DE69727262T2 - Langsam freisetzende Zubereitung für bioaktive Substanz mit einer sauren Gruppe - Google Patents

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Hikaru Ikeda Taira
Jun Kawanishi Sato
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    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Zubereitung mit verzögerter Freisetzung, die eine bioaktive Substanz mit einer sauren Gruppe und ein bioabbaubares Polymer mit einer gegebenenfalls geschützten basischen Gruppe umfaßt.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Zum Entwickeln einer ausgezeichneten Zubereitung mit verzögerter Freisetzung, die eine bioaktive Substanz umfaßt, sind verschiedene Versuche auf dem Gebiet der pharmazeutischen Herstellung unter Berücksichtigung der physikalischen Eigenschaften der Substanz unternommen worden. Ein derzeit verfügbares Verfahren zum Herstellen einer Zubereitung mit verzögerter Freisetzung einer bioaktiven Substanz mit einer sauren Gruppe wird in der Veröffentlichung des ungeprüften japanischen Patents Nr. 124814/1990 beschrieben, bei der ein saurer, wasserlöslicher Wirkstoff in einer Mikrokapsel mit einem Polymer als Wandmaterial verkapselt ist, die eine basische Substanz als den Wirkstoff zurückhaltendes Mittel enthält.
  • Das Journal of the Korean Chemical Society, Bd. 34, Nr. 2, 5. 203–210 (1990), beschreibt eine Verbindung als Synthesezwischenprodukt, bei der 3-Amino-lpropanol an die endständige Carboxygruppe von Poly(L-lactid) über eine Esterbindung gebunden ist.
  • Das Journal of Macromol. Chem., 196, 3891–3903 (1995), offenbart eine Poly(Lmilchsäure)-OCH2CH2CH2-NH2 und deren Synthese als Initiator für die Polymerisation von N-Carboxyanhydriden bei der Synthese von Poly(L-lactid)-blockpoly(α-aminosäuren).
  • J. POLYM. SCI. PART A: POLYM. CHEM., 31, 275–278 (1993), offenbart ω-Aminopoly(ε-caprolacton) als Synthesezwischenprodukt.
  • Die WO94/21229 beschreibt eine Aerosolzusammensetzung, die eine Dispersionshilfe enthält, die ein Polymer mit einer an wenigstens ein Ende gebundenen Aminosäure umfaßt.
  • Die US-5 399 665 beschreibt ein Polymer, von dem behauptet wird, daß es zur Verwendung in vivo geeignet ist. Das Polymer beruht auf der Reaktion eines geschützten Lysinderivats mit Lactid, gefolgt vom Entschützen und der Reaktion mit dem biologisch aktiven Peptid GRGDY.
  • Die DE-42 24 401 beschreibt Polymere, die durch die Reaktion von Kohlenhydrat-Aminosäuren mit Hydroxycarbonsäuren erhalten wurden.
  • Die W094/15587 beschreibt Polyester einschließlich aus Lactid hergestellter, mit denen ein biologisch aktives Polypeptid ionisch konjugiert ist.
  • Obschon bioabbaubare Polymere wie etwa ein Milchsäure-Glykolsäure-Polymer dem Zweck als Base für Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung gut dient, sind sie beim Erhalt der Bioaktivität, Einbaurate, Unterdrücken eines frühen Austretens des Wirkstoffs nach der Verabreichung, konstanter verzögerter Freisetzung über einen ausgedehnten Zeitraum und anderem als Basen für Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung von bioaktiven Substanzen mit einer sauren Gruppe unzufriedenstellend.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Durch die ausgedehnte Untersuchung mit dem Ziel des Schaffens einer Zubereitung mit verzögerter Freisetzung eines sauren Wirkstoffs mit der Eigenschaft einer ausgezeichneten Freisetzung fanden die Erfinder, daß die Verwendung eines bioabbaubaren Polymers, in das eine basische Gruppe eingeführt ist, als Grundlage für eine Zubereitung mit verzögerter Freisetzung zu einer verbesserten Mikrokapseleinbaurate und einem unterdrückten frühen Austreten nach der Verabreichung ohne Verlust der Aktivität einer bioaktiven Substanz mit einer sauren Gruppe führt und eine gleichbleibende verzögerte Freisetzung über einen ausgedehnten Zeitraum sicherstellt. Die Erfinder führten auf der Grundlage dieses Befundes weitere Untersuchungen durch und entwickelten die vorliegende Erfindung.
  • Demzufolge bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Zubereitung mit verzögerter Freisetzung, die eine bioaktive Substanz mit einer sauren Gruppe und ein bioabbaubares α-Hydroxycarbonsäurepolymer mit einer gegebenenfalls geschützten basischen Gruppe umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß die bioabbaubare α-Hydroxycarbonsäure ein Polymer der Formel 1a POLY-CO-A-X (1a) umfaßt, worin
    POLY die Hauptkette des bioabbaubaren Polymers darstellt,
    A O, NH oder 5 darstellt,
    X
    • i) eine cyclische Aminogruppe oder eine Nucleinsäurebase oder
    • ii) eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 5 aus der aus Aminogruppen, Amidinogruppen, Guanidingruppen, Ammoniumgruppen, cyclischen Aminogruppen und Nucleinsäuren bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten darstellt.
  • Die Erfindung bezieht sich weiter auf die Zubereitung mit verzögerter Freisetzung gemäß Anspruch 1, wobei die basische Gruppe (i) eine cyclische Aminogruppe, (ii) eine Nucleinsäurebase oder (iii) eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 5 Substituenten ist, die aus der aus Aminogruppen, Amidinogruppen, Guanidingruppen, Ammoniumgruppen, cyclischen Aminogruppen und Nucleinsäurebasen bestehenden Gruppe ausgewählt sind, wovon jede substituiert sein kann.
  • Noch weiter bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zum Verbessern der Eigenschaft einer verzögerten Freisetzung einer Zubereitung mit verzögerter Freisetzung einer bioaktiven Substanz mit einer sauren Gruppe durch Verwenden des bioabbaubaren Polymers der Erfindung als Grundlage davon.
  • Noch weiter stellt die Erfindung eine Grundlage für eine Zubereitung mit verzögerter Freisetzung einer bioaktiven Substanz mit einer sauren Gruppe bereit, die ein bioabbaubares Polymer der Erfindung umfaßt.
  • Die Erfindung stellt ferner die Verwendung eines bioabbaubaren Polymers der Erfindung zur Herstellung einer Zubereitung mit verzögerter Freisetzung einer bioaktiven Substanz mit einer sauren Gruppe bereit.
  • Genaue Beschreibung
  • In der vorliegenden Erfindung ist das „bioabbaubare α-Hydroxycarbonsäure-Polymer" mit lebendem Gewebe verträglich und zeigt nach der Verabreichung keine schädliche Wirkung auf den lebenden Körper. Das bioabbaubare Polymer ist bevorzugter eines, das in vivo durch den Stoffwechsel abgebaut wird und letztendlich aus dem Körper ausgeschieden wird, wobei gemeinhin solche bioabbaubaren Polymeren verwendet werden, die die einschließen, die in Wasser schwer löslich oder unlöslich sind. Das bioabbaubare Polymer wird durch die in "Drug Delivery System, Kapitel 3 (CMC, 1986)" beschriebenen veranschaulicht. Insbesondere sind brauchbare bioabbaubare Polymere und Copolymere, die aus einer oder mehr α-Hydroxycarbonsäuren (z. B. Glykolsäure, Milchsäure, Hydroxybuttersäure) synthetisiert wurden.
  • Diese können als ein Gemisch in geeigneten Verhältnissen verwendet werden. Der Polymerisationstyp kann Random-, Block- oder Propf- sein. Gemeinhin verwendete Beispiele des bioabbaubaren Polymers schließen Fettsäurepolyester (z. B. Polymere und Copolymere, die aus einer oder mehreren der α-Hydroxycarbonsäuren Glykolsäure, Milchsäure und Hydroxybuttersäure synthetisiert wurden.
  • Die aus einer oder mehr α-Hydroxycarbonsäuren (z. B. Glykolsäure, Milchsäure, Hydroxybuttersäure) synthetisierten, vorstehend angeführten Fettsäurepolyester, Polymeren oder Copolymeren sind unter dem Gesichtspunkt der Bioverträglichkeit und Bioabbaubarkeit bevorzugt. Diese Copolymeren können als Gemisch in geeigneten Verhältnissen angewendet werden.
  • Obschon diese α-Hydroxycarbonsäuren von der D-, L- oder D,L-Konfiguration sein können, fällt das D/L-Verhältnis (Mol/Mol%) vorzugsweise in den Bereich von etwa 75/25 bis etwa 25/75. Insbesondere werden wünschenswerterweise α-Hydroxycarbonsäuren mit einem D/L-Verhältnis von etwa 60/40 bis etwa 30/70 verwendet Copolymere der α-Nydroxycarbonsäure schliaßen zum Beispiel Copo lymere von Glykolsäure und anderen α-Hydroxysäuren ein. Bevorzugte Beispiele der α-Hydroxysäure schließen Milchsäure und 2-Hydroxybuttersäure ein. Beispiele bevorzugter Copolymeren von α-Hydroxycarbonsäuren schließen Milchsäure-Gykolsäure-Copolymer und 2-Hydroxybuttersäure-Glykolsäure-Copolymer ein, wobei Milchsäure-Glykolsäure-Copolymer wünschenswerterweise verwendet wird. Obschon das Gehaltsverhältnis (Milchsäure/Glykolsäure) (Mol/Mol%) des Milchsäure-Glykolsäure-Copolymers nicht der Einschränkung unterliegt, ist es, solange der Gegenstand der vorliegenden Erfindung erreicht wird, normalerweise etwa 100/0 bis etwa 30/70 (hierin nachstehend bezieht sich der Ausdruck „Milchsäure-Glykolsäure-Copolymer" manchmal sowohl auf ein Milchsäure-Homopolymer (Polylactid) als auch ein Milchsäure-Glykolsäure-Copolymer (Polylactid-Glykolid). Das Gehaltsverhältnis ist vorzugsweise etwa 90/10 bis etwa 40/60, wobei zum Beispiel Gehaltsverhältnisse von etwa 80/20 bis etwa 45/55 wünschenswert verwendet werden. Das Milchsäure-Glykolsäure-Copolymer weist ein Gewichtsmittel des Molekulargewichts von etwa 2000 bis etwa 70000 auf, wobei zum Beispiel Milchsäure-Glykolsäure-Copolymeren, deren Gewichtsmittel des Molekulargewichts etwa 3000 bis etwa 20000 ist, der Vorzug gegeben wird. Die mit einem Gewichtsmittel des Molekulargewichts von etwa 5000 bis etwa 15000 werden wünschenswerterweise verwendet. Ferner ist der Dispersionsgrad (Gewichtsmittel des Molekulargewichts/Zahlenmittel des Molekulargewichts) des Milchsäure-Glykolsäure-Copolymers bevorzugt etwa 1,2 bis etwa 4,0, wobei die mit. einem Dispersionsgrad von etwa 1,5 bis etwa 3,5 bevorzugt verwendet werden.
  • In der vorstehenden Beschreibung sind das Gewichtsmittel des Molekulargewichts und der Dispersionsgrad als die auf der Grundlage von Polystyrol definiert, das durch Gelpermeationschromatographie (GPC) gemessen wurde. Die Messungen wurden mittels einer GPC-Säule KF804Lx2 (hergestellt von Showa Denko, Japan) und eines RI-Monitors L-3300 (hergestellt von Hitachi Ltd., Japan) mit Chloroform als mobiler Phase unter Verwenden von 9 Polystyrolen mit Gewichtsmitteln des Molekulargewichts von 120 000, 52 000, 22 000, 9200, 5050, 2950, 1050, 580 und 162 als Referenz durchgeführt und die durch Verwenden desselben Molekulargewichts berechneten Dispersionswerte wurden berechnet.
  • Das Zahlenmittel des Molekulargewichts durch Endgruppenbestimmung wird auf die folgende Weise definiert.
  • Ein bioabbaubares Polymer, etwa 1 bis 3 g, in einem Gemisch aus Aceton (25 ml) und Methanol (5 ml) und unter Verwenden von Phenolphthalein als Indikator gelöst, wurden die Carboxygruppen in der Lösung mit 0,05 N alkoholischer Kaliumhydroxidlösung bei Raumtemperatur (20°C) unterzogen.
  • Anschließend wurde das Zahlenmittel des Molekulargewichts durch Endgruppenbestimmung mittels der folgenden Gleichung berechnet.
  • Zahlenmittel des Molekulargewichts durch Endgruppenbestimmung = 20000 × A/B
    worin A die Masse des bioabbaubaren Polymers (g) ist und B die Menge der zum Erreichen des Titrationsendpunkts 10 zugesetzten Menge 0,05 N alkoholische Kaliumhydroxidlösung (ml) ist.
  • Obschon das 2-Hydroxybuttersäure-Glykolsäure-Copolymer nicht Gegenstand der Einschränkung ist, solange der Gegenstand der vorliegenden Erfindung erreicht wird, ist es bevorzugt, daß die Glykolsäure etwa 10 bis etwa 75 Mol-% und die 2-Hydroxybuttersäure den restlichen Anteil ausmacht. Bevorzugter macht die Glykolsäure etwa 20 bis etwa 75 Mol-% aus. Die mit einem Glykolsäuregehalt von etwa 30 bis etwa 70 Mol-% werden bevorzugt verwendet. Das Gewichtsmittel des Molekulargewichts des 2-Hydroxybuttersäure-Glykolsäure-Copolymers ist vorzugsweise etwa 2000 bis etwa 20000. Der Dispersionsgrad (Gewichtsmittel des Molekulargewichts/Zahlenmittel des Molekulargewichts) des 2-Hydroxybuttersäure-Glykolsäure-Copolymers ist vorzugsweise etwa 1,2 bis etwa 4,0, wobei insbesondere die mit einem Dispersionsgrad von etwa 1,5 bis etwa 3,5 wünschenswerterweise verwendet werden.
  • Obschon die α-Hydroxybuttersäure keiner Einschränkung unterworfen ist, solange der Gegenstand der vorliegenden Erfindung erreicht wird, können Milchsäurepolymere als ihr bevorzugtes Polymerbeispiel angeführt werden. Das Gewichtsmittel des Molekulargewichts des Milchsäurepolymers ist vorzugsweise etwa 2000 bis etwa 20000, wobei die mit einem Gewichtsmittel des Molekulargewichts von etwa 5000 bis etwa 15000 wünschenswerterweise verwendet werden.
  • Das 2-Hydroxybuttersäure-Glykolsäure-Copolymer kann als Gemisch mit Polymilchsäure verwendet werden. Obschon die Polymilchsäure von der D- oder L-Konfiguration oder ein Gemisch davon sein kann, fällt das Verhältnis der D/L-Konfiguration (Mol/Mol-%) zum Beispiel in den Bereich von etwa 75/25 bis 20/80. Bevorzugt sind Polymilchsäuren mit einem D/L-Verhältnis (Mol/Mol-%) von etwa 60/40 bis etwa 25/75, wobei die, deren Verhältnis der D/L-Konfiguration (Mol/Mol-%) etwa 55/45 bis etwa 25/75 ist, wünschenswerterweise verwendet werden. Die Polymilchsäure weist zum Beispiel ein Gewichtsmittel des Molekulargewichts von etwa 1500 bis etwa 20000 auf, wobei denen der Vorzug gegeben wird, deren Gewichtsmittel des Molekulargewichts etwa 1500 bis etwa 10000 ist. Ferner ist der Dispersionsgrad der Polymilchsäure etwa 1,2 bis etwa 4,0, wobei die mit einem Dispersionsgrad von etwa 1,5 bis etwa 3,5 bevorzugt verwendet werden.
  • Wenn ein 2-Hydroxybuttersäure-Glykolsäure-Copolymer und Polymilchsäure als Gemisch verwendet werden, ist ihr Mischungsverhältnis zum Beispiel etwa 10/90 bis etwa 90/10 (in Gew.-%). Das Mischungsverhältnis ist vorzugsweise etwa 20/80 bis etwa 80/20, wobei Mischungsverhältnisse von etwa 30/70 bis etwa 70/30 bevorzugt verwendet werden.
  • Das vorstehend beschriebene bioabbaubare Polymer weist eine basische Gruppe auf, die geschützt sein kann. Die basische Gruppe, die geschützt sein kann, ist eine Gruppe die mit der sauren Gruppe einer bioaktiven Substanz mit einer sauren Gruppe eine Säure-Base-Wechselwirkung zeigt und die einen pKa-Wert von mindestens 8 aufweist (z. B. die in Dai Yuki Kagaku, Ergänzung 2, S. 584–613, beschriebenen Amine, die eine Dissoziationskonstante von mindestens 8 zeigen). Bei der vorliegenden Erfindung ist das Polymer mit einer geschützten basischen Gruppe auch als Base für eine Zubereitung mit verzögerter Freisetzung von Nutzen, solange das Polymer einen pKa-Wert im vorstehenden Umfang aufweist.
  • Brauchbare basische Gruppen für die gegebenenfalls geschützte basische Gruppe schließen (i) cyclische Aminogruppen oder Nukleinsäurebasen oder (ii) Kohlen wasserstoffgruppen mit 1 bis 5 Substituenten ein, die aus der aus Aminogruppen, Amidinogruppen, Guanidinogruppen, Ammoniumgruppen, cyclischen Aminogruppen und Nukleinsäurebase bestehenden Gruppe ausgewählt sind.
  • Die cyclische Aminogruppe wird durch eine Pyrrolidinylgruppe, Piperidinylgruppe, Imidazolidinylgruppe, Imidazolinylgruppe, Pyrazolidinylgruppe, Pyrazolinylgruppe, Piperazinylgruppe, Indolinylgruppe, Isoindolinylgruppe, Chinuclidinylgruppe und Morpholinylgruppe veranschaulicht.
  • Die Nukleinsäure wird durch eine 6-Aminopurinylgruppe, 6-Amino-2-purinyloxygruppe, 4-Amino-2-pyrimidinyloxygruppe, 5-Methyl-2,4-pyrimidinyloxygruppe und 2,4-Pyrimidinyloxygruppe veranschaulicht.
  • Der in der Aminogruppe, Amidinogruppe, Guanidinogruppe oder Ammoniumgruppe vorhandene Wasserstoff kann durch die nachstehend dargestellten Kohlenwasserstoffgruppen substituiert sein.
  • Die Kohlenwasserstoffgruppe wird durch Alkylgruppen, Alkenylgruppen, Alkinylgruppen, Cycloalkylgruppen, Arylgruppen und Aralkylgruppen veranschaulicht.
  • Die Alkylgruppe wird durch C1-24-Alkylgruppen (z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl, Isobutyl, t-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, n-Hexyl, 4-Methylpentyl, n-Heptyl, 1-Propylbutyl, n-Octyl, 1-Methylheptyl, 1-Propylpentyl, n-Nonyl, n-Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, 1-Propylhexyl, 1-Methyloctadecyl, Hexylethyl, 4-Ethyl-5-methyloctyl, 4-Isopropyl-5-propyldecyl) veranschaulicht. Die Alkylgruppe kann 1 bis 3 C2-15-Alkenylgruppen (z. B. Vinyl), C2-6-Alkinylgruppen (z. B. Ethinyl), C3-6-Cycloalkylgruppen (z. B. Cyclohexyl), C6-10-Arylgruppen (z. B. Phenyl), C7-14-Aralkylgruppen (z. B. Benzyl) usw. in geeigneten Anteilen davon aufweisen. Beispiele derartiger Alkylgruppen schließen Vinylethyl und Benzylethyl ein.
  • Die Alkenylgruppe wird durch C2-15-Alkenylgruppen (z. B. Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, Isopropenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 1-Heptenyl, 1-Octenyl, Nonenyl, 2-Methylpropen-1-yl, 1- Methylpropen-1-yl, 1-Methylallyl, 2-Methylallyl, Dimethylhexenyl, 4-Propyl-2-pentenyl, 1-Dodecenyl, 1-Tridecenyl, 2-Nonyl-2-butenyl) veranschaulicht.
  • Die Alkinylgruppe wird durch C2-6-Alkinylgruppen (z. B. Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl) veranschaulicht.
  • Die Cycloalkylgruppe wird durch C3-10-Cycloalkylgruppen (z. B. Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl) veranschaulicht.
  • Die Arylgruppe wird durch C6-14-Arylgruppen (z. B. Phenyl, Tolyl, Naphthyl) veranschaulicht.
  • Die Aralkylgruppe wird durch C7-16-Aralkylgruppen (z. B. Benzyl, Phenethyl) veranschaulicht.
  • Die vorstehend angeführte Alkenylgruppe, Alkinylgruppe, Cycloalkylgruppe, Arylgruppe und Aralkylgruppe können mit 1 bis 3 C1-10-Alkylgruppen, C2-10-Alkenylgruppen, C3-10-Cycloalkylgruppen, C6-10-Arylgruppen oder C7-14-Aralkylgruppen in geeigneten Stellungen substituiert sein.
  • Die vorstehend beschriebene basische Gruppe wird zum Beispiel über eine Esterbindung, Thioesterbindung oder Amidbindung in eine bioabbaubare Verbindung eingeführt.
  • Die Aminogruppe, Amidinogruppe, Guanidinogruppe, Ammoniumgruppe, cyclische Aminogruppe oder Nucleinsäurebase kann die nachstehend dargestellten Schutzgruppen aufweisen.
  • Schutzgruppen, die in der basischen Gruppe vorhanden sein können, schließen zum Beispiel die auf Seite 2555 und danach in Shin Jikken Kagaku Koza, Bd. 14, verlegt von Maruzen, Japan, beschriebenen Schutzgruppen ein, sind aber keiner Einschränkung unterworfen, solange das bioabbaubare Polymer erhalten wird. Brauchbare Schutzgruppen schließen zum Beispiel Acylderivate (z. B. Formyl, Acetyl, Benzoyl), Derivate des Urethantyps [z. B. Benzyloxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, 2-(p-Biphenyl)isopropoxycarbonyl, Diisopropylmethyloxycarbo nyl, Piperidinoxycarbonyl, β-(p-Toluolsulfonyl)ethoxycarbonyl, β-Iodethoxycarbonyl, 8-Chinolinyloxycarbonyl, β,β,β-Trichlorethoxycarbonyl, Isobutyloxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, L-Menthyloxycarbonyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 4-Decyloxybenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, Furfuryloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl], Alkylderivate (z. B. Thiophenoxycarbonyl, Thiobenzyloxycarbonyl), Alkenylderivate (z. B. Allyl, Arylderivate (z. B. 2,4-Dinitrophenyl, Tetrahydropyranyl), N-Nitrosoderivate (z. B. Nitroso), N-Nitroderivate (z. B. Nitro), Phosphorylderivate (z. B. Benzylphosphoryl, Diphenylphosphoryl), Sulfenylderivate (z. B. Arylsulfinyl, Triphenylmethylsulfenyl, 3-Nitro-2-pyridinsulfenyl), Sulfonylderivate (z. B. Benzylsulfonyl, Arylsulfonyl) und Trialkylderivate ein.
  • Vorzugsweise weist die endständige Carboxygruppe des bioabbaubaren Polymers zum Beispiel ein darin eingeführtes N-Benzyloxycarbonylaminomethanol, 2-(N-Benzyloxycarbonyl)aminoethanol, 2-(N-Benzyloxycarbonyl)amino-4-methylpentan-1-ol, 2-(N-Benzyloxycarbonyl)amino-3-phenylpropan-1-ol, 2-(N-t-Butoxycarbonyl)amino-3-phenylpropan-1-ol, 2-(t-Butoxycarbonyl)amino-3-methylbutan-1-ol, 2-(N-t-Butoxycarbonyl)amino-4-methylpentan-1-ol, 2-(N-t-Butoxycarbonyl)amino-3-methylpentan-1-ol, 2-(N-t-Butoxycarbonyl)amino-3-phenylpropan-1-ol, 2-(Benzyloxycarbonyl)amino-4-(t-butoxycarbonyl)butan-1-ol, 1-Aminopropan-2-ol, 1-Aminopropan-3-ol, 1-Aminobutan-2-ol, 1-Amino-3-buten-2-ol, 1-Aminopropan-3-ol, 1-Aminobutan-2-ol, 1-Amino-3-buten-2-ol, 2-Aminobutan-1-ol, 2-Aminobutan-3-ol, 1-Amino-2-methylpropan-2-ol, 2-Amino-2-methylpropan-1-ol, 2-Aminohexan-1-ol, 3-Aminoheptan-4-ol, 1-Aminooctan-2-ol, 5-Aminooctan-4-ol, 3-Aminononan-4-ol, 1-Aminopropan-3-ol, 3-Aminobutan-1-ol, 1-Aminobutan-4-ol, 1-Aminopentan-5-ol, 1,2-Diaminopropan-3-ol, 1,3-Diaminopropan-2-ol, 1-Amino-2,2-bis(aminomethyl)propan-1-ol, N-(2-Hydroxyethyl)ethylendiamin, N-(2-Hydroxypropyl)ethylendiamin, N-(2-Hydroxy-2-methylpropyl)ethylendiamin, 1-Aminopropan-2,3-diol, 2-Aminopropan-l,3-diol, 2-Amino-2-methylpropan-1,3-diol, 2-Amino-2-ethylpropan-1,3-diol, 2-Amino-2-oxymethylpentan-1-ol, 2-Amino-2-oxymethyl-3-methylbutan-1-ol, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, 1-Amino-2,2-bis(oxymethyl)propan-3-ol, 2,2-Bis(aminomethyl)propan-1,3-diol, 1-Amino-2,2-bis(aminomethyl)propan-1-ol, N(2-Hydroxyethyl)ethylendiamin, N-(2-Hydroxypropyl)ethylendiamin, N-(2- Hydroxy-2-methylpropyl)ethylendiamin, N-Monobenzyloxycarbonylaminal, N-Monobenzyloxycarbonyl(n-propyl)aminal, N-Monobenzyloxycarbonyl(isopropyl)aminal, N-Monobenzyloxycarbonyl(isobutyl)aminal, N-Monobenzyloxycarbonyl(benzyl)aminal, N-Monobenzyloxycarbonylethylendiamin, 3-(t-Butoxycarbonylamino)-3-benzylpropylamin, 3-(t-Butoxycarbonylamino)-3-(isobutyl)propylamin, 3-(t-Butoxycarbonylamino)propylamin, 2-Benzyloxycarbonylaminoethanthiol oder dergleichen auf.
  • Bezüglich des bioabbaubaren Polymers mit einer gegebenenfalls geschützten basischen Gruppe für die vorliegende Erfindung ist es erwünscht, daß die Wirkung der basischen Gruppe die der sauren Gruppe übertrifft und daß keine eine Säurewirkung aufweisende Gruppen vorhanden Ist.
  • Bevorzugte Beispiele des bioabbaubaren Polymers mit einer gegebenenfalls geschützten basischen Gruppe für die vorliegende Erfindung schließen die durch die nachstehende Formel dargestellten ein. POLY-CO-A-X (Ia)
  • In Formel (Ia) stellt POLY die Hauptkette des bioabbaubaren Polymers dar; A stellt O, NH oder S dar; X stellt (i) eine cyclische Aminogruppe oder eine Nukleinsäurebase oder (ii) eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 5 Substituenten dar, die aus der aus Aminogruppen, Amidinogruppen, Guanidinogruppen, Ammoniumgruppen, cyclischen Aminogruppen und Nukleinsäurebasen ausgewählt ist.
  • Die durch POLY dargestellte Hauptkette des bioabbaubaren Polymers bedeutet die Hauptketten-Struktureinheit des vorstehend beschriebenen bioabbaubaren Polymers.
  • Die cyclische Aminogruppe, Nukleinsäurebase und Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 5 aus der aus Aminogruppen, Amidinogruppen, Guanidinogruppen, Ammoniumgruppen, cyclischen Aminogruppen und durch X und Y dargestellten Substituenten bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten bedeuten dieselben Gruppen wie die vorstehend angeführten. Diese Gruppen können durch dieselben Schutzgruppen wie die vorstehen angeführten geschützt sein.
  • A ist vorzugsweise 0 oder NH.
  • X ist vorzugsweise eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 3 Aminogruppen, die geschützt sein kann. Die Aminogruppen-Schutzgruppe und Kohlenwasserstoffgruppe werden durch dieselben Gruppen wie die vorstehend angeführten veranschaulicht.
  • In der Formel (Ia) ist die durch -A-X dargestellte Gruppe vorzugsweise die Gruppe der Formel -NH-R'-X' oder -O-R''-X', worin R' und R" eine zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppe sind und X' eine Amino-, Amidino-, Guanidino-, Ammonium-, cyclische Aminogruppe oder Nucleotidbase ist, die geschützt sein kann, vorzugsweise eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe. Die durch R' und R" dargestellte zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppe ist von der vorstehend angeführten Kohlenwasserstoffgruppe abgeleitet.
  • Beispiele der durch R' dargestellten Kohlenwasserstoffgruppe schließen C1-15-Alkylen (z. B. Methylen, Ethylen, Propylen, Tetramethylen, 3,3-Dimethylpentamethylen usw.), C2-15-Alkenylen (z. B. Vinylen, Propenylen, Methylpropenylen, Dimethylpropenylen usw.), C3-10-Cycloalkylen (z. B. Cyclopropylen, 1,3-Cyclopentylen, 3-Cyclohexen-1,2-ylen usw.) und C6-10-Arylen (z. B. Phenylen, Naphthylen usw.) ein, wobei diese Gruppen durch 1 bis 3 C1-4-Alkyl-, C2-4-Alkenyl-, C3-10-Cycloalkyl- und C6-10-Arylgruppen in geeigneten Stellungen davon substituiert sind. R' ist bevorzugt eine zweiwertige C1-10-Kohlenwasserstoffgruppe, bevorzugter zweiwertige C1-8-Kohlenwasserstoffgruppe. C1-9-Alkylen ist eine bevorzugte Ausführungsform von R'.
  • R'' ist vorzugsweise Ethylen, das mit C1-4-Alkyl substituiert sein kann.
  • Bevorzugte Beispiele der durch -A-X dargestellten Gruppe schließen eine Aminomethyloxygruppe, 2-Aminoethyloxygruppe, 1-Aminopropan-2-oxygruppe, 1-Aminopropan-3-oxygruppe, 1-Aminobutan-2-oxygruppe, 1-Amino-3-buten-2-oxygruppe, 2-Aminobutan-1-oxygruppe, 2-Aminobutan-3-oxygruppe, 3-Aminobutan-1-oxygruppe, 1-Aminobutan-4-oxygruppe, 1-Amino-2- methylpropan-2-oxygruppe, 2-Amino-2-methylpropan-1-oxygruppe, 1-Aminopentan-5-oxygruppe, 2-Aminohexan-1-oxygruppe, 3-Aminoheptan-4-oxygruppe, 1-Aminooctan-2-oxygruppe, 5-Aminooctan-4-oxygruppe, 3-Aminononan-4-oxygruppe, 1,2-Diaminopropan-3-oxygruppe, 1,3-Diaminopropan-2-oxygruppe, 1-Amino-2,2-bis(aminomethyl)propan-loxygruppe, 1,2-Diaminopropan-2-oxygruppe, 2-(2-Aminoethyl)aminoethyloxygruppe, 3-(2-Aminoethyl)aminopropan-2-oxygruppe, 3-Aminopropan-l,2-dioxygruppe, 2-Aminopropan-1,3-dioxygruppe, 2-Amino-2-methylpropan-1,3-dioxygruppe, 2-Amino-2-propylpropan-1,3-dioxygruppe, 2-Amino-2-(1-methyl)ethylpropan-1,3-dioxygruppe, Aminomethantris(methoxy)gruppe, 2-Aminoethantris(methoxy)gruppe, 2,2-Bis(aminomethyl)propan-1,3-dioxygruppe, Aminomethylaminogruppe, 1-Aminobutylaminogruppe, 1-Amino-2-methylpropylaminogruppe, 1-Amino-3-methylbutylaminogruppe, 1-Amino-2-phenylethylethylaminogruppe, 2-Aminoethylaminogruppe, 3-Amino-4-phenylbutylaminogruppe, 3-Amino-5-methylhexylaminogruppe, 3-Aminopropylaminogruppe, 2-Aminoethylthiogruppe, 2-Amino-2-methylethyloxygruppe, 2-Amino-2-(1-(methylethyl)ethyloxygruppe, 2-Amino-2-(2-methylpropyl)ethyloxygruppe, 2-Amino-2-benzylethyloxygruppe, 2-Aminobutan-1,3-dioxygruppe, 2-Amino-2-(4-aminobutyl)ethyloxygruppe, 2,6-Diaminohexan-l,5-dioxygruppe, 2-Amino-2-(3-guanidinopropyl)ethyloxygruppe, 2-Amino-2-(carbamoylmethyl)ethyloxygruppe, 2-Amino-2-(2-carbamoylethyl)ethyloxygruppe, 2-Amino-2-(2-methylthioethyl)methylethyloxygruppe, 2-Amino-2-(oxyphenylmethyl)methylethyloxygruppe, 2-Amino-2-(5-imidazolylmethyl)ethyloxygruppe und 2-Amino-2-(3-indolylmethyl)ethyloxygruppe ein.
  • Bevorzugtere Beispiele des bioabbaubaren Polymers mit einer gegebenenfalls geschützten basischen Gruppe für die vorliegende Erfindung schließen (i) Milchsäure-Glykolsäure-Copolymere, bei denen eine Verbindung, die ein Mono- oder Diaminoalkyl (z. B. 2-Aminoethyl, 2-Amino-1-(aminomethyl)ethyl) enthält, über eine Esterbindung an die endständige Carboxygruppe gebunden ist, (ii) Milchsäure-Glykolsäure-Copolymere, bei denen eine L-Aminosäureverbindung mit einer Hydroxygruppe, die durch Reduktion der Carboxygruppe derivatisiert wurde (z. B. L-Alaninol, L-Lysinol, L-Arginol), über eine Esterbindung an die endständige Carboxygruppe gebunden ist, (iii) Milchsäure-Glykolsäure-Copolymere, bei denen eine t-α-Aminosäure (z. B. L-Glycin, L-Alanin, L-Lysin, L-Arginin), eine β-Aminosäure (z. B. β-Aminopropionsäure, β-Guanidinobuttersäure) oder eine γ-Aminosäure (z. B. γ-Aminobutansäure, γ-Guanidinobutansäure) an die endständige Hydroxygruppe gebunden ist, und Milchsäure-Glykolsäure-Copolymere ein, die aus Kombinationen davon bestehen und an beiden Enden eine basische Gruppe aufweisen.
  • Beispiele der bioaktiven Substanzen mit einer sauren Gruppe, die von der Zubereitung mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung umfaßt werden, schließen bioaktive Substanzen mit einer freien Gruppe wie etwa eine Sulfongruppe, eine Carboxygruppe, eine Phosphorsäuregruppe oder eine Hydroxamsäuregruppe oder Salze davon ein.
  • Das Salz der bioaktiven Substanz der vorliegenden Erfindung ist bevorzugt ein pharmazeutisch annehmbares Salz. Derartige pharmazeutisch annehmbare Salze schließen Salze mit anorganischen Basen, Salze mit organischen Basen und Salze mit basischen oder sauren Aminosäuren ein. Anorganische Basen, die derartige Salze bilden können, schließen Alkalimetalle (z. B. Natrium, Kalium) und Erdalkalimetalle (z. B. Calcium, Magnesium) ein. Derartige organische Basen schließen Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, N,N-Dibenzylethylendiamin und Diethanolamin ein, derartige anorganische Säuren schließen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure ein, derartige organische Säuren schließen Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Oxasäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und Citronensäure ein und derartige basische oder saure Aminosäuren schließen Arginin, Lysin, Asparaginsäure und Glutaminsäure ein. Das Salz ist vorzugsweise sauer.
  • Die bioaktive Substanz unterliegt keiner Einschränkung bezüglich der pharmakologischen Wirkung. Brauchbare Arzneimittel, bei denen derartige bioaktive Substanzen angewendet werden können schließen Arzneimittel zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Symptomen wie etwa Psychotrope Erkrankungen (z. B. Alzheimer-Krankheit, senile Demenz, Hirninfarkt, transiente ischämische Attacke), Schmerz, Kreislauferkrankungen (z. B. Bluthochdruck, Throm bose, Herzversagen, ischämische Herzerkrankung, Myokardinfarkt, für Angina pectoris, periphere Kreislaufstörung), Knochen/Gelenkerkrankungen (z. B. Osteoporose, rheumatoide Arthritis), Infektionen (z. B. bakterielle Infektionen, Virusinfektionen, AIDS, Hepatitis B, Hepatitis C oder Herpes zoster), Diabetes mellitus, Atherosklerose, Hyperlipidämie, allergische Erkrankungen (z. B. Asthma, atopische Dermatitis), Magen-Darm-Erkrankungen (z. B. Magengeschwür, Zwölffingerdarmgeschwür, Pankreatitis) und Krebs (z. B. Prostatakrebs, Brustkrebs) ein.
  • Außer den bioaktiven Substanzen kann die sie umfassende Zubereitung mit verzögerter Freisetzung andere Additive, z. B. Dispergiermittel (Tenside wie etwa Tween 80 und HCO-60; Polysaccharide wie etwa Carboxymethylcellulose, Natriumalginat und Natriumhyaluronat; Protaminsulfat; Polyethylenglykol 400 usw.), Konservierungsmittel (z. B. Methylparaben, Propylparaben), Isotoniemittel (z. B. Natriumchlorid, Mannit, Sorbit, Glucose), Öle und Fette (z. B. Sesamöl, Maisöl), Phospholipide (z. B. Lecithin), Arzneimittelträger (z. B. Lactose, Maisstärke, Mannit, Cellulose), Bindemittel (z. B. Sucrose, Gummiarabicum, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Dextrin) und Zerfallshilfsmittel (z. B. Carboxymethylcellulosecalcium) ein.
  • Beispiele von Herstellungsverfahren für ein bioabbaubares Polymer mit einer gegebenenfalls geschützten basischen Gruppe für die vorliegende Erfindung schließen die nachstehend beschriebenen Verfahren ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
  • Ein bioabbaubares Polymer mit einer gegebenenfalls geschützten basischen Gruppe für die vorliegende Endung kann durch Unterziehen einer Verbindung mit einer gegebenenfalls geschützten basischen Gruppe und einer cyclischen Esterverbindung einer ringöffnenden Polymerisation und/oder Esteraustauschreaktion hergestellt werden.
  • Genauer wird durch Unterziehen der cyclischen Esterverbindung [I], die eine geschützte basische Gruppe und eine funktionelle Gruppe mit einem aktiven Wasserstoff (z. B. Hydroxygruppe, Thiolgruppe, Aminogruppe, Iminogruppe) und eine cyclische Esterverbindung aufweist, einer ringöffnenden Polymerisation und/oder Esteraustauschreaktion unter Verwenden eines Esteraustauschkatalysators das bioabbaubare Polymer [II], bei dem die geschützte basische Gruppe über eine Ester-, Thioeste-r- oder Amidbindung in den Carboxyterminus eingeführt ist, erhalten.
  • Die cyclische Esterverbindung bedeutet zum Beispiel eine cyclische Verbindung mit wenigstens 1 Esterbindung in deren Ring. Insbesondere schließen derartige Verbindungen Lactide (z. B. Glycolid, L-Lactid, D-Lactid, DL-Lactid, meso-Lactid) ein, wovon zwei oder mehr Arten gleichzeitig verwendet werden können.
  • Der Esteraustauschkatalysator wird durch organische Zinnkatalysatoren (z. B. Zinnoctoat, Di-n-butylzinndilaurat, Tetraphenylzinn) und Aluminiumkatalysatoren (z. B. Triethylaluminium) und Zinkkatalysatoren (z. B. Diethylzink) veranschaulicht.
  • Die Polymerisation kann durch das Massepolymerisationsverfahren, bei dem die Reaktion mit dem Reaktionsgemisch in geschmolzenem Zustand durchgeführt wird, und das Lösungspolymerisationsvertahren erreicht werden, bei dem die Reaktion mit der in einem geeigneten Lösungsmittel gelösten Reaktionsmischung (z. B. Benzol, Toluol, Decalin, Dimethylformamid) durchgeführt wird. Obschon die Polymerisationstemperatur keiner Einschränkung unterliegt, überschreitet sie bei der Massepolymerisation die Temperatur, bei der das Reaktionsgemisch bei Reaktionsbeginn geschmolzen ist, normalerweise 100 bis 300°C, und beträgt bei der Lösungspolymerisation normalerweise Raumtemperatur bis 100°C. Falls die Reaktionstemperatur den Siedepunkt der Reaktionslösung überschreitet, kann das Erhitzen unter Rückfluß mit einem Kühler angewendet werden oder die Reaktion kann in einem druckbeständigen Behälter durchgeführt werden. Die Polymerisationszeit wird unter Berücksichtigung der Polymerisationstemperatur und anderer Reaktionsbedingungen, der physikalischen Eigenschaften des gewünschten Polymers usw. zum Beispiel von 10 Minuten bis 72 Stunden geeignet bestimmt. Nach Abschluß der Reaktion, kann das Reaktionsgemisch in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Aceton, Dichlormethan, Chloroform) nach Bedarf gelöst werden und nachdem die Polymerisation mit einer Säure (z. B. Salzsäure, Acetanhydrid) abgebrochen wurde, kann das gewünschte Produkt gefällt und durch zum Beispiel Mischen der Lösung in einem Lösungsmittel, das das gewünschte Produkt (z. B. Methanol, Ethanol, Wasser, Ether) nicht löst, isoliert werden. Das Polymer [II] wird anschließend einer für die Schutzgruppe geeigneten Entschützungsreaktion unter Liefern des Polymers [II] unterzogen, wobei eine basische Gruppe in den Carboxyterminus des Ausgangspolymers über eine Ester-, Thioester-oder Amidbindung eingeführt wird. Durch Derivatisieren einer Carbonsäure mit einer geschützten basischen Gruppe mit einem aktiven Acylderivat (z. B. Säureanhydrid, Säurechlorid) [IV] und Umsetzen mit dem Hydroxyterminus des Polymers [II] wird das Polymer [V], das an jedem Ende des Polymers eine geschützte basische Gruppe aufweist erhalten. Wahlweise kann der Hydroxyterminus eines durch ein bekanntes Verfahren synthetisierten Polymers durch ein bekanntes Verfahren (z. B. katalysatorfreie Kondensationspolymerisation über Dehydratation) synthetisierten Polymers mit dem aktiven Acylderivat [IV] unter Liefern des Polymers [VI] umgesetzt, das am Hydroxyterminus eine geschützte basische Gruppe aufweist. Die endständige Carboxygruppe des Polymers [VI] wird anschließend durch ein bekanntes Verfahren aktiviert und mit Verbindung [I] unter Liefern des Polymers [V] umgesetzt, das an jedem Terminus eine geschützte basische Gruppe aufweist. Das Polymer [V] wird anschließend einer für die Schutzgruppe geeigneten Entschützungsreaktion unter Liefern des Polymers [VII] unterzogen, das an jedem Terminus eine basische Gruppe aufweist.
  • Durch Homopolymerisieren einer cyclischen Verbindung mit einer basischen Gruppe außerhalb ihres Rings oder durch Copolymerisieren einer cyclischen Esterverbindung, die keine basische Gruppe enthält (z. B. ein Glykolid, Lactid) und das nachfolgende Entschützen der Verbindung durch ein bekanntes Verfahren kann eine Polymerverbindung mit einer Aminogruppe an einer Seitenkette synthetisiert werden.
  • Ein Beispiel des vorstehend beschriebenen Herstellungsverfahrens wird nachstehend angegeben, ist aber nicht als einschränkend aufzufassen.
  • Figure 00180001
  • Im vorstehenden Reaktionsschema stellt Q -A-X dar und
    R stellt eine zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppe dar.
  • A und X weisen dieselben Definitionen wie die vorstehend dargestellten auf. Die durch R dargestellte, zweiwertige Kohlenwasserstoffgruppe ist eine Gruppe, die sich aus dem Entfernen eines Wasserstoffatoms aus der vorstehend beschriebenen Kohlenwasserstoffgruppe ergibt, und kann darin eine Amidbindung enthalten. Beispiele der eine Amidbindung darin enthaltenden Kohlenwasserstoffe schließen -CH2-CONH-CH2- ein.
  • Das bioabbaubare Polymer der vorliegenden Erfindung kann durch Unterziehen einer Verbindung mit einer gegebenenfalls geschützten basischen Gruppe [I] und einem bioabbaubaren Polymer [VIII] hergestellt werden, das durch ein bekanntes Verfahren (z. B. durch katalysatorfreie Kondensationspolymerisation über eine Dehydratation), genauer durch Unterziehen der Verbindung [I] und des bioabbaubaren Polymers [VIII] einer Kondensationsreaktion mittels eines Dehydratisierungsmittels und/oder nach Bedarf eines Aktivators der funktionellen Gruppe hergestellt wurde.
  • Die funktionelle Gruppe wie etwa eine Aminogruppe oder Carboxygruppe, die bei der Kondensationsreaktion reagiert, kann auf eine bekannte Weise aktiviert werden. Beispiele der Art und Weise der Aktivierung schließen das Bilden eines aktiven Esters (z. B. ein Ester mit einem substituierten Phenol (z. B. Pentachlorphenol, 2,4,5-Trichlorphenol, 2,4-Dinitrophenol, p-Nitrophenol) oder N-substituierte Imiden (z. B. N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarbonsäureimid, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxy-1,2,3-benzotriazol)), Carbonsäureanhydrid oder -azid der Carbonsäure des Ausgangsmaterials, das Acylchloridverfahren, Oxidation-Reduktion-Verfahren, N,N'-Dicyclohexylcarbodümid-Additiv-Verfahren, ein Verfahren unter Verwenden von Woodward-K-Reagenz, ein Verfahren unter Verwenden von Benzotriazol-1-yl-oxy-tris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorphosphat (BOP-Reagenz) oder dergleichen ein.
  • Die Kondensationsreaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht verhindert. Beispiele des Lösungsmittels schließen Amide wie etwa Dimethylformamid, Ether wie etwa Tetrahydrofuran oder Dioxan, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Dichlormethan oder Chloroform, Alkohole wie etwa Ethanol oder Methanol, N-Methylpyrrolidon, N-Methylmorpholin, Wasser oder dergleichen ein. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise in einem Bereich von etwa –30°C bis etwa 50°C. Die Reaktionstemperatur ist bevorzugter etwa 0°C bis etwa 40°C. Die Reaktionszeit ist etwa 10 Minuten bis etwa 24 Stunden.
  • Wenn das sich daraus ergebende Polymer der vorstehenden Kondensationsreaktion eine Schutzgruppe aufweist, wird das Entschützungsverfahren gemäß einem an sich bekannten Verfahren durchgeführt. Ein derartiges Verfahren ist solange nicht eingeschränkt, wie es ohne Einfluß auf die Esterbindung oder Amidbindung des Polymers die Schutzgruppe entfernen kann. Beispiele des Verfahrens schließen eine Oxidation, Reduktion, Säurebehandlung oder dergleichen ein.
  • Die Reduktion schließt die katalytische Reduktion mittels eines Katalysators (z. B. Palladiumkohle, Palladiumschwarz, Platinoxid), die Reduktion mit Natrium in flüssigem Ammoniak, Reduktion mit Dithiothreit oder dergleichen ein.
  • Die Säurebehandlung schließt zum Beispiel die Säurebehandlung mit einer anorganischen Säure (z. B. Fluorwasserstoff, Bromwasserstoff, Chlorwasserstoff) oder organischen Säure (z. B. Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure) oder Gemische daraus ein. Ein geeigneter Kationenfänger (z. B. Anisol, Phenol, Thioanisol) wird der Reaktionslösung bei der Säurebehandlung vorzugsweise zugefügt.
  • Das auf diese Weise erhaltene bioabbaubare Polymer kann als Grundlage für die Herstellung einer Zubereitung mit verzögerter Freisetzung verwendet werden.
  • Das Gewichtsverhältnis der bioaktiven Substanz zu der Grundlage der vorliegenden Erfindung ist normalerweise etwa 0,001 bis etwa 40% (Gew./Gew.), vorzugsweise etwa 0,02 bis etwa 30% (Gew./Gew.) und bevorzugter etwa 0,1 bis 20% (Gew./Gew.) für ein Polypeptid und normalerweise etwa 0,01 bis 80% (Gew./Gew.), vorzugsweise etwa 0,1 bis 50% (Gew./Gew.) für eine Substanz, die kein Peptid ist.
  • Eine Zubereitung mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung wird zum Beispiel durch das In-Wasser-Trocknungs-Verfahren, das Phasentrennungsverfahren, das Sprühtrocknungsverfahren oder ein darauf beruhendes Verfahren hergestellt. Herstellungsverfahren für eine Zubereitung mit verzögerter Freisetzung, z. B. eine Mikrokapselzubereitung, werden hierin nachstehend beschrieben. Der hierin verwendete Ausdruck „Mikrokapsel" soll Mikrokugeln, Mikrokapseln und Mikroteilchen einschließen.
  • (1) In-Wasser-Trocknungsverfahren (O/W-Verfahren)
  • Bei diesem Verfahren wird zuerst die Lösung einer bioaktiven Substanz in einem organischen Lösungsmittel hergestellt. Das zum Herstellen der Zubereitung mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung verwendete organische Lösungsmittel weist einen Siedepunkt von höchstens 120°C auf. Das organische Lösungsmittel wird durch halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff), Alkohole (z. B. Ethanol, Methanol), Acetonitril und Aceton veranschaulicht, wobei Dichlormethan, Acetonitril usw. der Vorzug gegeben wird und Dichlormethan am wünschenswertesten verwendet wird. Diese Lösungsmittel können als Gemisch in einem geeigneten Verhältnis verwendet werden. Obschon die Konzentration des bioabbaubaren Polymers in dem organischen Lösungsmittel in Abhängigkeit vom Molekulargewicht des bioabbaubaren Polymers, der Art des organischen Lösungsmittels usw. abhängt, wird es normalerweise aus dem Bereich von etwa 0,01 bis etwa 80% (Gew./Gew.), vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 70% (Gew./Gew.) ausgewählt, wobei Konzentrationen von etwa 1 bis etwa 60% am wünschenswertesten verwendet werden.
  • Die bioaktive Substanz wird der so hergestellten Lösung des bioabbaubaren Polymers in einem organischen Lösungsmittel zugefügt und darin gelöst. Die zugesetzte Menge der bioaktiven Substanz wird so festgelegt, daß die Obergrenze des Gewichtsverhältnisses bioaktive Substanz : bioabbaubares Polymer bis zu etwa 1 : 2, vorzugsweise bis etwa 1 : 3 beträgt.
  • Die auf diese Weise hergestellte Lösung eines organischen Lösungsmittels wird anschließend einer wäßrigen Phase zugefügt, gefolgt von der Bildung einer O/W-Emulsion mittels eines mechanischen Rührers vom Turbinentyp oder dergleichen, wonach das Lösungsmittel der Ölphase unter Liefern von Mikrokapseln verdampft wird. Das Volumen der wäßrigen Phase wird normalerweise aus dem Bereich von etwa dem 1fachen bis etwa 10000fachen, vorzugsweise etwa 2fachen bis etwa 5000fachen Volumen der Ölphase gewählt. Am bevorzugtesten wird das Volumen der wäßrigen Phase aus dem Bereich von etwa dem 5fachen bis etwa 2000fachen gewählt.
  • Der vorstehend beschriebenen externen wäßrigen Phase kann ein Emulgator zugefügt werden. Der Emulgator unterliegt normalerweise keiner Einschränkung solange er eine stabile O/W-Emulsion bilden kann. Beispiele derartiger Emulgatoren schließen anionische Tenside (z. B. Fettsäureseifen, N-Acylaminosäuren, Alkylethercarboxylate, acylierte Peptide, Alkylbenzolsulfonate, Alkylnaphthalinsulfonate, Naphthalinsulfonat-Formalin-Polymerisationskondensate, Melaminsulfonat-Formalin-Polymerisationskondensate, Dialkylsulfobernsteinsäureestersalze, Alkylsulfoacetate, α-Olefinsulfonate, N-Acylmethyltaurin, sulfatiertes Öl, Schwefelsäureestersalze höherer Alkohole, Schwefelsäureestersalze sekundärer, höherer Alkohole, Alkylethersulfate, Ethoxysulfate sekundärer, höherer Alkohole, Polyoxyethylenalkylphenylethersulfate, Monoglysulfate, Fettsäurealkylolamidschwefelsäureestersalze, Alkyletherphosphorsäureestersalze, Alkylphosphorsäureestersalze), nichtionische Tenside (z. B. Polyoxyethylenalkylether, Polyoxyethylenalkylether mit Einzelkettenlänge, Polyoxyethylenalkylether sekundärer Alkohole, Polyoxyethylenalkylphenylether, Polyoxethylensterinether, Polyoxyethylenlanolinderivate, Ethylenoxidderivate von Alkylphenol-Formalin-Kondensaten, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymere, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Alkylether, Polyoxyethylen-Glycerinfettsäureester, Polyoxyethylen-Sorbitanfettsäureester, Polyoxyethylen-Sorbitfettsäureester, Polyethylenglykolfettsäureester, Fettsäuremonoglyceride, Polyglycerinfettsäureester, Sorbitanfettsäureester, Propylenglykolfettsäureester, Sucrosefettsäureester, Fettsäurealkanolamide, Polyoxyethylenfettsäureamide, Polyoxyethylenalkylamine, Alkylaminoxide), Polyoxyethylen-Rizinusölderivate (z. B. Polyoxyethylen – gehärtete Rizinusöle 5, 10, 20, 40, 50, 60, 100 E.O., Polyoxyethylen-Rizinusöl), Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Carboxymethylcellulose, Lecithin, Gelatine und Hyaluronsäure ein. Diese können in geeigneter Kombination verwendet werden. Die Emulgatorkonzentration in der äußeren wäßrigen Phase ist zum Beispiel etwa 0,001% bis etwa 20% (Gew./Gew.), vorzugsweise etwa 0,01% bis etwa 10% (Gew./Gew.), wobei Konzentrationen von etwa 0,05% bis etwa 5% (Gew./Gew.) wünschenswerterweise verwendet werden.
  • Bei dem vorstehend beschriebenen O/W-Verfahren kann das Verfahren, bei dem eine bioaktive Substanz in einer Lösung eines bioabbaubaren Polymers dispergiert wird, d. h. das 5/O/W-Verfahren, zum Herstellen von Mikrokapseln verwendet werden.
  • (2) In-Wasser-Trocknungsverfahren (W/O/W-Verfahren)
  • Bei diesem Verfahren wird zuerst eine Lösung einer bioaktiven Substanz in einem organischen Lösungsmittel hergestellt. Das verwendete organische Lösungsmittel ist mit dem vorstehend beschriebenen identisch. Obschon die Konzentration des bioabbaubaren Polymers in der Lösung des organischen Lösungsmittels vom Molekulargewicht des bioabbaubaren Polymers, der Art des organischen Lösungs mittel usw. abhängt, wird sie normalerweise aus dem Bereich von etwa 0,01 bis etwa 80% (Gew./Gew.) ausgewählt. Vorzugsweise wird sie aus dem Bereich von etwa 0,1 bis etwa 70% (Gew./Gew.) ausgewählt, wobei Konzentrationen von etwa 1 bis etwa 60% am wünschenswertesten sind. Als innere wäßrige Phase wird eine wäßrige Dispersion einer bioaktiven Substanz verwendet. Die Konzentration der bioaktiven Substanz in der wäßrigen Dispersion ist zum Beispiel etwa 10% (Gew./Vol.) bis etwa 90% (Gew./Vol.). Die vorstehend beschriebene wäßrige Dispersion der bioaktiven Substanz wird in der Lösung des bioabbaubaren Polymers in einem organischen Lösungsmittel unter Liefern einer W/O-Emulsion emulgiert und dispergiert. Diese Emulgierung wird durch ein bekanntes Dispergierungsverfahren unter Verwenden zum Beispiel eines mechanischen Rührers vom Turbinentyp, eines Homogenisators oder dergleichen erreicht. Die Obergrenze des Gewichtsverhältnisses der inneren wäßrigen Phase und des bioabbaubaren Polymers wird bis zu etwa 1 : 2, vorzugsweise bis etwa 1 : 3 festgelegt. Das Verhältnis der inneren wäßrigen Phase und der Lösung des bioabbaubaren Polymers in dem organischen Lösungsmittel ist normalerweise 1 : 1000 (Vol./Vol.) bis 1 : 1 (Vol./Vol.), vorzugsweise 1 : 100 (Vol./Vol.) bis 1 : 5 (Vol./Vol.) und am bevorzugtesten 1 : 50 (Vol./Vol.) bis 1 : 5 (Vol./Vol.).
  • Die so hergestellte W/O-Emulsion wird anschließend einer weiteren wäßrigen Phase unter Liefern einer W/O/W-Emulsion zugefügt, gefolgt vom Verdampfen des Ölphasen-Lösungsmittels unter Liefern von Mikrokapseln. Der spezielle Arbeitsschritt ist derselbe wie der vorstehend unter (1) beschriebene.
  • Die Zubereitung mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung kann als solche in Form der vorstehend erhaltenen Mikrokapseln oder in Form verschiedener Dosierungsformen verabreicht werden, die aus den Mikrokapseln als solchen oder einer pharmazeutischen Kugel-, Nadel-, Pellet-, Film- oder Cremezubereitung als Ausgangsmaterial hergestellt wird. Die Dosierungsform wird durch nichtorale Zubereitungen (z. B. intramuskuläre, subkutane, viszerale oder andere injizierbare oder über einen Dauerkatheter verabreichbare Zubereitungen; nasale, rektale, Uterus- oder andere transmukosale Zubereitungen) und orale Zubereitungen (z. B. harte Kapseln, weiche Kapseln, Granulate, Pulver, Suspensionen) veranschaulicht.
  • Der Gehalt der bioaktiven Substanz in der Zubereitung mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung ist normalerweise etwa 0,001 bis etwa 40% (Gew./Gew.), vorzugsweise etwa 0,02 bis etwa 30% (Gew./Gew.) und bevorzugter etwa 0,1 bis etwa 20% (Gew./Gew.) für ein Polypeptid und etwa 0,01 bis etwa 80% (Gew./Gew.), vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 50% (Gew./Gew.) für eine Substanz, die kein Peptid ist.
  • Eine injizierbare Zubereitung mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung kann durch Suspendieren von Mikrokapseln hergestellt werden, die durch eines der vorstehend beschriebenen Verfahren in Wasser zusammen mit einem . Dispergiermittel (z. B. Tenside wie etwa Tween 80 und HCO-60; Polysaccharide wie etwa Carboxymethylcellulose, Natriumalginat und Natriumhyaluronat; Protaminsulfat, Polyethylenglykol 400), einem Konservierungsmittel (z. B. Methylparaben, Propylparaben), einem Isotoniemittel (z. B. Natriumchlorid, Mannit, Sorbit, Glucose), einem Lokalanästhetikum (z. B. Xylocainhydrochlorid, Chlorbutanol) usw. unter Liefern einer wäßrigen Suspension oder durch ihr Dispergieren in einem Pflanzenöl (z. B. Sesamöl, Maisöl) mit oder ohne ein Phospholipid (z. B. Lecithin) oder ein Mittelkettenfettsäureglycerid (z. B. MIGLYOL 812) unter Liefern einer öligen Suspension erhalten wurden.
  • Wenn die Zubereitung mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung eine Mikrokapsel ist, ist ihr durchschnittlicher Teilchendurchmesser normalerweise etwa 0,1 bis etwa 300 um, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 150 um und bevorzugter etwa 2 bis etwa 100 um..
  • Die vorstehend beschriebene Mikrokapsel kann als sterile Zubereitung ohne Einschränkung durch zum Beispiel das Verfahren, bei dem das gesamte Herstellungsverfahren steril ist, das Verfahren, bei dem Gammastrahlen als Sterilisierungsmittel verwendet werden und das Verfahren hergestellt werden, bei dem ein Antiseptikum zugesetzt wird.
  • Die Zubereitung mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung kann sicher bei Säugern (z. B. Menschen, Rinder, Schweine, Hunde, Katzen, Mäuse, Ratten, Kaninchen) verwendet werden.
  • Die prophylaktischen oder therapeutischen Indikationen für Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung schwanken gemäß der verwendeten bioaktiven Substanz. Zum Beispiel werden Zubereitungen mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung als Arzneimittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Erkrankungen oder Symptomen wie etwa psychotrope Erkrankungen (z. B. Alzheimer-Krankheit, senile Demenz, Hirninfarkt, transiente ischämische Attacke), Schmerz, Kreislauferkrankungen (z. B. Bluthochdruck, Thrombose, Herzversagen, ischämische Herzerkrankung, Myokardinfarkt, für Angina pectoris, periphere Kreislaufstörung), Knochen/Gelenkerkrankungen (z. B. Osteoporose, rheumatoide Arthritis), Infektionen (z. B. bakterielle Infektionen,. Virusinfektionen, AIDS, Hepatitis B, Hepatitis C oder Herpes zoster), Diabetes mellitus, Atherosklerose, Hyperlipidämie, allergische Erkrankungen (z. B. Asthma, atopische Dermatitis), Magen-Darm-Erkrankungen (z. B. Magengeschwür, Zwölffingerdarmgeschwür, Pankreatitis) und Krebs (z. B. Prostatakrebs, Brustkrebs) verwendet.
  • In Abhängigkeit vom Typ und dem Gehalt der bioaktiven Substanz, der Freisetzungsdauer, Zielkrankheit, behandelten Tier, Geschlecht, Alter und anderen Faktoren kann die Dosis der Zubereitung mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung auf jeden Wert festgelegt werden, solange im Körper eine wirksame Konzentration der bioaktiven Substanz aufrecht erhalten wird. Die Dosis der Zubereitung der vorliegenden Erfindung kann derart sein, daß eine gemeinhin bekannte wirksame Menge einer bioaktiven Substanz verabreicht wird; zum Beispiel kann die Dosis jeweils für einen Erwachsenen aus dem Bereich von etwa 0,0001 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht bezogen auf die bioaktive Substanz geeignet gewählt werden. Wenn die verwendete bioaktive Substanz der Endothelinantagonist cyclo-[D-α-Asparagyl-3-[(4-phenylpiperazin-1-yl)carbonyl]-L-alanyl-L-α-asparagyl-D-2-(2-thienyl)glycyl-L-leucyl-D-tryptophyl]-dinatriumsalz ist und wenn sie durch Injektion einem erwachsenen Patienten mit Bluthochdruck verabreicht wird, wird sie zu etwa 1 mg/kg bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht als Dosis des aktiven Bestandteils je Verabreichung verabreicht. Die Dosierungshäufigkeit kann in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren geeignet, z. B. einmal alle 1 bis 3 Tage oder jede 1 Woche bis 3 Monate, gewählt werden.
  • Dank der Verwendung eines bioabbaubaren Polymers mit einer basischen Gruppe als Grundlage liefert die Zubereitung mit verzögerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung verschiedene Wirkungen einschließlich eines verbesserten Einschlußverhältnisses für bioaktive Substanzen mit einer sauren Gruppe, einen unterdrückten Wirkstoffaustritt kurz nach der Verabreichung und eine konstante verzögerte Freisetzung über einen ausgedehnten Zeitraum. Somit ist das bioabbaubare Polymer mit einer basischen Gruppe als Grundlage für Zubereitungen saurer Mittel mit verzögerter Freisetzung sehr brauchbar.
  • Beispiele
  • Die vorliegende Erfindung wird hierin mittels der folgenden Ausführungsbeispiele und Versuchsbeispiele genauer beschrieben.
  • Beispiel 1
  • Nachdem 0,6 ml Ethylacetat 0,5114 g Benzyl-N-(2-hydroxyethyl)carbamat (hergestellt von Tokyo Kasei, Japan) hinzugefügt und bei 40°C gelöst worden waren, ließ man die Lösung bei Raumtemperatur stehen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration durch ein PTFE-Filter von 0,5 um gesammelt, mit n-Hexan gewaschen und über Nacht unter verringertem Druck in Gegenwart von Diphosphorpentoxid getrocknet.
  • Diese Kristalle, 117,5 mg, wurden in einen 50-ml-Dreihalskolben eingebracht und in trockenem Stickstoff bei 60 bis 64°C geschmolzen. Es wurden 450 μl 15%ige Toluollösung von Triethylaluminium zugefügt, unmittelbar gefolgt von der Zugabe von 867,9 mg L-Lactid. Der Kolben wurde verschlossen und in dem Maß in Öl getaucht, daß sein gesamter Innenraum vollständig mit Öl bedeckt war, gefolgt von 4 Stunden Erhitzen auf 110°C und der Polymerisation. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Reaktionsprodukt in 10 ml Chloroform gelöst, gefolgt von der Zugabe von 1 ml Chlorwasserstoff/Methanol und 5 Stunden Rühren. Diese Lösung wurde durch ein PTFE-Filter von 0,2 um filtriert, anschließend wurde unter verringertem Druck eingedampft, wonach tropfenweise unter Rührbedingungen 50 ml Methanol zugefügt wurde. Das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Das ausgefällte Polymer wurde zentrifugiert (20 000 Upm, 10°C, 30 Minuten). Dieses Polymer wurde mit Methanol, anschließend mit Diethylether gewaschen und unter verringertem Druck unter Liefern eines weißen Pulvers aus einem Poly(L lactid) getrocknet, bei dem 2-(N-Benzyloxycarbonyl)aminoethanol über eine Esterbindung an die endständige Carboxygruppe gebunden war.
  • Durch GPC bestimmtes Zahlenmittel des Molekulargewichts (hierin nachstehend einfach Mn abgekürzt) = 4 400 und Gewichtsmittel des Molekulargewichts (hierin nachstehend einfach als Mw abgekürzt) = 6000. Das 1N-NMR(CDCl3) des Polymers zeigte Poly(lactid)-Signale bei δ = 1,58 ppm (Dublett, CH3) und 5,17 ppm (Quartett, CH) und ein Phenylsignal bei δ = 7,34–7,35 ppm.
  • Beispiel 2
  • Ein Zinnoctoat-Handelsprodukt wurde nach Destillation unter verringertem Druck (169°C, 2,7 mmHg) verwendet. Einem 50-ml-Dreihalskolben wurden 1,2316 g L-Lactid und 0,3336 g Benzyl-N-(2-hydroxyethyl)carbamat zugefügt, gefolgt vom Erhitzen auf 100°C zum Schmelzen. In trockenem Stickstoff wurden 50 μl Zinnoctoat zugefügt, gefolgt von 4 Stunden Polymerisation bei 140°C. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Reaktionsprodukt in 2 ml Chloroform gelöst und tropfenweise unter Rührbedingungen 20 ml Methanol zugefügt. Das Polymer wurde durch Zentrifugieren (20 000 Upm, 10°C, 30 Minuten) isoliert, erneut in 2 ml Chloroform gelöst und durch PTFE-Filter von 0,2 um filtriert, wonach das Filtrat tropfenweise 20 ml Methanol zugefügt wurde. Das ausgefallene Polymer wurde durch Zentrifugieren isoliert, mit Diethylether gewaschen und unter verringertem Druck unter Liefern eines weißen Pulvers aus einem Poly(L-lactid) getrocknet, bei dem 2-(N-Benzyloxycarbonyl)aminoethanol über eine Esterbindung an die endständige Carboxygruppe gebunden war.
  • Durch GPC bestimmtes Mn = 3700 und Mw = 4500. Das 1H-NMR(CDCl3) des Polymers zeigte Poly(lactid)-Signale bei δ = 1,58 ppm (Dublett, CH3) und 5,17 ppm (Quartett, CH) und ein Phenylsignal bei δ = 7,35 ppm. Das Zahlenmittel des Molekulargewichts wurde aus dem Verhältnis ihrer Peakflächen auf der Grundlage der mengenmäßigen Bestimmung der endständigen Gruppe als Mn = 2800 bestimmt.
  • Beispiel 3
  • Einem 50-ml-Dreihalskolben wurden 6,0106 g DL-Lactid und 195,55 mg 2-(N-Benzyloxycarbonyl)aminoethanol zugefügt, gefolgt vom Erhitzen auf 125°C zum Schmelzen. In trockenem Stickstoff wurden 50 μl Zinnoctoat zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Polymerisation bei 150°C. Nach Abschluß der Reaktion wurden dem Reaktionsprodukt 5 ml Chloroform zugefügt, gefolgt vom Schütteln über Nacht zum Lösen des Reaktionsprodukts, wonach die sich daraus ergebende Lösung tropfenweise unter Rührbedingungen 100 ml Methanol zugefügt wurde. Das Polymer wurde durch Zentrifugieren (4800 Upm, 5°C, 20 Minuten) isoliert und durch Rückfällen mit Aceton/Ethanol gereinigt. Das durch erneutes Zentrifugieren isolierte Polymer wurde in 3 ml Dioxan gelöst, wonach es unter Liefern eines Poly(DL-lactids), bei dem 2-(N-Benzyloxycarbonyl)aminoethanol über eine Esterbindung an die endständige Carboxygruppe gebunden war, gefriergetrocknet wurde.
  • Durch GPC bestimmtes Mn = 8200 und Mw = 14100. Das aus dem 1H-NMR (CDCl3) des Polymers auf der Grundlage des mengenmäßigen Bestimmungsverfahrens der endständigen Carboxygruppe bestimmte Zahlenmittel des Molekulargewichts war Mn = 10 500.
  • Beispiel 4
  • Einem 50-ml-Dreihalskolben wurden 7,7760 g DL-Lactid und 126,81 mg 2-(N-Benzyloxycarbonyl)aminoethanol zugefügt, gefolgt vom Erhitzen auf 125°C zum Schmelzen. In trockenem Stickstoff wurden 50 μl Zinnoctoat zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Polymerisation bei 150°C. Nach Abschluß der Reaktion wurden dem Reaktionsprodukt 5 ml Aceton zugefügt, gefolgt vom Schütteln über Nacht zum Lösen des Reaktionsprodukts, wonach die sich daraus ergebende Lösung tropfenweise unter Rührbedingungen 320 ml Methanol zugefügt wurde. Der durch Verwerfen des Überstandes durch Dekantieren erhaltene Niederschlag wurde durch Umfällen mit Aceton/Ethanol gereinigt. Dieser Niederschlag wurde in Dioxan gelöst und unter Liefern eines Poly(DL-lactids), bei dem 2-(N-Benzyloxycarbonyl)aminoethanol über eine Esterbindung an die endständige Carboxygruppe gebunden war, gefriergetrocknet. Durch GPC bestimmtes Mn = 9100 und Mw = 21 100.
  • Beispiel 5
  • 233,7 mg des in Beispiel 3 erhaltenen Polymers wurden in 20 ml Ethylacetat gelöst. Während diese Lösung mittels eines Magnetrührers heftig gerührt wurde, wurde zuerst 10 Minuten ein Einblasen von Stickstoff ausgeführt, gefolgt von der Zugabe von 128 mg Palladiumkohle (5%), wonach das Einblasen weitere 10 Minuten fortgesetzt wurde. Das Einblasen von Stickstoff wurde anschließend gegen ein Einblasen von Wasserstoff ausgetauscht. Die Reaktion wurde 6,5 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Der restliche Wasserstoff wurde anschließend mittels Stickstoff aus dem Reaktionsgefäß gespült. Die Reaktionslösung wurde durch ein PTFE-Filter von 0,1 um filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Dieses Filtrat wurde eingeengt und unter verringertem Druck unter Liefern eines Poly(DL-lactids) getrocknet, bei dem 2-Aminoethanol über eine Esterbindung an die endständige Carboxygruppe gebunden war.
  • Durch GPC bestimmtes Mn = 8000 und Mw = 15 000. Die vollständige Abtrennung der Benzyloxycarbonylgruppe wurde durch das Verschwinden des Signals bei 7,35 ppm im 1H-NMR(CDCl3) des sich daraus ergebenden Polymers bestätigt. Ferner wurde eine Chloroformlösung des sich daraus ergebenden Polymers auf eine Kieselgelplatte Kieselgel 60 mittels eines Kapillarröhrchens aufgetragen und getrocknet. Nachdem eine 0,5%ige n-Butanollösung von Ninhydrin aufgesprüht worden war, wurde die Platte mittels eines Trockners erhitzt. Es entwickelte sich eine Farbe, was die Gegenwart der Aminogruppe zeigte.
  • Beispiel 6
  • 247,5 mg des in Beispiel 2 erhaltenen Polymers wurden in 20 ml Ethylacetat gelöst. Während diese Lösung mittels eines Magnetrührers heftig gerührt wurde, wurde zuerst 10 Minuten ein Einblasen von Stickstoff ausgeführt, gefolgt von der Zugabe von 140,3 mg Palladiumkohle (5%), wonach das Einblasen weitere 10 Minuten fortgesetzt wurde. Das Einblasen von Stickstoff wurde anschließend durch das Einblasen von Wasserstoff ausgetauscht. Die Reaktion wurde 8,5 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Der restliche Wasserstoff wurde anschließend mittels Stickstoff aus dem Reaktionsgefäß gespült. Die Reaktionslösung wurde zum Entfernen des Katalysators durch ein PTFE-Filter von 0,1 um filtriert. Dieses Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt und getrocknet, um ein Poly(L-lactid) zu liefern, bei dem 2-Aminoethanol über eine Esterbindung an die endständige Carboxygruppe gebunden war.
  • Durch GPC bestimmtes Mn = 3200 und Mw = 4100. Die vollständige Abtrennung der Benzyloxycarbonylgruppe wurde durch das Verschwinden des Signals bei 7,35 ppm im 1H-NMR(CDCl3) des sich daraus ergebenden Polymers bestätigt. Ferner wurde eine Chloroformlösung des sich daraus ergebenden Polymers auf eine Kieselgelplatte Kieselgel 60 mittels eines Kapillarröhrchens aufgetragen und getrocknet. Nachdem eine 0,5%ige n-Butanollösung von Ninhydrin aufgesprüht worden war, wurde die Platte mittels eines Trockners erhitzt. Es entwickelte sich eine Farbe, was die Gegenwart der Aminogruppe zeigte.
  • Beispiel 7
  • Einem 50-ml-Dreihalskolben wurden 12,2207 g DL-Lactid und 477,1 mg 2-(N-Benzyloxycarbonyl)aminoethanol zugefügt, gefolgt vom Erhitzen auf 125°C bis zum Schmelzen. In trockenem Stickstoff wurden 70 μl Zinnoctoat zugefügt, gefolgt von 3 Stunden Polymerisation bei 150°C. Nach Abschluß der Reaktion wurden dem Reaktionsprodukt 10 ml Aceton zugefügt, gefolgt vom Schütteln über Nacht zum Lösen des Reaktionsprodukts, wonach die sich daraus ergebende Lösung tropfenweise unter Rührbedingungen 400 ml Methanol zugefügt wurde. Der durch Verwerfen des Überstandes durch Dekantieren erhaltene Niederschlag wurde durch Umfällen mit Aceton/Ethanol gereinigt. Ein Teil des Niederschlags wurde unter verringertem Druck getrocknet und der GPC und dem 1H-NMR unterzogen. Durch GPC bestimmtes Mn = 6300 und Mw = 11 600.
  • Das aus dem 1H-NMR(CDCl3) des Polymers auf der Grundlage des mengenmäßigen Bestimmungsverfahrens der endständigen Carboxygruppe bestimmte Zahlenmittel des Molekulargewichts war Mn = 7700.
  • Der gesamte restliche Niederschlag wurde in 20 ml Ethylacetat gelöst und in Gegenwart von 2,5417 g Palladiumkohle 8 Stunden gemäß dem Verfahren des Beispiels 5 unter Liefern eines Poly(DL-lactids) umgesetzt, bei dem 2-Aminoethanol über eine Esterbindung an die endständige Carboxygruppe gebunden war.
  • Durch GPC bestimmtes Mn = 5800 und Mw = 11 900. Die vollständige Abtrennung der Benzyloxycarbonylgruppe wurde durch das Verschwinden des Signals bei 7,35 ppm im 1H-NMR(CDCl3) des sich daraus ergebenden Polymers bestätigt. Ferner wurde eine Chloroformlösung des sich daraus ergebenden Polymers auf eine Kieselgelplatte Kieselgel 60 mittels eines Kapillarröhrchens aufgetragen und getrocknet. Nachdem eine 0,5%ige n-Butanollösung von Ninhydrin aufgesprüht worden war, wurde die Platte mittels eines Trockners erhitzt. Es entwickelte sich eine Farbe, was die Gegenwart der Aminogruppe zeigte.
  • Beispiel 8
  • Nachdem 0,5090 g 2-(N-Benzyloxycarbonyl)aminoethanol in einen 50-ml-Dreihalskolben eingebracht und in trockenem Stickstoff bei 75°C geschmolzen worden waren, wurden 2 ml einer 15%igen Toluollösung von Triethylaluminium zugefügt. Nachfolgend wurden sofort 5,2160 g L-Lactid zugefügt; der Kolben wurde dicht verschlossen und in dem Maß in Öl getaucht, daß sein gesamter Innenraum vollständig mit Öl bedeckt war, gefolgt von 30 Minuten Erhitzen auf 110°C und der Polymerisation. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Reaktionsprodukt in 10 ml Chloroform gelöst (Lösung A). Einem Teil von 2 ml dieser Lösung wurde Chlorwasserstoff/Methanol zugefügt, gefolgt von 5 Stunden Rühren. Diese Lösung wurde durch zweimaliges Umfällen mit Chloroform/Ethanol unter Liefern eines Poly(L-lactid) gereinigt, bei dem 2-(N-Benzyloxycarbonyl)aminoethanol über eine Esterbindung an die endständige Carboxygruppe gebunden war.
  • Durch GPC bestimmtes Mn = 5200 und Mw = 7300. Das aus dem 1H-NMR (CDCl3) des Polymers auf der Grundlage des mengenmäßigen Bestimmungsverfahrens der endständigen Carboxygruppe bestimmte Zahlenmittel des Molekulargewichts war Mn = 8500.
  • Beispiel 9
  • Einem Teil der Lösung A des Beispiels 8 von 2 ml wurden 4 ml Chloroform zugefügt. Dieser Verdünnung wurde 1 ml Acetanhydrid zugefügt, gefolgt von 6,5 Stunden Erhitzen unter Rückfluß. Nachdem das Reaktionsgemisch eingeengt worden war, wurde es durch drei Mal Umfällen mit Chloroform/Ethanol unter Liefern eines Poly(L-lactids) gereinigt, bei dem der Hydroxyterminus acetyliert war und bei dem 2-(N-Benzyloxycarbonyl)aminoethanol über eine Esterbindung an die endständige Carboxygruppe gebunden war.
  • Durch GPC bestimmtes Mn = 5500 und Mw = 7800. Das 1H-NMR(CDCl3) des Polymers zeigte sowohl Poly(lactid)-Signale bei δ = 1,58 ppm (Dublett, CH3) und 5,17 ppm (Quartett, CH) und ein Phenylsignal bei δ = 7,35 ppm als auch ein Protonensignal eines endständigen Acetylmethyls bei δ = 2,13 ppm (Singulett). Das Zahlenmittel des Molekulargewichts wurde aus dem 1H-NMR(CDCl3) des Polymers auf der Grundlage der mengenmäßigen Bestimmung der endständigen Gruppe als Mn = 7600 bestimmt.
  • Beispiel 10
  • 1,0642 g 2-(N-Benzyloxycarbonyl)aminoethanol, 23,7392 g DL-Lactid und 6,2648 g Glykolid wurden in einen Dreihalskolben eingebracht und bei 125°C geschmolzen. Dem Gemisch wurden 50 μl Zinnoctoat in trockenem Stickstoff zugefügt. Der Kolben wurde dicht verschlossen und in dem Maß in Öl getaucht, daß sein gesamter Innenraum vollständig mit Öl bedeckt war, gefolgt von 3 Stunden Erhitzen auf 150°C und der Polymerisation. Nach Abschluß der Reaktion wurde das Reaktionsprodukt in 34 ml Aceton gelöst. Diese Lösung wurde unter Rührbedingungen mit 1500 ml Ethanol gemischt, um das Polymer auszufällen. Der Überstand wurde durch Dekantieren entfernt. Es wurden 30 ml Aceton zum Lösen des Niederschlags zugefügt. Diese Lösung wurde erneut mit 1500 ml Ethanol unter Rührbedingungen gemischt. Das isolierte Polymer wurde unter verringertem Druck isoliert.
  • Durch GPC bestimmtes Mn = 6500 und Mw = 14 500. Das 1N-NMR(CDCl3) des Polymers zeigte L/G (Molverhältnis) = 75,3/24,7. Das auf der Grundlage des mengenmäßigen Bestimmungsverfahrens der endständigen Carboxygruppe bestimmte Zahlenmittel des Molekulargewichts war Mn = 7100.
  • Beispiel 11
  • 2 mg Phenolrot (hergestellt von Wako Pure Chemical Industry, Japan) wurde in 0,05 ml Wasser suspendiert. Diese Suspension wurde einer Lösung von 1 g des in Beispiel 7 erhaltenen Polymers, das eine basische Gruppe enthielt, in 1,2 ml Dichlormethan zugefügt, gefolgt von 60 Sekunden Mischen unter Verwenden ei nes kleinen Homogenisators (von Kinematica, Schweiz, hergestelltes Polytron) unter Liefern einer W/O-Emulsion. Diese Emulsion wurde in 400 ml 0,1%ige (Gew./Vol.) wäßrige Polyvinylalkohollösung (von The Nippon Synthetic Chemical Industry, Japan, hergestelltes Gosenol EG-40) eingespritzt, gefolgt vom Rühren bei 7000 Upm mittels eines kleinen Homogenisators (von TOKUSHU KIKA, Japan, hergestellter Autohomomixer) unter Liefern einer W/O/W-Emulsion. Während die W/O/W-Emulsion 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde die innere W/O-Emulsion anschließend durch Verdampfen des Dichlormethans verfestigt, wonach diese Suspension durch ein Sieb von 125 um Mesh gesiebt wurde und anschließend mittels einer Zentrifuge gesammelt wurde. Diese wurde erneut in Wasser dispergiert und wieder zentrifugiert. Der freigesetzte Wirkstoff wurde abgewaschen.
  • Die gesammelten Mikrokapseln wurde zum Sicherstellen des Entfernens des Lösungsmittels und Dehydratation und Liefern eines Pulvers gefriergetrocknet (Charge Nr. A).
  • Zum Vergleich wurden Mikrokapseln (Charge Nr. B) durch dasselbe Verfahren wie das vorstehend beschriebene hergestellt, aber das Polymer wurde durch ein Polylactid (PLA) mit einem Gewichtsmittel des Molekulargewichts von 12 000 (hergestellt von Wako Pure Chemical Industry) ersetzt.
  • Versuchsbeispiel 1 (Freisetzungstest)
  • Jede Mikrokapselzubereitung, 20 mg, wurde in ein 10-ml-Gläschen eingewogen. Es wurden 10 ml Dulbeccos Phosphatpuffer (Ca/Mg-frei, hergestellt von Wako Pure Chemical Industry), der 0,05% (Gew./Vol.) Tween 80 (hergestellt von Wako Pure Chemical Industry) enthielt, zugefügt. Das Gläschen wurde verschlossen. Dieses Gläschen wurde bei 37°C und 120 spm geschüttelt. Nach einem vorgegebenen Zeitraum wurde diese Suspension filtriert. Der Wirkstoff wurde aus der Ultraviolettabsorption des Filtrats bei 558 nm mengenmäßig bestimmt.
  • Die Prozentverhältnisse (Einschlußverhältnis) des erzielten Gehalts zu dem für beide Mikrokapselzubereitungen eingesetzten Gehalt und die Prozentverhältnisse (Rückhalteraten) der Wirkstoffgehalte in der Mikrokapsel nach 1 Tag Freisetzungstest zu den Anfangsgehalten werden in Tabelle 1 dargestellt.
  • Tabelle 1
    Figure 00340001
  • Wie in Tabelle 1 dargestellt, fingen die Mikrokapseln der vorliegenden Erfindung Phenolrot, das eine Sulfongruppe enthält, nahezu vollständig ein und die Anfangsfreisetzung der Mikrokapseln der vorliegenden Erfindung war dramatisch kleiner als die der Mikrokapseln, die ein PLA mit einer endständigen Carboxygruppe enthielten, was die Vortrefflichkeit der Mikrokapseln der vorliegenden Erfindung als Grundlage für eine Zubereitung mit verzögerter Freisetzung zeigt.
  • Beispiel 12
  • 200 mg des Endothelinantagonisten cyclo-[D-α-Asparagyl-3-[(4-phenylpiperazin-1-yl)carbonyl]-L-alanyl-L-α-asparagyl-D-2-(2-thienyl)glycyl-L-leucyl-Dtryptophyl]-dinatriumsalz (Verbindung A) wurden in 0,2 ml Wasser suspendiert. Dieser Suspension wurde eine Lösung von 1,8 g des in Beispiel 7 erhaltenen Polymers, das eine basische Gruppe enthielt, in 2 ml Dichlormethan zugefügt, gefolgt von 60 Sekunden Mischen mittels eines kleinen Homogenisators (von Kinematica hergestelltes Polytron) unter Liefern einer W/O-Emulsion. Diese Emulsion wurde in 400 ml einer 0,1%igen (Vol./Gew.) wäßrigen Polyvinylalkohollösung (von The Nippon Synthetic Chemical Industry, )apan, hergestelltes Gosenol EG-40) eingespritzt, gefolgt vom Rühren bei 7000 Upm mittels eines kleinen Homogenisators (von TOKUSHU KIKA, Japan, hergestellter Autohomomixer) unter Liefern einer W/O/W-Emulsion. Während die W/O/W-Emulsion 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde die innere W/O-Emulsion anschließend durch Verdampfen des Dichlormethans verfestigt, wonach diese Suspension durch ein Sieb von 125 um Mesh gesiebt wurde und anschließend mittels einer Zentrifuge gesammelt wurde. Diese wurde erneut in Wasser dispergiert und wieder zentrifugiert. Der freigesetzte Wirkstoff wurde abgewaschen.
  • Die gesammelten Mikrokapseln wurden zum Sicherstellen des Entfernens des Lösungsmittels und Dehydratation und Liefern eines Pulvers gefriergetrocknet (Charge Nr. C).
  • Zum Vergleich wurden Mikrokapseln (Charge Nr. D) durch dasselbe Verfahren wie das vorstehend beschriebene hergestellt, aber das Polymer wurde durch ein PLA mit einem Molekulargewicht von 12 000 ersetzt.
  • Versuchsbeispiel 2 (Freisetzungstest)
  • Jede Mikrokapselzubereitung, 20 mg, wurde in ein 10-ml-Gläschen eingewogen. Es wurden 10 ml Dulbeccos Phosphatpuffer (Ca/Mg-frei, hergestellt von Wako Pure Chemical Industry), der 0,05% (Gew./Vol.) Tween 80 (hergestellt von Wako Pure Chemical Industry) enthielt, zugefügt. Das Gläschen wurde dicht verschlossen. Dieses Gläschen wurde bei 37°C und 120 spm geschüttelt. Nach einem vorgegebenen Zeitraum wurde ein Teil dieser Suspension filtriert. Verbindung A wurde durch HPLC des Filtrats mengenmäßig bestimmt.
  • Die erzielten Prozentverhältnisse (Einschlußverhältnis) des Gehalts an Verbindung A zu dem für beide Mikrokapselzubereitungen eingesetzten Gehalt und die Prozentverhältnisse (Rückhalteraten) der Wirkstoffgehalte in der Mikrokapsel nach 1 Tag Freisetzungstest zu den Anfangsgehalten werden in Tabelle 2 dargestellt.
  • Tabelle 2
    Figure 00360001
  • Wie in Tabelle 2 dargestellt, unterdrückten die Mikrokapseln der vorliegenden Erfindung nahezu vollständig die Anfangsfreisetzung.
  • Die Änderungen im Lauf der Zeit bei der Retentionsrate während eines Zeitraums von 4 Wochen bei demselben Versuchssystem werden in Tabelle 3 dargestellt. Tabelle 3
    Figure 00360002
  • Wie in Tabelle 3 dargestellt verhinderten die Mikrokapseln der vorliegenden Erfindung eine Wirkstofffreisetzung bis zu 2 Wochen, wobei nach 4 Wochen eine Wirkstofffreisetzung bestätigt wurde. Dies legt nahe, daß die Bindung zwischen dem Wirkstoff mit einer Carboxygruppe und dem Polymer mit einer basischen Gruppe durch die Bildung einer neuen Carboxygruppe bei der Hydrolyse des Grundpolymers geschwächt wurde, was zu einer Wirkstofffreisetzung führte. Es ist deshalb offensichtlich, daß das Steuern der Bioabbaurate des Polymers mit einer basischen Gruppe das Festlegen jeder Freisetzungsrate ermöglicht.
  • Beispiel 13
  • 100 mg 1,1-Bis(4-methoxyphenyl)-1-cyanheptanhydroxamsäure (Verbindung B), die eine freie Hydroxamsäuregruppe aufwies, und 900 mg des in Beispiel 7 erhaltenen Polymers, das eine basische Gruppe aufwies, wurden in 1 ml Dichlormethan gelöst. Diese Lösung wurde in 200 ml einer 0,1%igen (Vol./Gew.) wäßrigen Polyvinylalkohollösung (von The Nippon Synthetic Chemical Industry hergestelltes Gosenol EG-40), die 5% (Gew./Vol.) Mannit enthielt, eingespritzt, während die Lösung bei 7000 Upm mittels eines kleinen Homogenisators (von TOKUSHU KIKA, Japan, hergestellter Autohomomixer) unter Liefern einer O/W-Emulsion gerührt wurde. Während die O/W-Emulsion 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde die innere Emulsion anschließend durch Verdampfen des Dichlormethans verfestigt, wonach diese Suspension durch ein Sieb von 75 um Mesh gesiebt wurde und anschließend mittels einer Zentrifuge gesammelt wurde. Diese wurde erneut in Wasser dispergiert und wieder zentrifugiert. Der freigesetzte Wirkstoff wurde abgewaschen. Dieses Waschverfahren wurde in zwei Kreisläufen wiederholt.
  • Nachdem 50 mg Mannit zugesetzt worden waren, wurden die gesammelten Mikrokapseln gefriergetrocknet, um das Entfernen des Lösungsmittels und die Dehydratation und das Liefern eines Pulvers (Charge Nr. E) sicherzustellen.
  • Zum Vergleich wurden Mikrokapseln (Charge Nr. F) durch dasselbe Verfahren wie das vorstehend beschriebene hergestellt, aber das Polymer wurde durch PLA mit einem Molekulargewicht von 12 000 ersetzt.
  • Versuchsbeispiel 3 (Freisetzungstest)
  • Jede Mikrokapselzubereitung, 20 mg, wurde in ein 10-ml-Gläschen eingewogen. Es wurden 10 ml Dulbeccos Phosphatpuffer (Ca/Mg-frei, hergestellt von Wako Pure Chemical Industry), der 0,05% (Gew./Vol.) Tween 80 (hergestellt von Wako Pure Chemical Industry) und 5% (Gew./Vol.) G2-β-Cyclodextrin (hergestellt von Ensuiko Sugar Refining Co., Ltd., Japan) enthielt, zugefügt. Das Gläschen wurde dicht verschlossen. Dieses Gläschen wurde bei 37°C und 120 spm geschüttelt. Nach einem vorgegebenen Zeitraum wurde ein Teil dieser Suspension filtriert. Verbindung B wurde durch HPLC des Filtrats mengenmäßig bestimmt.
  • Die erzielten Prozentverhältnisse (Einschlußverhältnis) des Gehalts an Verbindung B zu dem für beide Mikrokapselzubereitungen eingesetzten Gehalt werden in Tabelle 4 dargestellt. Die Prozentverhältnisse (Rückhalteraten) der Wirkstoffgehalte in der Mikrokapsel nach einem 4-Wochen-Freisetzungstest zu den Anfangsgehalten werden in Tabelle 5 dargestellt.
  • Tabelle 4
    Figure 00380001
  • Tabelle 5
    Figure 00380002
  • Bei den Mikrokapseln der vorliegenden Erfindung war die Anfangswirkstofffreisetzung im Vergleich zu herkömmlichen Mikrokapseln deutlich unterdrückt, was eine ausgezeichnete verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs mit einer Hydroxamsäuregruppe zeigte.
  • Versuchsbeispiel 4 (In-vivo-Freisetzungstest)
  • Die in Beispiel 13 erhaltenen, Verbindung B enthaltenden Mikrokapseln (Charge Nr. E), 230,38 mg, wurden in 11 ml eines Dispergierungsmittels zur Mikrokapselverabreichung (hergestellt durch Lösen von 50 g Mannit, 0,5 g Carboxymethylcellulosenatrium und 2 g Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat (alle Reagenzien wurden von Wako Pure Chemical Industry hergestellt) und 20 Minuten Sterilisieren unter erhöhtem Druck bei 120°C hergestellt) suspendiert und zu 0,5 ml je Tier (Verbindung B: 0,905 mg/Ratte, gleichwertig zu 10,47 mg Mikrokapselpulver/Ratte) subkutan in den Halsrücken von Ratten (Clea Japan, Inc., 7 Wochen alte, männliche SD) verabfolgt, die zuvor unter Betäubung rasiert worden waren. Die Verabfolgung wurde mittels einer Termo-Spritze und der Termo-Injektionsnadel Neolus ausgeführt. Zur selben Zeit wurden 0,5 ml einer Dosierungsflüssigkeit wie bei der Verabfolgung in eine Spritze aufgezogen und anschließend in einem Zentrifugenglasröhrchen gesammelt.
  • Zuvor mit 10 ml Acetonitril und 10 ml 20 mM Phosphatpuffer (pH 3) im Fall der anfänglichen Mikrokapseln oder zuvor mit 10 ml Acetonitril und 4 ml 20 mM Phosphatpuffer (pH 3) ergänzte, mittels eines kleinen Homogenisators (von Kinematica hergestelltes Polytron) gemischte und mit den Waschflüssigkeiten aus dem zweimaligen Waschen des Homogenisatorblatts mit 3 ml 20 mM Phosphatpuffer (pH 3) im Fall der subkutan gesammelten Mikrokapseln vereinigte Mikrokapseln wurden 30 Minuten geschüttelt (von Taitec hergestellter Längsschüttler SR-2s) und 10 Minuten bei 3000 Upm zentrifugiert (von Hitachi Koki Co., Ltd., hergestellte, kleine Kühlzentrifuge Modell CF7D). Der Überstand wurde filtriert (von Gelman Sciences Japan Ltd., Japan, hergestellte Flüssigchromatographiescheibe 13CR 0,45 um PTFE). Das sich daraus ergebende Filtrat wurde durch HPLC analysiert. Die HPLC wurde mittels eines von Hitachi Ltd. hergestellten Chromatographensystems (Säulenofen L-5020, UV-VIS-Detektor L-4250, Intelligent Pump L-6300, Intelligent Auto Sampler AS-4000, Chromato Integrator D-2500) unter den nachstehend dargestellten Bedingungen ausgeführt.
    Säule: Inertsil ODS-3 (GL Sciences Inc. ), 4,6 mm ID × 150 mm L
    mobile Phase: 20 mM Phosphatpuffer (pH 3)/Acetonitril = 50/50
    Durchflußgeschwindigkeit: 1,0 ml/min
    Nachweis: 254 nm
    Temperatur: 40°C
    Probeninjektionsvolumen: 20 μl
  • Zum Vergleich wurden mit derselben Formulierung wie der für die in Beispiel 13 beschriebenen Charge F (Verbindungsgehalt 9,72%, Einschlußverhältnis 108,5%) auf die Freisetzung in vivo untersucht, wobei dieselbe Wirkstoffdosis je Tier (10,63 mg Mikrokapselpulver/Ratte) verwendet wurde. Die Änderungen mit der Zeit in Prozent Rückhalt im subkutanen Rattengewebe für die Chargen Nr. E und F werden in Tabelle 6 dargestellt.
  • Tabelle 6
    Figure 00400001
  • Im Vergleich mit herkömmlichen Mikrokapseln zeigten die Mikrokapseln der vorliegenden Erfindung sogar in vivo eine deutlich erhöhte Freisetzungskontrollwirkung.
  • Beispiel 14
  • Einem 50-ml-Dreihalskolben wurden 1,9522 g 2-(N-Benzyloxycarbonyl)aminoethanol und 15,0040 g DL-Lactid zugefügt, gefolgt vom Erhitzen auf 125°C zum Schmelzen. In trockenem Stickstoff wurden 110 μl einer Lösung von Zinnoctoat in Toluol (152,5 mg/ml) zugefügt, gefolgt von 8 Stunden Reaktion. Das Reaktionsprodukt wurde in 110 ml Chloroform gelöst. Die organische Phase wurde wiederholt mit Wasser gewaschen, bis der pH der Wasserphase 6 wurde. Die gewaschene organische Phase wurde zur Trockene eingeengt und nachfolgend unter Liefern von 15,5673 g eines Poly(DL-lactids) gereinigt, bei dem über eine Estergruppe 2-(N-Benzyloxycarbonyl)aminoethanol an die endständige Carboxygruppe gebunden war. Durch GPC bestimmtes Mn = 1800 und Mw = 2400. Das aus dem 1H-NMR(CDCl3) des Polymers auf der Grundlage des mengenmäßigen Bestimmungsverfahrens der endständigen Carboxygruppe bestimmte Zahlenmittel des Molekulargewichts war 1600.
  • Beispiel 15
  • Einem 100-ml-Dreihalskolben wurden 0,3384 g N-tert-Butoxycarbonylaminoethanol zugefügt, wonach es durch Zugabe von 5 ml Toluol in trockenem Stickstoff gelöst wurde. Als die Lösung mit Trockeneis/Aceton gekühlt wurde, wurde eine Lösung einer äquimolaren Menge Triethylaluminium in Toluol zugefügt. Nach dem Erhitzen auf 80°C wurde eine Lösung von 3,9445 g DL-Lactid in 8 ml 1,4-Dioxan zugefügt. Nach 4 Tagen Reaktion bei 90°C wurde das Lösungsmittel abdestilliert, gefolgt vom erneuten Lösen des Rückstands in 10 ml Chloroform. Dieser Lösung wurden 30 ml 1 N Salzsäure zugefügt, gefolgt vom Rühren und der Flüssigkeitstrennung, wonach die organische Phase wiederholt mit Wasser gewaschen wurde, bis der pH der Wasserphase 6 wurde. Die gewaschene organische Phase wurde zur Trockene eingeengt und nachfolgend unter Liefern eines Poly(DL-lactids) getrocknet, bei dem N-tert-Butoxycarbonylaminoethanol über eine Esterbindung an die endständige Carboxygruppe gebunden war. Durch GPC bestimmtes Mn = 3600 und Mw = 8200. Das 1N-NMR(CDCl3) des Polymers ermittelte ein Signal für die tert-Butoxygruppe.
  • Beispiel 16
  • 2,2 g des in Beispiel 15 erhaltenen Polymers wurden in 8 ml Chloroform gelöst und mit Eis gekühlt. 328 μl Acetanhydrid, 481 μl Triethylamin und 17 mg Dimethylaminopyridin wurden zugefügt, gefolgt von 24 Stunden Reaktion bei Raumtemperatur. Das Reaktionsprodukt wurde mit Chloroform verdünnt, gefolgt von 5 Kreisläufen des Waschens mit Wasser und der Flüssigkeitstrennung. Diese organische Phase wurde zur Trockene eingeengt und nachfolgend unter Liefern eines Poly(DL-lactids) vakuumgetrocknet, bei dem der Hydroxyterminus acetyliert war und bei dem N-tert-Butoxycarbonylaminoethanol über eine Esterbindung an die endständige Carboxygruppe gebunden war. Durch GPC bestimmtes Mn = 2600 und Mw = 5800. Das 1H-NMR(CDCl3) des Polymers ermittelte ein Signal für die Acetylgruppe.
  • Beispiel 17
  • 1,85 g des in Beispiel 16 erhaltenen Polymers wurden in 4 ml Trifluoressigsäure gelöst, gefolgt von 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur, wonach das Reaktionsprodukt tropfenweise Wasser zugefügt wurde, um das Polymer auszufällen, das anschließend isoliert wurde. Das Polymer wurde anschließend in Chloroform gelöst und mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, gefolgt von der Flüssigkeitstrennung, dem Waschen mit Wasser und weiterer Flüssigkeitstrennung. Diese organische Phase wurde zur Trockene eingeengt und nachfolgend unter Liefern eines Poly(DL-lactids) vakuumgetrocknet, bei dem der Hydroxyterminus acetyliert war und 2-Aminoethanol über eine Esterbindung an die endständige Carboxygruppe gebunden war. Durch GPC bestimmtes Mn = 2600 und Mw = 5800.
  • Das Markieren dieses Polymers mit Phenylisothiocyanat bestätigte die Anwesenheit der Aminogruppe.
  • Beispiel 18
  • Einem 50-ml-Dreihalskolben wurden 0,3224 g N-tert-Butoxycarbonylaminoethanol zugefügt, wonach es durch Zugabe von 1 ml Toluol in trockenem Stickstoff gelöst wurde. Als die Lösung mit Trockeneis/Aceton gekühlt wurde, wurde eine Lösung einer äquimolaren Menge Triethylaluminium in Toluol zugefügt. Nach dem das Gemisch wieder auf Raumtemperatur gekommen war, wurden 3,8778 g DL-Lactid zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Reaktion bei 130°C. Nachdem das Reaktionsprodukt in 80 ml Dichlormethan gelöst worden war, wurden 60 ml 0,1 N Salzsäure zugefügt, gefolgt vom Rühren und der Flüssigkeitstrennung, wonach die organische Phase wiederholt mit Wasser gewaschen wurde, bis der pH der Wasserphase 6 wurde. Die gewaschene organische Phase wurde zur Trockene eingeengt und nachfolgend unter Liefern eines Poly(DL-lactids) vakuumgetrocknet, bei dem N-tert-Butoxycarbonylaminoethanol über eine Esterbindung an die endständige Carboxygruppe gebunden war. Durch GPC bestimmtes Mn = 4400 und Mw = 9600.
  • Beispiel 19
  • Zwei Gramm des in Beispiel 18 erhaltenen Polymers wurden in 4 ml Trifluoressigsäure gelöst, gefolgt von 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur, wonach das Reaktionsprodukt tropfenweise Wasser zugefügt wurde, um das Polymer auszufällen, das anschließend isoliert wurde. Das Polymer wurde anschließend in Dichlormethan gelöst und mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, gefolgt von der Flüssigkeitstrennung, dem Waschen mit Wasser und weiterer Flüssigkeitstrennung. Diese organische Phase wurde zur Trockene eingeengt und nachfolgend unter Liefern eines Poly(DL-lactids) vakuumgetrocknet, bei dem 2-Aminoethanol über eine Esterbindung an die endständige Carboxygruppe gebunden war.
  • Beispiel 20
  • Unter Verwenden von 1,0429 g N,N'-Bis(benzyloxycarbonyl)-1,3-diaminopropan-2-ol, 12,6172 g DL-Lactid und 3,3869 g Glykolid wurde durch die Polymerisation gemäß dem in Beispiel 10 dargestellten Verfahren ein Poly(DL-lactid-co-glykolid) erhalten, bei dem N,N'-Bis(benzyloxycarbonyl)-1,3-diaminopropan-2-ol über eine Esterbindung an die endständige Carboxygruppe gebunden war. Durch GPC bestimmtes Mn = 7300 und Mw = 14 900. Mn durch Endgruppenbestimmung ist 10 800. Das 1H-NMR(CDCl3) des Polymers zeigte L/G (Molverhältnis) = 74,6/25,4.
  • Beispiel 21
  • Durch Polymerisieren von 1,6744 g N,N'-Bis(benzyloxycarbonyl)-1,3-diaminopropan-2-ol und 14,017 g DL-Lactid gemäß dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren wurde ein Poly(DL-lactid) erhalten, bei dem N,N'-Bis(benzyloxycarbonyl)-1,3-diaminopropan-2-ol über eine Esterbindung an die endständige Carboxygruppe gebunden war. Durch GPC bestimmtes Mn = 6200 und Mw = 10 600. Das durch 1H-NMR(CDCl3) des Polymers auf der Grundlage der Endgruppenbestimmung bestimmte Mn ist 4600.
  • 4,0404 g des sich daraus ergebenden Polymers wurden einer Entschützungsreaktion unter Liefern eines Poly(DL-lactids) unterzogen, bei dem 1,3-Diaminopropan-2-ol über eine Esterbindung an die endständige Carboxygruppe gebunden war. Die aus dem 1N-NMR(CDCl3) des Polymers bestimmte Entschützungsrate ist 97%.
  • Beispiel 22
  • 0,396 ml Triethylamin wurden einer Lösung von 8,839 g eines in 25 ml N,N-Dimethylformamid gelösten Milchsäure-Glykolsäure-Copolymers (L/G = 75/25 (Mol-%); Mn = 4926; Mw = 12 450; Wako Pure Chemical) unter Eiskühlen zugefügt und mit Trockeneis/Aceton auf –20°C gekühlt. Anschließend wurden 0,343 ml Isobutylchlorformiat zugefügt, gefolgt von 10 Minuten Rühren bei –10°C bis –15°C. Das sich daraus ergebende aktivierte Milchsäure-Glykolsäure-Copolymer wurde tropfenweise einer Lösung zugefügt, die durch Lösen von t-Butyl-N-(6-aminohexyl)carbamat in 10 ml N,N-Dimethylformamid und vorheriges Zufügen von 0,271 ml Triethylamin unter Eiskühlen hergestellt worden war, gefolgt von 90 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Nachdem die Reaktionslösung unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurden dem Rückstand 150 ml 5%ige Citronensäurelösung zugefügt und es wurde ein Niederschlag erhalten. Die durch Lösen des Niederschlags in 40 ml Chloroform und Einengen unter verringertem Druck erhaltene ölige Substanz wurde in 20 ml Trifluoressigsäure gelöst, gefolgt von 2,5 Stunden Rühren unter Eiskühlen zum Entfernen der t-Butoxycarbonylgruppe. Der durch tropfenweises Zufügen der Reaktionslösung zu 200 ml kaltem Ether erhaltene Niederschlag wurde in 20 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Nachdem die sich daraus ergebende Lösung unter verringertem Druck eingeengt worden war, wurden 150 ml 5%ige Natriumbicarbonatlösung zugefügt. Nachdem der sich daraus ergebende Niederschlag filtriert und mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung beziehungsweise gereinigtem Wasser gewaschen worden war, wurde in etwa 30 ml gereinigtem Wasser dispergiert und gefriergetrocknet, um ein Milchsäure-Glykolsäure-Copolymer zu liefern, bei dem ein Hexyldiamin über eine Amidbindung an die endständige Carboxygruppe gebunden war (4,79 g Ausbeute). Durch GPC bestimmtes Mn = 5057 und Mw = 11 644.
  • Die durch Zufügen von Phenylisocyanat, das unter Addieren an die Aminogruppe wirksam ist, zu der Chloroformlösung des sich daraus ergebenden Polymers in Gegenwart von Triethylamin hergestellte Lösung wurde durch GPC unter Verwenden einer Nachweiswellenlänge von 254 nm analysiert. Als Ergebnis, daß ein Peak, der bei der Analyse Milchsäure-Glykolsäure-Copolymer als Ausgangsmaterial nicht aufgetreten war, auftrat, wurde die Gegenwart einer Aminogruppe in dem sich daraus ergebenden Polymer gezeigt.

Claims (11)

  1. Zubereitung mit verzögerter Freisetzung, die eine bioaktive Substanz mit einer sauren Gruppe und ein bioabbaubares α-Hydroxycarbonsäurepolymer mit einer gegebenenfalls geschützten basischen Gruppe umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß die bioabbaubare α-Hydroxycarbonsäure ein Polymer der Formel 1a POLY-CO-A-X (1a) umfaßt, worin POLY die Hauptkette des bioabbaubaren Polymers darstellt, A 0, NH oder S darstellt, X i) eine cyclische Aminogruppe oder eine Nucleinsäurebase oder ii) eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 5 aus der aus Aminogruppen, Amidinogruppen, Guanidingruppen, Ammoniumgruppen, cyclischen Aminogruppen und Nucleinsäuren bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten darstellt.
  2. Zubereitung mit verzögerter Freisetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Polymer wenigstens eine gegebenenfalls geschützte basische Gruppe an einem Ende aufweist.
  3. Zubereitung mit verzögerter Freisetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Polymer eine gegebenenfalls geschützte basische Gruppe aufweist, die in eine terminale Carboxygruppe eingeführt ist.
  4. Zubereitung mit verzögerter Freisetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Polymer an einem Ende eine thioveresterte, veresterte oder amidierte Carboxygruppe mit einer gegebenenfalls geschützten basischen Gruppe aufweist.
  5. Zubereitung mit verzögerter Freisetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Polymer ein Homopolymer oder Copolymer aus Milchsäure und Glykolsäure ist.
  6. Zubereitung mit verzögerter Freisetzung gemäß Anspruch 5, wobei das Gewichtsmittel des Molekulargewichts des Homopolymers oder Copolymers aus Milchsäure und Glykolsäure nicht weniger als etwa 2000 ist.
  7. Zubereitung mit verzögerter Freisetzung gemäß Anspruch 5, wobei das Verhältnis des Milchsäure/Glykolsäure-Gehalts etwa 100/0 bis etwa 30/70 (Mol/Mol-%) ist.
  8. Bioabbaubares α-Hydroxycarbonsäurepolymer mit einer gegebenenfalls geschützten, basischen Gruppe, wobei das Polymer ein Polymer der Formel 1a POLY-CO-A-X (1a) umfaßt, worin POLY die Hauptkette des bioabbaubaren Polymers umfaßt, A 0, NH oder S darstellt und X i) eine cyclische Aminogruppe oder eine Nucleinsäurebase oder ii) eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 5 aus der aus Aminogruppen, Amidinogruppen, Ammoniumgruppen, cyclischen Aminogruppen und Nucleinsäurebasen bestehenden Gruppe ausgewählten Substituenten darstellt.
  9. Verfahren zum Verbessern der Eigenschaft der verzögerten Freisetzung einer Zubereitung mit verzögerter Freisetzung für eine bioaktive Substanz mit einer sauren Gruppe durch Verwenden eines in Anspruch 8 beanspruchten bioabbaubaren α-Hydroxycarbonsäurepolymers als Grundlage davon.
  10. Grundlage für eine Zubereitung mit verzögerter Freisetzung einer bioaktiven Substanz mit einer sauren Gruppe, die ein in Anspruch 8 beanspruchtes bioabbaubares α-Hydroxycarbonsäurepolymer umfaßt.
  11. Verwendung eines in Anspruch 8 beanspruchten α-Hydroxycarbonsäurepolymers zur Herstellung einer Zubereitung mit verzögerter Freisetzung einer bioaktiven Substanz mit einer sauren Gruppe.
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