DE2838882A1 - Optisch aktive salze der mandelsaeure und verfahren zur optischen spaltung von dl-mandelsaeure mit diesen salzen als zwischenprodukten - Google Patents

Optisch aktive salze der mandelsaeure und verfahren zur optischen spaltung von dl-mandelsaeure mit diesen salzen als zwischenprodukten

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DE2838882A1 DE19782838882 DE2838882A DE2838882A1 DE 2838882 A1 DE2838882 A1 DE 2838882A1 DE 19782838882 DE19782838882 DE 19782838882 DE 2838882 A DE2838882 A DE 2838882A DE 2838882 A1 DE2838882 A1 DE 2838882A1
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Imre Aurel Halmos
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification

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Description

  • Optisch aktive Salze der Mandelsäure
  • unci Verfahren zur optischen Spaltung von DL-Mandelsäure mit diesen Salzen als Zwischenprodukten Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur optischen Spaltung von DL-Mandelsäure. Erfindungsgemäß werden bei mäßig erhöhten Temperaturen in einem zweiphasigen flüssigen Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel etwa äquimolekulare Mengen von DL-Mandelsäure mit einem optisch aktiven 2-Benzylamino-1-butanol der Formel I zu einem rohen mandelsauren Salz der Formel II worin X Chlor, Brom, Fluor oder eine Nitro- oder Methylgruppe bedeutet, umgesetzt, worauf dieses rohe mandelsaure Salz gewonnen und durch Behandlung mit einem Lösungsmittel gereinigt und mit wäßrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid in einer zweiphasigen flüssigen Mischung unter Bildung einer organischen Phase, di.e eine optisch aktive Verbindung der Formel I enthält, und einer alkalischen wäßrigen Phase, die das Natrium-oder Kaliumsalz einer optisch aktiven Mandelsäure enthält, hydrolysiert wird. Die alkalische wäßrige Phase wird angesäuert, wodurch daraus eine optisch aktive Mandelsäure gewonnen wird.
  • Erfindungsgemäß kann aber auch ein racemisches Mandel säuregemisch in einem Lösungsmittel mit einem optisch aktiven Amin der Formel I unter Bildung einer Mischung von neuen mandelsauren-Salzen der Formel II umgesetzt~und diese Mischung gewonnen und aus einem Lösungsmittel unter Bildung eines optisch aktiven mandelsauren Salzes umkristallisiert werden, das zur Erzielung einer optisch aktive Mandelsäure hydrolysiert wird.
  • Die mandel sauren Salze der Formel II haben eine geringe Löslichkeit in mit Wasser nicht mischbaren Alkoholen und lassen sich ohne weiteres aus üblichen Lösungsmitteln umkristallisieren, wodurch die optisch reinen mandelsauren Salze erhalten werden, die unter Bildung der gewünschten optisch aktiven Mandelsäure hydrolysiert werden können.
  • Schließlich kann auch eine optisch aktive Form von 2-Amino-1-butanol mit einem Benzylhalogenid zu einem optisch aktiven 2-(Benzylamino)-1-butanol umgesetzt werden. Diese Verbindungen eignen sich für die optische Spaltung von racemischen Mischungen optisch aktiver organischer Säuren.
  • Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur optischen Spaltung von DL-Mandelsäure, das dadurch gekennzeichnet ist, daß bei mäßig erhöhten Temperaturen in einem zweiphasigen flüssigen Gemisch aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel etwa äquimolekulare Mengen von DL-Mandelsäure und eines optisch aktiven 2-Benzylamino-1-butanols der Formel I unter Bildung eines rohen Salzes der Mandelsäure der Formel II worin X die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt werden und das rohe mandelsaure Salz gewonnen, mit einem Lösungsmittel gereinigt und mit wäßrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid in einer zweiphasigen flüssigen Mischung unter Bildung einer organischen, eine optisch aktiven Verbindung der Formel I enthaltenden organischen Phase und einer das Natrium- oder Kaliumsalz einer optisch aktiven Mandelsäure enthaltenden alkalischen wäßrigen Phase hydrolysiert wird. Die letztgenannte Phase wird angesäuert, und eine optisch aktive Mandelsäure wird daraus gewonnen. Im einzelnen ist dieses Verfahren durch die folgenden Stufen gekennzeichnet: (a) Umsetzung von etwa äquimolekularen Mengen von DL-Mandelsäure und eines optisch aktiven 2-Benzylamino-1-butanols der Formel I worin X Chlor, Brom, Fluor oder eine Nitro- oder Methylgruppe bedeutet, bei mäßig erhöhten Temperaturen in einer zweiphasigen Mutterlauge aus einer Mischung aus einer wäßrigen Phase und einer organischen Phase, wobei die organische Phase ein niedriger Alkylester einer niederen aliphatischen Carbonsäure, wie Ethylacetat, n-Propylacetat, Isopropylacetat, Ethylpropionat, n-Propylpropionat oder Isopropylpropionat, oder eine Mischung daraus ist, unter Bildung eines mandelsauren Salzes der Formel II (b) Abkühlen des Reaktionsgemisches zur Kristallisation dieses mandelsauren Salzes, (c) Abtrennung des rohen mandel sauren Salzes aus der zweiphasigen Mutterlauge, (d) Umkristallisieren oder Auf schlämmen des rohen mandelsauren Salzes in einem Lösungsmittelmedium, wie Wasser, Methanol, Ethanol oder Isopropanol oder einem Gemisch daraus, wodurch ein optisch reines mandelsaures Salz erhalten wird, (e) Alkalischmachen der wäßrigen Phase der in Stufe (c) erhaltenen zweiphasigen Mutterlauge, (f) Abtrennen der alkalischen wäßrigen Phase von der organischen Phase, (g) Rühren oder Schütteln des nach Stufe (d) erhaltenen optisch reinen mandelsauren Salzes und der nach Stufe (f) erhaltenen organischen Phase mit 1,05 bis 1,10 Mol wäßrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid je Mol des mandel sauren Salzes bei Zimmertemperatur zur Hydrolyse dieses Salzes und zur Bildung einer klaren zweiphasigen flüssigen Mischung aus einer organischen, eine optisch aktive Verbindung der Formel I enthaltenden Phase und einer alkalischen, das Natrium- oder Kaliumsalz einer optisch aktiven Mandelsäure enthaltenden wäßrigen Phase, (h) Abtrennung der wäßrigen Phase von Stufe (g) und Umsetzung des darin enthaltenen Salzes einer optisch aktiven Mandelsäure mit eirier' äquimolekularen Menge einer organischen Dicarbonsäure, wie Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Malonsäure oder Fumarsäure bei Zimmertemperatur oder schwach erhöhter Temperatur zu einer Mischung aus einer optisch aktiven Mandel säure und einem Mononatrium- oder -kaliumsalz der verwendeten Dicarbonsäure mit geringerer Löslichkeit in Wasser, (i) Abkühlen des Reaktionsgemischs auf Zimmertemperatur und Verdünnen mit einem wasserlöslichen organischen flüssigen Lösungsmittel, wie Aceton, Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol zur Vervollständigung der Fällung des Salzes dieser Dicarbonsäure, (j) Abtrennung dieses dicarbonsauren Salzes, (k) Entfernung des wasserlöslichen organischen Lösungsmittels und (1) Gewinnung von D-(-)- oder L-(+)-Mandelsäure aus der Mutterlauge.
  • Bei der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bedeutet X in der Formel des substituierten Aminobutanols und des gebildeten Salzes Chlor, Brom oder Fluor und als mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel wird ein niederer Alkylester einer niederen aliphatischen Säure, wie Ethylacetat, n-Propylacetat, Isopropylacetat, Ethylpropionat, n-Propyipropionat oder Isopropylpropionat, verwendet. Bei dem Verfahren der bevorzugten Ausführungsform werden die oben beschriebenen Stufen folgendermaßen durchgeführt: In Stufe (a) werden äquimolakulare Mengen von DL-Mandelsäure mit einer Verbindung der Formel I, worin X Chlor, Brom oder Fluor bedeutet, bei einer Temperatur von etwa 40 bis 50 "C in einer Mischung aus Wasser und Isopropylacetat umgesetzt; in Stufe (b) wird in 1 bis 2 Stunden auf eine Temperatur von O bis 25 °C abgekühlt; in Stufe (d) wird das rohe mandel saure Salz in Wasser bei Zimmertemperatur oder schwach erhöhter Temperatur aufgeschlämmt und dann auf 0 bis 20 °C abgekühlt; in Stufe (e) wird die wäßrige Phase der zweiphasigen Mutterlauge bis zu einem pH-Wert von wenigstens 12 alkalisch gemacht; in Stufe (g) werden das optisch reine mandelsaure Salz und die organische Phase mit 50-prozentigem wäßrigem Natriumhydroxid gerührt oder geschüttelt, wodurch ein 5 bis 10-prozentiger molekularer Über schuß an Natriumhydroxid nach vollständiger Hydrolyse des mandelsauren Salzes vorliegt; in Stufe (h) wird das Salz einer optisch aktiven Mandelsäure mit einer äquimolekularen Menge Oxalsäure bei einer Temperatur von 25 bis 40 °C umgesetzt und in Stufe (i) wird das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 20 bis 25 °C abgekühlt, mit Aceton zur Vervollständigung der Fällung von Mononatriumoxalat verdünnt und die praktisch acetonfreie Mutterlauge auf eine Temperatur von 0 bis 10 °C abgekühlt, wodurch D-(-) oder L-(+)-Mandelsäure auskristallisiert.
  • Bei der besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird als Verbindung der Formel I D-(-)-2-(4-Chlorbenzylamino)-1-butanol und als mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel Isopropylacetat verwendet.
  • Bei dem Verfahren nach der besonders bevorzugten Ausführungsform werden die in den vorhergehenden beiden Abschnitten beschriebenen Stufen folgendermaßen durchgeführt: In Stufe (a) werden etwa äquimolare Mengen von DL-Mandelsäure und D-(-)-2-(4-Chlor-benzylamino)-l-butanol umgesetzt; in Stufe (b) wird auf eine Temperatur von etwa 5 bis 10 OC abgekühlt; in Stufe (d) wird das rohe mandelsaure Salz bei einer Temperatur von etwa 25 bis 30 °C aufgeschlämmt und auf etwa 5 bis 10 °C abgekühlt, wodurch D-(-)-2-(4-Chlorbenzylamino)-1-butanol-(-)-mandelat erhalten wird; in Stufe (e) wird die wäßrige Phase auf einen pH-Wert von etwa 13 alkalisch gemacht; in Stufe (g) werden D- (-) -2- (4-Chlorbenzylamino) -1-butanol- (-) -mandelat und die organische Phase gerührt oder geschüttelt; in Stufe (h) wird bei einer Temperatur von etwa 30 bis 35 °C umgesetzt und in Stufe (e) wird das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von etwa 20 bis 25 OC abgekühlt und zur Vervollständigung der Fällung von Mononatriumoxalat mit Aceton verdünnt, worauf die praktisch acetonfreie Mutterlauge zur Kristallisation von D-(-)-Mandelsäure auf eine Temperatur von etwa 0 bis 5 "C abgekühlt wird.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich durch Verwendung eines besonderen zweiphasigen flüssigen Reaktionsmediums, das die Gewinnung des rohen mandelsauren Salzes ermöglicht, und die Gewinnung und Rückführung von optisch aktivem 2-Benzylamino-1-butanol und nichtumgesetzter Mandelsäure aus.
  • Bei einer anderen möglichen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens unter Anwendung der oben beschriebenen Stufen wird in Stufe (f) die alkalisch gemachte wäßrige Phase von der organischen Phase abgetrennt, bis zur vollständigen Racemisierung zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und angesäuert.
  • Bei einer weiteren möglichen Ausführungsform unter Anwendung der oben beschriebenen Stufen wird in der Stufe (f) die alkalische wäßrigen Phase von der organischen Phase abgetrennt, bis zur vollständigen Racemisierung zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und angesäuert, und bei einer weiteren möglichen Ausführungsform wird die in Stufe (a) eingesetzte DL-Mandelsäure aus der nach Stufe (f) erhaltenen racemisierten wäßrigen Phase erhalten.
  • Schließlich wird bei einer möglichen Ausführungsform des Verfahrens unter Anwendung der oben beschriebenen Stufen das in Stufe (a) verwendete optisch aktive 2-(Benzylamino)-1-butanol aus der nach Stufe (g) aus der organischen Phase, die eine optisch aktive Verbindung der Formel I enthält, erhalten.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren kann in die folgenden Stufen unterteilt werden: (1) Bildung und Isolierung eines rohen 2-Benzylamino-1-butanolmandelatsalzes der Formel II, (2) Reinigung des rohen Mandelatsalzes, wodurch ein optisch reines Mandelatsalz der Formel II erhalten wird, (3) Hydrolyse des optisch reinen Mandelatsalzes unter Bildung eines Natrium- oder Kaliumsalzes einer optisch aktiven Mandelsäure und (4) Gewinnung einer optisch aktiven Mandelsäure aus der das Natrium- oder Kaliumsalz enthaltenden Lösung.
  • Die vorstehend erwähnten Stufen werden im folgenden genauer beschrieben.
  • (1) Bildung und Isolierung von rohem Mandelatsalz Eine 4 bis 17 Gewichtsprozent, vorzugsweise 8 bis 13 Gewichtsprozent DL-Mandelsäure enthaltende wäßrige Lösung wird mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, worin die Verbindung der Formel I löslich ist, vorzugsweise einem niederen Alkylester einer niederen aliphatischen Carbonsäure, wie Isopropylacetat, gerührt oder geschüttelt. Je Volumenteil der wäßrigen Lösung werden 1 bis 3 Volumenteile, vorzugsweise 1,25 bis 1,5 Volumenteile organisches Lösungsmittel verwendet.
  • Nach Zugabe einer äquimolaren Menge einer Verbindung der Formel I wird das Reaktionsgemisch auf 40 bis 55 "C, vorzugsweise 45 bis 50 "C, erwärmt und dann auf 0 bis 20 OC,vorzugsweise 5 bis 10 "C innerhalb von 1 bis 3 Stunden, vorzugsweise von 1 bis 2 Stunden zum Ausfällen des Mandelatsalzes abgekühlt.
  • Vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch bei 20 bis 35 °C mit einigen Kristallen des gewünschten Mandelats zur Einleitung der Kristallisation angeimpft. Die Kristalle werden dann gewonnen und nacheinander bei Zimmertemperatur mit dem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel und Wasser gewaschen. Die Waschflüssigkeiten werden mit der zweiphasigen Mutterlauge vereinigt.
  • Zu bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendbaren mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmitteln gehören Ethylacetat, n-Propylacetat, Isopropylacetat, Ethylpropionat und n-Propylpropionat oder Gemische daraus. Das bevorzugte organische Lösungsmittel ist Isopropylacetat.
  • Die wäßrige Lösung von DL-Mandelsäure kann durch Ansäuern einer Lösung von Natrium-DL-mandelat auf einen pH-Wert von 1,5 bis 4,0, vorzugsweise 1,8 bis 3,8, bei Zimmertemperatur hergestellt werden.
  • Zu den zum Ansäuern verwendeten anorganischen Säuren gehören konzentrierte Salzsäure, 40 bis 70-prozentige Schwefelsäure, Phosphorsäure, konzentrierte Bromwasserstoffsäure und dergleichen.
  • Beispiele für Verbindungen der Formel I, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, sind die folgenden: D-(-)- oder L- (+)-2- (4-Chlorbenzylamino) -1-butanol, D-(-)- oder L-(+)-2-(4-Brombenzylamino)-1-butanol, D-(-)- oder L-(+)-2-(4-Fluorbenzylamino)-1-butanol, D-(-)- oder L-(+)-2- (3-Chlorbenzylamino)-1-butanol, D-(-)- oder L-(+)-2-(3-Fluorbenzylamino)-1-butanol, D-(-)- oder L-(+)-2-(3-Brombenzylamino)-1-butanol, D-(-)- oder L-(+)-2-(2-Chlorbenzylamino)-l-butanol, D-(-)- oder L-(+)-2-(2-Brombenzylamino)-1-butanol, D-(-)- oder L-(+) -2-(2-Fluorbenzylamino)-1-butanol, D-(-)- oder L-(+)-2-(4-Nitrobenzylamino)-1-butanol, D-(-)- oder L-(+)-2-(3-Nitrobenzylamino)-1-butanol, D-(-)- oder L-(+)-2-(2-Nitrobenzylamino)-1-butanol, D-(-)- oder L-(+)-2-(4-Methylbenzylamino)-1-butanol, D-(-)- oder L- (+)-2- (3-Methylbenzylamino)-1-butanol, D-(-)- oder L- (+)-2- (2-Methylbenzylamino)-1-butanol.
  • (2) Reinigung von rohem mandelsaurem Salz Das nach (1) erhaltene rohe mandelsaure Salz kann durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, wie Wasser, oder einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, oder Isopropanol oder Gemischen daraus gereinigt werden.
  • Vorzugsweise wird die Reinigung durch Aufschlämmen von etwa 1,5 bis 2 Gewichtsteilen Wasser und 1 Gewichtsteil rohem Mandelat bei 25 bis 55 OC, vorzugsweise 25 bis 30 OC und Abkühlen der Aufschlämmung auf 0 bis 20 OC, vorzugsweise 5 bis 10 CC, zum Kristallisieren des gewünschten optisch aktiven Mandelats durchgeführt. Die Kristalle werden dann gewonnen, mit eiskaltem Wasser (etwa 3 bis 5 OC) gespült und getrocknet, wodurch das Mandelat in einer Ausbeute von etwa 84 % der Theorie, bezogen auf das Ausgangsamterial, erhalten wird.
  • Die Mutterlauge und die Waschflüssigkeit von der Reinigung werden mit der zweiphasigen nach (1) erhaltenen flüssigen Mischung vereinigt und mit Natrium- oder Kaliumhydroxid, vorzugsweise mit Natriumhydroxid, alkalisch gemacht, wodurch der pH-Wert der wäßrigen Schicht auf wenigstens 12, vorzugsweise auf 13, erhöht wird.
  • Die alkalische wäßrige Phase, die nun das Natrium- oder Kaliumsalz der unerwünschten Mandelsäure enthält, wird abgetrennt und für eine spätere Racemisierung aufgehoben.
  • Die organische Phase wird für die Hydrolysestufe aufgehoben.
  • Sie kann gegebenenfalls vor der Hydrolyse mit Wasser gewaschen werden.
  • (3) Hydrolyse von optisch aktivem Mandelat Das gereinigte Mandelat von Stufe (2) wird mit der in Stufe (2) erhaltenen organischen Phase, vorzugsweise Isopropylacetat und einer wäßrigen Lösung eines alkalisierenden Mittels, vorzugsweise einer verdünnten Natronlauge, die etwa 1,05 bis 1,10 Mol Natriumhydroxid je Mol Mandelat enthält, bei 20 bis 30 OC, vorzugsweise bei 25 bis 30 CC, gerührt, bis die zweiphasige Mischung klar wird. Die wäßrige Phase, die nun das Alkalisalz der gewünschten Mandelsäure enthält, und die organische Phase, die praktisch die gesamte in Stufe (1) eingesetzt Verbindung der Formel I enthält, werden getrennt.
  • Die abgetrennte wäßrige Phase kann, wenn erwünscht, mit weiterem mit Wasser nicht mischbarem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Isopropylacetat, extrahiert werden.
  • (4) Gewinnung von optisch aktiver Mandelsäure Die aus Stufe 3 erhaltene wäßrige Phase wird mit einer äquimolaren Menge einer Dicarbonsäure, vorzugsweise Oxalsäuredihydrat, bei 25 bis 50 CC, vorzugsweise 30 bis 35 CC, unter Bildung einer Lösung gerührt, die die gewünschte optisch aktive Mandelsäure enthält. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, wodurch ein Alkalisalz, vorzugsweise saures Natriumoxalat, ausfällt. Die gebildete Aufschlämmung wird dann mit einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel verdünnt, wodurch die Ausfällung des sauren Alkalisalzes vervollständigt wird Zu verwendbaren Dicarbonsäuren gehören Oxalsäuredihydrat, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Malonsäure.
  • Zu verwendbaren mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln gehören Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol oder Aceton oder Gemische daraus. Das bevorzugte Verdünnungsmittel ist Aceton. Im allgemeinen werden 1 bis 3 Volumina Verdünnungsmittel je Volumen der wäßrigen Lösung verwendet.
  • Das saure Alkalisalz wird abgetrennt, und die Mutterlauge wird zum Abdestillieren des mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels erwärmt. Die hinterbleibende Lösung wird dann auf 0 bis 10 CC, vorzugsweise 0 bis 5 CC, abgekühlt, 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt und filtriert. Die Kristalle werden mit eiskaltem Wasser von etwa 3 bis 5 OC gespült und getrocknet, wodurch D-(-)- oder L-(+)-Mandelsäure erhalten wird. Die Gesamtausbeute beträgt ab Stufe (1) etwa 60 % der Theorie. Weitere Mengen der optisch aktiven Mandelsäure können durch Einengen des wäßrigen Filtrats gewonnen werden.
  • Racemisierung und Gewinnung von DL-Mandelsäure Die basische wäßrige Phase von Stufe (2), die das Natrium-oder Kaliumsalz der unerwünschten Mandelsäure enthält, wird mit etwa 2 Mol Natrium- oder Kaliumhydroxid je Mol Mandelsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann bis zur vollständigen Racemisierung, die durch das Fehlen einer optischen Drehung angezeigt wird, zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Dann wird durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure zu dem Reaktionsgemisch ein pH-Wert von 7 eingestellt, worauf wenigstens eine äquivalente Menge Calciumchlorid zugegeben wird. Das gebildete Calcium-DL-mandelat wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Wasser mit einer äquimolekularen Menge Natriumcarbonat umgesetzt. Das ausgefallene Calciumcarbonat wird abfiltriert, und das Natrium-DL-mandelat enthaltende Filtrat wird, wie oben beschrieben, angesäuert und in die Stufe (1) zurückgeführt.
  • Das Calcium-DL-mandelat kann auch in Wasser mit einer äquimolekularen Menge einer Dicarbonsäure, wie Oxalsäuredihydrat, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure oder Malonsäure, unter Bildung eines unlöslichen Calciumsalzes der Dicarbonsäure und einer wäßrigen Lösung, die DL-Mandelsäure enthält, umgesetzt werden. Das unlösliche Salz wird abfiltriert, und das wäßrige Filtrat wird in die Stufe (1) zurückgeführt.
  • Die bei dem erfidungsgemäßen Verfahren verwendeten optisch aktiven 2-(Benzylamino)-1-butanole können auf zwei verschiedenen Wegen hergestellt werden. Bei einem Verfahren wird eine optisch aktive Form von 2-Amino-1-butanol mit einem Benzylhalogenid (III) umgesetzt, wie dies durch folgende Formelgleichung dargestellt ist, worin X die oben angegebene Bedeutung hat und Y ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Fluor, bedeutet.
  • Bei dieser Umsetzung wird (+)- oder (-)-2-Amino-1-butanol in einem Überschuß verwendet, der zur Umsetzung mit bei der Reaktion gebildetem Halogenwasserstoff ausreicht. Die Umsetzung wird in der Weise durchgeführt, daß das Benzylhalogenid anteilsweise bei 60 bis 80 °C innerhalb von etwa 30 Minuten unter Rühren zu dem (+)- oder (-)-2-Amino-1-butanol zugesetzt und dann die Temperatur 1 bis 5 Stunden nach vollständiger Zugabe zwischen 60 und 85 °C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird dann zur Fällung des Produkts zu wäßriger Natronlauge gegeben.
  • Das Rohprodukt wird abfiltriert und aus einem Lösungsmittel, wie Isopropanol, Aceton, Toluol oder Gemischen aus Isopropanol und Wasser umkristallisiert, wodurch das gewünschte optisch reine Produkt erhalten wird.
  • Bei einem anderen Verfahren wird d- oder l-2-Amino-1-butanol mit einem Benzaldehyd (IV) zu einer SchiEf'sehen Base (V) umgesetzt, die dann katalytisch zu dem gewünschten optisch aktiven 2-(Benzylamino)-1-butanol reduziert wird, wie dies durch die folgende Gleichung dargestellt ist, worin X die oben angegebene Bedeutung hat.
    x
    OH
    -C - N - C - CH20H + H2O
    (V) 21
    (V) + H2 -Katalysator (I)
    Die Herstellung von rechtsdrehendem 2-Amino-1-butanol ist in US-PS 3 553 257 angegeben. Die Herstellung von linksdrehenden 2-Amino-1-butanol ist in Beilstein, Bd. 4, Seite 291, angegeben.
  • Im Rahmen der Erfindung liegt auch ein weiteres mögliches Verfahren, wobei ein racemisches Gemisch der Mandelsäure in einem Lösungsmittel mit einem optisch aktiven Amin der Formel I zu einer Mischung von neuen Mandelaten der Formel II, worin X die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt, die Mischung der Mandelate gewonnen und aus einem Lösungsmittel umkristallisiert wird, wodurch ein optisch aktives Mandelat erhalten wird, das zu einer optisch aktiven rohen Mandelsäure hydrolysiert wird.
  • Dieses Verfahren ist durch die folgenden Stufen gekennzeichnet: (a) Umsetzung von etwa äquimolekularen Mengen von DL-Mandelsäure mit einem optisch aktiven 2*Benzylamino-1-butanol der Formel I bei mäßig erhöhter Temperatur in einem Lösungsmittel, zum Beispiel Wasser, Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder sec.-Butanol oder Gemischen daraus, wodurch ein rohes Mandelat der Formel II gebildet wird, worin X Chlor, Brom, Fluor oder eine Nitro- oder Methylgruppe bedeutet, (b) Gewinnung des rohen Mandelats und Umkristallisieren desselben aus einem Lösungsmittel, wodurch optisch aktives Mandelat erhalten wird, (c) Hydrolyse des optisch aktiven Mandelats unter alkalischen Bedingungen bei Zimmertemperatur bis mäßig erhöhter Temperatur in einer Mischung aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, durch das das freigesetzte 2-Benzylamino-1 -butanol extrahiert wird, (d) Abtrennung der wäßrigen Phase und erneute Extraktion derselben mit dem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, (e) Ansäuern der wäßrigen Phase auf einen pH-Wert von 0,5 bis 4,0, (f) Erwärmen der angesäuerten wäßrigen Phase auf eine mäßig erhöhte Temperatur, (g) Versetzen der angesäuerten wäßrigen Lösung mit einer zur Sättigung ausreichenden Menge Natriumchlorid, (h) Abkühlen der erhaltenen Lösung auf etwa 0 bis 15 °C zur Kristallisation von reiner D-(-)- oder L-(+)-Mandelsäure und (i) Gewinnung und Trocknung dieser Säure.
  • Die rohe Mandelsäure kann gegebenenfalls isoliert und dann umkristallisiert werden, wodurch die reine optisch aktive Mandelsäure erhalten wird. Bei diesem Verfahren werden die oben beschriebenen Stufen (a) bis (i) und außerdem die folgenden Stufen durchgeführt: (j) Lösen der Mandelsäure in Aceton, (k) Klären der Lösung von Stufe (j), (1) Verdünnen der geklärten Lösung von Stufe (k) mit einem acetonlöslichen organischen Lösungsmittel, (m) Erwärmen der verdünnten Lösung von Stufe (1) bis unterhalb des Siedepunkts des acetonlöslichen Lösungsmittels, (n) Abkühlen der Lösung auf 0 bis 15 "C zur Kristallisation von roher D-(-)- oder L-(+)-Mandelsäure und (o) Gewinnung und Trocknung dieser Säure.
  • Das bevorzugte acetonlösliche organische Lösungsmittel von Stufe (1) ist Toluol.
  • Das im Rahmen der Erfindung bevorzugte Verfahren umfaßt die folgenden Stufen: (a) Umsetzung von äquimolekularen Mengen von DL-Mandelsäure und eines optisch aktiven 2-Benzylamino-1-butanols der Formel I bei mäßig erhöhten Temperaturen in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Methanol, Methanol, n-Propanol, Isopropanol oder sec.-Butanol oder Gemischen daraus unter Bildung eines rohen Mandelats der Formel II, worin X Chlor, Brom, Fluor oder eine Nitro- oder Methylgruppe bedeutet, (b) Gewinnung des rohen Mandelats und Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel zur Erzielung eines reinen optisch aktiven Mandelats, (c) Hydrolyse des optisch aktiven Mandelats unter alkalischen Bedingungen bei Zimmertemperatur oder mäßig erhöhter Temperatur in einer Mischung aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel zur Extraktion von freigesetztem 2-Benzylamino-1 -butanol, (d) Abtrennung der wäßrigen Phase und erneute Extraktion derselben mit dem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, (e) Ansäuern der extrahierten wäßrigen Phase auf einen pH-Wert von 0,5 bis 4,0, (f) Erwärmen der angesäuerten wäßrigen Phase auf mäßig erhöhte Temperatur, (g) Vermischen der angesäuerten Lösung mit einer sättigenden Menge eines anorganischen Salzes und einer löslich machenden Menge Aceton und eines mit Wasser nicht mischbaren acetonlöslichen Colösungsmittels, wie Toluol, Benzol oder Xylol 10 bis 15 Minuten bei mäßig erhöhten Temperaturen, (h) Abtrennung der wäßrigen Phase und erneute Extraktion derselben mit weiterem mit Wasser nicht mischbaren acetonlöslichen Colösungsmittel, (i) Abtrennen der wäßrigen Phase und Vereinigung der organischen Phase mit der organischen Phase von Stufe (g), (j) Erwärmen der vereinigten organischen Lösung zur praktisch vollständigen Entfernung des darin enthaltenen Acetons, (k) Abkühlen der erhaltenen Lösung zur Kristallisation von reiner D-(-)- oder L-(+)-Mandelsäure und (1) Gewinnung und Reinigung dieser Säure.
  • Das im Rahmen der Erfindung besonders bevorzugte Verfahren umfaßt die folgenden Stufen: (a) Umsetzung etwa äquimolarer Mengen von DL-Mandelsäure mit einer Verbindung der Formel I, worin X Chlor, Brom oder Fluor bedeutet, bei 40 bis 80 "C in Wasser zu einem Mandelat, (b) Gewinnung des Mandelats und Umkristallisieren desselben aus Wasser, (c) Hydrolyse des optisch aktiven Mandelats bei einem pH-Wert von 9 bis 12 bei 15 bis 40 OC in Gegenwart von Wasser und Chloroform zur Extraktion des freigesetzten 2-Benzylamino-1 -butanols, Durchführung der Stufen (d) und (e) wie oben beschrieben, (f) Erwärmen der angesäuerten Lösung auf 35 bis 50 OC, (g) Vermischen der angesäuerten Lösung mit 0,2 bis 0,3 Gewichtsteilen Natriumchlorid, 0,5 Volumenteilen Aceton und 0,5 Volumenteilen Toluol je Gewichtsteil bzw. Volumenteil der angesäuerten Lösung, Durchführung der Stufen (h) bis (j) wie oben beschrieben, (k) Abkühlen der erhaltenen Lösung auf 0 bis 15 °C zum Kristallisieren reiner D-(-)- oder L-(+)-Mandelsäure, (1) Gewinnung und Trocknung dieser Säure.
  • Die bevorzugte Verbindung der Formel I ist D-(-)- oder L-(+)-2-(4-Chlorbenzylamino)-1-butanol.
  • Die neuen Mandelate der Formel II haben geringe Löslichkeit im Wasser und mit Wasser mischbaren Alkoholen und lassen sich leicht aus üblichen Lösungsmitteln umkristallisieren, wodurch optisch reine Mandelate erhalten werden, die zu der gewünschten optisch aktiven Mandelsäure hydrolysiert werden können. Die erfindungsgemäß bevorzugten optisch aktiven Mandelate entsprechen der Formel worin X Chlor, Brom oder Fluor bedeutet.
  • Zu Beispielen für die erfindungsgemäßen Verbindungen gehören die folgenden: D-(-)-2-(4-Chlorbenzylamino)-1-butanol-(-)-mandelat, D-(-)-2-(4-Methylbenzylamino)-1-butanol-(-)-mandelat, D-(-)-2-(4-Brombenzylamino)-1-butanol-(-)-mandeltat, D-(-)-2-(4-Fluorbenzylamino)-1-butanol-(-)-mandelat, L-(+)-2-(4-Chlorbenzylamino)-1-butanol-(+)-mandelat, L-(+)-2-(4-Brombenzylamino)-1-butanol-(+)-mandelat, L-(+)-2-(2-Fluorbenzylamino)-1-butanol-(+)-mandelat, D-(-)-2-(4-Nitrobenzylamino)-1-butanol-(-)-mandelat und L-(+)-2-(4-Nitrobenzylamino)-1-butanol-(+)-mandelate Das erfindungsgemäße Verfahen hat die folgenden Vorteile: 1. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Wasser, wodurch der Verfahrensaufwand sehr gering wird.
  • 2. Die erhaltenen Ausbeuten sind hoch.
  • Die erfindungsgemäß verwendeten optisch aktiven 2-(Benzylamino)-1-butanole können nach zwei Verfahren hergestellt werden. Bei einem Verfahren wird eine optisch aktive Form von 2-Amino-1-butanol mit einem Benzylhalogenid III umgesetzt, wie dies durch die folgende Formelgleichung angegeben ist, worin X die oben angegebene Bedeutung hat und Y ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Fluor, bedeutet.
  • Bei der oben dargestellten Umsetzung wird (+)- oder (-)-2-Amino-1-butanol in einem zur Umsetzung mit dem bei der Reaktion gebildeten Halogenwasserstoff ausreichenden Überschuß verwendet.
  • Die Reaktion wird in der Weise durchgeführt, daß das Benzylhalogenid anteilsweise bei 60 bis 80 °C innerhalb von etwa 30 Minuten unter Rühren zu dem (+)- oder (-)-2-Amino-1-butanol zugegeben und dann die Temperatur etwa 1 bis 5 Stunden nach vollständiger Zugabe zwischen 60 und 85 "C gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird dann zu wäßrigem Alkali gegeben, wodurch das Produkt ausfällt. Das Rohprodukt wird abfiltriert und aus einem Lösungsmittel, wie Isopropanol, Aceton, Toluol oder Mischungen aus Isopropanol und Wasser umkristallisiert, wodurch das gewünschte optisch reine Produkt erhalten wird.
  • Bei einem anderen Verfahren wird d- oder l.-2-Amino-1-butanol mit einem Benzaldehyd IV zu einer Schiff'schen Base V umgesetzt, die dann zu dem gewünschten optisch aktiven 2-(Benzylamino)-1-butanol katalytisch reduziert wird, wie dies durch die folgende Formelgleichung dargestellt ist.
    x
    H CH 2CH3
    t C = N - C - CH20H + H20
    (V) H
    (V) + H2 Katalysator (1)
    Das erfindungsgemäße Verfahren kann in die folgenden Stufen unterteilt werden: (1) Bildung und Isolierung eines rohen Mandelats.
  • (2) Reinigung des Mandelats.
  • (3) Hydrolyse des gereinigten Mandelats, wodurch rohe optisch aktive D-(-)- pder L-(+)-Mandelsäure erhalten wird, und Reinigung der rohen optisch aktiven Mandelsäure.
  • Bei der bevorzugten Ausführungsform wird die reine D-(-)- oder L-(+)-Mandelsäure ohne Isolierung der rohen Mandelsäure erhalten.
  • Gegebenenfalls wird die rohe D-(-)- oder L-(+)-Mandelsäure für sich allein umkristallisiert, wodurch reine D-(-)- oder L-(+)-Mandelsäure erhalten wird.
  • Lösungsmittel die in der ersten Stufe des Verfahrens verwendet werden können sind: Wasser, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol und sek.-Butanol sowie Gemische daraus.
  • Die einzelnen Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens werden unter Verwendung des bevorzugten Lösungsmittels, Wasser als Reaktionsmedium, im folgenden beschrieben.
  • (1) Bildung und Isolierung von rohem Mandelat Eine wäßrige Lösung von 5 bis 20 Gewichtsprozent, vorzugsweise 10 bis 15 Gewichtsprozent Natrium-(+)-mandelat wird bei 20 bis 45 CC, vorzugsweise bei 25 bis 35 "C, bis zu einem pH-Wert von 1,5 bis 4,0, vorzugsweise 1,8 bis 3,8, angesäuert.
  • Die angesäuerte Lösung wird dann auf 40 bis 80 "C, vorzugsweise 50 bis 55 °C erwärmt und mit einer äquimolekularen Menge eines optisch aktiven 2-Benzylamino-1-butanols der Formel I versetzt.
  • Das Reaktionsgemisch wird dann etwa 1 Stunde gerührt, auf O bis 25 CC, vorzugsweise 0 bis 10 °C langsam abgekühlt und 5 bis 60 Minuten, vorzugsweise 30 bis 60 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Das rohe Mandelat wird dann gewonnen und getrocknet.
  • Zum Ansäuern verwendbare anorganische Säuren sind beispielsweise konzentrierte Salzsäure, 40 bis 70-prozentige Schwefelsäure, Phosphorsäure und konzentrierte Bromwasserstoffsäure.
  • Die bevorzugte Säure ist konzentrierte Salzsäure.
  • (2) Reinigung des Mandelats Das nach Stufe (1) erhaltene rohe Mandelat wird in Wasser von etwa 85 °C gelöst, wobei 3 bis 4 Teile Wasser je Teil Mandelat verwendet werden. Die erhaltene Lösung wird geklärt und langsam auf 0 bis 25 OC, vorzugsweise 0 bis 10 °C abgekühlt, wodurch das gewünschte optisch aktive Mandelat kristallisiert.
  • Das Produkt wird abgetrennt, mit eiskaltem Wasser (unter 5 OC) gewaschen und getrocknet, wodurch das optisch aktive Mandelat in einer Ausbeute von 76,5 % der Theorie erhalten wird. Die Gesamtausbeute einschließlich Stufe (1) liegt bei etwa 71 % der Theorie.
  • (3) Hydrolyse des optisch aktiven Mandelats Das nach Stufe (2) erhaltene Mandelat wird mit Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, worin die Verbindung der Formel I löslich ist, gelöst, wobei 3 bis 4 Teile Wasser und 2 Teile des mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels je Teil Mandelat verwendet werden.
  • Das bevorzugte, mit Wasser nicht mischbare oganische Lösungsmittel ist Chloroform.
  • Zu der Mischung wird ein alkalisch machendes Mittel, vorzugsweise 50-prozentige Natronlauge bei 15 bis 40 CC, vorzugsweise bei 25 bis 30 CC, zur Einstellgung des pH-Werts der wäßrigen Schicht auf 9 bis 12, vorzugsweise 9,5 bis 10 gegeben, wodurch das 2-Benzylamino-1-butanol aus dem Mandelat freigesetzt wird. Die zweiphasige Mischung wird dann zur Vervollständigung der Extraktion des freigesetzten 2-Benzylamino-1-butanols durch das mit Wasser nicht mischbare organische Lösungsmittel gerührt, und die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit weiterem, mit Wasser nicht mischbaren organischem Lösungsmittel, vorzugsweise Chloroform, rückextrahiert. Die wäßrige Phase wird wiederum abgetrennt und mit einer anorganischen Säure, vorzugsweise Salzsäure, angesäuert, wodurch die gesamte Mandelsäure aus dem Alkalimandelat freigesetzt wird.
  • Die angesäuerte Lösung wird dann auf 35 bis 50 CC, vorzugsweise 45 bis 50 °C erwärmt und mit einem anorganischen Salz, vorzugsweise Natriumchlorid, Aceton und einem mit Wasser nicht mischbaren Aceton löslichen organischen Lösungsmittel vermischt. Zu geeigneten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmitteln gehören aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Benzol und Xylol. Das bevorzugte mit Wasser nicht mischbare organische Lösungsmittel ist Toluol. Im allgemeinen werden 0,2 bis 0,3 Gewichtsteile Natriumchlorid, 0,5 Volumenteile Aceton und 0,5 Volumenteile des mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels je Gewichts- und Volumenteil der angesäuerten Lösung verwendet.
  • Die angesäuerte Lösung wird 10 bis 50 Minuten bei 35 bis 50 OC, vorzugsweise 10 bis 30 Minuten bei 45 bis 50 °C gerührt und absitzen gelassen, worauf die wäßrige Phase abgetrennt wird.
  • Diese wärßrige Phase wird mit weiterem, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol, rückextrahiert und wiederum abgetrennt. Die organische Phase wird mit der vorher abgetrennten organischen Phase vereinigt.
  • Die organische Lösung wird auf den Siedepunkt des mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels erwärmt, auf 0 bis 15 CC, vorzugsweise 0 bis 5 °C abgekühlt, 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt und filtriert. Der Filterrückstand wird mit weiterem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol, von 0 bis 15 CC, vorzugsweise 0 bis 5 CC, gespült und getrocknet, wodurch reine D-(-)- oder L-(+)-Mandelsäure in einer Ausbeute von etwa 85 % der Theorie erhalten wird. Die Gesamtausbeute, beginnend mit Stufe (1), liegt bei 60 % der Theorie.
  • Die ersten, mit dem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel erhaltenen Extrakte, können zur Rückgewinnung nichtumgesetzter Verbindung der Formel I zur Rückführung eingeengt werden.
  • Wahlweise Ausführungsform Nach Durchführung der oben beschriebenen Stufen (1) und (2) und der beschriebenen Hydrolyse des optisch aktiven Mandelats in Stufe (3) wird die Lösung zur Freisetzung der gesamten Mandelsäure angesäuert, auf 50 bis 95 CC, vorzugsweise 65 bis 80 °C erwärmt, mit einem organischen Salz, vorzugsweise 0,23 bis 0,25 Teilen Natriumchlorid je Teil der angesäuerten Lösung vermischt und bei der angegebenen Temperatur 10 bis 50 Minuten, vorzugsweise 10 bis 30 Minuten gerührt.
  • Dann wird die Lösung langsam auf 0 bis 15 OC, vorzugsweise O bis 5 °C abgekühlt, etwa 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und filtriert. Der Filterrückstand wird getrocknet, wodurch rohe D-(-)- oder L-(+)-Mandelsäure mit einem beträchtlichen Gehalt an Natriumchlorid erhalten wird.
  • Die rohe Mandelsäure wird in Aceton gelöst Und mit einen gleichen Volumen eines acetonlöslichen Colösungsmittels, wie Toluol, Benzol oder Xylol, vorzugsweise Toluol, versetzt. Die Lösung wird geklärt, und das Filtrat wird auf den Siedepunkt des Colösungsmittels erwärmt und wie in Stufe (3) beschrieben verarbeitet. Die Gesamtausbeute an reiner D-(-)- oder L-(+)-Mandelsäure ab Stufe (1) liegt bei 60 % der Theorie.
  • Schließlich bezieht sich die Erfindung auf neue optisch aktive 2-Benzylamino-1-butanole. Insbesondere gehören zum Gegenstand der Erfindung neue Verbindungen der Formel VI worin R einen durch Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Nitrogruppen substituierten Phenylrest bedeutet.
  • Da das zweite Kohlenstoffatom in Verbindungen der Formel VI asymmetrisch ist, gibt es zwei optisch aktive Isomere: (1) die Dextroform (d- oder (+)-Form), die die Ebene des polarisierten Lichts nach rechts dreht, und (2) die Levo-Form (1- oder (-)-Form), die die Ebene des polarisierten Lichts nach links dreht. Liegen beide Formen in gleichen Mengen vor, dann wird die unaufgespaltene Mischung als racemisch, dl oder (+) bezeichnet.
  • Optisch aktive Isomere können aus racemischen Gemischen durch übliche Arbeitsweisen, wie Umkristallisieren, nicht abgetrennt werden. Die am häufigsten angewandte Methode zur Trennung optisch aktiver Isomerer ist die chemische optische Spaltung.
  • Im Fall von racemischen Mischungen von Säuren wird eine optisch aktive Base zugesetzt, und die beiden gebildeten Salze werden durch fraktionierte Kristallisation voneinander getrennt. Nach vollständiger Trennung der Salze kann die optisch aktive Säure durch Zugabe einer starken Säure zu dem optisch aktiven Salz oder durch alkalische Hydrolyse und anschließendes Ansäuern gewonnen werden.
  • Optische Isomere werden manchmal auch durch die vorangestellten Buchstaben D und L voneinander unterschieden. Diese Symbole werden verwendet, wenn die molekulare Kon£iguration, häufig aufgrund der Synthese aus einem anderen Molekül mit gesicherter Konfiguration bekannt ist. Die optische Drehung wird dann durch ein weiteres Symbol (+) oder (-), wie oben beschrieben, angegeben.
  • Die Verbindungen der Formel VI haben eine überraschend gute Wirkung bei der optischen Spaltung von racemischen Mischungen von organischen Säuren, da sie Mischungen von Salzen bilden, die in Wasser wenig löslich sind und sich leicht aus üblichen Lösungsmitteln umkristallisieren lassen, wodurch optisch reine Salze erhalten werden, die zur Gewinnung der optisch aktiven Säure weiter verarbeitet werden können.
  • Die bevorzugten optisch aktiven Verbindungen gemäß der Erfindung entsprechen der Formel Ia worin X ein Halogenatom bedeutet und n den Wert 1 oder 2 hat.
  • Die besonders bevorzugten optisch aktiven Verbindungen entsprechen der Formel Die erfindungsgemäßen optich aktiven 2-Benzylamino-1-butanole können nach 2 Verfahren hergestellt werden. Bei einem Verfahren wird eine optisch aktive Form von 2-Amino-1-butanol mit einem Benzylhalogenid (IIIa) umgesetzt, wie dies durch das folgende Formelschema, worin X und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Fluor, bedeutet, veranschaulicht wird.
  • In Formel IIIa hat n den Wert 1 oder 2.
  • Bei dieser Umsetzung wird d- oder l-2-Amino-1-butanol in einem zur Umsetzung mit bei der Umsetzung gebildetem Halogenwasserstoff ausreichenden Überschuß verwendet. Die Umsetzung wird in der Weise durchgeführt, daß das Benzylhalogenid anteilsweise zu dem d- oder l-2-Amino-1-butanol von etwa 60 bis 80 °C innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zugegeben und dann die Temperatur 1 bis 5 Stunden nach vollständiger Zugabe zwischen 60 und 85 "C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird dann zu wäßriger Natronlauge gegeben, wodurch das Produkt gefällt wird. Das Rohprodukt wird abfiltriert und aus einem Lösungsmittel, wie Isopropanol, Aceton, Toluol oder Gemischen aus Isopropanol und Wasser umkristallisiert, wodurch das gewünschte optisch reine Produkt erhalten wird.
  • Bei einem anderen Verfahren wird d- oder l-2-Amino-1-butanol mit einem Benzaldehyd (IV) zu einer Schiff'schen Base (V) umgesetzt, die anschließend zu dem gewünschten optisch aktiven 2-Benzylamino-1-butanol katalytisch reduziert wird, wie dies durch das folgende Reaktionsschema, worin X und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, veranschaulicht wird,
    CH Zip C1 Cii
    N-
    s/v, iw Cii2OH + in 20
    <v) + H2 Katalysator
    Verfahren, wie sie oben zur Veranschaulichung der Herstellung von Verbindungen der Formel Ia beschrieben worden sind, können auch zur Herstellung von Verbindungen der Formel VI angewandt werden.
  • Zu Beispielen für Verbindungen im Rahmen der Erfindung gehören die folgenden: D(-)-2-(4-Chlorbenzylamino)-1-butanol, L(+)-2-(4-Chlorbenzylamino)-1-butanol, D(-)-2-(4-Nitrobenzylamino)-1-butanol, L(+)-2-(4-Nitrobenzylamino)-1-butanol, D(-)-2-(2,4-Dichlorbenzylamino)-1-butanol, L(+)-2-(2,4-Dichlorbenzylamino)-1-butanol, D(-)-2-(4-Fluorbenzylamino)-1-butanol, L(+)-2-(4-Fluorbenzylamino)-1-butanol, D(-)-2-(4-Brombenzylamino)-1-butanol, L(+)-2-(4-Brombenzylamino)-1-butanol, D(-)-2-(3-Nitrobenzylamino)-1-butanol, L(+)-2-(3-Nitrobenzylamino)-1-butanol, D(-)-2-(2,5-Dimethylbenzylamino)-1-butanol, L(+)-2-(2,5-Dimethylbenzylamino)-1-butanol, D(-)-2-(2,6-Dichlorbenzylamino)-1-butanol, L(+)-2-(2,6-Dichlorbenzylamino)-1-butanol, D(-)-2-(3-Chlorbenzylamino)-1-butanol, L(+)-2-(3-Chlorbenzylamino)-1-butanol, D(-)-2-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-butanol, L(+)-2-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-butanol, D(-)-2-(2,3,4,5,6-Pentamethylbenzylamino)-1-butanol, L(+)-2-(2,3,4,5,6-Pentamethylbenzylamino)-1-butanol, D(-)-2-(3-Brombenzylamino)-1-butanol, L(+)-2-(3-Brombenzylamino)-1-butanol, D(-)-2-(2-Nitrobenzylamino)-1-butanol, L(+)-2-(2-Nitrobenzylamino)-1-butanol, D(-)-2-(2,3,4,5,6-Pentafluorbenzylamino)-1-butanol, L(+)-2-(2,3,4,5,6-Pentafluorbenzylamino)-1-butanol, D(-)-2-(2,3,4,5,6-Pentachlorbenzylamino)-1-butanol, L(+)-2-(2,3,4,5,6-Pentachlorbenzylamino)-1-butanol, D(-)-2-(2-Chlorbenzylamino)-1-butanol, L(+)-2-(2-Chlorbenzylamino)-1-butanol, D(-)-2-(2-Brombenzylamino)-1-butanol, L(+)-2-(2-Brombenzylamino)-1-butanol, D(-)-2-(3-Fluorbenzylamino)-1-butanol, L(+)-2-(3-Fluorbenzylamino)-1-butanol, D(-)-2-(2-Fluorbenzylamino)-1-butanol, L(+)-2-(2-Fluorbenzylamino)-1-butanol, D(-)-2-(3,5-Dichlorbenzylamino)-1-butanol, L(+)-2-(3,5-Dichlorbenzylamino)-1-butanol, D(-)-2-(3,4-Dimethylbenzylamino)-1-butanol, L(+)-2-(3,4-Dimethylbenzylamino)-1-butanol, D(-)-2-(1,2-Dimethylbenzylamino)-l-butan L(+)-2-(1,2-Dimethylbenzylamino)-1-butanol, D (-) -2- (3, 5-Dimethylbenzylamino) -1-butanol, L(+)-2-(3,5-Dimethylbenzylamino)-1-butanol, Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert. Teile und Prozentsätze beziehen sich auf das Gewicht, wenn nichts anderes angegeben ist. Alle angegebenen Bereiche schließen die beiden angegebenen Zahlen ein. Die optischen Drehungen werden durch Auflösen von 1,25, 2,5, 3,0 oder 5,0 g der Verbindung in 100 ml Methanol und Ablesen der Drehung der Ebene der Natrium-D-Linie bei 25 °C bestimmt.
  • Beispiel 1 Bildung und Isolierung von D-(-)-2-(4-Chlorbenzylamino)-1-butanol-(-) -mandela-t Eine Mischung aus 152 g (0,999 Mol) DL-Mandelsäure, 750 ml Wasser, 1000 ml Isopropylacetat und 213 g (0,997 Mol) D-(-)-2-(4-Chlorbenzylamino)-1-butanol wird bis zur Klärung auf 45 °C erwärmt, langsam auf 25 °C abgekühlt, mit D-(-)-2-(4-Chlorbenzylamino) - 1 -butanol (-) -mandelat angeimpft und langsam innerhalb von etwa 2 Stunden zum Auskristallisieren von D-(-)-2-(4-Chlorbenzylamino) -1 -butanol- (-) -mandelat aus dem Reaktionsgemisch abgekühlt. Die Kristalle werden abfiltriert, mit 100 ml Isopropylacetat von 25 °C und 100 ml Wasser von 25 °C gewaschen und getrocknet, wodurch 179,1 g Rohprodukt erhalten werden.
  • Das Rohprodukt wird in 300 ml Wasser von 50 °C aufgeschlämmt, und die Aufschlämmung wird auf 5 °C abgekühlt und filtriert.
  • Die erhaltenen Kristalle werden mit 50 ml Wasser von 5 °C gewaschen und getrocknet, wodurch 153,6 g (84 % der Theorie) reines D-(-)-2-(4-Chlorbenzylamino)-1-butanol-(-)-mandelat, 25 /alpha/ = -3G,25° (C = 4; in Methanol) erhalten werden.
  • Das zweiphasige Filtrat und die Waschflüssigkeiten, die nach Filtrieren des Rohprodukts erhalten werden, werden mit dem Filtrat und den Waschflüssigkeiten vereinigt, die bei der Isolierung des reinen Produkts erhalten werden, und mit 15 ml 50-prozentigem wäßrigem Natriumhydroxid bei Zimmertemperatur bis zur Klarheit geschüttelt. Nach der Trennung der Schichten wird die wäßrige Schicht, etwa 1020 ml, die das Natriumsalz der L-(+)-Mandelsäure enthält, abgetrennt. Diese Lösung wird für eine spätere Racemisierung aufgehoben. Die Isopropylacetatschicht wird in Beispiel 2 verwendet.
  • Die oben beschriebenen Ergebnisse werden auch bei Verwendung von Ethylacetat, n-Propylacetat, Ethylpropionat, n-Propylpropionat, Isopropylpropionat oder Gemischen daraus anstelle von Isopropylacetat erhalten.
  • Beispiel 2 Hydrolyse von D-(-)-2-(4-Chlorbenzylamino)-1-butanol-(-)-mandelat Die nach Beispiel 1 erhaltene Isopropylacetatschicht wird mit 152,6 g (0,42 Mol) D-(-)-2-(4-Chlorbenzylamino)-1-butanol-(-)-mandelat und 172 ml 10-prozentigen wäßrigen Natriumhydroxids vermischt, bis zum Klarwerden bei 30 °C geschüttelt und stehengelassen. Die Natrium-Dw mandelat enthaltende wäßrige Schicht wird abgetrennt und zur späteren Weiterverarbeitung aufgehoben. Die organische Schicht wird zweimal mit je 15 ml Wasser gewaschen, und die Waschwässer werden mit der oben erwähnten wäßrigen Schicht vereinigt.
  • Die nun 0,99 Mol D-(-)-2-(4-Chlorbenzylamino)-1-butanol enthaltende, mit Wasser gewaschene Isopropylacetatschicht wird für die Rückführung in Beispiel 5 aufgehoben.
  • Beispiel 3 Isolierung von D-(-)-Mandelsäure Die nach Beispiel 2 erhaltene, mit den Waschflüssigkeiten vereinigte wäßrige Schicht, die das Natrium-D-(-)-mandelat enthält, wird mit 53 g (0,42 Mol) Oxalsäuredihydrat bei 50 °C versetzt, wodurch das saure Natriumoxalat entsteht, das aus der Lösung auskristallisiert. Die erhaltene Aufschlämmung wird mit 400 ml Aceton verdünnt, auf 25 OC abgekühlt und 2 Stunden zur Vervollständigung der Kristallisation stehengelassen. Die Aufschlämmung wird filtriert, und das saure Natriumoxalat wird mit 80 ml Aceton gewaschen und getrocknet.
  • Das Filtrat wird mit den Acetonwaschflüssigkeiten vereinigt, auf 200 ml eingeengt und dann auf 5 OC abgekühlt, wodurch die D-(-)-Mandelsäure auskristallisiert. Die gebildete Aufschlämmung wird abfiltriert, und der feste Rückstand wird mit 50 ml Wasser von 5 OC gewaschen und getrocknet, wodurch 45,5 g (71,2 % der Theorie) D-(-)-Mandelsäure vom F. = 131 bis 133°C erhalten werden; [alpha]D25 = -153,8° (C, 4 in Wasser). Die Gesamtausbeute aus der Dl-Mandelsäure liegt bei 59,9 % der Theorie.
  • Die gleichen Ergebnisse werden bei Verwendung äquimolarer Mengen Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure oder Malonsäure anstelle der Oxalsäure erhalten.
  • Auch bei Verwendung von-Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol anstelle von Aceton werden praktisch die gleichen Ergebnisse erhalten.
  • Bei spiel 4 Racemisierung von Natrium-L-(+)-mandelat Die nach Beispiel 1 erhaltene wäßrige Lösung von Natrium-L-(+)-mandelat wird mit 45 ml 50-prozentigem wäßrigem Natriumhydroxid vermischt, zum Sieden erwärmt und auf etwa 1100 ml eingeengt, worauf sie 20 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt wird. Nach dieser Zeit ist das Natrium-L-(+)-mandelat vollständig racemisiert; [alpha]D25 = 0° (C, 4 in Wasser).
  • Die so erhaltene Lösung wird dann mit konzentrierter Salzsäure bis pH 7 neutralisiert und bei 50 "C langsam mit einer Lösung von 33 g (0,255 Mol) Calciumchloridmonohydrat in 20 ml Wasser versetzt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird auf 25 OC abgekühlt und filtriert. Der zurückbleibende Feststoff wird mit Wasser chlorionenfrei gewaschen und getrocknet, wodurch 79 g (92,3 % der Theorie) Calcium-Dlmandelat erhalten werden.
  • Das 0,46 Mol DL-Mandelsäure äquivalente racemische Calciummandelat wird mit 29 g (0,23 Mol) Oxalsäuredihydrat in 500 ml Wasser bei 55 °C umgesetzt, wodurch Calciumoxalat gebildet wird, das auskristallisiert. Die erhaltene Aufschlämmung wird auf 25 °C abgekühlt und das Calciumoxalat wird abfiltriert und mit 250 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat, das nun etwa 0,46 Mol DL-Mandelsäure enthält, wird mit dem Waschwasser vereinigt und für die Verwendung in Beispiel 5 aufgehoben.
  • Beispiel 5 Rückführung von DL-Mandelsäure und D- (-) -2- (4-Chlorbenzylamino) -butanol Die mit Wasser gewaschene Isopropylacetatlösung von Beispiel 2, die 0,99 Mol D-(-)-2-(4-Chlorbenzylamino)-l-butanol enthält, wird mit dem Filtrat und Waschwasser von Beispiel 4, worin 0,46 Mol DL-Mandelsäure enthalten sind, vermischt und mit 82 g (0,54 Mol) frischer D,L-Mandelsäure versetzt. Die Mischung wird bis zur Klärung bei 30 °C gerührt, mit D-(-)-2-(4-Chlorbenzylamino)-1-butanol-(-)-mandelat angeimpft, langsam innerhalb von 1 1/2 Stunden auf 10 "C abgekühlt und filtriert. Die erhaltenen Kristalle werden mit 125 ml Isopropylacetat und 250 ml Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch 163 g rohes D-(-)-2-(4-Chlorbenzylamino)-1-butanol-(-)-mandelat erhalten werden.
  • Das Rohprodukt wird in 250 ml Wasser von 55 °C aufgeschlämmt und die Aufschlämmung wird auf 10 °C abgekühlt und filtriert.
  • Die gewonnenen Kristalle werden mit 50 ml Wasser von 5 °C gewaschen und getrocknet, wodurch 153,6 g (84 % der Theorie) D-(-)-2-(4-Chlorbenzylamino)-1-butanol-(-)-mandelat, [alpha]D25 = -35,75° (C, 4 in Methanol) erhalten werden.
  • B e i s p i e 1 e 6 - 34 Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise werden unter Verwendung von 0,997 Mol des entsprechenden 2-(Benzylamino)-1-butanols anstelle von D-(-)-2-(4-Chlorbenzylamino)-1-butanol die in Tabelle I aufgeführten optisch aktiven Mandelate hergestellt. Die Hydrolyse des Mandelats nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise und die Isolierung nach der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise führt in Abhängigkeit von dem gewählten Salz zu D-(-) oder L-(+>-Mandelsäure.
  • T a b e l l e I Beispiel 2-(Benzylamino)-1-butanol Produkt 6 D-(-)-2-(4-Fluorbenzylamino)-1-butanol D-(-)-2-(4-Fluorbenzylamino)-1-butanol-(-)-mandelat 7 L-(+)-2-(4-Chlorbenzylamino)-1-butanol L-(+)-2-(4-Chlorbenzylamino)-1-butanol-(+)-mandelat 8 L-(+)-2-(4-Brombenzylamino)-1-butanol L-(+)-2-(4-Brombenzylamino)-1-butanol-(+)-mandelat 9 D-(-)-2-(3-Chlorbenzylamino)-1-butanol D-(-)-2-(3-Chlorbenzylamino)-1-butanol-(+)-mandelat 10 L-(+)-2-(3-Chlorbenzylamino)-1-butanol L-(+)-2-(3-Chlorbenzylamino)-1-butanol-(+)-mandelat 11 D-(-)-2-(3-Brombenzylamino)-1-butanol D-(-)-2-(3-Brombenzylamino)-1-butanol-(-)-mandelat 12 L-(+)-2-(3-Brombenzylamino)-1-butanol L-(+)-2-(3-Brombenzylamino)-1-butanol-(+)-mandelat 13 D-(-)-2-(3-Fluorbenzylamino)-1-butanol D-(-)-2-(3-Fluorbenzylamino)-1-butanol-(-)-mandelat 14 L-(+)-2-(3-Fluorbenzylamino)-1-butanol L-(+)-2-(3-Fluorbenzylamino)-1-butanol-(+)-mandelat 15 D-(-)-2-(2-Fluorbenzylamino)-1-butanol D-(-)-2-(2-Fluorbenzylamino)-1-butanol-(-)-mandelat 16 L-(+)-2-(2-Fluorbenzylamino)-1-butanol L-(+)-2-(2-Fluorbenzylamino)-1-butanol-(+)-mandelat 17 D-(-)-2-(2-Chlorbenzylamino)-1-butanol D-(-)-2-(2-Chlorbenzylamino)-1-butanol-(-)-mandelat 18 L-(+)-2-(2-Chlorbenzylamino)-1-butanol L-(+)-2-(2-Chlorbenzylamino)-1-butanol-(+)-mandelat 19 D-(-)-2-(2-Brombenzylamino)-1-butanol D-(-)-2-(2-Brombenzylamino)-1-butanol-(-)-mandelat 20 L-(+)-2-(2-Brombenzylamino)-1-butanol L-(+)-2-(2-Brombenzylamino)-1-butanol-(+)-mandelat T a b e l l e I (Fortsetzung) Beispiel 2-(Benzylamino)-1-butanol Produkt 21 D-(-)-2-(4-Nitrobenzylamino)-1-butanol D-(-)-2-(4-Nitrobenzylamino)-1-butanol-(-)-mandelat 22 L-(+)-2-(4-Nitrobenzylamino)-1-butanol L-(+)-2-(4-Nitrobenzylamino)-1-butanol-(+)-mandelat 23 L-(+)-2-(4-Methylbenzylamino)-1-butanol L-(+)-2-(4-Methylbenzylamino)-1-butanol-(+)-mandelat 24 D-(-)-2-(3-Nitrobenzylamino)-1-butanol D-(-)-2-(3-Nitrobenzylamino)-1-butanol-(-)-mandelat 25 L-(+)-2-(3-Nitrobenzylamino)-1-butanol L-(+)-2-(3-Nitrobenzylamino)-1-butanol-(+)-mandelat 26 D-(-)-2-(3-Methylbenzylamino)-1-butanol D-(-)-2-(3-Methylbenzylamino)-1-butanol-(-)-mandelat 27 L-(+)-2-(3-Methylbenzylamino)-1-butanol L-(+)-2-(3-Methylbenzylamino)-1-butanol-(+)-mandelat 28 D-(-)-2-(2-Nitrobenzylamino)-1-butanol D-(-)-2-(2-Nitrobenzylamino)-1-butanol-(-)-mandelat 29 L-(+)-2-(2-Nitrobenzylamino)-1-butanol L-(+)-2-(2-Nitrobenzylamino)-1-butanol-(+)-mandelat 30 D-(-)-2-(2-Methylbenzylamino)-1-butanol D-(-)-2-(2-Methylbenzylamino)-1-butanol-(-)-mandelat 31 L-(+)-2-(2-Methylbenzylamino)-1-butanol L-(+)-2-(2-Methylbenzylamino)-1-butanol-(+)-mandelat 32 L-(+)-2-(4-Fluorbenzylamino)-1-butanol L-(+)-2-(4-Fluorbenzylamino)-1-butanol-(+)-mandelat 33 D-(-)-2-(4-Brombenzylamino)-1-butanol D-(-)-2-(4-Brombenzylamino)-1-butanol-(-)-mandelat 34 D-(-)-2-(4-Methylbenzylamino)-1-butanol D-(-)-2-(4-Methylbenzylamino)-1-butanol-(-)-mandelat B e i s p i e 1 35 Herstellung von D-(-)-2-(4-Chlorbenzylamino)-1-butanol 89,0 g (1,0 Mol) D-(-)-2-Amino-1-butanol und 80,0 g (0,5 Mol) 4-Chlorbenzylchlorid werden mit 200 ml Toluol vermischt, und die Mischung wird langsam auf 82 bis 85 °C erwärmt. Dann wird sie 5 Stunden bei 82 bis 85 °C gehalten, auf 65 °C abgekühlt und mit 20 ml Wasser vermischt, wodurch sich ein zweiphasiges System bildet. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und die organische Schicht wird auf 25 Cc abgekühlt, wodurch ein kristalliner Niederschlag gebildet wird, der abfiltriert, mit kaltem Toluol gewaschen und luftgetrcoknet wird. Die Gesamtausbeute an Produkt beträgt in zwei Ausbeuten 69,5 g (65 % der Theorie) und der Schmelzpunkt liegt bei 72 bis 74 OC. 30 g des Rohprodukts werden in 150 ml Isopropanol von 60 °C gelöst und die Lösung wird nach Verdünnen mit 300 ml Wasser auf 10 °C abgekühlt, wodurch das Produkt auskristallisiert. Nach Abfiltrieren und Trocknen werden 27,8 g umkristallisiertes Produkt vom F. = 74 bis 75°C und [alpha]D25 -17° (C, 3,0) erhalten.
  • bis 75 0C und ~ ~ D 17C (C, 3,0) erhalten.
  • B e i s p i e 1 36 Herstellung von D-(-)-2-(4-Chlorbenzylamino)-1-butanol-(-)-mandelat 2701,7 g einer wäßrigen Lösung, die 294,28 g (1,69 Mol) des Natriumsalzes der DL-Mandelsäure enthält, wird bei 25 bis 35 °C langsam mit konzentrierter Salzsäure versetzt bis der pH-Wert konstant bei 1,8 bleibt. Nach Erwärmen auf 55 °C wird die Lösung mit 361,2 g (1,69 Mol) D-(-)-2-(4-Chlorbenzlyamino)-1-butanol versetzt und die gebildete Aufschlämmung wird 1 Stunde bei 55 °C gerührt und dann langsam auf 5 °C abgekühlt. Der Feststoff wird abfiltriert und bei 30 °C getrocknet, wodurch 575,8 g (93 % der Theorie) einer Mischung von Mandelaten erhalten werden. Das Rohprodukt wird in 2015 ml Wasser von 85 °C gelöst, und die Lösung wird filtriert. Das Filtrat wird langsam auf 10 °C gekühlt, und die dabei gebildete Aufschlämmung wird 15 Minuten bei 10 bis 15 °C gerührt und filtriert. Der feuchte Filterrückstand wird zweimal mit je 75 ml eiskaltem Wasser gewaschen und bei 50 °C im Vakuum getrocknet, wodurch 220,3 g (71 % der Theorie) eines farblosen kristallinen Produkts erhalten werden, das als D-(-)-2-(4-Chlorbenzylamino)-1-butanol-(-)-mandelat, /alpha/25 = -26" (C, 3,0), F. = 115 bis 116 °C identifiziert wird.
  • B e i s p i e 1 37 A. Hydrolyse von D-(-) -2- (4-Chlorbenzylamino) -1-butanol- (-) -mandelat Eine Mischung aus 315 ml Wasser und 175 ml Chlororoform wird bei 25 bis 30 °C gerührt und mit 90 g (0,2460 Mol) D-(-)-2-(4-Chlorbenzylamino) -1-butanol- (-) -mandelat versetzt. Dann wird bis zur Einstellung eines konstanten pH-Werts von 9,5 bis 10 50-prozentige Natronlauge zu dem Reaktionsgemisch von 25 bis 30 °C gegeben; nach Stehenlassen wird die untere Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird mit 175 ml frischem Chloroform extrahiert, die gebildete zweiphasige Mischung wird stehengelassen und die untere Schicht wird abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird dann mit konzentrierter Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 0,8 bis 1,0 angesäuert.
  • B. Reinigung von D-(-)-Mandelsäure in situ Die nach A. angesäuerte wäßrige Lösung wird auf 50 °C erwärmt, worauf 95 g Natriumchlorid, 200 ml Aceton und 200 ml Toluol zugegeben werden. Die Mischung wird 30 Minuten bei 45 bis 50 °C gerührt, und nach Stehenlassen wird die wäßrige Schicht abgetrennt und mit 200 ml Toluol rückextrahiert. Die wäßrige Schicht wird verworfen, und die beiden organischen Extrakte werden vereinigt. Nach Erwärmen auf 111 "C wird die Lösung auf 0 bis 5 °C abgekühlt, 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt und filtriert.
  • Das kristalline Produkt wird zweimal mit je 25 ml Toluol von 0 bis .5 OC gewaschen und bei 70 °C getrocknet, wodurch 33,7 g (90 % der Theorie) D-(-)-Mandelsäure vom F. = 130,8 bis 133 CC, /alpha/20 -153,6 ° (C = 4, Wasser) erhalten werden.
  • B e i s p 1 e 1 38 A. Isolierung von roher D-(-)-!landelsäure Durch Wiederholung der in Beispiel 37A beschriebenen Arbeitsweise wird eine wäßrige Lösung mit einem pH-Wert von 0,8 bis 1,0 erhalten. Diese Lösung wird dann auf 70 "C erwärmt und mit 115,7 g Natriumchlorid versetzt. Nach 15-minütigem Rühren bei 70 bis 75 "C wird die Mischung auf 0 bis 5 "C abgekühlt und zur Vervollständigung der Kristallisation der D-(-)-Mandelsäure etwa 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Durch Gewinnung und Trocknen des kristallinen Produkts werden 56,3 g rohe D-(-)-Mandelsäure erhalten, die etwa 15 Gewichtsprozent Natriumchlorid enthält.
  • B. Reinigung der rohen D-(-)-Mandelsäure Das nach A erhaltene Produkt wird in 275 ml Aceton von 45 bis 50 °C gelöst und die Lösung wird filtriert und mit 200 ml Toluol verdünnt. Die verdünnte Lösung wird dann durch Abdestillieren des Acetons und Erwärmen bis die Temperatur 111 OC erreicht, eingeengt. Nach Abkühlen auf 0 bis 5 °C und 1-stündigem Rühren bei dieser Temperatur wird filtriert. Das kristalline Produkt wird zweimal mit je 25 ml Toluol von 0 bis 5 °C gewaschen und bei 70 °C getrocknet, wodurch 30,5 g (81,5 % der Theorie) D-(-)-Mandelsäure vom F. = 131 bis 133 CC, /alpha/20 = -154 ° (C = 4; Wasser) erhalten werden.
  • B e i s p i e 1 39 Andere mögliche Herstellung von D-(-)-2-(4-Chlorbenzylamino)-1-butanol- (-) -mandelat Es wird wie in Beispiel 36 beschrieben gearbeitet mit der Ausnahme, daß die Lösung bis zu einem konstanten pH-Wert von 3,8 angesäuert wird und das Reaktionsgemisch 1 Stunde auf 45 bis 50 °C erwärmt und die Lösung auf 20 bis 25 °C abgekühlt und 1/2 Stunde brei dieser Temperatur gerührt wird, ehe das Rohprodukt gewonnen und umkristallisiert wird. Es werden 233,6 g (75,3 % der Theorie) eines farblosen kristallinen Produkts erhalten, das sich nach der in Beispiel 37 beschriebenen Arbeitsweise in optisch reine D-(-)-Mandelsäure überführen läßt.
  • B e i s p i e 1 40 Herstellung von D-(-) -2- (4-Chlorbenzylamino) -1-butanol- (-) -mandelat in wäßrigem Isopropanol 15,2 g (0,1 Mol) D,L-Mandelsäure und 21,37 g (0,1 Mol) D-(-)-2-(4-Chlorbenzylamino)-1-butanol werden in 200 ml Isopropanol -gelöst, und nach Zugabe von 20 ml Wasser auf etwa 43 °C erwärmt. Dann wird die Lösung auf 30 °C abgekühlt, mit D-(-)-2-(4-Chlorbenzylamino)-1-butanol-(-)-mandelat angeimpft und auf etwa 18 °C abgekühlt, wodurch Kristallisation erfolgt. Nach Abfiltrieren der Kristallaufschlämmung wird der Filterrückstand mit eiskaltem Isopropanol und eiskaltem Wasser gewaschen. Durch Trocknen des Produkts werden 9,6 g (52 % der Theorie) D-(-)-2-(4-Chlorbenzylamino)-1-butanol-(-)-mandelat, [alpha]D25 = -35,5° (C, 4,0) erhalten.
  • Nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise werden unter Verwendung von n-Propanol oder Isobutanol anstelle von Isopropanol die gleichen Ergebnisse erhalten.
  • Die Hydrolyse nach der in Beispiel 37 beschriebenen Arbeitsweise führt zu D-(-)-Mandelsäure.
  • B e i s p i e 1 41 Herstellung von L-(+)-2-(4-Fluorbenzylamino)-1-butanol-(+)-mandelat Diese Verbindung vom F. = 128 bis 131 CC, /alpha/25 38 " (C,2) wird durch Umsetzung des Natriumsalzes von DL-Mandelsäure mit 1,69 Mol L-(+)-2-(4-Fluorbenzylamino)-1-butanol nach der in Beispiel 36 beschriebenen Arbeitsweise erhalten. Die Hydrolyse der erhaltenen Verbindung nach der in Beispiel 39 beschriebenen Arbeitsweise führt zu L-(+)-Mandelsäure.
  • B e i s p i e 1 42 Herstellung von D-(-)-2-(4-Methylbenzylamino)-1-butanol-(-)-mandelat Diese Verbindung vom F. = 100 bis 103 CC, /alpha/25 -40 ° (C,2) wird durch Umsetzung des Natriumsalzes von DL-Mandelsäure mit 1,69 Mol D-(-)-2-(4-Methylbenzylamino)-1-butanol nach der in Beispiel 36 beschriebenen Arbeitsweise erhalten. Die Hydrolyse nach der in Beispiel 39 beschriebenen Arbeitsweise führt zu D-(-)-Mandelsäure.
  • B e i s p i e 1 43 Herstellung von D- (-) -2- (4-Brombenzylamino) -i -butanol- (-) -mandelat Diese Verbindung vom F. = 125 bis 128 CC, /alpha/D5 -30 ° (C,2) wird durch Umsetzung des Natriumsalzes von DL-Mandelsäure mit 1,69 Mol D-(-)-2-(4-Brombenzylamino)-1-butanol nach der in Beispiel 36 beschriebenen Arbeitsweise erhalten. Die Hydrolyse dieser Verbindung nach Beispiel 39 führt zu D-(-)-Mandelsäure.
  • B e i s p i e 1 e 44 - 69 Die in Tabelle I angegebenen optisch aktiven Mandelate werden nach der in Beispiel 36 beschriebenen Arbeitsweise unter Verwendung von 1,69 Mol des entsprechenden 2-(Benzylamino)-1-butanols anstelle von D-(-)-2-(4-Chlorbenzylamino)-1-butanol hergestellt. Die Hydrolyse der Mandelate nach der Arbeitsweise von Beispiel 37 führt in Abhängigkeit von dem jeweiligen Salz zu D-(-)- der L-(+)-Mandelsäure.
  • T a b e l l e I Beispiel 2-(Benzylamino)-1-butanol Produkt 44 D-(-)-2-(4-Fluorbenzylamino)-1-butanol D-(-)-2-(4-Fluorbenzylamino)-1-butanol-(-)-mandelat 45 L-(+)-2-(4-Chlorbenzylamino)-1-butanol L-(+)-2-(4-Chlorbenzylamino)-1-butanol-(+)-mandelat 46 L-(+)-2-(4-Brombenzylamino)-1-butanol L-(+)-2-(4-Brombenzylamino)-1-butanol-(+)-mandelat 47 D-(-)-2-(3-Chlorbenzylamino)-1-butanol D-(-)-2-(3-Chlorbenzylamino)-1-butanol-(-)-mandelat 48 L-(+)-2-(3-Chlorbenzylamino)-1-butanol L-(+)-2-(3-Chlorbenzylamino)-1-butanol-(+)-mandelat 49 L-(+)-2-(3-Brombenzylamino)-1-butanol D-(-)-2-(3-Brombenzylamino)-1-butanol-(-)-mandelat 50 L-(+)-2-(3-Brombenzylamino)-1-butanol L-(+)-2-(3-Brombenzylamino)-1-butanol-(+)-mandelat 51 D-(-)-2-(3-Fluorbenzylamino)-1-butanol D-(-)-2-(3-Fluorbenzylamino)-1-butanol-(-)-mandelat 52 L-(+)-2-(3-Fluorbenzylamino)-1-butanol L-(+)-2-(3-Fluorbenzylamino)-1-butanol-(+)-mandelat 53 D-(-)-2-(2-Fluorbenzylamino)-1-butanol D-(-)-2-(2-Fluorbenzylamino)-1-butanol-(-)-mandelat 54 L-(+)-2-(2-Fluorbenzylamino)-1-butanol L-(+)-2-(2-Fluorbenzylamino)-1-butanol-(+)-mandelat 55 D-(-)-2-(2-Chlorbenzylamino)-1-butanol D-(-)-2-(2-Chlorbenzylamino)-1-butanol-(-)-mandelat 56 L-(+)-2-(2-Chlorbenzylamino)-1-butanol L-(+)-2-(2-Chlorbenzylamino)-1-butanol-(+)-mandelat 57 D-(-)-2-(2-Brombenzylamino)-1-butanol D-(-)-2-(2-Brombenzylamino)-1-butanol-(-)-mandelat 58 L-(+)-2-(2-Brombenzylamino)-1-butanol L-(+)-2-(2-Brombenzylamino)-1-butanol-(+)-mandelat T a b e l l e I (Fortsetzung) Beispiel 2-(Benzylamino)-1-butanol Produkt 59 D-(-)-2-(4-Nitrobenzylamino)-1-butanol D-(-)-2-(4-Nitrobenzylamino)-1-butanol-(-)-mandelat 60 L-(+)-2-(4-Nitrobenzylamino)-1-butanol L-(+)-2-(4-Nitrobenzylamino)-1-butanol-(+)-mandelat 61 L-(+)-2-(4-Methylbenzylamino)-1-butanol L-(+)-2-(4-Methylbenzylamino)-1-butanol-(+)-mandelat 62 D-(-)-2-(3-Nitrobenzylamino)-1-butanol D-(-)-2-(3-Nitrobenzylamino)-1-butanol-(-)-mandelat 63 L-(+)-2-(3-Nitrobenzylamino)-1-butanol L-(+)-2-(3-Nitrobenzylamino)-1-butanol-(+)-mandelat 64 D-(-)-2-(3-Methylbenzylamino)-1-butanol D-(-)-2-(3-Methylbenzylamino)-1-butanol-(-)-mandelat 65 L-(+)-2-(3-Methylbenzylamino)-1-butanol L-(+)-2-(3-Methylbenzylamino)-1-butanol-(+)-mandelat 66 D-(-)-2-(2-Nitrobenzylamino)-1-butanol D-(-)-2-(2-Nitrobenzylamino)-1-butanol-(-)-mandelat 67 L-(+)-2-(2-Nitrobenzylamino)-1-butanol L-(+)-2-(2-Nitrobenzylamino)-1-butanol-(+)-mandelat 68 D-(-)-2-(2-Methylbenzylamino)-1-butanol D-(-)-2-(2-Methylbenzylamino)-1-butanol-(-)-mandelat 69 L-(+)-2-(2-Methylbenzylamino)-1-butanol L-(+)-2-(2-Methylbenzylamino)-1-butanol-(+)-mandelat B e i s p i e 1 70 Herstellung von D-(-)-2-(4-Chlorbenzylamino)-1-butanol 89,0 g (1,0 Mol) D(-)-2-Amino-1-butanol und 80,0 g 0,5 Mol) 4-Chlorbenzylchlorid werden mit 200 ml Toluol vermischt und die Mischung wird langsam auf 82 bis 85 °C erwärmt. Die Mischung wird 5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten, auf 65 °C abgekühlt und mit 20 ml Wasser vermischt, wodurch ein Zweiphasensystem gebildet wird. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und die organische Schicht wird auf 25 °C abgekühlt, wodurch ein kristalliner Niederschlag entsteht, der abfiltriert, mit kaltem Toluol gewaschen und an der Luft getrocknet wird. Die Gesamtausbeute an in 2 Ausbeuten anfallendem Produkt beträgt 69,5 g (65 % der Theorie) Substanz vom F. = 72 bis 74 CC.
  • 30 g des Rohprodukts werden in 150 ml Isopropanol von 60 °C gelöst, und die Lösung wird mit 300 ml Wasser verdünnt und auf 10 °C abgekühlt, wodurch das Produkt auskristallisiert. Nach Abfiltrieren und Trocknen werden 27,8 g umkristallisierten Produkts erhalten, das bei 74 bis 75°C schmilzt und einen Wert von [alpha]D25 von -17° (C, 3,0) aufweist.
  • B e i s p i e 1 71 Herstellung von D (-) -2- (4-Chlorbenzylamino) -1 -butanol- (-) -mandelat 2701,7 g einer wäßrigen Lösung, die 294,28 g (1,69 Mol) des Natriumsalzes der DL-Mandelsäure enthält, wird bei 25 bis 35 °C langsam mit konzentrierter Salzsäure versetzt bis der pH-Wert konstant bei 1,8 bleibt. Nach Erwärmen auf 55 °C wird die Lösung mit 361,2 o (1,69 Mol) D-(-)-2-(4-Chlorbenzylamino)-1-butanol versetzt und die gebildete Aufschlämmung wird 1 Stunde bei 55 °C gerührt und dann langsam auf 5 °C abgekühlt. Der Feststoff wird abfiltriert und bei 30 °C getrocknet, wodurch 575,8 g (93 % der Theorie) einer Mischung von Mandelaten erhalten werden. Das Rohprodukt wird in 2015 ml Wasser von 85 °C gelöst, und die Lösung wird filtriert. Das Filtrat wird langsam auf 10 "C gekühlt, und die dabei gebildete Aufschlämmung wird 15 Minuten bei 10 bis 15 OC gerührt und filtriert. Der feuchte Filterrückstand wird zweimal mit je 75 ml eiskaltem Wasser gewaschen und bei 50 OC im Vakuum getrocknet, wodurch 220,3 g (71 % der Theorie) eines farblosen kristallinen Produkts erhalten werden.
  • B e i s p i e 1 72 Isolierung von D(-)-Mandelsäure Eine Mischung aus 315 ml Wasser und 175 ml Chloroform wird bei 25 bis 30 "C gerührt und mit 90 g (0,2460 Mol) D-(-)-2-(4-Chlorbenzylamino) -1-butanol- (-) -mandelat versetzt. Dann wird bis zur Einstellung eines konstanten pH-Werts von 9,5 bis 10 50-prozentige Natronlauge zu dem Reaktionsgemisch von 25 bis 30 °C gegeben; nach Stehenlassen wird die untere Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird mit 175 ml frischem Chloroform extrahiert, die gebildete zweiphasige Mischung wird stehengelassen und die untere Schicht wird abgetrennt. Die wäßrige Schicht wird dann mit konzentrierter Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 0,8 bis 1,0 angesäuert. Die angesäuerte wäßrige Lösung wird dann auf 70 °C erwärmt und mit 115,7 gNatriumchlorid versetzt. Nach 15-minütigem Rühren bei 70 bis 75 °C wird die Mischung auf 0 bis 5 °C abgekühlt und 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, um die Kristallisation der D-(-)-Mandelsäure zu vervollständigen. Durch Gewinnung und Trocknung des kristallinen Produkts werden 56,3 g rohe D-(-)-Mandelsäure erhalten, die etwa 15 Gewichtsprozent Natriumchlorid enthält. Das Rohprodukt wird in 275 ml Aceton von 45 bis 50 °C gelöst, und die Lösung wird abfiltriert und mit 200 ml Toluol verdünnt. Die verdünnte Lösung wird durch Abdestillieren des Acetons und Erwärmen bis zum Erreichen einer Temperatur von 111 °C eingeengt. Dann wird die Lösung auf 0 bis 5 °C abgekühlt, 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt und filtriert. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, zweimal mit je 25 ml Toluol gewaschen und bei 70 °C getrocknet, wodurch 30,5 g (81,5 % der Theorie) D(-)-Mandelsäure vom F. = 131 bis 133 CC, [alpha]D = -154 ° (C = 4, Wasser) erhalten werden.
  • B e 1 s p 1 e 1 73 Herstellung von L(+) -2- (4-Chlorbenzylamino) -1-butanol Nach der in Beispiel 70 beschriebenen Arbeitsweise werden 38 g (0,24 Mol) 4-Chlorbenzylchlorid und 44 g (0,49 Mol) L(+)-2-Amino-1-butanol zu 32 g Rohprodukt (2 Ausbeuten) umgesetzt. Dieses Produnkt wird in 150 ml Isopropanol von 55 °C gelöst, mit 300 ml Wasser versetzt und auf 15 °C abgekühlt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit wäßrigem Isopropanol gewaschen und an der Luft getrocknet, wodurch 26,5 g Produkt erhalten werden, das bei 74,5 bis 75,5 °C schmilzt und einen /alpha/D-Wert von 18,2 ° (C, 2,5) hat.
  • B e i s p i e 1 74 Herstellung von D-(-)-2-(4-Nitrobenzylamino)-1-butanol 40,0 g (0,45 Mol) D(-)-2-Amino-1-butanol und 45,0 g (0,21 Mol) 4-Nitrobenzylbromid werden mit 300 ml Toluol vermischt, und die Mischung wird 1,5 Stunden auf 75 bis 85 °C erwärmt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 300 ml Toluol und 25 ml Wasser verdünnt, wodurch ein Zweiphasensystem entsteht. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und zweimal mit je 150 ml Toluol extrahiert. Die organische Schicht und die Toluolextrakte werden vereinigt und auf 15 °C abgekühlt, damit das Produkt langsam auskristallisieren kann. Nach Abtrennung und Trocknen werden 38,4 g Produkt erhalten. Umkristallisieren von 15,0 g rohem Material aus 100 ml Isopropanol führt zur Gewinnung von 1,41 g Produkt, das bei 107,5 bis 109°c schmilzt einen [alpha]D25-Wert von -12,8 ° (C = 3,0) hat.
  • B e i 5 p i e 1 75 Herstellung von L-(+)-2-(4-Nitrobenzylamino)-1-butanol Es wird wie in Beispiel 74 gearbeitet mit der Ausnahme, daß anstelle des D (-) -2-Amino-1-butanols das L(+)-2-Amino-1-butanol verwenet wird. Es werden 35,8 g Rohprodukt erhalten. Durch Umkristallisieren von 15,0 g dieses Rodprodukts aus 100 ml Isopropanol werden 13,8 g Produkt erhalten, das bei 108 bis 109 °C schmilzt und einen Wert von Zalpha/D5 von 12,5 ° (C, 3,0) hat.
  • B e i 5 p i e 1 76 Herstellung von D-(-)-2-(2,4-Dichlorbenzylamino)-1-butanol 310 g (3,48 Mol) D(-)-2-Amino-1-butanol werden auf 60 °C erwärmt und mit 195,5 g (1,0 Mol) 2,4-Dichlorbenzylchlorid anweilsweise innerhalb von 40 Minuten unter Rühren versetzt. Während der Zugabe des 2,4-Dichlorbenzylchlorids steigt die Temperatur spontan auf 90 bis 95 °C an und wird etwa 30 Minuten nach vollständiger Zugabe aufrechterhalten. Das warme Reaktionsgemisch wird unter Rühren zu 2 1 kalten Wassers gegeben, und der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit 1800 ml kaltem Wasser gewaschen. Das Produkt wird bei 75 °C getrocknet, wodurch 240,7 g Rohprodukt erhalten werden.
  • 100 g dieses Rohprodukts werden unter Erwärmen in einer Mischung aus 500 ml Heptan und 50 ml Isopropanol gelöst, und die Lösung wird auf 42 °C abgekühlt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit 150 ml Heptan gewaschen und getrocknet, wodurch 58,4 Produkt vom F. = 88 bis 90°C, [alpha]D25 = -16,32 (C,5,0) erhalten werden.
  • B e i s p i e 1 77 Herstellung von D-(-)-2-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-butanol 78,0 g (0,40 Mol) 3,4-Dichlorbenzylchlorid werden zu 160,0 g (1,80 Mol) D(-)-2-Amino-1-butanol bei 65 bis 80 °C innerhalb von 35 Minuten unter gelegentlichem Kühlen gegeben. Während des Rührens kristallisiert das Produkt aus. Nach Abkühlen des Reaktionsgemischs auf 40 °C wird der Feststoff abgetrennt und in 1 1 Wasser, das 40 ml 50-prozentige Natronlauge enthält, aufgeschlämmt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 85 °C getrocknet, wodurch 95,7 g Rohprodukt erhalten werden. 50 g dieses Rohprodukts werden aus einer Mischung von 500 ml Isopropanol mit 200 ml Wasser umkristallisiert, wodurch 43,2 g Produkt vom F. = 125 bis 126,5 °C und einem /alpha/25-Wert von -11,2 ° (C, 2,5) erhalten werden.
  • B e i s p i e 1 78 Herstellung von D (-) -2- (4-Fluorbenzylamino) -1-butanol 200 g (2,24 Mol) D(-)-2-Amino-1-butanol werden auf 65 °C erwärmt und innerhalb von 30 Minuten unter Rühren mit 72,0 g (0,5 Mol) 4-Fluorbenzylchlorid anteilsweise versetzt, wobei die Temperatur durch Kühlen bei 65 bis 70 °C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird etwa 1,5 Stunden nach vollständiger Zugabe bei dieser Temperatur gehalten, und die warme Mischung wird dann unter Rühren zu 2 1 Wasser, die 35 ml 50-prozentiges wäßriges Natriumhydroxid enthalten, gegeben. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 85 °C getrocknet, wodurch 71,6 g Rohprodukt erhalten werden. Durch Umkristallisieren von 50 g des Rohprodukts aus 200 ml Toluol werden 44,1 g Produkt vom F. = 85 bis 87 °C, Lalpha/25 = -20,78o (C, 5,0) erhalten.
  • B e i s p i e 1 79 Herstellung von D-(-)-2-(2,6-Dichlorbenzylamino)-1-butanol Bei der in Beispiel 78 beschriebenen Arbeitsweise werden anstelle von 4-Fluorbenzylchlorid 78,0 g (0,40 Mol) 2,6-Dichlorbenzylchlorid verwendet. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt das in der Überschrift genannte Produkt bei 25 118 bis 119,5 °C und hat einen /alpha/D5-Wert von -16,32 (C, 5,0).
  • B e i s p i e 1 80 Herstellung von D(-)-2-(4-Brombenzylamino)-1-butanol Die in Beispiel 78 beschriebene Arbeitsweise wird unter Verwendung von 75,0 g (0,36 Mol) 4-Brombenzylbromid und 135,0 g (1,52 Mol) D(-)-2-Amino-1-butanol wiederholt. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt das Produkt bei 78,5 bis 80 °C und hat einen [alpha]D25-Wert von -15,08° (C, 5,0).
  • B e i s p i e 1 81 Herstellung von L(+)-2-(4-Brombenzylamino)-1-butanol Die Arbeitsweise von Beispiel 78 wird unter Verwendung von 25,0 g (0,10 Mol) 4-Brombenzylbromid und 36,0 g (0,40 Mol) L(+)-2-Amino-1-butanol bei 70 bis 80 °C wiederholt. Nach Zugabe des 4-Brombenzylbromids wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei 80 bis 90 °C gerührt und dann zu 300 ml Wasser, die 5,25 ml 50-prozentiger wäßriger Natronlauge enthalten, gegeben. Das Produkt schmilzt bei 76 bis 77,6 °C und hat einen /alpha/25-Wert von 13,6° (C, 2,5).
  • B e i s p i e 1 82 Herstellung von D(-)-2-(3-Nitrobenzylamino)-1-butanol Die Arbeitsweise von Beispiel 78 wird unter Verwendung von 68,6 g (0,40 Mol) 3-Nitrobenzylchlorid anstelle von 4-Fluorbenzylchlorid wiederholt. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol/Heptan schmilzt das Produkt bei 80,0 bis 82,5 °C und hat einen /alpha/25-Wert von -14,00 ° (C, 2,5).
  • B e i s p i e l 83 Herstellung von D(-)-2-(2,5-Dimethylbenzylamino)-1-butanol 100 g (0,64 Mol) 2,5-Dimethylbenzylchlorid werden bei 80 bis.
  • 90 °C innerhalb von etwa 40 Minuten tropfenweise zu 200 g (2,24 Mol) D(-)-2-Amino-1-butanol gegeben. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden bei 100 bis 105 °C gerührt, auf 45 oC abgekühlt und in 1100 ml Wasser gegossen. Der pH-Wert der gebildeten Aufschlämmung wird mit 50-prozentiger Natronlauge auf etwa 13 eingestellt, worauf auf 10 °C abgekühlt wird. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 80 °C getrocknet, wodurch 106,6 g rohes D(-)-2-(2,5-Dimethylbenzylamino)-1-butanol erhalten werden, das nach Umkristallisieren aus Aceton eine optische Drehung alpha/25 -28,0 ° (C, 2,5) hat und bei 85 bis 88 °C schmilzt, B e i s p i e 1 84 Herstellung von L(+)-2-(2,5-Dimethylbenzylamino)-1-butanol Die in Beispiel 83 beschriebene Arbeitsweise wird unter Verwendung von 200 g L(+)-2-Amino-1-butanol anstelle von D(-)-2-Amino-1-butanol wiederholt. Der feuchte Filterrückstand aus Rohprodukt wird aus 250 ml Aceton umkristallisiert, wodurch 97,5 g L(+)-2-(2,5-Dimethylbenzylamino)-1-butanol erhalten werden, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 85 bis 89 °C schmilzt und eine optische Drehung [alpha]D25 von 28° (C,2,5) hat.
  • B e i s p i e 1 85 Herstellung von D (-) -2- (3-Chlorbenzylamino) -1 -butanol Die in Beispiel 70 beschriebene Arbeitsweise wird unter Verwendung von 80,5 g (0,50 Mol) 3-Chlorbenzylchlorid anstelle von 4-Chlorbenzylchlorid wiederholt. Nach Umkristallisieren aus Heptan schmilzt das Produkt bei 75 bis 76,5 °C und hat einen /alpha/25-Wert von -19,09 ° (C, 2,5).
  • B e i s p i e 1 86 Herstellung von L (+) -2- (4-Fluorbenzylamino) -1-butanol Die in Beispiel 78 beschriebene Arbeitsweise wird unter Verwendung von 200,0 g L(+)-2-Amino-1-butanol anstelle von D(-)-2-Amino-1-butanol wiederholt. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton schmilzt das Produkt bei 85 bis 88 °C und hat einen Wert /alpha/25 von 21,2 ° (C, 2,5).
  • B e i s p i e 1 87 Herstellung von L(+)-2-(2,4-Dichlorbenzylamino)-1-butanol Nach der in Beispiel 76 beschriebenen Arbeitsweise werden 97,75 g (0,50 Mol) 2,4-Dichlorbenzylchlorid mit 200 g (2,24 Mol) L(+)-2-Amino-1-butanol umgesetzt. Das Produkt schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol/Wasser bei 89 bis 91 °C und hat einen Wert von /alpha/25 von 15,2 ° (C, 2,5).
  • B e 1 s p i e 1 88 Herstellung von L(+)-2-(3-Nitrobenzylamino)-1-butanol Die in Beispiel 80 beschriebene Arbeitsweise wird unter Verwendung von 17,2 g (0,10 Mol) 3-Nitrobenzylchlorid anstelle von 4-Brombenzylbromid wiederholt. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol/Wasser schmilzt das Produkt bei 79,5 bis 81,0 °C und hat einen Wert von [alpha]D25 von 15,2° (C, 2,5).
  • B e 1 s p 1 e 1 89 Herstellung von L(+)-2-(2,3,4,5,6-Pentamethylbenzyl-amino)-1 butanol 50 g (0,25 Mol) Pentamethylbenzylchlorid werden anteilsweise innerhalb von etwa 35 Minuten zu 80 g (0,90 Mol) L(+)-2-Amino-1-butanol von 70 °C gegeben, wobei die Temperatur auf 80 bis 85 °C ansteigen gelassen wird. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 90 °C gerührt, auf 50 °C abgekühlt und in 800 ml Wasser gegossen. Die wäßrige Mischung wird mit 55 ml 37-prozentiger Salzsäure angesäuert, wodurch das Hydrochlorid ausfällt. Dieses Hydrochlorid wird abfiltriert, in Wasser gelöst und mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht, wodurch L(+)-2-(2,3,4,5,6-Pentamethylbenzylamino) -1 -butanol ausfällt, das abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird; F. = 60,0 bis 63,5 OC, [alpha]D25 = 37,2° (C, 2,5).
  • B e i s p i e 1 90 Herstellung von L (+) -2- (3, 4-Dimethylbenzylamino) -1 -butanol 50 g (0,32 Mol) 3,4-Dimethylbenzylchlorid werden tropfenweise innerhalb von 40 Minuten unter Rühren zu 86 g (0,96 Mol) L(+)-2-Amino-1-butanol von 70 bis 80 °C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 70 bis 80 °C gerührt, und das Produkt wird durch langsame Zugabe von 500 ml Wasser gefällt. Die gebildete Aufschlämmung wird auf 0 bis 5 °C abgekühlt, 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und filtriert. Das Rohprodukt wird mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wodurch 64,0 g L(+)-2-(3,4-Dimethylbenzylamino)-1-butanol erhalten werden. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton schmilzt das Pro-25 dukt bei 89,3 bis 90,3 °C und hat einen Wert von /alPha/ von 22,4 ° (C, 2,5).
  • B e i s p i e 1 91 Herstellung von L(+)-2-(3,4-Dimethylbenzylamino)-1-butanol 15,5 g (0,1 Mol) 3,4-Dimethylbenzylchlorid werden zu 30 g (0,34 Mol) D(-)-2-Amino-1-butanol von 75 bis 82 °C gegeben, und die Mischung wird 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Nach Verdünnen des Reaktionsgemischs mit 90 ml Wasser wird bis zur beginnenden Kristallisation gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht, zum Schmelzen der Kristalle erwärmt und dann auf 25 °C abgekühlt. Das Rohprodukt wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisert; F. = 89,0 bis 90,5 °C; /alpha/D5 -20,8 ° (C, 2,5).
  • B e i s p i e 1 92 Herstellung von L(+)-2-(2,6-Dichlorbenzylamino)-1-butanol Die in Beispiel 91 beschriebene Arbeitsweise wird unter Verwendung von 18,0 g (0,09 Mol) 2,6-Dichlorbenzylchlorid und 26,0 g (0,29 Mol) L(+)-2-Amino-1-butanol wiederholt. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt das Produkt bei 117,5 bis 120,5 und hat [alpha]D25 von 23,2° (C, 2,5).
  • B e i 5 p i e 1 93 Herstellung von D(-)-2-(2,3,4,5,6-Pentafluorbenzl-amino 2,5 g (0,01 Mol) Pentafluorbenzylbromid werden bei einer Temperatur unter 80 °C zu 3,0 g (0,033 Mol) D(-)-2-Amino-1-butanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann 30 Minuten auf 80 °C erwärmt und mit 25 ml Wasser verdünnt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und getrocknet; F. = 55,3 bis 56,5 OC; [alpha]D25 = -20,8 ° (C, 2,5) B e i s p i e 1 94 Herstellung von L(+)-2-(2,3,4,5,6-Pentafluorobenzyl-amino)-1-butanol Die in Beispiel 93 beschriebene Arbeitsweise wird unter Verwendung von 2,5 g (0,010 Mol) Pentafluorbenzylbromid und 3,0 g (0,033 Mol) L(+)-2-Amino-1-butanol wiederholt. Das Produkt schmilzt bei 55,5 bis 56,3°C und hat [alpha]D25 von 23,4° (C, 2,5).
  • B e i s p i e 1 95 Herstellung von L(+)-2-(3,4-Dichlorbenzylamino)-1-butanol 20,0 g (0,10 Mol) 3,4-Dichlorbenzylchlorid werden in etwa 1 Stunde anteilsweise zu 25 g (0,28 Mol) L(+)-2-Amino-1-butanol von 75 bis 82 °C gegeben. Beim weiteren Erwärmen verfestigt sich das Reaktionsgemisch, und die Temperatur steigt auf 95 CC. Der Feststoff wird mit Wasser und Natriumhydroxid verrieben, abfiltriert und aus einer Mischung von Heptan mit Isopropanol umrkistallisiert. Das umkristallisierte Produkt schmilzt bei 124,6 bis 125,6°C und hat [alpha]D25 von 14,8° (C, 1,25).
  • B e i s p i e 1 96 Herstellung von D (-) -2- (4-Methylbenzylamino) -1 -butanol Die in Beispiel 70 beschriebene Arbeitsweise wird unter Verwendung von 70,3 g (0,5 Mol) 4-Methylbenzylchlorid anstelle von 4-Chlorbenzylchlorid wiederholt. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung aus 1250 ml n-Heptan und 50 ml Isopropanol schmilzt das Produkt bei 67 bis 60 °C und hat /alpha/25 von -27,63 ° (C, 4,0).

Claims (21)

  1. Patentansprüche 1. Verfahren zur optischen Spaltung von DL-Mandelsäure, gekennzeichnet durch (a) Umsetzung von etwa äquimolekularen Mengen von DL-Mandelsäure und eines optisch aktiven 2-Benzylamino-l-butanols der Formel (I) worin X Chlor, Brom, Fluor oder eine Nitro- oder Methylgruppe bedeutet, bei einer Temperatur von 40 bis 50 OC in einer zweiphasigen Mutterlauge aus einer Mischung aus einer wäßrigen Phase und einer organischen Phase, wobei die organische Phase ein niedriger Alkylester einer niederen aliphatischen Carbonsäure, wie Ethylacetat, n-Propylacetat, Isopropylacetat, Ethylpropionat, n-Propylpropionat oder Isopropylpropionat, oder eine Mischung daraus ist, unter Bildung eines mandelsauren Salzes der Formel (II) (b) Abkühlen des Reaktionsgemisches zur Kristallisation dieses mandelsauren Salzes, (c) Abtrennung des rohen mandel sauren Salzes aus der zweiphasigen Mutterlauge, (d) Umkristallisieren oder Aufschlämmen des rohen mandeelsauren Salzes in einem Lösungsmittelmedium, wie Wasser, Methanol, Ethanol oder Isopropanol oder einem Gemisch daraus, wodurch ein optisch reines mandelsaures Salz erhalten wird, (e) Alkalischmachen der wäßrigen Phase der in Stufe (c) erhaltenen zweiphasigen Mutterlaugs (f) Abtrennen der alkalischen wäßrigen Phase von der organischen Phase, (g) Rühren oder Schütteln des nach Stufe (d) erhaltenen optisch reinen mandelsauren Salzes und der nach Stufe (f) erhaltenen organischen Phase mit 1,05 bis 1,10 Mol wäßrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid je Mol des mandelsauren Salzes bei Zimmertemperatur zur Hydrolyse dieses Salzes und zur Bildung einer klaren zweiphasigen flüssigen Mischung aus einer organischen, eine optisch aktive Verbindung der Formel (I) enthaltenden Phase und einer alkalischen, das Natrium- oder Kaliumsalz einer optisch aktiven Mandelsäure enthaltenden wäßrigen Phase, (h) Abtrennung der wäßrigen Phase von Stufe (g) und Umsetzung des darin enthaltenen Salzes einer optisch aktiven Mandelsäure mit einer äquimolekularen Menge einer organischen Dicarbonsäure, wie Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Malonsäure oder Fumarsäure bei Zimmertemperatur oder schwach erhöhter Temperatur zu einer Mischung aus einer optisch aktiven Mandelsäure und einem Mononatrium- oder -kaliumsalz der verwendeten Dicarbonsäure mit geringerer Löslichkeit in Wasser, (i) Abkühlen des Reaktionsgemischs auf Zimmertemperatur und Verdünnen mit einem wasserlöslichen organischen flüssigen Lösungsmittel, wie Aceton, Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol zur Vervollständigung der Fällung des Salzes dieser Dicarbonsäure, (j) Abtrennung dieses dicarbonsauren Salzes, (k) Entfernung des wasserlöslichen organischen Lösungsmittels und (1) Gewinnung von D-(-)- oder L-(+)-Mandelsäure aus der Mutterlauge.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t , daß in Stufe (a) äquimolkulare Mengen von DL-Mandelsäure und einer Verbindung der Formel I, worin X, Chlor, Brom oder Fluor bedeutet, bei einer Temperatur von 40 bis 50 OC in einer Mischung aus Wasser und Isopropylacetat umgesetzt werden, in Stufe (b) auf eine Temperatur von O bis 25 OC innerhalb von etwa 1 bis 2 Stunden abgekühlt wird, in Stufe (d) das rohe Mandelat in Wasser von 25 bis 30 "C aufgeschlämmt und dann auf 0 bis 20 "C abgekühlt wird, in Stufe (e) die wäßrige Phase der zweiphasigen Mutterlauge auf einen pH-Wert von wenigstens 12 eingestellt wird, in Stufe (g) das optisch reine Mandelat und die organische Phase mit 50-gewichtsprozentiger Natronlauge in einem Überschuß von 5 bis 10 Molprozent Natriumhydroxid nach vollständiger Hydrolyse des Mandelats gerührt oder geschüttelt wird, in Stufe (h) das Salz einer optisch aktiven Mandelsäure mit einer äquimolaren Menge Oxalsäure bei einer Temperatur von 25 bis 40 "C umgesetzt wird und in Stufe (i) das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 20 bis 25 °C abgekühlt und mit Aceton zur Vervollständigung der Fällung des Mononatriumoxalats verdünnt und die praktisch acetonfreie Mutterlauge auf eine Temperatur von 0 bis 10 "C zur Kristallisation von D-(-)- oder L-(+)-Mandelsäure abgekühlt wird.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t , daß in Stufe (a) etwa äquimolare Mengen von DL-Mandelsäure und D-(-)-2-(4-Chlorbenzylamino)-butanol miteinander umgesetzt werden, in Stufe (b) auf eine Temperatur von 5 bis 10 OC gekühlt wird, in Stufe (d) das rohe Mandelatsalz bei einer Temperatur von 25 bis 30 "C aufgeschlämmt und auf 5 bis 10 "C abgekühlt und D-(-)-2-(4-Chlorbenzylamino)-1-butanol-(-)-mandelat gewonnen wird, in Stufe (e) die wäßrige Phase auf einen pH-Wert von 13 eingestellt wird, in Stufe (g) das D- (-) -2- (4-Chlorbenzylamino) -i -butanol- (-) -mandelat mit der organischen Phase gerührt oder geschüttelt wird, in Stufe (h) bei einer Temperatur von 30 bis 35 °C umgesetzt wird und in Stufe (i) das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von 20 bis 25 °C abgekühlt und zur Vervollständigung der Fällung von Mononatriumoxalat mit Aceton verdünnt und die praktisch acetonfreie Mutterlauge zum Kristallisieren von D-(-)-Mandelsäure auf eine Temperatur von 0 bis 5 °C abgekühlt wird.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t , daß in Stufe (f) die alkalisch gemachte wäßrige Phase von der organischen Phase abgetrennt, bis zur vollständigen Racemisierung zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und die gebildete Lösung angesäuert wird.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t , daß in Stufe (a) eine DL-Mandelsäure verwendet wird, die aus der racemisierten wäßrigen Phase von Stufe (f) erhalten worden ist.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t , daß das in Stufe (a) zu verwendete optisch aktive 2-Benzylamino-1-butanol aus der organischen Phase, die eine optisch aktive Verbindung der Formel I enthält, von Stufe (g) erhalten worden ist.
  7. 7. Verfahren zur optischen Spaltung von DL-Mandelsäure, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß (a) äquimolekulare Mengen von DL-Mandelsäure und eines optisch aktiven 2-Benzylamino-1-butanols der Formel I bei 40 bis 80 °C in Wasser, Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder sek.-Butanol oder Gemischen daraus als Lösungsmittel zu einem rohen Mandelat der Formel II worin X Chlor, Brom, Fluor oder eine Nitrogruppe bedeutet, umgesetzt werden, das das rohe Mandelat gewonnen und aus einem Lösungsmittelmedium zur Erzielung eines optisch aktiven Nandelats umkristallisiert wird, (c) das optisch aktive Mandelat unter alkalischen Bedingungen bei 15 bis 40 OC in einer Mischung aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel für die Extraktion des freigesetzten 2-Benzylamino-1-butanols der Formel I hydrolysiert wird, (d) die wäßrige Phase abgetrennt und mit einem zweiten, mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert wird, (e) die wäßrige Phase abgetrennt und auf einen pH-Wert von 0,5 bis 4,0 angesäuert wird, (f) die angesäuerte wäßrige Phase auf 35 bis 50 °C erwärmt wird, (g) die angesäuerte Lösung mit einer sättigenden Menge Natriumchlorid versetzt wird, (h) die erhaltene Lösung auf 0 bis 15 OC zur Kristallisation von reiner D(-)- oder L(+)-Mandelsäure abgekühlt wird und (i) diese Säure abgetrennt und getrocknet wird.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t , daß die Stufen (a) bis (i) wie in Anspruch 1 angegeben durchgeführt werden, (j) die Mandelsäure in Aceton gelöst wird, (k) die Lösung von Stufe (j) geklärt wird, (1) die geklärte Lösung von Stufe (k) mit einem acetonlöslichen organischen Lösungsmittel verdünnt wird, (m) die verdünnte Lösung von Stufe (1) auf eine Temperatur unter dem Siedepunkt des acetonlöslichen Lösungsmittels erwärmt wird.
    (n) die Lösung zum Kristallisieren von roher D-(-)- oder L-(+)-Mandelsäure auf 0 bis 15 °C abgekühlt wird und (o) die Säure gewonnen und getrocknet wird.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 8, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t , daß als acetonlösliches organisches Lösungsmittel in Stufe (1) Toluol verwendet wird.
  10. 10. Verfahren zur optischen Spaltung von DL-Mandelsäure, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß (a) äquimolekulare Mengen von DL-Mandelsäure und eines optisch aktiven 2-Benzylamino-1-butanols der Formel I in Wasser, Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder sek.-Butanol oder Gemischen daraus bei 40 bis 80 °C unter Bildung eines rohen Mandelats der Formel worin X Chlor, Brom, Fluor oder eine Nitrogruppe bedeutet, umgesetzt werden, (b) das rohe Mandelat abgetrennt und aus einem Lösungsmittelmedium zur Erzielung eines optisch aktiven Mandelats umkristallisiert wird, (c) das optisch aktive Mandelat unter alkalischen Bedingungen bei 15 bis 40 "C in einer Mischung aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel zur Extraktion des freigesetzten 2-Benzylamino-1-butanols der Formel I hydrolysiert wird, (d) die wäßrige Phase abgetrennt und mit einem zweiten mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert wird, (e) die wäßrige Phase abgetrennt und bis zu einem pH-Wert von 0,5 bis 4,0 angesäuert wird, (f) die angesäuerte wäßrige Phase auf 35 bis 50 °C erwärmt wird, (g) die angesäuerte Lösung mit einer sättigenden Menge eines anorganischen Salzes und löslichmachenden Mengen Aceton und eines mit Wasser nicht mischbaren acetonlöslichen Colösungsmittels, wie Toluol, Benzol oder Xylol bei 35 bis 50 °C 10 bis 15 Minuten vermischt wird, (h) die wäßrige Phase abgetrennt und mit weiterem mit Wasser nicht mischbaren acetonlöslichen Colösungsmittel extrahiert wird, (i) die wäßrige Phase abgetrennt und die organische Phase mit der organischen Phase von Stufe (g) vereinigt wird, (j) die vereinigten organischen Lösungen zur praktisch vollständigen Entfernung des darin enthaltenen Acetons erwärmt werden, (k) die erhaltene Lösung zur Kristallisation von reiner D-(-)-oder L-(+)-Mandelsäure abgekühlt wird und (1) diese Säure gewonnen und getrocknet wird.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 4, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t , daß (a) etwa äquimolekulare Mengen von DL-Mandelsäure und einer Verbindung der Formel I, worin X Chlor, Brom oder Fluor bedeutet, bei 40 bis 80 °C in Wasser zu einem Mandelat umgesetzt werden, (b) das Mandelat gewonnen und aus Wasser umkristallisiert wird, (c) das optisch aktive Mandelat bei einem pH-Wert von 9 bis 12 bei 15 bis 40 "C in Gegenwart von Wasser und Chloroform zur Extraktion des freigesetzten 2-Benzylamino-1-butanols der Formel I hydrolysiert wird, die Stufen (d) und (e) wie in Anspruch 4 angegeben, durchgeführt werden, (f) die angesäuerte Lösung von 35 bis 50 °C erwärmt wird, (g) die angesäuerte Lösung mit 0,2 bis 0,3 Gewichtsteilen Natriumchlorid, 0,5 Volumenteilen Aceton und 0,5 Volumenteilen Toluol, bezogen auf das Gewicht bzw. auf das Volumen der angesäuerten Lösung vermischt wird, die Stufen (h) bis (j) wie in Anspruch 4 angegeben durchgeführt werden, (k) die erhaltene Lösung zur Kristallisation von reiner D-(-)-oder L-(+)-Mandelsäure auf 0 bis 15 "C abgekühlt und (1) die Säure gewonnen und getrocknet wird.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 5, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t , daß als Verbindung der Formel I D-(-)- oder L-(+)-2-(4-Chlorbenzylamino-a-butanol verwendet wird.
  13. y Ein optisch aktives Mandelat der Formel worin X Chlor, Brom, Fluor oder eine Nitrogruppe bedeutet.
  14. 14. Als Verbindungen nach Anspruch 13 D-(-)-2-(4-Chlorbenzylamino)-1-butanol-(-)-mandelat, D-(-)-2-(4-Brombenzylamino)-1-butanol-(-)-mandelat, D-(-)-2-(4-Fluorbenzylamino)-1-butanol-(-)-mandelat, L-(+)-2-(4-Chlorbenzylamino)-1-butanol-(+)-mandelat, L-(+)-2-(4-Brombenzylamino)-1-butanol-(+)-mandelat, L-(+)-2-(2-Fluorbenzylamino)-1-butanol-(+) mandelat, D-(-)-2-(4-Nitrobenzylamino)-1-butanol-(-)-mandelat, L-(+)-2-(4-Nitrobenzylamino)-1-butanol-(+)-mandelat.
  15. 15. Optisch aktives 2-(Benzylamino)-1-butanol der Formel worin R einen durch C1-C8-Alkyl- oder Halogen substituierten Phenylrest bedeutet.
  16. 16. Verbindungen nach Anspruch 15, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t , daß in ihrer Formel R einen mono-oder polyhalogensubstituierten Phenylrest bedeutet.
  17. 17. Verbindungen nach Anspruch 16, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t , daß in ihrer Formel R einen 4-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl-, 3-Bromphenyl-, 3-Chlorphenyl- oder 4-Fluorphenylrest bedeutet.
  18. 18. Verbindungen nach Anspruch 16, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t , daß in ihrer Formel R einen 3,4-Dichlorphenyl-, 2,6-Dichlorphenyl-, 2,4-Dichlorphenyl- oder 2,3,4,5-Pentafluorphenylrest bedeutet.
  19. 19. Verbindungen nach Anspruch 15, d a d z r c h g e -k e n n z e i c h n e t , daß in ihrer Formel R einen 4-Methylphenyl-, 3-Methylphenyl- oder 2-Methylphenylrest bedeutet.
  20. 20. Verbindungen nach Anspruch 15, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t , daß in ihrer Formel R einen 2,5-Dimethylphenyl-, 3,4-Dimethylphenyl-, 3,5-Dimethylphenyl- oder 2,3,4,5, 6-Pentamethylphenylrest bedeutet.
  21. 21. Als Verbindungen nach den Ansprüchen 16 bis 20 D(-)-2-(2,3,4,5,6-Pentafluorbenzylamino)-1-butanol, L(+)-2-(2,3,4,5,6-Pentafluorbenzylamino)-1-butanol, D(-)-2-(4-Chlorbenzylamino)-1-butanol, L(+)-2-(4-Chlorbenzylamino)-1-butanol, D(-)-2-(4-Brombenzylamino)-1-butanol, L(+)-2-(4-Brombenzylamino)-1-butanol, D(-)-2-(4-Fluorbenzylamino)-1-butanol, L(+)-2-(4-Fluorbenzylamino)-1-butanol, D(-)-2-(3-Chlorbenzylamino)-1-butanol, D(-)-2-(2,4-Dihlorbenzylamino)-1-butanol, L(+)-2-(2,4-Dihlorbenzylamino)-1-butanol, D(-)-2-(2,6-Dihlorbenzylamino)-1-butanol, L(+) -2-(2, 6-Dichlorbenzylamino) -1-butanol, D(-)-2-(3,4-Dihlorbenzylamino)-1-butanol, L(+) -2- (3,4--Dichlorbenzylamino) -1-butanol, D(-)-2-(4-Methylbenzylamino)-1-butanol, D(-)-2-(2,5-Dimethylbenzylamino)-1-butanol, L(+)-2-(2,5-Dimethylbenzylamino)-1-butanol, D(-)-2-(3,4-Dimethylbenzylamino)-1-butanol und L(+)-2-(3,4-Dimethylbenzylamino)-1-butanol.
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