäure ist ein weifses Pulver, schwer löslich in Wasser, leichter in Alkohol und Natronlauge, besonders beim Erwärmen. Das Natriumsalz ist in Wasser löslich, in alkoholischen Flüssigkeiten aber fast unlöslich. Die Diphenetidincitronensäure schmilzt bei 179⁰C.

Die Elementaranalyse ergab:
C = 6i,9pCt.; iJ=6,2_PCt.; N= 6,7 pCt.

Für r π n\^COOH

rur C₃ λ_β υ j (_C0NHC^ _Hi ο ^ _H^ _be_

rechnet:

C=6i,₄pCt.; i2"=6,opCt.; N= 6,5 pCt.

Ein Stoff mit einem Molecül Wasser weniger von etwa der Formel:

CsH, O

CONHC₆H₁OC₂H^

C₆ H, O C₂

würde enthalten:

C = 64,1 pCt.; i7=5,8pCt.; N= 6,8 pCt.,

und würde wohl auch im Stande sein, mit Alkalien salzartige Verbindungen zu liefern. Die Resultate der Elementaranalyse schliefsen aber wohl aus, dafs der von uns Diphenetidincitronensäure genannte Stoff die letztere Formel besitzt.

Die wässerigen Lösungen von Mono- und Diphenetidincitronensäure färben Lakmus deutlich, roth. Sodalösung löst Monosäure unter lebhafter Kohlensäureentwickelung in der Kälte auf. Auf Zusatz von Salzsäure fällt unveränderte Monosäure aus. Die Disäure löst sich erst in der Hitze entsprechend der schweren Löslichkeit ihres Natronsalzes in Sodalösung auf. Filtrirt man das Natronsalz ab und löst es in Wasser und säuert mit Salzsäure an, so fällt unveränderte Disäure aus. Mit loproc. Natronlauge eine halbe Stunde am Rückflufskühler erhitzt, zeigt die Disäure nach dem Ansäuern den unveränderten Schmelzpunkt 179⁰C.

Die Mono- und Diphenetidincitronensäure und ihre Salze sind Arzneistoffe, welche sich durch ihre niederschlagende, antipyretische und analgetische Wirkung, durch das Fehlen von schädlichen Nebenwirkungen, durch schnellen Eintritt der Wirkung und durch die Sicherheit der Wirkung auszeichnen.

Von Phenacetin und Lactophenin unterscheiden sich die neuen Stoffe, besonders die Monosäure, durch gröfsere Löslichkeit in körperwarmem Wasser bezw. in alkalischen Flüssigkeiten. Infolge dessen gelangt besonders die Monosäure schneller und vollständiger zur Resorption als Phenacetin und Lactophenin. Die Wirkung ist deshalb auch eine entsprechend schnellere und zuverlässigere.

Von allen bisher angewendeten Säurederivaten des p- Amidophenetols unterscheiden sich die neuen Producte dadurch, dafs sie Säuren sind, also Salze bilden. Sie können deshalb in Form der in der Therapie aus vielen Gründen bevorzugten Natriumsalze verbraucht werden, und sie können mit beliebigen Basen, besonders Alkaloiden, zu Salzen vereinigt werden behufs Herbeiführung combinirter Arzneiwirkungen. Vor den anderen bisher angewendeten Säurederivateh des ρ-Amidophenetols zeichnen sich die neuen Stoffe ferner dadurch aus, dafs sie neben der Wirkung des Amidophenetols diejenige der Citronensäure besitzen. Die Derivate des Amidophenetols haben bekanntlich eine schwächende Wirkung auf das Herz, welche bis zum Collaps führen kann. Die. Citronensäure dagegen wirkt bekanntlich belebend und anregend auf das Herz, so dafs in den neuen

Stoffen die herzschwächende Wirkung des Amidophenetols durch die anregende Wirkung der Citronensäure geschwächt bezw. aufgehoben ist. Die neuen Arzneistoffe werden deshalb selbst in grofsen Dosen vertragen. . Sie scheinen nach den bisherigen Erfahrungen vollständig ungiftig zu sein.

Claims

Patent-Anspruch:

Verfahren zur Herstellung von Mono- und Diphenetidincitronensäure, darin bestehend, dafs man Paraamidophenetol mit Citronensäure bezw. Citronensäure - Chlorid oder - Ester eventuell unter Zusatz wasserentziehender Mittel auf ι oo bis 2oo° erhitzt.