DE69821477T2 - Verfahren zur herstellung von sertindol - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung der Verbindung 1-[2-[4-[5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinon mit dem empfohlenen INN-Namen Sertindol und ein neues Verfahren zur Herstellung der Zwischenstufen N-(4-Fluorphenyl)-N-(2-carboxy-4-chlorphenyl)glycin und 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indol, die im Verfahren verwendet werden.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Sertindol ist ein wohlbekannter antipsychotischer Wirkstoff mit der Formel:
  • Figure 00010001
  • Die Verbindung wurde in US-PS 4 710 500 offenbart, und ihre antipsychotische Aktivität wurde in US-PS 5 112 838 beschrieben. Sertindol ist ein hochwirksamer zentral wirkender 5-HT2-Rezeptorantagonist in vivo, und es wurde ferner offenbart, daß es wirksam in Modellen ist, die indikativ für Wirkungen in der Behandlung von Angstzustand, Hypertonie, Drogenmißbrauch und kognitiven Störungen sind. Kürzlich wurde berichtet, daß es antipsychotische Wirkung in klinischen Untersuchungen zeigt, Psychopharmacology (1996)124: 168–175.
  • US-PS 4 710 500 umfaßt eine Klasse von 1-Aryl-3-(piperazinyl-, tetrahydropyridyl- oder piperidyl)indol-Verbindungen, einschließlich Sertindol. Eine Anzahl von Verfahren zur Herstellung der Verbindungen wurde allgemein offenbart, von denen einige in der Herstellung von Sertindol verwendet werden könnten. Die Verfahren waren:
    • a) Reaktion eines geeignet substituierten 1-Arylindols mit einem geeignet 1-substituierten 4-Piperidon und anschließende Reduktion der resultierenden Tetrahydropyridyl-Verbindung;
    • b) Arylierung der entsprechenden 1-unsubstituierten Indol-Verbindung;
    • c) Reduzierung der entsprechenden Verbindung mit einer Oxo-Gruppe in der 2-Position des Indol-Rings.
  • Sertindol wurde spezifisch exemplarisch angegeben, jedoch wurde kein experimentelles Verfahren zu seiner Herstellung angegeben.
  • Perregaard et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 1092–1101 offenbarten ein neues Verfahren zur Herstellung von Sertindol. Dieses Verfahren umfaßt die Reaktion der Zwischenstufe 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)indol mit 4-Piperidon in einer Mischung aus Trifluoressigsäure und Essigsäure, Reduktion des resultierenden 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indols, um 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-(piperidin-4-yl)indol zu erhalten, das wiederum mit 1-(2-Chlorethyl)-2-imidazolidinon in Gegenwart von K2CO3 und KI in Methylisobutylketon (MIBK) umgesetzt wird. Das 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)indol wurde aus dem entsprechenden 3-Acetoxyindol durch NaBH4-Reduktion in Methanol und anschließende Eliminierung von H2O unter sauren Bedingungen erhalten. Das 3-Acetoxy-indol wurde aus dem N-(4-Fluorphenyl)-N-(2-carboxy-4-chlorphenyl)glycin unter Befolgen von Literaturverfahren hergestellt.
  • Ein Verfahren zur Herstellung des N-(4-Fluorphenyl)-N-(2-carboxy-4-chlorphenyl)glycins wird in Perregaard et al., Dansk Kemi, 95, 3. S. 6–9, beschrieben. Durch dieses Verfahren wird das Glycin durch eine kupferkatalysierte Reaktion von 2,5-Dichlorbenzoesäure mit N-(4-Fluorphenyl)glycin erhalten. Die Kaliumsalze der zwei Säuren werden in Gegenwart von K2CO3 im Lösungsmittel N-Methylpyrrolidon (NMP) verwendet.
  • Es wurde jedoch gefunden, daß die obigen Verfahren nicht nützlich im technischen Maßstab sind. Die Gesamtausbeuten sind zu niedrig, und die Verfahren beinhalten die Verwendung von Reaktanden oder Lösungsmitteln, die nicht geeignet und in einigen Fällen aus ökologischen oder Sicherheitsgründen nicht im großen Maßstab zulässig sind. Außerdem ist die Aufarbeitung der Reaktion aufgrund der wäßrigen Löslichkeit von NMP schwierig, und die Regeneration von NMP ist kostspielig und zeitaufwendig.
  • Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren, das nützlich in der Herstellung von Sertindol im technischen Maßstab ist.
  • Es wurde jetzt gefunden, daß die hauptsächlichen einschränkenden Schritte des Verfahrens die Herstellung von N-(4-Fluorphenyl)-N-(2-carboxy-4-chlorphenyl)glycin und die Reaktion von 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)indol mit 4-Piperidon sind.
  • Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von N-(4-Fluorphenyl)-N-(2-carboxy-4-chlorphenyl)glycin bereit, das die Reaktion eines Alkalimetallsalzes von 2,5-Dichlorbenzoesäure mit einem Alkalimetallsalz von N-(4-Fluorphenyl)glycin in einer wäßrigen, alkalischen Umgebung in Gegenwart eines Kupferkatalysators, gefolgt von Behandlung mit einer wäßrigen Säure umfaßt, wie im folgenden Reaktionsschema erläutert:
    Figure 00030001
    worin M1 und M2 Alkalimetallionen sind.
  • Gemäß Perregaard et al., Dansk Kemi, 95, wird eine Reaktion unter Verwendung der Kaliumsalze der Reaktanden in NMP durchgeführt. Die Verwendung von NMP erforderte jedoch eine zeitaufwendige extraktive Aufarbeitung, und die Reaktion lieferte substantielle Mengen von teerigen Nebenprodukten. Die Reaktionstemperatur betrug 120–130°C.
  • Durch Durchführen der Reaktion in wäßriger Umgebung anstelle von NMP werden eine höhere Ausbeute und nur vernachlässigbare Mengen teeriger Nebenprodukte erhalten. Außerdem ist das Aufarbeitungsverfahren einfach, und die Verwendung eines wäßrigen Mediums führt zu substantiellen ökologischen Vorteilen. Schließlich wird die Reaktionstemperatur zur Rückflußtemperatur des wäßrigen Mediums oder darunter abgesenkt.
  • 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-5-yl)indol kann hergestellt werden durch Reaktion des 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)indols mit 4-Piperidon in einer Mischung aus einer Mineralsäure und Essigsäure, wie im folgenden Reaktionsschema erläutert:
  • Figure 00040001
  • Durch Verwendung einer Mischung aus Essigsäure und einer Mineralsäure anstelle einer Trifluoressigsäure-Essigsäure-Mischung werden substantielle ökologische Vorteile erhalten. Außerdem ist Trifluoressigsäure sehr flüchtig und aggressiv, was sie entsprechend unerwünscht für die Herstellung im großen Maßstab macht. Ebenfalls kann die Bildung des ungewünschten bissubstituierten Piperidins vermieden werden.
  • Figure 00040002
    Formel (I)
  • In noch einem anderen Aspekt stellt die Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von Sertindol bereit, umfassend die Herstellung von N-(4-Fluorphenyl)-N-(2-carboxy-4-chlorphenyl)glycin durch eine Reaktion, die eine kupferkatalysierte Reaktion eines Alkalimetallsalzes von 2,5-Dichlorbenzoesäure mit einem Alkalimetallsalz von N-(4-Fluorphenyl)glycin in einer wäßrigen, alkalischen Umgebung in Gegenwart eines Kufperkatalysators umfaßt.
  • Die Reaktion des Alkalimetallsalzes von 2,5-Dichlorbenzoesäure mit dem Alkalimetallsalz von N-(4-Fluorphenyl)glycin wird bei einer erhöhten Temperatur durchgeführt, zweckmäßig bei einer Temperatur zwischen 80°C und der Rückflußtemperatur des Mediums, bevorzugt bei etwa der Rückflußtemperatur. In der Beschreibung und den Ansprüchen soll der Begriff wäßriges Medium Wasser und Wasser einschließen, dem ein Co-Lösungsmittel wie Ethylenglykol als Reaktionsmedium hinzugegeben wird. Bevorzugt wird Wasser, wie z. B. entmineralisiertes, entionisiertes oder destilliertes Wasser, verwendet.
  • Bevorzugte Alkalimetallsalze der Reaktanden sind die Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalze, und zweckmäßig werden die gleichen Salze der Reaktanden verwendet. Am meisten bevorzugt werden die Kaliumsalze verwendet.
  • Es ist wichtig, daß das während der Reaktion gebildete HCl neutralisiert wird, um ungewünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Das Reaktionsmedium wird durch Zugabe einer Base, wie z. B. Alkalimetallhydroxid, Alkalimetallacetat, Alkalimetallcarbonat, Alkalimetallhydrogencarbonat, Alkalimetallphosphat oder Alkalimetallcitrat, alkalisch gemacht. Bevorzugt wird ein Alkalimetallcarbonat verwendet, wie z. B. Li2CO3, Na2CO3 oder K2CO3. Zweckmäßig wird das gleiche Alkalimetall verwendet, wie es in den Reaktanden eingeschlossen ist. Bevorzugt ist die Base Kaliumcarbonat. Die Menge der Base ist bevorzugt größer als die stöchiometrische Menge von 2,5-Dichlorbenzoesäure. Andererseits kann erhöhtes [OH–] Hydrolyse von 2,5-Dichlorbenzoesäure verursachen, wodurch die Ausbeute verringert wird. Daher kann die Base zweckmäßig allmählich während des Verfahrens zugegeben werden.
  • Der Katalysator kann jeder Cu(O)-Katalysator sein, bevorzugt Kupferbronze. Er wird in katalytischen Mengen hinzugegeben. Die spezifische Menge ist nicht kritisch und kann leicht durch einen Fachmann bestimmt werden.
  • Das Verhältnis zwischen den Mengen des Alkalimetallsalzes von N-(4-Fluorphenyl)glycin und des Alkalimetallsalzes von 2,5-Dichlorbenzoesäure beträgt zweckmäßig 0,5 bis 3,0, bevorzugt 1,0 bis 2,5 und am meisten bevorzugt 2,0 bis 2,3 mol/mol. Überschüssiges N-(4-Fluorphenyl)glycin kann regeneriert werden.
  • Die Reaktion wird zweckmäßig in einer minimalen Menge von wäßrigem Lösungsmittel, die noch technisch machbar ist, durchgeführt. Somit wird die Ausbeute verbessert durch Verringerung der Lösungsmittelmenge. Die Menge an Wasser ist bevorzugt weniger als 10 ml/g 2,5-Dichlorbenzoesäure, besonders bevorzugt weniger als 5 ml/g, insbesondere weniger als 3,5 ml/g, am meisten bevorzugt weniger als 2,5 ml/g.
  • Die Reaktionsdauer ist nicht sehr kritisch und kann leicht durch einen Fachmann bestimmt werden.
  • Die Aufarbeitung des Produkts durch verdünnte wäßrige Säure kann durch einfaches Zugeben der filtrierten Reaktionsmischung zur verdünnten Säure durchgeführt werden, wodurch das Produkt ausgefällt wird. Das Produkt kann weiter mit heißem Toluol oder durch Umkristallisation aus wäßrigem Ethanol gereinigt werden. Die verdünnte wäßrige Säure ist bevorzugt Salzsäure.
  • In der Reaktion des 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)indols mit 4-Piperidon ist die verwendete Mineralsäure bevorzugt Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Salzsäure, wie z. B. mehr als 30%iges (G/G) wäßriges HCl, insbesondere konzentrierte Salzsäure. Mit konzentriertem HCl ist ca. 37%iges (G/G) wäßriges HCl gemeint.
  • Das 4-Piperidon wird bevorzugt als 4-Piperidonhydrat-Hydrochlorid verwendet.
  • Die Reaktion sollte bevorzugt in einem Überschuß von Piperidonhydrathydrochlorid durchgeführt werden. Bevorzugt werden mehr als 1,5 Äquivalente von 4-Piperidon pro Äquivalent 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)indol, besonders bevorzugt mehr als 1,75 verwendet. Zweckmäßig werden 2,0 Äquivalente verwendet.
  • Es ist wichtig, daß ausreichend Säure vorhanden ist, um eine ausreichende Ausbeute zu erlauben. Wenn Salzsäure als Mineralsäure verwendet wird, wird sie bevorzugt in einer Menge von wenigstens 2,5 ml konzentriertem HCl pro g 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)indol verwendet. Am meisten bevorzugt beträgt das Verhältnis 3,5 bis 5 ml konzentriertes HCl pro g 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)indol.
  • Die Menge von Essigsäure muß ausreichend sein, um die Reaktion technisch ausführbar zu machen. Zweckmäßig werden wenigstens 8 ml Essigsäure pro g 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)indol verwendet. Bevorzugt beträgt die Essigsäuremenge mehr als 10 ml Essigsäure pro g 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)indol, am meisten bevorzugt 10–14 ml. Das Verhältnis zwischen Essigsäure und konzentriertem HCl beträgt bevorzugt 2 : 1 bis 4 : 1 Vol/Vol. Die Reaktion wird zweckmäßig durch Zutropfen einer Lösung aus dem 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)indol in heißer Essigsäure zum Piperidonhydrat-Hydrochlorid oder durch Vermischen der zwei Reaktanden in einer Mischung aus Essigsäure und Mineralsäure gefolgt von Rückfluß durchgeführt. Die Reaktionsdauer wird leicht durch einen Fachmann bestimmt.
  • Die Zwischenstufe kann in einer herkömmlichen Weise aufgearbeitet werden. Das weitere Verfahren, das zu Sertindol führt, umfaßt die Cyclisierung von N-(4-fluorphenyl)-N-(2-carboxy-4-chlorphenyl)glycin zum entsprechenden 3-Acetoxy-indol unter Verwendung von z. B. Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Alkalimetallacetat, wie z. B. Natriumacetat. 5-Chlor-1-(4-fluor)indol wird dann aus dem 3-Acetoxy-indol durch Reduktion und anschließende Eliminierung von H2O erhalten. Das resultierende 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)indol wird mit 4-Piperidon gemäß dem obigen Verfahren umgesetzt, das resultierende 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indol wird reduziert, um 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-(piperidin-4-yl)indol zu erhalten, das wiederum mit 1-(2-Chlorethyl)-2-imidazolidinon zum Erhalt von Sertindol umgesetzt wird. Alternativ kann das 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indol zuerst mit 1-(2-Chlorethyl)-2-imidazolidinon gefolgt von Reduktion umgesetzt werden, um dadurch Sertindol zu erhalten, das als Säureadditionssalz, z. B. als Tartrat, oder als freie Base isoliert werden kann.
  • Das Alkalimetallsalz von 2,5-Dichlorbenzoesäure und das Alkalimetallsalz von N-(4-Fluorphenyl)glycin, die als Ausgangsstoffe verwendet werden, werden leicht aus handelsüblicher 2,5-Dichlorbenzoesäure bzw. N-4-Fluorphenyl)glycin durch Standardverfahren hergestellt.
  • Sertindol, wie es durch das Verfahren erhalten wird, kann zweckmäßig wie in US-PS 5 112 838 formuliert werden.
  • Experimenteller Abschnitt
  • Beispiel 1
  • Herstellung von N-(4-Fluorphenyl)-N-(2-carboxyphenyl)glycin
  • Eine Suspension, die Kalium-2,5-dichlorbenzoat (100 g, 0,44 mol, 1 Äq.), Kalium-N-(4-fluorphenyl)glycinat (190 g, 0,92 mol, 2,1 Äq.), Kaliumcarbonat (36,2 g, 0,26 mol, 0,6 Äq. CO3 ––), Kupferbronze (2,8 g, 0,04 mol Cu, 0,1 Äq.) und 250 ml entmineralisiertes Wasser enthielt, wurde unter einer N2-Atmosphäre für 20,5 Stunden zum Rückfluß erwärmt und dann auf 50°C abgekühlt.
  • 2,5 ml Wasser und 5 g Aktivkohle wurden zur Reaktionsmischung gegeben, die ausgenommen die Cu-Bronze homogen war. Man ließ die Mischung unter Rühren für 1 Stunde abkühlen und filtrierte. Der Filterkuchen wurde mit 2 × 125 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat wurde auf eine Mischung aus Eis (2 l) und 37%igem wäßrigem HCl (3–400 ml) unter kräftigem Rühren gegossen, wodurch das Rohprodukt als feines kristallines gelbbraunes Material kristallisierte. Die Suspension wurde für 30 min bei 75–80°C gerührt, auf 15–20°C abgekühlt und filtriert, und der Filterkuchen wurde mit 500 ml Wasser gewaschen und unter einem Luftstrom über Nacht bei 50°C getrocknet. Das Filtrat wurde zur Regenerierung von N-(4-Fluorphenyl)glycinat aufgefangen.
    Ausbeute Rohprodukt: 113 g (80,3 %), Smp. 170–86°C.
    HPLC-Analyse: 84,2 Gew.-% Produkt, 10,5 Gew.-% 3-Chlorsalicylsäure.
  • 20 g des obigen trockenen Rohprodukts wurden ferner durch Suspension in 200 ml Toluol und Rückfluß für 30 Minuten gereinigt. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur unter Rühren abkühlen gelassen und dann filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Toluol (20 ml) gewaschen und über Nacht im Vakuum bei 50°C getrocknet.
    Ausbeute: 17,0 g, Smp. 190–92°C. Reinheit > 98% gemäß Bestimmung durch NMR-Analyse.
  • Beispiel 2
  • Herstellung von N-(4-Fluorphenyl)-N-(2-carboxyphenyl)glycin
  • 21,0 kg Kalium-2,5-dichlorbenzoat wurden in einen 180 1-Reaktor gegeben, und 36,0 l Wasser wurden hinzugegeben. Diese Mischung wurde unter Rühren erwärmt, bis im wesentlichen alle Feststoffe aufgelöst waren (Temperatur 60–70°C), und 25,0 kg Kalium-N-(4-fluorphenyl)glycinat wurden langsam hinzugegeben. Die Mischung wurde erwärmt, bis alle Materialien aufgelöst waren, d. h. auf ca. 80°C, und zu einer Mischung aus 7,67 kg K2CO3, 582 g Cu-Bronze und 7 l Wasser gegeben. Die kombinierte Mischung wurde über Nacht (ca. 15 h) refluxiert und auf 50°C abgekühlt. 1 kg Aktivkohle, suspendiert in 5 l Wasser, wurde hinzugegeben, gefolgt von 40 1 Wasser. Die Mischung wurde unter Kühlung für 1 Stunde gerührt und an einer mit Filterhilfe bedeckten Nutsche filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 10 1 Wasser gewaschen, und das grüne Filtrat wurde während ca. 2 Stunden langsam auf eine Mischung aus 22,5 l 37%igem HCl und 30 1 Wasser unter vorsichtigem Erwärmen (45–50°C) und Rühren gegossen. Die Mischung wurde auf 72°C erwärmt, auf 25°C abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Wasser gewaschen, (2 × 10 l) und auf Blechen über Nacht auf 60°C getrocknet. Ausbeute 26,7 kg eines blaßgelben kristallinen Rohprodukts.
  • Das Rohprodukt (26,7 kg) wurde in einen 200 1-Reaktor überführt, und 150 l Toluol wurden hinzugegeben und die Mischung zur Rückflußtemperatur (90°C) unter N2-Abdeckung erwärmt. Dann wurde die Mischung bis zu einer Temperatur von 110°C destilliert (5 1 Destillat). 5 l Toluol wurden hinzugegeben, und die Mischung wurde für 2 h bei 110°C refluxiert, auf ca. 60°C abgekühlt und über Nacht bei 27°C belassen. Die Mischung wurde filtriert, und der Filterkuchen wurde mit Toluol (3 × 15 l) gewaschen und getrocknet, wodurch 21,0 kg des reinen Titelprodukts erhalten wurden.
  • Beispiel 3
  • 1-(4-Fluorphenyl)-3-acetoxy-5-chlorindol
  • N-(4-Fluorphenyl)-N-(2-carboxyphenyl)glycin (717,1 g, 2,22 mol), Natriumacetat (36,4 g, 0,44 mol, 0,2 Äq.) und Essigsäureanhydrid wurden in einen 4 l-Dreihalskolben gegeben, der mit einem mechanischen Rührer und Rückflußkondensator ausgerüstet war.
  • Die Suspension wurde unter Rühren bis zum Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde für 1 Stunde refluxiert und auf Raumtemperatur auf einem Eis/Wasserbad abgekühlt. Die homogene Suspension wurde unter Rühren auf Eis (2 l) gegossen und mit konzentriertem NaOH (ca. 6 l) bis zu einem pH von 6–7 neutralisiert. Während der Neutralisation wurde die Temperatur unter ca. 30°C gehalten, was die Zugabe von weiteren 5–6 l Eis erforderte. Dadurch fiel das Produkt aus und wurde durch Filtration isoliert. Das Produkt wurde sorgfältig mit 3 l Wasser und 2 l n-Heptan gewaschen und über Nacht im Vakuum bei 60°C getrocknet.
    Ausbeute: 600,5 g (89,1%), Smp. 109–12°C.
  • Beispiel 4
  • 1-(4-Fluorphenyl)-5-chlorindol
  • 1-(4-Fluorphenyl)-3-acetoxy-5-chlorindol (100,0 g, 0,33 mol) wurde in 1000 ml EtOH gelöst. Während der nächsten Stunde wurden Natriumborhydrid-Pellets (18,7 g, 1,5 Äq.) portionsweise im Rückfluß hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht im Rückfluß gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Konzentriertes HCl (ca. 50 ml bis pH 1) wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. 200 ml entmineralisiertes Wasser wurden hinzugegeben, und die resultierende Suspension wurde filtriert. Der Filterkuchen wurde mit weiteren 50 ml Wasser und 10 ml EtOH gewaschen. Das Produkt wurde über Nacht im Vakuum bei 50°C getrocknet.
    Ausbeute: 68,4 g (84,7%), Smp. 91–93°C.
  • Beispiel 5
  • Herstellung von 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indol
  • 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)indol (6,70 kg) und 4-Piperidonmonohydrat-Hydrochlorid (8,38 kg) wurden in einen 200 l-Reaktor unter N2-Abdeckung überführt. Essigsäure (67 l) wurde hinzugegeben, und die Reaktionsmischung wurde auf 60°C erwärmt. Konzentriertes HCl (37%, 33,5 l) wurde während 1/2 Stunden hinzugegeben, und dann wurde die Mischung zur Rückflußtemperatur (85°C) erwärmt und für 1 Stunde refluxiert (Endtemperatur 95°C). Nach Abkühlen auf 30°C wurden 33,5 l Aceton hinzugegeben, gefolgt von weiterem Abkühlen auf 25°C. Filtration, Waschen (Aceton, 20 l) und Trocknen im Vakuum bei 60°C ergab das Titelprodukt als weißes Pulver, Ausbeute 8,94 kg.
  • Beispiel 6
  • 1-[2-[4-[5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl]-1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridyl]ethyl]-2-imidazolidinon
  • 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indol (6,0 kg, 16,5 mol), 1-(2-Chlorethyl)imidazolon (3,19 kg, 1,3 Äq.), Natriumcarbonat (wasserfrei) und Methylisobutylketon (60 l) wurden vermischt. Die Reaktionsmischung wurde unter N2-Abdeckung und Rühren bis auf 90–95°C erwärmt und über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Am nächsten Tag wurde die Reaktionsmischung noch heiß filtriert. Die Vorrichtung und der Filterkuchen wurden mit weiteren 2,5 l Methylisobutylketon gewaschen. Die kombinierten Filtrate wurden über Nacht zur Kristallisation stehengelassen. Das Produkt wurde an einer Nutsche isoliert, mit 7,5 l n-Heptan gewaschen und über Nacht im Vakuum bei 60°C getrocknet.
    Ausbeute: 5,39 kg (74,3%), Smp. 146,4°C.
  • Beispiel 7
  • 1-[2-[4-[5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinon-tartrat
  • 1-[2-[4-[5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl]-1,2,3,6-tetrahydro-1-pyridyl]ethyl]-2-imidazolidinon (3,5 kg) wurde in Essigsäure (98–100%, 29 1) unter Erwärmen auf 40°C gelöst. Aktivkohle wurde hinzugegeben, und die Suspension wurde für 1 Stunde gerührt, über Nacht stehengelassen und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 6 l Essigsäure gewaschen. Die kombinierten Filtrate wurden in einen 50 l-Hydrogenierungsreaktor gegeben, der mit N2 bedeckt war. 70 g PtO2 wurden hinzugegeben, die Vorrichtung wurde geschlossen und N2 für 5 min hindurchgeblasen. Die Hydrogenierung wurde in einem H2-Strom (2,5 l pro min) für 8,25 h durchgeführt. Die Reaktionsmischung wurde mit Stickstoff durchgeblasen, Aktivkohle wurde hinzugegeben, und die Mischung wurde an einer geschlossenen Nutsche filtriert. Das Filtrat wurde mit entsprechenden Filtraten von drei weiteren Hydrogenierungen kombiniert (insgesamt 14,53 kg Ausgangsmaterial) und im Vakuum bei ca. 50°C eingedampft. Das Filtrat wurde mit 3 × 10 l Toluol bei 50–60°C ausgespült. Der Rest wurde in 146 l Ethanol gelöst, und zu dieser Suspension wurde eine Suspension von 5,22 kg L-(+)-Weinsäure in 16 l entmineralisiertem Wasser unter Rühren bei 40°C hinzugegeben. Die Suspension wurde über Nacht ohne Kühlung oder Rühren stehengelassen. Das kristallisierte Tartrat wurde an einer Nutsche filtriert und mit 15 l Ethanol gewaschen. Das rohe Tartrat wurde aus 190 l Ethanol und 30 l entmineralisiertem Wasser durch Erwärmen unter Sieden (ca. 78°C) umkristallisiert. Die Suspension wurde über Nacht zur Kristallisation ohne Kühlung oder Rühren stehengelassen. Am nächsten Tag wurde die Suspension auf ca. 18°C abgekühlt, und das Tartrat wurde abfiltriert, mit 60 l Ethanol gewaschen und über Nacht unter einem Luftstrom bei 60°C getrocknet.
  • Beispiel 8
  • 1-[2-[4-[5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinon
  • 7,96 kg 1-[2-[4-[5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl]-1,2,3,6-tetrahydro-l-pyridyl]ethyl]-2-imidazolidinon-tartrat wurden in 25 1 entmineralisiertem Wasser suspendiert, und 30 l Dichlormethan wurden hinzugegeben. Insgesamt 3 l 27%ige NaOH-Lösung (pH = 9) wurden zur Suspension unter Rühren gegeben. Die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt (pH noch = 9), worauf die Dichlormethan-Phase abgetrennt wurde. Die wäßrige Phase wurde mit weiteren 15 lDichlormethan extrahiert. Die kombinierten Dichlormethan-Phasen wurden mit NaSO4 getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde mit 5 l Aceton ausgespült, 35 l Aceton wurden hinzugegeben, und die Suspension wurde bis zum Rückfluß erwärmt. Das kristallisierte Produkt löste sich nicht vollständig auf. Das Erwärmen wurde beendet, und die Mischung wurde über Nacht unter vorsichtigem Abkühlen stehengelassen. Das kristallisierte Produkt wurde an einer Nutsche isoliert, mit weiteren 5 1 Aceton gewaschen und über Nacht unter einem Luftstrom bei 60°C getrocknet.
    Ausbeute: 4,90 kg (83,2%), Smp. 154,7°C.

Claims (15)

  1. Verfahren zur Herstellung von N-(4-Fluorphenyl)-N-(2-carboxy-4-chlorphenyl)glycin, umfassend eine Kupfer-katalysierte Arylierung von 2,5-Dichlorbenzoesäure mit N-(4-Fluorphenyl)glycin, worin Alkalimetallsalze von 2,5-Dichlorbenzoesäure und N-(4-Fluorphenyl)glycin in einer wäßrigen, alkalischen Umgebung in Gegenwart eines Kupfer-Katalysators gemäß dem folgenden Reaktionsschema eingesetzt werden:
    Figure 00120001
    worin M1 und M2 Alkalimetallionen sind.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer erhöhten Temperatur durchgeführt wird, bevorzugt bei einer Temperatur zwischen 80°C und der Rückflußtemperatur des Mediums, insbesondere bei etwa der Rückflußtemperatur.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsmedium Wasser oder Wasser ist, das mit einem Kosolvens versetzt ist.
  4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Wasser als Lösungsmittel verwendet wird.
  5. Verfahren gemäß Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Wassermenge weniger als 10 ml/g 2,5-Dichlorbenzosäure beträgt, bevorzugt weniger als 5 ml/g.
  6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Wassermenge weniger als 3,5 ml/g, bevorzugt weniger als 2,5 ml/g 2,5-Dichlorbenzoesäure beträgt.
  7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendeten Alkalimetallsalze die Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalze sind.
  8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das gleiche Salz der Reaktanden verwendet wird, bevorzugt die Kaliumsalze. 9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Base ein Alkalimetallcarbonat ist, bevorzugt Li2CO3, Na2CO3 oder K2CO3.
  9. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalimetall des Alkalimetallcarbonats das gleiche wie das Alkalimetall der Reaktanden ist.
  10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Base Kaliumcarbonat ist.
  11. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Basenmenge größer als die stöchiometrische Menge von 2,5-Dichlorbenzoesäure ist.
  12. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator Kupferbronze ist.
  13. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis zwischen den Mengen des Alkalimetallsalzes von N-(4-Fluorphenyl)glycin und des Alkalimetallsalzes von 2,5-Dichlorbenzoesäure 0,5 bis 3,0, bevorzugt 1,0 bis 2,5 und insbesondere 2,0 bis 2,3 mol/mol beträgt.
  14. Verfahren zur Herstellung von Sertindol, umfassend die Herstellung von N-(4-Fluorphenyl)-N-(2-carboxy-4-chlorphenyl)glycin durch ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14.
  15. Verfahren zur Herstellung von Sertindol, umfassend: a) Herstellung von N-(4-Fluorphenyl)-N-(2-carboxy-4-chlorphenyl)glycin gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14 durch Umsetzen eines Alkalimetallsalzes von 2,5-Dichlorbenzoesäure mit einem Alkalimetallsalz von N-(4-Fluorphenyl)glycin in einer wäßrigen, alkalischen Umgebung in Gegenwart eines Kupfer-Katalysators; b) Zyklisierung von N-(4-Fluorphenyl)-N-(2-carboxy-4-chlorphenyl)glycin zum entsprechenden 3-Acetoxy-indol unter Verwendung von Essigsäureanhydrid/Alkalimetallacetat, bevorzugt Natriumacetat; c) Reduktion des 3-Acetoxy-indols und anschließende d) Eliminierung von H2O, um dadurch 5-Chlor-l1(4-fluorphenyl)indol zu erhalten, e) Reaktion von 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)indol mit 4-Piperidon in einer Mischung aus Essigsäure und konzentriertem HCl; f) Reduktion des resultierenden 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indols, um 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-(piperidin-4-yl)indol zu erhalten; g) Reaktion des Produkts aus Schritt f) mit 1-(2-Chlorethyl)-2-imidazolidinon oder h) Reaktion von 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indol mit 1-(2-Chlorethyl)-2-imidazolidinon gefolgt von der Reduktion des Produkts, um dadurch Sertindol zu erhalten.
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