PT1484054E - Sistema de administração de fármaco para administração subconjuntival de partículas finas - Google Patents

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PT1484054E
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Mitsuaki Kuwano
Kazuhito Yamada
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Santen Pharmaceutical Co Ltd
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Description

DESCRIÇÃO "SISTEMA. DE ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACO PARA ADMINISTRAÇÃO SUBCONJUNTIVAL DE PARTÍCULAS FINAS"
Campo Técnico A presente invenção refere-se a um sistema de administração de fármaco a segmentos posteriores como uma retina, uma coróide e um nervo óptico. Técnica Antecedente
As doenças dos segmentos posteriores, tais como uma retina, uma coróide e um nervo óptico, muitas vezes não são susceptíveis de tratamento e é ansiosamente desejado o desenvolvimento de um método de tratamento eficaz. Embora uma oftalmopatia seja muito habitualmente tratada por instilação de fármacos, os fármacos são dificilmente administrados aos segmentos posteriores como uma retina, coróide e um nervo óptico. Mesmo que os fármacos sejam administrados aos segmentos posteriores, é muito difícil manter a concentração de um fármaco nesses tecidos.
Tendo em conta o que foi referido, têm sido tentadas a injecção intravenosa, a administração oral e a injecção intra-vítrea para administrar os fármacos para as doenças dos segmentos posteriores. No entanto, a injecção intravenosa e administração oral só podem administrar uma quantidade muito pequena de fármacos aos segmentos posteriores que são os locais 1 alvo e, por vezes, causam acções sistémicas fortes inesperadas (efeitos secundários) dos fármacos.
No caso da injecção intra-vitrea, uma vez que o fármaco é injectado directamente nos olhos, a quantidade do fármaco a ser administrada aos segmentos posteriores é maior do que as da injecção intravenosa e da administração oral. A administração aos segmentos posteriores através da injecção intra-vitrea está sumariada no Journal of ocular pharmacology and therapeutics, (2001) 17/4, 393-401 como um artigo de revisão. Contudo, a injecção intra-vitrea é um método de administração que exige um procedimento especializado e é acompanhada por uma dor considerável. Consequentemente, a carga sobre os doentes é pesada e é muito difícil administrar o fármaco várias vezes.
Ao contrário destes métodos de administração, uma injecção subconjuntival, cujo procedimento é relativamente fácil, dificilmente causa problemas nos tecidos oftálmicos e a carga sobre os doentes é leve, em comparação com a injecção intra-vitrea. A administração de um fármaco aos segmentos posteriores após injecção subconjuntival foi descrita (Invest. Ophthalmol. Visual Sei. 18(3) 250-255, 1979), mas a sua semi-vida foi extremamente curta e foi difícil manter uma concentração de fármaco nos tecidos dos segmentos posteriores durante um período longo. Consequentemente, é necessária a administração frequente para manter a concentração de fármaco nos tecidos, mas a administração frequente aumenta a carga sobre os doentes.
Os métodos conhecidos para manter a concentração de fármaco nos olhos, sem fazer a administração frequente, são exemplificados por um método de administração de um conjugado de 2 um fármaco com um polímero por via intravenosa (Invest. Ophthalmol. Visual Sei. 40(1), 2690-2696, 1999), um método de injecção de uma microsfera contendo um fármaco no corpo vítreo (Publicação de patente japonesa aberta N° 247871/2000).
Uma vez que foi difícil manter a concentração do fármaco injectado subconjuntivalmente nos tecidos pelas técnicas convencionais como referido acima, era desejado o desenvolvimento de um sistema de libertação sustida de fármacos para os segmentos posteriores por injecção subconjuntival.
Divulgação da Invenção
Estudando com precisão, a presente requerente verificou que a administração subconjuntival de partículas finas de libertação sustida contendo um fármaco é muito útil como um sistema de administração sustida de fármacos aos segmentos posteriores. A presente invenção refere-se ao sistema de administração de fármaco aos segmentos posteriores a ser utilizado para administrar subconjuntivalmente as partículas finas contendo o fármaco. A presente invenção também se refere a uma injecção subconjuntival que compreende as partículas finas contendo o fármaco e permite que o fármaco seja administrado aos segmentos posteriores. A administração de fármaco aos segmentos posteriores é excelente e os efeitos secundários sistémicos dificilmente são provocados por administração de partículas finas contendo o fármaco, em comparação com uma injecção intravenosa e administração oral. O procedimento é fácil e a carga sobre os doentes é leve em comparação com uma injecção intra-vítrea. Além disso, uma concentração de fármaco no tecido 3 alvo pode ser sustida durante um período de tempo longo por utilização das partículas finas contendo o fármaco.
Os materiais preferidos utilizados para formar as partículas finas na presente invenção são polímeros biodegradáveis ou biossolúveis e exemplos específicos seus são polímeros biodegradáveis como ácido poli(láctico), copolímeros de ácido láctico-ácido glicólico, copolímeros de ácido láctico-caprolactona, polianidridos, poli(orto-éster), ροΐί-ε-caprolactona, poliacrilcianoacrilatos, poli-hidroxialcanoatos, polifosfoésteres, poliaminoácidos e poli-a-hidroxiácidos; polímeros naturais, tais como gelatina, colagénio, ácido hialurónico, dextrano, amido, alginato de sódio, agar, pululano, albumina, carragenina, pectina, goma de xantano, goma de gelano, caseína, quitosana e fibrinogénio; e polímeros sintéticos, tais como copolímeros de ácido metacrílico, álcool polivinílico, hidroxipropilmetilcelulose, acetato de hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, metilcelulose, polivinilpirrolidona, polietilenoglicol e poli-N-alquilacrilamida. 0 peso molecular destas substâncias poliméricas não está particularmente limitado e pode ser apropriadamente seleccionado dependendo do tipo de fármaco contido nas partículas finas, da concentração de fármaco eficaz para o tratamento, do período de libertação do fármaco ou semelhantes. 0 diâmetro de partícula das partículas finas na presente invenção é de 50 nm a 150 pm. É difícil produzir partículas finas com um diâmetro de partícula de 50 nm ou menos. O diâmetro de partícula de 150 pm ou mais é demasiado grande para utilizar as partículas finas na forma de injecções. Um diâmetro de 4 partícula mais preferido é de 200 nm a 75 μιη. O sistema de administração de fármaco da presente invenção é utilizado para o tratamento ou prevenção de doenças da retina, membrana coróide e nervo óptico. Exemplos específicos de doenças são inflamação devida a várias causas, infecções virais ou bacterianas, doenças devidas a angiogénese da retina-coróide, doenças devidas a isquémia da retina e doenças do nervo óptico devidas a glaucoma. Outros exemplos específicos de doenças são uveíte, retinite por citomegalovírus, degeneração macular relacionada com a idade, retinopatia diabética, vitreorretinopatia proliferativa, descolamento da retina, degeneração retiniana pigmentar, oclusão da veia central da retina e oclusão da artéria central da retina.
Os fármacos contidos nas partículas finas não estão particularmente limitados e os fármacos adequados para as doenças em causa podem ser seleccionados. Os exemplos específicos de fármacos são esteróides ou os seus derivados tais como betametasona, dexametasona, triamcinolona, prednisolona, fluorometolona, hidrocortisona e progesterona; anti-inflamatórios, tais como bromofenac e diclofenac; inibidores de citocinas como inibidores de TNF-α, inibidores de PDE-IV e inibidores de ICE; imunossupressores, tais como ciclosporina e tacrolimus; antivirais, tais como ganciclovir, aciclovir e interferão-β; antimicrobianos, tais como ofloxacina, claritromicina e eritromicina; agentes carcinostáticos, tais como fluoro-uracilo, metotrexato e inibidores de MMP; inibidores da angiogénese como endostatina, inibidores de VEGF, oligonucleótidos anti-sentido, inibidores de PKC, inibidores do factor de adesão e esteróide de repouso vascular; protectores neuronais-factores de nutrição neuronais, tais como MK-801, 5 timolol, creatina, taurina e BDNF; inibidores de carbonato desidratase, tal como acetazolamida; e fármacos trombolíticos, tal como urocinase. As formas preferidas das partículas finas contendo o fármaco são do tipo de matriz, em que o fármaco está uniformemente disperso nas partículas finas e do tipo de cápsula em que o fármaco é como um núcleo encapsulado com as partículas finas.
Uma quantidade do fármaco contido nas partículas finas pode ser adequadamente aumentada ou reduzida dependendo do tipo de fármaco, da concentração de fármaco eficaz para o tratamento, do período de libertação do fármaco, dos sintomas da doença ou semelhantes. Um teor de fármaco é de 0,01 a 95% em peso, de um modo preferido, 0,1 a 20% em peso das partículas finas.
As partículas finas podem ser produzidas por um método de moagem utilizando um moinho, um método de separação de fases (um método de coacervação), um método de secagem por atomização, um método com fluido supercrítico, um método de deposição interfacial ou um método de reacção interfacial que são conhecidos e o método não está limitado a estes. Mais exemplos específicos de métodos são um método de secagem submersa, que é o método de deposição interfacial (J. Control. Release, 2, 343-352, (1985)), um método de polimerização interfacial, que é um método de reacção interfacial (Int. J. Pharm., 28, 125-132 (1986)) e um método de difusão de solvente com auto-emulsionação (J. Control. Release, 25, 89-98 (1993)). Um processo apropriado para produção pode ser seleccionado entre estes processos de produção tendo em consideração o diâmetro de partícula das partículas finas, o tipo, propriedades ou teor de fármaco contido ou semelhantes. 6
Um exemplo prático da produção de partículas finas contendo fármaco vai ser ilustrado mais adiante, em que as partículas finas contêm betametasona, um anti-inflamatório e o material das partículas finas é o ácido poliláctico.
Os efeitos da presente invenção vão ser descritos mais adiante em pormenor na secção de "Concentração de fármaco em ensaios de medição da retina-coróide". Administrando as partículas finas contendo betametasona subconjuntivalmente e medindo a concentração de fármaco na retina-coróide, verificou-se que a concentração de fármaco na retina-coróide é sustida.
As partículas finas no sistema de administração de fármaco da presente invenção são administradas subconjuntivalmente. A administração subconjuntival pode ser realizada utilizando uma injecção subconjuntival corrente. 0 procedimento de injecção subconjuntival é relativamente fácil, e as cargas sobre os doentes são leves como descrito na secção de "Antecedentes da invenção" .
Além disso, uma vez que o fármaco pode ser eficientemente administrado aos segmentos posteriores como uma retina, uma coróide e um nervo óptico por utilização do sistema da presente invenção, a dosagem do fármaco pode ser reduzida e, consequentemente, os efeitos secundários também podem ser reduzidos.
Para administrar subconjuntivalmente as partículas finas a ser utilizadas para o sistema de administração de fármaco da presente invenção, as formas de dosagem preferidas são injecções. As injecções podem ser preparadas por técnicas de 7 formulação de injecções amplamente utilizadas. Por exemplo, as preparações podem ser preparadas por adição de um aditivo a ser normalmente utilizado como um agente de ajustamento da pressão osmótica, tal como cloreto de sódio, um tampão, tal como fosfato de sódio, um tensoactivo, tal como polissorbato 80 ou um espessante, tal como metilcelulose e as partículas finas em água destilada para injecções. Quando se utiliza uma seringa de alta pressão sem agulha, as partículas finas podem ser administrados tal e qual sem as tornar numa injecção.
Um exemplo de produção de partículas finas, um exemplo de preparação e os resultados dos ensaios de medição da concentração de fármaco e dos ensaios de inibição da neovascularização da coróide estão ilustrados adiante.
Melhor Forma de Realizaçao da Invenção 1. Processo para a produção de partículas finas contendo fármaco
Um exemplo de produção de partículas finas que podem ser utilizadas para um sistema de administração de fármaco da presente invenção está ilustrado adiante.
Betametasona (0,025 g) e ácido poliláctico (0,25 g) tendo um peso molecular médio em massa de 20000 foram dissolvidos em álcool benzílico (1,5 mL). A solução obtida foi designada como solução de fármaco/polímero. Uma solução aquosa de álcool polivinílico a 2,0% (p/v) (30 mL) foi homogeneizada com um homogeneizador (5000 rpm) e a solução de fármaco/polímero foi adicionada, gota a gota, à solução homogeneizada. A mistura foi 8 homogeneizada durante cinco minutos, depois de terminada a adição, gota a gota, para preparar uma emulsão 0/A. Água ultra-pura (300 mL) foi agitada (300 rpm) com um agitador, adicionada, gota a gota, à emulsão 0/A preparada e seguida por agitação durante uma hora após a conclusão da adição, gota a gota. Depois da agitação, a suspensão obtida foi centrifugada e o sobrenadante resultante foi removido. Para lavar o precipitado resultante, adicionou-se água ultra-pura (30 mL) ao precipitado para o dispersar, a dispersão foi centrifugada novamente e o sobrenadante resultante foi removido. Esta operação foi repetida mais uma vez. O precipitado lavado foi peneirado para produzir partículas com diâmetros de partícula de 50 nm a 75 pm. As partículas obtidas foram liofilizadas para produzir microsferas contendo betametasona. 2. Processo para preparar a preparação
Pó de microsferas contendo betametasona (442 mg) foi disperso num solvente (4 mL de uma solução aquosa contendo 0,4% (p/v) de Polissorbato 80 e 2,6% (p/v) de glicerina). A dispersão obtida foi designada como injecção de microsferas contendo betametasona. 3. Medição da concentração de fármaco na retina-coróide
Utilizando a injecção de microsferas contendo betametasona, a concentração de betametasona na retina-coróide foi medida de acordo com o método abaixo. Como controlo, utilizou-se uma suspensão de betametasona cuja concentração foi medida do mesmo modo. Uma concentração de betametasona na retina-coróide de um 9 grupo de administração de microsferas foi comparada com a de um grupo de administração da suspensão. A suspensão de betametasona foi preparada por suspensão de betametasona num solvente (uma solução aquosa contendo 0,4% (p/v) de Polissorbato 80 e 2,6% (p/v) de glicerina). 1) Uma solução oftálmica de cloridrato de oxibuprocaína 0,5% (p/v) foi instilada em ambos os olhos de coelhos brancos japoneses para anestesiar as superfícies oculares. 2) A injecção de microsferas contendo betametasona foi administrada subconjuntivalmente a uma parte superior numa quantidade de 100 pL por olho com uma seringa equipada com uma agulha de calibre 2 7 G. Uma vez que o teor de betametasona nas microsferas era de cerca de 4,6% (p/v), a dosagem de betametasona era de cerca de 500 pg. Uma suspensão de betametasona a 1% (p/v) foi administrada subconjuntivalmente a uma parte superior de um grupo de controlo numa quantidade de 50 pL por olho com uma seringa equipada com uma aqulha de calibre 27 G. 3) Os coelhos foram mortos nos dias 2, 7, 14, 21 e 28 após a administração, respectivamente. Após enucleação do globo ocular, as retinas-coróides foram recuperadas. Em seguida, as concentrações de betametasona nas retinas-coróides foram medidas com um cromatógrafo líquido de alto desempenho.
Os resultados de alterações da concentração de fármaco ao longo do tempo estão mostrados na Tabela 1. Como é evidente da Tabela 1, no caso de a suspensão de betametasona, a concentração de betametasona na retina-coróide foi de cerca de 0,96 pg/g de tecido após sete dias, mas estava no limite de detecção ou 10 abaixo após 14 dias. Pelo contrário, no caso das microsferas contendo betametasona, a concentração de betametasona na retina-coróide era de cerca de 0,09 pg/g de tecido mesmo após 28 dias e a concentração do fármaco na retina-coróide foi sustida.
Tabela 1: Concentração de betametasona nas retinas-coróides (pg/g de tecido)
Grupo de controlo (suspensão) Injecção de microsferas Dois dias após a administração 0,54 ± 0,35 0,70 ± 0,26 Sete dias depois 0,96 ± 0,54 0,18 14 dias depois ^ limite de detecção 0,17 ± 0,06 21 dias depois ^ limite de detecção 0,10 ± 0,02 28 dias depois < limite de detecção 0,09 ± 0,02 (Na Tabela 1, as concentrações de betametasona na retinas-coróides representam a média de três ou quatro olhos ± erro padrão. O valor após sete dias da injecção de microsferas representa a média de dois olhos, uma vez que as concentrações eram o limite de detecção ou inferior em dois olhos de quatro olhos.) 4. Ensaios de inibição de neovascularizaçao da coróide
Os efeitos inibidores da injecção de microsferas contendo betametasona da neovascularização da coróide foram estudados pelo método descrito adiante utilizando modelos de neovascularização da coróide de rato induzida por laser. Como 11 controlo, utilizando uma injecção de microsferas contendo apenas o solvente (uma solução aquosa contendo 0,4% (p/v) de
Polissorbato 80 e 2,6% (p/v) de glicerina), a operação foi realizada da mesma maneira. 1) Uma solução mista a 1 mL/kg (7:1) de uma injecção de cloridrato de cetamina a 5% (p/v) e uma injecção de cloridrato de xilazina a 2% (p/v) foi administrada intramuscularmente a ratos para os anestesiar sistemicamente. Uma solução oftálmica de tropicamida a 0,5% (p/v)/ cloridrato de fenilefrina a 0,5% (p/v) foi instilada nos olhos para provocar midríase e depois foi realizada a fotocoagulação com um aparelho de fotocoagulação a laser de kripton. A fotocoagulação foi realizada numa secção posterior do fundo ocular a oito pontos por olho, evitando vasos grossos da retina e focando na profundidade da retina (condições de coagulação: dimensão da mancha: 100 pm, potência: 100 mW, tempo de coagulação: 0,1 s). Após a fotocoagulação, o fundo ocular foi fotografado para confirmar os sítios de irradiação com laser. 2) Imediatamente após a fotocoagulação, a injecção de microsferas contendo betametasona foi administrada subconjuntivalmente numa parte superior de cada rato numa quantidade de 50 pL por olho com uma micro-seringa equipada com uma agulha de calibre 30 G. A injecção de microsferas contendo apenas o solvente (uma solução aquosa contendo 0,4% (p/v) de
Polissorbato 80 e 2,6% (p/v) de glicerina) foi administrada subconjuntivalmente numa parte superior do grupo de controlo numa quantidade de 50 pL por olho. 3) Catorze e 28 dias após a fotocoagulação, 0,1 mL de uma solução aquosa de fluoresceína a 10% (p/v) foi injectada numa 12 veia da cauda e foi realizada angiografia fluoresceinica. Na angiografia fluoresceinica, uma mancha onde não se observou diapedese de fluorescência foi considerada como negativa e uma mancha onde se observou diapedese de fluorescência foi considerada positiva. Cada taxa de apresentação de neovascularização (%) foi calculada a partir da taxa de um número de manchas positivas para oito pontos irradiados com laser de acordo com a equação de cálculo seguinte. No que diz respeito aos pontos que apresentam fluorescência ligeiramente excessiva, a formação de duas manchas foi considerada como positiva de uma contagem.
Taxa de apresentação de neovascularização (%) = (Número de manchas com diapedese de fluorescência / número de manchas com irradiação com laser) x 100
Os resultados obtidos estão expressos como média ± erro padrão. Utilizou-se um teste t de Student para análise estatística. Cada nível de signif icância foi tomado como 5% em ambos os lados.
Os efeitos inibidores das microsferas contendo betametasona na neovascularização da coróide estão mostrados na Tabela 2. Enquanto que a taxa de apresentação de neovascularização do grupo de controlo 14 dias após a f otocoagulação foi de 60,9 ± 4,4%, a taxa de apresentação de neovascularização de um grupo de microsferas contendo betametasona foi de 12,5 ± 2,4% e as microsferas contendo betametasona apresentaram acção inibidora estatisticamente significativa da neovascularização da coróide. Mesmo 28 dias após a f otocoagulação, enquanto que uma taxa de apresentação de neovascularização do grupo de controlo foi de 73,4 ± 6,0%, a taxa de neovascularização do grupo de 13 microsferas contendo betametasona foi de 12,5 ± 2,4% e as microesferas contendo betametasona apresentaram acção inibidora estatisticamente significativa na neovascularização da coróide. Os resultados acima referidos significam que as microsferas contendo betametasona administradas subconjuntivalmente apresentam acção inibidora da neovascularização da coróide até 14 e 28 dias após a administração.
Tabela 2: Taxas de apresentaçao de neovascularização (%) com microsferas contendo betametasona
Grupo de controlo Grupo das microsferas Após 14 dias 60,9 ±4,4 12,5 ± 2,4 Após 28 dias 78,4 + 6,0 12,5 ± 2,4 (Na Tabela 2, a taxa de apresentação de neovascularização dos respectivos grupos representa a média de oito olhos ± erro padrão.)
Aplicabilidade Industrial A presente invenção pode proporcionar um excelente sistema de administração de fármaco a segmentos posteriores por administração subconjuntival.
Lisboa, 12 de Novembro de 2012 14

Claims (9)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Sistema de administração de fármaco caracterizado por compreender uma injecção que compreende partículas finas com um diâmetro de partícula de 50 nm a 150 pm, que são feitas de um polímero biodegradável ou biossolúvel e que contêm um fármaco, para utilização no tratamento ou prevenção de uma doença de um segmento posterior, em que o referido sistema de administração de fármaco é administrado subconjuntivalmente.
  2. 2. Injecção subconjuntival que compreende partículas finas com um diâmetro de partícula de 50 nm a 150 pm, que são feitas de um polímero biodegradável ou biossolúvel e que contêm um fármaco, para utilização no tratamento ou prevenção de uma doença de um segmento posterior, em que a referida injecção subconjuntival permite a administração do fármaco a um segmento posterior.
  3. 3. Sistema de administração de fármaco de acordo com a reivindicação 1 e injecção subconjuntival como reivindicada na reivindicação 2, em que o segmento posterior é uma retina, uma coróide, um nervo óptico, um corpo vítreo ou um cristalino.
  4. 4. Sistema de administração de fármaco como reivindicado na reivindicação 1 e injecção subconjuntival como reivindicada na reivindicação 2, em que o fármaco é um fármaco para o tratamento ou prevenção de uma doença de uma retina, uma coróide, um nervo óptico, um corpo vítreo ou um cristalino. 1
  5. 5. Sistema de administração de fármaco como reivindicado na reivindicação 1 e injecção subconjuntival como reivindicada na reivindicação 2, em que o fármaco é um anti-inflamatório, um imunossupressor, um antiviral, um fármaco anticanceroso, um inibidor da angiogénese, um agente antitrombótico, um protector do nervo óptico, um agente antimicrobiano ou antifúngico.
  6. 6. Sistema de administração de fármaco como reivindicado na reivindicação 1 e injecção subconjuntival como reivindicada na reivindicação 2, em que o fármaco é um esteróide ou um seu derivado.
  7. 7. Sistema de administração de fármaco como reivindicado na reivindicação 1 e injecção subconjuntival como reivindicada na reivindicação 2, em que o diâmetro de partícula das partículas finas é de 50 nm a 75 pm.
  8. 8. Sistema de administração de fármaco como reivindicado na reivindicação 1 e injecção subconjuntival como reivindicada na reivindicação 2, em que as partícula finas são feitas de poli(ácido láctico) ou copolímeros de ácido láctico-ácido glicólico.
  9. 9. Sistema de administração de fármaco como reivindicado na reivindicação 1 e injecção subconjuntival como reivindicada na reivindicação 2, em que o fármaco é um esteróide ou um seu derivado, o diâmetro de partícula das partículas finas é de 50 nm a 75 pm e as partículas finas são feitas de poli(ácido láctico) ou de copolímeros de ácido láctico-ácido glicólico. Lisboa, 12 de Novembro de 2012 2
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