ITRM980103A1 - Uso di batteri dotati di arginina deiminasi per introdurre apostosi e/o ridurre una reazione infiammatoria e composizioni farmaceutiche - Google Patents

Uso di batteri dotati di arginina deiminasi per introdurre apostosi e/o ridurre una reazione infiammatoria e composizioni farmaceutiche

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ITRM980103A1
ITRM980103A1 IT98RM000103A ITRM980103A ITRM980103A1 IT RM980103 A1 ITRM980103 A1 IT RM980103A1 IT 98RM000103 A IT98RM000103 A IT 98RM000103A IT RM980103 A ITRM980103 A IT RM980103A IT RM980103 A1 ITRM980103 A1 IT RM980103A1
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Description

Descrizione dell'invenzione avente per titolo:
"Uso di batteri dotati di arginina deiminasi per indurre apoptosi e/o ridurre una reazione infiammatoria e composizioni farmaceutiche contenenti tali batteri"
La presente invenzione riguarda l'uso di batteri dotati di arginina deiminasi per indurre apoptosi e/o ridurre una reazione infiammatoria, e composizioni farmaceutiche contenenti tali batteri. L'invenzione riguarda altresì un ceppo di Lactobacillus breuis altamente dotato di arginina deiminasi.
L'equilibrio fra le popolazioni cellulari in un organismo può essere controllato attraverso la regolazione della velocità di proliferazione e di differenziamento 0 di morte delle cellule costituenti (Collins, M. K. L. et al, A. Trends Biochem. Sci. 18:307, 1993). La morte cellulare durante l'embriogenesi, la metamorfosi, l'atrofia tessutale ormono-dipendente e il normale turnover dei tessuti è chiamata "morte cellulare programmata". Per la gran parte questo evento avviene per "apoptosi", un processo caratterizzato dalla condensazione e segmentazione del nucleo, dalla condensazione e frammentazione del citoplasma e spesso dalla frammentazione del DNA cromosomico in unità nucleosomiali (Schwartz, L. M. et al Immunol. Today 14:582, 1993). L'apoptosi nello sviluppo dei vertebrati si verifica spesso quando le cellule non ricevono i segnali extracellulari di sopravvivenza necessari a sopprimere un programma intrinseco di suicidio cellulare; i fattori di sopravvivenza possono essere prodotti dalle cellule circostanti di tipo diverso (meccanismo paracrino), oppure dello stesso tipo (meccanismo autocrino). L'apoptosi si verifica durante lo sviluppo embrionale particolarmente in organi complessi dove una determinata sottopopolazione cellulare viene uccisa. Ad esempio, molti neuroni muoiono nel cervello durante lo sviluppo, così come i linfociti T auto-reattivi sono eliminati all'mterno del timo. Nell'adulto l'apoptosi si verifica in particolare nei tessuti sottoposti ad espansione reversibile, come nelle cellule ormono- dipendenti della mammella e della prostata dopo rimozione dell'ormone, oppure in seguito ad espansione citochino-dipendente delle cellule emopoietiche del midollo osseo.
Le modificazioni che si verificano nella cellula in corso di apoptosi sono state ampiamente studiate e descritte (Cohen, J. J. et al Lab. Clin. Med. 124:761. 1994). L'apoptosi differisce nettamente dalla necrosi, che corrisponde alle modificazioni che si manifestano quando la morte cellulare deriva da danno cellulare. Nella necrosi infatti la cellula danneggiata si rigonfia e scoppia, rilasciando il suo contenuto intracellulare, tossico nei confronti di altre cellule del tessuto, e innescando una risposta infiammatoria Al contrario, la fagocitosi dei corpi apoptotici è talmente rapida da non indurre la dispersione dei contenuti cellulari nello spazio extracellulare che altrimenti provocherebbe la flogosi perilesionale tipica della necrosi.
Evidenze sperimentali recenti indicano che alterazioni nella sopravvivenza cellulare contribuiscono alla patogenesi di molte malattie umane, fra cui il cancro, le infezioni virali, le malattie autoimmunitarie, i disordini neurovegetativi e l'AIDS (Thompson, C. B. Science 267:1456. 1995). Un trattamento mirato ad alterare specificamente l'apoptosi può avere la potenzialità di modificare la naturale progressione di alcune di queste malattie. Sia agenti chemioterapici, sia le radiazioni inducono la morte di cellule tumorali principalmente causando un danno al DNA che a sua volta porta la cellula al suicidio. Inoltre, molti tumori conservano alcuni dei sistemi di controllo fisiologico della morte cellulare caratteristici delle cellule da cui originano. Ad esempio, il cancro della prostata e quello della mammella sono rispettivamente androgeno- ed estrogeno-dipendenti. Pertanto, la terapia anti-androgenica nel trattamento del cancro della prostata, oppure la rimozione degli estrogeni mediante anti- estro geni come il tamoxifene in corso di cancro della mammella, sono procedure fondamentali ed universalmente accettate. Entrambi questi metodi inducono apoptosi nelle cellule tumorali che sono altrimenti rispettivamente dipendenti per la loro sopravvivenza dagli androgeni o dagli estrogeni. Inoltre, gli effetti benefìci dei glucocorticoidi osservati nei soggetti con leucemia linfoide sono attribuibili all'induzione dell'apoptosi; anche altre sostanze utilizzate per la chemioterapia del cancro quali ciclofosfamide, metotrexato, etoposide e cisplatino inducono apoptosi delle cellule tumorali (Thatte, U. et al Apoptosis. Drugs 54:511.
1997).
Precedenti studi hanno dimostrato che i batteri lattici presenti nei cibi e/o in formulazioni dietetiche/farmaceutiche possono colonizzare transitoriamente l'intestino ed avere degli effetti benefici. La sopravvivenza durante il transito intestinale o l'adesione all'epitelio sembrano essere importanti per modificare la risposta immunitaria dell'ospite (Schiffrin, E. J. et al Am J Clin. Nutr, 66: 515S, 1997). Gli effetti potenzialmente benefici dei batteri lattici includono la protezione contro le infezioni enteriche, stimolando la secrezione di IgA, e l'inibizione della crescita del carcinoma intestinale, potenziando l'attività delle IgA, delle cellule T e dei macrofagi (Perdigon, G. et al J. Dairv Sci. 78:1597, 1995). In vitro, i batteri lattici hanno evidenziato la capacità di stimolare la produzione di TNF alfa, interleuchina (IL)-6 e IL-10 da parte delle cellule mononucleate umane, anche in misura superiore a quanto evidenziato impiegando il lipopolisacc aride (LPS) come stimolante, confermando un'azione di potenziamento sull'immunità non-specifica dell'ospite (Miettinen, M. et al Infect. Immun. 64:5403, 1996). Ancora in vitro, i batteri lattici hanno evidenziato la capacità di assorbire sostanze mutageniche presenti nei cibi cotti, confermando l'osservazione che la somministrazione di lattobacilli nell'uomo riduce l'escrezione di sostanze mutagene dopo ingestione di carne fritta e quindi il rischio di cancro del colon (Lidbeck, A. et al Eur. J. Cancer Prev. 1:341, 1992). Esperimenti condotti con latte fermentato con Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium animalis, Lactobacillus acidophilus, oppure Lactobacillus paracasei sulla crescita delle cellule tumorali di mammella MCF7 hanno dimostrato che i diversi latti fermentati sono in grado, anche se con intensità diversa, di inibire la crescita delle cellule tumorali. L'effetto antiproliferativo non è correiabile alla presenza dei batteri nel latte fermentato, al latte o alle sue frazioni; si è ipotizzata la presenza di un composto solubile prodotto ex novo dai batteri lattici durante la fermentazione del latte o la trasformazione microbica di alcuni componenti del latte in una forma biologicamente attiva (Biffi, A. et al Nutr. Cancer 28:93.
1997).
Molti microorganismi utilizzano arginina come sorgente di carbonio, azoto ed energia. L'arginina deiminasi trasforma la arginina in presenza di acqua in citrullina ed ammoniaca. Tale via enzimatica è stata riscontrata in una varietà di batteri patogeni o potenzialmente patogeni quali Pseudomonas sp e Bacillus sp, ed in alcuni tipi di micoplasmi. È stato dimostrato che questo sistema svolge un ruolo nell'ecologia orale, nel proteggere gli organismi meno acido-tolleranti durante la caduta del pH a 4, od anche a valori inferiori, nella placca dentale, durante la glicolisi causata dai batteri più resistenti al'acidità (Curran, T. M. Anni. Environ. Microbiol· 61:4494. 1995).
Sono stati condotti studi sulla arginina deiminasi ottenibile da micoplasmi, da utilizzare come cura per il cancro (Takaku, H. et al Jpn. J, Cancer Res. 1:840, 1995). I micoplasmi sono microorganismi simili ai batteri che, a differenza di questi ultimi, mancano di una parete cellulare ed il cui genoma è circa 1/6 di quello della E. coli ; tuttavia, essi possono essere patogeni per l'uomo, per gli animali e per le piante e inoltre non sono facilmente maneggiabili per la mancanza di una parete cellulare. Si è quindi proceduto alla purificazione dell'enzima arginina deiminasi ottenibile dai micoplasmi, che si comporta da immunogeno, e che non è esente da effetti indesiderati se utilizzato in vivo (McGarrity, J. G. et al US-A-5. 372.942). Altri microorganismi dotati di arginina deiminasi (quali ad esempio Pseudomonas sp e Bacillus sp) non sono utilizzabili a causa della loro potenziale patogenicità e pirogenicità.
Abbiamo ora sorprendentemente trovato che alcuni batteri sono ricchi in arginina deiminasi, in particolare alcuni batteri Gram-positivi ed alcuni batteri Gram-negativi, nonché alcuni ceppi di batteri lattici, in particolare della specie Lactobacillus brevis o Lactobacillus fermentum, più in particolare il ceppo di Lactobacillus brevis denominato CD2 depositato presso il DSM - Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Germania, con il numero di accesso DSM 11988, sono in grado di indurre apoptosi e sono pertanto utilizzabili per la prevenzione o la terapia di situazioni cliniche caratterizzate da un 'insufficiente o assente apop tosi o da infiammazione.
I batteri sopra citati, hanno sorprendentemente evidenziato una arginina deiminasi in grado di indurre apoptosi e possono essere utilizzati tal quali oppure dopo opportuna liofilizzazione o anche dopo sonicazione. Infatti, secondo la presente invenzione i batteri in questione possono essere vitali oppure sonicati, e la concentrazione può oscillare da 1x10<1 >CFU a 1x10<13 >CFU per grammo di composizione, a seconda dell’effetto desiderato e della quantità di arginina deiminasi di cui sono in possesso. Gli stessi ceppi batterici possono essere utilizzati per ridurre o per terminare una reazione infiammatoria mediata dal nitrossido (NO). L'NO sintetizzato dalla L-arginina ad opera di nitrossido sintasi (NOS) é un messaggero intra- e intercellulare con numerose azioni biologiche. Le alterazioni a livello della sintesi di NO sono alla base di numerose altre condizioni fisiopatologiche fra cui l'ipertensione arteriosa, l'insufficienza renale, lo shock settico, la vasodilatazione indotta da ipossia, il vasospasmo conseguente ad emorragia subaracnoidea, la distruzione neuronaie nell'infarto vascolare e altre condizioni neuro de generative, le patologie infiammatorie croniche, l'anafilassi e le immunodeficienze. L’arginina deiminasi converte l'arginina in citrullina e NH3, senza produzione di nitrossido e può quindi avere un effetto antiinfiammatorio.
Esempi non limitativi di malattie o disordini che possono essere trattati e/o prevenuti impiegando batteri ricchi in arginina deiminasi sono i tumori in genere, ed in particolare cancro colonrettale, cancro del fegato, gliomi, neuroblastomi, carcinoma orale squamocellulare, tumori Iinfoidi, cancro della prostata, cancro della vescica, cancro della mammella, cancro della pleura e del peritoneo, miastenia grave, lupus eritematoso sistemico e altre malattie autoimmuni, incluse quelle della tiroide, malattie caratterizzate da processi infiammatori acuti e/o cronici, asma bronchiale, malattie infiammatorie intestinali, gastriti, duodeniti, ulcera gastrica, ulcera duodenale, polmoniti e pleuriti, infezioni da adenovirus, baculovirus ed in genere sostenute da un agente virale, malattie caratterizzate da processi infiammatori e/o degenerativi acuti e/o cronici del sistema nervoso centrale e/o periferico, pancreatiti, endomiocarditi e danno ischemico (miocardico, retinico, cerebrale, renale), alterazione della pressione arteriosa e/o venosa sistemica e/o distrettuale, quali l’ipertensione portale, vaginosi e vaginiti, infiammazioni procto-emorroidarie, prostatiti, sinusiti. e otiti, congiuntiviti, fenomeni anafilattici e immunodeficienze.
Tali microrganismi ricchi in arginina deiminasi possono essere utilizzati singolarmente o in combinazione tra loro o con altri batteri lattici, quali Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus buchneri, Lactobacillus casei, Lactobacillus catenaforme, Lactobacillus cellobiosus, Lactobacillus crispatus , Lactobacillus curvatus, Lactobacillus delbrueckii, Lactobacillus jensenii, Lactobacillus leichmanii, Lactobacillus minutus, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus rogosae, Lactobacillus salivarius, Bìfidobacterium adolescentis, Bifidobacterium angulatum, Bifìdobacterium bifidum, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium catenulatum, Bifidobacterium dentium, Bifidobacterium eriksonii, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium plantarum, Bifidobacterium pseudo-catenulatum, Bifidobacterium pseudolongum, Streptococcus lactis, Streptococcus raffinolactis, Streptococcus thermophilus, Acidaminococcus fermenta, Cytophaga fermentane, Rhodoferax fermentane, Cellulomonae fermentane e Zymomonas mobilie.
Sempre secondo la presente invenzione, i batteri possono essere utilizzati in associazione con arginina deiminasi, sfìngomielinasi o altri enzimi, con farmaci cortisonici, antiinfi animatori, immunomodulanti, citostatici, immunologici, endocrinologia., vascolari, anestetici, vasodilatatori, fattori di crescita, citochine, ceramide, vitamine e minerali, lipidi, amminoacidi e carboidrati, formulazioni per uso enterale e supplementi dietetici, nonché con eccipienti comunemente usati in tecnica farmaceutica o nel campo alimentare/dietetico. La via di somministrazione preferita è quella orale, ma non è limitativa relativamente ad una possibile somministrazione topica o parenterale. La composizione dell'invenzione sarà quindi sotto forma di compresse, capsule, ovuli, supposte, emulsioni, sospensioni, cerotti, creme ed unguenti, spray o colliri.
Gli esempi che seguono, forniti a titolo illustrativo e non limitativo, illustreranno la presente invenzione in maggior dettaglio.
Esempio 1
Induzione di apoptosi in diversi sistemi cellulari Cellule utilizzate:
1. Normali:
PBL (linfociti di sangue periferico umano)
HS27 (fibroblasti umani normali)
HaCaT (cheratinociti umani normali eternalizzati)
2. Tumorali:
Jurkat (leucemia T umana)
P815 (mas toci toma murino)
J744 (macrofagi tumorali murini)
Le cellule sono state coltivate in terreno appropriato con siero (10%) a 37°C (5% CO2) per 18-72 ore in presenza 0 meno di preparazioni sonicate in soluzione tamponata di fosfati (PBS) di L. breuis (concentrazione finale nelle sospensioni cellulari: 100 mg/10 mi). Al termine dell'incubazione le cellule venivano contate e la vitalità determinata in base all'esclusione del colorante tripan blue. L'eventuale induzione di morte per apoptosi nelle cellule trattate con i batteri veniva determinata sulla base di:
morfologia al microscopio ottico dopo colorazione con ematossilina/eosina,
colorazione con acridine orange/etidio bromuro rilevata mediante microscopia a fluorescenza e citofluorimetria, rilevazione del DNA laddering mediante elettroforesi del DNA in gel di agarosio.
I risultati sopra riportati indicano chiaramente che il trattamento per 14-18 ore con batteri dell'invenzione sonicati determina l'induzione di livelli significativi di apoptosi nelle cellule tumorali, pur non causando alcun effetto sui sistemi di cellule normali analizzati.
Esempio 2
Dimostrazione della presenza di arginina deiminasi nei ceppi batterici
L'attività dell'arginina deiminasi in alcuni ceppi batterici è stata determinata in base alla conversione in soluzione acquosa di arginina radiomarcata in citrullina e NH3. La presenza di opportuni inibitori (L-N-nitro- arginina metil estere HC1 e L-valina) in grado di inibire specificamente altri enzimi che operano una conversione della arginina (rispettivamente nitrossido sintasi e arginasi) ha permesso di attribuire all'arginina deiminasi, e non ad altri enzimi, l'attività enzimatica determinata. Inoltre l'uso di un inibitore specifico dell’arginina deiminasi (formamidina) ha permesso di confermare l'attendibilità dei risultati.
Vengono considerati ceppi batterici utili ai fini della presente invenzione, quelli che presentano valori superiori a 0.1 pmol citrullina/mg proteine batteriche/min.
La presenza di inibitori della nitrossido sintasi (L-NAME, L-nitromonometilarginina) o della arginasi (L-valina) non influenzava in alcun modo l'attività enzimatica di conversione della arginina a citrullina, permettendo così di attribuire al'arginina deiminasi la generazione di citrullina osservata con i vari batteri. Inoltre l'assenza nel sistema di analisi del calcio e della calmodulina, indispensabili per l'attività della nitrossido sintasi costitutiva, non modificava in alcun modo l'attività di conversione dell'arginina da parte di batteri, confermando ulteriormente che l'enzima responsabile di quest'ultima è l'arginina deiminasi.
I risultati mostrati di seguito dimostrano che l'attività di arginina deiminasi riscontrata nei batteri in questione era inoltre in grado di inibire completamente sia l'attività della nitrossido sintasi (NOS) costitutiva sia quella della NOS inducibile, probabilmente perché la sua presenza comporta la deprivazione del substrato (arginina) delle varie forme di nitrossido sintasi. A tal proposito sono stati utilizzati come controlli positivi per la NOS costitutiva e per la NOS inducibile estratti di cervelletto di ratto e di macrofagi peritoneali di ratto stimolati in vitro rispettivamente con lipopolisaccaride di E. coli (100 mg/ml) ed interferone (100 U/ml).
Appare evidente che non tutti i batteri hanno un'attività enzimatica di arginina deiminasi di livello significativo per gli scopi della presente invenzione (Tabella 2), e che i ceppi che ne sono dotati inibiscono sia la NOS costitutiva sia la NOS inducibile, come confermato dalla persistente presenza di elevati valori di citrullina anche in presenza di inibitori specifici dei due tipi di NOS (Tabella 3).
Esempio 3
Sono stati trattati 4 pazienti con pouchite, infiammazione non-specifìca del reservoir ile ale, che è la più frequente complicazione a lungo termine dell'intervento di ileo-ano-anastomosi per la colite ulcerosa. Recentemente è stato suggerito che la pouchite sia il risultato di un danno infiammatorio NO-mediato. I soggetti, tutti volontari, sono stati trattati per 2 mesi con un preparato liofilizzato di L. breuis CD2 alla concentrazione di 5xlQ10 CFU/gr, per os a un dosaggio di 6 g/die. Prima e dopo il trattamento è stato eseguito un prelievo bioptico della mucosa della pouch, che è stata sottoposta ad omogenizzazione e quindi a dosaggio della citrullina mediante 1'analisi della conversione di arginina radiomarcata in citrullina.
Il trattamento con CD2 ha comportato una significativa riduzione dei livelli di attività della nitrossido sintasi inducibile.

Claims (24)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Ceppo di batteri caratterizzati da una attività di arginina deiminasi, espressa come picomoli citrullina/mg proteine batteriche/min, non inferiore a 0,1, e loro discendenti, mutanti e derivati che conservano detta attività.
  2. 2. Ceppo secondo la rivendicazione 1, scelto tra i batteri lattici.
  3. 3. Ceppo secondo la rivendicazione 2, scelto tra Lactobacillus brevis, Lactobacillus fermentum e Lactobacillus casei.
  4. 4. Ceppo secondo la rivendicazione 3, che è il ceppo Lactobacillus brevis CD2 depositato presso il DSM - Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Germania, con il numero di accesso DSM 11988.
  5. 5. Uso di batteri dotati di arginina deiminasi per preparare una composizione farmaceutica atta a indurre apoptosi e/o ridurre una reazione infiammatoria.
  6. 6. Uso secondo la rivendicazione 5, in cui i batteri sono batteri Gram-positivi.
  7. 7. Uso secondo la rivendicazione 5, in cui i batteri sono batteri Gram-negativi.
  8. 8. Uso secondo la rivendicazione 5, in cui i batteri sono batteri lattici.
  9. 9. Uso secondo la rivendicazione 8, in cui i batteri lattici sono scelti tra le specie Lactobacillus brevis, Lactobacillus fermentum e Lactobacillus casei.
  10. 10. Uso secondo la rivendicazione 9, in cui i batteri lattici appartengono ad uno qualsiasi dei ceppi secondo la rivendicazione 1 o 2.
  11. 11. Uso secondo la rivendicazione 9, in cui i batteri lattici appartengono al ceppo Lactobacillus brevis CD2 depositato presso il DSM - Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Braunschweig, Germania, con il numero di accesso DSM 11988.
  12. 12. Uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 5 a 11 nella prevenzione e nel trattamento di tumori in genere, ed in particolare di cancro colon-rettale, cancro del fegato, gliomi, neuroblastomi, carcinoma orale squamocellulare, tumori linfoidi, cancro della prostata, cancro della vescica, cancro della mammella, cancro della pleura e del peritoneo, miastenia grave, lupus eritematoso sistemico e altre malattie autoimmuni, incluse quelle della tiroide, malattie caratterizzate da processi infiammatori acuti e/o cronici, asma bronchiale, malattie infiammatorie intestinali, gastriti, duodeniti, ulcera gastrica, ulcera duodenale, polmoniti e pleuriti, infezioni da adenovirus, baculovirus ed in genere sostenute da un agente virale, malattie caratterizzate da processi infiammatori e/o degenerativi acuti e/o cronici del sistema nervoso centrale e/o periferico, pancreatiti, endomiocarditi e danno ischemico (miocardico, retinico, cerebrale, renale), alterazione della pressione arteriosa e/o venosa sistemica e/o distrettuale, quali l'ipertensione portale, vaginosi e vaginiti, infiammazioni procto-emorroidarie, prostatiti, sinusiti e otiti, congiuntiviti, fenomeni anafilattici e immunodeficienze.
  13. 13. Uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 5 a 12, in cui i batteri vengono somministrati singolarmente oppure in associazione tra loro o con Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus buchneri, Lactobacillus casei, Lactobacillus catenaforme, Lactobacillus cellobiosus, Lactobacillus crispatus, Lactobacillus curvatus, Lactobacillus delbrueckii, Lactobacillus jensenii, Lactobacillus leichmanii, Lactobacillus minutus, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus rogosae, Lactobacillus salivarius, Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium angulatum, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium breve , Bifidobacterium catenulatum, Bifidobacterium dentium, Bifidobacterium eriksonii, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium plantarum, Bifidobacterium pseudo-catenulatum, Bifidobacterium pseudolongum, Streptococcus lactis, Streptococcus raffinolactis, Streptococcus thermophilus , Acidaminococcus fermenta, Cytophaga fermentane, Rhodoferax fermentans, Cellulomonas fermentane e Zymomonas mobilis, e/o in associazione con arginili a deiminasi, sfingomielinasi o altri enzimi, con farmaci cortisonici, antiinfiammatori, immunomodulanti, citostatici, immunologid, endocrinologici, vascolari, anestetici, vasodilatatori, fattori di crescita, citochine, ceramide, vitamine e minerali, lipidi, amminoacidi e carboidrati, formulazioni per uso enterale e supplementi dietetici, nonché con eccipienti comunemente usati in tecnica farmaceutica o nel campo alimentare/dietetico.
  14. 14. Uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 5 a 13, in cui i batteri sono liofilizzati oppure sonicati.
  15. 15. Composizione farmaceutica somministrabile per via enterale, topica o parenterale, per indurre apoptosi e/o ridurre una reazione infiammatoria, che comprende una quantità efficace a indurre apoptosi e/o ridurre una reazione infiammatoria di batteri dotati di arginina deiminasi.
  16. 16. Composizione secondo la rivendicazione 15, in cui i batteri sono batteri Gram-positivi.
  17. 17. Composizione secondo la rivendicazione 15, in cui i batteri sono batteri Gram-negativi.
  18. 18. Composizione secondo la rivendicazione 15, in cui i batteri sono batteri lattici.
  19. 19. Composizione secondo la rivendicazione 18, in cui i batteri lattici sono scelti tra le specie Lactobacillus brevis, Lactobacillus fermentimi e Lactobacillus casei.
  20. 20. Composizione secondo la rivendicazione 19, in cui i batteri lattici appartengono ad uno qualsiasi dei ceppi secondo la rivendicazione 1, 2 o 3.
  21. 21. Composizione secondo la rivendicazione 19, in cui i batteri lattici appartengono al ceppo Lactobacillus brevis CD2 depositato presso il DSM - Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zelllculturen GmbH, Braunschweig, Germania, con il numero di accesso DSM 11988.
  22. 22. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 15 a 21, in cui i batteri sono liofilizzati oppure sonicati.
  23. 23. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 15 a 22, in cui la concentrazione dei batteri è da 1x10<1 >CFU ad 1x10<13 >CFU per grammo di composizione. 24. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 15 a 23, da usare nella prevenzione e nel trattamento di tumori in genere, ed in particolare di cancro colon-rettale, cancro del fegato, gliomi, neuroblastomi, carcinoma orale squamocellulare, tumori linfoidi, cancro della prostata, cancro della vescica, cancro della mammella, cancro della pleura e del peritoneo, miastenia grave, lupus eritematoso sistemico e altre malattìe autoimmuni, incluse quelle della tiroide, malattìe caratterizzate da processi infiammatori acuti e/o cronici, asma bronchiale, malattìe infiammatorie intestinali, gastriti, duodeniti, ulcera gastrica, ulcera duodenale, polmoniti e pleuriti, infezioni da adenovirus, baculovirus ed in genere sostenute da un agente virale, malattìe caratterizzate da processi infiammatori e/o degenerativi acuti e/o cronici del sistema nervoso centrale e/o periferico, pancreatiti, endomiocarditi e danno ischemico (miocardico, retinico, cerebrale, renale), alterazione della pressione arteriosa e/o venosa sistemica e/o distrettuale, quali l'ipertensione portale, vaginosi e vaginiti, infiammazioni proctoemorroidarie, prostatiti, sinusiti e otiti, congiuntiviti, fenomeni anafilattici e immunodeficienze.
  24. 24. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 15 a 24, in cui i batteri vengono somministrati singolarmente oppure in associazione tra loro o con Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus buchneri, Lactobacillus casei, Lactobacillus catenaforme, Lactobacillus cellobiosus, Lactobacillus crispatus, Lactobacillus curvatus, Lactobacillus delbrueckii, Lactobacillus jensenii, Lactobacillus leichmanii, Lactobacillus minutus, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus rogosae, Lactobacillus salivarius, Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium angulatum, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium catenulatum, Bifidobacterium dentium, Bifidobacterium eriksonii, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium plantarum, Bifidobacterium pseudocatenulatum, Bifidobacterium pseudolongum, Streptococcus lactis, Streptococcus raffinolactis, Streptococcus thermophilus, Acidaminococcus fermenta, Cytophaga fermentane, Rhodoferax fermentans, Cellulomonas fermentans e Zymomonas mobilis, oppure in associazione con ar ginina deiminasi, sfìngomielinasi o altri enzimi, con farmaci cortisonici, antiinfiammatori, immunomodulanti, citostatici, immunologici, endocrinologici, vascolari, anestetici, vasodilatatori, fattori di crescita, citochine, ceramide, vitamine e minerali, lipidi, amminoacidi e carboidrati, formulazioni per uso enterale e supplementi dietetici, nonché con eccipienti comunemente usati in tecnica farmaceutica o nel campo alimentare/ dietetico.
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