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DR. JUR. HEINZ KASSLER

PATBNTANWAiT WIEN, I., WIFFUNQZBSTRASSE 1

Aktenzeichen; Q 56 153s IVo/12

B—S-JELjS.. h. Γ. £-~i-~

0 h i η o i η gyogyszer es vegyeazetjl termekek gyara r.t< (Dr. Kereszty & pr. Wolf), UjpesJf^Ungarn»

Verfahren zur Darstellung"von Titamin B₁*

die Herstellung von Titamin B₁ aas 2-B£ethyl-4-amino- -5-(thioformam±do-methyl}~pyrimidin sind sohon einige Verfahren "bekannt. Bei einem dieser Verfahren wird der o"ben "bezeichnete Aasgangsstoff mit dem Aoetat oder Benzoat des ^-Aceto-^-halogen-prοpy!alkohole umgesetzt, bei einem anderen Verfahren wird er der Einwirkung von 2-ifethyl-2-alkoxy-3-chlor-tetrahydrofttran unterworfen·

Uaoh dem verfahren der vorliegenden Erfindung wird Vitamin Β-» durch Umsetzung von 2-Hethyl-2.,3-diehlor— tetrahydrofuran und 2-Methyl-4-suaino-5-(thioformamido-methyl)-pyrimidin dargestellt* Diese Umsetzung wird durch das folgende Formelhild veranschaulicht:

F-CH Cl-CH-CH

I Il σι I

CH -C C-CH₂-TiH-CHS + ^NC JJH₂

³ I I «ττ^/Χ0 CHoOH

> j |~^² ^OH-S I^T=C-EH₂

Die Umsetzung wird zweckmäßig in einem Reaktionsmedium* wie Ameisensäure, vorteilhaft ungefähr 9<y£iger Ameisensäure, ausgeführt. Aoßerdem empfiehlt sich noch die Anwendung eines salzsäurebindenden Mittels, z.B. Pyriain» Su diesem Zwecke kann man aber auch die Alkali-Salze von organischen Säuren, wie z.B. Kaliumformiat, benützen. Das 2-Methyl-2,3-diohlor-

-tetrahydrofuran war "bisher unbekannt. Diese Verbindung kann man bequem herstellen, indem man ^-Aceto-^-chlor-propylalkohol*. (wobei unter ^-Aceto-^-chlor-propylalkohol nicht nur der Alkohol selbst, sondern auch seine halTDcpe lisch en A'ther nach Stevens und Stein, journ. of Amer. Chem. Soc. 62, IO45, 1940, verstanden werden)_} der Einwirkung von Salzsäuregas unterwirft. Beispielsweise verfährt man, wie folgt; Man sättigt 50 g Aoeto-öhlor-propylalkohol bzw. seinen Ither nach J.5. Stevens und σ·Α· Stein, journ. of Amer. Ohem. Soc· 62, 1045 (1940), gekühlt mit einer Kältemischung, mit trockenem Salzsäuregas· Die Gewichtszunahme beträgt etwa 1Ö g. Es trennt sich eine wässerige Schicht ab. uran gibt zum Eeaktionsgemisch trockenes Natriumsulfat hinzu, gießt das öl ab und destilliert es in einem Vakuum von 2 min Hg. Um 45⁰C gehen etwa 47-50 g 2-Hethyl-2,3-dichlor- -fcetrahydrofuran über· Das produkt destilliert bei gewöhnlichem Druck unter partieller Zersetzung*

Das 2-!lethyl-2,3-dichlor-tetrahydrofuran ist einerseits in besseren Ausbeuten gewinnbar als ζ·Β. das 2-Methyl-2-alkoxy-3-chlor-tetrahyärofuran und liefert andererseits das Vitamin B₁ in besseren Ausbeuten und in höherem Reinheitsgrad·

Die umsetzung wird nicht von Verharzung und Ausscheidung kohliger Produkte begleitet.

Nähere Einzelheiten des Verfahrens sind aus den folgenden Beispielen zu entnehmen;

1) zu 10 ßm 91fo-iger Ameisensäure gibt man 7,7 g 2-Methyl-2,3-dichlor-tetrahydrofuran, dann - unter Kühlen mit Eiswasser - 3.9 g Pyridin. !lan setzt diesem G-emisch 5 g 2-4_Iiethyl-4-amino-5-(thioformaiQido-methyl)-pyrimidin zu.· Unter mäßiger Wärmeentwicklung scheidet sich eine kristalline Verbindung aus; man hält dann das Reaktionsgemisch während 40 Stunden in einem Thermostaten bei 50°· Zu der bellbraunen Lösung gibt man nun 55 cm abs. Alkohol und 5 cm* etwa 30 % Salzsäuregas enthaltenden abs. Alkohol. Man kooht das Heaktionsgemisch auf, worauf das Vitamin B₁ in gleichförmigen weißen Kristallblättehen kristallisiert, flach 1-2 stündigem Stehenlassen in Eiswasser nutscht man ab und wäscht mit abs* Alkohol nach* Das Produkt wird im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute beträgt 4·9 bis 5.3 g; das Produkt schmilzt um 240°*

2) 2α 2 os lOCr'-iger Ameisensäure werden unter Kühlen and Bühren 1_?5 g 2-Rethy1-2,3-öichlor-tetrahydrofuran, O»Ö5 g trockenes» feingepulvertes anreisen saures Kalium und zuletzt 1 g 2-!lethyl-4-am±no-5- (thiof ormamido-me thyl) -pyrimidin hinzugegeben; dann hält man das Eeaktionsgemisoh während 65 Stunden im Thermostaten bei 50 · Hierauf setzt man dem: Eeaktionsgemisoh 9 cm abs. Alkohol and 1 cm ungefähr 30<£ Salzsättregas enthaltenden abs. Alkohol zu· Man kocht die Lösung auf. läßt ungefähr eine Stunde stehen und nutsoht die beim Abkühlen/ausscheidenden Kristalle ab. Nun trooknet man das Produkt zunächst» dann

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löst man es in 10 cm Wasser und versetzt die Lösung mit 1.7 g

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Ammoniumpikrat (in 20 cm heißem Wasser gelöst). Man nutsoht nach kurzem stehenlassen das so gewonnene Pikrat, ab, wäsoht mit Wasser nach und trocknet es im Takuom* Das Gewicht des Pikrates beträgt 2^3 g; es schmilzt ungefähr bei 203 - 204°· 2>as Pikrat wird - zum zwecke der Spaltung - mit 20 cm abs. Alkohol aufgekocht und mit 5 cm 30$ Salzsäuregas enthaltendem/ abs. Alkohol versetzt» wobei es vorübergehend in Lösung geht; hernach scheidet sich das Titamin B-j_ in Form seineB Chlorhydrates aus· irach einstündigem stehenlassen nutscht man ab» wäecht mit 10 cm abs· Alkohol nach und trocknet das Produkt, im Takttusm. Man gewinnt 0j9 g Titamin B₁ mit einem F. von 248 ·

Claims

Patentansprüche;

l.f Verfahren zur Herstellung von Titamin B·^» dadurch gekennzeichnet, daß man 2-M^hyl-2»3-dichlor-tetrahydrofuran, zweckmäßig in Gegenwart von salzsäurebindenden Mitteln, der Einwirkung von 2-Methyl-4-amino-5-(thioformamido-methyl)-pyrimidin unterwirft.

Z,)f Terfshren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die umsetzung in Ameisensäure als Reaktionsmedium ausführt.

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