DE69839351T2 - Verwendung von bakterien mit arginin-deiminaseaktivität zur induktion der apoptose und/oder zur hemmung einer entzündungsreaktion, und diese enthaltende pharmazeutische oder diätetische zusammensetzungen - Google Patents

Verwendung von bakterien mit arginin-deiminaseaktivität zur induktion der apoptose und/oder zur hemmung einer entzündungsreaktion, und diese enthaltende pharmazeutische oder diätetische zusammensetzungen Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Bakterien, ausgestattet mit Arginindeiminase zur Induzierung von Apoptose und/oder Verringerung von Entzündungsreaktionen, und pharmazeutische und diätische Zusammensetzungen, die solche Bakterien enthalten. Die Erfindung betrifft weiterhin einen Stamm aus Lactobacillus brevis, der viel Arginindeiminase enthält.
  • Das Gleichgewicht zwischen der Zellpopulation in einem Organismus kann durch die Regulierung der Proliferationsgeschwindigkeit oder Differenzierung oder Tod der konstituierten Zellen (Collins, M. K. L. et al., A. Trends Biochem. Sci. 18:307, 1993) kontrolliert werden. Der Zelltod während der Embryogenese, Metamorphose, hormonabhängiger Gewebeatrophie und dem normalen "Turnover" von Gewebe wird als programmierter Zelltod" bezeichnet. Für den Großteil findet dieses Ereignis durch "Apoptose" statt, ein Vorgang der durch Verdichtung und Segmentation des Kerns, Kondensation und Fragmentation des Cytoplasmas und häufig Fragmentation der chromosomalen DNA in nukleosomale Einheiten charakterisiert ist (Schwartz, L. M. et al., Immunol. Today 14:582, 1993). Apoptose tritt in der Entwicklung von Wirbeltieren häufig auf, wenn die Zellen kein extrazelluläres Überlebenssignal erhalten, welches notwendig ist, um ein intrinsisches Zellsuicid-Programm zu unterdrücken: die Überlebensfaktoren können durch die umgebenden Zellen unterschiedlicher Art (parakriner Mechanismus) oder von gleichen Art (autokriner Mechanismus) produziert werden. Apoptose tritt während der embryonalen Entwicklung insbesondere in komplexen Organen auf, wobei eine vorhandene Zellsubpopulation abgetötet wird. Beispielsweise wandern viele Neuronen während der Entwicklung in das Gehirn, nur weil autoreaktive T-Lymphozyten im Inneren des Thymus eliminiert werden. In Erwachsenen tritt Apoptose insbesondere in Geweben auf, die reversiblen Nachwachsen unterliegen, wie die hormonabhängigen Zellen der Brust und der Prostata nach Entfernung des Hormons oder nach Cytokin-abhängigen Nachwachsen der hämopoetischen Zellen des Knochenmarks.
  • Die Veränderungen, die in der Zelle im Verlauf von Apoptose auftreten, wurden intensiv untersucht und beschrieben (Cohen, J. J. et al., Lab. Clin. Med. 124: 761, 1994). Apoptose ist klar verschieden von Nekrose, welche Veränderungen entspricht, die auftreten, wenn der Zelltod aus Zellbeschädigungen herrührt. Bei der Nekrose quellen die beschädigten Zellen auf und platzen, setzen ihren intrazellulären Inhalt frei, der in bezug auf andere Zellen des Gewebes toxisch ist und löst damit eine Entzündungsantwort aus. Im Gegensatz dazu ist die Phagozytose von apoptotischen Körpern so schnell, daß keine Dispersion der zellulären Inhalte in den extrazellulären Raum induziert wird, der sonst perigeschädigte Entzündung hervorrufen würde, die typisch für Nekrose sind.
  • Jüngste experimentelle Hinweise deuten darauf hin, daß Veränderungen des Überlebens von Zellen zur Pathogenese von vielen menschlichen Erkrankungen einschließlich Krebs, viralen Infektionen, Autoimmunerkrankungen, neurovegetativen Leiden und AIDS beitragen (Thompson, C. B., Science 267: 1456, 1995). Eine Behandlung, die speziell auf eine Veränderung der Apoptose abzielt, kann das Potential haben, das natürliche Fortschreiten von einigen solcher Krankheiten zu verändern. Sowohl Chemotherapeutika als auch Bestrahlung induzieren den Tod von Tumorzellen, beschädigen jedoch primär die DNA, die ihrerseits den Zellsuizid hervorruft. Zusätzlich dazu konservieren viele Tumore einige der physiologischen Zelltod-Kontrollsysteme, die charakteristisch für die Zellen sind, aus denen sie stammen. Prostatakrebs und Brustkrebs beispielsweise sind Androgen- bzw. Östrogen-abhängig. Daher ist eine antiandrogene Therapie bei der Behandlung von Prostatakrebs oder die Ausschaltung von Östrogenen mittels Anti-Östrogenen wie Tamoxifen im Verlauf von Brustkrebs ein fundamentales und universell anerkanntes Verfahren. Beide Verfahren induzieren Apoptose in den Tumorzellen, deren Überleben ansonsten von Androgenen bzw. Östrogenen abhängt. Zusätzlich können die vorteilhaften Auswirkungen von Glucocorticoiden, die in Personen mit lymphoidaler Leukämie beobachtet wurden, der Induktion von Apoptose zugeschrieben werden: andere Substanzen, die in der Chemotherapie von Krebs verwendet werden, wie beispielsweise Cyclophosphamid, Methotrexat, Etoposid und Cisplatin, induzieren Apoptose von Tumorzellen (Thatte, U. et al., Apoptosis. Drugs 43: 511, 1997).
  • Frühe Studien haben gezeigt, daß Milchsäurebakterien, die in Lebensmitteln und/oder in diätischen/pharmazeutischen Formulierungen zugegen sind, eine vorübergehende Besiedelung des Darms hervorrufen können und vorteilhafte Auswirkungen haben. Das Überleben während des intestinalen Durchquerens oder der Adhäsion an dem Epithel scheint wichtig für die Veränderung der Immunantwort des Wirts zu sein (Schiffrin, E. J. et al., Am. J. Clin. Nutr. 66: 515S, 1997). Die möglicherweise vorteilhaften Auswirkungen von Milchsäurebakterien beinhalten den Schutz vor enterischen Infektionen, Stimulierung der Sekretion von IgA und die Inhibierung des Wachstums von intestinalen Karzinomen, Stärkung der Aktivität von IgA, T-Zellen und Makrophagen (Perdigon, G. et al., J. Dairy Sci. 78: 1597, 1995). In vitro haben Milchsäurebakterien die Fähigkeit zu Tage gelegt, die Produktion von alpha-TNF, Interleukin(IL)-6 und IL-10 auf Seiten von humanen mononuklearen Zellen zu stimulieren, sogar in einem Ausmaß, das höher ist als das, das sich bei der Verwendung von Lipopolysacchariden (LPS) als stimulierendes Mittel gezeigt hat, was die potenzierende Wirkung auf nicht-spezifische Immunität des Wirts bestätigt (Miettinen, M. et al., Infect. Immun. 64: 5403, 1996). Ebenfalls in vitro haben Milchsäurebakterien die Fähigkeit aufgewiesen, mutagene Substanzen zu absorbieren, die in gekochten Lebensmitteln zugegen sind, was die Beobachtung bestätigt, daß die Verabreichung von Lactobacillus an den Menschen die Ausscheidung einer mutagenen Substanz nach der Nahrungsaufnahme von gebratenem Fleisch und daher das Risiko von Darmkrebs vermindert (Lidbeck, A. et al., Eur. J. Cancer Prev. 1: 341, 1992). Versuche, die mit Milch, fermentiert mit Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium animalis, Lactobacillus acidophilus oder Lactobacillus paracasei bezüglich des Wachstums von Brustkrebszellen MCF7 durchgeführt wurden, haben gezeigt, daß verschieden fermentierte Milch fähig ist, wenn auch in unterschiedlichem Maße, das Wachstum von Tumorzellen zu inhibieren. Der anti-proliferative Effekt kann nicht mit dem Zugegensein von Bakterien in der fermentierten Milch, mit der Milch oder deren Fraktionen korreliert werden: die Hypothese spricht für das Zugegensein einer löslichen Verbindung, die ex novo von den Milchsäurebakterien während der Fermentierung der Milch oder durch mikrobieller Transformation von einigen Komponenten der Milch in eine biologisch aktive Form produziert wird (Biffi, A. et al., Nutr. Cancer 28: 93, 1997).
  • Mikroorganismen verwenden Arginin als Quelle für Kohlenstoff, Stickstoff und Energie. Arginindeiminase transformiert Arginin in Gegenwart von Wasser in Citrullin und Ammoniak. Dieses enzymatische Verfahren wurde in einer Vielzahl von pathogenen oder potentiell pathogenen Bakterien, wie beispielsweise Pseudomonas sp. und Bacillus sp. und in einigen Arten des Mycoplasmas gefunden. Es wurde gezeigt, daß dieses System eine Rolle in der oralen Ökologie spielt, durch Schützen von weniger Säure-toleranten Organismen während des Abfallens auf einen pH von 4 oder auf noch niedrigere Werte, bei dentalen Plaque, während Glycolyse, hervorgerufen durch Bakterien, die resistenter gegenüber dem Säuregrad sind (Curran, T. M., Appl. Environ. Microbio. 61: 4494, 1995).
  • Es wurden Studien mit Arginindeiminase durchgeführt, die aus Mycoplasmen erhalten werden können, die verwendet werden um Krebs zu heilen (Takaku, H. et al., Jpn. J. Cancer Res. 1: 840, 1995). Mycoplasmen sind Mikroorganismen, die ähnlich wie Bakterien sind, die jedoch anders als die zuletzt genannten keine Zellwand besitzen und deren Genom ca. 1/6 von dem von E. coli entspricht: sie können jedoch für den Menschen, Tiere und für Pflanzen pathogen sein und zusätzlich dazu ist ihre Handhabung aufgrund des Fehlens einer Zellwand nicht einfach. Somit wurde eine Aufreinigung in bezug auf das Enzym Arginindeiminase durchgeführt, das aus Mycoplasmen erhalten werden kann, die sich wie ein Immunogen verhalten und bei Verwendung in vivo nicht frei von unerwünschten Effekten sind (McGarrity, J. G. et al., US-A-5,372,942 ). Andere Mikroorganismen, die mit Arginindeiminase ausgestattet sind (wie zum Beispiel Pseudomonas sp. und Bacillus sp.) können aufgrund ihres pathogenen und pyrogenen Potentials nicht verwendet werden.
  • Manco de Nadra N. G. et al, Biochimie 70: 367 (1988) beschreibt die enzymatische Aktivität einer Arginindeiminase in Lactobacillus buchneri, einem Stamm aus einer Lactobacillus-Spezie, die Arginin verwendet, um Energie in Gegenwart von Glucosezugabe im Wachstumsmedium zu produzieren.
  • Wir haben nun überraschenderweise gefunden, daß einige Bakterien, insbesondere einige Gram-positive Bakterien und einige Gram-negative Bakterien und ebenfalls einige Milchsäurebakterienstämmen besonders der Spezies Lactobacillus brevis oder Lactobacillus fermentum, insbesondere der Stämme aus Lactobacillus brevis bezeichnet als CD2, hinterlegt bei der DSM – Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Deutschland, unter der Zugangs-Nr. DSM 11988, reich an Arginindeiminase sind, in der Lage sind, Apoptose zu induzieren und daher zur Verhinderung oder Behandlung hinsichtlich klinischer Situationen, gekennzeichnet durch nicht-ausreichende oder nicht-vorhandene Apoptose oder durch Entzündung, verwendet werden können.
  • Die oben beschriebenen Bakterien haben überraschenderweise eine Arginindeiminiase aufgewiesen, die in der Lage ist, Apoptose zu induzieren und sie können so oder nach geeigneter Lyophilisation oder ebenfalls nach Ultraschallbehandlung verwendet werden. Gemäß der vorliegenden Erfindung können die besagten Bakterien lebend oder Ultraschall-behandelt sein und die Konzentration kann von 1 × 101 CFU bis 1 × 1013 pro Gramm der Zusammensetzung schwanken, gemäß der gewünschten Wirkung und der Menge an Arginindeiminase, die sie enthalten. Die gleichen Bakterienstämme können verwendet werden um eine Entzündungsreaktion, hervorgerufen durch Stickstoffmonoxid (NO), zu reduzieren oder zu beenden. NO, welches aus L-Arginin mittels Stickstoffmonoxidsynthase (NOS) hergestellt wird, ist ein intra- und interzellulärer Botenstoff mit zahlreichen biologischen Wirkungen. Änderungen der Synthesemenge an NO liegen zahlreichen anderen physiopathologischen Zuständen wie arterieller Hypertension, Niereninsuffizienz, septischer Schock, Vasodilatation, induziert durch Hypoxie, Vasospasmus, resultierend aus subarachnoidaler Blutung, neuronaler Zerstörung bei vaskulärem Infarkt und anderen neurodegenerativen Zuständen, chronischen Entzündungspathologien, Anaphylaxe und Immunschwäche zugrunde. Arginindeiminase wandelt Arginin in Citrullin und NH3 um, ohne Herstellung von Stickstoffmonoxid und kann daher eine entzündungshemmende und heilende oder abhelfende Wirkung haben, zum Beispiel bei intestinaler Malabsorption und Pankreasinsuffizienz mit Veränderung von beispielsweise des metabolischen und/oder Ernährungsstandes einer Person. Eine Wirkung, ohne darauf beschränkend Bezug zu nehmen, kann die Reduktion des Oxalat- und/oder Phosphat-Spiegels im Blut und Urin sein.
  • Nicht-limitierende Beispiele für Erkrankungen oder Leiden, die unter Verwendung von Bakterien, die reich an Arginindeiminase sind, behandelt und/oder verhindert werden können, sind Tumore im allgemeinen und insbesondere kolorektale Karzinome, Leberkrebs, Gliome, Neuroblastome, orale Plattenepithelkarzinome, lymphoide Tumore, Prostatadrüsenkrebs, Blasenkrebs, Brustkrebs, Rippenfell- und Bauchfellkrebs, schwerwiegende Muskelschwäche, systemischer Lupus erythemotosus und anderer Autoimmunerkrankungen, einschließlich solcher der Schilddrüse, Erkrankungen gekennzeichnet durch akute und/oder chronische Entzündungsprozesse, bronchiales Asthma, intestinale Entzündungserkrankungen, Gastritis, Duodemitis, Magengeschwüre, duodendale Geschwüre, Pneumonie und Brustfellentzündungen, Infektionen mit Adenoviren, Baculoviren und im allgemeinen unterstützt durch ein virales Mittel, Erkrankungen gekennzeichnet durch akute und/oder chronische Entzündung und/oder degenerative Prozesse des zentralen und/oder peripheren Nervensystems, Pankreatitis, Endomyokarditis und ischämische Beschädigung (myokardial, retinal, zerebral und renal), Urolithiasis, Nephrocalcinose, Hyperoxalurie, Hyperphosphaturie, Nierenveränderung in der systemischen und/oder "lokalen" arteriellen und/oder Venendruck wie portale Hypertonie, Vaginosen und Vaginitis, procto-hämorrhoidale Entzündungen, Prostata, Sinusitis und Otitis, Konjunktivitis, Gingivititis, Periodontopathie, anaphylaktische Phänome und Immunschwächen.
  • Mikroorganismen, die reich an Arginindeiminase sind, können einzeln oder in Kombination miteinander oder mit anderen Milchsäurebakterien verwendet werden, wie beispielsweise Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus buchneri, Lactobacillus casei, Lactobacillus catenaform, Lactobacillus cellobiosus, Lactobacillus crispatus, Lactobacillus curvatus, Lactobacillus delbruecki, Lactobacillus jenensii, Lactobacillus leichmanii, Lactobacillus minutus, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus rogosae, Lactobacillus slivarius, Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium angulatum, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium catenulatum, Bifidobacterium dentium, Bifidobacterium eriksonii, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium plantarum, Bifidobacterium pseudo-catenulatum, Bifidobacterium pseudolongum, Streptococcus lactis, Streptococcus raffinolactis, Streptococcus thermophilus, Acidaminococcus fermenta, Cytophaga fermentans, Rhodoferax fermentans, Cellulomonas fermentans und Zymomonas mobilis.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung können die Bakterien zusammen mit Arginindeiminase, Sphingomyelinase oder anderen Enzymen mit Cortison, entzundungshemmenden, immunodolanten, cytostatischen, immunologischen, endokrinologischen, vaskulären, anästhetischen und vasodilatorischen Wirkstoffen, Wachstumsfaktoren, Cytokinen, Ceramiden, Vitaminen und Mineralien, Lipiden, Aminosäuren und Kohlenhydraten, Formulierungen für enterische Verwendung und diätischen, präbiotischen oder probiotischen Ergänzungsmitteln und mit Hilfsstoffen, die gewöhnlich in der pharmazeutischen Industrie und Nahrungsmittel/diätischen Bereich eingesetzt werden, verwendet werden. Die bevorzugte Form der Verabreichung ist oral, aber sie ist nicht beschränkt hinsichtlich möglicher topischer, rektaler, nasaler oder parenteralen Verabreichung. Die Zusammensetzung der Erfindung wird daher in Form von Pillen oder Tablette, Kapseln, Globuli, Zäpfchen, Emulsionen, Suspensionen, anhaftenden Pflastern, Cremen, Salben, Sprays, Collyrium, Collutorium oder Zahnpasta sein.
  • Die folgenden Beispiele, die ohne beschränkende Wirkung dargelegt sind, werden die vorliegende Erfindung im Detail illustrieren.
  • Beispiel 1
  • Apoptoseinduktion in verschiedenen zellulären Systemen
  • Verwendete Zellen:
  • 1. Normale:
    • PBL (humane periphere Blutlymphozyten)
    • HS27 (normale humane Fibroblasten)
    • HaCaT (eternalisierte normale humane Keratinozyten)
  • 2. Tumorale:
    • Jurkat (humane T-Leukämie)
    • P815 (murine Mastozytome)
    • J744 (murine tumorale Makrophagen)
  • Die Zellen wurden in einem geeigneten Medium mit Serum (10%) bei 37°C (5% CO2) 18 bis 72 Stunden in Gegenwart oder Abwesenheit von Ultraschall-behandelten Aufbereitungen in Phosphat-gepufferten Lösungen (PBS) aus L. brevis kultiviert (Endkonzentration der zellulären Suspension: 100 mg/10 ml). Am Ende des Inkubationsverfahrens wurden die Zellen gezählt und ihre Vitalität auf Basis des Ausschlusses des Farbstoffs Tripanblau bestimmt. Mögliche Induktion des Todes durch Apoptose in den Zellen, die mit den Bakterien behandelt wurden, wurde auf folgender Basis bestimmt:
    • – Morphologie unter einem optischen Mikroskop nach Anfärben mit Hämathoxylin/Eosin,
    • – Anfärben mit Acridinorange/Ethidiumbromid, detektiert mittels eines Fluoreszenzmikroskops und Cytofluorimetrie, und
    • – Detektion der "laddering DNA" mittels Agarosegelelektrophorese der DNA.
    Tabelle 1 Apoptose (%)
    Kontrolle L. brevis (CD2)
    PBL 0 0
    HS27 0 0
    HaCaT 0 0
    Jurkat 2–3 15–20
    P815 0 1–3
    J744 0 1–3
  • Die oben dargelegten Ergebnisse zeigen deutlich, daß die Behandlung über 14 bis 18 Stunden mit ultraschallbehandelten Bakterien gemäß der Erfindung die Induktion von signifikanten Apoptoseleveln in Tumorzellen verursacht, während keine Auswirkungen auf die normalen Zellsysteme, die analysiert wurden, hervorgerufen wurden.
  • Beispiel 2
  • Beweis, daß Arginindeiminase in Bakterienstämmen zugegen ist
  • Die Aktivität von Arginindeiminase in einigen Bakterienstämmen wurde durch Umwandlung von radioaktiv markierten Arginin in wäßriger Lösung in Citrullin und NH3 ermittelt. Das Zugegensein von geeigneten Inhibitoren (L-N-Nitro-Argininmethylester HCl und L-Valin), die in der Lage sind, bestimmte andere Enzyme zu inhibieren, die die Umwandlung von Arginin (Stickstoffoxidsynthase bzw. Arginase) beeinflussen, ermöglichte es, die ermittelte Enzymaktivität der Arginindeiminase zuzuschreiben und nicht anderen Enzymen. Zusätzlich hat die Verwendung eines spezifischen Inhibitors hinsichtlich Arginindeiminase (Formamidin) es ermöglicht, die Zuverlässigkeit der Ergebnisse zu bestätigen. Tabelle 2 Aktivität von Arginindeiminase (ausgedrückt in pmol von radioaktiv herestelltem Citrulin/mBakterienroteinero Minuteggpp)
    Bakterienstamm pmol Citrullin/mg Proteine/min
    L. brevis CD2 6,72
    L. fermentum 0,46
    L. casei 0,13
    L. acidophilus 0,002
    L. plantarum 0,05
    B. bifidum 0,03
    S. thermophilus 0,020
  • Bakterienstämme, die Werte von größer als 0,1 pmol Citrullin/mg Bakterienproteine/min aufweisen, werden für die Zwecke der vorliegenden Erfindung als geeignet angesehen.
  • Das Zugegensein von Inhibitoren der Stickstoffoxidsynthase (L-NAME, L-Nitromonomethylarginin) oder Arginase (L-Valin) haben in keiner Weise die enzymatische Aktivität hinsichtlich der Umwandlung von Arginin und Citrulin beeinflußt, und ermöglichen es daher, die Bildung von Citrulin, die in den verschiedenen Bakterien beobachtet wurde, der Arginindeiminase zuzuschreiben. Zusätzlich hat die Abwesenheit von Calcium und Calmodulin im Analysesystem, die unverzichtbar hinsichtlich der Aktivität des Bestandteils Stickstoffoxidsythase ist, in keiner Weise die Aktivität hinsichtlich der Umwandlung von Arginin seitens der Bakterien beeinflußt, was weiter bestätigt, daß das Enzym, welches für letztes verantwortlich ist, Arginindeiminase ist.
  • Die Ergebnisse, die im folgenden dargelegt sind, demonstrieren, daß die Aktivität von Arginindeiminase, die in den fraglichen Bakterien gefunden wurde, außerdem in der Lage war, sowohl die Aktivität der konstitutiven Stickstoffoxidsynthase (NOS) und der induzierbaren NOS vollständig zu inhibieren, wahrscheinlich weil ihr Zugegensein eine Verarmung an Substrat (Arginin) der verschiedenen Formen der Stickstoffoxidsynthase hervorruft. Zu diesem Zweck wurden Extrakte aus dem Rattenkleinhirn und aus Rattenbauchfellmakrophagen in vitro mit Lipopolysacchariden aus E. coli (100 mg/ml) stimuliert und Interferon (100 U/ml) wurde jeweils als Positivkontrolle für den Bestandteil NOS und das induzierbare NOS verwendet. Tabelle 3 Aktivität des Bestandteils und der abgeleiteten Stickstoffoxidsynthase und Arginindiminase
    Probe Citrullin (pmol/5 μl)
    Cerebellum 0,24
    Cerebellum + L-NAME 0,01
    Cerebellum + Calcium-chelatisierendes Mittel (EGTA) 0,01
    Cerebellum mehr Calmodulin-Inhibitor (W13) 0,01
    Cerebellum + L. brevis CD2 (5 μg) 0,72
    Cerebellum + L. brevis CD2 + L-NAME 0,8
    Cerebellum + L. brevis CD2 + EGTA 0,74
    Cerebellum + L. brevis CD2 + W13 0,76
    Cerebellum + L. fermentum (30 mg) 0,38
    Cerebellum + L. fermentum + L-NAME 0,4
    Cerebellum + L. fermentum + EGTA 0,4
    Cerebellum + L. fermentum + W13 0,39
    Unbehandelte Makrophagen 0
    Makrophagen + LPS + IFN 0,32
    Makrophagen + KPS + IFN + L-NAME 0
    Makrophagen + L. brevis CD2 (5 μg) 0,76
    Makrophagen + L. brevis CD2 + L-NAME 0,78
    Makrophagen + LPS + IFN + L. brevis CD2 0,81
    Makrophagen + LPS + IFN L. brevis CD2 + L-NAME 0,82
    Makrophagen + L. fermentum (30 μg) 0,4
    Makrophagen + L. fermentum + L-NAME 0,41
    Makrophagen + LPS + IFN + L. fermentum 0,42
    Makrophagen + LPS + IFN + L. fermentum + L-NAME 0,4
  • Es scheint offensichtlich zu sein, daß nicht alle Bakterien eine enzymatische Aktivität von signifikanter Höhe hinsichtlich von Arginindeiminase für die Zwecke der vorliegenden Erfindung haben (Tabelle 2) und daß die Stämme, die damit ausgestattet sind, sowohl die konstitutive NOS als auch die induzierbare NOS inhibieren, wie durch die hohen Werte an Citrullin, sogar in Gegenwart von spezifischen Inhibitoren der beiden NOS-Arten (Tabelle 3) bestätigt wird.
  • Beispiel 3
  • Es wurden 4 Patienten behandelt, die an Pouchitis, einer nichtspezifischen Entzündung des Ileum-Reservoirs, welches auf lange Sicht häufig mit dem Auftreten von Ileum-Ano-Anastomose bei ulzeröser Kolitis kompliziert wird. Es wurde kürzlich vorgeschlagen, daß Pouchitis das Ergebnis einer entzündlichen NO-vermittelten Schädigung sei. Die Personen, alles Freiwillige, wurden 2 Monate mit einer lyophilisierten Zubereitung von L. brevis CD2 mit einer Konzentration von 5 × 1010 CFU/g oral mit einer Dosis von 6 g/Tag behandelt. Vor und nach der Behandlung wurde eine Biopsieprobe aus dem Schleimbeutel entnommen, der Homogenisierung unterzogen wurde, um dann die Menge an Citrullin durch Analyse der Umwandlung von radiomarkiertem Arginin in Citrullin zu bestimmen. Tabelle 4 Auswirkungen der Behandlung mit CD2 auf die Aktivität der abgeleiteten Stickstoffoxid-Synthase in intestinalen Biopsien von Patienten mit Pouchitis
    Patienten Citrullin (pmol/mg Proteine/min)
    T0 T1
    1 2,95 0,89
    2 1,15 0,56
    3 0,56 0,5
    4 0,47 0,28
    5 0,7 0,5
  • Die Behandlung mit CD2 lieferte eine signifikante Verringerung der Aktivität der induzierbaren Stickstoffoxidsynthase.

Claims (11)

  1. Bakterienstamm des Milchsäurebakteriums Lactobacillus brevis CD2, hinterlegt bei der DSM-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Deutschland unter der Zugangsnummer DSM 11988.
  2. Bakterienstamm gemäß Anspruch 1 einzeln oder in Kombination mit Gram-positiven, Gram-positiven und Milchsäurebakterien, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Spezies Lactobacillus brevis, Lactobacillus fermentum und Lactobacillus casei ausgestattet mit Arginindeiminase, zur Verwendung in der Medizin.
  3. Verwendung des Bakterienstamms gemäß Anspruch 1 zur Herstellung einer pharmazeutischen oder diätetischen Zusammensetzung zur Verhinderung oder Behandlung von Tumoren im allgemeinen und insbesondere von kolorektalen Karzinomen, Leberkrebs, Gliomen, Neuroblastomen, oralen Plattenepithelkarzinomen, lymphoiden Tumoren, Prostatadrüsenkrebs, Blasenkrebs, Brustkrebs, Rippenfell- und Bauchfellkrebs, intestinalen Entzündungskrankheiten, Gastritis, Duodenitis, Magengeschwüren, duodenalen Geschwüren, Pouchitis und Pankreatitis.
  4. Verwendung gemäß den Ansprüchen 2 bis 3, worin die Bakterien in Kombination miteinander oder mit Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus buchneri, Lactobacillus casei, Lactobacillus catenaforme, Lactobacillus cellobiosus, Lactobacillus crispatus, Lactobacillus curvatus, Lactobacillus delbrueckii, Lactobacillus jensenii, Lactobacillus leichmanii, Lactobacillus minutus, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus rogosae, Lactobacillus salivarius, Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium angulatum, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium catenulatum, Bifidobacterium dentium, Bifidobacterium eriksonii, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium plantarum, Bifidobacterium pseudo-catenulatum, Bifidobacterium pseudolongum, Streptococcus lactis, Streptococcus raffinolactis, Streptococcus thermophilus, Acidaminococcus ferments, Cytophaga fermentans, Rhodofera fermentans, Cellulomonas fermentans und Zymomonas mobilis und/oder in Kombination mit Arginindeiminase, Sphingomyelinase oder anderen Enzymen, mit Kortison, entzündungshemmenden, immunmodulanten, zytostatischen, immunologischen, endokrinologischen, vaskulären, anästhetischen und vasodilatorischen Wirkstoffen, Wachstumsfaktoren, Zytokinen, Ceramiden, Vitaminen und Mineralien, Lipiden, Aminosäuren und Kohlenhydraten, Formulierungen für enterische Verwendung und diätetischen, präbiotischen oder probiotischen Ergänzungsmitteln und mit pharmazeutisch oder diätetisch akzeptablen Hilfsstoffen verabreicht werden.
  5. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 4, wobei die Bakterien lyophilisiert oder ultraschallbehandelt sind.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen Bakterienstamm gemäß Anspruch 1 zur Verwendung in der Medizin.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung, die enterisch, topisch, rektal, nasal oder parenteral verabreicht werden kann, um Apoptose zu induzieren und/oder eine Entzündungsreaktion zu verringern, umfassend eine Menge eines Bakterienstamms gemäß Anspruch 1, der in der Lage ist, Apoptose zu induzieren und/oder eine Entzündungsreaktion zu verringern, gegebenenfalls in Kombination mit Gram-positiven, Gram-negativen und Milchsäure-Bakterien, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lactobacillus brevis, Lactobacillus fermentum und Lactobacillus casei ausgestattet mit Arginindeiminase.
  8. Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, wobei die Bakterien lyophilisiert oder ultraschallbehandelt sind.
  9. Zusammensetzung gemäß Anspruch 7 oder 8, wobei die Konzentration der Bakterien von 1 × 101 CFU bis 1 × 1019 CFU pro Gramm der Zusammensetzung beträgt.
  10. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 7 bis 9 zur Vorbeugung und Behandlung von Tumoren im allgemeinen und insbesondere kolorektalen Karzinomen, Leberkrebs, Gliomen, Neuroblastomen, oralen Plattenepithelkarzinomen, lymphoiden Tumoren, Prostatadrüsenkrebs, Blasenkrebs, Brustkrebs, Rippenfell- und Bauchfellkrebs, intestinalen Entzündungenserkrankungen, Gastritis, Duodenitis, Magengeschwüren, Duodenalgeschwüren, Pouchitis und Pankreatitis.
  11. Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 7 bis 10, worin der Bakterienstamm gemäß Anspruch 1 einzeln oder in Kombination mit Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus buchneri, Lactobacillus casei, Lactobacillus catenaforme, Lactobacillus cellobiosus, Lactobacillus crispatus, Lactobacillus curvatus, Lactobacillus delbrueckii, Lactobacillus jensenii, Lactobacillus leichmanii, Lactobacillus minutus, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus rogosae, Lactobacillus salivarius, Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium angulatum, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium catenulatum, Bifidobacterium dentium, Bifidobacterium eriksonii, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium plantarum, Bifidobacterium pseudocatenulatum, Bifidobacterium pseudolongum, Streptococcus lactis, Streptococcus raffinolactis, Streptococcus thermophilus, Acidaminococcus ferments, Cytophaga fermentans, Rhodofera fermentans, Cellulomonas fermentans und Zymomonas mobilis und/oder in Kombination mit Arginindeiminase, Sphingomyelinase oder anderen Enzymen, mit Kortison, entzündungshemmenden, immunmodulanten, zytostatischen, immunologischen, endokrinologischen, vaskulären, anästhetischen und vasodilatorischen Wirkstoffen, Wachstumsfaktoren, Zytokinen, Ceramiden, Vitaminen und Mineralien, Lipiden, Aminosäuren und Kohlenhydraten, Formulierungen für enterische Verwendung und diätetischen, präbiotischen oder probiotischen Ergänzungsmitteln und mit pharmazeutisch oder diätetisch akzeptablen Hilfsstoffen verabreicht werden.
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