RU2174115C2 - Соединения семикарбазона, композиция - Google Patents
Соединения семикарбазона, композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2174115C2 RU2174115C2 RU98100258/04A RU98100258A RU2174115C2 RU 2174115 C2 RU2174115 C2 RU 2174115C2 RU 98100258/04 A RU98100258/04 A RU 98100258/04A RU 98100258 A RU98100258 A RU 98100258A RU 2174115 C2 RU2174115 C2 RU 2174115C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- semicarbazone
- benzaldehyde semicarbazone
- hydrogen
- benzaldehyde
- radicals
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 17
- -1 Semicarbazone compounds Chemical class 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 137
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 35
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 22
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000007659 semicarbazones Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 21
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 16
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MHUUDVZSPFRUSK-UHFFFAOYSA-N [[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(C=NNC(=O)N)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 MHUUDVZSPFRUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BHPATIXAOIQWHQ-QGMBQPNBSA-N [(e)-[4-(2,4-difluorophenoxy)phenyl]methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(/C=N/NC(=O)N)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F BHPATIXAOIQWHQ-QGMBQPNBSA-N 0.000 claims 2
- LMOPONJGKKKIHW-QGMBQPNBSA-N [(e)-[4-(2,5-difluorophenoxy)phenyl]methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(/C=N/NC(=O)N)=CC=C1OC1=CC(F)=CC=C1F LMOPONJGKKKIHW-QGMBQPNBSA-N 0.000 claims 2
- OIHIIODTSOYPTR-QGMBQPNBSA-N [(e)-[4-(2,6-difluorophenoxy)phenyl]methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(/C=N/NC(=O)N)=CC=C1OC1=C(F)C=CC=C1F OIHIIODTSOYPTR-QGMBQPNBSA-N 0.000 claims 2
- FXGVKAGWKGONDY-RQZCQDPDSA-N [(e)-[4-(2-fluorophenoxy)phenyl]methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(/C=N/NC(=O)N)=CC=C1OC1=CC=CC=C1F FXGVKAGWKGONDY-RQZCQDPDSA-N 0.000 claims 2
- ZUTQBSQKJGTKCW-LICLKQGHSA-N [(e)-[4-(2-methylphenoxy)phenyl]methylideneamino]urea Chemical compound CC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(\C=N\NC(N)=O)C=C1 ZUTQBSQKJGTKCW-LICLKQGHSA-N 0.000 claims 2
- JDSAPELXZAXKBB-QGMBQPNBSA-N [(e)-[4-(3,4-dichlorophenoxy)phenyl]methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(/C=N/NC(=O)N)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 JDSAPELXZAXKBB-QGMBQPNBSA-N 0.000 claims 2
- RMNIZJBVMFHIGN-QGMBQPNBSA-N [(e)-[4-(3,4-difluorophenoxy)phenyl]methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(/C=N/NC(=O)N)=CC=C1OC1=CC=C(F)C(F)=C1 RMNIZJBVMFHIGN-QGMBQPNBSA-N 0.000 claims 2
- SKSVDBVQOMQIQU-LICLKQGHSA-N [(e)-[4-(3-methylphenoxy)phenyl]methylideneamino]urea Chemical compound CC1=CC=CC(OC=2C=CC(\C=N\NC(N)=O)=CC=2)=C1 SKSVDBVQOMQIQU-LICLKQGHSA-N 0.000 claims 2
- WFKAOJIZWYQQOA-RQZCQDPDSA-N [(e)-[4-(4-bromophenoxy)phenyl]methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(/C=N/NC(=O)N)=CC=C1OC1=CC=C(Br)C=C1 WFKAOJIZWYQQOA-RQZCQDPDSA-N 0.000 claims 2
- BINXDPOTJMIGSI-RQZCQDPDSA-N [(e)-[4-(4-iodophenoxy)phenyl]methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(/C=N/NC(=O)N)=CC=C1OC1=CC=C(I)C=C1 BINXDPOTJMIGSI-RQZCQDPDSA-N 0.000 claims 2
- LPTHMNSRTDOFIV-LSCVHKIXSA-N [(z)-[4-(2,3-difluorophenoxy)phenyl]methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(\C=N/NC(=O)N)=CC=C1OC1=CC=CC(F)=C1F LPTHMNSRTDOFIV-LSCVHKIXSA-N 0.000 claims 2
- OUVRQJKXNVXDLL-MFOYZWKCSA-N [(z)-[4-(3-fluorophenoxy)phenyl]methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(\C=N/NC(=O)N)=CC=C1OC1=CC=CC(F)=C1 OUVRQJKXNVXDLL-MFOYZWKCSA-N 0.000 claims 2
- XWCJEYYRESWLGB-NDENLUEZSA-N [(z)-[4-(4-butan-2-ylphenoxy)phenyl]methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(C(C)CC)=CC=C1OC1=CC=C(\C=N/NC(N)=O)C=C1 XWCJEYYRESWLGB-NDENLUEZSA-N 0.000 claims 2
- SBZXKBVAQSBMJO-NDENLUEZSA-N [(z)-[4-(4-tert-butylphenoxy)phenyl]methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1OC1=CC=C(\C=N/NC(N)=O)C=C1 SBZXKBVAQSBMJO-NDENLUEZSA-N 0.000 claims 2
- NDIGMDVZEBQULC-UHFFFAOYSA-N [[4-(2-bromo-4-fluorophenoxy)phenyl]methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(C=NNC(=O)N)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1Br NDIGMDVZEBQULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PBMYGBVDLKMNHS-UHFFFAOYSA-N [[4-(2-chloro-4-fluorophenoxy)phenyl]methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(C=NNC(=O)N)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1Cl PBMYGBVDLKMNHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KITYRHYSAFLDAL-UHFFFAOYSA-N [[4-(4-bromophenyl)sulfanylphenyl]methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(C=NNC(=O)N)=CC=C1SC1=CC=C(Br)C=C1 KITYRHYSAFLDAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VYCHOERZTGRWHO-UHFFFAOYSA-N [[4-(4-chloro-2-fluorophenoxy)phenyl]methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(C=NNC(=O)N)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1F VYCHOERZTGRWHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KGCLQYJJYBYXOV-UHFFFAOYSA-N [[4-(4-chlorophenyl)sulfanylphenyl]methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(C=NNC(=O)N)=CC=C1SC1=CC=C(Cl)C=C1 KGCLQYJJYBYXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IJCJKVOENIBZPH-UHFFFAOYSA-N [[4-(4-cyanophenoxy)phenyl]methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(C=NNC(=O)N)=CC=C1OC1=CC=C(C#N)C=C1 IJCJKVOENIBZPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JOMLNPAVOCOQIE-UHFFFAOYSA-N [[4-(4-fluorophenyl)sulfanylphenyl]methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(C=NNC(=O)N)=CC=C1SC1=CC=C(F)C=C1 JOMLNPAVOCOQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QKHHNTODWRRCQH-UHFFFAOYSA-N [[4-(4-methylphenyl)sulfanylphenyl]methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=C(C=NNC(N)=O)C=C1 QKHHNTODWRRCQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ACJTZJXCRJAKMZ-UHFFFAOYSA-N [[4-(4-propylphenoxy)phenyl]methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(CCC)=CC=C1OC1=CC=C(C=NNC(N)=O)C=C1 ACJTZJXCRJAKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GVGKJCSRQCWHIH-WOJGMQOQSA-N [(e)-[4-(4-ethylphenoxy)phenyl]methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1OC1=CC=C(\C=N\NC(N)=O)C=C1 GVGKJCSRQCWHIH-WOJGMQOQSA-N 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 15
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 abstract description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 abstract description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 49
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 30
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 14
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 14
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 14
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 6
- 206010009346 Clonus Diseases 0.000 description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 5
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N Bicculine Chemical compound O([C@H]1C2C3=CC=4OCOC=4C=C3CCN2C)C(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- LHNKBXRFNPMIBR-UHFFFAOYSA-N Picrotoxin Natural products CC(C)(O)C1(O)C2OC(=O)C1C3(O)C4OC4C5C(=O)OC2C35C LHNKBXRFNPMIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 4
- PBBVMOBELJQARG-UHFFFAOYSA-N bicucullinine Natural products CN(C)CCc1cc2OCOc2cc1C(=O)C(=O)c1ccc2OCOc2c1C(O)=O PBBVMOBELJQARG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 4
- IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N d-Bicucullin Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C=C2C1C1OC(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- VJKUPQSHOVKBCO-AHMKVGDJSA-N picrotoxin Chemical compound O=C([C@@]12O[C@@H]1C[C@]1(O)[C@@]32C)O[C@@H]3[C@H]2[C@@H](C(=C)C)[C@@H]1C(=O)O2.O=C([C@@]12O[C@@H]1C[C@]1(O)[C@@]32C)O[C@@H]3[C@H]2[C@@H](C(C)(O)C)[C@@H]1C(=O)O2 VJKUPQSHOVKBCO-AHMKVGDJSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 3
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 3
- 125000005325 aryloxy aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 150000003349 semicarbazides Chemical class 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N carbonyl dihydrazine Chemical compound NNC(=O)NN XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- KQSDBATZVOQQQY-UHFFFAOYSA-N (4-formylphenyl) 4-chlorobenzoate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C=O)C=C1 KQSDBATZVOQQQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYZWJGYDXCOKRS-UHFFFAOYSA-N (4-formylphenyl) benzoate Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 KYZWJGYDXCOKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIJNVLLXIIPXQT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 QIJNVLLXIIPXQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHZCYZMNFBGXAC-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-chloro-2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-7-(2-piperazin-1-ylpyridin-4-yl)-3,4-dihydro-2h-pyrido[2,3-b]pyrazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C=C1CN1C2=CC(C=3C=C(N=CC=3)N3CCNCC3)=CN=C2NCC1 AHZCYZMNFBGXAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C=O ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOKRDWKSHLLYKM-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinyl-2-oxoacetamide Chemical compound NNC(=O)C(N)=O MOKRDWKSHLLYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPDGCCBFQWSSCQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxy-1-phenylpropan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1 OPDGCCBFQWSSCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLLRPQWLASQXSI-UHFFFAOYSA-N 3-(4b,8a,9,9a-tetrahydro-4aH-pyrido[2,3-b]indol-4-ylamino)phenol Chemical compound Oc1cccc(NC2=CC=NC3NC4C=CC=CC4C23)c1 YLLRPQWLASQXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRLGCTNJRREZHZ-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxybenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 MRLGCTNJRREZHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAICGBJIBWDEIZ-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 JAICGBJIBWDEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFZOVFCBBFJMNV-UHFFFAOYSA-N 4-(benzenesulfonyl)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OFZOVFCBBFJMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039931 4-nitroanisole O-demethylase Proteins 0.000 description 1
- QWLHJVDRPZNVBS-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxybenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 QWLHJVDRPZNVBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKIYPFZZDQLNMP-UHFFFAOYSA-N 5-pentyl-2h-tetrazole Chemical compound CCCCCC=1N=NNN=1 OKIYPFZZDQLNMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 7-[4-[[(3z)-3-[4-amino-5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidin-2-yl]imino-5-fluoro-2-oxoindol-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(\N=C/3C4=CC(F)=CC=C4N(CN4CCN(CC4)C=4C(=CC=5C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=5C=4)C4CC4)F)C\3=O)=NC=2)N)=C1 RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 0.000 description 1
- UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-(4-hydroxybutyl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCCCO)C3=CC=CC=C3C2=C1 UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 102000003849 Cytochrome P450 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000016354 Glucuronosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010092364 Glucuronosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 1
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 102000004960 NAD(P)H dehydrogenase (quinone) Human genes 0.000 description 1
- 108020000284 NAD(P)H dehydrogenase (quinone) Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004896 Sulfotransferases Human genes 0.000 description 1
- 108090001033 Sulfotransferases Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GZGFWFKRWZLNPA-UHFFFAOYSA-N [(4-phenylsulfanylphenyl)methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(C=NNC(=O)N)=CC=C1SC1=CC=CC=C1 GZGFWFKRWZLNPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000010692 aromatic oil Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- ZCILODAAHLISPY-UHFFFAOYSA-N biphenyl ether Natural products C1=C(CC=C)C(O)=CC(OC=2C(=CC(CC=C)=CC=2)O)=C1 ZCILODAAHLISPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940126115 compound 4f Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940042396 direct acting antivirals thiosemicarbazones Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028329 epileptic seizure Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000005454 flavour additive Substances 0.000 description 1
- 239000003269 fluorescent indicator Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N formohydrazide Chemical compound NNC=O XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical compound NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CHLCPTJLUJHDBO-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenesulfinate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)C1=CC=CC=C1 CHLCPTJLUJHDBO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003583 thiosemicarbazides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003584 thiosemicarbazones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
- C07C281/06—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides
- C07C281/08—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones
- C07C281/14—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones the carbon atom being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
- A61K31/175—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine having the group, >N—C(O)—N=N— or, e.g. carbonohydrazides, carbazones, semicarbazides, semicarbazones; Thioanalogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Описываются соединения семикарбазона формулы I, где R1, R2, R3 и R4 могут быть идентичными или различаться и представляют собой водород, галоген, С1-9алкил, циано, С1-9алкокси или фенокси; R5 представляет собой водород или С1-9алкил; Х представляет собой кислород или серу при условии, что а) если Х является серой, то по крайней мере один из радикалов R1 и R2 не является водородом, а является другим заместителем или по крайней мере один из радикалов R3 и R4 является фтором, С1-9алкилом, циано, С1-9алкокси, и b) если Х представляет собой кислород, R5 представляет собой водород, метил или этил и один из радикалов R1 и R2 является хлором, то другой радикал из R1 и R2 не является водородом или хлором или по крайней мере один радикал из R3 и R4 не является водородом, а является другим заместителем, и с) если Х представляет собой кислород, R5 представляет собой водород, метил или этил и один из радикалов R1 и R2 является метокси, то другой радикал из R1 и R2 не является водородом или метокси или по крайней мере один радикал из R3 и R4 не является водородом, а является другим заместителем, и d) если Х представляет собой кислород, R5 представляет собой водород, метил или этил и один из радикалов R1 и R2 является метилом, то другой радикал из R1 и R2 не является водородом или по крайней мере один радикал из R3 и R4 не является водородом, а является другим заместителем, и е) если Х представляет собой кислород, R5 - водород, метил или этил, и если оба радикала R1 и R2 являются водородом, то по крайней мере один из радикалов из R3 и R4 не является водородом и метилом, а является другим заместителем, или их фармацевтически приемлемая соль. Соединения можно вводить орально для лечения судорог у животных.
5 с. и 9 з.п. ф-лы, 6 табл., 3 ил.
Description
Изобретение относится к соединениям семикарбазонов, активным в отношении центральной нервной системы (ЦНС), и к фармацевтическим препаратам, содержащим такие соединения. В частности, изобретение относится к семикарбазонам, проявляющим противосудорожную активность, и к применению их для лечения или предупреждения судорог и судорожных припадков у человека и животных.
Уровень техники
На протяжении многих лет идентификация и изучение лекарственных препаратов, действующих на центральную нервную систему человека и животных, представляет большой интерес; в особенности это относится к противосудорожным препаратам, которые могут быть использованы для лечения или предупреждения приступов эпилепсии и других нарушений центральной нервной системы.
На протяжении многих лет идентификация и изучение лекарственных препаратов, действующих на центральную нервную систему человека и животных, представляет большой интерес; в особенности это относится к противосудорожным препаратам, которые могут быть использованы для лечения или предупреждения приступов эпилепсии и других нарушений центральной нервной системы.
Данные, полученные ранее одним из авторов предлагаемого изобретения (Dimmock et al. , J.Med.Chem., 1993, 36, pp. 2243-2252), свидетельствуют о том, что ряд арилсемикарбазонов с общей формулой А
проявляют противосудорожную активность после внутрибрюшинного введения мышам с использованием следующих тест-систем: максимального электрошока (MES) и подкожного введения пентилентетразола (scPTZ). Указанные тест-системы были разработаны для выявления соединений, обладающих защитным действием против генерализованных тоноклонических припадков, что приводит к отсутствию судорог. MES и scPTZ тесты обсуждаются в работе Krall, et al. ("Разработка противоэпилептических препаратов: II. Скрининг противосудорожных лекарственных средств", Эпилепсия, 1978, 19, стр. 409-428). Указанная работа приведена здесь в качестве ссылки.
проявляют противосудорожную активность после внутрибрюшинного введения мышам с использованием следующих тест-систем: максимального электрошока (MES) и подкожного введения пентилентетразола (scPTZ). Указанные тест-системы были разработаны для выявления соединений, обладающих защитным действием против генерализованных тоноклонических припадков, что приводит к отсутствию судорог. MES и scPTZ тесты обсуждаются в работе Krall, et al. ("Разработка противоэпилептических препаратов: II. Скрининг противосудорожных лекарственных средств", Эпилепсия, 1978, 19, стр. 409-428). Указанная работа приведена здесь в качестве ссылки.
Однако соединения формулы А при интраперитонеальном введении проявляют нейротоксичность, кроме того, 10 представленных соединений характеризуются низким коэффициентом защиты (PI, отношение TD50/ED50).
Таким образом, необходим поиск соединений, обладающих более эффективной противосудорожной активностью и низкой токсичностью.
Сущность изобретения
Предметом данного изобретения являются соединения, обладающие действием на ЦНС.
Предметом данного изобретения являются соединения, обладающие действием на ЦНС.
Другим предметом изобретения является получение фармацевтических композиций, обладающих эффективной противосудорожной активностью и допустимой нейротоксичностью.
Предметом изобретения является также разработка способов лечения судорог у человека и животных без нежелательных побочных эффектов.
Согласно изобретению заявлено соединение с общей формулой I
где: R1, R2, R3 и R4 могут быть идентичными или различаться и представлять собой атом водорода или галогена или C1-9 алкил, C5-9 циклоалифатическую группу, цианогруппу, C1-9 алкокси- или C6-10 арилоксигруппы; R5 представляет собой атом водорода или C1-9 алкил-, C3-9 циклоалкил- или C6-10 арилгруппу; X представляет собой кислород или серу. Алкильные заместители в указанных соединениях могут быть линейными или разветвленными.
где: R1, R2, R3 и R4 могут быть идентичными или различаться и представлять собой атом водорода или галогена или C1-9 алкил, C5-9 циклоалифатическую группу, цианогруппу, C1-9 алкокси- или C6-10 арилоксигруппы; R5 представляет собой атом водорода или C1-9 алкил-, C3-9 циклоалкил- или C6-10 арилгруппу; X представляет собой кислород или серу. Алкильные заместители в указанных соединениях могут быть линейными или разветвленными.
Следует отметить, что соединение формулы I, указанное выше, где R1, R2, R3, R4 и R5 представляют собой водород, описано в работе Tomita et al. ("Синтез производных альдегида, содержащих дифенил-эфирное ядро", J.Pharm. Soc. Japan, 1955, 75, 1021-1023). Однако в этой работе не упоминается о противосудорожных свойствах соединений.
Настоящее изобретение также относится к композиции, в состав которой входят соединение формулы I и фармацевтически приемлемый разбавитель, наполнитель или носитель.
Другим объектом изобретения является способ лечения заболеваний ЦНС у человека и животных, который заключается во введении указанному пациенту эффективного количества соединения с общей формулой I.
Согласно изобретению соединения можно вводить орально, при этом они проявляют высокую противосудорожную активность, например, величина ED50 у крыс (при использовании MES-теста) составляет 1-5 мг/кг (обычно 2-3 мг/кг), при этом нейротоксичность не проявляется даже при максимальной дозе (например, 500 мг/кг), что обеспечивает чрезвычайно высокий коэффициент защиты (PI).
Можно предположить, что заявленные соединения действуют согласно одному или нескольким механизмам, отличающимся от механизма действия известных противосудорожных лекарств. Более того, указанные соединения не обладают недостатками, свойственными известным противосудорожным препаратам, поскольку при использовании, по крайней мере, некоторых заявленных соединений не наблюдается стимулирующего судороги действия и влияния на активность определенных ферментов клеток печени.
Перечень чертежей
На фиг. 1 представлено упрощенное изображение предполагаемого рецептора соединений, полученных согласно изобретению с указанием различных участков связывания.
На фиг. 1 представлено упрощенное изображение предполагаемого рецептора соединений, полученных согласно изобретению с указанием различных участков связывания.
На фиг. 2 изображены основные структурные формулы соединений, перечисленных в табл. 1-3.
На фиг. 3 представлены основные химические формулы соединений, перечисленных в табл. 4-6.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Соединения, которые являются объектом данного изобретения, и соединения с близкой структурой могут быть синтезированы различным образом, например, с использованием модифицированного способа, описанного в работе Yeager et at. ("Подходящий способ получения арилоксифенолов", Синтез, 1991, стр. 63-68). Авторы описывают способ получения арилоксибензальдегидов или арилоксиарилкетонов. Такие промежуточные производные могут затем взаимодействовать с семикарбазидами. Схема реакции приведена ниже:
В соответствии с представленной выше схемой необходимо образование промежуточных арилокси- или арилтиобензальдегидов или кетонов при взаимодействии соответствующих фенолов или тиофенолов с фторбензальдегидом или фторарилкетонами в подходящем растворителе (например, в диметилацетамиде) в присутствии безводного карбоната калия при температуре в диапазоне от 100 до 200oC, при атмосферном давлении неокисляющего газа (например, азота), при кипячении с обратным холодильником в течение 5-10 часов. После охлаждения и добавления воды промежуточное соединение можно экстрагировать органическим растворителем (например, хлороформом) и высушить. Затем промежуточные соединения арилокси(тио)бензальдегиды и арилокси(тио)арилкетоны конвертируют в требуемые семикарбазоны путем обеспечения реакции с семикарбазидами в водно-этанольном растворе в течение одного или нескольких часов при температуре окружающей среды и образующийся осадок конечного продукта собирают и перекристаллизовывают. Исходные соединения вступают в реакцию в стехиометрических количествах и коммерчески доступны; в частности, их можно получить от фирмы Aldrich Chemical Company, Milwaukee, США.
Соединения, которые являются объектом данного изобретения, и соединения с близкой структурой могут быть синтезированы различным образом, например, с использованием модифицированного способа, описанного в работе Yeager et at. ("Подходящий способ получения арилоксифенолов", Синтез, 1991, стр. 63-68). Авторы описывают способ получения арилоксибензальдегидов или арилоксиарилкетонов. Такие промежуточные производные могут затем взаимодействовать с семикарбазидами. Схема реакции приведена ниже:
В соответствии с представленной выше схемой необходимо образование промежуточных арилокси- или арилтиобензальдегидов или кетонов при взаимодействии соответствующих фенолов или тиофенолов с фторбензальдегидом или фторарилкетонами в подходящем растворителе (например, в диметилацетамиде) в присутствии безводного карбоната калия при температуре в диапазоне от 100 до 200oC, при атмосферном давлении неокисляющего газа (например, азота), при кипячении с обратным холодильником в течение 5-10 часов. После охлаждения и добавления воды промежуточное соединение можно экстрагировать органическим растворителем (например, хлороформом) и высушить. Затем промежуточные соединения арилокси(тио)бензальдегиды и арилокси(тио)арилкетоны конвертируют в требуемые семикарбазоны путем обеспечения реакции с семикарбазидами в водно-этанольном растворе в течение одного или нескольких часов при температуре окружающей среды и образующийся осадок конечного продукта собирают и перекристаллизовывают. Исходные соединения вступают в реакцию в стехиометрических количествах и коммерчески доступны; в частности, их можно получить от фирмы Aldrich Chemical Company, Milwaukee, США.
СТРУКТУРНЫЕ ФОРМУЛЫ
Не имея стремления ограничить изобретение определенной теорией, можно предположить, что заявленные соединения проявляют противосудорожную активность благодаря специфическому соединению с участками связывания предполагаемого рецептора на клетках мозга человека и животных. По-видимому, указанное взаимодействие происходит с тремя участками связывания рецептора, а именно с участком связывания арильной группы, участком связывания водорода и фистальным участком связывания, которые изображены на фиг. 1.
Не имея стремления ограничить изобретение определенной теорией, можно предположить, что заявленные соединения проявляют противосудорожную активность благодаря специфическому соединению с участками связывания предполагаемого рецептора на клетках мозга человека и животных. По-видимому, указанное взаимодействие происходит с тремя участками связывания рецептора, а именно с участком связывания арильной группы, участком связывания водорода и фистальным участком связывания, которые изображены на фиг. 1.
Полагают, что эти участки взаимодействуют с проксимальным арильным кольцом (кольцо, соседнее с семикарбазоновой группой), непосредственно с семикарбазоновой группой (H2NCONHN=) и с дистальным арильным кольцом соответственно. По-видимому, наличие дистального арильного кольца и определенных замещающих групп в дистальной части молекулы, а также, в меньшей степени, проксимальном арильном кольце указанных соединений приводит к усилению их связывания с рецептором, что в свою очередь увеличивает активность заявленных соединений.
Систематический синтез и оценка соединений формулы I и соединений с близкой структурой позволили выявить следующие основные принципы:
(i) Замещение метинового водорода, соединенного с атомом углерода карбиминной группы, на группы большего размера не оказывает значительного влияния на противосудорожную активность соединений;
(ii) локализация арилокси- или арилтиогруппы в орто- или мета-положении проксимального арильного кольца приводит к уменьшению или противосудорожной активности;
(iii) замещение кислорода эфирной группы на серу или сульфонилоксигруппы приводит к получению соединений с одинаковой противосудорожной активностью, в то время как введение других спейсерных групп снижает активность;
(iv) уменьшение размера заместителей дистального арильного кольца приводит к увеличению противосудорожной активности;
(v) противосудорожная активность будет высокой, если, по крайней мере, один из заместителей дистальной алкильной группы находится в пара-положении.
(i) Замещение метинового водорода, соединенного с атомом углерода карбиминной группы, на группы большего размера не оказывает значительного влияния на противосудорожную активность соединений;
(ii) локализация арилокси- или арилтиогруппы в орто- или мета-положении проксимального арильного кольца приводит к уменьшению или противосудорожной активности;
(iii) замещение кислорода эфирной группы на серу или сульфонилоксигруппы приводит к получению соединений с одинаковой противосудорожной активностью, в то время как введение других спейсерных групп снижает активность;
(iv) уменьшение размера заместителей дистального арильного кольца приводит к увеличению противосудорожной активности;
(v) противосудорожная активность будет высокой, если, по крайней мере, один из заместителей дистальной алкильной группы находится в пара-положении.
Следовательно, предпочтительными соединениями согласно изобретению, являются соединения, в которых R1 и R2 представляют собой водород или галоген (наиболее предпочтительно фтор); R3, R4 представляют собой водород и R5 представляет собой водород или C1-3 алкил и X - O или S (наиболее предпочтительно O).
Особенно предпочтительными соединениями согласно изобретению являются 4-(4'-фторфенокси)бензальдегид семикарбазон и 4-(тиофенокси)бензальдегид семикарбазон. Эти соединения проявляют высокую активность в MES-тесте, низкую токсичность и обеспечивают защиту крыс с индуцированным судорожным припадком, вызванным стимуляцией роговицы глаза, без отрицательных побочных действий, таких как стимулирование судорог. Следует отметить, что тест с использованием крыс с индуцированным судорожным припадком описан в двух работах (R. J. Racine "Модификация судорожной активности посредством электростимуляции. II Моторный эпилептический припадок", Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. , 1972, 32, 281-294, и G.Skeen et al. "Развитие индуцированных припадков путем электрической стимуляции через роговицу", Soc.Neurosci., 1990, 16(1), 307).
ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ
Соединения, полученные согласно изобретению, в некоторых случаях проявляют достаточно высокую нейротоксичность при внутрибрюшинном введении мышам. Например, было показано, что нейротоксичностью обладают примерно 65% исследованных соединений, а биоактивность (рассчитанный коэффициент PI) находится в диапазоне 2-14 при определении в MES-тесте и 1-3 при определении в scPTZ тесте. Однако было обнаружено, что нейротоксичность исчезает или уменьшается до удовлетворительной величины, если соединения вводить крысам оральным путем. Более того, в то время как соединения проявляют высокую активность в MES- и scPTZ-тестах при внутрибрюшинном введении, при оральном введении активность в MES тесте остается высокой, а активность в scPTZ тесте может снизиться. Например, при оральном введении 4-(4'-фторфенокси) бензальдегид семикарбазона крысам величина ED50 составляет 1,59 мг/кг, а коэффициент PI более 315. Однако соединение не обеспечивает защиты в scPTZ тесте при дозе 125 мг/кг и только 10% крыс защищено при дозе 250 мг/кг. Отсутствие нейротоксичности при максимально высокой использованной дозе (500 мг/кг) приводит к чрезвычайно высоким коэффициентам защиты.
Соединения, полученные согласно изобретению, в некоторых случаях проявляют достаточно высокую нейротоксичность при внутрибрюшинном введении мышам. Например, было показано, что нейротоксичностью обладают примерно 65% исследованных соединений, а биоактивность (рассчитанный коэффициент PI) находится в диапазоне 2-14 при определении в MES-тесте и 1-3 при определении в scPTZ тесте. Однако было обнаружено, что нейротоксичность исчезает или уменьшается до удовлетворительной величины, если соединения вводить крысам оральным путем. Более того, в то время как соединения проявляют высокую активность в MES- и scPTZ-тестах при внутрибрюшинном введении, при оральном введении активность в MES тесте остается высокой, а активность в scPTZ тесте может снизиться. Например, при оральном введении 4-(4'-фторфенокси) бензальдегид семикарбазона крысам величина ED50 составляет 1,59 мг/кг, а коэффициент PI более 315. Однако соединение не обеспечивает защиты в scPTZ тесте при дозе 125 мг/кг и только 10% крыс защищено при дозе 250 мг/кг. Отсутствие нейротоксичности при максимально высокой использованной дозе (500 мг/кг) приводит к чрезвычайно высоким коэффициентам защиты.
ВВЕДЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ
Соединения, полученные, согласно изобретению, можно вводить человеку орально, предпочтительно в дозе 50-75 мг/кг, в основном в форме композиций с инертными, фармакологически приемлемыми соединениями, например с разбавителями (дигидратированный фосфат кальция, дигидратированный сульфат кальция, целлюлоза, декстроза, лактоза, маннит, крахмал, сорбитол, сахароза и материалы на основе сахарозы и т.д.), со связующими и адгезивными компонентами (аравийская камедь, производные целлюлозы, желатин, глюкоза, поливинилпирролидон (ПВП), альгинаты, сорбитол, предварительно желированный крахмал, крахмальная паста, трагакант и т. д. ), дезинтегрирующими соединениями (альгинаты, целлюлоза, производные целлюлозы, глины, перекрестно-связанный ПВП, крахмал, производные крахмала и т.д.), лубрикантами (полиэтиленгликоли, стеариновые кислоты, соли и производные, поверхностно-активные вещества, тальк, воск и т. д. ), с веществами, препятствующими слипанию (кукурузный крахмал, производные силикагеля и тальк), красителями, ароматическими и вкусовыми добавками, подсластителями (например, FD&C- и D&C-красители, лаки, ароматические масла, высушенные в распыленном виде ароматические и вкусовые добавки, искусственные и натуральные подсластители).
Соединения, полученные, согласно изобретению, можно вводить человеку орально, предпочтительно в дозе 50-75 мг/кг, в основном в форме композиций с инертными, фармакологически приемлемыми соединениями, например с разбавителями (дигидратированный фосфат кальция, дигидратированный сульфат кальция, целлюлоза, декстроза, лактоза, маннит, крахмал, сорбитол, сахароза и материалы на основе сахарозы и т.д.), со связующими и адгезивными компонентами (аравийская камедь, производные целлюлозы, желатин, глюкоза, поливинилпирролидон (ПВП), альгинаты, сорбитол, предварительно желированный крахмал, крахмальная паста, трагакант и т. д. ), дезинтегрирующими соединениями (альгинаты, целлюлоза, производные целлюлозы, глины, перекрестно-связанный ПВП, крахмал, производные крахмала и т.д.), лубрикантами (полиэтиленгликоли, стеариновые кислоты, соли и производные, поверхностно-активные вещества, тальк, воск и т. д. ), с веществами, препятствующими слипанию (кукурузный крахмал, производные силикагеля и тальк), красителями, ароматическими и вкусовыми добавками, подсластителями (например, FD&C- и D&C-красители, лаки, ароматические масла, высушенные в распыленном виде ароматические и вкусовые добавки, искусственные и натуральные подсластители).
Композиции могут быть приготовлены в любой подходящей форме для орального применения, например в виде порошков, капсул, таблеток, пастилок, растворов, сиропов и т.п.
Возможности осуществления изобретения подробно описаны в следующих ниже примерах, которые никоим образом не ограничивают объема изобретения.
ПРИМЕР 1
Соединения 2a-5v, свойства которых приведены в таблице 1, получают согласно описанному ранее способу. Структурные формулы перечисленных соединений приведены на фиг. 1; соединения обозначены одинаковыми первыми цифрами (2, 3, 4 или 5). В таблице 1 указаны только заместители ароматического кольца.
Соединения 2a-5v, свойства которых приведены в таблице 1, получают согласно описанному ранее способу. Структурные формулы перечисленных соединений приведены на фиг. 1; соединения обозначены одинаковыми первыми цифрами (2, 3, 4 или 5). В таблице 1 указаны только заместители ароматического кольца.
Подробное описание синтеза различных соединений приведено ниже.
СИНТЕЗ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
В качестве исходного соединения для синтеза соединения 3 используют 3-феноксибензальдегид (Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI). Промежуточные арилоксиарильные или арилтиоарильные альдегиды, необходимые для синтеза других соединений, получают следующим образом.
В качестве исходного соединения для синтеза соединения 3 используют 3-феноксибензальдегид (Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI). Промежуточные арилоксиарильные или арилтиоарильные альдегиды, необходимые для синтеза других соединений, получают следующим образом.
К раствору соответствующего фенола или тиофенола (0,15 М) и 4-фторбензальдегида, 4-фторацетофенона или 4-фторпропиофенона (0,14 М) в 100 мл диметилацетамида добавляют безводный карбонат калия (0,12 М). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником при 155oC в атмосфере азота. Реакцию контролируют с помощью тонкослойной хроматографии (TLC) при использовании в качестве системы растворителя смеси бензол:метанол (9:1, по объему). Приблизительно через 5-10 часов реакционную смесь охлаждают и добавляют 100 мл воды. Смесь экстрагируют хлороформом (2 раза по 100 мл) и объединенные органические экстракты промывают водным раствором гидроксида натрия (4%, вес на объем) и водой. Сушат над безводным сульфатом магния и отгоняют растворитель в вакууме. С помощью перегонки полученного масла при пониженном давлении получают соответствующий арилоксиарильный, арилтиоарильный альдегид или кетон. Чистоту перегнанного продукта определяют при помощи тонкослойной хроматографии (TLC) с использованием в качестве системы растворителя смеси бензол: метанол (9: 1, по объему). Ниже в качестве примера приведен 1H ЯМР-спектр одного из промежуточных соединений, а именно 4-феноксибензальдегида: δ (CDCl3): 9,94 (s, 1Н, CHO), 7,82-7,88 (2т, 2Н, орто H проксимального арильного кольца), 7,38-7,46 (3t, 2Н, мета H проксимального арильного кольца), 7,20-7,27 (3t, 1H, пара H дистального арильного кольца), 7,03-7,12 (3t, 4Н, орто и мета H дистального арильного кольца).
СИНТЕЗ КОНЕЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
К раствору арилоксиарил- или арилтиоарил-альдегида (0,01 М) в 30 мл этанола (95%) медленно при перемешивании добавляют смесь гидрохлорид семикарбазида (0,01 М), ацетата натрия (0,01 М) и 10 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1-2 часов, затем собирают осадок, промывают его эфиром, сушат и перекристаллизовывают из 95% этанола (соединения 3, 4b, 4e, 4h, 5b-3, 5k-e, 5v), абсолютного этанола (соединения 4a, 4c, 4d, 4q, 4i, 5a, 5f-j, 5u) или метанола (соединение 4f). Согласно литературным данным температура плавления (oC) соединения 4a составляет 219-220oC.
К раствору арилоксиарил- или арилтиоарил-альдегида (0,01 М) в 30 мл этанола (95%) медленно при перемешивании добавляют смесь гидрохлорид семикарбазида (0,01 М), ацетата натрия (0,01 М) и 10 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1-2 часов, затем собирают осадок, промывают его эфиром, сушат и перекристаллизовывают из 95% этанола (соединения 3, 4b, 4e, 4h, 5b-3, 5k-e, 5v), абсолютного этанола (соединения 4a, 4c, 4d, 4q, 4i, 5a, 5f-j, 5u) или метанола (соединение 4f). Согласно литературным данным температура плавления (oC) соединения 4a составляет 219-220oC.
Значения температур плавления, указанные для различных соединений, не точны. Данные элементного анализа (C, H, N) отличаются от теоретически рассчитанных значений в пределах 0,4%, за исключением соединения 5n (расчет для C15H15N3O2; N, 15,60. Найдено: N, 14,80). 1H ЯМР-спектры полученных соединений получают при использовании прибора BRUKER AM 300 FT (торговая марка). Тонкослойную хроматографию (TLC) проводят на пластинах с силикагелем и флуоресцентным индикатором.
СИНТЕЗ СОЕДИНЕНИЙ ТИПА 15 (ФИГ.3)
Для синтеза незамещенного соединения используют 3-бензилоксибензальдегид (Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI). Другие промежуточные альдегиды получают следующим образом.
Для синтеза незамещенного соединения используют 3-бензилоксибензальдегид (Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI). Другие промежуточные альдегиды получают следующим образом.
К раствору 4-гидроксибензальдегида (0,04 М) в 100 мл пиридина добавляют бензоилхлорид или 4-хлорбензоилхлорид (0,05 М). Реакционную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре, затем выливают ее в 100 мл (2н) уксусной кислоты. Осадок собирают, промывают водой. После перекристаллизации из смеси вода: метанол получают 4-бензоилоксибензальдегид и 4-(4-хлорбензоилокси)бензальдегид, которые далее используют для синтеза соединений 68 и 69 соответственно. 4-Фенилсульфонилбензальдегид, используемый для синтеза соединения 70, получают следующим образом. Смесь бензолсульфината натрия (0,11 М) и 4-фторбензальдегида (0,1 М) в 75 мл сухого диметилсульфоксида перемешивают при 100oC в атмосфере азота в течение 18 ч и затем помещают ее на лед (~200 г). Осадок собирают, промывают водой и перекристаллизовывают из этанола (95%, по объему). В завершение, к раствору 4-гидроксибензальдегида (0,16 М) в 90 мл дихлорметана и 3-5 мл триэтиламина добавляют по каплям бензолсульфонилхлорид или 4-метилбензолсульфонилхлорид (0,20 М) в течение 10 мин при перемешивании при температуре от 0 до 10oC. Затем через 15 мин реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и экстрагируют избыточными количествами воды, соляной кислоты (10%, вес на объем), насыщенного раствора бикарбоната натрия и насыщенного раствора хлорида натрия. После высушивания органического экстракта и удаления растворителя получают промежуточные соединения, необходимые для дальнейших процессов синтеза. С помощью тонкослойной хроматографии (TLC) при использовании в качестве системы растворителя смеси бензол:метанол (7: 3) показано, что полученные соединения гомогенны. Температуры плавления соответствуют данным, известным в литературе.
Реакцию этих промежуточных альдегидов с семикарбазидом проводят, как описано ранее.
СИНТЕЗ СОЕДИНЕНИЙ ТИПА 17 И 18 (ФИГ.3)
Эти соединения получают из соответствующих арилоксиарил- или арилтиоарил-альдегидов, используя методики, описанные в литературе (Dimmock, J.R.; McColl, J.M.; Wonko, S.L; Thayer, R.S.; Hancock, D.S. "Оценка тиосемикарбазонов некоторых арилалкилкетонов и родственных соединений с точки зрения противосудорожной активности" (Eur. J. Med. Chem. 1991, 26. 529-534; и Dimmock, J.R.; Puthucode, R.N.; Lo, M.S.: Quail, J.W.; Yang, J.: Stables, J.P. "Структурные модификации первичной аминогруппы арилсемикарбазонов с противосудорожной активностью". Pharmazie, 1996, 51, 83-88). Реагенты кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов, а перемешивают при комнатной температуре в течение 8, 10 и 14 часов. В одном случае реакционную смесь нагревают в течение 0,5 часов при 60oC. Все соединения данного типа перекристаллизовывают из этанола (95%, по объему).
Эти соединения получают из соответствующих арилоксиарил- или арилтиоарил-альдегидов, используя методики, описанные в литературе (Dimmock, J.R.; McColl, J.M.; Wonko, S.L; Thayer, R.S.; Hancock, D.S. "Оценка тиосемикарбазонов некоторых арилалкилкетонов и родственных соединений с точки зрения противосудорожной активности" (Eur. J. Med. Chem. 1991, 26. 529-534; и Dimmock, J.R.; Puthucode, R.N.; Lo, M.S.: Quail, J.W.; Yang, J.: Stables, J.P. "Структурные модификации первичной аминогруппы арилсемикарбазонов с противосудорожной активностью". Pharmazie, 1996, 51, 83-88). Реагенты кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов, а перемешивают при комнатной температуре в течение 8, 10 и 14 часов. В одном случае реакционную смесь нагревают в течение 0,5 часов при 60oC. Все соединения данного типа перекристаллизовывают из этанола (95%, по объему).
ОПРЕДЕЛЕНИЕ ВЕЛИЧИН LOG P
Величины log P определяют согласно опубликованной ранее методике (Dimmock, J. R.: Phillips, О.А.: Wonko, S.L; Hickie, R.A.; Tuer, R.G.; Ambrose, S.J.; Reid, R.S.; Mutus, B.; Talpas, C.J. "Оценка некоторых оснований Манниха конъюгированных стирилкетонов и родственных соединений против рака ободочной кишки". Eur. J. Med. Chem. 1989. 24, 217-226) за исключением нескольких деталей: растворы готовят с использованием 1-октанола, к которому добавляют буфер. Величины λmax и ε для соединений определяют в 1-октаноле, а не в фосфатном буферном растворе pH 7,4, так как соединения характеризуются низкой растворимостью в воде.
Величины log P определяют согласно опубликованной ранее методике (Dimmock, J. R.: Phillips, О.А.: Wonko, S.L; Hickie, R.A.; Tuer, R.G.; Ambrose, S.J.; Reid, R.S.; Mutus, B.; Talpas, C.J. "Оценка некоторых оснований Манниха конъюгированных стирилкетонов и родственных соединений против рака ободочной кишки". Eur. J. Med. Chem. 1989. 24, 217-226) за исключением нескольких деталей: растворы готовят с использованием 1-октанола, к которому добавляют буфер. Величины λmax и ε для соединений определяют в 1-октаноле, а не в фосфатном буферном растворе pH 7,4, так как соединения характеризуются низкой растворимостью в воде.
ПРИМЕР 2
Первоначальную оценку противосудорожной активности соединений, полученных, как указано в примере 1, проводят путем их внутрибрюшинного введения мышам. Уровень защиты и/или нейротоксичность определяют через 0,5 и 4 ч после введения каждого семикарбазона животным в следующих дозах: 30, 100 и 300 мг/кг. Результаты исследований приведены в табл. 1.
Первоначальную оценку противосудорожной активности соединений, полученных, как указано в примере 1, проводят путем их внутрибрюшинного введения мышам. Уровень защиты и/или нейротоксичность определяют через 0,5 и 4 ч после введения каждого семикарбазона животным в следующих дозах: 30, 100 и 300 мг/кг. Результаты исследований приведены в табл. 1.
Все соединения, кроме соединений 2а, b, 5t, v, обнаруживают активность в MES-тесте и 60% соединений проявляют защитное действие при использовании scPTZ-теста. Нейротоксичностью обладают приблизительно 70% семикарбазонов. Данные по расчету биоактивности отдельных соединений приведены в табл. 2.
Для основного количества соединений была определена активность при оральном введении крысам. Исходные дозы составляли 50 мг введенного семикарбазона на кг веса. Однако согласно данным табл. 1 все исследованные соединения, кроме соединения 3, в этой дозе проявляют активность в MES-тесте. С целью выявления соединений с заметной оральной активностью доза была снижена в 4 раза до 12,5 мг/кг, при этом во всех случаях сохранялось защитное действие в MES-тесте. При использовании доз, указанных в табл. 1, нейротоксичность не наблюдалась в течение 0,25-4 часов за исключением соединения 5l, после введения которого через 1, 2 и 4 часа у 1/4 крыс был обнаружен нейрологический дефицит. Соединения 4e, 5b, d, q-i, n, g, r были испытаны в scPTZ-тесте в дозах, указанных в табл. 1. Однако эти соединения были либо неактивны (соединения 5b, d, g, i, q), либо проявляли маргинальную (краевую) активность, которая будет подробно обсуждена ниже. Был проведен расчет активности выбранных соединений и полученные результаты приведены в табл.3.
Дальнейшее определение биоактивности соединения 4b проводят после внутрибрюшинного введения крысам. Величины ED50 и TD50 в MES-тесте и в тесте на нейротоксичность для соединения 4b составляют 2,37 и 80,08 мг/кг соответственно, а коэффициент защиты PI - 33,8. Величина ED50 для этого соединения при тестировании на крысах с индуцированным судорожным припадком составляет 3,93 мг/кг. Соединение 4b вводят крысам орально в течение трех дней, ежедневная доза составляет 100 мг/кг. Затем печень контрольных и обработанных животных удаляют и проводят сравнительное исследование ткани печени, а именно, определяют вес печени, выход микросомальных белков, а также ферментативную активность цитохрома P450, п-нитроанизол O-деметилазы, УДФ-глукуронозилтрасферазы, сульфотрансферазы, этоксирезорфин O-деэтилазы, пентоксирезорфин O-деалкилазы, глутатион S-трансферазы и хинонредуктазы. Различия по этим параметрам между тканями печени контрольных и обработанных животных не наблюдается (P > 0,05).
Оба соединения 4b и 5a испытывают на стимулирующую судорожную активность у мышей после внутривенного введения пентилтетразола. Введенные дозы равны ED50 в MES-тесте (см. таблицу 2), а значения ТD50 для соединений 4b и 5q также приведены в табл. 2. Оба соединения не проявляют нежелательных указанных свойств, причем при дозе соединения 4b, равной 108 мг/кг, наблюдается увеличение временного интервала до появления клонуса. Определяют также способность соединений 4b и 5q предупреждать судороги, индуцированные путем подкожного введения бикукуллина и пикротоксина мышам. Семикарбазон 4b проявляет частичное защитное действие в этих двух тестах, в то время как соединение 5q неактивно. Кроме того, соединение 4b не обнаруживает защитного действия при подкожном введении стрихнина мышам.
Подробная информация об этих тестах приведена ниже.
ВНУТРИБРЮШИННАЯ ИНЪЕКЦИЯ МЫШАМ
Следует отметить, что кроме информации, суммированной в табл. 1, при внутрибрюшинной инъекции ряда соединений мышам наблюдаются следующие побочные действия при различных дозах (мг/кг) и временных интервалах. Во-первых, в scPTZ-тесте наблюдаются миоклонные рефлексы для следующих соединений, а именно соединений 4с: 30, 100; 0,5 ч, и 5f: 100, 300; 0,5 ч. Во вторых, наблюдается непрерывная судорожная активность в scPTZ-тесте для следующих соединений 4c: 300; 0,5 ч; 100, 300; 4 ч; 4d: 100, 300: 0,5 и 4 ч; 4j: 100, 300; 0,5 и 4 ч; 5i: 300; 0,5 ч; 5l: 300, 0,5 и 4 ч; 5o: 100, 300; 0,5 ч; 5s: 300; 4 ч. По окончании четвертого часа непрерывная судорожная активность приводит к гибели животных (scPTZ-тест) при дозе 300 мг/кг соединения 5o.
Следует отметить, что кроме информации, суммированной в табл. 1, при внутрибрюшинной инъекции ряда соединений мышам наблюдаются следующие побочные действия при различных дозах (мг/кг) и временных интервалах. Во-первых, в scPTZ-тесте наблюдаются миоклонные рефлексы для следующих соединений, а именно соединений 4с: 30, 100; 0,5 ч, и 5f: 100, 300; 0,5 ч. Во вторых, наблюдается непрерывная судорожная активность в scPTZ-тесте для следующих соединений 4c: 300; 0,5 ч; 100, 300; 4 ч; 4d: 100, 300: 0,5 и 4 ч; 4j: 100, 300; 0,5 и 4 ч; 5i: 300; 0,5 ч; 5l: 300, 0,5 и 4 ч; 5o: 100, 300; 0,5 ч; 5s: 300; 4 ч. По окончании четвертого часа непрерывная судорожная активность приводит к гибели животных (scPTZ-тест) при дозе 300 мг/кг соединения 5o.
ОРАЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ КРЫСАМ
При введении некоторых соединений в дозах, указанных в табл. 1, наблюдается маргинальная активность в scPTZ-тесте. Ниже приведены данные соединения и количество крыс, защищенных через различные промежутки времени: 4e: 1/4 часть крыс через 0,5, 1, 4 ч; 5h: 1/4 часть крыс через 4 ч; 5n: 1/4 часть крыс через 0,5, 1, 2 ч и 5r: 1/4 часть крыс через 1, 4 ч и 2/4 части крыс 2 ч.
При введении некоторых соединений в дозах, указанных в табл. 1, наблюдается маргинальная активность в scPTZ-тесте. Ниже приведены данные соединения и количество крыс, защищенных через различные промежутки времени: 4e: 1/4 часть крыс через 0,5, 1, 4 ч; 5h: 1/4 часть крыс через 4 ч; 5n: 1/4 часть крыс через 0,5, 1, 2 ч и 5r: 1/4 часть крыс через 1, 4 ч и 2/4 части крыс 2 ч.
ВНУТРИБРЮШИННАЯ ИНЪЕКЦИЯ СОЕДИНЕНИЯ 4b КРЫСАМ
Через 4 ч после внутрибрюшинной инъекции соединения 4b крысам определяют следующие величины: ED50, 95% Cl и наклона (SE) в MES-тесте, которые составляют 2,37, 1,39-3,57 и 2,65 (0,76), в то время как соответствующие величины TD50 составляют 80,09, 66,14-87,27 и 17,02 (6,41). Защитное действие после внутрибрюшинного введения соединения 4b в дозах 125 и 250 мг/кг в scPTZ-тесте наблюдалось у 0/2 и 1/10 обработанных крыс.
Через 4 ч после внутрибрюшинной инъекции соединения 4b крысам определяют следующие величины: ED50, 95% Cl и наклона (SE) в MES-тесте, которые составляют 2,37, 1,39-3,57 и 2,65 (0,76), в то время как соответствующие величины TD50 составляют 80,09, 66,14-87,27 и 17,02 (6,41). Защитное действие после внутрибрюшинного введения соединения 4b в дозах 125 и 250 мг/кг в scPTZ-тесте наблюдалось у 0/2 и 1/10 обработанных крыс.
ИСПЫТАНИЕ СОЕДИНЕНИЯ 4b НА КРЫСАХ С ИНДУЦИРОВАННЫМ СУДОРОЖНЫМ ПРИПАДКОМ
Тест на крысах с индуцированным судорожным припадком проводят согласно известной методике, как описано выше. Соединение 4b вводят орально и через 2 часа животных подвергают стимуляции электрическим током. ED50 - это доза, необходимая для редукции судорожного припадка со стадии 5 до стадии 3 или менее. Описание стадий приведено ниже: стадия 1 - клонус морды и рта, стадия 2 - стадия 1 плюс подергивание головы, стадия 3 - стадия 2 плюс клонус передних конечностей, стадия 4 - стадия 3 плюс повизгивание, стадия 5 - стадия 4 плюс повторное повизгивание и падение. Для соединения 4b получены следующие величины ED50 (мг/кг), 95% Cl и наклона (SE): 3,93, 2,40-6,09 и 3,62 (1,10). Для трех лекарственных препаратов, использованных для сравнения, получены следующие величины ED50 (мг/кг) 95% Cl (указан в скобках) и времени проведения теста: фенитоин (дифенин): > 100, 0,25 ч: карбамазепин: 28,90 (7,72-75,59), 1 ч и вальпроат: 117,41 (67,98-189,02), 0,25 ч.
Тест на крысах с индуцированным судорожным припадком проводят согласно известной методике, как описано выше. Соединение 4b вводят орально и через 2 часа животных подвергают стимуляции электрическим током. ED50 - это доза, необходимая для редукции судорожного припадка со стадии 5 до стадии 3 или менее. Описание стадий приведено ниже: стадия 1 - клонус морды и рта, стадия 2 - стадия 1 плюс подергивание головы, стадия 3 - стадия 2 плюс клонус передних конечностей, стадия 4 - стадия 3 плюс повизгивание, стадия 5 - стадия 4 плюс повторное повизгивание и падение. Для соединения 4b получены следующие величины ED50 (мг/кг), 95% Cl и наклона (SE): 3,93, 2,40-6,09 и 3,62 (1,10). Для трех лекарственных препаратов, использованных для сравнения, получены следующие величины ED50 (мг/кг) 95% Cl (указан в скобках) и времени проведения теста: фенитоин (дифенин): > 100, 0,25 ч: карбамазепин: 28,90 (7,72-75,59), 1 ч и вальпроат: 117,41 (67,98-189,02), 0,25 ч.
ДЕЙСТВИЕ СОЕДИНЕНИЯ 4b НА ПЕЧЕНЬ КРЫСЫ ПОСЛЕ ДЛИТЕЛЬНОГО ОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ
Соединение 4b вводят крысам ежедневно в дозе 100 мг/кг в течение трех дней. Печень удаляют, взвешивают и определяют действие соединения 4b на микросомальную систему печени по сравнению с печенью контрольных животных, которые получали только заменитель в виде обработанного ультразвуком раствора 0,5% метилцеллюлозы21-23.
Соединение 4b вводят крысам ежедневно в дозе 100 мг/кг в течение трех дней. Печень удаляют, взвешивают и определяют действие соединения 4b на микросомальную систему печени по сравнению с печенью контрольных животных, которые получали только заменитель в виде обработанного ультразвуком раствора 0,5% метилцеллюлозы21-23.
(VI) ИСПЫТАНИЕ СОЕДИНЕНИЙ 4b И 5q В ДЛИТЕЛЬНОМ ВНУТРИВЕННОМ ПЕНТИЛЕНТЕТРАЗОЛЬНОМ ТЕСТЕ
Соединения 4b и 5q в растворе метилцеллюлозы (0,5%) вводят мышам в двух дозах, приблизительно соответствующих величинам ED50 в MES-тесте и TD50. Через 1 час в хвостовую вену мыши вводят раствор пентилентетразола (0,5%), хлорида натрия и гепарина натрия (10USP ед/мл) в воде со скоростью 0,37 мл/мин (4b) и 0,34 мл/мин (5q). Записывают время от начала введения пентилентетразола до появления первых подергиваний, а также проявления клонуса для тестируемых и контрольных животных. На основании этих данных определяют количество введенного пентилентетразола. Для контроля используют 10 животных, для каждой введенной дозы - также 10 животных, кроме дозы соединения 4b 13 мг/кг, для которой используют 9 животных. Получены следующие значения временного интервала до первого подергивания в секундах, количества введенного пентилентетразола в мг/кг, (SE) и p: соединение 4b (доза 13 мг/кг): 32,2, 32,3 (1,4), > 0,05; соединение 4b (доза 108 мг/кг): 32,2, 32,6 (0,8), > 0,05; соединение 5q (доза 15 мг/кг): 32,8, 32,9 (1,4), > 0,05; соединение 5q (доза 95 мг/кг): 34,6, 34,6 (1,5), > 0,05. Соответствующие значения временного интервала до проявления клонуса в секундах, количества введенного пентилентетразола в мг/кг, (SE) и p приведены ниже: соединение 4b (доза 13 мг/кг): 37,6, 37,6 (1,5), > 0,05; соединение 4b (доза 108 мг/кг): 41,5, 42,1 (1,4), < 0,01; соединение 5q (доза 15 мг/кг): 41,2, 41,2 (2,6), 0,05; 5q (доза 95 мг/кг): 44,4, 44,4 (2,5), > 0,05.
Соединения 4b и 5q в растворе метилцеллюлозы (0,5%) вводят мышам в двух дозах, приблизительно соответствующих величинам ED50 в MES-тесте и TD50. Через 1 час в хвостовую вену мыши вводят раствор пентилентетразола (0,5%), хлорида натрия и гепарина натрия (10USP ед/мл) в воде со скоростью 0,37 мл/мин (4b) и 0,34 мл/мин (5q). Записывают время от начала введения пентилентетразола до появления первых подергиваний, а также проявления клонуса для тестируемых и контрольных животных. На основании этих данных определяют количество введенного пентилентетразола. Для контроля используют 10 животных, для каждой введенной дозы - также 10 животных, кроме дозы соединения 4b 13 мг/кг, для которой используют 9 животных. Получены следующие значения временного интервала до первого подергивания в секундах, количества введенного пентилентетразола в мг/кг, (SE) и p: соединение 4b (доза 13 мг/кг): 32,2, 32,3 (1,4), > 0,05; соединение 4b (доза 108 мг/кг): 32,2, 32,6 (0,8), > 0,05; соединение 5q (доза 15 мг/кг): 32,8, 32,9 (1,4), > 0,05; соединение 5q (доза 95 мг/кг): 34,6, 34,6 (1,5), > 0,05. Соответствующие значения временного интервала до проявления клонуса в секундах, количества введенного пентилентетразола в мг/кг, (SE) и p приведены ниже: соединение 4b (доза 13 мг/кг): 37,6, 37,6 (1,5), > 0,05; соединение 4b (доза 108 мг/кг): 41,5, 42,1 (1,4), < 0,01; соединение 5q (доза 15 мг/кг): 41,2, 41,2 (2,6), 0,05; 5q (доза 95 мг/кг): 44,4, 44,4 (2,5), > 0,05.
(VII) ИСПЫТАНИЕ СОЕДИНЕНИЙ 4b И 5q С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ДРУГИХ МОДЕЛЕЙ СУДОРОЖНЫХ ПРИПАДКОВ, ИНДУЦИРОВАННЫХ ХИМИЧЕСКИМИ РЕАГЕНТАМИ
Различные дозы соединений 4b и 5q вводят мышам за 1 час (4b) и за 0,5 часа (5q) до подкожного введения животным стимулирующих судороги доз бикукуллина и пикротоксина. Соединение 4b испытывают также в тесте на защитное действие после подкожного введения стрихнина. В случае соединения 4b количество защищенных животных в подкожном бикукуллиновом тесте при различных дозах соединения 4b (мг/мл) составляет 0/8 (54), 3/8 (108) и 3/8 (216). Защитное действие 4b в подкожном пикротоксиновом тесте при различных дозах (мг/кг) составляет 1/8 (27), 5/16 (108), 2/8 (216). При использовании указанных тестов соединение 5q не проявляет защитного действия при дозе в пределах 12-96 мг/кг. Семикарбазон 4b не обнаруживает защитного действия в подкожном стрихниновом тесте при дозах в пределах 13,5-108 мг/кг. На каждую дозу используют по 2 животных в отличие от бикукуллинового и пикротоксинового тестов с соединением 4b, в которых на каждую дозу используют 8 или 16 животных.
Различные дозы соединений 4b и 5q вводят мышам за 1 час (4b) и за 0,5 часа (5q) до подкожного введения животным стимулирующих судороги доз бикукуллина и пикротоксина. Соединение 4b испытывают также в тесте на защитное действие после подкожного введения стрихнина. В случае соединения 4b количество защищенных животных в подкожном бикукуллиновом тесте при различных дозах соединения 4b (мг/мл) составляет 0/8 (54), 3/8 (108) и 3/8 (216). Защитное действие 4b в подкожном пикротоксиновом тесте при различных дозах (мг/кг) составляет 1/8 (27), 5/16 (108), 2/8 (216). При использовании указанных тестов соединение 5q не проявляет защитного действия при дозе в пределах 12-96 мг/кг. Семикарбазон 4b не обнаруживает защитного действия в подкожном стрихниновом тесте при дозах в пределах 13,5-108 мг/кг. На каждую дозу используют по 2 животных в отличие от бикукуллинового и пикротоксинового тестов с соединением 4b, в которых на каждую дозу используют 8 или 16 животных.
ПРИМЕР 3
Получают соединения, свойства которых приведены в табл.4. Структурные формулы указанных соединений приведены на фиг. 3; соединения обозначены одинаковыми первыми цифрами (12, 13, 14, 15, 16, 17 и 18), их заместители приведены в табл.4.
Получают соединения, свойства которых приведены в табл.4. Структурные формулы указанных соединений приведены на фиг. 3; соединения обозначены одинаковыми первыми цифрами (12, 13, 14, 15, 16, 17 и 18), их заместители приведены в табл.4.
Указанные соединения получают следующим образом. Выделить в чистом виде 2-феноксипропиофенон, необходимый для синтеза соединения 4 (R1=C2H5; R2=H), не удается, поскольку в результате синтеза неизменно получают смесь нескольких соединений. Остальные соединения получают путем взаимодействия промежуточных альдегидов и кетонов с семикарбазидами (13-16), тиосемикарбазидами (17а, с), аминогуанидином (17b, d), гидразидом муравьиной кислоты (18а, e), гидразидом уксусной кислоты (18b), карбогидразидом (18с) или гидразидом оксаминовой кислоты (18d).
Первоначальную оценку противосудорожного действия соединений 13-18 проводят следующим образом. Указанные соединения вводят мышам внутрибрюшинно в дозе 30, 100 и 300 мг/кг и через 0,5 и 4 ч определяют активность соединений в MES-, scPTZ-тестах и тесте на нейротоксичность. Результаты тестов представлены в приведенной выше таблице 4 вместе с данными для соединений 12 a-e, которые включены для сравнения.
Результаты расчета противосудорожной активности выбранных соединений представлены в таблице 5.
Оценку большинства семикарбазонов и их аналогов в MES-тесте и тесте на нейротоксичность проводят после орального введения крысам. При введении доз, указанных в таблице 4, нейротоксичность соединений не наблюдается. Проверка нескольких соединений с помощью scPTZ-теста показывает, что они либо не активны, либо обладают лишь минимальным защитным действием. В связи с этим, в таблице 4 приведены только результаты MES-теста. В таблице 6 представлены значения ED50 для нескольких соединений, полученные на основе результатов MES-теста после орального введения крысам.
Заключительную фармакологическую оценку представленных соединений проводят, используя модель эпилепсии на цыплятах.6 Как было показано, в этом случае ряд исследованных соединений предотвращает судороги, индуцированные прерывистыми световыми стимуляциями, при концентрациях в крови, близких к использованным при лечении человека. Для того чтобы определить, какой спейсерный атом между двумя арильными кольцами является предпочтительным - атом кислорода или атом серы, а также для сравнения значений величин ED50, получаемых при оральном введении крысам, с величинами ED50 при внутрибрюшинной инъекции мышам проводят проверку двух серий соединений. Значения ED50 для эфиров 12 a-d составляют 1.5, 2.5, 1.0 и 2.0 мг/кг соответственно, а для тиоэфиров, включающих те же самые арильные заместители, а именно 16а, 15а, 16b, с, эти величины составляют 1.5, 2.5, 1.0 и 1.5 мг/кг соответственно. Следовательно, эффективность действия соединений не зависит от того, атом кислорода или атом серы является спейсерным атомом между двумя арильными кольцами. Значения ED50 для соединений 12а, 15а, 16а, полученные при оральном введении крысам, находятся в интервале 1-5 мг/кг, в то время как для соединений 12а, 15а, 16b, с, эти величины, полученные при внутрибрюшинной инъекции мышам, равны приблизительно 15-25 мг/кг. Следовательно, использование модели эпилепсии на цыплятах позволяет получить результаты, сопоставимые с данными, полученными при оральном введении крысам заявленных соединений.
Claims (14)
1. Соединение семикарбазона общей формулы I
где R1, R2, R3 и R4 могут быть идентичными или различаться и представляют собой водород, галоген, C1-9 алкил, циано, С1-9 алкокси или фенокси; R5 представляет собой водород или C1-9 алкил; X представляет собой кислород или серу при условии, что a) если Х является серой, то по крайней мере один из радикалов R1 и R2 не является водородом, а является другим заместителем или по крайней мере один из радикалов R3 и R4 является фтором, C1-9 алкилом, циано, C1-9 алкокси, и b) если Х представляет собой кислород, R5 представляет собой водород, метил или этил и один из радикалов R1 и R2 является хлором, то другой радикал из R1 и R2 не является водородом или хлором или по крайней мере один радикал из R3 и R4 не является водородом, а является другим заместителем, и c) если Х представляет собой кислород, R5 представляет собой водород, метил или этил и один из радикалов R1 и R2 не является метокси, то другой радикал из R1 и R2 не является водородом или метокси или по крайней мере один радикал из R3 и R4 не является водородом, а является другим заместителем, и d) если Х представляет собой кислород, R5 представляет собой водород, метил или этил и один из радикалов R1 и R2 является метилом, то другой радикал из R1 и R2 не является водородом или по крайней мере один радикал из R3 и R4 не является водородом, а является другим заместителем, и e) если Х представляет собой кислород, R5 - водород, метил или этил и если оба радикала R1 и R2 являются водородом, то по крайней мере один из радикалов из R3 и R4 не является водородом и метилом, а является другим заместителем, или их фармацевтически приемлемая соль.
где R1, R2, R3 и R4 могут быть идентичными или различаться и представляют собой водород, галоген, C1-9 алкил, циано, С1-9 алкокси или фенокси; R5 представляет собой водород или C1-9 алкил; X представляет собой кислород или серу при условии, что a) если Х является серой, то по крайней мере один из радикалов R1 и R2 не является водородом, а является другим заместителем или по крайней мере один из радикалов R3 и R4 является фтором, C1-9 алкилом, циано, C1-9 алкокси, и b) если Х представляет собой кислород, R5 представляет собой водород, метил или этил и один из радикалов R1 и R2 является хлором, то другой радикал из R1 и R2 не является водородом или хлором или по крайней мере один радикал из R3 и R4 не является водородом, а является другим заместителем, и c) если Х представляет собой кислород, R5 представляет собой водород, метил или этил и один из радикалов R1 и R2 не является метокси, то другой радикал из R1 и R2 не является водородом или метокси или по крайней мере один радикал из R3 и R4 не является водородом, а является другим заместителем, и d) если Х представляет собой кислород, R5 представляет собой водород, метил или этил и один из радикалов R1 и R2 является метилом, то другой радикал из R1 и R2 не является водородом или по крайней мере один радикал из R3 и R4 не является водородом, а является другим заместителем, и e) если Х представляет собой кислород, R5 - водород, метил или этил и если оба радикала R1 и R2 являются водородом, то по крайней мере один из радикалов из R3 и R4 не является водородом и метилом, а является другим заместителем, или их фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что по крайней мере один из радикалов R1 и R2 является водородом или галогеном, каждый из радикалов R3 и R4 является водородом, R5 - водородом или C1-3 алкилом и Х является кислородом.
3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что по крайней мере один из радикалов R1 и R2 является фтором, R5 - водородом и Х является кислородом.
4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно является одним из следующих соединений:
4-(4-бромфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(4-иодфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(4-цианофенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(2-фторфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(3-фторфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(2,3-дифторфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(2,4-дифторфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(2,5-дифторфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(2,6-дифторфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(3,4-дифторфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(4-хлор-2-фторфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(2-хлор-4-фторфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(2-бром-4-фторфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(4-этилфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(4-н-пропилфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(4-втор-бутилфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(4-трет-бутилфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(4-фторфенокси)ацетофенон семикарбазон,
4-(4-бромфенокси)ацетофенон семикарбазон,
4-(4-фторфенокси)пропиофенон семикарбазон,
4-(4-бромфенокси)пропиофенон семикарбазон,
4-(4-фторфенилмеркапто)бензальдегид семикарбазон,
4-(4-хлорфенилмеркапто)бензальдегид семикарбазон,
4-(4-бромфенилмеркапто)бензальдегид семикарбазон,
4-(4-метилфенилмеркапто)бензальдегид семикарбазон, и
4-(4-фторфенилмеркапто)ацетофенон семикарбазон.
4-(4-бромфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(4-иодфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(4-цианофенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(2-фторфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(3-фторфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(2,3-дифторфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(2,4-дифторфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(2,5-дифторфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(2,6-дифторфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(3,4-дифторфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(4-хлор-2-фторфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(2-хлор-4-фторфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(2-бром-4-фторфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(4-этилфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(4-н-пропилфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(4-втор-бутилфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(4-трет-бутилфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(4-фторфенокси)ацетофенон семикарбазон,
4-(4-бромфенокси)ацетофенон семикарбазон,
4-(4-фторфенокси)пропиофенон семикарбазон,
4-(4-бромфенокси)пропиофенон семикарбазон,
4-(4-фторфенилмеркапто)бензальдегид семикарбазон,
4-(4-хлорфенилмеркапто)бензальдегид семикарбазон,
4-(4-бромфенилмеркапто)бензальдегид семикарбазон,
4-(4-метилфенилмеркапто)бензальдегид семикарбазон, и
4-(4-фторфенилмеркапто)ацетофенон семикарбазон.
5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что оно предназначено для изготовления лекарственного средства для лечения судорог или судорожных припадков у человека или животного.
6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что оно предназначено для изготовления лекарственного средства для лечения эпилептических припадков у человека или животного.
7. 4-(4'-Фторфенокси)бензальдегид семикарбазон или его фармацевтически приемлемая соль.
8. 4-(3,4-Дихлорфенокси)бензальдегид семикарбазон или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение, выбранное из группы, состоящей из 4-(2-метилфенокси)бензальдегид семикарбазона, 4-(3-метилфенокси)бензальдегид семикарбазона и 4-(4-метилфенокси)бензальдегид семикарбазона, или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Композиция, обладающая противосудорожной активностью, отличающаяся тем, что она содержит соединение общей формулы I
где R1, R2, R3 и R4 могут быть идентичными или различаться и каждый из них представляет собой водород, галоген, C1-9 алкил, циано, C1-9 алкокси, или феноксигруппу; R5 представляет собой водород или C1-9 алкил; Х представляет собой кислород или серу при условии, что а) по крайней мере один из радикалов R1, R2, R3 или R4 не является водородом, а является другим заместителем или b) R5 не является водородом, метилом или этилом, а является другим заместителем, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель.
где R1, R2, R3 и R4 могут быть идентичными или различаться и каждый из них представляет собой водород, галоген, C1-9 алкил, циано, C1-9 алкокси, или феноксигруппу; R5 представляет собой водород или C1-9 алкил; Х представляет собой кислород или серу при условии, что а) по крайней мере один из радикалов R1, R2, R3 или R4 не является водородом, а является другим заместителем или b) R5 не является водородом, метилом или этилом, а является другим заместителем, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель.
11. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что по крайней мере один из радикалов R1 и R2 является водородом или галогеном, каждый из радикалов R3 и R4 является водородом, R5 - водородом или С1-3 алкилом и Х является кислородом.
12. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что по крайней мере один из R1 и R2 является фтором, R5 - водородом и Х является кислородом.
13. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что указанное соединение представляет собой 4-(4'-фторфенокси)бензальдегид семикарбазон или его фармацевтически приемлемую соль.
14. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что указанное соединение является одним из следующих соединений:
4-(4-бромфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(4-иодфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(4-метилфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(4-цианофенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(2-фторфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(3-фторфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(2,3-дифторфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(2,4-дифторфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(2,5-дифторфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(2,6-дифторфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(3,4-дифторфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(3,4-дихлорфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(4-хлор-2-фторфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(2-хлор-4-фторфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(2-бром-4-фторфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(2-метилфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(3-метилфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(4-н-пропилфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(4-втор-бутилфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(4-трет-бутилфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(4-фторфенокси)ацетофенон семикарбазон,
4-(4-бромфенокси)ацетофенон семикарбазон,
4-(4-фторфенокси)пропиофенон семикарбазон,
4-(4-бромфенокси)пропиофенон семикарбазон,
4-(4-фторфенилмеркапто)бензальдегид семикарбазон,
4-(4-хлорфенилмеркапто)бензальдегид семикарбазон,
4-(4-бромфенилмеркапто)бензальдегид семикарбазон,
4-(4-метилфенилмеркапто)бензальдегид семикарбазон, и
4-(4-фторфенилмеркапто)ацетофенон семикарбазон.
4-(4-бромфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(4-иодфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(4-метилфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(4-цианофенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(2-фторфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(3-фторфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(2,3-дифторфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(2,4-дифторфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(2,5-дифторфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(2,6-дифторфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(3,4-дифторфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(3,4-дихлорфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(4-хлор-2-фторфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(2-хлор-4-фторфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(2-бром-4-фторфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(2-метилфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(3-метилфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(4-н-пропилфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(4-втор-бутилфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(4-трет-бутилфенокси)бензальдегид семикарбазон,
4-(4-фторфенокси)ацетофенон семикарбазон,
4-(4-бромфенокси)ацетофенон семикарбазон,
4-(4-фторфенокси)пропиофенон семикарбазон,
4-(4-бромфенокси)пропиофенон семикарбазон,
4-(4-фторфенилмеркапто)бензальдегид семикарбазон,
4-(4-хлорфенилмеркапто)бензальдегид семикарбазон,
4-(4-бромфенилмеркапто)бензальдегид семикарбазон,
4-(4-метилфенилмеркапто)бензальдегид семикарбазон, и
4-(4-фторфенилмеркапто)ацетофенон семикарбазон.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/475,313 | 1995-06-07 | ||
| US08/475313 | 1995-06-07 | ||
| US08/475,313 US5741818A (en) | 1995-06-07 | 1995-06-07 | Semicarbazones having CNS activity and pharmaceutical preparations containing same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU98100258A RU98100258A (ru) | 1999-11-27 |
| RU2174115C2 true RU2174115C2 (ru) | 2001-09-27 |
Family
ID=23887035
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU98100258/04A RU2174115C2 (ru) | 1995-06-07 | 1996-06-07 | Соединения семикарбазона, композиция |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5741818A (ru) |
| EP (1) | EP0836591B1 (ru) |
| JP (1) | JPH11506109A (ru) |
| KR (1) | KR19990022408A (ru) |
| CN (1) | CN1062263C (ru) |
| AT (1) | ATE206110T1 (ru) |
| AU (1) | AU715897B2 (ru) |
| BR (1) | BR9609408A (ru) |
| CA (1) | CA2223935A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ387497A3 (ru) |
| DE (1) | DE69615558T2 (ru) |
| DK (1) | DK0836591T3 (ru) |
| ES (1) | ES2164889T3 (ru) |
| FI (1) | FI974447A0 (ru) |
| GE (1) | GEP20012414B (ru) |
| HU (1) | HUP9802637A3 (ru) |
| IL (1) | IL122350A0 (ru) |
| NO (1) | NO310655B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ309707A (ru) |
| PL (1) | PL184048B1 (ru) |
| PT (1) | PT836591E (ru) |
| RU (1) | RU2174115C2 (ru) |
| UA (1) | UA62915C2 (ru) |
| WO (1) | WO1996040628A1 (ru) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5741818A (en) | 1995-06-07 | 1998-04-21 | University Of Saskatchewan | Semicarbazones having CNS activity and pharmaceutical preparations containing same |
| EP1568690A1 (en) * | 1997-04-22 | 2005-08-31 | Euro-Celtique S.A. | The use of carbocyclic and heterocyclic substituted semicarbazones and thiosemicarbazones as sodium channel blockers |
| EP0986540B1 (en) * | 1997-04-22 | 2005-02-16 | Euro-Celtique S.A. | The use of carbocyclic and heterocyclic substituted semicarbazones and thiosemicarbazones as sodium channel blockers |
| JP4070955B2 (ja) * | 1997-11-21 | 2008-04-02 | ユーロ−セルティーク エス．エイ． | 置換２−アミノアセトアミドおよびその使用 |
| GB9727523D0 (en) | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents |
| IL137671A0 (en) * | 1998-02-04 | 2001-10-31 | Euro Celtique Sa | Semicarbazide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| US6281211B1 (en) | 1999-02-04 | 2001-08-28 | Euro-Celtique S.A. | Substituted semicarbazides and the use thereof |
| PT1173169E (pt) | 1999-03-26 | 2010-08-19 | Euro Celtique Sa | Pirazoles, imidazoles, oxazoles, tiazoles e pirroles substituídos com arilo |
| JP2002541215A (ja) * | 1999-04-09 | 2002-12-03 | ユーロ−セルティック エス． ア． | ナトリウムチャネル遮断薬組成物およびその使用 |
| US8771740B2 (en) | 1999-12-20 | 2014-07-08 | Nicholas J. Kerkhof | Process for producing nanoparticles by spray drying |
| ES2240222T3 (es) | 1999-12-20 | 2005-10-16 | Nicholas J. Kerkhof | Procedimiento para producir particulas nanometricas mediante secado por pulverizacion en lecho fluidizado. |
| AR029489A1 (es) | 2000-03-10 | 2003-07-02 | Euro Celtique Sa | Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento |
| PL214230B1 (pl) * | 2000-03-24 | 2013-07-31 | Euro Celtique Sa | Podstawione arylem pirazole i triazole, kompozycja farmaceutyczna je zawierajaca oraz ich zastosowanie |
| GB0025208D0 (en) | 2000-10-13 | 2000-11-29 | Euro Celtique Sa | Delayed release pharmaceutical formulations |
| EP1392219A4 (en) | 2001-05-10 | 2007-01-24 | Cytovia Inc | SUBSTITUTED N '- (ARYLCARBONYL) -BENZYLIDENE-HYDRAZIDE N' - (ARYLCARBONYL) -BENZHYDRAZIDES AND ANALOGUES AS ACTIVATORS OF CASPASES AND APOPTOSIS INDUCERS AND USE THEREOF |
| WO2002098420A1 (en) * | 2001-06-01 | 2002-12-12 | Cytovia, Inc. | 4-substituted-1-(arylmethylidene)thiosemicarbazide, 4-substituted-1-(arylcarbonyl)thiosemicarbazide and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| WO2003006426A1 (en) * | 2001-07-13 | 2003-01-23 | Axxima Pharmaceuticals Ag | Aromatic guanylhydrazones as effective compounds against neurodiseases |
| DE60209152T2 (de) | 2001-09-03 | 2006-08-03 | Newron Pharmaceuticals S.P.A. | Pharmazeutische zusammensetzung, umfassend gabapentin oder ein analogon davon und ein alpha-aminoamid |
| AR037233A1 (es) | 2001-09-07 | 2004-11-03 | Euro Celtique Sa | Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento |
| AR036873A1 (es) | 2001-09-07 | 2004-10-13 | Euro Celtique Sa | Piridinas aril sustituidas a, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la preparacion de un medicamento |
| AU2003230411A1 (en) * | 2002-05-16 | 2003-12-02 | Cytovia, Inc. | Substituted 4-aryl-4h-pyrrolo(2,3-h)chromenes and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| AU2003241482A1 (en) * | 2002-05-16 | 2003-12-02 | Cytovia, Inc. | Substituted 4h-chromenes, 2h-chromenes, chromans and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| EP1438956A1 (en) * | 2003-01-16 | 2004-07-21 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents |
| RU2391973C2 (ru) * | 2004-09-10 | 2010-06-20 | Ньюрон Фармасьютикалс С.П.А. | Применение (галобензилокси)бензиламино-пропанамидов для производства лекарственных средств, действующих как селективные модуляторы натриевых и/или кальциевых каналов |
| EP2155643B1 (en) | 2007-06-08 | 2016-08-10 | MannKind Corporation | Ire-1a inhibitors |
| US9630275B2 (en) * | 2008-12-10 | 2017-04-25 | Boston Scientific Limited | Methods and designs for forming joints between metallic members |
| CN104402771B (zh) * | 2014-11-26 | 2016-09-28 | 玉林师范学院 | 对羟基苯甲醛缩氨基脲的合成及在防治植物病害中的应用 |
| CN104974053B (zh) * | 2015-06-24 | 2017-04-26 | 天津久日新材料股份有限公司 | 一种新的氨基酮类光引发剂及在uv‑led光固化体系的应用 |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE667022A (ru) | ||||
| NL273765A (ru) | 1961-01-19 | |||
| US3255241A (en) | 1961-01-19 | 1966-06-07 | Merck & Co Inc | (2-alkylidene acyl)phenoxy-and (2-alkylidene acyl)phenylmercaptocarboxylic acids |
| NL282761A (ru) | 1961-09-11 | |||
| US3251064A (en) | 1962-11-13 | 1966-05-10 | Everett M Schultz | beta-aminoacylphenoxy-and beta-aminoacylphenylmercapto-derivatives of monocarboxylicacids |
| NL300456A (ru) | 1962-11-13 | |||
| BE643709A (ru) * | 1963-02-12 | 1900-01-01 | ||
| DE1288086B (ru) * | 1963-12-26 | 1969-01-30 | ||
| US3392171A (en) * | 1964-03-20 | 1968-07-09 | Upjohn Co | 4-morpholino-4'-hydroxy bicyclohexyls |
| US3304323A (en) * | 1964-03-20 | 1967-02-14 | Upjohn Co | Oxygenated dicycloalkyl sulfones |
| US3303214A (en) * | 1964-05-13 | 1967-02-07 | Wallace & Tiernan Inc | Nitrososemicarbazides |
| GB1164608A (en) * | 1966-08-23 | 1969-09-17 | May & Baker Ltd | Semicarbazone and Thiosemicarbazone Quaternary Salts |
| US3712914A (en) * | 1970-05-14 | 1973-01-23 | Stauffer Chemical Co | Arylidene semicarbizides |
| DE2420618C2 (de) * | 1974-04-27 | 1982-09-16 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Aminoalkylanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese Aminoalkylanilide enthalten |
| US4394514A (en) * | 1981-04-30 | 1983-07-19 | Smithkline Beckman Corporation | Processes for preparing 4-substituted indoles |
| FI77458C (fi) * | 1981-05-12 | 1989-03-10 | Ciba Geigy Ag | Nya mikrobicida arylfenyleterderivat, foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning. |
| US5266585A (en) | 1981-05-12 | 1993-11-30 | Ciba-Geigy Corporation | Arylphenyl ether derivatives, compositions containing these compounds and use thereof |
| US4454337A (en) * | 1981-06-29 | 1984-06-12 | Smithkline Beckman Corporation | Semicarbazide intermediates for preparing 4-substituted indoles |
| US5665673A (en) | 1988-12-29 | 1997-09-09 | Anderson; Richard J. | Potentiating herbicidal compositions |
| IL94466A (en) | 1989-05-25 | 1995-01-24 | Erba Carlo Spa | Pharmaceutical preparations containing the history of A-amino carboxamide N-phenylalkyl are converted into such new compounds and their preparation |
| WO1994006758A1 (en) * | 1992-09-21 | 1994-03-31 | University Of Saskatchewan | Aryl semicarbazone anticonvulsants |
| AU2641295A (en) | 1994-05-17 | 1995-12-05 | Dowelanco | N-(5-isothiazolyl)amide pesticides |
| US5741818A (en) | 1995-06-07 | 1998-04-21 | University Of Saskatchewan | Semicarbazones having CNS activity and pharmaceutical preparations containing same |
| SK56798A3 (en) | 1995-10-30 | 1998-12-02 | Smithkline Beecham Corp | Protease inhibitors, pharmaceutical composition containing them and their use |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/475,313 patent/US5741818A/en not_active Ceased
-
1996
- 1996-06-07 EP EP96917304A patent/EP0836591B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-07 DK DK96917304T patent/DK0836591T3/da active
- 1996-06-07 AT AT96917304T patent/ATE206110T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-07 KR KR1019970708888A patent/KR19990022408A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-06-07 CA CA002223935A patent/CA2223935A1/en not_active Abandoned
- 1996-06-07 PL PL96323666A patent/PL184048B1/pl unknown
- 1996-06-07 RU RU98100258/04A patent/RU2174115C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-07 JP JP9500044A patent/JPH11506109A/ja not_active Withdrawn
- 1996-06-07 BR BR9609408A patent/BR9609408A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-07 IL IL12235096A patent/IL122350A0/xx unknown
- 1996-06-07 WO PCT/CA1996/000380 patent/WO1996040628A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-06-07 CN CN96195385A patent/CN1062263C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-07 PT PT96917304T patent/PT836591E/pt unknown
- 1996-06-07 CZ CZ973874A patent/CZ387497A3/cs unknown
- 1996-06-07 GE GEAP19964053A patent/GEP20012414B/en unknown
- 1996-06-07 DE DE69615558T patent/DE69615558T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-07 HU HU9802637A patent/HUP9802637A3/hu unknown
- 1996-06-07 ES ES96917304T patent/ES2164889T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-07 NZ NZ309707A patent/NZ309707A/en unknown
- 1996-06-07 AU AU59938/96A patent/AU715897B2/en not_active Ceased
- 1996-07-06 UA UA98010024A patent/UA62915C2/uk unknown
-
1997
- 1997-12-05 NO NO19975663A patent/NO310655B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-12-05 FI FI974447A patent/FI974447A0/fi unknown
-
2000
- 2000-04-20 US US09/556,910 patent/USRE38425E1/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| КАРРЕР П. Курс органической химии. - М., 1962, с.784. Synthesis № 1, 1991, p.63 - 68. J. Chem. Soc, 1942, p.347 - 353. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU5993896A (en) | 1996-12-30 |
| NZ309707A (en) | 1998-11-25 |
| JPH11506109A (ja) | 1999-06-02 |
| HUP9802637A3 (en) | 2000-09-28 |
| US5741818A (en) | 1998-04-21 |
| NO975663L (no) | 1998-02-09 |
| DE69615558D1 (de) | 2001-10-31 |
| CN1190388A (zh) | 1998-08-12 |
| PL323666A1 (en) | 1998-04-14 |
| CA2223935A1 (en) | 1996-12-19 |
| NO975663D0 (no) | 1997-12-05 |
| UA62915C2 (en) | 2004-01-15 |
| BR9609408A (pt) | 1999-07-27 |
| PL184048B1 (pl) | 2002-08-30 |
| ES2164889T3 (es) | 2002-03-01 |
| DE69615558T2 (de) | 2002-07-11 |
| FI974447A (fi) | 1997-12-05 |
| NO310655B1 (no) | 2001-08-06 |
| HUP9802637A2 (hu) | 1999-02-01 |
| DK0836591T3 (da) | 2001-11-26 |
| KR19990022408A (ko) | 1999-03-25 |
| WO1996040628A1 (en) | 1996-12-19 |
| FI974447A0 (fi) | 1997-12-05 |
| CN1062263C (zh) | 2001-02-21 |
| EP0836591B1 (en) | 2001-09-26 |
| PT836591E (pt) | 2002-03-28 |
| CZ387497A3 (cs) | 1998-07-15 |
| AU715897B2 (en) | 2000-02-10 |
| ATE206110T1 (de) | 2001-10-15 |
| USRE38425E1 (en) | 2004-02-10 |
| GEP20012414B (en) | 2001-04-25 |
| EP0836591A1 (en) | 1998-04-22 |
| IL122350A0 (en) | 1998-04-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2174115C2 (ru) | Соединения семикарбазона, композиция | |
| AU735185B2 (en) | 2-phenoxyaniline derivatives | |
| EP2345635B1 (en) | Amino acid derivative | |
| EP0646578A1 (fr) | Nouveaux phényl carboxamides isoxazoles et leurs sels, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| FR2463765A1 (fr) | Nouveaux derives de l'indole actifs sur le systeme cardiovasculaire | |
| US10913748B2 (en) | Compounds useful for treating cardiovascular diseases | |
| US7005539B2 (en) | Ferulic acid dimers and their pharmaceutically acceptable salts, their preparation and use thereof for treating dementia | |
| JP3157846B2 (ja) | カテコール誘導体、その生理学的に許容しうる塩を有効成分としてなる脂質過酸化により引き起こされる組織損傷の予防または治療剤 | |
| RU2160729C2 (ru) | Производные бензолсульфонамида, их получение и терапевтическое применение | |
| EP0538477B1 (en) | Novel cyclic aminophenylacetic acid derivative, production thereof, and immune response modulator containing the same as active ingredient | |
| JPS62255489A (ja) | ３−カルバモイル−４−ヒドロキシクマリン | |
| CA1269107A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de l'hydroxy alkoxy 4-phenylpropyl indole et de leurs sels | |
| EP0294258A1 (fr) | Dérivés d'hydrazine, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CA1029733A (en) | New n-substituted glycinates and process for preparing them | |
| MXPA97009311A (en) | Semicarbazonas that have activity in the central sistemanervioso and pharmaceutical preparations that contain them | |
| US4831194A (en) | Process for the preparation of nitrodiaryl sulfoxides | |
| PL117485B1 (en) | Process for manufacturing novel derivatives of n-substituted 3-phenylopropylaminefenilpropilamina | |
| JP3144662B2 (ja) | スチルベン誘導体とスチルベン同族体誘導体及びそれらの用途 | |
| GB2155014A (en) | Aminodiaryl sulfoxide derivatives | |
| EP0123605A1 (fr) | N-Cyclopropylméthyl-2 oxo-3 diparaméthoxyphenyl 5-6 as triazine, son procédé de fabrication et son utilisation en tant que médicament | |
| CA1106403A (en) | Process for preparing (3,4-dichlorophenyl-sulphinyl)- acetamidoxime and its addition salts | |
| CN106748706B (zh) | 一种由β-紫罗兰酮取代的姜黄素类似物及其制备方法和应用 | |
| US6566375B1 (en) | Elevation of HDL cholesterol by 4-[(aminothioxomethyl)-hydrazono]-N-(substituted)-4-arylbutanamides | |
| US8217022B2 (en) | Analogues of 1,3-bis(4-nitrophenyl)triazenes, their pharmaceutically acceptable salts and N-acyl derivatives for tumour treatment | |
| FR2563520A1 (fr) | Nouveaux derives d'apovincaminol, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20040608 |