MXPA00007990A - Composiciones para inducir apoptosis y/o reducir reaccion inflamatoria que comprenden una bacteria lactica productora de arginina desaminasa - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a uso de la bacteria productora de desaminasa de arginina para inducir la apóptosis y/o reducir una reacción inflamatoria y composiciones farmacéuticas o dietéticas que contienen tal bacteria. También incluyeésta una cepa de Lactobacillus brevis altamente dotados con desaminasa de argini

Description

EL USO DE UNA BACTERIA DOTADA CON DESIMINASA DE ARGININA PARA INDUCIR APOPTOSIS Y/O REDUCIR UNA REACCIÓN INFLAMATORIA Y COMPOS CIONES QUE CONTIENEN TAL BACTERIA La presente invención describe el uso de una bacteria dotada con desiminasa de arginina para inducir apóptosis y/o reducir una reacción inflamatoria, y composiciones farmacéuticas o dietéticas las cuales contienen dicha bacteria. La invención también describe una cepa de L a c t oba ci l l u s bre vi s la cual es altamente dotada de desiminasa de arginina.

El balance entre la población celular en un organismo puede ser controlada por medio de la regulación de la proporción de la proliferación o diferenciación o muerte de las células constituyentes (Collins, M. K. L. Et al. A. Trends Biochem. Sci 18:307. 1993) . La muerte de las células durante la embriogénes i s , metamorfosis, atrofia del tejido dependiente de la hormona y el cambio normal de los tejidos es referido como "muerte programada de células". Para una gran parte donde el evento toma lugar de manera de "apóptosis'7 un proceso que es caracterizado por la condensación y segmentación del núcleo, la condensación y fragmentación del citoplasma y a veces la fragmentación del ADN cromosómico en unidades nucleosomales ( (Schwartz, L. M. et al Immunol. Today 14:582. 1993) . La apóptosis en el desarrollo de vertebrados a veces ocurre cuando las células no reciben los signos de supervivencia extracelulares para suprimir un programa de suicidio celular intrínseco: los factores de supervivencia pueden ser producidos al rodear las células de diferentes tipos (mecanismo de paracrina) o del mismo tipo (mecanismo de autocrina) . La apóptosis ocurre durante el desarrollo embriónico en particular en órganos complejos donde una s obr epobl aci ón de células dadas es sacrificada. Por ejemplo muchas neuronas se mueven en el cerebro durante el desarrollo. Tal como los linfocitos T auto reactivos son eliminados en el interior del timo. Una apóptosis adulta ocurre en particular en tejidos los cuales son sujetos a una expansión reversible como en las células dependientes de la hormona del pecho y la glándula de próstata después de la remoción de la hormona o siguiendo la expansión dependiente de la citosina de las células haemopoiét icas de la médula del hueso. Las modificaciones que ocurren en la célula en el curso de la apóptosis han sido ampliamente estudiadas y descritas (Cohén. J. J. et al lab. Clin. Med 124:761. 1994) . La apóptosis es claramente diferente de la necrosis la cual corresponde a las modificaciones que ocurren cuando la muerte de las células deriva del daño molecular. En la necrosis de hecho las células dañadas se hinchan y revienten, liberando su contenido intracelular el cual es tóxico en relación a otras células del tejido, y provocan una respuesta inflamatoria. En contraste la fagocitosis del cuerpo apóptico no es tan rápida para inducir la dispersión de los contenidos celulares en el espacio extracelular que de otra manera podría causar una típica flogosis perilesiónal de necrosis.

La evidencia experimental reciente indica que las alteraciones en la supervivencia celular contribuyen a la patogénesis de muchas enfermedades humanas incluyendo el cáncer, infecciones virales, enfermedades auto- inmune s , desórdenes neuro vegeta ti vos y SIDA (Thompson. C.B. Science 267:1456. 1995) . Un tratamiento dirigido a altera-r específicamente la apóptosis puede tener el potencial para modificar la progresión natural de alguna de aquéllas enfermedades. Tanto los agentes de quimioterapia y radiación inducen a la muerte de células tumorosas principalmente causando daño al ADN el cual a su vez causa el suicidio celular. Además muchos tumores conservan algo de los sistemas de control de muerte celular fisiológica los cuales son característicos de las células las cuales ellos originaron. Por ejemplo el cáncer de próstata y el cáncer de pecho son dependientes andrógeno y dependiente estrógeno respectivamente. Por lo tanto, la terapia anti-androgénica en el tratamiento del cáncer de la glándula de la próstata o remoción de estrógenos por medio de ant i-es trógenos tales como el tamoxifeno en el curso del cáncer en el pecho son fundamentales y son procedimientos uní ver s a lmente aceptados. Ambos métodos que inducen la apóptosis en las células tumorosas las cuales son de otra manera respecti amente dependientes para la supervivencia en andrógenos o estrógenos. Además los efectos benéficos de la glucocort i coides observada en sujetos con leucemia linfoidal pueden ser atribuidos a la inducción de la apóptosis; otras sustancias usadas para la quimioterapia del cáncer tal como la ciclofosfamida, metotrexato, etoposido y cisplatina inducen la apóptosis de las células tumorosas (Thatte. U. et al Apoptosis. Drugs 54:511. 1997) .

Estudios previos han mostrado que la bacteria láctica presente en alimentos y/o formulaciones di et é t icas / f armacéut i cas puede causar la colonización transitoria del intestino y tiene efectos benéficos. La supervi encia durante el tránsito intestinal o la adhesión al epitelio parece ser importante para modificar la respuesta inmune del huésped (Schiffrin. E. J. et al Am . J . Clin. Nutr. 66 : 515 S . 1997) . Los efectos potencialmente benéficos de la bacteria láctica incluyen la protección de las infecciones entéricas, estimulando la secresión de IgA, y la inhibición del crecimiento de carcinoma intestinal, el fortalecimiento de la actividad IgA, de las células T- y macrófagos (Perdigón. G. et al J. Dairy Sci . 78:1597. 1995) . La bacteria láctica i n vi t ro ha relevado una capacidad para estimular la producción de TNF alfa, interlucina ( I L) - 6 y IL-10 en la parte de células mononucleares humanas, aun para una extensión mayor que la relevada usando un lipopoli sacar ido (LPS) como un agente estimulante, confirmando una acción potenciada sobre la inmunidad no específica del huésped (Miettien, M. Et al Infect. Immun 64:5403. 1996) . Continuando con la bacteria láctica in vitro, esta también ha demostrado una capacidad para absorber sustancias mutagénicas presentes en los alimentos cocinados, confirmando la observación que la administración de lactobacilos en hombres reduce la excresión de sustancias mutagénicas después de la ingestión de carne frita y de esta manera el riesgo de cáncer de colón (Lidbeck. A. et al Eur. J. Cáncer Prev. 1:341. 1992) . Experimentos conocidos con leche fermentada con Bi fidoba ct rium inf ant i s , Bi fidoba cterium bi f idum , Bi fidoba cterium anima 1 i s , Lactobacillus a c idophi lus , o Lactobacillus par a ca se i en el crecimiento de las células tumorosas de pecho MCF7 han demostrado que las varias leches fermentadas son capaces, aún cuando varíen los grados, de inhibición del crecimiento de células tumorosas. El efecto an t i -pr ol i fer a t i vo no puede ser correlacionado a la presencia de la bacteria en la leche fermentada, a la leche o a las fracciones de la misma; la hipótesis es para la presencia de un compuesto soluble producido ex n o vo de la bacteria láctica durante la fermentación de la leche o la transformación microbial de algunos componentes de la leche en una forma biológicamente activa (Biffi. A. et al Ntr. Cáncer 28:93. 1997) .

Muchos microorganismos usan la arginina como una fuente de carbono, nitrógeno y energía. La desiminasa de arginina transforma la arginina en presencia de agua en citrulina y amoniaco. Aquél procedimiento enzimático ha sido encontrado en una variedad de bacteria patogénica o potencialmente patogénica tal como Ps e u dom on a s sp y Ba ci l l us sp , en algunos tipos de mi cropl a smas . Se ha demostrado que este sistema juega una parte en la ecología oral, en la protección de organismos menos tolerantes al ác-ido durante la caída en el pH a 4, o cuando haya valores inferiores, en la placa dental durante la glicosis causada por la bacteria la cual en más resistente a la acidez (Curran, T. M. Appl . Environ. Microbio. 61:4494, 1995) .

Los estudios han sido conducidos sobre la desiminasa de arginina la cual puede ser obtenida de micoplasmas, para ser usada como una cura para el cáncer (Takaku H. et al Jpn. J. Cáncer Res. 1:840, 1995) . Los micoplasmas so microorganismos que son similares a la bacteria que, diferente a lo posterior, carece de una pared celular y la genoma la cual es de alrededor de 1/6 de aquél de E. Co l i . ; sin embargo pueden ser patogénicos para los hombres, animales y para las plantas y además no pueden ser fácilmente manejables debido a la ausencia de la pared celular. La purificación es de esta manera implementada con respecto a la enzima desiminasa de arginina la cual puede ser obtenida de micoplasmas, que se comportan como inmunógena y que nos son libres de efectos no deseados si se usa in vi vo (McGarrity, J. G. et al US-A-5 372 942) . Otros microorganismos dotados con la desiminasa de arginina (tales como por ejemplo Pseudomonas sp y Bacillus sp) no pueden ser usados en virtud de su patogenicidad y pi r ogeni cidad potancial.

Hemos encontrado sorprendentemente que algunas bacterias son ricas en desiminasa de arginina , en particular de algunas bacterias Gram positiva y algunas bacterias Gram negativa, y también algunas capas de la bacteria láctica, en particular de las especies Lactobacillus brevis o Lactobacillus fermentum , mas particularmente de la capa de Lactobacillus brevis referida como CD2 depositada con el DMS-Deutsche Sammlung von Mi r oor gani smen und Zellkulturen GmbH, Brunswick, Alemania, bajo el número de acceso DMS 11988, las cuales son capaces de inducir apóptosis y pueden por lo tanto ser usadas para la prevención o la terapia con respecto a las situaciones clínicas caracterizadas por la ausencia o insuficiencia de la apóptosis o por inflamación.

La bacteria antes mencionada ha mostrado sorprendentemente una desiminasa de arginina capaz de inducir la apóptosis y que pueden ser usadas como tal o después de una 1 io f i 1 i s a ción adecuada o también después de una sonicación. Efectivamente de acuerdo a la presente invención la bacteria en cuestión puede estar viva o sonicada y el nivel de concentración puede fluctuar de IxlO4 CFU a lxlO3 CFU por gramo de composición, de acuerdo al efecto deseado y a la cantidad de desiminasa de arginina la cual tiene. Las mismas capas bacteriales pueden ser usadas para reducir o terminar una reacción inflamatoria causada por óxido nítrico (NO) . El No que es sintetizado de la L-arginina por medio de la sintasa del óxido nítrico (NOS) es un mensajero inter o intramolecular con numerosas acciones biológicas. Las alteraciones en el nivel de la síntesis del NO están en la base de numerar otras condiciones f i s i opa t ológi ca s tales como la hipertensión arterial, la insuficiencia renal, el choque séptico, la vas odil a t ación inducida por hipóxia, vasopasmo resultante de la hemorragia subara cnoide , destrucción neuronal en la infartación vascular , y otras condiciones neurodegenerativas, patologías inflamatorias crónicas, anafilaxis e inmunodeficiencia. La desiminasa de arginina convierte la arginina en citrulina y NH3 sin la producción de óxido nítrico y puede de esta manera tener un efecto an i - i nf 1 ama t orio y curativo o remediador, por ejemplo una mala absorción intestinal e insuficiencia pancreática con modulación por ejemplo del estado metabolico y/o nutricional del sujeto. Un efecto -que es referido de manera de no limitar el ejemplo puede ser aquél en donde se reducen los niveles de oxalatos y/o fosfatos en la sangre y orina.

Ejemplos no limitativos de enfermedades y desórdenes los cuales pueden ser tratados y/o prevenidos usando las bacterias que son ricas en desiminasa de arginina son los tumores en general y en particular el cáncer colon-rectal, cáncer del hígado, glioma, neurobl a s t orna , carcinoma e s camoce lular oral, tumores limfoide, cáncer de la glándula próstata, cáncer de vesícula, cáncer de pecho, cáncer de pleura y el peritoneo, miastenia seria, eritematosis lupus sistemática y otras enfermedades auto-inmunes que incluyen aquéllas de la tiroide, enfermedades caracterizadas por procesos agudos y/o inflamatorios crónicos, asma bronquial, enfermedades inflamatorias intestinales, gastritis, duodenitis, úlceras gástricas, úlceras duodenales, pulmonías y pleurisias, infecciones de adenovirus, baculovirus y en general causadas por un agente viral, enfermedades caracterizadas por procesos agudos y/o inflamatorios crónicos y/o degenerativos del sistema nervioso central y/o periférico, pancreat í t as , endomicardi t as y daño isquémico (mi ocardiaco , retinal, cerebral y renal), urolitiasis, ne f r oca 1 ciño s i s , hipe roxar ul i a , hiper f os f a t ur ia , ne f roa 11 er aci ón en el sistémico, y/o región arterial, y/o presión venosa tal como una hipertensión de entrada, vaginosis y vaginitis, inflamaciones procto-hemorroidal, próstatas, sinusitis y otitis, conjuntivitis, gengivitis, periodontopatía, fenómeno anafiláctico e inmunode f icienc ia s .

Tales microorganismos que son ricos en desiminasa de arginina pueden ser usados individualmente o en combinación con cada uno o con otras bacterias lácticas tales como la La ctobac 11 lus a c idoph i lus , Lactobacillus buchner i , La ctobac il lus casei, Lac toba ci llus ca tena forme , Lactobacillus cellobio sus , Lactobacillus crispa tus , Lactobacillus curva tus , Lactobacillus delbruecki i , Lactobacillus jensenii, Lactobacillus leichmanii, Lactobacillus minutus , Lactobacillus planta rum , La c toba ci i 1 lus rogosae, Lactobacillus sa 1 ivarus , Bi fidoba cterium ado lecentis , Bi fidoba cterium angulatum, Bi fidoba cterium b if idum , Bi fidoba cterium breve, B i fidoba cterium catenu la tum , • Bi fidoba cterium dent ium , B if idobacter ium eriksoni i , Bi fidoba cterium inf ant i s , Bi fidoba c te r ium longum , Bifidobacterium plantarum , Bi fidoba cterium pseudo-catenulatum , Bifidobacterium pseudolongum , Streptococcus lact is , Streptococcus ra f finóla c ti s , Streptococcus thermophi lus , Acidaminococcu s fermenta , Cytophaga fermentans, Rhodoferax fermentans , Cel lulomonas fermentans y Zymomonas mobilis .

Continuando con la presente invención la bacteria puede ser usada en combinación con desiminasa de arginina es fingomi e 1 ina s a u otras enzimas, con medicamentos de cortisona, antiinflamatorios, i-nmunomodulant es , ci t os t á t icos , inmunológi cos , endocrinológi cos , vasculares, anestésicos, y va s odi 1 a t or ios , factores de crecimiento, citosinas, ceramidas, vitaminas y minerales, lípidos, aminoácidos y carbohidratos, formulaciones para su uso entérico y dietético, probiotico o suplementos prebióticos y con excipientes comúnmente usados en la industria farmacéutica o en el campo de los a limen tos /di etét icos . La forma preferida de administración es la oral pero no es limitativa en relación a la posible administración rectal, tópical, nasal o parentenal. La composición de la invención estará de esta manera en la forma de pildoras o tabletas, cápsulas, glóbulos, supositorios, emulsiones, suspensiones, parches adhesivos, cremas, urgüentos, rociadores, colirio, colutoria o dentríficos.

Los siguientes ejemplos que son expuestos de manera de ilustración no limitativa ilustrarán la presente invención con mayor detalle E j empl o 1 Inducción de apóptosis en diferentes sistemas celulares .

Células usadas 1. Normal: P B L ( linfocitos de la sangre periférica humana ) HS27 (Fibroblastos humanos normales) HaCaT ( queratinocitos humanos normales continuos ) 2. Tumor os as : Jurkat (leucemia humana) P815 (mas t ocinoma murina) J744 (macrófagos tumorales murina) Las células son cultivadas en un medio adecuado con suero (10%) a 37°C (5% C02) durante 18-72 horas en presencia o en ausencia de preparaciones sónicas en soluciones amortiguadoras de fosfatos (PBS) de L . B re vi s (concentración final en las suspensiones celulares: 100 mg/10 ml) . Al final de la operación de incubación las células son contadas y se determina la vitalidad en la base de exclusión del teñido tripan azul. La posible inducción de la muerte por apóptosis en las células tratadas con la bacteria se determina en la base de : morfología bajo un microscopio óptico después de colorear con hemat oxi lina / eo s ina , coloreando con acridina naranj a /bromuro de etilo detectado por medio de microscopía de fluorescencia y ci t o f luorome tría , y detección e DNA escalonando por medio de electrofóresis del gel agarosa del DNA.

Tabla 1 ( % ) de apópt os is Los resultados anteriormente reportados indican claramente que el tratamiento de 14-18 horas con la bacteria sónica de la invención determina la inducción de niveles significantes de apóptosis en células tumorosas, mientras no se da un incremento a cualquier efecto en los sistemas de células normales analizadas.

Ej emplo 2 Demostración de la presencia de la desiminasa de arginina en las cepas bacteriales.

La actividad de la desiminasa de arginina en algunas cepas bacteriales es determinada en la base de conversión en una solución acuosa de arginina radiomar-cada en citrulina y NH3. La presencia de inhibidores adecuados (éster L-N-ni t r o-ar ginina metílico del ácido clorhídrico y L-valina) capaces de inhibir específicamente otras enzimas donde tal efecto de conversión de la arginina (sintasa del óxido nítrico y arginina respectivamente) hace posible atribuir la actividad enzimática determinada a la desiminasa de arginina y no a otras enzimas. Además el uso de un inhibidor específico con respecto a la desiminasa de arginina ( formamidina ) hace lo posible para confirmar la solides de los resultados.

Tabla 2 Acti idad de la desiminasa de arginina (expresada como pmol de citrullina radioactiva producida/mg proteínas bacteriales por minuto Las cepas bacteriales son consideradas útiles para los propósitos de la presente invención, las cuales tienen valores mayores a 0.1 pmol de citrulina/mg proteínas bacteriales /min.

La presencia de los inhibidores de la sintasa del óxido nítrico (L-NAME, L-nit romonome t i 1 arginina) o arginasa (L-valina) no influenció de ninguna forma la actividad enzimática con respecto a la conversión de la arginina a citrulina de esta manera haciendo esto posible para atribuir la generación de la citrulina observada con la variedad de la bacteria a la desiminasa de arginina. Además la ausencia en el sistema de análisis de calcio y calmodulina que son indispensables en términos de la actividad del constituyente sintasa del óxido nítrico que no modificó de ninguna manera la actividad en términos de conversión de la arginina en la parte de la bacteria, además se confirmó que la enzima responsable de lo último es la desiminasa de arginina.

Los resultados mos.trados mas • adelante demu estran que la actividad de la desiminasa de arginina encontrada en la bacteria en cuestión es capaz además de inhibir completamente tanto la actividad del constituyente sintasa del óxido nítrico (NOS) y aquélla de NOS inducible, probablemente por la presencia de esto involucra la privación del substrato (arginina) de las varias formas de la sintasa de óxido nítrico. Para tal propósito extractos de cerebelo de rata y macrófagos perifonéales de rata estimulados i n vi t ro con lipopo 1 i saca r ido de E. Coli (100 mg/ml) e interferona (100 U/ml) respectivamente fueron usados como controles posi'tivos para el constituyente NOS y para NOS inducible.

Tabla 3 Actividad de constituyente y sintasa del óxido nítrico inducible y desiminasa de arginina Parece ser evidente que no todas las bacterias tiene una actividad enzimatica con respecto a la desiminasa de arginina de un nivel significante para los propósitos de la presente invención (Tabla 2) y que las cepas que están dotadas con esto inhiban tanto el constituyente NOS así como el NOS inducible, como es confirmado por la presencia persistente de valores altos de citrulina aun en presencia de inhibidores específicos de los dos tipos de NOS (tabla 3) .

E j empl o 3 4 pacientes que sufren de formación de bolsas, son tratados, una inflamación no específica de la reserva ileal, la cual es mas frecuentemente complicada en un periodo largo por la ocurrencia de ileo-ano-ana s t orno s i s para colitis ulcerativa. Recientemente, se ha sugerido que la formación de bolsas es el resultado de un daño no medido inflamatorio. Los sujetos, todos voluntarios, son tratados por dos meses con la preparación lifonizada de L . brevi s CD2 a una concentración de 5xl010 CFU/gr, por un mes, a una dosis de 6 g/día. Antes y después del tratamiento una muestra de biopsia es tomada de la membrana mucosa de la bolsa, la cual es sujetada a una homogenización y entonces para la dosis de la citrulina por medio de análisis de la conversación de la arginina radiomarcada en ci t rul ina .

Tabla 4 E f ec to de 1 t ra t ami en t o con CD2 en 1 a a c t i vi dad de la s i nt asa de 1 óxi do nítrico induci ble en b i ops ias i nt es tíñales de paciente s con formación de bolsas El tratamiento con CD2 proporciona una significante reducción en los niveles de actividad de la srntasa del óxido nítrico inducible Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro a partir de la manufactura de los objetos a los que la misma se re fi era .

Habí endose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Una cepa de bacteria láctica caracterizada porque tiene una actividad de desiminasa de arginina, expresada como citrulina picomoles/mg proteínas bacteriales/min. Se no menos que 0.1 y sus descendientes, mutantes y derivados los cuales retienen dicha actividad, en donde dicha cepa de bacteria láctica es seleccionada del grupo que consiste de Lactobacillus brevis, Lactobacillus fermentum y Lactobacillus casei.

2. La cepa de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque es la cepa de Lactobacillus brevis CD2 depositada con el DSM-Deutsche Sammlung von Mi kroor gañí smen und Zellkulturen GmbH, Brunswick, Alemania, bajo el número de acceso DSM 11988.

3. El uso de bacterias Gram-positivas , Gram-negativas la bacteria láctica, caracterizada porque, es seleccionada del grupo que consiste de las especies Lactobacillus brevis, Lactobacillus fermentum y Lactobacillus casei, dotada con desiminasa de arginina, para preparar una composición farmacéutica o dietética capaz de inducir la apóptosis y/o reducir una reacción inflamatoria y/o producir un efecto curativo en la mala absorción intestinal y la insuficiencia pancreática con modulación del estado metabólico y/o nutricional del sujeto a ser tratado.

El uso de con formidad con la rei indicación 3 caracterizado porque, la bacteria láctica pertenece a la cepa de La ctobaci 1 lus brevis CD2 depositada con el DSM-Deutsche Sammlung von Mi kroorgañí smen und Zellkulturen GmbH, Brunswick, Alemania, bajo el número de acceso DSM 11988.

5. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 o 4 caracterizado porque es para la prevención y tratamiento de los tumores en general y en particular el cáncer colon-rectal, cáncer del hígado, glioma, neuroblas t orna , carcinoma escamocelular oral, tumores limfoide, cáncer de la glándula próstata, cáncer de vesícula, cáncer de pecho, cáncer de pleura y el peritoneo, miastenia seria, eritematosis lupus sistemática y otras enfermedades auto-inmunes que incluyen aquéllas de la tiroide, enfermedades caracterizadas por procesos agudos y/o inflamatorios crónicos, asma bronquial, enfermedades inflamatorias intestinales, gastritis, duodenitis, úlceras gástricas, úlceras duodenales, pulmonías y pleurisias, infecciones de adenovirus, baculovirus y en -general causadas por un agente viral, enfermedades caracterizadas por procesos agudos y/o inflamatorios crónicos y/o degenerativos del sistema nervioso central y/o periférico, pancreatitis, endomi cardi t i s y daño isquémico (miocardia co , retinal, cerebral y renal), urolitiasis, ne f r oca 1 ciño s i s , hipe r oxa rul i a , hiper f o s fa t ur ia , ne froal t eración en la p?s_ü- sistHrética, Y/° región arterial, y/o presión venosa tal como una hipertensión de entrada, vaginosis y vaginitis, inflamaciones procts-hemorroidal, próstatitis, sinusitis y otitis, conjuntivitis, gingivitis , periodontopatía, fenómeno anafiláctico e inmunodef iciencia s .

6. El uso de conformidad con las reivindicaciones 3 a 5 caracterizado porque la bacteria es administrada individualmente o en combinación cada una con otra o con Lactobacillus acidophi lus , Lactobacillus buchner i , Lactobacillus casei, Lactobacillus ca tena forme , Lactobacillus ce 1 lobio su s , Lactobacillus crispa tus , Lactobacillus curva tus , Lactobacillus delbrueckii, Lactobacillus jensenii, Lactobacillus leichmanii, Lactobacillus inutus , Lactobacillus plantarum , Lactobac i illus rogosae, Lactobacillus sal ivarus , Bi fidoba cterium ado lecent i s , Bif 'idobacter ium angula tum , Bifidobacterium bifidum, Bi f idobacter ium breve, Bif idobacter ium catenulatum, Bifidobacterium dentium, Bifidobacterium eriksonii, Bif idobacter ium infantis, Bif idobacter ium longum , Bifidobacterium plantarum , Bifidobacterium pseudo-catenulatum , Bifidobacterium pseudolongum , Streptococcus lactis, Streptococcus raffinolactis, Streptococcus thermophi lus , Ac idaminococcus fermenta , Cytophaga fermentans, Rhodoferax fermentans , Cellulomonas fermentans y Zymomonas mobilis y/o en combinación con desiminasa de arginina, e s fingomi el ina s a u otras enzimas, con medicamentos de cortisona, anti-inflamatorios, inmuno-modulantes, ci t os t a t i co s , inmuno 1 ógi cos , endocrino 1 ógi cos , vasculares, anestésico, y vas odi la t or ios , factores de crecimiento, citosinas, ceramidas, vitaminas y minerales, lípidos, aminoácidos y carbohidratos, formulaciones para uso entérico y dietético, prebioticos o suplementos probióticos y excipientes farmacológicamente o dietéticamente a cept abl es .

7. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6 caracterizado porque la bacteria es liofilizada o sonicada.

8. Una composición farmacéutica caracterizada porque puede ser administrada enteramente, t opicalmente , rectalmente, nasalmente, o parent eralment e para inducir la apóptosis y/o reducir una reacción inflamatoria, la cual comprende una cantidad de Gr am-pos i t i vo , Gram-negativo y bacteria láctica seleccionada del grupo que consiste de La ctobac i 1 lus brevis, Lactobacillus fermentum y La ctobaci 11 us casei dotada con desiminasa de arginina efectiva para inducir la apóptosis y/o reducir una reacción inflamatoria y/o producir un efecto curativo en la mala absorción intestinal y en la insuficiencia pancreática con modulación del estado metabólico y/o nutricional del sujeto a ser tratado.

9. La composición de conformidad con la reivindicación 8 caracterizada porque, la bacteria láctica pertenece a - la cepa de lactobacillus brevis Cd2 depositada con el DSM-Deutsche Sammlung von Mi kroorgañí smen und Zellkulturen GmbH, Brunswick, Alemania, bajo el número de acceso DSM 11988.

10. La composición de conformidad con las reivindicaciones 8 o 9 caracterizada porque la bacteria es liofilizada o sonicada.

11. La composición de conformidad con las reivindicaciones 8 a 10 caracterizada porque la concentración de la bacteria es de IxlO1 CFU a IxlO13 Cfu por gramo de composición.

12. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11 caracterizada porgue es para la prevención y tratamiento de los tumores en general y en particular el cáncer col on- r ec t al , cáncer del hígado, glioma, neurobla st orna , carcinoma es camocelular oral, tumores limfoide, cáncer de la glándula próstata, cáncer de vesícula, cáncer de pecho, cáncer de pleura y del peritoneo, miastenia seria, lupus eritematoso sestemático y otras enfermedades auto^inmunes gue' incluyen aquéllas de la tiroide, enfermedades caracterizadas por procesos agudos y/o inflamatorios crónicos, asma bronquial, enfermedades inflamatorias intestinales, gastritis, duodenitis, úlceras gástricas, úlceras duodenales, pulmonias y pleurisias, infecciones de adenovirus, baculovirus y en general causadas por un agente viral, enfermedades caracterizadas por procesos agudos y/o inflamatorios crónicos y/o degenerativos del sistema nervioso central y/o periférico, pancreatitis, endomi cardi t i s y daño isquémico (mi ocardiaco , retinal, cerebral y renal), urolitiasis, nef r ocalcinos i s , hiperoxarulia , hiper f os fa t ur ia , nefroal ter ación en el sistemico, y/o región arterial, y/o presión venosa tal como una hipertensión de entrada, vaginosis y vaginitis, inflamaciones procto-h.emorroidal, próstatitis, sinusitis y otitis, conjuntivitis, gingivitis, pe r iodont opa t í a , fenómeno anafiláctico e inmunode fi cienci a s .

13. la composición de conformidad con las reivindicaciones 8 a 12 caracterizada porque la bacteria es administrada indi idualmente o en combinación cada una o con otra o con Lactobacillus acidophi lus , Lactobacillus buchneri, Lactobacillus casei, ' Lactobacillus ca tena forme , Lactobacillus cellobiosus , Lactobacillus crispa tus , Lactobacillus curva tus , Lactobacillus delbrueckii, Lactobacillus j ensenii , Lactobacillus leichmani i , Lactobacillus minutus , Lactobacillus plantarum , Lactoba cii 1 lus rogo sae , Lactobacillus salivarus , Bifidobacterium adolecen ti s , -Bi fidoba cterium angula tum , Bi fidoba cterium bifidum, Bi fidoba cterium breve, Bi fidoba cterium catenu la tum , Bifidobacterium dentium, Bifidobacterium eriksonii, Bif idobacter ium inf 'antis , Bif idobacter ium longum, B i f idobacter ium plantarum, Bi fidoba cterium pseudo-catenulatum , Bi fidoba cterium pseudo longum , Streptococcus lact i s , Streptococcus ra ffinol a ct i s , Streptococcus thermoph i lus , Acidaminococcu s fermenta , Cytophaga fermentans , Rhodoferax fermentans, Cellulo onas fermentans • y Zymomonas mobilis y/o en combinación con desiminasa de arginina, es f ingomi el ina s a u otras enzimas, con medicamentos de cortisona, antiinflamatorios, inmuno-modulantes, cit os tat icos , inmunológi cos , endocrinológicos , vasculares, anestésico, y va s odilatori os , factores de crecimiento, citosinas, ceramidas, vitaminas y minerales, lipidos, aminoácidos y carbohidratos, formulaciones para uso entérico y dietético, suplementos o prebioticos probióticos y excipientes farmacológicamente o dietéticamente aceptables .