DE69615558T2

DE69615558T2 - Zns-aktive semicarbazone und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Info

Publication number: DE69615558T2
Application number: DE69615558T
Authority: DE
Inventors: Richard Dimmock; Narayan Puthucode
Original assignee: University of Saskatchewan
Current assignee: University of Saskatchewan
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-07
Publication date: 2002-07-11
Anticipated expiration: 2016-06-08
Also published as: BR9609408A; AU715897B2; FI974447A; AU5993896A; CN1190388A; PL184048B1; WO1996040628A1; IL122350A0; NO310655B1; EP0836591A1; USRE38425E1; CN1062263C; US5741818A; ES2164889T3; CA2223935A1; HUP9802637A3; RU2174115C2; PT836591E; DK0836591T3; FI974447A0

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf Semicarbazonverbindungen, die die Aktivität des zentralen Nervensystems (ZNS) aufweisen und auf pharmazeutische Präparate, die solche Verbindungen enthalten.
Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf Semicarbazone mit Eigenschaften von Antikonvulsiva und auf die Verwendung solcher Semicarbazone für die Behandlung bzw. Verbeugung von Konvulsionen und Anfällen bei Menschen und Tieren.

HINTERGRUND

Es besteht seit vielen Jahren großes Interesse daran, Medikamente zu finden, die die Aktivität des zentralen Nervensystems von Menschen und Tieren aufweisen. Das sind insbesondere Antikonvulsiva, die für die Behandlung oder Vorbeugung von epileptischen Anfällen und anderen Störungen des zentralen Nervensystems verwendet werden.
Eine frühere Studie, die von einem der Erfinder der vorliegenden Erfindung durchgeführt wurde (Dimmock und and., J. Med. Chem., 1993, 36, S. 2243-2252), zeigte, dass eine Reihe von Arylsemicarbazonen der allgemeinen Formel A
eine antikonvulsive Aktivität beim maximalen Elektroschock- Screening (MES) und subkutanen Pentylentetrazol- Screening (scPTZ) aufweisen, wenn sie auf intraperitonealem Wege an Mäuse verabreicht werden. Diese Screenings sind Testsysteme, die entwickelt wurden, um festzustellen, welche Verbindung Schutz gegen allgemeine tonisch-klonische Anfälle bzw. Konvulsionen mit allgemeiner Geistesabwesenheit gewährleistet.
Das MES-Screening und das scPTZ-Screening wurden von Krall et al. in "Antiepileptic drug development: II. Anticonvulsant drug Screening" ("Entwicklung von Medikamenten gegen Epilepsie: II. Überprüfung von Antikonvulsiva", Epilepsia, 1978, 19, S. 409-428) diskutiert; die Mitteilung darüber ist hier mit Quellenangabe enthalten.
Dennoch wiesen die Verbindungen der Formel A Neurotoxizität auf, wenn sie auf diesem Wege verabreicht wurden, und die Schutzindices (PI, nämlich das Verhältnis TD5O/ED&sub5;&sub0;) von zehn repräsentativen Verbindungen waren niedrig.
Es besteht dementsprechend ein Bedarf an Verbindungen, die stark verbesserte antikonvulsive Wirkungen bei verminderter Toxizität zeigen.

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Ein Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung von Verbindungen, die die Aktivität des zentralen Nervensystems aufweisen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Bereitstellung pharmazeutischer Verbindungen, die eine gute antikonvulsive Aktivität und akzeptable Neurotoxizität aufweisen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist jedoch die Lieferung von Methoden zur Behandlung von Konvulsiotlen von menschlichen und tierischen Patienten, ohne unakzeptable Nebenwirkungen hervorzurufen.
Gemäss einem Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I
geliefert, wobei: R¹, R², R³ und R&sup4; gleich oder unterschiedlich sein können und jedes ein Wasserstoff oder Halogenatom darstellt oder eine C&sub1;&submin;&sub9;-Alkyl, eine C&sub5;&submin;&sub9;-cycloaliphate, eine Zyan-, C&sub1;&submin;&sub9;-Alkoxy- und C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy-Gruppe; R&sup5; stellt ein Wasserstoffatom dar oder eine C&sub1;&submin;&sub9;-Alkyl-, C&sub3;&submin;&sub9;-Cycloalkyl- oder eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylgruppe und X ist Sauerstoff oder Schwefel.

Unter der Bedingung, dass:

a) wenn X Schwefel ist, zumindest einer der Reste R¹ und R² etwas anderes als Wasserstoff oder zumindest einer der Reste R³ und R&sup4; Fluor, C&sub1;&submin;&sub9;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub9;- Cycloalkyl, Zyan, C&sub1;&submin;&sub9;-Alkoxy- oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy ist und
b) wenn X Sauerstoff ist, R&sup5; Wasserstoff, Methyl oder Äthyl und wenn einer der Reste R¹ und R² Chlor oder Methoxy oder einer der Reste R³ und R&sup4; Methyl ist, der andere Rest von R¹ und R² etwas anderes als Wasserstoff, Chlor oder Methoxy ist, oder der andere Rest R³ und R&sup4; etwas anderes als Wasserstoff ist.
c) wenn X Sauerstoff ist, R&sup5; Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist, und wenn R¹ und R² beide Wasserstoff sind, dann ist wenigstens einer der Reste von R³ und R&sup4; etwas anderes als Wasserstoff und Methyl;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
In den Verbindungen der Erfindung können die Alkylsubstituenten, wenn solche vorhanden sind, geradkettig oder verzweigt sein.
Es wäre jedoch zu bemerken, dass die Verbindung der Formel I, wobei R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; alle Wasserstoff sind, aus Tomita et al. "Synthesis of Aldehyde Derivatives Containing a Diphenyl Ether Nucleus" ("Synthese der Aldehydderivate, die einen Diphenylätherkern enthalten"), J. Pharm. Soc. Japan, 1955, 75, 1021-1023 bekannt ist, jedoch gibt diese Quelle nicht die antikonvulsive Eigenschaft der Verbindung an.
Gemäss einem anderen Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung geliefert, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I und ein pharmazeutisch akzeptables Lösungsmittel, einen Arzneimittelträger oder einen Träger enthält.
Gemäss einem anderen Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I geliefert
wobei: R¹, R², R³ und R&sup4; gleich oder unterschiedlich sein können und jedes ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub9;-Alkyl-, C&sub5;&submin;&sub9;-cycloaliphatische; Zyan-, C&sub1;&submin;&sub9;-Alkoxy- oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy-Gruppe darstellt; R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub9;-Alkyl-, C&sub3;&submin;&sub9;-Cycloalkyl- oder eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylgruppe darstellt und X Sauerstoff oder Schwefel ist oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Verwendung für die Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems.
Gemäss einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Anwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I vorgesehen,
wobei: R¹, R², R³ und R&sup4; gleich oder unterschiedlich sein können und jedes ein Wasserstoff oder Halogenatom oder eine C&sub1;&submin;&sub9;-Alkyl-, C&sub5;&submin;&sub9;-cycloaliphatische, Zyan-, C&sub1;&submin;&sub9;-Alkoxy- oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy-Gruppe darstellt; R&sup5; ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub9;-Alkyl-, C&sub3;&submin;&sub9;-Cycloalkyl- oder eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylgruppe darstellt und X Sauerstoff oder Schwefel ist oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Störung des zentralen Nervensystems.
Die Verbindungen der Erfindung können oral verabreicht werden und können eine sehr hohe Wirksamkeit gegen CNS-Konvulsionen aufweisen; z. B. weisen sie ED5O- Zahlen (für das maximale Elektroschock-Screening bei Ratten) im 1-5 mg/kg-Bereich (gewöhnlich dem 2-3 mg/kg-Bereich) auf, während sie keine Neurotoxizität bei der maximal verwendeten Dosis (z. B. 500 mg/kg) aufweisen und somit zu extrem günstigen Schutzindexwerten (PI) führen.
Die Verbindungen der Erfindung scheinen durch einen oder mehrere Mechanismen zu wirken, die sich von denen der üblichen antikonvulsiven Medikamente unterscheiden. Darüber hinaus können die Verbindungen der Erfindung von einigen Nachteilen der üblichen Antikonvulsiva frei sein, da prokonvulsive Eigenschaften und Auswirkungen auf die Aktivitäten bestimmter hepatischer Enzyme in zumindest einigen der Verbindungen der Erfindung nicht vorhanden sind.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Abb. 1 ist eine vereinfachte Darstellung der postulierten Rezeptorstelle, die verschiedene Bindungsregionen für die Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung zeigt;
Abb. 2 zeigt grundlegende Skelettstrukturen für die Anzeige der in den Tabellen 1 bis 3 aufgeführten Verbindungen und
Abb. 3 zeigt grundlegende chemische Strukturen für die Anzeige der in den Tabellen 4 bis 6 aufgeführten Verbindungen.

BESTE ART UND WEISE FÜR DIE REALISIERUNG DER ERFINDUNG METHODEN DER SYNTHESE

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und Verbindungen mit verwandten Strukturen können auf unterschiedlichen chemischen Wegen synthetisch hergestellt werden, z. B. durch Veränderung eines von Yeager et al. dargelegten Verfahrens ("A Convenient Method for the Preparation of 4-Aryloxyphenols" (Eine gute Methode für die Herstellung von 4-Aryloxyphenol"), Synthesis, 1991, S. 63-68; seine Beschreibung ist hier als Quelle angegeben). Yeager et. al. beschreiben ein Verfahren für die Herstellung von Aryloxybenzaldehyden oder Aryloxyarylketonen. Diese Zwischenprodukte können dann mit Semicarbaziden zur Reaktion gebracht werden.
Dieser Weg wird im nachstehenden Reaktionsschema dargestellt:
Das oben dargestellte Reaktionsschema erfordert die Bildung von Zwischenaryloxy- oder Arylthiobenzaldehyden oder -ketonen durch Reaktion entsprechender Phenole oder Thiophenole mit Fluorbenzaldehyd oder Fluorarylketonen in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Dimethylazetamid) in Anwesenheit von nicht wässrigem Kaliumkarbonat bei Temperaturen im Bereich von 100 bis 200ºC unter atmosphärischem Druck eines nichtoxidierenden Gases (z. B. Stickstoff) mit einem Rücklauf für eine Dauer von in etwa 5-10 Stunden: Nach dem Kühlen und Wasserzusatz kann das Zwischenprodukt mit einem organischen Lösungsmittel (z. B. Chloroform) extrahiert und getrocknet werden. Die Zwischenaryloxy(thio)benzaldehyde und Aryloxy(thio)arylketone werden dann in die gewünschten Semicarbazone durch Reaktion mit Semicarbazid in einer wässrigen Äthanollösung in einem Zeitraum von 1 bis zu mehreren Stunden bei Umgebungstemperatur umgesetzt und der erhaltene Niederschlag des Endproduktes wird dann gesammelt und umkristallisiert. Die Ausgangsmaterialien, die im allgemeinen in nahezu stöchiometrischen Mengen reagieren, sind selbst im Handel erhältliche Produkte und sind insbesondere bei der Firma Aldrich Chemical Company; Milwaukee, USA, erhältlich.

STRUKTUREN

Ohne zu wünschen, dass sich die Verbindung auf eine spezielle Theorie beschränkt, ist anzunehmen, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung ihre antikonvulsive Aktivität wahrnehmen durch Anordnung ihrer Moleküle an einer postulierten Rezeptorstelle im menschlichen oder tierischen Hirn, und es wird die Theorie aufgestellt, dass solche Wechselwirkungen in drei Bereichen des Rezeptors stattfinden, nämlich an einer Arylbindungsstelle, in einer Wasserstoffbindungsregion und an einer distalen Bindungsstelle, wie auf Abb. 1 gezeigt wird.
Von diesen Stellen wird angenommen, dass sie mit dem proximalen Arylring (dem Ring in der Nähe der. Semicarbazongruppe), der Semicarbazon (H&sub2;NCONHN=)- Gruppe selbst bzw. mit dem distalen Arylring der Verbindungen reagieren. Das Vorhandensein des distalen Arylrings und bestimmter Substituentengruppen am distalen und zu einem geringeren Grad am proximalen Arylring in den Verbindungen der Erfindung scheinen die Bindung des Moleküls an den Rezeptor zu stärken und somit die Wirksamkeit der Verbindungen zu erhöhen.
Eine systematische Synthese und Einschätzung der Verbindungen von Formel I und Verbindungen mit eng verwandten Strukturen hat folgende allgemeine Prinzipien gezeigt:
(i) Die Substitution des Methinwasserstoffs, der durch größere Gruppen an das Karbaminokarbonatom gebunden ist, wirkt sich nicht wesentlich auf die antikonvulsive Wirkung der Verbindungen aus.
(ii) Die Lage der Aryloxy-oder Arylthiogruppe in den Ortho- oder Metastellungen des proximalen Rings führt zu einer Verminderung oder Beseitigung der antikonvulsiven Wirkung.
(iii) Die Substitution des Sauerstoffs durch Schwefel oder Sulfonyloxygruppen führt zu Verbindungen mit ähnlichen antikonvulsiven Wirkungen, während andere Spacer die antikonvulsive Wirkung vermindern.
(iv) Eine größenmässige Abnahme der Substituenten am distalen Arylring erhöht die antikonvulsive Wirkung.
(v) Die antikonvulsive Wirkung ist hoch, wenn sich zumindest einer der Substituenten an der distalen Alkylgruppe in Para-Stellung befindet.
Daher sind besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung diejenigen, bei denen zumindest ein Rest von R¹ und R² Wasserstoff oder Halogen (am meisten bevorzugt Fluor), R³, R&sup4; jeweils Wasserstoff und R&sup5; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub3;- alkyl und X O oder S (und am meisten bevorzugt O) ist.
Eine besonders bevorzugte Verbindung ist gemäss der vorliegenden Erfindung 4-(4'- Fluorphenoxy)benzaldehydsemicarbazon. Diese Verbindung zeigt eine hohe Aktivität beim MES-Screening, eine niedrige Toxizität und bietet Schutz beim Screening korneäl beleuchteter Ratten ohne negative Merkmale wie prokonvulsive Eigenschaften.
Übrigens wird das Screening beleuchteter Ratten von R. J. Racine in "Modification of Seizure Activity by Electrical Stimulation. II. Motor Seizure" (Modifizierung der Anfallswirkung durch elektrische Stimulation.) Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol., 1972, 32, 281-294 und von G. Skeen et al. beschrieben und in "Development of Kindled Seizures Following Electrical Stimulation via the Cornea" (Entwicklung von Beleuchtungsanfällen nach der elektrischen Stimulation über die Kornea), Soc. Neurosci., 1990, 16(1), 307; deren Beschreibungen hier als Quelle enthalten sind.

PHYSIOLOGISCHE AKTIVITÄT

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in einigen Fällen eine ziemlich hohe Neurotoxizität aufweisen, wenn sie Mäusen intraperitoneal gespritzt werden. Zum Beispiel wurde festgestellt, dass Neurotoxizität in etwa 65% der getesteten Verbindungen vorliegt und die Quantitätsbestimmung der Bioaktivitäten der Verbindungen der Erfindung PI-Werte im Bereich von 2-14 beim MES-Screening und 1-3 beim scPTZ-Screening ergeben hat. Es wurde jedoch festgestellt, dass eine derartige Neurotoxizität verschwindet oder auf ein akzeptables Maß reduziert wird, wenn die Verbindungen Ratten oral verabreicht werden. Während die Verbindungen eine hohe Aktivität beim MES-Screening und scPTZ-Screening zeigen, wenn sie intraperitoneal verabreicht werden, bleibt darüber hinaus die Aktivität beim MES- Screening hoch, wenn die Verbindungen oral verabreicht werden, jedoch kann die Aktivität beim scPTZ-Screening zurückgehen. Zum Beispiel hat bei der Verbindung 4-(4'-Fluorphenoxy)benzaldehydsemicarbazon die orale Dosierung von Ratten zu einer ED&sub5;&sub0;-Zahl beim Rattenoral-Screening von 1,59 mg/kg und zu einem PI höher als 315 geführt.
Die Verbindung hat jedoch keinen Schutz beim scPTZ-Screening bei einer Dosis von 125 mg/kg geboten und nur 10% der Ratten waren bei einer Dosis von 250 mg/kg geschützt. Das Fehlen von Neurotoxizität bei der verwendeten maximalen Dosis (500 mg/kg) führte zu außerordentlich hohen Schutzindices.

VERABREICHUNG

Die Verbindungen der Erfindung können Menschen oral verabreicht werden, vorzugsweise in Dosen von 50-75 mg/kg, im allgemeinen in Form von Verbindungen mit inerten pharmazeutisch akzeptablen Verbindungen, z. B. Verdünnungsmitteln (z. B. Kalziumphosphatdihydrat, Kalziumsulphatdihydrat, Zellulose, Dextrose, Lactose, Mannitol, Stärke, Sorbitol, Sucrose und auf Sucrose basierende Materialien), Bindemitteln und Haftmitteln (z. B. Acacia, Zellulosederivate, Gelatine, Glucose, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Alginate, Sorbitol, vorgelatinierte Stärke oder Stärkepaste und Tragacanth), Abbaumitteln (z. B. Alginate, Zellulose und Zellulosederivate, Tone, vernetzte PVP, Stärke und Stärkederivate), Schmiermitteln (z. B. Polyäthylenglykole, Stearinsäuren, Salze und Derivate, Tenside, Talk und Wachse), Gleitmitteln (Kornstärke, Siliziumderivate und Talk) und Farben, Aromen und Süßstoffen (z. B. FD&C und D&C-Farbstoffe und Lacke, aromatische Öle und Spray getrocknete Arome, künstliche Süßstoffe und natürliche Süßstoffe).
Die Verbindungen für die orale Verabreichung können in konventioneller Form hergestellt werden, z. B. Pulver, Kapseln, Tabletten, Caplets, Pastillen, Lösungen, Sirupe usw.
Die Erfindung wird detaillierter in den folgenden Beispielen beschrieben, die dennoch den Bereich der Erfindung nicht eingrenzen sollen.

BEISPIEL 1

Die in nachstehender Tabelle 1 angegebenen Verbindungen 2a bis 5v wurden nach der bereits genannten Methode synthetisch hergestellt. Die Strukturen der aufgeführten Verbindungen entsprechen den in Abb. 2 dargestellten, die durch die gleiche erste Zahl gekennzeichnet sind (2,3,4 oder 5), wobei nur die Substituenten in Tabelle 1 angegeben werden. Tabelle 1 Arylsubstituenten, physikalische Daten und antikonvulsive Einschätzung nach der intraperitonealen Injektion der Verbindungen in den Reihen 2-5 an Mäuse und der oralen Verabreichung an Ratten
a Es wurden Dosen von 30, 100 und 300 mg/kg verabreicht. Die Zahlen in der Tabellen geben die Mindestdosis an, wobei Bioaktivität bei der Hälfte der Mäuse oder mehr nachgewiesen wurde. Die Tiere wurden 0,5 und 4 h nach den Injektionen untersucht. Die Linien --zeigen, dass eine antikonvulsive Wirkung und Neurotoxizität fehlt.
b Die Zahlen beim Screening zeigen die Anzahl der Ratten von 4, die geschützt wurden. Die Linien -- bedeuten, dass keine Wirkungen
nachgewiesen wurden und die Bezeichnung - zeigt, dass die Verbindung nicht untersucht wurde.
Nachstehend werden detaillierte Angaben über die Synthese der verschiedenen Verbindungen gemacht:

SYNTHESE DER ZWISCHENPRODUKTE

Der 3-Phenoxybenzaldehyd, der als Ausgangsmaterial bei der Synthese der Verbindung 2 verwendet wurde, wurde von der Aldrich Chemical Company, Milwaukee, VI bezogen. Die Zwischenprodukte Aryloxyaryl- und Arylthioarylaldehyde, die für die Synthese der anderen Verbindungen notwendig sind, werden wie folgt hergestellt:
Wasserfreies Kaliumkarbonat (0,12 M) wurde einer Lösung von entsprechendem Phenol oder Thiophenol (0,15 M) und 4-Fluorbenzaldehyd, 4-Fluoracetophenon oder 4-Fluorpropiophenon (0,14 M) in Dimethylacetamid (100 mL) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rücklauf auf 155ºC unter Stickstoff erhitzt und der Verlauf wurde durch Dünnschichtchromatographie bei Anwendung des Benzollösungsmittelsystem: Methanol (9 : 1 Volumen) überwacht. Nach etwa 5-10 Stunden wurde das Gemisch abgekühlt und Wasser (100 mL) wurde zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Chloroform (2x 100mL) extrahiert und die kombinierten organischen Extrakte wurden mit wässriger Natriumhydroxidlösung (4% w/v) gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das resultierende Öl wurde unter vermindertem Druck destilliert, um den entsprechenden Aryloxyaryl-, Arylthioarylaldehyd oder -keton zu erhalten. Die Reinheit des Destillats wurde durch Dünnschichtchromatographie bei Verwendung von Benzol: Methanol (9 : 1 nach dem Volumen) als Lösungsmittel geprüft. Das ¹H NMR-Spektrum eines repräsentativen Zwischenproduktes, nämlich 4-Phenoxybenzaldehyd, war wie folgt: δ(CDCl&sub3;): 9,94 (s, 1H, CHO), 7,82-7,88 (2t, 2H, Ortho-H des proximalen Arylrings), 7,38-7,46 (3t, 2H, Meta-H des proximalen Arylrings), 7,20-7,27 (3t, 1H, Para-H des distalen Arylrings), 7,03-7,12 (3t, 4H, Ortho- und Meta-H des distalen Arylrings).

SYNTHESE DER ENDVERBINDUNGEN

Ein Gemisch aus Semikarbazidhydrochlorid (0,01M), Natriumazetat (0,01 M) und Wasser (10 mL) wurde langsam unter Rühren einer Lösung von Aryloxyaryl- oder Arylthioarylaldehyd (0,01 M) in Äthanol (95%, 30 mL) zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 1-2 Stunden gerührt, der Niederschlag wurde gesammelt, mit Äther gewaschen, getrocknet und aus 95%-igem Äthanol (Verbindungen 3, 4b, 4e, 4h, 5b-3, 5k-e, 5v), absolutem Äthanol (Verbindungen 4a, 4c, 4d, 4g, 4i, 5a, 5f-j, 5u) oder Methanol (Verbindung 4f) umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der Verbindung 4a betrug gemäss der Literatur 219-220ºC.
Die für die verschiedenen Verbindungen angegebenen Schmelzpunkte wurden nicht korrigiert. Die Elementanalysen (C,H,N) lagen bei 0,4% der berechneten Werte, außer für Verbindung 5n (berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub5;,N3O2: N 15,60; ermittelt: N 14,80) ¹H NMR-Spektroskopie wurde durchgeführt bei Verwendung eines BRUKER AM 300 FT (Handelsmarke) NMR-Gerätes. Es wurde eine Dünnschichtchromatographie bei Verwendung von Siliziumgelschichten mit einem fluoreszierenden Indikator durchgeführt.

BESTIMMUNG DER LOG P- WERTE

Die log P-Zahlen wurden nach einem bereits genannten Verfahren bestimmt (Dimmock, J. R., Phillips, O. A.; Wonko, S. L.; Hickie, R. A.; Tuer, R. G.; Ambrose, S. J.; Reid, R. S.; Mutus, B.; Talpas, C. J. Evaluation of some Mannich bases of conjugated styryl ketones and related compounds versus the WiDr colon cancer in vitro (Einschätzung einiger Mannich-Basen von konjugierten Styrylketonen und verwandten Verbindungen zu WiDr-Dickdarmkrebs in vitro. Eur. J. Med. Chem. 1989, 24, 217-226), außer, dass Lösungen unter Verwendung von 1-Octanol, dem Puffer zugesetzt wurde, hergestellt wurden. Die λmax-und &epsi;-Werte der Verbindungen wurden in 1-Octanol und nicht mit Phosphat gepufferter Kochsalzlösung, pH 7,4, aufgrund der niedrigen Wasserlöslichkeit der Verbindungen erhalten.

BEISPIEL 2

Eine ursprüngliche antikonvulsive Einschätzung der Verbindungen, die gemäss Beispiel 1 hergestellt wurden, erfolgte durch intraperitoneale Verabreichung der Verbindungen an Mäuse. Schutz und/oder Neurotoxizität wurde 0,5 und 4 Stunden nach Verabreichung von Dosen von 30, 100 und 300 mg/kg jedes Semicarbazons an die Tiere festgestellt.
Alle Verbindungen wurden beim MES-Screening aktiv, außer den Verbindungen 2a, b, 5t und v, und Schutz wurde von 60% der Verbiridungen beim scPTZ-Test gewährt. Neurotoxizität zeigte sich bei etwa 70% der Semicarbazone. Für ausgewählte Verbindungen wurde die Bioaktivität quantitativ bestimmt. Diese Daten werden in nachstehender Tabelle 2 angeführt: Tabelle 2: Einschätzung ausgewählter Verbindungen in den MES-, scPTZ- und Neutoxizitäts-Screenings nach der intraperitonealen Injektion von Mäusen
Die Mehrzahl der Verbindungen wurde auf orale Wirkung bei Ratten hin untersucht. Ursprünglich wurden Dosen von 50 mg/kg der Semicarbazone verabreicht. Wie jedoch die Daten in Tabelle 1 zeigen, zeigten mit Ausnahme der Verbindung 3 alle bei dieser Dosis untersuchten Verbindungen eine Aktivität beim MES-Screening. Bei dem Versuch, die Verbindungen mit ausgesprochen oraler Wirkung festzustellen, wurde die Dosis um ein Vierfaches vermindert auf 12,5 mg/kg, wobei sich zeigte, dass der Schutz beim MES-Screening in allen Fällen erhalten blieb. Wenn man die in Tabelle 1 angegebenen Dosen anwendete, war keine Neurotoxizität in einem Zeitraum von 0,25 -4 Stunden zu verzeichnen, mit Ausnahme von Verbindung 51, wobei ¹/&sub4; der Ratten 1, 2 und 4 Stunden nach der oralen Verabreichung ein neurologisches Defizit aufwiesen. Die Verbindungen 4e, 4b, d, g-i, n, g, r wurden beim scPTZ-Screening bei den in Tabelle 1 angegebenen Dosen eingeschätzt. Sie waren jedoch entweder inaktiv (Verbindungen 5b, d, g, i, g) oder zeigten nur eine Mindestwirkung, worüber Einzelheiten nachstehend angeführt werden. Eine quantitative Bestimmung der ausgewählten Verbindungen wurde vorgenommen und die erzielten Zahlen werden in Tabelle 3 aufgeführt. Tabelle 3 Einschätzung ausgewählter Verbindungen bei MES-Tests nach oraler Verabreichung an Ratten
a PI gibt den Schutzindex, d. h. TD&sub5;&sub0;/ED&sub5;&sub0;, an.
b Die Verbindung wurde 9,25, 0,5, 1,3,4,6,8 und 24 h nach der Verabreichung untersucht.
Weitere Bioeinschätzungen von Verbindung 4~l wurden vorgenommen. Nach der intraperitonealen Injektion in Ratten betrugen die ED&sub5;&sub0; und TD&sub5;&sub0;-Zahlen beim MES- und Neurotoxizitäts-Screening für 4k 2,37 bzw. 80,09 mg/kg, die einen PI von 33,8 zeigten. Bei Verwendung eines Screenings beleuchteter Ratten betrug die ED&sub5;&sub0;-Zahl dieser Verbindung 3,93 mg/kg. Eine tägliche Dosis von 100 mg/kg von 4b wurde 3 Tage lang oral an Ratten verabreicht. Danach wurde die Leber entfernt und das hepatische Gewebe von behandelten Tieren und Kontrolltieren wurde verglichen, nämlich das Lebergewicht und der mikrosomale Proteinertrag, außer den Enzymaktivitäten von Cytochrome P450, p-Nitroanisol 0-Demethylase, UDP- Glucuronosyltransferase, Sulfotransferase, Ethoxyresorfin-0-Deethylase, Pentoxyresorvfin-0-Dealkylase, Glutathion-S-Transferase und Quinon-Reductase. Es wurden keine Unterschiede in den Eigenschaften zwischen behandelter und Kontrolleber festgestellt (p> 0,05).
Beide 4b und 5 g, wurden auf prokonvulsive Eigenschaften im intravenösen Pentylentetrazoltest bei Mäusen untersucht; die verabreichten Dosenwaren die MES ED&sub5;&sub0;- und TD&sub5;&sub0;-Zahlen von 4b und 5g, die in Tabelle 2 angegeben wurden. Keine Verbindung wies dieses unerwünschte Merkmal auf und bei Verwendung einer Dosis von 108 mg/kg verlängerte 4k die Zeit bis zum Klonus. Die Verbindungen 4b und 5g wurden auch auf ihre Fähigkeit hin eingeschätzt, Konvulsionen zu verhindern, die durch die subkutane Verabreichung von Bicucullin und Pricrotoxin bei Mäusen hervorgerufen werden. Semicarbazon 4b ergab einen teilweisen Schutz in diesen beiden Screenings, während fig inaktiv war. Darüber hinaus bot 4b keinen Schutz beim subkutanen Strychnin-Test bei Mäusen.
Vollständige Angaben zu diesen Tests werden nachstehend in der INTRAPERITONEALEN INJEKTION BEI MÄUSEN geliefert.
Außer der in Tabelle 1 zusammengefaßten Information hat die intraperitoneale Injektion einer Reihe von Verbindungen bei Mäusen folgende Nebenwirkungen bei verschiedenen Dosen (mg/kg) und Zeitintervallen gezeigt. Beim scPTZ-Screening wurden erstens myoclonische Krämpfe bei folgenden Verbindungen festgestellt: 4c: 30, 100, 0,5 h und 5f: 100, 300, 0,5 h. Zweitens war eine kontinuierliche Anfallaktivität beim scPTZ-Screening wie folgt zu beobachten: 4c: 300, 0,5 h; 100, 300; 4h; 4d: 100, 300, 0,5 und 4 h; 4j : 100, 300, 05 und 4 h; 5i: 300; 0,5; 54 : 300, 05 und 4 h; 5o: 100, 300, 5h; und 5s: 300; 4 h. Am Ende der 4 Stunden trat eine kontinuierliche Anfallaktivität, gefolgt vom Tod, beim scPTZ-Screening ein, wenn Mäuse 300 mg/kg von 5o erhielten.

ORALE VERABREICHUNG AN RATTEN

Bei Anwendung der in Tabelle 1 angegebenen Dosen zeigten verschiedene Verbindungen eine Grenzaktivität beim scPTZ-Screening. Diese Verbindungen sowie die Anzahl der Ratten, die zu verschiedenen Zeiten geschützt sind, sind wie folgt: 4e: ¹/&sub4; nach 0,5, 1,4 h; 5h: ¹/&sub4; nach 4 h; 5n: ¹/&sub4; nach 0,5, 1,2 h und 5r: ¹/&sub4; nach 1,4 h und ²/&sub4; nach 2 Stunden.

INTRAPERITONEALE INJEKTION DER VERBINDUNG 4b AN RATTEN

Die ED&sub5;&sub0;-Zahlen, 95% der CI-Werte und das Gefälle (5E) für 4k beim MES- Screening, die 4 h nach der intraperitonealen Injektion bei Ratten erreicht wurden, waren wie folgt: 2,37, 1,39-3,57 und 2,65 (0,76), während die entsprechenden TD&sub5;&sub0;- Daten 80,09, 66,14-87,27 und 17,02 (6,41) waren. Der Schutz nach der intraperitonealen Verabreichung von 125 und 250 mg/kg von 4k beim scPTZ- Screening wurde für 0/2 und 1/10 Ratten gezeigt.

TEST BELEUCHTETER RATTEN BEI VERWENDUNG VON VERBINDUNG 4b

Der Test beleuchteter Ratten erfolgte nach den berichteten Verfahren (wie oben angegeben). Verbindung 4b wurde oral verabreicht und die Tiere wurden 2 h später mit elektrischen Stimuli herausgefordert. ED&sub5;&sub0; ist die notwendige Dosis für die Verminderung der Anfälle von Stufe 5 auf Stufe 3 oder weniger, und diese Stufen werden wie folgt beschrieben, nämlich Stufe 1 ist der Mund- und Gesichtsklonus, Stufe 2 ist Stufe 1 plus Kopfnicken, Stufe 3 ist Stufe 2 plus Vorderbeinklonus, Stufe 4 ist Stufe 3 plus sich aufbäumen und Stufe 5 ist Stufe 4 plus wiederholtes Aufbäumen und Fallen. Die ED&sub5;&sub0; (mg/kg), 95% CI und Gefälle (5E)-Zahlen für 4b waren wie folgt: 3,93, 2,40-6,09 und 3,62 (1,10). Die ED&sub5;&sub0;-Daten (mg/kg, 95% CI in Klammern) und Testzeiten für drei Bezugsarzneimittel waren wie folgt: Phenytoin: > 100, 0,25 h; Carbamazepine: 28,90 (7,72-75,59), 1 h und Valproate: 117,41 (67,98 - 189,02), 0,25 h.

AUSWIRKUNG CHRONISCHER ORALER VERABREICHUNG VON 4b AUF RATTENLEBER

Den Ratten wurden 100 mg/kg von 4b täglich 3 Tage lang verabreicht. Die Leber wurde entfernt, gewogen und die Auswirkungen von 4b auf das microsomale Lebersystem wurde mit den Kontrolltieren verglichen, die nur das Vehikel (beschallte 0,5% Methylzellulose) 2123 erhielten.

(VI) EINSCHÄTZUNG VON 4b UND 5g BEIM GEMESSENEN INTRAVENÖSEN PENTYLENTETRAZOLTEST

Die Verbindung 4b und 5g in Methylzelluloselösung (0,5%) wurden Mäusen intraperitoneal injiziert. Die beiden verwendeten Dosen waren der ungefähre ED&sub5;&sub0; - Wert beim MES-Test und die TD&sub5;&sub0;-Zahlen. Nach 1 h wurde eine Lösung aus Pentylentetrazol (0,5%), Natriumchlorid und Natriumheparin (10 USP-Einheiten/ml) in Wasser in die Schwanzvenen von Mäusen mit einer Geschwindigkeit von 0,37 ml/Min (4b) und 0,34 mL/Min. (5g) infundiert. Die Zeit vom Beginn der Infusion bis zum Auftreten der ersten Zuckung und auch bis zum Einsetzen des Klonus wurde für Versuchs- und Kontrolltiere registriert. Aus diesen Daten wurden die Mengen von infundiertem Pentylentetrazol erhalten. Zehn Tiere wurden zur Kontrolle und für jede verabreichte Dosis verwendet, außer der 13 mg/kg-Dosis von 4b, wofür 9 Tiere verwendet wurden. Die Zahlen für die Zeitpunkte der ersten Zuckungen in Sekunden, die Menge des verabreichten Pentylentetrazols in mg/kg (5E) und die p-Werte waren wie folgt: 4b (Dosis von 13 mg(kg): 32,2, 32,3 (1,4), > 0,05; 4b (Dosis von 108 mg/kg): 32,2, 32,6 (0,8), > 0,05; 5g (Dosis von 15 mg/kg): 32,8, 32,9 (1,4), > 0,05; 5g (Dosis von 95 mg/kg): 34,6, 34,6 (1,5), > 0,05. Die relevanten Daten für die Zeit bis zum Klonus in Sekunden, Menge des verabreichten Pentylentetrazols in mg/kg (5E) und die p-Werte waren wie folgt: 4b (Dosis von 13 mg/kg): 37,6, 37,6 (1,5), > 0,05; 4b (Dosis von 108 mg/kg): 41,5, 42,1 (1,4), > 0,01; 5g (15 mg/kg): 41,2, 41,2 (2,6), 0,05; (Dosis von 95 mg/kg): 44,4, 44,4 (2,5), > 0,05.

(VII) EINSCHÄTZUNG VON 4h UND 5g BEI VERWENDUNG ANDERER CHEMISCH INDUZIERTER ANFALLMODELLE

Es wurden verschiedene Dosen von 4b und 5g an Mäuse 1 h lang (4b) oder 0,5 h lang (5g) verabreicht, bevor den Mäusen Chemokonvulsionsdosen von Bicullin und Picrotoxin subkutan gegeben wurden. Die Verbindung 4b wurde auch auf Schutzwirkungen nach der subkutanen Verabreichung von Strychnin hin untersucht. Im Falle von 4b war die Anzahl der Tiere, die im subkutanen Bicucullintest bei verschiedenen Dosen (mg/kg) geschützt waren, waren wie folgt: 0/8 (54), 3/8 (108) und 3/8(216). Im subkutanen Picrotoxintest war der Schutz bei verschiedenen Dosen (mg/kg) wie folgt: 1/8 (27), 5/16 (108), 2/8 (216). Verbindung 5g zeigte keine Auswirkungen auf den 12-96 mg/kg-Dosisbereich bei diesen beiden Tests. Semicarbazon 4b bot keinen Schutz im subkutanen Strychnintest bei Verwendung eines Dosisbereichs von 13,5-108 mg/kg. Es wurden zwei Tiere pro Dosis verwendet, außer bei den Bicucullin- und Picrotoxin-Tests für 4b, wobei 8 bzw. 16 Tiere pro Dosis verwendet wurden.

BEISPIEL 3:

Die Verbindungen, die die in Tabelle 4 gezeigten Strukturen aufweisen, wurden hergestellt. Die Strukturen der aufgeführten Verbindungen entsprechenden auf Abb. 3 gezeigten, die durch die gleiche erste Zahl (12, 13, 14 bzw. 16) identifiziert wurden, wobei nur die Substituenten in Tabelle 4 identifiziert wurden. Tabelle 4: Arylsubstituenten, physikalische Daten und antikonvulsive Einschätzung nach der intraperitonealen Injektion bei Mäusen und oralen Verabreichung der Verbindungen in den Reihe 12-18a an Ratten
a Es wurden Dosen von 30, 100 und 300 mg/kg verabreicht. Die Zahlen in der Tabelle geben die Mindestdosis .an, bei der Bioaktivität bei der Hälfte der Mäuse oder mehr gezeigt wurde. Die Tiere wurden 0,5 h und 4 h nach der Durchführung der Injektionen untersucht.
Die Linien -- zeigen ein Fehlen einer antikonvulsiven Wirkung und Neurotoxizität.
b Die Zahlen in der Tabelle geben die Zahl der Ratten von 4 an, die geschützt waren. Die Linien -- bedeuten, dass keine Wirkung gezeigt wurde, während die Bezeichnung - zeigt, dass die Verbindung nicht untersucht wurde.
Diese Verbindungen wurden wie folgt synthetisch hergestellt, obwohl Versuche, 2-Phenoxypropiophenon zu isolieren, das bei der Synthese von Verbindung 4 (R¹ = C&sub2;H&sub5;; R² H) notwendig war, erfolglos waren; die Reaktionen führen konstant zur Bildung einer Reihe von Verbindungen. Die Zwischenaldehyde und -ketone reagierten mit Semikarbazid (13, 14, 16).
Die erste antikonvulsive Einschätzung der Verbindungen 13, 14 und 16 erfolgte wie folgt. Die Dosen 30, 100 und 300 mg/kg wurden Mäusen auf intraperitonealem Weg injiziert und beim MES-, scPTZ- und Neurotoxizitäts- Screening eine halbe Stunde und vier Stunden nach der Verabreichung eingeschätzt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 4 oben angegeben, zusätzlich zu den Daten für 12a-e, die für vergleichende Zwecke aufgenommen wurden. Eine quantitative Bestimmung der Wirkung ausgewählter Verbindungen wurde vorgenommen, und diese Ergebnisse werden in Tabelle 5 gezeigt. Tabelle 5. Quantitative Bestimmung der Aktivität bestimmter Verbindungen beim MES-, scPTZ- und Neurotoxizitäts-Screening nach der intraperitonealen Injektion von Mäusen
Den Schutzindex (PI) erhält man durch Teilen der TD&sub5;&sub0; Werte durch die ED&sub5;&sub0;-Werte.
Es wurde eine Einschätzung der meisten Semicarbazone und Analoga in den MES- und Neurotoxizitätstests nach der oralen Verabreichung an Ratten vorgenommen. Bei den in Tabelle 4 angegebenen Dosen war keine Neurotoxizität vorhanden und einige der beim scPTZ-Screening untersuchten Verbindungen waren entweder inaktiv oder boten nur einen minimalen Schutz. Daher werden nur die MES-Daten in Tabelle 4 angegeben. Die ED&sub5;&sub0;- Zahlen verschiedener Verbindungen beim oralen MES-Screening von Ratten werden in Tabelle 6 angegeben. Tabelle 6 Quantitative Bestimmung der Wirkung ausgewählter Verbindungen beim MES- und Neurotoxizitäts-Screening nach oraler Verabreichung an Ratten
a Die Buchstaben PI beziehen sich auf den Schutzindex s. TD&sub5;&sub0;/ED&sub5;&sub0;.
b Die Daten für diese Verbindung wurden der Quelle 1 entnommen.
c Die Verbindung wurde 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 und 24 h nach der Verabreichung untersucht.
Die abschließende pharmakologische Einschätzung repräsentativer Verbindungen wurde bei Anwendung eines Hühnerepilepsiemodells&sup6; durchgeführt. In diesem Fall wurde gezeigt, dass die Konvulsionen, die durch intermittierende photische Stimulationen hervorgerufen wurden, durch eine Reihe von Antikonvulsiva bei Blutspiegeln ähnlich denen von Menschen verhindert werden können. Es wurden zwei Reihen von Verbindungen mit dem Ziel untersucht, zu beobachten, ob Sauerstoff oder Schwefel ein bevorzugtes Spaceratom zwischen den beiden Arylringen ist und auch für den Vergleich der ED&sub5;&sub0;-Zahlen mit denen, die beim oralen und intraperitonealen Maus-Sreening erzielt wurden. Die ED&sub5;&sub0;-Werte der Äther 12a-d waren 1,5, 2,5, 1,0 bzw. 2,0 mg/kg und für die Thioäther, die das gleiche Arylsubstitutionsmuster aufweisen, nämlich 16a. 16b. c betrugen die Zahlen 1,5, 2,5, 1,0 bzw. 1,5 mg/kg. Die Wirksamkeit ist daher nicht beeinträchtigt, ob Sauerstoff oder Schwefel als Spacergruppe Verwendet wurden. Die ED&sub5;&sub0;-Werte von 12a und 1 6a beim oralen Ratten- Sreerung liegen im 1-5 mg/kg-Bereich, während die Zahlen für 12a, 16b und c im intraperitonealen Test von Mäusen etwa 15-25 mg/kg betragen. Daher sind die Ergebnisse des Hühnerepilepsiemodells mit den Daten vergleichbar, die beim oralen Ratten-Screening geliefert werden.

Claims

1. Verbindung der allgemeinen Formel I:

dadurch gekennzeichnet, dass R¹, R², R³ und R&sup4; gleich sind oder sich voneinander unterscheiden und jedes Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub9;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub9;-Cycloalkyl, Zyan, C&sub1;&submin;&sub9;- Alkoxy oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy symbolisiert; R&sup5; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub9;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub9;-Cycloalkyl oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl symbolisiert und X Sauerstoff oder Schwefel ist, unter der Bedingung, dass:

a) wenn X Schwefel ist, wenigstens einer der Reste R¹ und R² etwas anderes ist als Wasserstoff oder wenigstens einer der Reste R³ und R&sup4; Fluor, C&sub1;&submin;&sub9;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub9;- Cycloalkyl; Zyano, C&sub1;&submin;&sub9;-Alkoxy oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy ist;

und

b) wenn X Sauerstoff ist, R&sup5; Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist, und wenn einer der Reste R¹ und R² Chlor oder Methoxy ist, oder wenn einer der Reste R³ und R&sup4; Methyl ist, dann sind die anderen Reste R¹ und R² etwas anderes als Wasserstoff, Chlor oder Methoxy, oder der andere Rest R³ und R&sup4; ist etwas anderes als Wasserstoff;

und

c) wenn X Sauerstoff ist, R&sup5; Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist, und wenn R¹ und R² beide Wasserstoff sind, dann ist wenigstens einer der Reste von R³ oder R&sup4; ist etwas anderes als Wasserstoff und Methyl;

d) wenn X Sauerstoff ist, R&sup5; Methyl ist und R², R³ und R&sup4; Wasserstoff sind, dann ist R¹ etwas anderes als Methyl;

oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon:

2. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, dass wenigstens einer der Reste R¹ und R² Fluor, Wasserstoff oder ein Halogenid symbolisiert, R³ und R&sup4; beide Wasserstoff sind, R&sup5; Wasserstoff oder C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl ist und der Rest X "0" ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1 gekennzeichnet dadurch, dass wenigstens einer der Reste von R¹ und R² Fluor symbolisiert, R&sup5; Wasserstoff ist und X Sauerstoff symbolisiert.

4. 4-(4'-Fluorphenoxy)benzaldehydsemikarbazon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.

5. Verbindung nach Anspruch 1 gekennzeichnet dadurch, dass der genannte Stoff einer der folgenden ist:

4-(4-Bromphenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-Iodophenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-Methylphenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-Cyanphenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(2-Fluorphenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(3-Fluorphenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(2,3-Difluorphenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(2,4-Difluorphenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(2,5-Difluorphenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(2,6-Difluorphenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(3,4-Difluorphenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-Chlor-2-fluorophenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(2-Brorn-2-fluorophenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(2-Methylphenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(3-Methylphenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-Äthylphenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-n-Propylphenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-s-Butylphenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-t-Butylphenoxy)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-Fluorphenoxy)acetophenonsemikarbazon;

4-(4-Bromphenoxy)acetophenonsemikarbazon;

4-(4-Fluorphenoxy)propriophenonsemikarbazon;

4-(4-Bromphenoxy)propriophenonsemikarbazon;

4-(4-Fluorphenylmercapto)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-Chlorphenylmercapto)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-Bromphenylmercapto)benzaldehydsemikarbazon;

4-(4-Methylphenylmercapto)benzaldehydsemikarbazon;

und

4-(4-Fluorphenylmercapto)acetophenonsemikarbazon;

6. Mittel, das aus einer Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel I oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon, gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 und einem pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelträger besteht.

7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon;

wobei die Methode durch die Bildung eines intermediären Aryloxy- oder Arylthio- Arylaldehyds oder Ketons gekennzeichnet ist, die durch Reaktion mit einem korrespondierenden (Thio)Phenol mit Fluorbenzaldehyd oder Fluorarylketon in einem Lösungsmittel in Anwesenheit von Kaliumkarbonat bei Temperaturen im Bereich von 100ºC bis 200ºC unter einem nichtoxydierenden Gas durch Extraktion der Zwischenprodukte und anschließende Reaktion der Zwischenprodukte mit Semikarbazid und Isolierung des Niederschlags des gewünschten Stoffes entstehen.

8. Verbindung der allgemeinen Formel I:

gekennzeichnet dadurch, dass R¹, R², R³ und R&sup4; gleich sein können oder sich voneinander unterscheiden und jeder Rest Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub9;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub9;- Cycloalkyl, Zyan, C&sub1;&submin;&sub9;-Alkoxy oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy symbolisiert; R&sup5; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub9;- Alkyl, C&sub3;&submin;&sub9;-Cycloalkyl oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl symbolisiert; und X Sauerstoff oder Schwefel ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, zur Verwendung für die Behandlung von Krankheiten des Zentralnervensystems;

9. Verbindung, die aus einer Verbindung gemäß dem Anspruch 8 und einem pharmazeutisch akzeptablen Arzneimittelträger zur Verwendung für die Behandlung von Krankheiten des Zentralnervensystems besteht.

10. Die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I:

dadurch gekennzeichnet, dass R¹, R², R³ und R&sup4; gleich sein können oder sich voneinander unterscheiden und jedes Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub9;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub9;-Cycloalkyl, Zyan, C&sub1;&submin;&sub9;-Alkoxy oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryloxy symbolisiert; R&sup5; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub9;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub9;- Cycloalkyl oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Aryl symbolisiert; und X Sauerstoff oder Schwefel ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Krankheiten des Zentralnervensystems bei Menschen oder Tieren.

11. Verwendung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte Medikament für die Behandlung von Krämpfen oder Anfällen eingesetzt wird.

12. Verwendung gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte Medikament für die Behandlung von epileptischen Anfällen eingesetzt wird.