JP2002515904A - セルトインドールの製造方法 - Google Patents
セルトインドールの製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
セルトインドールの製造方法は、2,5-ジクロロ安息香酸のアルカリ金属塩とN-（4-フルオロフエニル）グリシンのアルカリ金属塩を水性アルカリ性環境下に銅触媒の存在下に反応させ、N-(4-フルオロフエニル)-N-(2-カルボキシ-4-クロロフエニル）グリシンを閉環して、対応する3-アセトキシ-インドールとし、この3-アセトキシ-インドールを還元し、次いでH2Oを離脱し、それによって5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル)インドールが得られ、これを4-ピペリドンと酢酸及び濃HClの混合物中で反応させ、生じた5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル)-3-（1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル）インドールを還元し、これをセルトインドールを得るために1-(2-クロロエチル)-2-イミダゾリジノンと反応させることから成るかあるいは5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル)-3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル）インドールと1-(2-クロロエチル)-2-イミダゾリジノンを先ず反応させ、次いで生成物を還元し、それによってセルトインドールが得られる。この製造方法は工業的規模での製造に適しかつ可能にする反応成分及び溶剤を使用する。更に良好な総収量が得られる。
Description
【発明の詳細な説明】
セルトインドールの製造方法
発明の分野
本発明は、推奨されるＩＮＮ名称セルトインドールを有する化合物：1-〔2-〔
4-〔5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル)-1-H-インドール-3-イル〕-1-ピペリジニ
ル〕エチル〕-2-イミダゾリジノンの新規製造方法及びこの方法に使用される中
間体、N-(4-フルオロフエニル)-N-(2-カルボキシ-4-クロロフエニル)グリシン及
び5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル)-3-(1,2,3,,6-テトラヒドロピリジン-4-イ
ル)インドールの新規製造方法に関する。
発明の背景
セルトインドールは式
で表わされる、よく知られた抗精神病薬である。この化合物は米国特許第4,710,
500号明細書中に記載され、その抗精神性活性は米国特許第5,112,838号明細書中
に記載されている。セルトインドールは、生体内で強力な中枢神経系に作用する
5-HT2レセプターアンタゴニストであり、更にこれは不安、高血圧、薬物乱用及
び認識障害の治療に効果を示す実験で有効であることが記載されている。最近、
臨床試験で抗精神病作用を示すことが報告されている、Psychopharmacology(199
6)124 168-175。
米国特許第4,710,500号明細書にセルトインドールを含めて、一連の1-アリー
ル-3-(ピペラジニル-、テトラヒドロピリジル又はピペリジル)インドール化合
物が開示されている。この化合物の多くの製造方法は一般的に示され、そのうち
のいくつかをセントインドールの製造に使用することができる。その方法は次の
通りである：
ａ）適当に置換された1-アリールインドールと適当な1-置換された4-ピペリドン
を反応させ、次いで得られたテトラヒドロピリジル化合物を還元する；
ｂ）対応する1-非置換のインドール化合物をアシル化する；
ｃ）インドール環の2-位にオキソ基を有する対応する化合物を還元する。
セルトインドールは、明確に例示されているが、その製造に関する具体的な処
理は全く開示されていない。
Perregaard等、J．Med．Chem，1992，35，1092-1101に、セルトインドールの
新規製造方法が記載されている。この方法は、中間体5-クロロ-1-(4-フルオロフ
エニル)インドールと4-ピペリドンをトリフルオロ酢酸及び酢酸の混合物中で反
応させ、5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル)-3-(ピペリジン-4-イル)インドール
を得るために得られた5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル)-3-(1,2,3,6-テトラヒ
ドロピリジン-4-イル)インドールを還元し、次いで得られた上記5-クロロ-1-(4-
スルオロフエニル)-3-(ピペリジン-4-イル)インドールをメチルイソブチルケト
ン（ＭＩＢＫ）中でK2CO3とＫＩの存在下に1-(2-クロロエチル)-2-イミダゾリジ
ノンと反応させることから成る。5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル)インドール
は、対応する3-アセトキシ-インドールからメタノール中でNaBH4還元、次いで酸
性条件下にH2Oの離脱によって得られる。3-アセトキシ-インドールは文献記載の
処理に従ってN-(4-フルオロフエニル)-N-(2-カルボキシ-4-クロロフエニル)グリ
シンから製造される。
N-(4-フルオロフエニル)-N-(2-カルボキシ-4-クロロフエニル)グリシンの製造
処理は、Perregaard等、Dansk Kemi，95，3．p．6-9中に記載されている。この
方法によって、グリシンが2,5-ジクロロ安息香酸とN-(4-フルオロフエニル)グリ
シンの銅触媒反応によって得られる。２つの酸のカリウム塩は、溶剤N-メチルピ
ロリドン（ＮＭＰ）中でK2CO3の存在下に使用される。
しかし、上記方法が工業的規模で有用でないことが分った。その全収量はあま
りにも低く、その方法は不安定でかつ時には環境問題又は安全性の理由で大規模
製造で許可されない反応成分又は溶剤の使用を必然的に含む。更に、ＮＭＰの水
溶解性のために、反応の後処理は時間かかかり、そしてＮＭＰの再生は費用も、
時間もかかる。
したがって、本発明は、セルトインドールの工業的大規模での製造に有用な新
規方法に関する。
本発明者は、主要な限定的な処理工程が、N-(4-フルオロフエニル)-N-(2-カル
ボキシ-4-クロロフエニル)グリシンの製造及び5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル
)インドールと4-ピペリドンの反応であることを見い出した。
したがって、本発明は下記の反応式に表わされる様に、2,5-ジクロロ安息香酸
のアルカリ金属塩とN-(4-フルオロフエニル)グリシンのアルカリ金属塩を水性ア
ルカリ性環境下で銅触媒の存在下に反応させ、次いで酸水溶液で処理することを
特徴とする、N-(4-フルオロフエニル)-N-(2-カルボキシ-4-クロロフエニル)グリ
シンの製造方法を提供する。
（式中Ｍ及びＭ2はアルカリ金属イオンである。）
Perregaard等，Dansk Kemi，95によれば、反応成分のカリウム塩を用いる反応
は、ＮＭＰ中で実施される。しかしＮＭＰの使用は時間のかかる抽出後処理を必
要とし、この反応はかなりの量の残存副生成をもたらす。反応温度は120-130℃
である。
ＮＭＰの代りに水性環境下で反応を実施することによって、より一層高い収率
及びほんの痕跡程度の量の残存副生成物が得られる。更に、後処理操作は簡単で
あり、水性媒体の使用は、重要な環境上の利点を生じさせる。結局、反応温度は
、水性媒体の還流温度又はそれ以下に下げられる。
他の観点によれは、本発明は、下記の反応式に表わされるように、5-クロロ-1
-(4-フルオロフエニル)インドールと4-ピペリドンを鉱酸及び酢酸の混合物中で
反応させることを特徴とする、5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル)-3-(1,2,3,6-
テトラヒドロピリジン-4-イル)インドールの新規製造方法を提供する。
トリフルオロ酢酸-酢酸混合物の代りに酢酸及び鉱酸の混合物を使用すること
によって、重要な環境上の利点が得られる。更にトリフルオロ酢酸は極めて揮発
性かつ活性であり、したがって工業的規模の製造に望ましくない。
更に、望まれないビス-置換されたピペリジンの生成を回避することができる
：
もう１つの観点によれば、本発明は、2,5-ジクロロ安息香酸のアルカリ金属塩と
N-(4-フルオロフエニル)グリシンのアルカリ金属塩を水性アルカリ性環境下で銅
触媒の存在下に銅触媒反応させることを特徴とする、N-(4-フルオロフエニル)-N
-(2-カルボキシ-4-クロロフエニル)グリシンの新規製造方法を提供し、及び（又
は）その際5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル)-3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジ
ン-4-イル)インドールが、鉱酸と酢酸の混合物中で5-クロロ-1-(4-フルオロフエ
ニル)インドールと4-ピペリドンの反応によって得られる。
2,5-ジクロロ安息香酸のアルカリ金属塩とN-(4-フルオロフエニル)グリシンの
アルカリ金属塩の反応を、高められた温度で、通常80℃〜媒体の還流温度の温度
で、好ましくはほぼ還流温度で実施する。
詳細な説明及び請求の範囲を通して、水性媒体なる用語は、水及び補助溶剤（
cosolvent）、たとえばエチレングリコールが反応媒体として添加される水を含
むことを意図している。好ましくは水、たとえば脱塩水、脱イオン水又は蒸留水
を使用する。
反応成分の好ましい金属塩は、リチウム、ナトリウム又はカリウム塩であり、
通常反応成分の同一塩を使用する。カリウム塩を使用するのが最も好ましい。
反応の間に生じるHClを所望されない副反応を避けるために中和することが重
要である。反応媒体を塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属酢酸
塩、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属リン酸塩又は
アルカリ金属クエン酸塩の添加によってアルカリ性にする。アルカリ金属炭酸塩
、たとえばLi2CO3，Na2CO3又はK2CO3を使用するのが好ましい。通常、反応成分
中に含まれるのと同一のアルカリ金属を使用する。塩基は炭酸カリウムであるの
が好ましい。塩基の量は、好ましくは2,5-ジクロロ安息香酸の化学量論量よりも
多い。一方、増加された〔OH-〕は2,5-ジクロロ安息香酸の加水分解を生じさせ
、それによって収率を減少させる。それ故に、塩基を処理の間通常、徐々に加え
るのがよい。
触媒は、すべてのCu(O)-触媒、好ましくは銅-青銅であってよい。これを触媒
量で加える。一定の量は厳密なものではなく、当業によって容易に決定すること
ができる。
N-(4-フルオロフエニル)グリシンのアルカリ金属塩の量と2,5-ジクロロ安息香
酸のアルカリ金属塩の量の割合は、通常0.5〜3.0、好ましくは1.0〜2.5モル/モ
ル、もっとも好ましくは2.0〜2.3モル/モルである。過剰のN-(4-フルオロフエニ
ル)グリシンを再生することができる。
反応を依然として技術上適する水性溶剤の最小量中で通常実施する。従ってそ
の収率は、溶剤の量を減少させることによって改良される。水の量は2,5-ジクロ
ロ安息香酸酸１ｇ当たり10mlより少ない、より好ましくは5mlより少ない、特に3
.5mlより少ない、最も好ましくは2.5mlより少ないのが好ましい。
反応時間はあまり厳密なものではなく、当業者によって容易に決定することが
できる。
希釈された酸水溶液による生成物の後処理は、濾過された反応混合物を希釈さ
れた酸に加え、それによって生成物を沈澱させることによって簡単に実施するこ
とができる。更に、生成物を熱いトルエンで精製するか又は水性エタノールから
再結晶することによって精製することができる。希釈された酸水溶液は塩酸であ
るのが好ましい。
5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル)インドールと4-ピペリドンの反応で、使用
される鉱酸は、リン酸、硝酸、硫酸又は塩酸、たとえば30％w/wより濃いHCl水溶
液、特に濃塩酸が好ましい。濃塩酸とは約37％w/wHCl水溶液を意味する。
4-ピペリドンを、4-ピペリドン-水和物、塩酸塩として使用するのが好ましい
。
反応を、過剰のピペリドン-水和物、塩酸塩中で実施するのが好ましい。好ま
しくは5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル)インドール１当量あたり4-ピペリドン
を1.5当量より多く、より好ましくは1.75当量より多くを使用する。通常2.0当量
を使用する。
十分な酸は、十分な収率を与えるために存在するのが重要である。塩酸を鉱酸
として使用する場合、5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル)インドール１gあたり濃
HCl少なくとも2.5mlの量で使用するのが好ましい。その割合は5-クロロ-1-(4-フ
ルオロフエニル)インドール１gあたり濃HCl3.5〜5mlであるのが最も好ましい。
酢酸の量は、反応を工業的に実施できるのに十分でなければならない。通常、
5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル)インドール１gあたり酢酸少なくとも８mlを使
用する。酢酸の量は5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル)インドール１gあたり10ml
より多い、好ましくは10-14ml酢酸てある。酢酸と濃塩酸の比率は、２：１〜４
：1vol/volであるのが好ましい。熱い酢酸中に5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル
)インドールを有する溶液をピペリドン-水和物、塩酸塩に滴加することによって
又は２つの反応成分を酢酸と鉱酸の混合物中で混合し、次いで還流することによ
って、反応を通常実施する。反応時間は当業者によって容易に決定される。
中間体を常法で後処理してよい。セルトインドールを生じる別の方法は、N-(4
-フルオロフエニル)-N-(2-カルボキシ-4-クロロフエニル)グリシンを、アルカリ
金属の酢酸塩、たとえば酢酸ナトリウムの存在下にたとえば無水酢酸を用いて閉
環して、対応する3-アセトキシ-インドールとすることから成る。次いで5-クロ
ロ-1-(4-フルオロ)インドールが還元及び引き続きのH2O離脱によって3-アセトキ
シ-インドールから得られる。得られた5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル)インド
ールを上記処理に従って4-ピペリドンと反応させ、5-クロロ-1-(4-フルオロフエ
ニル)-3-(ピペリジン-4-イル)インドールを得るために得られた5-クロロ-1-(4-
フルオロフエニル)-３-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)インドールを還
元し、次いで得られたインドールを1-(2-クロロエチル)-2-イミダゾリジノンと
反応させて、セルトインドールが得られる。あるいは5-クロロ-1-(4-フルオロフ
エニル)-3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)インドールを先ず1-(2-クロ
ロエチル)-2-イミダゾリジノンと反応させ、次いで還元して、セルトインドール
が得られ、これを酸付加塩、たとえば酒石酸塩として又は遊離塩基として単離す
ることができる。
出発化合物として使用される2,5-ジクロロ安息香酸のアルカリ金属塩及びN-(4
-フルオロフエニル)グリシンのアルカリ金属塩は、市場で入手できる2,5-ジクロ
ロ安息香酸及びN-(4-フルオロフエニル)グリシン夫々から標準法によって容易に
製造される。
上記方法によって得られたセルトインドールは、米国特許第5,112,838号明細
書中に記載されている様に有利に製剤化することができる。
実施例
例１
N-(4-フルオロフエニル)-N-(2-カルボキシフエニル)グリシンの製造
2,5-ジクロロ安息香酸カリウム(100g，0.44モル，１当量)、カリウムN-(4-フ
ルオロフエニル)グリシナート(190g，0.92モル，2.1当量)、炭酸カリウム（36.2
g，0.26モル，0.6当量CO3 --）、ブロンズ銅(copper bronze)(2.8g，0.04モルCu
，0.1当量)及び脱塩水250mlを含有する懸濁液を20.5時間Ｎ2雰囲気下で還流加熱
し、次いで50℃に冷却する。
水2.5ml及び活性炭５gをCu-ブロンズ以外は同種の反応混合物に加える。混合
物を１時間攪拌下に冷やし、濾過する。濾過ケーキを水2×125mlで洗滌する。濾
液を氷(2l)及び37％HCl水溶液(3-400ml)の混合物上に激しい攪拌下で注ぎ、それ
によって粗生成物を微細結晶性黄褐色物質として結晶化する。懸濁液を75−80℃
で30分間攪拌し、15−20℃に冷却し、濾過し、濾過ケーキを水500mlで洗滌し、5
0℃で一晩かけて空気流下に乾燥する。濾液を、N-(4-フルオロフエニル)グリシ
ナートの再生のために集める。
粗生成物の収量：113g(80.3％),融点(mp.)170−86℃。
ＨＰＬＣ-分析：84.2％w/w生成物，10.5％w/w 3-クロロサリチル酸。
上記乾燥粗生成物20gをトルエン200ml中に懸濁し、30分間還流して更に精製す
る。懸濁液を攪拌下に室温に冷却させ、次いで濾過する。濾過ケーキをトルエン
(20ml)で洗滌し、50℃で一晩減圧乾燥する。
収量：17.0g，mp．190-192℃。ＮＭＲ-分析によって測定された純度>98％。
例２
N-(4-フルオロフエニル)-N-(2-カルボキシフエニル)グリシンの製造
2,5-ジクロロ安息香酸カリウム21.0kgを、反応器180ｌに加え、水36.0ｌを加
える。実質上すべての固体が溶解されるまでこの混合物を加熱し（温度60−70℃
）、N-(4-フルオロフエニル)グリシナート25.0kgを徐々に加える。混合物を、す
べての物質が溶解されるまで加熱し、すなわち約80℃で加熱し、K2CO37.67kg、C
u-ブロンズ582g及び水７lの混合物に加える。一緒にされた混合物を一晩（
約15時間）還流し、50℃に冷却する。水５l中に懸濁された活性炭１kg、次いで
水40ｌを加える。混合物を１時間冷却下に攪拌し、濾過助剤で被覆されたヌッチ
エ上で濾過する。濾過ケーキを水10ｌで洗滌し、緑色濾液を37％HCl 22.5ｌと水
30ｌの混合物上に穏やかな加熱（45−50℃）及び攪拌下に約２時間の間に徐々に
注ぐ。混合物を72℃に加熱し、25℃に冷却し、濾過する。濾過ケーキを水(２×1
0ｌ)で洗滌し、60℃で一晩トレイ上で乾燥する。淡黄色結晶性粗生成物の収量26
.7kg。
粗生成物26.7kgを反応器200ｌに移し、トルエン150ｌを加え、混合物をＮ2に
よる遮蔽下に還流温度（90℃）に加熱する。次いで混合物を110℃の温度に達す
るまで蒸留する（蒸留物５ｌ）。トルエン５ｌを加え、混合物を２時間110℃で
還流し、約60℃に冷却し、一晩27℃で放置する。混合物を濾過し、濾過ケーキを
トルエン(3×15ｌ)で洗滌し、乾燥し、それによって純粋な目的生成物21.0kgが
得られる。
例３
1-(4-フルオロフエニル)-3-アセトキシ-5-クロロインドール
N-(4-フルオロフエニル)-N-(2-カルボキシフエニル)グリシン(717.1g，2.22モ
ル）、酢酸ナトリウム(36.4g，0.44モル，0.2当量)及び無水酢酸を、機械作動攪
拌器及び還流コンデンサーを備えた３首フラスコ４ｌ中に存在させる。
懸濁液を還流するまで攪拌下に加熱する。反応混合物を１時間還流し、室温に
氷／水浴上で冷却する。均質な懸濁液を攪拌下に氷(2ｌ)上に注ぎ、pH6−7にな
るまで濃NaOH溶液（約６ｌ）で中和する。中和の間、温度を約30℃以下で保ち、
この際更に氷5−6ｌの添加を必要とする。それによって生成物が沈澱し、濾過に
よって単離する。生成物を水３ｌ及びn-ヘプタン２ｌで十分に洗滌し、60℃で一
晩減圧乾燥する。
収量：600.5g(89.1％），mp．109−12℃
例４
1-(4-フルオロフエニル)-5-クロロインドール
1-(4-フルオロフエニル)-3-アセトキシ-5-クロロインドール(100.0g，0.33モ
ル）をＥｔＯＨ 1000mlに溶解する。次の工程の間、水素化ホウ素ナトリウム
ペレット(18.7g，1.5当量)を還流下に回分的に加える。反応混合物を一晩、還流
攪拌し、室温に冷却する。濃HCl(約50ml，pH１まで)を加え、反応混合物を室温
で１時間攪拌する。脱塩水200mlを加え、得られた懸濁液を濾過する。濾過ケー
キを水50ml、次いでＥｔＯＨ 10mlで洗滌する。生成物を一晩50℃で減圧乾燥す
る。
収量：68.4g(84.7％)，mp.91-93℃。
例５
5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル)-3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)
インドールの製造
5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル)インドール(6.70kg)及び4-ピペリドン-一水
和物、塩酸塩(8.38kg)をＮ2による遮蔽下で200ｌの反応器に移す。酢酸（67ｌ）
を加え、反応混合物を60℃に加熱する。濃HCl(37％，33.5ｌ)を1/2時間加え、次
いで混合物を還流温度（85℃）に加熱し、１時間還流する（最終温度95℃）。30
℃に冷却後、アセトン33.5ｌを加え、次いで更に25℃に冷却する。濾過し、洗滌
（アセトン20ｌ）し、次いで60℃で減圧乾燥し、目的生成物が白色粉末として得
られる。収量8.94kg
例６
1-〔2-〔4-〔5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル)-1H-インドール-3-イル〕-1,2,3
,6-テトラヒドロ-1-ピリジル〕エチル〕-2-イミダゾリジノン
5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル)-3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル
)インドール(6.0kg，16．5モル)、1-(2-クロロエチル)イミダゾロン(3.19kg，1.
3eq)、炭酸ナトリウム（無水）及びメチルイソブチルケトン(60L)を混合する。
反応混合物をＮ2による遮蔽及び攪拌下に９０−９５０℃まで加熱し、一晩この
温度で攪拌する。翌日、反応混合物をまだ熱いうちに濾過する。装置及び濾過ケ
ーキを、別のメチルイソブチルケトン2.5ｌで洗滌する。一緒にされた濾液を結
晶化のために一晩放置する。生成物をヌッチエ上で単離し、n-ヘプタン7.5ｌで
洗滌し、60℃で一晩減圧乾燥する。
収量：5.39kg（74.3％）、mp．146.4℃
例７
l-〔2-〔4-〔5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル)-1-H-インドール-3-イル〕-1-ピ
ペリジニル〕エチル〕-2-イミダゾリジノン、酒石酸塩
1-〔2-〔4-〔5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル)-1H-インドール-3-イル〕-1,2
,3,6-テトラヒドロ-1-ピリジル〕エチル〕-2-イミダゾリジノン(3.5kg)を40℃ま
で加熱しながら酢酸（98−100％，29ｌ）に溶解する。活性炭を加え、懸濁液を
１時間攪拌し、一晩放置し、濾過する。濾過ケーキを酢酸６ｌで洗滌する。一緒
にされた濾液をＮ2によって遮蔽された50ｌの水素化反応器に加える。PtO270gを
加え、装置を閉じ、Ｎ2を５分間吹き込む。水素化を8.25時間Ｈ2-流（2.5ｌ／分
）中で行う。
反応混合物に窒素を吹き込み、活性炭を加え、混合物を密閉されたヌッチエ上
で濾過する。濾液を３つの他の水素化物の対応する濾液と一緒にし（全体で出発
物質14.53kg）、約50℃で減圧蒸発する。濾液を50〜60℃でトルエン3×10ｌでフ
ラッシュする。残留物をエタノール146ｌに溶解し、この懸濁液に脱塩水１６ｌ
中にＬ-(+)酒石酸5.22kgを有する40℃の懸濁液を攪拌下に加える。懸濁液を冷却
又は攪拌せずに一晩放置する。結晶化した酒石酸塩をヌッチエ上で濾過し、エタ
ノール15ｌで洗滌する。
粗酒石酸塩を、エタノール190ｌと脱塩水30ｌから沸騰する（約78℃）まで加
熱して結晶化する。翌日、懸濁液を約18℃に冷却し、酒石酸塩を濾過し、エタノ
ール60ｌで洗滌し、60℃で空気流下に一晩乾燥する。
例８
1-〔2-〔4-〔5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル)-1H-インドール-3-イル〕-1-ピ
ペリジニル〕エチル〕-2-イミダゾリジノン
1-〔2-〔4-〔5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル)-1H-インドール-3-イル〕-1,2
,3,6-テトラヒドロ-1-ピリジル〕エチル〕-2-イミダゾロジオン、酒石酸塩7.96k
gを脱塩水25ｌ中に懸濁し、ジクロロメタン30ｌを加える。全体で27％NaOH-溶液
３ｌ（pH＝９）を攪拌下に懸濁する。混合物を１時間攪拌し（pHはまだ９である
）、その後ジクロロメタン相を分離する。
水相を別のジクロロメタン15ｌで抽出する。一緒にされたジクロロメタン相を
NaSO4で乾燥し、蒸発する。生成物をアセトン５ｌでフラッシュし、アセトン35
ｌを加え、懸濁液を還流まで加熱する。結晶化した生成物は完全に溶解しない。
加熱を中止し、混合物を穏やかに冷却しながら一晩放置する。結晶化した生成物
をヌッチエ上で単離し、別のアセトン５ｌで洗滌し、60℃で空気流下で一晩乾燥
する。
収量：4.90kg（83.2％）、mp．154.7℃.
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，
ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ
Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ
，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ
，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，
ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ
Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ
，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，
ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ
Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ
，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，
ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ
Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．2,5-ジクロロ安息香酸をN-(4-フルオロフエニル)グリシンで銅触媒の存在下 にアリール化することから成るN-(4-フルオロフエニル)-N-(2-カルボキシ-4- クロロフエニル)-グリシンの製造方法に於て、反応式 （式中、Ｍ及びＭ2はアルカリ金属イオンである。） に従って2,5-ジクロロ安息香酸のアルカリ金属塩とN-(4-フルオロフエニル)グ リシンのアルカリ金属塩を水性アルカリ性環境下で銅触媒の存在下に反応させ ることを特徴とする上記方法。 ２．反応を高められた温度で、好ましくは80℃〜媒体の還流温度で、特にほぼ還 流温度で実施する、請求の範囲1記載の方法。 ３．反応媒体が水又は補助溶剤が添加された水である、請求の範囲１又は２記載 の方法。 ４．水を溶剤として使用する、請求の範囲３記載の方法。 ５．水の量が2,5-ジクロロ安息香酸１ｇ当たり10mlより少ない、好ましくは5ml より少ない、請求の範囲３又は４記載の方法。 ６．水の量が2,5-ジクロロ安息香酸１ｇ当たり3.5mlより少ない、好ましくは2.5 mlより少ない、請求の範囲５記載の方法。 ７．使用されるアルカリ金属塩がリチウム-、ナトリウム-又はカリウム塩である 、請求の範囲１ないし６のいずれかに記載の方法。 ８．反応成分の同一塩、好ましくはカリウム塩を使用する、請求の範囲７記載の 方法。 ９．塩基がアルカリ金属炭酸塩、好ましくはLi2CO3，Na2CO3又はK2CO3である、 請求の範囲１ないし８のいずれかに記載の方法。 10．アルカリ金属炭酸塩のアルカリ金属が反応成分のアルカリ金属と同一である 、請求の範囲９記載の方法。 11．塩基が炭酸カリウムである、請求の範囲１ないし８のいずれかに記載の方法 。 12．塩基の量が、2,5-ジクロロ安息香酸の化学量論量よりも多い、請求の範囲１ ないし１１のいずれかに記載の方法。 13．触媒が銅-ブロンズである、請求の範囲１ないし１２のいずれかに記載の方 法。 14．N-(4-フルオロフエニル)グリシンのアルカリ金属塩の量と2,5-ジクロロ安息 香酸のアルカリ金属塩の量の割合が、0.5〜3.0、好ましくは1.0〜2.5、特に2. 0〜2.3モル／モルである、請求の範囲１ないし１３のいずれかに記載の方法。 15．5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル)インドールと4-ピペリドンを鉱酸と酢酸 の混合物中で反応させることを特徴とする、5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル )-3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)インドールの製造方法。 16．4-ピペリドンを4-ピペリドン-水和物、塩酸塩の形で使用する、請求の範囲 １５記載の方法。 17．使用される鉱酸がリン酸、硝酸、硫酸又は塩酸である、請求の範囲１５又は １６記載の方法。 18．使用される鉱酸が濃塩酸である、請求の範囲１７記載の方法。 19．5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル)インドール１当量あたり4-ピペリドン少 なくとも1.5当量を使用する、請求の範囲１５又は１６記載の方法。 20．5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル)インドール１当量あたり4-ピペリドン少 なくとも1.75当量を使用する、請求の範囲１９記載の方法。 21．5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル)インドール１当量あたり4-ピペリドン少 なくとも2.0当量を使用する、請求の範囲２０記載の方法。 22．塩酸を5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル)インドール１gあたり濃塩酸少なく とも2.5lの量で使用する、請求の範囲１８記載の方法。 23．5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル)インドール１gあたり酢酸少なくとも８ml を使用する、請求の範囲１５又は１６記載の方法。 24．5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル)インドール１gあたり酢酸少なくとも10ml を使用する、請求の範囲２３記載の方法。 25．5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル)インドール１gあたり酢酸10-14mlを使用 する、請求の範囲２４記載の方法。 26．前記割合が5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル)インドール１gあたり濃塩酸3. 5〜5mlである、請求の範囲２２記載の方法。 27．酢酸と濃塩酸の比率が２：１〜４：１(容量／容量)である、請求の範囲１８ 記載の方法。 28．請求の範囲１ないし１４のいずれかに記載の方法に従ってN-(4-フルオロフ エニル)-N-(2-カルボキシ-4-クロロフエニル)グリシンを製造し及び（又は） 請求の範囲１５ないし２７のいずれかに記載の方法に従って5-クロロ-1-(4-フ ルオロフエニル)-3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)インドールを製 造することを特徴とする、セルトインドールの製造方法。 29．ａ）2,5-ジクロロ安息香酸のアルカリ金属塩とN-(4-フルオロフエニル)グリ シンのアルカリ金属塩を水性アルカリ性環境下に銅触媒の存在下に反応させ て、N-(4-フルオロフエニル)-N-(2-カルボキシ-4-クロロフエニル)グリシン を請求の範囲１ないし１４のいずれかに記載の方法に従って製造し、 ｂ）N-(4-フルオロフエニル)-N-(2-カルボキシ-4-クロロフエニル)グリシンを 、無水酢酸／酢酸アルカリ金属塩、好ましくは酢酸ナトリウムを用いて閉環 して、対応する3-アセトキシ-インドールとし、 ｃ）3-アセトキシ-インドールを還元し、次いで ｄ）H2Oを離脱し、それによって5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル)インドール が得られ、 ｅ）酢酸と濃HClの混合物中で請求の範囲15ないし27のいずれかに記載の方法 に従って5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル)インドールと4-ピペリドンを反 応させ、 ｆ）5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル)-3-(ピペリジン-4-イル)インドールを 得るために、生じた5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル)-3-(1,2,3,6-テトラ ヒドロピリジン-4-イル)インドールを還元し、 ｇ）上記ｆ）の生成物と1-(2-クロロエチル)-2-イミダゾリジノンを反応させ るか又は ｈ）5-クロロ-1-(4-フルオロフエニル)-3-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4- イル)インドールと1-(2-クロロエチル)-2-イミダゾリジノンを反応させ、次 いで生成物を還元し、それによってセルトインドールが得られることを 特徴とする、セルトインドールの製造方法。
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