UA61105C2 - Спосіб одержання сертиндолу - Google Patents
Спосіб одержання сертиндолу Download PDFInfo
- Publication number
- UA61105C2 UA61105C2 UA99116293A UA99116293A UA61105C2 UA 61105 C2 UA61105 C2 UA 61105C2 UA 99116293 A UA99116293 A UA 99116293A UA 99116293 A UA99116293 A UA 99116293A UA 61105 C2 UA61105 C2 UA 61105C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- fluorophenyl
- indole
- chloro
- acid
- alkali metal
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 50
- GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N sertindole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2CCN(CCN3C(NCC3)=O)CC2)=C1 GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 229960000652 sertindole Drugs 0.000 title claims abstract description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 63
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 4-piperidinone Chemical compound O=C1CCNCC1 VRJHQPZVIGNGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- -1 alkalimetal salt Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 27
- QVTQYSFCFOGITD-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl QVTQYSFCFOGITD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims abstract description 16
- WLQZFXJVVNNEJU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-(4-fluorophenyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C=2CCNCC=2)=C1 WLQZFXJVVNNEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 11
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims abstract description 10
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- JBOPQACSHPPKEP-UHFFFAOYSA-N Indoxyl acetate Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)C)=CNC2=C1 JBOPQACSHPPKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims abstract description 7
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims abstract 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- JYEKQDWSLSXYTJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C=C1 JYEKQDWSLSXYTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 15
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 9
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 5
- YGSFFDHIYYOVHV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)imidazolidin-2-one Chemical compound ClCCN1CCNC1=O YGSFFDHIYYOVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- YCXCLZSLZGBCTA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-(4-fluorophenyl)-3-piperidin-4-ylindole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2CCNCC2)=C1 YCXCLZSLZGBCTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- JQKIHHHTOFFTAM-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-one;hydrate Chemical compound O.O=C1CCNCC1 JQKIHHHTOFFTAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 3
- ZFIMCCCQJDZLCT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluoroanilino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC1=CC=C(F)C=C1 ZFIMCCCQJDZLCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 abstract 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 abstract 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 6
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000906 Bronze Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 2
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000010974 bronze Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidin-4-one;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.O=C1CCNCC1 SXWRTZOXMUOJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- XIMLAVRHZBUYBE-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.O=C1CCCCN1 XIMLAVRHZBUYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFTJHOCQKUMVNQ-UHFFFAOYSA-M potassium;2,5-dichlorobenzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl ZFTJHOCQKUMVNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydro-4H-imidazol-4-one Chemical compound O=C1CNC=N1 CAAMSDWKXXPUJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLNKACMTMZYMNA-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-2-yl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C=2OC=CC=2)=C1 SLNKACMTMZYMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORYHRBOKCCLJRE-UHFFFAOYSA-N [5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl] acetate Chemical compound C12=CC=C(Cl)C=C2C(OC(=O)C)=CN1C1=CC=C(F)C=C1 ORYHRBOKCCLJRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZCQANMCYGAW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C(F)(F)F PAAZCQANMCYGAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000318 alkali metal phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013029 homogenous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- GZWNUORNEQHOAW-UHFFFAOYSA-M potassium;2-aminoacetate Chemical compound [K+].NCC([O-])=O GZWNUORNEQHOAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
- C07C227/06—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid
- C07C227/08—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid by reaction of ammonia or amines with acids containing functional groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Спосіб одержання сертиндолу, при якому здійснюють одержання N-(4-фторфеніл)-N-(2-карбокси-4-хлорфеніл)гліцину шляхом взаємодії солі лужного металу 2,5-дихлорбензойної кислоти з сіллю лужного металу N-(4-фторфеніл)гліцину у водно-лужному середовищі в присутності мідного каталізатора; циклізацію N-(4-фторфеніл)-N-(2-карбокси-4-хлорфеніл)гліцину до відповідного 3-ацетоксііндолу; відновлення 3-ацетоксііндолу і наступне вилучення води з одержанням 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індолу, який піддають взаємодії з 4-піперидоном у суміші оцтової кислоти і концентрованої НСl; відновлення отриманого 5-хлор-1-(4-фторфеніл)-3-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)індолу та взаємодію цієї сполуки з 1-(2-хлоретил)-2-імідазолідиноном з одержанням сертиндолу. Альтернативно, 5-хлор-1-(4-фторфеніл)-3-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)індол спочатку піддають взаємодії з 1-(2-хлоретил)-2-імідазолідиноном з подальшим відновленням з одержанням сертиндолу. В цьому способі використовують реагенти і розчинники, які є придатними і які дозволені для промислового виробництва. Досягається добрий загальний вихід продукту.
Description
Опис винаходу
Цей винахід відноситься до нового способу одержання сполуки 2 1-(2-І4-(5-хлор-1-(4-фторфеніл)-1-Н-індол-3-іл|-1-піперидиніл|етил|-2-імідазолідинону, яка має рекомендоване
ІММ найменування "сертиндол", і до нового способу одержання проміжних сполук
М-(4-фторфеніл)-М-(2-карбокси-4-хлорфеніл)гліцину та 5-хлор-1-(4-фторфеніл)-3-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)індолу, що використовуються в даному способі. о Сертиндол є добре відомим антипсихотичним лікарським засобом, що має формулу о око ук, фо ї
СА і в шк
Е
Сполуку розкрито в патенті США Мо4710500, а його антипсихотична дія описана в патенті США Мо5112838.
Сертиндол є сильнодіючим антагоністом 5НТ» рецептора, що оказує дію на центральну нервову систему іп мімо, і крім того була розкрита його активність на моделях, що показує дію цього лікарського засобу при лікуванні се неспокою, гіпертензії, зловживання лікарськими засобами і розладів пізнавальної спроможності. Нещодавно о повідомлялося про те, що цей препарат показав антипсихотичну дію в клінічних дослідженнях,
Разуспорпагтасоїоду (1996) 124:168-175.
Патент США Мо4710500 охоплює клас 1-арил-3-(піперазиніл-, тетрагідропіридил або піперидил)індолових сполук, який містить сертиндол. Були розкриті деякі загальні способи одержання цих сполук, деякі з яких можна іс) використовувати для одержання сертиндолу. Цими способами були: о а) взаємодія підхожим образом заміщеного 1-ариліндолу з підхожим 1-заміщеним 4-піперидоном, і наступне відновлення отриманої тетрагідропіридилової сполуки; «- р) арилування відповідної сполуки 1-заміщеного індолу; «- с) відновлення відповідного сполуки, що має оксо групу в положенні 2 індольного кільця.
Сертиндол був підтверджений конкретними прикладами, однак, не були наведені приклади (0 експериментального одержання цієї сполуки.
Реїтедаага та інші, У. Мед. Спет., 1992, 35,1092-1101 розкрили новий спосіб одержання сертиндолу. Цей спосіб включає взаємодію проміжної сполуки 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індолу з 4-піперидоном в суміші « трифтороцтової кислоти та оцтової кислоти, відновлення отриманого 5-хлор-1-(4-фторфеніл)-3-(1,2,3.6-тетрагідропіридин-4-іл)індолу для одержання ші с 5-хлор-1-(4-фторфеніл)-3-(піперидин-4-іл)індолу, що в свою чергу взаємодіє з м 1--2-хлоретил)-2-імідазолідиноном в присутності Ка»СбОз та КІ ов о метилізобутилкетоні (МІВК). я 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індол одержували з відповідного З-ацетокси-індолу шляхом відновлення з використанням
МавВну; в метанолі та наступним вилученням Н 20 в кислотних умовах. З-ацетокси-індол одержували з
М-(4-фторфеніл)-М-(2-карбокси-4-хлорфеніл)гліцину, слідуючи процедурам, що описані в літературі. б» Процедура одержання М-(4-фторфеніл)-М-(2-карбокси-4-хлорфеніл)гліцину описана в Регтедаага та інші, - БапекК Кеті, 95, 3, р. 6-9. Згідно з цим способом гліцин одержують реакцією 2,5-дихлорбензойної кислоти та
М-(4-фторфеніл)гліцину з використанням мідного каталізатора. Солі калію цих двох кислот використовують в -й присутності КаСО»з в розчинникові М-метилпірролідоні (ММР). о 50 Однак, було виявлено, що вищенаведені способи не можна використати в промисловому виробництві.
Загальний вихід продукту в цих способах занадто низький і в них також використовують реагенти або сл розчинники, що не є підхожими, а в деяких випадках заборонені по екологічним причинам і причинам безпеки.
Крім того, із-за того, що ММР є водорозчинними, реакція проходить мляво, а відновлення ММР є тривалим і дорогим.
Таким чином, цей винахід відноситься до нового способу, який можна використати для промислового о одержання сертиндолу.
Було виявлено, що основними обмежувальними стадіями способу е одержання іме) М-(4-фторфеніл)-М-(2-карбокси-4-хлорфеніл)гліцину та реакція 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індолу з 4-піперидоном.
Цей винахід відноситься до способу одержання М-(4-фторфеніл)-М-(2-карбокси-4-хлорфеніл)гліцину, який бО містить взаємодію солі лужного металу 2,5-дихлорбензойної кислоти з сіллю лужного металу
М-(4-фторфеніл)гліцину у водно-лужному реакційному середовищі в присутності мідного каталізатора, з наступною обробкою водним розчином кислоти, як показано на наведеній нижче схемі реакції: б5
МнСноСООМ», Я ситу ООН
СІ. мл я СООМ, 1) Основа/СциНО (Фі
С) « пеня ую Мснжеоон сі | 2) Водний розчин кислоти
Е
Е де М. і М» - іони лужних металів.
Як вказано в Реїтедаага та інші, ЮапеКк Кеті, 95, реакцію з використанням солей калію вищезазначених реагентів здійснюють в ММР. Однак, при використанні ММР необхідна екстракційна обробка, яка займає багато часу, і в результаті реакції утворюється значна кількість смолистих побічних продуктів. Температура реакції 79 120-1302С.
При заміні середовища ММР водним реакційним середовищем при здійсненні реакції одержують більш високий вихід і незначну кількість смолистих побічних продуктів. Крім того, процедура здійснення способу проста і використання водного реакційного середовища дає значні переваги з точки зору захисту навколишньої середовища. І, нарешті, температуру реакції знижують до температури флегми водного реакційного середовища 20 або нижче.
Об'єктом винаходу є також спосіб одержання 5-хлор-1-(4-фторфеніл)-3-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)індолу, який містить взаємодію 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індолу з 4-піперидоном в суміші мінеральної кислоти та оцтової кислоти, як показано на наступній схемі реакції: с 25
ОМ ит с Ї "мирно о
КАК нш роль | р
М М ю й ОМС -- 30 й но й о
Оцтова кислота
Е Е -
Зо Використання суміші оцтової кислоти і мінеральної кислоти замість суміші трифтороцтова кислота-оцтова ісе) кислота, забезпечує значні переваги з точки зору захисту навколишнього середовища. Крім того, трифтороцтова кислота є сильно летучою і агресивною сполукою і, отже, вона небажана для використання в промисловому виробництві. При цьому також не утворяться небажані біс-заміщені піперидини: «
НІНСІ
40 М - - С 2» !
Сі
СІ. м рай но
ЇХ | шщ (22) М М й - - о й ї
Е Е сл .
Формула
Згідно з ще одним аспектом, об'єктом винаходу є спосіб одержання сертиндолу, який містить одержання о М-(4-фторфеніл)-М-(2-карбокси-4-хлорфеніл)гліцину шляхом взаємодії, яка містить каталітичну реакцію на міді солі лужного металу 2,5-дихлорбензойної кислоти з сіллю лужного металу М-(4-фторфеніл)гліцину в іме) водно-лужному середовищі в присутності мідного каталізатора та/або в якій 5-хлор-1-(4-фторфеніл)-3-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)ііндол одержують шляхом взаємодії, що містить реакцію 60о /5-хлор-1-(4-фторфеніл)-індолу з 4-піперидоном в суміші мінеральної кислоти та оцтової кислоти.
Реакцію солі лужного металу 2,5-дихлорбензойної кислоти з сіллю лужного металу М-(4-фторфеніл)гліцину здійснюють в умовах підвищеної температури, звичайно в інтервалі від 807С до температури флегми реакційного середовища, що використовується, переважно при температурі флегми.
В даному описі та в формулі винаходу термін "водне реакційне середовище" включає воду і воду, в яку 65 додано сорозчинник, такий як етиленгліколь, для використання в якості реакційного середовища. Переважно використовують демінералізовану, деіонізовану або дистильовану воду.
Переважно солі лужних металів реагентів є солями літію, натрію або калію, і звичайно використовують такі ж солі речовин, які беруть участь в реакції. Найбільш переважно використовують солі калію.
Важливо для запобігання небажаних побічних реакцій, щоб утворена в ході реакції НСІ була нейтралізована. Реакційне середовище підлужують шляхом додавання основи, такої як гідроксид лужного металу, ацетат лужного металу, карбонат лужного металу, гідрокарбонат лужного металу, фосфат лужного металу або цитрат лужного металу. Переважно використовують карбонат лужного металу, такий як /і2СО3, Ма»СОз або К»СО»з.
Зручно, коли такий же лужний метал входить до складу речовин, що беруть участь в реакції. Переважною основою є карбонат калію. Кількість основи переважно більше, ніж стехіометрична кількість 2,5-дихлорбензойної 70 кислоти. З іншого боку, підвищення (ОН | може викликати гідроліз 2,5-дихлорбензойної кислоти, при цьому знижується вихід продукту. Таким чином, основу зручно додавати поступово в ході реакції.
Каталізатор може бути будь-яким Сщ(0)-каталізатором, переважно це мідно-бронзовий каталізатор. Його додають в каталітичних кількостях. Конкретна кількість не має критичного значення і легко визначається фахівцем в даній області.
Співвідношення між кількостями солі лужного металу М-(4-фторфеніл)гліцину і солі лужного металу 2,5-дихлорбензойної кислоти звичайно складає від 0,5 до 3,0, переважно 1,0-2,5 і найбільш переважно 2,0-2.3 мол/мол. Надлишок М-(4-фторфеніл)гліцину регенерують.
Звичайно реакцію здійснюють в мінімально можливій кількості водного реакційного середовища, наскільки це технічно може бути досягнуто. Так, поліпшений вихід одержують шляхом зниження кількості реакційного середовища. Кількість води переважно складає менш ніж 1Омл/г 2,5-дихлорбензойної кислоти, більш переважно менш ніж б5мл/г, зокрема менш ніж З3,5мл/г, і найбільш переважно менш ніж 2,5мл/г.
Час реакції не є критичним і його легко визначить фахівець в даній області техніки.
Обробку продукту розбавленим водним розчином кислоти здійснюють просто додаванням відфільтрованої реакційної суміші до розбавленої кислоти, при цьому продукт осаджується. Потім продукт наражають на Га подальшу очистку гарячим толуолом або шляхом перекристалізації з водного розчину етанолу. Розбавленою у воді кислотою переважно є соляна кислота. і)
Мінеральною кислотою, що використовується в реакції 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індолу з 4-піперидоном, переважно є фосфорна кислота, азотна кислота, сірчана кислота або соляна кислота, наприклад, більш ніж 3090 вага/вага водний розчин соляної кислоти, зокрема концентрованої соляної кислоти. Під концентрованою ю соляною кислотою мають на увазі 3790 вага/вага розчин НОСІ. 4-піперидон переважно використовують у вигляді гідрохлориду 4-піперидонгідрату. о
Реакцію переважно проводять в надлишковій кількості гідрохлориду піперидонгідрату. Більш переважно «ч- використовують більше ніж 1,5 еквіваленту 4-піперидону на еквівалент 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індолу, більш переважно використовують більше ніж 1,75 еквіваленту. Звичайно використовують 2,0 еквіваленту. --
Для одержання значного виходу продукту важливою умовою є присутність достатньої кількості кислоти. Коли Ге) в якості мінеральної кислоти використовують соляну кислоту, переважна кількість складає 2,5мл концентрованої
НС на грам 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індолу. Більш переважною є кількість З3,5-5мл концентрованої НСІ на грам 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індолу. «
Необхідно, щоб кількість оцтової кислоти була достатньою, щоб реакція була технічно здійснюваною.
Звичайно використовують по меншій мірі вмл оцтової кислоти на грам 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індолу. Переважна с кількість оцтової кислоти більше ніж 1Омл оцтової кислоти на грам 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індолу, більш ц переважно 10-14мл. Співвідношення оцтової кислоти та концентрованої НСІ переважно складає від 2:1 до 4:1 "» об'єм/об'єм.
Реакцію звичайно здійснюють шляхом додавання по каплям розчину 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індолу в гарячій оЦцтовій кислоті до гідрохлориду піперидонгідрату або шляхом змішування цих двох реагентів у суміші оцтової
Ге») кислоти і мінеральної кислоти з наступним нагріванням зі зворотним холодильником. Час реакції легко визначається фахівцем в даній області техніки. - Проміжний продукт можна легко обробляти звичайним способом. Подальший процес, що приводить до - утворення сертиндолу, включає циклізацію М-(4-фторфеніл)-М-(2-карбокси-4-хлорфеніл)гліцину до відповідного З-ацетокси-індолу з використанням, наприклад, оцтового ангідриду в присутності ацетату лужного металу, такого о як ацетат натрію. 5-хлор-1-(4-фтор)індол після цього одержують із З-ацетокси-індолу шляхом відновлення з сл наступним вилученням Н2О. Отриманий 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індол наражають на взаємодію з 4-піперидоном у відповідності Кк! вищезазначеною процедурою, отриманий 5-хлор-1-(4-фторфеніл)-3-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)індол відновлюють для одержання 5Б о з-хлор-1-(4-фторфеніл)-3-(піперидин-4-іл)індолу, що, в свою чергу, взаємодіє з 1-(2-хлоретил)-2-імідазолідиноном з одержанням сертиндолу. Альтернативно,
Ф, 5-хлор-1-(4-фторфеніл)-3-(1,2,3.6-тетрагідропіридин-4-іл)індол спочатку наражають на взаємодію з ко 1-(-2-хлоретил)-2-імідазолідиноном з наступним відновленням, одержуючи при цьому сертиндол, який можна виділити у вигляді кислотно-адитивної солі, наприклад тартрату, або у вигляді вільної основи. во Сіль лужного металу 2,5-дихлорбензойної кислоти та сіль лужного металу М-(4-фторфеніл)гліцину, які використовуються в якості вихідних матеріалів, можна легко отримати з комерційно доступних 2,5-дихлорбензойної кислоти та М-(4-фторфеніл)гліцину, відповідно, з використанням стандартних процедур.
Отриманий таким способом сертиндол зручно формулюють в композицію, як описано в патенті США
Мо5112838. 65 Експериментальна частина
Приклад 1
Одержання М-(4-фторфеніл)-М-(2-карбоксифеніл)гліцину
Суспензію, яка містить 2,5-дихлорбензоат калію (100г, 0,44 мол, 1 екв.), М-(4-фторфеніл)гліцинат калію (190г, 0,92 мол, 2,1 екв.), карбонат калію (36,2г, 0,26 мол, 0,6 екв. СОз3), мідно-бронзовий каталізатор (2,8г, 0,04 мол Си, 0,1 екв.) і 250мл демінералізованої води, нагрівали до температури кипіння зі зворотним холодильником в атмосфері азоту протягом 20,5 годин і після цього охолоджували до 50"7С.
До реакційної суміші додавали 2,5мл води і бг активованого вугілля, при цьому реакційна суміш, за винятком Си-бронзи, була гомогенною. Суміші давали охолодитися при перемішуванні протягом 1 години, потім суміш фільтрували. Фільтрувальний осад промивали водою 2х125мл. Фільтрат виливали на суміш льоду (2л) та 70 3795 водного розчину НСІ (3-400мл) при інтенсивному перемішуванні, що сприяє кристалізації неочищеного продукту у вигляді дрібнокристалічної речовини жовто-коричневого кольору. Суспензію перемішували протягом
ЗО хвилин при температурі 75-807С, охолоджували до 15-20" і фільтрували, фільтрувальний осад промивали
Б5О0Омл води та сушили в струмі повітря при температурі 507С протягом ночі. Фільтрат збирали для регенерації
М-(4-фторфеніл)гліцинату.
Вихід неочищеного продукту: 113Зг (80,3905), Т. пл. 170-867"С. Дані ВЕЖХ: 84,29 вага/вага продукту, 10,590 вага/вага З-хлорсаліцилової кислоти. 20г зазначеного вище неочищеного сухого продукту наражали на подальшу очистку шляхом суспендування в 200мл толуолу і кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом 30 хвилин. Суспензії давали охолонути до кімнатної температури при перемішуванні та після цього фільтрувальний осад промивали толуолом (2Омл) і сушили у вакуумі протягом ночі при температурі 5070.
Вихід: 17,Ог, Т. пл. 190-9270. Чистота продукту, яка визначена ЯМР-аналізом, 29895.
Приклад 2
Одержання М-(4-фторфеніл)-М-(2-карбоксифеніл)гліцину
В реактор ємністю 180л додавали 21,0кг 2,5-дихлорбензоату калію, після цього додавали 36б,0л води. Цю с суміш нагрівали при перемішуванні до практичних повного розчинення всіх твердих речовин (темп. 60-70) і о поволі додавали 25,0кг М-(4-фторфеніл)гліцинату калію. Суміш нагрівали до повного розчинення всіх речовин, тобто до близько 80"С і додавали до суміші 7,67кг К»СОз, 582г Си-бронза і 7л води. Об'єднану суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом ночі (біля 15 годин) і охолоджували до 507С. Додавали їкг активованого вугілля, суспендованого в 5л води, потім додавали 40л води. Суміш перемішували при охолоджуванні протягом іс) 1 години і фільтрували на жолобі, покритому допоміжним фільтруючим матеріалом. Фільтрувальний осад о промивали 10л води та сирий фільтрат поволі протягом 2 годин виливали на суміш 22,5л 3795 НОЇ і ЗОл води при обережному нагріванні (45-50"С) і перемішуванні. Суміш нагрівали до 72"С, охолоджували до 25"Сб і фільтрували. Фільтрувальний осад промивали водою (2х10л) і сушили на піддонах протягом ночі при 607С. Вихід «-- неочищеного кристалічного продукту блідо-жовтого кольору складав 26,7кг.
Зо Неочищений продукт (26,7кг) переносили в реактор ємністю 200л та додавали 150л толуолу і суміш нагрівали до температури флегми (9072) під шаром азоту. Після цього суміш наражали на перегонку до досягнення температури 1107 (бл дистиляту). Додавали бл толуолу і суміш кип'ятили зі зворотним холодильником при 1107С протягом 2 годин, охолоджували до близько 60"С і залишали на ніч при 27"С. Суміш « фільтрували і фільтрувальний осад промивали толуолом (З3хібл) та сушили, при цьому одержували 21,0кг чистого означеного в заголовку продукту. о) с Приклад З "» 1-«4-фторфеніл)-3-ацетокси-5-хлориндол " В тригорлу колбу ємністю 4л, яку обладнано механічним змішувальним приладом і зворотним холодильником, поміщали М-(4-фторфеніл)-М-(2-карбоксифеніл)гліцин (717,1г, 2,22 мол), ацетат натрію (36,4г, 0,44 мол, 0,2 екв.) і оцтовий ангідрид.
Ме, Суспензію нагрівали при перемішуванні до температури флегми. Суміш кип'ятили зі зворотним - холодильником протягом 71 години і охолоджували до кімнатної температури на бані лід/вода. Гомогенну суспензію при перемішуванні виливали на лід (2л) і нейтралізували концентрованою Маон (приблизно бл) до - досягнення рН 6-7. В процесі нейтралізації температуру підтримували біля приблизно З0"С, що вимагало о 20 додавання додаткових 5-бл льоду. При цьому отримували осадження продукту і продукт виділяли фільтруванням. Продукт ретельно промивали Зл води та 2л н-гептану та сушили у вакуумі протягом ночі при сл 6огс.
Вихід: 600,5г (89,190), Т. пл. 109-1276.
Приклад 4 1 -«4-фторфеніл)-5-хлориндол
ГФ! 1--4-фторфеніл)-3-ацетокси-5-хлориндол (100,0г, 0,33 мол) розчиняли в 1000мл ЕН. Протягом наступної години при кип'ятінні зі зворотним холодильником порціями додавали гранули борогідриду натрію (18,7г, 1,5 о екв.). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кип'ятінні зі зворотним холодильником і охолоджували до кімнатної температури. Додавали концентровану НСІ (приблизно 50мл до досягнення рН 1) і реакційну суміш 60 перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Додавали 200мл демінералізованої води та отриману суспензію фільтрували. Фільтрувальний осад промивали додатковими 5Омл води і їОмл ЕН.
Продукт сушили у вакуумі протягом ночі при 5070.
Вихід: 68,4г (84,70), Т. пл. 911-930.
Приклад 5 65 Одержання 5-хлор-1-(4-фторфеніл)-3-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)індолу
В реактор ємністю 200л під шаром азоту перенесли 6б,7Окг 5-хлор-1-(4-фторфеніл)ндолу та 8,38кг гідрохлориду 4-піперидон-моногідрату. Додавали оцтову кислоту (б7л) і реакційну суміш нагрівали до 60"С.
Протягом 1/2 години додавали концентровану НОСІ (3790, 33,5л) і потім суміш нагрівали до температури флегми (85"С) і кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 1 години (кінцева температура 95"С). Після охолоджування до З0"С додавали З33,Бл ацетону і потім продовжували охолоджування до 2570. Після фільтрування, промивання (ацетон, 20л) і сушки у вакуумі при 60"С одержували означений в заголовку продукт у вигляді порошку білого кольору з виходом 8,94кг.
Приклад 6 1-І(2-І(4-(5-хлор-1-(4-фторфеніл)-1Н-індол-3-іл|-1,2,3,6-тетрагідро-1-піридилі|етил|-2-імідазолідинон 70 Змішували 5-хлор-1-(4-фторфеніл)-3-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)індол (б,Окг, 16,5 Мол), 1--2-хлоретил)імідазолон (3,19кг, 1,3 екв.), карбонат натрію (безводний) та метилізобутилкетон (бол).
Реакційну суміш нагрівали до 90-957С при перемішуванні під шаром азоту і перемішували при цій температурі протягом ночі. На наступний день ще гарячу реакційну суміш фільтрували. Реактор і фільтрувальний осад промивали додатковими 2,5л метилізобутилкетону. Об'єднані фільтрати залишали на ніч для кристалізації. 7/5 Продукт відділяли на жолобі, промивали 7,5л н-гептану і сушили у вакуумі протягом ночі при 607С.
Вихід: 5,39кг (74,390), Т. пл. 146,46.
Приклад 7
Тартрат 1-(2-І4-(5-хлор-1-(4-фторфеніл)-1-Н-індол-3-іл|-1 -піперидиніл|етил|-2-імідазолідинону 1-І(2-І(4-(5-хлор-1-(4-фторфеніл)-1Н-індол-3-іл|-1,2,3,6-тетрагідро-1-піридилі|етил|-2-імідазолідинон 2о (З,окг) розчинили в оцтовій кислоті (98-10095, 29л) при нагріванні до 40"С. Додавали активоване вугілля і суспензію перемішували протягом 1 години, залишали на ніч і відфільтрували. Фільтрувальний осад промивали бл оцтової кислоти. Об'єднані фільтрати додавали в реактор гідрогенізації (ємністю БОл) під шаром азоту.
Додавали 70г РІО», реактор закрили та продували азотом протягом 5 хвилин. Гідрогенізацію здійснювали в потоці Не» (2,5л за хвилину) протягом 8,25 годин. сч
Реакційну суміш продували азотом, додавали активоване вугілля і суміш фільтрували на закритому жолобі.
Отриманий фільтрат об'єднували з відповідними фільтратами трьох інших циклів гідрогенізації (всього 14,53кКг і) вихідного матеріалу) і випарювали у вакуумі при близько 50"С. Фільтрат відділяли промиванням З3х10л толуолу при 50-60"С. Речовину, яка залишалася, розчиняли в 14бл етанолу і до цієї суспензії при перемішуванні додавали нагріту до 40"С суспензію І-(ї) винної кислоти (5,22кг) в демінералізованій воді (1бл). Суспензію ю зо Залишали на ніч без охолоджування або перемішування. Кристалізований тартрат відфільтрували на жолобі та промивали 15л етанолу. о
Неочищений тартрат перекристалізували з 190л етанолу та ЗОл демінералізованої води при нагріванні до -/- де кипіння (близько 78"С). Суспензію залишали на ніч для кристалізації без охолоджування або перемішування. На наступний день суспензію охолоджували до приблизно 182 і тартрат відфільтровували, промивали бОлетанолу -/ї 7 і сушили протягом ночі в потоці повітря при 60"7С. «о
Приклад 8 1-(2-І4-(5-хлор-1-(4-фторфеніл)-1Н-індол-3-іл|-1-піперидиніл|етил/|-2-імідазолідинон 7,96кг тартрату 1-(2-І4-(5-хлор-1-(4-фторфеніл)-1Н-індол-3-іл|-1,2,3,6-тетрагідро-1-піридил|етил|-2-імідазолодинона « буспендували в 25л демінералізованої води та додавали З0л дихлорметану. До суспензії при перемішуванні Ше) с додавали 2795 розчин Маон, рН - 9 (загальна кількість Зл). Суміш перемішували протягом 1 години (при . збереженні рН-9), після цього дихлорметанову фазу відділяли. и?» Водну фазу екстрагували додатковими 15л дихлорметану. Об'єднані дихлорметанові фази сушили Мазо, і випарювали. Продукт виділяли промиванням бл ацетону, додавали Збл ацетону і суспензію нагрівали до температури флегми. Кристалізований продукт не розчинявся повністю. Нагрівання припиняли і суміш залишали
Ге» на ніч при обережному охолоджуванні. Кристалізований продукт відділяли на жолобі, промивали додатковими бл а ацетону та сушили в потоці повітря протягом ночі при 60"С. Вихід: 4,9Окг (83,2905), Т. пл. 154,77.
Claims (28)
- - Формула винаходу о 50 с 1. Спосіб одержання М-(4-фторфеніл)-М-(2-карбокси-4-хлорфеніл)гліцину, при якому здійснюють каталізоване міддю арилування 2,5-дихлорбензойної кислоти за допомогою М-(4-фторфеніл)гліцину, в якому використовують солі лужних металів 2,5-дихлорбензойної кислоти та М-(4-фторфеніл)гліцину у водно-лужному реакційному середовищі в присутності мідного каталізатора у відповідності зі схемою реакції: ГФ) сном, 1Основа/СціНоО. СІ сдявосн ко (0. СОМ, водний розчин Ос кислоти бо що ї сон ше о б5 Е де М. і М» - іони лужних металів.
- 2. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що реакцію здійснюють при підвищеній температурі, переважно при температурі між 807С і температурою флегми середовища, зокрема близької до температури флегми.
- З. Спосіб за п.1 або п.2, який відрізняється тим, що реакційне середовище є водою або водою, до якої додано співрозчинник.
- 4. Спосіб за п.3, який відрізняється тим, що як реакційне середовище використовують воду.
- 5. Спосіб за п.3З або п.4, який відрізняється тим, що кількість води становить менш ніж 10 мл/г 2,5-дихлорбензойної кислоти, переважно менш ніж 5 мл/г. 70
- 6. Спосіб за п.5, який відрізняється тим, що кількість води менш ніж 3,5 мл/г, переважно менш ніж 2,5 мл/г 2,5-дихлорбензойної кислоти.
- 7. Спосіб за будь-яким з пп.1-6, який відрізняється тим, що солі лужних металів реагентів є солями літію, натрію або калію.
- 8. Спосіб за п.7, який відрізняється тим, що використовують однакові солі лужних металів реагентів, т5 переважно солі калію.
- 9. Спосіб за будь-яким з пп.1-8, який відрізняється тим, що основа є карбонатом лужного металу, переважно М»сСо», Ма»СО»з або КСО».
- 10. Спосіб за п.9, який відрізняється тим, що лужний метал карбонату лужного металу є тим же, що і лужний метал солей лужного металу реагентів.
- 11. Спосіб за будь-яким з пп.1 - 8, який відрізняється тим, що основа є карбонатом калію.
- 12. Спосіб за будь-яким з пп.1-11, який відрізняється тим, що кількість основи більше ніж стехіометрична кількість 2,5-дихлорбензойної кислоти.
- 13. Спосіб за будь-яким з пп.1-12, який відрізняється тим, що каталізатором є мідь-бронза.
- 14. Спосіб за будь-яким з пп.1-13, який відрізняється тим, що співвідношення кількостей солі лужного металу с М-(4-фторфеніл)гліцину і солі лужного металу 2,5-дихлорбензойної кислоти складає від 0,5 до 3,0, переважно Го) від 1,0 до 2,5, зокрема від 2,0 до 2,3 мол/мол.
- 15. Спосіб одержання 5-хлор-1-(4-фторфеніл)-3-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)індолу, при якому здійснюють реакцію 5-хлор-1-(4-фторфеніл)ндолу з 4-піперидоном у суміші мінеральної кислоти і оцтової ю кислоти.
- 16. Спосіб за п.15, який відрізняється тим, що 4-піперидон використовують у формі гідрохлориду «2 4-піперидонгідрату. -
- 17. Спосіб за п.15 або п.16, який відрізняється тим, що як мінеральну кислоту використовують фосфорну кислоту, азотну кислоту, сірчану кислоту або соляну кислоту. «-
- 18. Спосіб за п.17, який відрізняється тим, що як мінеральну кислоту використовують концентровану соляну с кислоту.
- 19. Спосіб за п.15 або п.1б, який відрізняється тим, що використовують принаймні 1,5 еквівалента 4-піперидону на еквівалент 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індолу.
- 20. Спосіб за п.19, який відрізняється тим, що використовують принаймні 1,75 еквівалента 4-піперидону на « дю еквівалент 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індолу. -
- 21. Спосіб за п.20, який відрізняється тим, що використовують принаймні 2,0 еквівалента 4-піперидону на с еквівалент 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індолу. :з»
- 22. Спосіб за п.18, який відрізняється тим, що соляну кислоту використовують в кількості принаймні 2,5 мл концентрованої НС на грам 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індолу.
- 23. Спосіб за п.15 або п.16, який відрізняється тим, що використовують принаймні 8 мл оцтової кислоти на ФУ 15 грам 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індолу.
- 24. Спосіб за п.23, який відрізняється тим, що використовують принаймні 10 мл оцтової кислоти на грам - 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індолу. -
- 25. Спосіб за п.24, який відрізняється тим, що використовують 10 -14 мл оцтової кислоти на грам 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індолу. (ав) 20
- 26. Спосіб за п.22, який відрізняється тим, що співвідношення концентрованої НСіІ на грам сл 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індолу складає 3,5 - 5 мл.
- 27. Спосіб за п.18, який відрізняється тим, що співвідношення між оцтовою кислотою та концентрованою НС складає від 21 до 41 (об'єм/об'єм).
- 28. Спосіб одержання сертиндолу, при якому здійснюють етапи, в яких: 59 а) одержують М-(4-фторфеніл)-М-(2-карбокси-4-хлорфеніл)гліцин за будь-яким з пп.1-44 шляхом взаємодії ГФ) солі лужного металу 2,5-дихлорбензойної кислоти з сіллю лужного металу М-(4-фторфеніл)гліцину У ГФ водно-лужному реакційному середовищі в присутності мідного каталізатора, б) проводять циклізацію М-(4-фторфеніл)-М-(2-карбокси-4-хлорфеніл)ігліцину до відповідного во З-ацетоксіїндолу з використанням оцтового ангідриду/ацетату лужного металу, переважно ацетату натрію, в) відновлюють З-ацетоксіїндол і після цього, г) вилучають Н2О з одержанням таким чином 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індолу, д) здійснюють взаємодію 5-хлор-1-(4-фторфеніл)індолу з 4-піперидоном за будь-яким з пп.15-27 в суміші оцтової кислоти та концентрованої НОСІЇ, е) відновлюють одержаний 5-хлор-1-(4-фторфеніл)-3-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)ііндол для одержання 65 5-хлор-1-(4-фторфеніл)-3-(піперидин-4-іл)індолу,є) здійснюють взаємодію продукту стадії е) з 1-(2-хлоретил)-2-імідазолідиноном, або ж) здійснюють взаємодію 5-хлор-1-(4-фторфеніл)-3-(1,2,3,6-тетрагідропіридин-4-іл)індолу з 1-(-2-хлоретил)-2-імідазолідиноном з подальшим відновленням продукту. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 11, 15.11.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с о ІС) «в) «- «- (Се) -с . и? (22) - - о 50 сл Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4601197P | 1997-05-09 | 1997-05-09 | |
| DK53697 | 1997-05-09 | ||
| PCT/DK1998/000183 WO1998051685A1 (en) | 1997-05-09 | 1998-05-07 | Method of manufacturing sertindole |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA61105C2 true UA61105C2 (uk) | 2003-11-17 |
Family
ID=26064179
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99116293A UA61105C2 (uk) | 1997-05-09 | 1998-07-05 | Спосіб одержання сертиндолу |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6335463B1 (uk) |
| EP (2) | EP1260511B1 (uk) |
| JP (1) | JP2002515904A (uk) |
| KR (2) | KR100546477B1 (uk) |
| CN (2) | CN1243001C (uk) |
| AT (2) | ATE258929T1 (uk) |
| AU (1) | AU731835B2 (uk) |
| BG (1) | BG64007B1 (uk) |
| BR (1) | BR9808740A (uk) |
| CA (1) | CA2288334C (uk) |
| CZ (2) | CZ298509B6 (uk) |
| DE (2) | DE69828454T2 (uk) |
| DK (2) | DK0983264T3 (uk) |
| EA (1) | EA003248B1 (uk) |
| ES (2) | ES2234961T3 (uk) |
| HK (1) | HK1029583A1 (uk) |
| HU (1) | HU226858B1 (uk) |
| IL (1) | IL132461A (uk) |
| IS (2) | IS2158B (uk) |
| NO (2) | NO325918B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ500700A (uk) |
| PL (1) | PL191174B1 (uk) |
| PT (2) | PT1260511E (uk) |
| SI (2) | SI1260511T1 (uk) |
| SK (2) | SK285221B6 (uk) |
| TR (2) | TR199902759T2 (uk) |
| UA (1) | UA61105C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998051685A1 (uk) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6489341B1 (en) | 1999-06-02 | 2002-12-03 | Sepracor Inc. | Methods for the treatment of neuroleptic and related disorders using sertindole derivatives |
| AR039116A1 (es) * | 2002-03-27 | 2005-02-09 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la manufactura de sertindol |
| AU2003256970A1 (en) * | 2002-08-02 | 2004-02-23 | Rhodia Pharma Solutions Inc. | Copper catalyzed arylation |
| JP2007519643A (ja) | 2004-01-30 | 2007-07-19 | 北京佗林医▲葯▼科技有限公司 | オチバタケの抽出物、ピペリドン誘導体、及び抗高血圧薬の調製用のそれらの使用 |
| KR100683274B1 (ko) * | 2004-02-12 | 2007-02-15 | 에스케이케미칼주식회사 | 치환된 벤조피란 화합물의 제조방법 |
| US20070212412A1 (en) * | 2005-09-08 | 2007-09-13 | H. Lundbeck A/S | Stable solid formulation of sertindole |
| TW200821296A (en) * | 2006-06-01 | 2008-05-16 | Lundbeck & Co As H | Use of sertindole for the preventive treatment of suicidal behaviour |
| CN101362748B (zh) * | 2008-09-23 | 2012-09-05 | 上海医药工业研究院 | 一种制备舍吲哚的方法 |
| CN101362704B (zh) * | 2008-09-23 | 2012-04-18 | 上海医药工业研究院 | N-(4-氟苯基)-n-(2-羧基-4-氯苯基)甘氨酸的制备方法 |
| CN101591330B (zh) * | 2009-06-29 | 2013-03-06 | 上海医药工业研究院 | 舍吲哚晶型及其制备方法 |
| CN101899036B (zh) * | 2010-07-22 | 2012-12-19 | 郑州大学 | 以烷基咪唑型离子液体为溶剂制备舍吲哚的方法 |
| CN103214463A (zh) * | 2013-03-30 | 2013-07-24 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种新的舍吲哚制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3131527A1 (de) * | 1981-08-08 | 1983-02-24 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 1-phenyl-2-aminocarbonylindol-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| IE58370B1 (en) * | 1985-04-10 | 1993-09-08 | Lundbeck & Co As H | Indole derivatives |
| IT1271352B (it) * | 1993-04-08 | 1997-05-27 | Boehringer Ingelheim Italia | Derivati dell'indolo utili nel trattamento dei disturbi del sistema nervoso centrale |
| DE19532054A1 (de) * | 1995-08-31 | 1997-03-06 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von N-Carboxymethylen-4-chlor-anthranilsäure, sowie deren Dialkylestern |
-
1998
- 1998-05-07 AT AT98919090T patent/ATE258929T1/de active
- 1998-05-07 CZ CZ0396099A patent/CZ298509B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-07 PT PT02018748T patent/PT1260511E/pt unknown
- 1998-05-07 TR TR1999/02759T patent/TR199902759T2/xx unknown
- 1998-05-07 PL PL336578A patent/PL191174B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-05-07 CN CNB988048353A patent/CN1243001C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-07 CA CA002288334A patent/CA2288334C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-07 CZ CZ20050518A patent/CZ299015B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-05-07 ES ES02018748T patent/ES2234961T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-07 DK DK98919090T patent/DK0983264T3/da active
- 1998-05-07 EP EP02018748A patent/EP1260511B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-07 AU AU72062/98A patent/AU731835B2/en not_active Ceased
- 1998-05-07 NZ NZ500700A patent/NZ500700A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-07 WO PCT/DK1998/000183 patent/WO1998051685A1/en active IP Right Grant
- 1998-05-07 EP EP98919090A patent/EP0983264B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-07 SK SK1527-99A patent/SK285221B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-05-07 BR BR9808740-1A patent/BR9808740A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-05-07 IL IL13246198A patent/IL132461A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-05-07 SK SK54-2006A patent/SK285410B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-05-07 SI SI9830747T patent/SI1260511T1/xx unknown
- 1998-05-07 KR KR1019997010319A patent/KR100546477B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-05-07 SI SI9830608T patent/SI0983264T1/xx unknown
- 1998-05-07 HU HU0003365A patent/HU226858B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-05-07 CN CNB2003101046201A patent/CN1301963C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-07 US US09/423,096 patent/US6335463B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-05-07 PT PT98919090T patent/PT983264E/pt unknown
- 1998-05-07 KR KR1020057015729A patent/KR100627616B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-05-07 EA EA199901021A patent/EA003248B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-05-07 TR TR2000/03421T patent/TR200003421T2/xx unknown
- 1998-05-07 JP JP54871198A patent/JP2002515904A/ja not_active Ceased
- 1998-05-07 DK DK02018748T patent/DK1260511T3/da active
- 1998-05-07 DE DE69828454T patent/DE69828454T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-07 AT AT02018748T patent/ATE286047T1/de active
- 1998-05-07 DE DE69821477T patent/DE69821477T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-05-07 ES ES98919090T patent/ES2213897T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-05 UA UA99116293A patent/UA61105C2/uk unknown
-
1999
- 1999-10-19 IS IS5222A patent/IS2158B/is unknown
- 1999-11-04 BG BG103857A patent/BG64007B1/bg unknown
- 1999-11-08 NO NO19995457A patent/NO325918B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-05 HK HK01100142A patent/HK1029583A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-15 IS IS8468A patent/IS2324B/is unknown
-
2007
- 2007-12-03 NO NO20076208A patent/NO331924B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA61105C2 (uk) | Спосіб одержання сертиндолу | |
| WO2008135980A1 (en) | Imatinib production process | |
| US20040242875A1 (en) | Novel processes | |
| CN101528700B (zh) | 用于制备伊马替尼的方法及其中间体 | |
| UA72768C2 (en) | A method for obtaining amilodipine benzenesulphonate | |
| EP2608791B1 (en) | A process for the preparation of imatinib base | |
| JP4852528B2 (ja) | オキシカルバゼピンの製造方法 | |
| JP2824051B2 (ja) | ４−（６−メトキシ−２−ナフチル）ブタン−２−オンの新規な合成方法 | |
| JP4319292B2 (ja) | ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルクロリドの製造方法 | |
| JP4035287B2 (ja) | イサチンビス（ｏ−クレゾール）の製造方法 | |
| CA2486883C (en) | Method of manufacturing sertindole | |
| JP4035286B2 (ja) | イサチンビス（ｏ−クレゾール）の製造方法 | |
| KR100549354B1 (ko) | 케토산의정제방법 | |
| JP4641640B2 (ja) | カルボジヒドラジドの製造方法 | |
| JP4668393B2 (ja) | ４−アミノウラゾールの製造方法 | |
| JP2006512287A (ja) | イソブチルメチル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸塩（ニソルジピン）の合成のための工業的製法 | |
| HRP980395A2 (en) | Method of manufacturing sertindole |