JP5660508B2 - 腸管保護剤 - Google Patents
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Description
ラクトバチルス・ブレビスSBC8803菌株の培養上清によるHSP27の発現誘導
ヒト大腸癌由来腸管上皮細胞(Caco−2/bbe細胞)を用いて、乳酸菌ラクトバチルス・ブレビスSBC8803菌株の培養上清によりHSP27の発現が誘導されるかどうかを解析した。
ラクトバチルス・ブレビスSBC8803菌株をDeMan−Rogosa−Sharpe(MRS)培地(Difco Laboratories社製)中、37℃のインキュベーターにて24時間培養し、培養上清を得た。また、未使用のMRS培地をコントロールとして用意した。次に、培養時間を12時間、36時間、60時間に変更して、同様にして培養上清を得た。なお、12時間、36時間、60時間培養したときの、培養液のOD600値は、それぞれ、0.069、0.443、0.398であった。これを乳酸菌数に換算すると、それぞれ、0.11×109、1.07×109、0.95×109cfu/mlであった。
Caco−2/bbe細胞は、ATCCより入手した(カタログ番号CRL−2102)。Caco−2/bbe細胞は、10%(v/v)ウシ胎児血清(FBS)、2mM L−グルタミン、50U/mlペニシリン、50μg/mlストレプトマイシン及び10μg/mlトランスフェリンを補った高グルコース−ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)(試薬は全てInvitrogen/GIBCO社製)中で、CO2インキュベーターにて、5%CO2雰囲気下、37℃で培養した。上記条件下で維持継代培養を行っていたCaco−2/bbe細胞を、6ウェル又は12ウェル培養プレートに105cells/cm2となるように播種し、10〜14日間培養して分化させた。各種試験には、このようにして分化させたCaco−2/bbe細胞を用いた。
ラクトバチルス・ブレビスSBC8803菌株の培養上清を10%(v/v)含む培地中でCaco−2/bbe細胞を24時間培養した後、HSP27タンパク質の発現量をウエスタンブロット法により解析した。
ウエスタンブロット法によるタンパク質の解析を次のようにして行った。
リン酸緩衝食塩水(PBS)で洗浄したCaco−2/bbe細胞から、Mammalian Cell Extractionキット(BioVision社製)を用い、タンパク質を抽出した。抽出したタンパク質10〜30μgをSDS−PAGEにより分画し、ただちに、転写バッファー(25mM Tris、pH8.8、192mMグリシン、20% v/vメタノール)中で、ニトロセルロース膜に転写した。
転写後のニトロセルロース膜(ブロット)を、5%(v/v)スキムミルク又は1%(v/v)ウシ血清アルブミン(Sigma−Aldrich社製)を含有するT−PBS(0.05% v/vのTween20を含むPBS)中、室温で1時間インキュベートし、ブロットをブロッキングした。次に、1次抗体として抗HSP27抗体及び抗HSC70抗体(いずれも、Stressgen社製)を用い、ブロットを4℃で一晩インキュベートした。インキュベート後、T−PBSを用いて、室温で10分間ブロットを洗浄した。この洗浄を3回繰返した後、ブロットを2次抗体とともに60分間インキュベートした。2次抗体には、1次抗体が由来する生物に応じた適切なHRP標識抗体(R&D systems社製)を用いた。ブロットをT−PBSで3回洗浄した後、Super−Signal West Pico enhanced chemiluminescenceシステム(Pierce Chemical社製)を用い、化学発光法によりシグナルを検出した。
HSP27発現誘導物質の分離
ラクトバチルス・ブレビスSBC8803菌株の培養上清により、HSP27の発現を誘導できることが明らかとなったので、次に、HSP27発現誘導物質の分離を試みた。
ラクトバチルス・ブレビスSBC8803菌株の培養液を遠心加速度500×gにて10分間遠心分離して、培養上清を回収し、この培養上清を孔径0.2μmのフィルターで濾過して、その濾液を得た。得られた濾液中に含まれる成分を、分画分子量(MWCO)が5kDa、10kDa、30kDa又は50kDaであるMWCO膜を備えたVivaspinウルトラフィルトレーションスピンカラム(Vivascience社製)を用いて分画した。次に、MWCO膜を通過した透過液によるHSP27の発現誘導を、実施例1と同様に、解析した。
ラクトバチルス・ブレビスSBC8803菌株の培養液を遠心加速度500×gにて10分間遠心分離して、培養上清を回収し、この培養上清を孔径0.2μmのフィルターで濾過して、その濾液を得た。得られた濾液に、65%飽和に達するまで、撹拌しながら、硫酸アンモニウムを添加した。65%飽和に達したところで濾液を遠心加速度5000×gにて10分間遠心分離して、沈殿(65%硫安ペレット)と上澄みを分取した。分取した上澄みに対して、90%飽和になるまで、撹拌しながら、更に硫酸アンモニウムを添加した。90%飽和に達したところで上澄みを遠心加速度5000×gにて10分間遠心分離して、沈殿(90%硫安ペレット)と上清(硫安上清)を分取した。沈殿(65%硫安ペレット及び90%硫安ペレット)は、蒸留水に溶解させた後、分画分子量7000の透析チューブ(Pierce社製)を用いて脱塩した。このようにして得られた65%硫安ペレットの水溶液、90%硫安ペレットの水溶液、硫安上清によるHSP27の発現誘導を、実施例1と同様に、解析した。
HSP27発現誘導物質の単離
HSP27発現誘導物質を、実施例2における65%硫安ペレットから単離した。
DEAE Sephadex A−50(GEヘルスケア社製)を満たしたカラムに65%硫安ペレット水溶液を添加した。次に、20mM Tris−HCl(pH8.5)で調製した0M、0.1M、0.5M及び1M NaCl溶液を、この順に、カラムに添加し、カラムから吸着成分を溶出した。それぞれの溶出液によるHSP27の発現誘導を、実施例1と同様に、解析した。
Sephadex G−100を満たしたカラムに、陰イオン交換クロマトグラフィーにおいて、1.0M NaClにより溶出された画分をロードし、20mM リン酸緩衝液(pH6.5)で溶出した。溶出液を1フラクションあたり5mlづつ、20フラクションに分けて回収した。得られた20フラクションの溶出液それぞれによる、HSP27の発現誘導を、実施例1と同様に、解析した。
Shodex KW800カラム(300mm×8mm、昭和電工社製)を用い、AKTAdesign HPLCシステム(GEヘルスケア社製)により、サイズ排除クロマトグラフィーにおいて、フラクション番号17及び18として回収した溶出液を更に分画した。20mM リン酸緩衝液(pH6.5)を溶出液として、流速0.1ml/分でサンプルを溶出した。溶出された液は波長220nmの紫外光の吸収によってモニタリングし、吸収ピーク(A1〜A3)がみられる溶出画分を分取した。分取した溶出画分によるHSP27の発現誘導を、実施例1と同様に、解析した。
HSP27発現誘導物質の同定
実施例3において得られたA1画分及びA2画分を用いて、HSP27発現誘導物質の同定を行った。まず、A1画分及びA2画分を、タンパク質の酸加水分解反応が生じる条件に供し、A1画分及びA2画分に含まれるアミノ酸組成を分析した。しかしながら、A1画分及びA2画分のいずれからもアミノ酸成分は検出されなかった(データは示さず)。また、中性糖及びウロン酸の含有量は、1%以下であった(データ示さず)。すなわち、HSP27発現誘導物質は、タンパク質でもなく、また多糖類でもなかった。次に、A1画分及びA2画分を電子顕微鏡スキャンによって元素分析した結果、これらの画分はリンと酸素を多量に含有していることがわかった(データは示さず)。そこで、トルイジンブルー−O(TBO)法及びモリブデンブルー法により、ポリリン酸、リン酸含有量の定量を行った。
TBO法により、A1画分及びA2画分中のポリリン酸の定量を行った。A1画分及びA2画分をサンプルとし、それぞれ10μlを500μlのTBOアッセイ溶液と混合した。TBOアッセイ溶液は、0.1規定の酢酸に15mg/mlとなるようにTBOを溶解したものである。室温で15分間反応させた後、ただちに波長620nmの吸光度を測定した。
A1画分及びA2画分各5μlに等量の2規定塩酸を添加した後、95℃で30分間インキュベートして、ポリリン酸を酸加水分解した。このそれぞれの酸加水分解液をサンプルとして用い、モリブデンブルー法により、リン酸を定量した。酸加水分解液に滅菌水を加えて300μlにした後、700μlのモリブデンブルーアッセイ溶液を加えて混合した。なお、モリブデンブルーアッセイ溶液は、1規定硫酸と10%(w/v)アスコルビン酸とを6:1で混合した溶媒に、0.42(w/v)%となるよう(NH4)6Mo7O24・4H2Oを溶解させたものである。混合液を45℃で20分間反応させた後、波長750nmの吸光度を測定し、濃度既知のリン酸溶液で作成した標準曲線から、リン酸濃度を計算した。
ポリリン酸によるHSP27発現誘導の確認
LPP中のポリリン酸を分解酵素によって分解し、LPPによるHSP27の発現誘導能力が喪失するかどうかを解析した。
LPP2μlを全容量30μlの反応溶液中、37℃で3時間反応させ、ポリリン酸を分解した。反応溶液の組成は、50mmol/L 硫酸アンモニウム、4mmol/L MgCl2、10μmol/L ADP、40mmol/L HEPES−KOH(pH7.5)、1U/μlのPropionibacterium shermanii由来ポリリン酸キナーゼ(PPK)であった。反応後、反応溶液は95℃で2分間インキュベートしてPPKを失活させ、ポリリン酸を分解したLPPを得た。このポリリン酸を分解したLPPによるHSP27の発現誘導を、実施例1と同様に、解析した。なお、PKKによる酵素反応は可逆的であるが、反応液中にATPと比べて大量のADPが存在する場合、ADP/ATP比が平衡に達するように、ポリリン酸の分解反応が優勢となる。したがって、上記反応条件においては、ポリリン酸を分解する方向へと反応が進む。
DSS処理マウスにおけるLPPによる腸管障害及び生存率の改善
半数致死量のデキストラン硫酸ナトリウム(DSS)を投与して腸管(腸粘膜)障害を誘発したマウスを用いて、腸管障害及び生存率に対するポリリン酸(LPP)の影響を解析した。
C57Bl/6マウスに、4%(w/v)となるようにDSS(分子量2,500)を添加した飲料水を与えた。次いで、被検対象となるLPP群(n=5)には、試験期間中毎日、100μlのPBSに溶解させた10μgのLPPを直腸内に投与した。一方、対照となるコントロール群(n=5)には、試験期間中毎日、100μlのPBSを直腸内に投与した。試験開始から20日間、被検マウスの生存状況を確認し、生存曲線を求めた。
C57Bl/6マウスに、3%(w/v)となるようにDSSを添加した飲料水を与えた。次いで、被検対象となるLPP群(n=5)には、試験期間中毎日、100μlのPBSに溶解させた10μgのLPPを直腸内に投与した。一方、対照となるコントロール群(n=5)には、試験期間中毎日、100μlのPBSを直腸内に投与した。試験開始から7日後に、盲腸から肛門までの全結腸をマウスから取り出し、結腸長を測定した。
結腸を10%緩衝ホルマリン液で固定化した後、標準的な方法により、パラフィンに包埋した。これを5μmの切片に切断した後、ヘマトキシリン−エオシン(HE)で染色し、光学顕微鏡下で観察した。
酵素合成ポリリン酸によるHSP27の発現誘導
In vitroで酵素的に合成したポリリン酸(酵素合成ポリリン酸)によりHSP27の発現が誘導されるかどうかを解析した。
50mM Tris−HCl(pH7.4)、40mM 硫酸アンモニウム、4mM MgCl2、40mM クレアチンリン酸、20ng/ml クレアチンキナーゼ、1mM ATP(pH7.2)及び1U/ml PPKを含む反応液1mlを、37℃で3時間反応させた。反応後、100μlの50mM CaCl2を反応液に添加し、合成されたポリリン酸を凝集させた。その後、遠心加速度5,000×gにて10分間遠心分離して、ポリリン酸の沈殿を回収した。この沈殿を50mM EDTA溶液に溶解させた後、分画分子量3,000の透析膜を用いて透析し、CaイオンやEDTAなどの低分子を取り除いたポリリン酸精製溶液を得た。次に、Shodex KW800カラムを用いたHPLCにより、実施例3と同様にして、ポリリン酸精製溶液を更に分画した。溶出された液は波長220nmの紫外光の吸収によってモニタリングし、保持時間10分付近に現れた主要なピークに対応する溶出画分を分取した。分取した溶出画分によるHSP27の発現誘導を、実施例1と同様に、解析した。
DSS処理マウスにおけるポリリン酸による腸管傷害及び生存率の改善
半数致死量のデキストラン硫酸ナトリウム(DSS)を投与して腸管(腸粘膜)障害を誘発したマウスを用いて、腸管障害及び生存率に対するポリリン酸の影響を解析した。なお、ポリリン酸として、実施例7に記載した方法により酵素的に合成した酵素合成ポリリン酸を用いた。
C57Bl/6マウスに、5%(w/v)となるようにDSS(分子量2,500)を添加した飲料水を与えた。次いで、被検対象となる1μgポリリン酸群(n=5)には、試験期間中毎日、100μlのPBSに溶解させた1μgの酵素合成ポリリン酸を直腸内に投与した。10μgポリリン酸群(n=5)には、試験期間中毎日、100μlのPBSに溶解させた10μgの酵素合成ポリリン酸を直腸内に投与した。一方、対照となるコントロール群(n=5)には、試験期間中毎日、100μlのPBSを直腸内に投与した。試験開始から15日間、被検マウスの生存状況を確認し、生存曲線を求めた。
C57Bl/6マウスに、5%(w/v)となるようにDSSを添加した飲料水を与えた。次いで、被検対象となる1μgポリリン酸群(n=5)には、試験期間中毎日、100μlのPBSに溶解させた1μgの酵素合成ポリリン酸を直腸内に投与した。10μgポリリン酸群(n=5)には、試験期間中毎日、100μlのPBSに溶解させた10μgの酵素合成ポリリン酸を直腸内に投与した。一方、対照となるコントロール群(n=5)には、試験期間中毎日、100μlのPBSを直腸内に投与した。試験開始から7日後に、盲腸から肛門までの全結腸をマウスから取り出し、結腸長を測定した。
酵素合成ポリリン酸による腸管バリア機能の向上
マンニトールは本来腸管非透過性の物質であるが、タイトジャンクション等の細胞接着構造が崩れるなど、腸管バリア機能が低下した場合に透過性を示す。マンニトールのこの性質を利用し、ex vivo loop assayによるマンニトールの腸管透過実験を行い、腸管バリア機能の評価を行った。
ポリリン酸によるカスパーゼ活性化の抑制
カスパーゼ−3、カスパーゼ−9は、不活性型の全長カスパーゼ−3、全長カスパーゼ−9として存在し、他のプロテアーゼの働きによって分解され(翻訳後修飾)、活性型のカスパーゼ−3、カスパーゼ−9となる。この活性型のカスパーゼ−3、カスパーゼ−9が関与するシグナル伝達経路により、細胞にアポトーシスが誘導されることが知られている。そこで、LPPによるアポトーシス抑制効果を解析した。
Caco−2/bbe細胞を、0μg/ml(コントロール)、1μg/ml又は10μg/mlのLPP存在下で24時間培養した。その後、プロテインキナーゼ阻害薬であるスタウロスポリンを1μMとなるように培地に添加した。スタウロスポリンの添加後、0時間、1時間、3時間、6時間、9時間後に細胞を回収し、ウエスタンブロット法により、不活性型の全長カスパーゼ−9のタンパク質量、不活性型の全長カスパーゼ−3のタンパク質量を解析した。
化学合成ポリリン酸による腸管バリア機能の向上
酵素合成ポリリン酸に代えて、化学合成したポリリン酸(SIGMA−ALDRICH社製、リン酸ナトリウムガラス、カタログ番号「S4379」、平均重合度45±5)(化学合成ポリリン酸)を用いたこと以外は実施例9と同様にして、ex vivo loop assayによるマンニトールの腸管透過実験を行い、腸管バリア機能の評価を行った。
ポリリン酸とインテグリンとの相互作用
インテグリンのペプチドアンタゴニストを用いて、ポリリン酸とインテグリンとの相互作用を解析した。インテグリンのペプチドアンタゴニストとして、Gly−Arg−Gly−Asp−Thr−Pro(GRGDTP)とのアミノ酸配列を有するペプチド(以下「GRGDTP」ともいう。)を用いた。GRGDTPは、インテグリンβによって認識されるArg−Gly−Asp(RGD)の配列を有する。
Claims (5)
- ポリリン酸又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有し、
前記ポリリン酸が、下記一般式(1)で表される、
[一般式(1)中、nは、100以上かつ10,000以下の自然数である。]
腸管保護剤(但し、飲食品を除く)。 - 熱ショックタンパク質27の発現を誘導することに基づくものである、請求項1に記載の腸管保護剤(但し、飲食品を除く)。
- 腸管バリア機能の低下抑制用、又は腸管バリア機能の回復用である、請求項1又は2に記載の腸管保護剤(但し、飲食品を除く)。
- 炎症性腸疾患の予防用又は改善用である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の腸管保護剤(但し、飲食品を除く)。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の腸管保護剤を含む、腸管バリア機能低下抑制用若しくは腸管バリア機能回復用、又は炎症性腸疾患予防用若しくは改善用医薬品。
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