HU226858B1 - Method of manufacturing sertindole and its intermedier - Google Patents

Method of manufacturing sertindole and its intermedier Download PDF

Info

Publication number
HU226858B1
HU226858B1 HU0003365A HUP0003365A HU226858B1 HU 226858 B1 HU226858 B1 HU 226858B1 HU 0003365 A HU0003365 A HU 0003365A HU P0003365 A HUP0003365 A HU P0003365A HU 226858 B1 HU226858 B1 HU 226858B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
fluorophenyl
process according
alkali metal
glycine
chloro
Prior art date
Application number
HU0003365A
Other languages
English (en)
Inventor
Sommer Michael Bech
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of HUP0003365A2 publication Critical patent/HUP0003365A2/hu
Publication of HUP0003365A3 publication Critical patent/HUP0003365A3/hu
Publication of HU226858B1 publication Critical patent/HU226858B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • C07C227/06—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid
    • C07C227/08—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups by addition or substitution reactions, without increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton of the acid by reaction of ammonia or amines with acids containing functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás 1-[2-[4-[5-klór-1-(4-fluorfeniI)-1 H-indol-3-iIj-1 -piperidinil]-etil]-2-imidazolidinon ajánlott INN (International nonproprietary name=nemzetközileg ajánlott triviális név): sertindole - és kiindulási anyaga, azaz az N-(4-fluor-fenil)-N-(2-karboxi-4klór-fenil)-glicin előállítására. A találmány szerinti eljárásban felhasznált egy másik köztitermék, azaz az 5-klór-1-(4-fluor-fenil)-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)indol előállítását ugyancsak ismertetjük.
A sertindole az (I) képletű, jól ismert antipszichotikus hatású vegyület. A vegyületet a 4 710 500 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, illetve antipszichotikus aktivitását az 5 112 838 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik. A sertindole hatékony centrálisán aktív 5-HT2 receptor antagonista in vivő, továbbá a szakirodalom szerint aktív olyan modellkísérletekben, amelyek jelzik az adott vegyület szorongás, magas vérnyomás, drogokkal való visszaélés és kognitív rendellenességek kezelésére való felhasználhatóságát. A legutóbbi időkben különböző klinikai kísérletsorozatokban kifejtett antipszichotikus hatása is ismertetésre került - lásd Psychopharmacology, 124, 168-175(1996).
A 4 710 500 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban 1 -aril-3-(piperazinil-, tetrahidropiridinil- vagy -piperidil)-indol-származékok egy csoportja - beleértve a sertindole-t - került ismertetésre. Az ilyen típusú vegyületek előállítására általánosságban számos módszert ismertettek, amelyek közül egyesek felhasználhatók a sertindole előállítására. Ezek a módszerek a következők voltak:
a) megfelelően szubsztituált 1-arilindol-származék reagáltatása egy megfelelő 1-szubsztituált 4-piperidonnal, majd a képződött tetrahidropiridilszármazék redukálása;
b) egy megfelelő 1-szubsztituálatlan indolszármazék arilezése;
c) az indolgyűrű 2-helyzetében oxocsoportot hordozó megfelelő vegyület redukálása.
A sertindole specifikusan megnevezésre került, azonban előállítására nem írtak le kísérleti módszert.
Perregaard és munkatársai a J. Med. Chem., 35,
1092-1101 (1992) szakirodalmi helyen ismertetnek egy új módszert sertindole előállítására. E módszer abban áll, hogy köztitermékként 5-klór-1-(4-fluor-fenil)-indolt 4-piperidonnal reagáltatnak trifluor-ecetsav és ecetsav elegyében, a képződött 5-klór-1 -(4-fluor-fenil)3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-indolt redukálják, az ekkor kapott 5-klór-1-(4-fluor-fenil)-3-(piperidin-4-il)-indolt pedig 1-(2-klór-etil)-2-imidazolidinonnal reagáltatják kálium-karbonát és kálium-jodid jelenlétében metilizobutil-ketonban. A kiindulási anyagként használt 5-klór-1-(4-fluor-fenil)-indolt a megfelelő 3-acetoxi-indolból állították elő metanolban nátrium-bór-hidriddel végzett redukálás, majd savas körülmények között a víz ezt követő eliminálása útján. A 3-acetoxi-indolt N-(4-fluor-fenil)-N-(2-karboxi-4-klór-fenil)-glicinből állították elő a szakirodalomból ismert módszerekkel.
Az N-(4-fluor-fenil)-N-(2-karboxi-4-klór-fenil)-glicin előállítására Perregaard és munkatársai a Dansk Kérni,
3, 6-9 (1995) szakirodalmi helyen ismertetnek egy módszert. E módszer szerint az említett glicinszármazékot úgy állítják elő, hogy 2,5-diklór-benzoesavat N-(4-fluorfenil)-glicinnel reagáltatnak rézkatalizátor jelenlétében. A kétféle sav káliumsóit hasznosítják kálium-karbonát jelenlétében, oldószerként N-metil-pirrolidont használva.
Megállapítottuk azonban, hogy a fenti eljárások nem hasznosíthatók ipari méretekben. Az összhozamok igen alacsonyak, továbbá az eljárások végrehajtása során olyan reaktánsokat vagy oldószereket kell hasznosítani, amelyek iparilag nem alkalmazhatók, és egyes esetekben nem is engedélyezettek nagyüzemi méretekben való hasznosításra környezetvédelmi vagy biztonsági okokból. Továbbá az N-metil-pirrolidon vízoldékonyságára tekintettel a reakcióelegy feldolgozása igen körülményes, az N-metil-pirrolidon regenerálása ugyanakkor költséges és időrabló.
Következésképpen a találmány célja új eljárás kidolgozása sertindole ipari méretekben való előállítására.
Felismertük, hogy a sertindole előállítására szolgáló eljárás fő limitáló lépése az N-(4-fluor-fenil)-N-(2-karboxi-4-klór-fenil)-glicin előállítása, illetve az 5-klór-1(4-fluor-fenil)-indol 4-piperidonnal való reagáltatása.
A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás N-(4-fluor-fenil)-N-(2-karboxi-4-klór-fenil)-glicin előállítására. Az eljárásra az jellemző, hogy 2,5-diklór-benzoesavnak egy alkálifémsóját N-(4-fluor-fenil)-glicin egy alkálifémsójával reagáltatjuk vizes bázikus közegben rézkatalizátor jelenlétében, majd egy vizes savval kezelést végzünk, miként ezt az 1. reakcióvázlatban bemutatjuk. Ebben a reakcióvázlatban M1 és M2 jelentése alkálifémion.
Perregaard és munkatársai által a korábbiakban említett Dansk Kérni szakirodalmi helyen ismertetett módszer szerint a reaktánsok káliumsóit hasznosító reagáltatást N-metil-pirrolidonban kell végrehajtani. Az N-metil-pirrolidon alkalmazása azonban szükségessé tesz időt rabló extrakciós feldolgozást, ugyanakkor a reagáltatás során jelentős mennyiségekben kátrányszerű melléktermékek képződtek. A reakció-hőmérséklet 120-130 °C volt.
N-metil-pirrolidon helyett a reagáltatást vizes közegben végrehajtva nagyobb hozamok és ugyanakkor elhanyagolható mennyiségben keletkező kátrányszerű melléktermékek észlelhetők. Továbbá a reakcióelegy feldolgozása egyszerű, vizes közeg alkalmazása jelentős környezetvédelmi előnyöket biztosít. Végül a reakció-hőmérséklet a vizes közeg forráspontjára vagy ennél alacsonyabb hőmérsékletre csökkenthető.
Az 5-klór-1 -(4-fIuor-feniI)-3-( 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-indol úgy állítható elő, hogy 5-klór-1 -(4-fluor-fenil)-indolt 4-piperidonnal reagáltatunk egy ásványi sav és ecetsav elegyében például a 2. reakcióvázlatban bemutatott módon. Ecetsav és egy ásványi sav elegyének használata trifluor-ecetsav és ecetsav elegye helyett lényeges környezetvédelmi előnyöket biztosít. Továbbá a trifluor-ecetsav igen illékony és agresszív, ezért alkalmatlan nagyüzemi hasznosításra. Elkerülhető továbbá a nemkívánatos (II) képletű bisz-szubsztituált piperidinszármazék képződése.
HU 226 858 Β1
A találmány egy további aspektusában a sertindole új előállítására vonatkozik. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy N-(4-fluor-fenil)-N-(2-karboxi-4-klór-fenil)-glicint állítunk elő 2,5-diklór-benzoesav egy alkálifémsójának és N-(4-fluor-fenil)-gIicin egy alkálifémsójának rézkatalizált reagáltatása útján vizes bázikus környezetben rézkatalizátor jelenlétében.
A 2,5-diklór-benzoesav egy alkálifémsójának N-(4-fluor-fenil)-glicin egy alkálifémsójával való reagáltatását megemelt hőmérsékleten, célszerűen 80 °C és az alkalmazott közeg forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen a forráspont körüli hőmérsékleten hajtjuk végre.
A leírásban és az igénypontokban a „vizes közeg” kifejezés alatt vizet, illetve víz és egy társoldószer, például etilénglikol elegyét értjük. Előnyösen vízként ásványmentesített, ionmentesített vagy desztillált vizet hasznosítunk.
A reaktánsok előnyös alkálifémsói a lítium-, nátrium- vagy káliumsók, célszerűen a reaktánsok azonos sóit hasznosítjuk. Még előnyösebben káliumsókat hasznosítunk.
Fontos, hogy a reagáltatás során képződött hidrogén-kloridot semlegesítsük nemkívánatos mellékreakciók elkerülése céljából. A reakcióelegy bázikus lehet egy bázis, például egy alkálifém-hidroxid, alkálifémacetát, alkálifém-karbonát, alkálifém-hidrogén-karbonát, alkálifém-foszfát vagy alkálifém-citrát adagolása útján. Előnyösen alkálifém-karbonátokat, például lítium-karbonátot, nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot használunk. Célszerűen ugyanolyan alkálifémet hasznosítunk, mint a reaktánsok esetében. A bázis előnyösen kálium-karbonát. A bázis mennyisége előnyösen nagyobb, mint a 2,5-diklór-benzoesav sztöchiometrikus mennyisége. Ugyanakkor a megnövelt [OH-] a 2,5-diklór-benzoesav hidrolízisét okozhatja, ezáltal csökkentve a hozamot. Ezért a bázist célszerűen fokozatosan adagoljuk az eljárás során.
Katalizátorként bármely Cu(0)-katalizátort, előnyösen rézbronzot hasznosítunk. A katalizátort értelemszerűen katalitikus mennyiségekben adagoljuk. A specifikus mennyiség nem lényeges, illetve könnyen meghatározható az átlagos tudású szakember által.
Az N-(4-fluor-fenil)-glicin alkálifémsójának a 2,5-diklór-benzoesav alkálifémsójára vonatkoztatott aránya célszerűen 0,5 és 3,0, előnyösen 1,0 és 2,5, különösen előnyösen 2,0 és 2,3 mol/mol közötti. A fölös N-(4-fluor-fenil)-glicin regenerálható.
A reagáltatást célszerűen minimális mennyiségű, technikailag még egyáltalán kivitelezhető vizes oldószer jelenlétében hajtjuk végre. így a hozam növelhető az oldószer mennyiségének csökkentésével. A víz mennyisége előnyösen 10 ml/g 2,5-diklór-benzoesav értéknél, még előnyösebben 5 ml/g értéknél, különösen előnyösen 3,5 ml/g értéknél és a leginkább előnyösen 2,5 ml/g értéknél kevesebb.
A reakcióidő nem igazán lényeges, szintén egyszerűen meghatározható átlagos tudású szakember által.
A reakcióelegy feldolgozását híg vizes savval végrehajthatjuk egyszerűen úgy, hogy a szűrt reakcióelegyet hozzáadjuk híg savhoz, ezáltal kicsapva a terméket. A termék tovább tisztítható forró toluollal vagy vizes etanolból végzett átkristályosítás útján. A híg vizes sav előnyösen sósav.
Ami az 5-klór-1-(4-fluor-fenil)-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-indol előállítását illeti, az 5-klór-1 -(4-fluorfenil)-indol 4-piperidonnal való reagáltatásakor az ásványi sav előnyösen foszforsav, salétromsav, kénsav vagy sósav, például 30 tömeg%-nál töményebb vizes sósavoldat, különösen tömény sósavoldat. Tömény sósavoldat alatt mintegy 37 tömeg%-os vizes sósavoldatot értünk.
A 4-piperidont előnyösen 4-piperidon-hidrokloridhidrátként hasznosítjuk.
A reagáltatást előnyösen a piperidon-hidrokloridhidrát fölöslegének jelenlétében hajtjuk végre. Előnyösen 1 mólekvivalens 5-klór-1-(4-fluor-fenil)-indolra vonatkoztatva 1,5 mólekvivalensnél több, még előnyösebben 1,75 mólekvivalensnél több 4-piperidont hasznosítunk. Célszerű 2,0 mólekvivalens alkalmazása.
Fontos, hogy elegendő sav legyen jelen megfelelő hozamok biztosítása céljából. Ha ásványi savként sósavat használunk, akkor mennyisége előnyösen 1 g 5-klór-1-(4-fluor-fenil)-indolra vonatkoztatva legalább
2,5 ml tömény sósavoldat. Még előnyösebben 1 g 5-klór-1-(4-fluor-fenil)-indolra vonatkoztatva 3,5-5 ml tömény sósavoldatot használunk.
Az alkalmazott ecetsav mennyiségének elegendőnek kell lennie ahhoz, hogy a reakció technikailag végrehajtható legyen. Célszerűen 1 g 5-klór-1 -(4-fluor-fenil)-indolra vonatkoztatva legalább 8 ml ecetsavat, előnyösen legalább 10 ml ecetsavat, még előnyösebben 10-14 ml ecetsavat hasznosítunk. Az ecetsav és a tömény sósavoldat közötti arány előnyösen 2,1 és 4,1 térfogat/térfogat közötti.
A reagáltatást célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a piperidon-hidroklorid-hidráthoz cseppenként hozzáadjuk az 5-klór-1-(4-fluor-fenil)-indol forró ecetsavval készült oldatát, vagy pedig a kétféle reaktánst összekeverjük ecetsav és az ásványi sav elegyében, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával forralást végzünk. A reakcióidő egyszerűen meghatározható átlagos tudású szakember által.
A köztiterméket tartalmazó reakcióelegy szokásos módon dolgozható fel.
A sertindole előállítására szolgáló további művelet abban áll, hogy az N-(4-fluor-fenil)-N-(2-karboxi-4-klórfenil)-glicint a megfelelő 3-acetoxi-indol-származékká ciklizáljuk például ecetsavanhidridet hasznosítva egy alkálifém-acetát, például nátrium-acetát jelenlétében. Az 5-klór-1-(4-fluor-fenil)-indolt azután a 3-acetoxi-indolból kapjuk redukálás, majd ezt követően a víz eliminálása útján. A képződött 5-klór-1-(4-fluor-fenil)-indolt ezután 4-piperidonnal reagáltatjuk az előzőekben ismertetett módon, majd a képződött 5-klór-1 -(4-fluor-fenil)-3-( 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-indolt redukáljuk, az ekkor képződött 5-klór-1-(4-fluor-fenil)-3-(piperidin4- il)-indolt 1-(2-klór-etil)-2-imidazolidinonnal reagáltatjuk sertindole előállítása céljából. Alternatív módon az
5- klór-1 -(4-fl uor-fe n i I )-3-( 1,2,3,6-tetrah idropi ridi η-4-i I )3
HU 226 858 Β1 indolt először 1-(2-klór-etil)-2-imidazolidinonnal reagáltathatjuk, majd ezután hajthatjuk végre a redukálást, amikor sertindole-t kapunk. Az utóbbit azután egy savaddíciós só, például tartarátsó vagy pedig szabad bázis formájában különíthetjük el.
A kiindulási anyagokként használt 2,5-diklórbenzoesav-alkálifémsók és N-(4-fluor-fenil)-glicin-alkálifémsók egyszerűen előállíthatok kereskedelmi forgalomban kapható 2,5-diklór-benzoesavból, illetve N-(4-fluor-fenil)-glicinből, szokásos módszerekkel.
A találmány szerinti eljárással előállított sertindole gyógyászati készítménnyé alakítható célszerűen az 5 112 838 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
N-(4-Fluor-fenil)-N-(2-karboxi-fenil)-glicin előállítása
100 g (0,44 mól, 1 mólekvivalens) 2,5-diklórbenzoesav-káliumsó, 190 g (0,92 mól, 2,1 mólekvivalens) N-(4-fluor-fenil)-glicin-káliumsó, 36,2 g (0,26 mól, 0,6 mólekvivalens) karbonátion (réz-karbonát), 2,8 g (0,04 mól Cu, 0,1 mólekvivalens) rézbronz és 250 ml ionmentesített víz szuszpenzióját nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 20,5 órán át forraljuk, majd 50 °C hőmérsékletre lehűtjük.
A reakcióelegyhez - amely a rézbronz kivételével homogén - ezután 2,5 ml vizet és 5 g aktív szenet adunk, majd a reakcióelegyet egy órán át keverés közben lehűlni hagyjuk. Szűrés után a kapott szűrőlepényt 125-125 ml vízzel kétszer mossuk, majd a szűrletet 2 I jég és 3-400 ml 37 tömeg%-os vizes sósavoldat keverékébe öntjük intenzív keverés közben. Ekkor a nyerstermék kristályosodik ki finom, kristályos, sárgásbarna anyagként. A szuszpenziót 75-80 °C hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 15-20 °C hőmérsékletre lehűtjük és szűrjük. A szűrőlepényt 500 ml vízzel mossuk, majd levegőáramban egy éjszakán át 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. A szűrletet összegyűjtjük az N-(4-fluor-fenil)-glicin-kálium-só regenerálása céljából.
A nyerstermék hozama: 113 g (80,3%), olvadáspontja: 170-186 °C. HPLC-elemzés: 84,2 tömeg% termék, 10,5 tömeg% 3-klór-szalicilsav.
Az így kapott nyerstermékből 20 g-ot tovább tisztítunk úgy, hogy 200 ml toluollal alkotott szuszpenzióját visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, a szuszpenziót szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk keverés közben és végül szűrjük. A szűrőlepényt 20 ml toluollal mossuk, majd vákuumban egy éjszakán át 50 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 17,0 g 190-192 °C olvadáspontú terméket kapunk. Tisztasága 98 tömeg%nál több NMR-elemzés tanúsága szerint.
2. példa
N-(4-Fluor-fenil)-N-(2-karboxi-fenil)-glicin előállítása
180 l-es reaktorba bemérünk 21,0 kg 2,5-diklórbenzoesav-káliumsót, majd 36 I vizet. Az így kapott keveréket keverés közben addig melegítjük, míg a szilárd anyagok lényegében teljes mennyisége fel nem oldódik (ehhez 60-70 °C elérésére van szükség), majd lassan beadagolunk 25,0 kg N-(4-fluor-fenil)-glicin-káliumsót. A reakcióelegyet addig keverjük, míg a szilárd anyag teljes mennyisége fel nem oldódik, azaz közel 80 °C hőmérsékleten, majd 7,67 kg kálium-karbonátot, 582 kg rézbronzot és 7 I vizet adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át (mintegy 15 óra) forraljuk, majd 50 °C hőmérsékletre lehűtjük. 5 I vízben 1 kg aktív szenet szuszpendálunk, majd az így kapott szuszpenziót a reakcióelegyhez hozzáadjuk. Ezután 40 I vizet adagolunk, majd a reakcióelegyet hűtés közben egy órán át keverjük. Ezután szűrési segédanyaggal borított nutchszűrőn szűrést végzünk. A szűrőlepényt 10 I vízzel mossuk, majd a zöld színű szűrletet lassan, közel 2 óra leforgása alatt beleöntjük 22,5 I 37 tömeg%-os vizes sósavoldat és 30 I víz elegyébe gyenge melegítés (45-50 °C) és keverés közben. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 72 °C hőmérsékletre felmelegítjük, majd 25 °C hőmérsékletre lehűtjük és szűrjük. A szűrőlepényt 10-101 vízzel kétszer mossuk, majd tálcákon egy éjszakán át 60 °C hőmérsékleten szárítjuk, így 26,7 kg mennyiségben halványsárga kristályos nyersterméket kapunk.
A 26,7 kg nyersterméket bemérjük 200 1-es reaktorba, majd 150 I toluolt adagolunk. Az így kapott keveréket nitrogéngáz-atmoszférában forráspontra, azaz 90 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakcióelegyet desztilláljuk addig, míg a hőmérséklet 110 °C értéket el nem ér (5 I desztillátum távozik). Ezután 5 I toluolt adagolunk, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 110 °C hőmérsékleten két órán át forraljuk, közel 60 °C hőmérsékletre visszahűtjük és egy éjszakán át 27 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrőlepényt 15-15 I toluollal háromszor mossuk és szárítjuk, így 21,0 kg mennyiségben a tiszta cím szerinti vegyületet kapjuk.
3. példa
-(4-Fluor-fenil)-3-acet-oxi-5-klór-indol előállítása
Mechanikai keverővei és visszafolyató hűtővel ellátott, 4 l-es háromnyakú lombikba bemérünk 717,1 g (2,22 mól) N-(4-fluor-fenil)-N-(2-karboxi-fenil)-glicint,
36,4 g (0,44 mól, 0,2 mólekvivalens) nátrium-acetátot és ecetsavanhidridet. Az így kapott szuszpenziót keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásig melegítjük, majd forrásponton tartjuk egy órán át. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük jeges-vizes fürdőben, majd a homogén szuszpenziót keverés közben 2 I jégre öntjük, és ezt követően 6-7 pHértékre semlegesítjük közel 6 I tömény vizes nátriumhidroxid-oldat adagolása útján. Semlegesítés során a hőmérsékletet 30 °C hőmérséklet körül tartjuk, ehhez további 5-6 I jég adagolására van szükség. Ekkor a termék kicsapódik, majd szűréssel elkülöníthető. A terméket 3 I vízzel és 2 I n-heptánnal alaposan átmossuk, majd egy éjszakán át vákuumban 60 °C hőmérsékleten
HU 226 858 Β1 szárítjuk. Hozam: 600,5 g (89,1%), olvadáspont: 109-112°C.
4. példa
1-(4-Fluor-fenil)-5-klór-indol előállítása
1000 ml etanolban feloldunk 100,0 g (0,33 mól) 1-(4-fluor-fenil)-3-acetoxi-5-klór-indolt, majd ezt követően kis adagokban visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben egy óra leforgása alatt 18,7 g (1,5 mólekvivalens) mennyiségben pelletizált nátrium-bór-hidridet adagolunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át keverés közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. Ekkor a pH-érték 1-re való beállítása céljából közel 50 ml tömény vizes sósavoldatot adagolunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezután 200 ml ásványmentesített vizet adagolunk, majd a képződött szuszpenziót szűrjük. A szűrőlepényt további 50 ml vízzel és 10 ml etanollal mossuk, majd a terméket egy éjszakán át vákuumban 50 °C hőmérsékleten szárítjuk.
Hozam: 68,4 g (84,7%), olvadáspont: 91-93 °C.
5. példa
5-Klór-1-(4-fluor-fenil)-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin4-il)-indol előállítása
Nitrogéngáz-atmoszférában 200 l-es reaktorba bemérünk 6,70 kg 5-klór-1-(4-fluor-fenil)-indolt és 8,38 kg 4-piperidon-hidroklorid-monohidrátot, majd 67 I ecetsavat adagolunk és a reakcióelegyet 60 °C hőmérsékletre felmelegítjük. Ezután félóra leforgása alatt 33,5 I 37 tömeg%-os vizes sósavoldatot adagolunk, majd a kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 85 °C-ra felmelegítjük és ezen a hőmérsékleten egy órán át forraljuk, amikor a véghőmérséklet 95 °C-ra áll be. 30 °C-ra való lehűtés után 33,5 I acetont adagolunk, majd a reakcióelegyet tovább hűtjük 25 °C hőmérsékletre. Szűrés, 20 I acetonnal való mosás és 60 °C hőmérsékleten vákuumban végzett szárítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk 8,94 kg mennyiségben fehér színű porként.
6. példa
1-[2-[4-[5-Klór-1-(4-fluor-fenil)-1H-indol-3-il]1,2,3,6-tetrahidro-1-piridil]-etil]-2-imidazolidinon előállítása
Összekeverünk 6,0 kg (16,5 mól) 5-klór-1-(4-fluorfenil)-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-indolt, 3,19 kg (1,3 mólekvivalens) 1-(2-klór-etil)-imidazolont, vízmentes nátrium-karbonátot és 60 ml metil-izobutil-ketont, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában keverés közben 90-95 °C hőmérsékletre felmelegítjük, ezután ezen a hőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A következő napon a reakcióelegyet még forrón szűrjük. A reaktort és a szűrőlepényt további
2,5 I metil-izobutil-ketonnal mossuk, majd a szűrletet a mosófolyadékkal elegyítjük és ezután egy éjszakán át kristályosítás céljából állni hagyjuk. A terméket nutchszűrőn elkülönítjük, 7,5 I n-heptánnal mossuk és 60 °C hőmérsékleten vákuumban egy éjszakán át szárítjuk. Hozam: 5,39 kg (74,3%), olvadáspont: 146,4 °C.
7. példa
1-[2-[4-[5-Klór-1-(4-fluor-fenil)-1H-indol-3-il]-1piperidinil]-etil]-2-imidazolidinon-tartarát előállítása
3,5 kg 1-[2-[4-[5-klór-1-(4-fluor-fenil)-1 H-indol-3-il]1,2,3,6-tetrahidro-1 -piridil]-etil]-2-imidazolidinont feloldunk 29 I 98-100%-os ecetsavban 40 °C hőmérsékleten való melegítés közben, majd a kapott oldathoz aktív szenet adunk. Az így kapott szuszpenziót egy órán át keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk és szűrjük. A szűrőlepényt 6 I ecetsavval mossuk. Az egyesített szűrletet 50 l-es hidrogénezőreaktorba bemérjük nitrogéngázpárna alatt, majd 70 g platina-dioxidot adagolunk, a berendezést lezárjuk és 5 percen át nitrogéngázt fúvatunk át. A hidrogénezést 2,5 l/perc sebességű hidrogéngázáramban végezzük 8,25 órán át. Ezután a reakcióelegyen ismét nitrogéngázt fúvatunk át, majd aktív szenet adagolunk, és a reakcióelegyet zárt nutchszűrőn átszűrjük A szűrletet kombináljuk 3 további hidrogénezés során kapott szűrlettel (ez összesen 14,53 kg kiindulási anyagnak felel meg), majd vákuumban közel 50 °C hőmérsékleten bepárlást végzünk. A szűrletet ezután 50-60 °C hőmérsékleten 10-10 I toluollal háromszor kezeljük. A maradékot 146 I etanolban feloldjuk, majd az így kapott szuszpenzióhoz keverés közben hozzáadjuk 5,22 kg L-(±)-borkősav 16 I ásványmentesített vízzel készült, 40 °C hőmérsékletű szuszpenzióját. Az ekkor kapott szuszpenziót hűtés és keverés nélkül egy éjszakán át állni hagyjuk. A kristályosodott tartarátsót nutch-szűrőn kiszűrjük, majd 15 I etanollal mossuk.
A nyers tartarátsót 190 I etanol és 30 I ásványmentesített víz elegyéből átkristályosítjuk úgy, hogy forrásig (78 °C hőmérséklet) felmelegítjük, a kapott szuszpenziót egy éjszakán át állni hagyjuk hűtés vagy keverés nélkül kristályosodás céljából, a következő nap a szuszpenziót közel 18 °C hőmérsékletre lehűtjük és a tartarátsót kiszűrjük. Végül 60 I etanollal való mosás, majd egy éjszakán át levegőáramban 60 °C hőmérsékleten végzett szárítás útján kapjuk a terméket.
8. példa
1-[2-[4-[5-Klór-1-(4-fluor-fenil)-1H-indol-3-il]-1piperidinil]-etil]-2-imidazolidinon előállítása
I ásványmentesített vízben 7,96 kg 1-[2-[4-[5-klór1 -(4-fluor-feni I )-1 H-indol-3-i l]-1,2,3,6-tetrah id ro-1 -piridil]etil]-2-imidazolodinon-tartarátot szuszpendálunk, majd 30 I diklór-metánt adagolunk. Ezután a szuszpenzióhoz keverés közben összesen 3 I 27%-os, 9 pH-értékű vizes nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk, majd egy órán át keverést végzünk (ekkor a pH-érték még 9), majd a diklór-metános fázist elválasztjuk. A vizes fázist további 15 I diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános fázisokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A terméket 5 I acetonnal átöblítjük, majd 35 I acetont adagolunk és a kapott szuszpenziót visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásba hozzuk. A kristályos termék nem oldódik fel teljesen. A melegítést megszakítjuk, majd a reakcióelegyet enyhe hűtés közben egy éjszakán át állni hagyjuk. A kristályos terméket nutch-szűrőn kiszűrjük, további 5 I acetonnal mossuk
HU 226 858 Β1 és 60 °C hőmérsékleten levegőáramban egy éjszakán át szárítjuk.
Hozam: 4,90 kg (83,2%), olvadáspont: 154,7 °C.

Claims (15)

1. Eljárás az (V) képletű N-(4-fluor-fenil)-N-(2-karboxi-4-klór-fenil)-glicin előállítására 2,5-diklór-benzoesav N-(4-fluor-fenil)-glicinnel való rézkatalizált arilezése útján, azzal jellemezve, hogy 2,5-diklór-benzoesav (III) általános képletű alkálifémsóját N-(4-fluor-fenil)-glicin (IV) általános képletű alkálifémsójával - a (III) és (IV) általános képletekben M·, és M2 alkálifématomot jelentenek - reagáltatjuk vizes bázikus közegben rézkatalizátor jelenlétében, majd egy híg vizes savval kezelést végzünk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást megemelt hőmérsékleten, előnyösen 80 °C és az alkalmazott reakcióközeg forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten, különösen az utóbbi hőmérsékleten hajtjuk végre.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy reakcióközegként vizet vagy víz és egy társoldószer elegyét használjuk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként vizet használunk.
5. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a víz mennyiségét 1 g 2,5-diklórbenzoesavra vonatkoztatva 10 ml-nél kisebb, előnyösen 5 ml-nél kisebbre állítjuk be.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a víz mennyiségét 1 g 2,5-diklór-benzoesavra vonatkoztatva 3,5 ml-nél kisebb, előnyösen 2,5 ml-nél kisebbre állítjuk be.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkálifémsókként lítium-, nátrium- vagy káliumsókat használunk.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reaktánsokat azonos só, előnyösen káliumsó formájában használjuk.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként egy alkálifém-karbonátot, előnyösen lítium-karbonátot, nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot használunk.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan alkálifém-karbonátot használunk, amelyben az alkálifém azonos a reaktánsokban lévő alkálifémmel.
11. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként kálium-karbonátot használunk.
12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bázisból a 2,5-diklórbenzoesav sztöchiometrikus mennyiségének megfelelő mennyiségnél többet használunk.
13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként rézbronzot használunk.
14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az N-(4-fluor-fenil)-glicin alkálifémsója és a 2,5-diklór-benzoesav alkálifémsója közötti mennyiségi arányt 0,5 és 3,0, előnyösen 1,0 és
2,5 különösen előnyösen 2,0 és 2,3 mol/mol közötti értékre állítjuk be.
15. Eljárás sertindole előállítására, ahol
i) N-(4-fluor-fenil)-N-(2-karboxi-4-klór-fenil)-glicint a megfelelő 3-acetoxi-indollá ciklizálunk ecetsavanhidrid és egy alkálifém-acetát, előnyösen nátriumacetát elegyével;
ii) a 3-acetoxi-indolt redukáljuk;
iii) ezután vízeliminálást hajtunk végre és így 5-klór-1 (4-fluor-fenil)-indolt állítunk elő;
iv) 5-klór-1-(4-fluor-fenil)-indolt 4-piperidonnal reagáltatunk ecetsav és tömény sósav elegyében;
v) a kapott 5-klór-1-(4-fluor-fenil)-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridiη-4-iI)-indolt 5-klór-1 -(4-fluor-feniI)-3-(piperidin4-il)-indollá redukáljuk;
vi) az v) lépés szerinti terméket 1-(2-klór-etil)-2-imidazolidinonnal reagáltatjuk, vagy vii) 5-klór-1-(4-fluor-fenil)-3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin4-il)-indolt 1-(2-klór-etil)-2-imidazolidinonnal reagáltatunk, majd a kapott terméket redukáljuk és így sertindole-t állítunk elő, azzal jellemezve, hogy a kiindulási anyagként használt N-(4-fluor-fenil)-N-(2-karboxi-4-klór-fenil)-glicint az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti eljárással állítjuk elő 2,5-diklór-benzoesav egy alkálifémsóját N-(4-fluorfenil)-glicin egy alkálifémsójával reagáltatva vizes bázikus közegben rézkatalizátor jelenlétében.
HU0003365A 1997-05-09 1998-05-07 Method of manufacturing sertindole and its intermedier HU226858B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4601197P 1997-05-09 1997-05-09
DK53697 1997-05-09
PCT/DK1998/000183 WO1998051685A1 (en) 1997-05-09 1998-05-07 Method of manufacturing sertindole

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0003365A2 HUP0003365A2 (hu) 2001-10-28
HUP0003365A3 HUP0003365A3 (en) 2009-06-29
HU226858B1 true HU226858B1 (en) 2009-12-28

Family

ID=26064179

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0003365A HU226858B1 (en) 1997-05-09 1998-05-07 Method of manufacturing sertindole and its intermedier

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6335463B1 (hu)
EP (2) EP0983264B1 (hu)
JP (1) JP2002515904A (hu)
KR (2) KR100627616B1 (hu)
CN (2) CN1243001C (hu)
AT (2) ATE258929T1 (hu)
AU (1) AU731835B2 (hu)
BG (1) BG64007B1 (hu)
BR (1) BR9808740A (hu)
CA (1) CA2288334C (hu)
CZ (2) CZ298509B6 (hu)
DE (2) DE69821477T2 (hu)
DK (2) DK0983264T3 (hu)
EA (1) EA003248B1 (hu)
ES (2) ES2213897T3 (hu)
HK (1) HK1029583A1 (hu)
HU (1) HU226858B1 (hu)
IL (1) IL132461A (hu)
IS (2) IS2158B (hu)
NO (2) NO325918B1 (hu)
NZ (1) NZ500700A (hu)
PL (1) PL191174B1 (hu)
PT (2) PT1260511E (hu)
SI (2) SI0983264T1 (hu)
SK (2) SK285221B6 (hu)
TR (2) TR199902759T2 (hu)
UA (1) UA61105C2 (hu)
WO (1) WO1998051685A1 (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6489341B1 (en) 1999-06-02 2002-12-03 Sepracor Inc. Methods for the treatment of neuroleptic and related disorders using sertindole derivatives
AR039116A1 (es) * 2002-03-27 2005-02-09 Lundbeck & Co As H Metodo para la manufactura de sertindol
CN1863752A (zh) * 2002-08-02 2006-11-15 罗迪亚药业公司 铜催化的芳基化
KR20070026396A (ko) 2004-01-30 2007-03-08 베이징 투올린 메디슨 사이언스 앤드 테크놀로지 컴파니 리미티드 마라스미우스 안드로사세우스 Ｌ．ｅｓ Ｆｒ 추출물,피페리돈 유도체 및 항고혈압제로서의 그 용도
KR100683274B1 (ko) * 2004-02-12 2007-02-15 에스케이케미칼주식회사 치환된 벤조피란 화합물의 제조방법
US20070212412A1 (en) * 2005-09-08 2007-09-13 H. Lundbeck A/S Stable solid formulation of sertindole
TW200821296A (en) * 2006-06-01 2008-05-16 Lundbeck & Co As H Use of sertindole for the preventive treatment of suicidal behaviour
CN101362748B (zh) * 2008-09-23 2012-09-05 上海医药工业研究院 一种制备舍吲哚的方法
CN101362704B (zh) * 2008-09-23 2012-04-18 上海医药工业研究院 N-(4-氟苯基)-n-(2-羧基-4-氯苯基)甘氨酸的制备方法
CN101591330B (zh) * 2009-06-29 2013-03-06 上海医药工业研究院 舍吲哚晶型及其制备方法
CN101899036B (zh) * 2010-07-22 2012-12-19 郑州大学 以烷基咪唑型离子液体为溶剂制备舍吲哚的方法
CN103214463A (zh) * 2013-03-30 2013-07-24 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种新的舍吲哚制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3131527A1 (de) * 1981-08-08 1983-02-24 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 1-phenyl-2-aminocarbonylindol-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
IT1271352B (it) * 1993-04-08 1997-05-27 Boehringer Ingelheim Italia Derivati dell'indolo utili nel trattamento dei disturbi del sistema nervoso centrale
DE19532054A1 (de) * 1995-08-31 1997-03-06 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von N-Carboxymethylen-4-chlor-anthranilsäure, sowie deren Dialkylestern

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0003365A3 (en) 2009-06-29
EP0983264B1 (en) 2004-02-04
NO20076208L (no) 1999-11-08
PL191174B1 (pl) 2006-03-31
NO325918B1 (no) 2008-08-18
DE69821477T2 (de) 2004-07-22
KR100627616B1 (ko) 2006-09-26
US6335463B1 (en) 2002-01-01
KR100546477B1 (ko) 2006-01-26
KR20010012367A (ko) 2001-02-15
CN1301963C (zh) 2007-02-28
CN1243001C (zh) 2006-02-22
PT983264E (pt) 2004-06-30
SK285410B6 (sk) 2007-01-04
UA61105C2 (uk) 2003-11-17
KR20060028670A (ko) 2006-03-31
IL132461A0 (en) 2001-03-19
NO331924B1 (no) 2012-05-07
IS5222A (is) 1999-10-19
EA003248B1 (ru) 2003-02-27
SK152799A3 (en) 2000-06-12
CA2288334C (en) 2005-03-01
SI1260511T1 (en) 2005-06-30
NO995457L (no) 1999-11-08
DK1260511T3 (da) 2005-05-09
WO1998051685A1 (en) 1998-11-19
BG103857A (en) 2000-07-31
EP1260511A1 (en) 2002-11-27
EP1260511B1 (en) 2004-12-29
IS8468A (is) 2006-05-15
DE69828454T2 (de) 2005-12-29
DK0983264T3 (da) 2004-06-14
EP0983264A1 (en) 2000-03-08
DE69821477D1 (de) 2004-03-11
BG64007B1 (bg) 2003-09-30
ATE286047T1 (de) 2005-01-15
CA2288334A1 (en) 1998-11-19
AU7206298A (en) 1998-12-08
DE69828454D1 (de) 2005-02-03
PT1260511E (pt) 2005-05-31
CZ298509B6 (cs) 2007-10-24
NZ500700A (en) 2000-10-27
AU731835B2 (en) 2001-04-05
TR200003421T2 (tr) 2001-04-20
CN1261363A (zh) 2000-07-26
HUP0003365A2 (hu) 2001-10-28
ES2213897T3 (es) 2004-09-01
IL132461A (en) 2003-09-17
BR9808740A (pt) 2000-10-03
IS2158B (is) 2006-11-15
ATE258929T1 (de) 2004-02-15
CN1506350A (zh) 2004-06-23
EA199901021A1 (ru) 2000-06-26
IS2324B (is) 2007-12-15
CZ299015B6 (cs) 2008-04-02
HK1029583A1 (en) 2001-04-06
NO995457D0 (no) 1999-11-08
JP2002515904A (ja) 2002-05-28
PL336578A1 (en) 2000-07-03
SI0983264T1 (en) 2004-04-30
TR199902759T2 (xx) 2000-01-21
CZ396099A3 (cs) 2000-05-17
ES2234961T3 (es) 2005-07-01
SK285221B6 (sk) 2006-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO331924B1 (no) Fremgangsmate ved fremstilling av 5-klor-1-(4-fluorfenyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indol
EP2146978A1 (en) Imatinib production process
JP2009503034A (ja) ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体の製造方法
TWI291959B (en) Process for preparing granisetron
JP2005504800A (ja) ピリミジノン化合物及びその薬剤として許容される塩の製造方法
JP2004520446A (ja) ロサルタンカリウムの結晶化方法
WO2012026897A1 (en) A process for the preparation of imatinib base
JP2006528172A (ja) α−多型エレトリプタン臭化水素酸の改良製法
CA2486883C (en) Method of manufacturing sertindole
KR20020019895A (ko) [Ｓ-(Ｒ*,Ｓ*)-β-[[[1-[1-옥소-3-(4-피페리디닐)프로필]-3-피페리디닐]카보닐]아미노]-3-피리딘 프로판산 및유도체의 제조방법
JPH07173153A (ja) １−［２−アミノ−５−［１−（トリフェニルメチル）−１ｈ−イミダゾール−４−イル］−１−オキソペンチル］ピペリジン誘導体、その製法およびその合成中間体としての使用法
HRP980395A2 (en) Method of manufacturing sertindole
MXPA99010191A (en) Method of manufacturing sertindole
Li et al. Process Optimization in the Synthesis of Sertindole using Alkylimidazolium-based Ionic Liquids as Solvents for N-alkylation
JP2004503539A (ja) 望ましくない鏡像体のｉｎｓｉｔｕ同時ラセミ化を伴うピペリドン誘導体の鏡像体の分離
CS231626B1 (cs) Způsob výroby 5-acetoxy-7-oxo-7H-benzo/c/fluorenu
JPS63287756A (ja) アントラニル酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees