CZ298509B6 - Zpusob výroby sertindolu - Google Patents

Zpusob výroby sertindolu Download PDF

Info

Publication number
CZ298509B6
CZ298509B6 CZ0396099A CZ396099A CZ298509B6 CZ 298509 B6 CZ298509 B6 CZ 298509B6 CZ 0396099 A CZ0396099 A CZ 0396099A CZ 396099 A CZ396099 A CZ 396099A CZ 298509 B6 CZ298509 B6 CZ 298509B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
fluorophenyl
process according
alkali metal
glycine
dichlorobenzoic acid
Prior art date
Application number
CZ0396099A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ396099A3 (cs
Inventor
Sommer@Michael Bech
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of CZ396099A3 publication Critical patent/CZ396099A3/cs
Publication of CZ298509B6 publication Critical patent/CZ298509B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • C07C227/06—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid
    • C07C227/08—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid by reaction of ammonia or amines with acids containing functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Zpusob výroby sertindolu zahrnující výrobu N-(4-fluorfenyl)-N-(2-karboxy-4-chlorfenyl)glycinu reakcí soli kyseliny 2,5-dichlorbenzoové s alkalickým kovem se solí N-(4-fluorfenyl)glycinu s alkalickým kovem ve vodném alkalickém prostredí v prítomnostimedi jako katalyzátoru.

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nového způsobu výroby sloučeniny l-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-l-řf-indol-3-yl]-l-piperidinyl]-ethyl]-2-imidazolidinonu, jehož doporučený název TNN je sertindol, a nového způsobu výroby meziproduktů, A-(4-fluorfeny 1)—TV—(2-karboxy-4-chlorfenyl)glycinu a 5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indolu používaných při uvedeném způsobu.
Dosavadní stav techniky
Sertindol je dobře známé antipsychotické léčivo vzorce
Sloučenina se popisuje v patentu US 4 710 500 a její antipsychotické účinky byly popsány v patentu US 5 112 838. Sertindol je in vivo silný centrálně působící antagonista receptorů 5-HT2 a ukázalo se také, že účinkuje v modelech ukazujících na účinky při léčení úzkosti, hypertenze, nadměrného používání léčiv a kognitivních poruch. Nedávno bylo oznámeno, že má v klinických studiích také antipsychotické účinky, Psychopharmacology (1996) 124: 168 - 175.
Patent US 4 710 500 pokrýval třídu l-aryl-3-(piperazinyltetrahydropyridyl nebo piperidyl)indolových sloučenin včetně sertindolu. Obecně byla popsána řada způsobů výroby těchto sloučenin, z nichž některé by mohly být použity při výrobě sertindolu. Šlo o následující metody:
a) reakce příslušně substituovaného 1-arylindolu s příslušně 1-substituovaným 4-piperidonem a následná redukce získané tetrahydropyridinylové sloučeniny;
b) arylace odpovídající 1-nesubstituované indolové sloučeniny;
c) redukce odpovídající sloučeniny, která má v poloze 2 indolového kruhu oxoskupinu.
Sertindol byl uveden jako příklad, avšak nebyl uveden žádný experimentální způsob jeho výroby.
Perregaard a další, J. Med. Chem., 1992, 35, 1092 - 1101, popsali nový způsob výroby sertindolu. Tento způsob zahrnuje reakci meziproduktu 5-chlor-l-(4-fluorfenyl)indolu s 4-piperidonem ve směsi kyseliny trifluoroctové a octové, redukci získaného 5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indolu pro dosažení 5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-(piperidin-4yl)indolu, který reaguje s l-(2-chlorethyl)-2-imidazolidinonem v přítomnosti K2CO3 a K.1 v methylizobutylketonu (MIBK) 5-chlor-l-(4-fluorfenyl)indol byl získán z odpovídajícího 3-acetoxyindolu redukcí NaBKi v methanolu a následnou eliminací H2O za kyselých podmínek. 3-acetoxyindol byl připraven z 7V-(4-fluorfenyl)-Ař-(2-karboxy-4-chlorfenyl)glycinu podle postupů uvedených v literatuře.
Způsob výroby AL-(4-fluorfenyl)-AL-(2-karboxy-4-chlorfenyl)glycinu se popisuje v publikaci Perregaard a další, Dansk Kemi, 93, 3, str. 6 až 9. Použitím této metody se glycin získá reakcí
-1 CZ 298509 B6 kyseliny 2,5-dichlorbenzoové s N-(4-fluorfenyl)glycinem za katalytického působení mědi.
V přítomnosti K2CO3 se používají draselného soli těchto dvou kyselin v rozpouštědle jV-methylpyrrolidonu (NMP).
Bylo však zjištěno, že výše uvedené způsoby nejsou v technickém měřítku použitelné. Celkové výtěžky jsou příliš nízké a způsoby zahrnují použití reaktantů nebo rozpouštědel, které nejsou vhodné a v některých případech ani schválené pro použití při výrobě ve velkém měřítku z bezpečnostních důvodů a z důvodů ochrany životního prostředí. Z důvodů rozpustnosti NMP ve vodě je zpracování reakční směsi obtížné a regenerace NMP je nákladná a časově náročná.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se tedy týká nového způsobu použitelného pro výrobu sertindolu v technickém měřítku.
Nyní bylo zjištěno, že hlavní omezující kroky způsobu výroby jsou výroba AL-(4-fluorfenyl)-7V(2-karboxy-4-chlorfenyl)glycinu a reakce 5-chlor-l-(4-fluorfenyl)indolu s 4-piperidonem.
Předkládaný vynález tedy poskytuje způsob výroby /V-(4-fluorfenyl)-7V-(2-karboxy-4-chlorfenyljglycinu, který zahrnuje reakci soli kyseliny 2,5-dichlorbenzoové s alkalickým kovem se solí Y-(4-fluorfenyl)glycinu s alkalickým kovem ve vodném, alkalickém prostředí v přítomnosti mědi jako katalyzátoru a následným působením vodnou kyselinou, jak je znázorněno v následujícím reakčním schématu.
kde Mi a M2 jsou ionty alkalického kovu.
Podle publikace Perregaard a další, Dansk Kemi, 95, se reakce používající draselné soli reaktantů provádí v NMP. Při použití NMP je však nutný časově náročný krok zpracování extrakcí a reakce poskytovala podstatná množství dehtovitých vedlejších produktů. Reakční teplota byla 120 až 130 °C.
Prováděním reakce ve vodném prostředí namísto NMP se dosáhne vysokého výtěžku a tvoří se pouze nepatrné množství dehtovitých vedlejších produktů. Navíc je zpracování jednoduché a použití vodného prostředí přináší podstatné výhody z hlediska ochrany životního prostředí. Dále se dosáhne toho, že teplota reakce se sníží na teplotu varu vodného prostředí pod zpětným chladičem nebo teplotu nižší.
Další provedení vynálezu poskytuje nový způsob výroby sertindolu, kteiý zahrnuje výrobu /V—(4—fluorfenylj-jV—(2-karboxy-4—chlorfenyljglycinu reakcí za katalytického působení mědi soli kyseliny 2,5-dichlorbenzoové s alkalickým kovem se solí 7V-(4-fluorfenyl)glycinu s alkalickým kovem ve vodném, alkalickém prostředí v přítomnosti katalyzátoru mědi a/nebo při kterém se získá 5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indol reakcí zahrnující reakci 5-chlor-l-(4-fluorfenyl)indolu s 4-piperidonem ve směsi minerální kyseliny a kyseliny octové.
-2CZ 298509 B6
Reakce soli kyseliny 2,5-dichlorbenzoové s alkalickým kovem se solí N-(4-fluorfenyl)glycinu s alkalickým kovem se provádí při zvýšené teplotě, vhodně při teplotě mezi 80 °C a teplotou varu prostředí pod zpětným chladičem, s výhodou přibližně při teplotě varu pod zpětným chladičem.
V předkládaném popisu a nárocích má termín vodné prostředí označovat jako reakční prostředí vodu a vodou, do které se přidá pomocné rozpouštědlo jako ethylenglykol. S výhodou se používá demineralizovaná, deionizovaná nebo destilovaná voda.
Výhodnými solemi reakčních složek s alkalickými kovy jsou soli lithné, sodné nebo draselné a vhodně se používají stejné soli reakčních složek. Nejvýhodnější je použití draselných solí.
Důležité je, aby se HCI vytvořená v průběhu reakce neutralizovala, aby se zabránilo nežádoucím vedlejším reakcím. Reakční prostředí se alkalizuje přidáním báze jako je hydroxid alkalického kovu, octan alkalického kovu, uhličitan alkalického kovu, hydrogenuhličitan alkalického kovu, fosforečnan alkalického kovu nebo citrát alkalického kovu. S výhodou se používá uhličitan alkalického kovu jako je L12CO3, Na2CO3 nebo K2CO3. Vhodně se používá stejný alkalický kov, který je přítomen v reakčních složkách. Jako báze se s výhodou používá uhličitan draselný. Množství báze je s výhodou větší než stechiometrické množství kyseliny 2,5-dichlorbenzoové. Na druhé straně, zvýšená koncentrace [OH~] může způsobovat hydrolýzu kyseliny 2,5-dichlorbenzoové, a tím snižovat výtěžek. Je tedy vhodné přidávat bázi postupně v průběhu procesu.
Katalyzátorem může být jakýkoliv katalyzátor Cu(0), s výhodou měděný bronz. Přidává se v katalytických množstvích. Konkrétní množství není kritické a odborník v oboru je může snadno určit.
Poměr mezi množstvím alkalické soli 7V-(4-fluorfenyl)glycinu a alkalické soli kyseliny 2,5-dichlorbenzoové je vhodně od 0,5 do 3,0, s výhodou 1,0 až 2,5 a nejvýhodněji 2,0 až 2,3 mol/mol. Nadbytek 7V-(4-fluorfenyl)glycinu může být regenerován.
Reakce se vhodně provádí v minimálním množství vodného rozpouštědla, které je ještě technicky přijatelné. Výtěžek se tedy snížením množství rozpouštědla zlepšuje. Množství vody je s výhodou méně než 10 ml/g 2,5-dichlorbenzoové kyseliny, výhodněji méně než 5 ml/g a zvláště méně než 3,5 ml/g, nejvýhodněji méně než 2,5 ml/g.
Doba reakce není příliš kritická a odborník v oboru ji může snadno určit.
Zpracování produktu zředěnou vodnou kyselinou se může jednoduše provádět přidáním zfiltrované reakční směsi do zředěné kyseliny, čímž dojde k vysrážení produktu. Produkt je možno dále čistit horkým toluenem nebo rekiystalizací z vodného ethanolu. Zředěnou vodnou kyselinou je s výhodou kyselina chlorovodíková.
Další způsob vedoucí k sertindolu zahrnuje cyklizaci A-(4-fluorfenyl)-N-(2-karboxy-^-chlorfenyl)glycinu na odpovídající 3-acetoxyindol s použitím například acetanhydridu v přítomnosti octanu alkalického kovu, jako je octan sodný. 5-chlor-l-(4-fluor)indol se potom získá z 3-acetoxyindolu redukcí a následnou eliminací H2O. Získaný 5-chlor-l-(4-fluorfenyl)indol reaguje s 4-piperidonem podle výše uvedeného postupu, výsledný 5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indol se redukuje pro získání 5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3(piperidin-4-yl)indolu, který zase reaguje s l-(2-chlorethyl)-2-imidazolidinonem za získání sertindolu. Alternativně může 5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indol nejprve reagovat s l-(2-chlorethyl)-2-imidazolidinon s následnou redukcí, čímž se získá sertindol, který je možno izolovat ve formě adiční soli s kyselinou, například kyselinou vinnou nebo ve formě volné báze.
Sůl kyseliny 2,5-dichlorbenzoové s alkalickým kovem a sůl N-(4-fluorfenyljglycinu s alkalickým kovem použité jako výchozí látky se snadno připravují z komerčně dostupné kyseliny 2,5-dichlorbenzoové a N-(4-fluorfenyl)glycinu, standardními způsoby.
-3CZ 298509 B6
Sertindol získaný uvedeným způsobem je možno pohodlně formulovat jak se popisuje v patentu
US 5 112 838.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Výroba V-(4-fluorfenyl)-V-(2-karboxy-A-chlorfenyl)glycinu
Suspenze obsahující 2,5-dichlorbenzoát draselný (100 g, 0,44mol, 1 ekv.), jV-(4-fluorfenyl)glycinát draselný (190 g, 0,92 mol, 2,1 ekv.), uhličitan draselný (36,2 g, 0,26 mol, 0,6 ekv. CO3 ), měděný bronz (2,8 g, 0,04 mol Cu, 0,1 ekv.) a 250 ml demineralizované vody byla zahřívána pod zpětným chladičem v atmosféře N2 20,5 h a potom ochlazena na 50 °C.
Do reakční směsi, která byla homogenní s výjimkou Cu-bronzu, bylo přidáno 2,5 ml vody a 5 g aktivního uhlí. Směs byla ponechána ochladit za míchání po dobu 1 h a zfiltrována. Filtrační koláč byl promyt dvakrát 125 ml vody. Filtrát byl vlit na směs ledu (2 1) a 37 °C vodné HC1 (300 až 400 ml) za důkladného míchání, čímž došlo ke krystalizaci surového produktu jako jemného kiystalického žlutohnědého materiálu. Suspenze byla míchána při 75 až 80 °C 30 min, ochlazena na 15 až 20 °C a zfiltrována, a filtrační koláč byl promyt 500 ml vody a sušen v proudu vzduchu přes noc při 50 °C. Filtrát byl zachycen pro regeneraci V-(4-fluorfenyl)glycinátu.
Výtěžek surového produktu: 113 g (80,3 %), teplota tání 170 až 186 °C.
Analýza HPLC: 84,2 % hmotnostních produktu, 10,5 % hmotnostních kyseliny 3-chlorsalicylové.
g suchého surového produktu připraveného výše bylo dále čištěno suspendováním ve 200 ml toluenu a zahříváno pod zpětným chladičem 30 min. Suspenze byla ponechána ochladit na pokojovou teplotu za míchání a potom byla zfiltrována. Filtrační koláč byl promyt toluenem (20 ml) a sušen přes noc ve vakuu při 50 °C.
Výtěžek: 17,0g, teplota tání 190 až 192 °C. Čistota > 98 % při stanovení analýzou NMR.
Příklad 2
Výroba 7V-(4-fluorfenyl)-7V-(2-karboxy-4-chlorfenyl)glycinu
21,0 kg 2,5-dichlorbenzoátu draselného bylo přidáno do 1801 reaktoru a bylo přidáno 36,01 vody. Směs byla zahřívána za míchání, dokud se nerozpustily v podstatě všechny pevné látky (teplota 60 - 70 °C) a pomalu bylo přidáno 25,0 kg V-(4-fluorfenyl)glycinátu draselného. Směs byla zahřívána až do rozpuštění všech složek, tj. na přibližně 80 °C a přidána do směsi 7,67 kg K2CO3, 582 g Cu-bronzu a 7 1 vody. Spojená směs byla zahřívána pod zpětným chladičem přes noc (přibližně 15 h) a ochlazena na 50 °C. Byl přidán 1 kg aktivního uhlí suspendovaného v 5 1 vody a potom 40 1 vody. Směs byla míchána za chlazení 1 h a filtrována na nuči pokryté materiálem usnadňujícím filtraci. Filtrační koláč byl promyt 10 1 vody a zelený filtrát byl pomalu v průběhu 2 h naléván na směs 22,5 1 37 % HC1 a 30 1 vody za mírného zahřívání (45 až 50 °C) a míchání. Směs byla zahřáta na 72 °C, ochlazena na 25 °C a zfiltrována. Filtrační koláč byl promyt vodou (2 x 10 1) a sušen na tácech přes noc při 60 °C.
Výtěžek 26,7 kg bleděžlutého krystalického surového produktu.
Surový produkt, 26,7 kg byl převeden do 200 1 reaktoru, bylo přidáno 150 1 toluenu a směs byla zahřívána na teplotu varu pod zpětným chladičem (90 °C) v atmosféře N2. Potom byla směs destilována až do dosažení teploty 110 °C (5 1 destilátu). Bylo přidáno 5 1 toluenu a směs byla
-4CZ 298509 B6 zahřívána pod zpětným chladičem při 110 °C 2 hodiny ochlazena na přibližně 60 °C a ponechána přes noc při 27 °C. Směs byla zfíltrována a filtrační koláč byl promyt toluenem (3 x 15 1) a sušen, za získání 21,0 kg čistého v názvu uvedeného produktu.
Příklad 3 l-(4-fluorfenyl)-3-acetoxy-5-chlorindol
7V-(4-fluorfenyl)-V-(2-karboxyfenyl)glycin (717,1 g, 2,22 mol, octan sodný (36,4 g, 0,44 mol, 0,2 ekv.) a anhydrid kyseliny octové byly vloženy do 41 trojhrdlé baňky opatřené mechanickým míchadlem a zpětným chladičem.
Suspenze byla pod zpětným chladičem zahřívána za míchání až k varu. Reakční směs byla vařena pod zpětným chladičem 1 h a ochlazena na pokojovou teplotu v lázni led/voda. Homogenní suspenze byla za míchání vlita do ledu (2 1) a byla neutralizována koncentrovaným NaOH (přibližně 6 1) až do dosažení pH 6 až 7. V průběhu neutralizace byla teplota udržována pod přibližně 30 °C, což vyžadovalo přídavek dalších 5 až 6 1 ledu. Tím došlo k vysrážení produktu, kteiý byl izolován filtrací. Produkt byl důkladně promyt 3 1 vody a 2 1 n-heptanu a sušen přes noc ve vakuu při 60 °C.
Výtěžek: 600,5 g (89,1 %), teplota tání 109 až 112 °C.
Příklad 4
-(4-fluorfenyl)-5-chlorindol l-{4-fluorfenyl)-3-acetoxy-5-chlorindol (100,0 g, 0,33 mol) byl rozpuštěn v 1000 ml EtOH. V průběhu další hodiny byly za varu pod zpětným chladičem po dávkách přidávány pelety borohydridu sodného (18,7 g, 1,5 ekv.). Reakční směs byla míchána přes noc za varu pod zpětným chladičem a ochlazena na laboratorní teplotu. Byla přidána koncentrovaná HC1 (přibližně 50 ml až do dosažení pH 1) a reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 1 h. Bylo přidáno 200 ml demineralizované vody a získaná suspenze byla zfíltrována. Filtrační koláč byl promyt dalšími 50 ml vody a 10 ml EtOH. Produkt byl sušen přes noc ve vakuu při 50 °C.
Výtěžek: 68,4 g (84,7 %), teplota tání 91 až 93 °C.
Příklad 5
Výroba 5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indolu
5-chlor-l-(4-fluorfenyl)indol (6,70 kg) a hydrochlorid 4-piperidonmonohydrátu (8,38 kg) byly převedeny do 200 1 reaktoru v atmosféře N2. Byla přidána kyselina octová (67 1) a reakční směs byla zahřáta na 60 °C. Byla přidána koncentrovaná HC1 (37 %, 33,5 1) v průběhu 1/2 h a potom byla směs zahřáta na teplotu varu pod zpětným chladičem (85 °C) a vařena pod zpětným chladičem 1 h (konečná teplota 95 °C). Po ochlazení na 30 °C bylo přidáno 33,5 1 acetonu a směs byla potom ochlazena na 25 °C. Filtrace, promytí (aceton, 20 1) a sušení ve vakuu při 60 °C poskytlo v názvu uvedený produkt jako bílý prášek, výtěžek 8,94 kg.
Příklad 6 l-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-l/Z-indol-3-yl]-l,2,3,6-tetrahydro-l-pyridyl]ethyl]-2imidazolidinon
5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indol (6,0 kg, 16,5 mol), l-(2-chlorethyl)imidazolon (3,19 kg, 1,3 ekv.), uhličitan sodný (bezvodý) a methylizobutylketon (60 1) byly smíchány. Reakční směs byla zahřívána v atmosféře N2 a míchána do dosažení 90 až 95 °C, a
-5 CZ 298509 B6 potom byla míchána přes noc při této teplotě. Další den byla reakční směs zfiltrována, dokud byla ještě horká. Aparatura a filtrační koláč byly promyty dalšími 2,5 1 methylizobutylketonu. Spojené filtráty byly ponechány přes noc pro krystalizací. Produkt byl izolován na nuči, promyt 7,5 1 n-heptanu a sušen přes noc ve vakuu při 60 °C.
Výtěžek: 5,39 kg (74,3 %), teplota tání 146,4 °C.
Příklad 7
Tartrát l-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-l//-indol-3-yl]-l-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinonu l-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-17/-indol-3-yl]-l,2,3,6-tetrahydro-l-pyridyl]ethyl]-2imidazolidinon (3,5 kg) byl rozpuštěn v kyselině octové (98 až 100 %, 29 1) při zahřívání až na 40 °C. Bylo přidáno aktivní uhlí a suspenze byla míchána 1 h, ponechána přes noc a zfiltrována. Filtrační koláč byl promyt 6 1 kyseliny octové. Spojené filtráty byly přidány do 50 1 hydrogenačního reaktoru, který byl napuštěn N2. Bylo přidáno 70 g PtO2, přístroj byl zavřen a N2 byl probubláván 5 min. Hydrogenace se prováděla v proudu H2 (2,5 1/min) 8,25 h.
Reakční směs byla probublána dusíkem, bylo přidáno aktivní uhlí a směs byla filtrována na uzavřené nuči. Filtrát byl spojen s odpovídajícími filtráty tří dalších hydrogenací (celkem 14,53 kg výchozího materiálu) a odpařen ve vakuu při přibližně 50 °C. Filtrát byl promyt 3x101 toluenu při 50 až 60 °C. Zbytek byl rozpuštěn ve 146 1 ethanolu a k této suspenzi bylo při 40 °C přidáno za míchání 5,22 kg kyseliny L—(-F) vinné v 16 1 demineralizované vody. Suspenze byla ponechána přes noc bez chlazení nebo míchání. Vykrystalizovaný tartrát byl zfiltrován na nuči a promyt 15 1 ethanolu.
Surový tartrát byl rekrystalizován ze 190 1 ethanolu a 30 1 demineralizované vody zahříváním až k teplotě varu (přibližně 78 °C). Suspenze byla ponechána přes noc krystalizovat bez chlazení nebo míchání. Další den byla suspenze ochlazena na přibližně 18 °C a tartrát byl odfiltrován, promyt 60 1 ethanolu a sušen přes noc v proudu vzduchu při 60 °C.
Příklad 8 l-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-l//-indol-3-yl]-l-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinon
7,96 kg tartrátu l-[2-[4-[5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-l/Z-indol-3-yl]-l,2,3,6-tetrahydro-lpyridyl]ethyl]-2-imidazolidinonu bylo suspendováno v 25 1 demineralizované vody a bylo přidáno 30 1 dichlormethanu. Celkem byly k suspenzi za míchání přidány 3 1 27 % roztoku NaOH, pH = 9. Směs byla 1 h míchána (hodnota pH byla stále 9) a potom byla dichlormethanová fáze oddělena.
Vodná fáze byla extrahována dalšími 15 1 dichlormethanu. Spojené dichlormethanové fáze byly sušeny Na2SO4 a byly odpařeny. Produkt byl promyt 5 1 acetonu, bylo přidáno 35 1 acetonu a suspenze byla zahřívána až k dosažení varu pod zpětným chladičem. Vykrystalizovaný produkt se úplně nerozpustil. Zahřívání bylo přerušeno a směs byla ponechána přes noc za mírného chlazení. Vykrystalizovaný produkt byl izolován na nuči, promyt dalšími 5 1 acetonu a sušen přes noc v proudu vzduchu při 60 °C.

Claims (24)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby 7V-(4-fluorfenyl)-/V-(2-karboxy-4-chlorfenyl)glycinu vzorce III vyznačující se tím, že se provádí mědí katalyzovaná arylační reakce kyseliny 2,5-dichlorbenzoové s A-(4-fluorfenyl)glycinem, při které se použijí soli kyseliny 2,5-dichlorbenzoové s alkalickými kovy vzorce I, a Y-(4-fluorfenyl)glycin vzorce II (I) kde Mi a M2 jsou ionty alkalických kovů, ve vodném alkalickém prostředí v přítomnosti mědi jako katalyzátoru.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí při zvýšené teplotě.
  3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že reakce se provádí při teplotě mezi 80 °C a teplotou varu reakčního prostředí pod zpětným chladičem.
  4. 4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že reakce se provádí přibližně při teplotě varu reakčního prostředí pod zpětným chladičem.
  5. 5. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že jako reakční prostředí se použije voda nebo voda, do které se přidá pomocné rozpouštědlo.
  6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že jako rozpouštědlo se použije voda.
  7. 7. Způsob podle nároku 5 nebo 6, vyznačující se tím, že se použije množství vody menší než 10 ml/g kyseliny 2,5-dichlorbenzoové.
  8. 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se použije množství vody menší než 5 ml/g kyseliny 2,5-dichlorbenzoové.
  9. 9. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se použije množství vody menší než 3,5 ml/g kyseliny 2,5-dichlorbenzoové.
  10. 10. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se použije množství vody menší než 2,5 ml/g kyseliny 2,5-dichlorbenzoové.
  11. 11. Způsob podle některého z nároků 1 až 10, vyznačující se tím, že se jako soli s alkalickými kovy se použijí soli lithné, sodné nebo draselné.
  12. 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se použije stejných solí reakčních složek, tj. Mi = M2 kde Mi a M2 jsou jak definováno v nároku 1.
  13. 13. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se použije draselných solí reakčních složek, tj. Mi = M2 = K+.
  14. 14. Způsob podle některého z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že jako báze se použije uhličitan alkalického kovu.
  15. 15. Způsob podle některého z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že báze je zvolena ze skupiny zahrnující Li2CO3, Na2CO3 nebo K2CO3.
  16. 16. Způsob podle některého z nároků 14ažl5, vyznačující se tím, že alkalický kov uhličitanu alkalického kovu je stejný jako alkalický kov reakčních složek.
  17. 17. Způsob podle některého z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že jako báze se použije uhličitan draselný.
  18. 18. Způsob podle některého z nároků lažl7, vyznačující se tím, že se použije množství báze větší než je stechiometrické množství kyseliny 2,5-dichlorbenzoové.
  19. 19. Způsob podle některého z nároků 1 až 18, vyznačující se tím, že jako katalyzátor se použije měděný bronz.
  20. 20. Způsob podle některého z nároků 1 až 19, vyznačující se tím, že se použije poměru množství soli /V-(4-fluorfenyl)glycinu s alkalickým kovem a soli kyseliny 2,5-dichlorbenzoové s alkalickým kovem od 0,5 do 3,0 mol/mol.
  21. 21. Způsob podle některého z nároků 1 až 19, vyznačující se tím, že se použije poměru množství soli N-(4-fluorfenyl)glycinu s alkalickým kovem a soli kyseliny 2,5-dichlorbenzoové s alkalickým kovem 1,0 až 2,5 mol/mol.
  22. 22. Způsob podle některého z nároků 1 až 19, vyznačující se tím, že se použije poměru množství soli /V—(4—fluorfenyljglycinu s alkalickým kovem a soli kyseliny 2,5-dichlorbenzoové s alkalickým kovem 2,0 až 2,3 mol/mol.
  23. 23. Způsob výroby sertindolu, vyznačující se tím, že zahrnuje přípravu JV-(4-fluorfenyl)-jV-(2-karboxy-4-chlorfenyl)glycinu způsobem podle některého z nároků 1 až 22.
  24. 24. Způsob výroby sertindolu, vyznačující se tím, že zahrnuje:
    a) výrobu /V-(4-fluorfenyl)-/V-(2-karboxy-4-chlorfenyl)glycinu podle některého z nároků 1 až 22 reakcí soli kyseliny 2,5-dichlorbenzoové s alkalickým kovem se
    -8CZ 298509 B6 solí 7V-(4-fluorfenyl)glycinu s alkalickým kovem ve vodném, alkalickém prostředí v přítomnosti mědi jako katalyzátoru;
    b) cyklizaci N-(4-fluorfenyl)-2V-(2-karboxy-A-chlorfenyl)glycinu na odpovídající 3-acetoxyindol s použitím anhydridu kyseliny octové/octanu alkalického kovu, s výhodou octanu sodného;
    c) redukci 3-acetoxyindolu a následnou
    d) eliminaci H2O za získání 5-chlor-l-(4-fluorfenyl)indolu;
    e) reakci 5-chlor-l-(4-fluorfenyl)indolu s 4-piperidonem ve směsi kyseliny octové a koncentrované kyseliny chlorovodíkové;
    f) redukci získaného 5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indolu za získání 5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-(pyridin-4-yl)indolu;
    g) reakci produktu z kroku f) s l-(2-chlorethyl)-2-imidazolidinonem, nebo
    h) reakci 5-chlor-l-(4-fluorfenyl)-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indolu s l-(2-chlorethyl)-2-imidazolidinonem s následnou redukcí produktu za získání sertindolu.
CZ0396099A 1997-05-09 1998-05-07 Zpusob výroby sertindolu CZ298509B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4601197P 1997-05-09 1997-05-09
DK53697 1997-05-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ396099A3 CZ396099A3 (cs) 2000-05-17
CZ298509B6 true CZ298509B6 (cs) 2007-10-24

Family

ID=26064179

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20050518A CZ299015B6 (cs) 1997-05-09 1998-05-07 Zpusob výroby sertindolu
CZ0396099A CZ298509B6 (cs) 1997-05-09 1998-05-07 Zpusob výroby sertindolu

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20050518A CZ299015B6 (cs) 1997-05-09 1998-05-07 Zpusob výroby sertindolu

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6335463B1 (cs)
EP (2) EP0983264B1 (cs)
JP (1) JP2002515904A (cs)
KR (2) KR100627616B1 (cs)
CN (2) CN1243001C (cs)
AT (2) ATE258929T1 (cs)
AU (1) AU731835B2 (cs)
BG (1) BG64007B1 (cs)
BR (1) BR9808740A (cs)
CA (1) CA2288334C (cs)
CZ (2) CZ299015B6 (cs)
DE (2) DE69821477T2 (cs)
DK (2) DK0983264T3 (cs)
EA (1) EA003248B1 (cs)
ES (2) ES2234961T3 (cs)
HK (1) HK1029583A1 (cs)
HU (1) HU226858B1 (cs)
IL (1) IL132461A (cs)
IS (2) IS2158B (cs)
NO (2) NO325918B1 (cs)
NZ (1) NZ500700A (cs)
PL (1) PL191174B1 (cs)
PT (2) PT1260511E (cs)
SI (2) SI0983264T1 (cs)
SK (2) SK285410B6 (cs)
TR (2) TR199902759T2 (cs)
UA (1) UA61105C2 (cs)
WO (1) WO1998051685A1 (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6489341B1 (en) 1999-06-02 2002-12-03 Sepracor Inc. Methods for the treatment of neuroleptic and related disorders using sertindole derivatives
AR039116A1 (es) * 2002-03-27 2005-02-09 Lundbeck & Co As H Metodo para la manufactura de sertindol
EP1575882A4 (en) * 2002-08-02 2008-04-02 Rhodia Pharma Solution Inc COPPER CATALYZED ARYLATION
KR20070026396A (ko) 2004-01-30 2007-03-08 베이징 투올린 메디슨 사이언스 앤드 테크놀로지 컴파니 리미티드 마라스미우스 안드로사세우스 Ｌ．ｅｓ Ｆｒ 추출물,피페리돈 유도체 및 항고혈압제로서의 그 용도
KR100683274B1 (ko) * 2004-02-12 2007-02-15 에스케이케미칼주식회사 치환된 벤조피란 화합물의 제조방법
US20070212412A1 (en) * 2005-09-08 2007-09-13 H. Lundbeck A/S Stable solid formulation of sertindole
TW200821296A (en) * 2006-06-01 2008-05-16 Lundbeck & Co As H Use of sertindole for the preventive treatment of suicidal behaviour
CN101362748B (zh) * 2008-09-23 2012-09-05 上海医药工业研究院 一种制备舍吲哚的方法
CN101362704B (zh) * 2008-09-23 2012-04-18 上海医药工业研究院 N-(4-氟苯基)-n-(2-羧基-4-氯苯基)甘氨酸的制备方法
CN101591330B (zh) * 2009-06-29 2013-03-06 上海医药工业研究院 舍吲哚晶型及其制备方法
CN101899036B (zh) * 2010-07-22 2012-12-19 郑州大学 以烷基咪唑型离子液体为溶剂制备舍吲哚的方法
CN103214463A (zh) * 2013-03-30 2013-07-24 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种新的舍吲哚制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ260295A3 (en) * 1993-04-08 1996-01-17 Boehringer Ingelheim Italia Indole derivatives as 5-ht1a and/or 5-ht2 ligands

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3131527A1 (de) * 1981-08-08 1983-02-24 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 1-phenyl-2-aminocarbonylindol-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
DE19532054A1 (de) * 1995-08-31 1997-03-06 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von N-Carboxymethylen-4-chlor-anthranilsäure, sowie deren Dialkylestern

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ260295A3 (en) * 1993-04-08 1996-01-17 Boehringer Ingelheim Italia Indole derivatives as 5-ht1a and/or 5-ht2 ligands

Also Published As

Publication number Publication date
NO995457D0 (no) 1999-11-08
JP2002515904A (ja) 2002-05-28
CN1261363A (zh) 2000-07-26
TR199902759T2 (xx) 2000-01-21
CA2288334A1 (en) 1998-11-19
SI0983264T1 (en) 2004-04-30
HUP0003365A2 (hu) 2001-10-28
TR200003421T2 (tr) 2001-04-20
IL132461A0 (en) 2001-03-19
KR100627616B1 (ko) 2006-09-26
IS2158B (is) 2006-11-15
SK152799A3 (en) 2000-06-12
CA2288334C (en) 2005-03-01
EA003248B1 (ru) 2003-02-27
AU731835B2 (en) 2001-04-05
UA61105C2 (uk) 2003-11-17
NO331924B1 (no) 2012-05-07
ES2234961T3 (es) 2005-07-01
IL132461A (en) 2003-09-17
PL191174B1 (pl) 2006-03-31
HUP0003365A3 (en) 2009-06-29
KR20010012367A (ko) 2001-02-15
KR20060028670A (ko) 2006-03-31
IS2324B (is) 2007-12-15
DK1260511T3 (da) 2005-05-09
IS5222A (is) 1999-10-19
DE69821477T2 (de) 2004-07-22
SI1260511T1 (en) 2005-06-30
DK0983264T3 (da) 2004-06-14
NO325918B1 (no) 2008-08-18
US6335463B1 (en) 2002-01-01
KR100546477B1 (ko) 2006-01-26
BG103857A (en) 2000-07-31
SK285221B6 (sk) 2006-09-07
EP0983264A1 (en) 2000-03-08
DE69828454T2 (de) 2005-12-29
PT983264E (pt) 2004-06-30
EP1260511A1 (en) 2002-11-27
IS8468A (is) 2006-05-15
NZ500700A (en) 2000-10-27
BG64007B1 (bg) 2003-09-30
CN1506350A (zh) 2004-06-23
AU7206298A (en) 1998-12-08
EP1260511B1 (en) 2004-12-29
CN1301963C (zh) 2007-02-28
BR9808740A (pt) 2000-10-03
HU226858B1 (en) 2009-12-28
EA199901021A1 (ru) 2000-06-26
DE69828454D1 (de) 2005-02-03
DE69821477D1 (de) 2004-03-11
CZ299015B6 (cs) 2008-04-02
ATE258929T1 (de) 2004-02-15
PL336578A1 (en) 2000-07-03
WO1998051685A1 (en) 1998-11-19
CZ396099A3 (cs) 2000-05-17
ATE286047T1 (de) 2005-01-15
SK285410B6 (sk) 2007-01-04
NO20076208L (no) 1999-11-08
HK1029583A1 (en) 2001-04-06
EP0983264B1 (en) 2004-02-04
CN1243001C (zh) 2006-02-22
ES2213897T3 (es) 2004-09-01
PT1260511E (pt) 2005-05-31
NO995457L (no) 1999-11-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO331924B1 (no) Fremgangsmate ved fremstilling av 5-klor-1-(4-fluorfenyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indol
US10040778B2 (en) Anhydrous lenalidomide form-I
TWI291959B (en) Process for preparing granisetron
EP2608791B1 (en) A process for the preparation of imatinib base
US6294675B1 (en) Process for preparing eprosartan using regioselective protection of 2,4-disubstituted-imidazole intermediates
JP4208463B2 (ja) キノロンカルボン酸誘導体の製造に関する中間体
EP1165543B1 (en) PROCESS FOR PREPARING S-(R*,S*)] -$g(b) - 1- 1-OXO-3- (4-PIPERIDINYL) PROPYL] -3-PIPERIDINYL] CARBONYL] AMINO] -3- PYRIDINEPROPANOIC ACID AND DERIVATIVES
CA2486883C (en) Method of manufacturing sertindole
HUT72075A (en) Improved process for the preparation of substituted indolone derivatives
HRP980395A2 (en) Method of manufacturing sertindole
EP2616464B1 (en) Improved process for the preparation of a precursor of sufentanil base
RU2315046C2 (ru) Способ получения гидроксииндолилглиоксиламидов высокой чистоты
MXPA99010191A (en) Method of manufacturing sertindole
CN117561237A (zh) 用于合成黄嘌呤氧化酶抑制剂的中间体的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20130507