KR19990022408A - 중추신경계 활성을 갖는 세미카르바존 및 이를함유하는 약학제제 - Google Patents
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- A61K31/175—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine having the group, >N—C(O)—N=N— or, e.g. carbonohydrazides, carbazones, semicarbazides, semicarbazones; Thioanalogues thereof
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Abstract
본 발명은 중추 신경계 질환에 대한 항경련제로서 유용한 하기 화학식 1 로 표시되는 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 1
상기 식중, R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 상이한 것으로서, 각각 수소원자 또는 할로겐 원자, 또는 C1-9알킬, C3-9시클로알킬, 시아노, C1-9알콕시 또는 C6-10아릴옥시기를 나타내고; R5는 수소원자 또는 C1-9알킬, C3-9시클로알킬 또는 C6-10아릴기를 나타내며; X 는 산소 또는 황원자이다. 본 발명의 화합물은 인체 또는 동물의 경련을 치료하기 위해 경구 투여될 수 있다.
Description
수년동안 인체와 동물에 있어서 중추 신경계 활성을 나타내며, 특히 간질성 발작 및 기타 중추 신경계 질환의 치료와 예방에 유용한 항경련제인 약물을 확인하는데 지대한 관심이 존재하였다.
본 발명의 발명자중 1 인에 의해 수행된 종래의 연구결과(디목 등, J. Med. Chem., 1993, 36, pp. 2243-2252), 하기 화학식 A 로 표시되는 많은 아릴 세미카르바존이 마우스에게 복강내 경로를 통해 투여했을 때 최대 전기쇼크(MES) 검색 및 피하 펜틸렌테트라졸(scPTZ) 검색에서 항경련 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
상기 검색법은 보편화된 긴장성-간대성 발작 및 보편화된 의식상실 경련에 대한 보호 효과를 각각 제공할 수 있는 화합물을 검출하기 위해 개발된 테스트 시스템이다. MES 검색 및 scPTZ 검색은 본 명세서에 참고 인용한 문헌 [크랄등, Antiepileptic drug development: II. Anticonvulsant drug screening, Epilepsia, 1978, 19, pp. 409-428]에 논의되어 있다.
그럼에도 불구하고, 상기 화학식 A 의 화합물은 상기 경로에 의해 투여했을 때 신경독성을 나타내며, 10 가지 대표적인 화합물의 보호 지수(PI, 즉, TD50/ED50)가 낮다.
따라서, 독성이 낮고 보다 향상된 항경련 효과를 나타내는 화합물에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명은 중추 신경계(CNS) 활성을 갖는 세미카르바존 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 약학 제제에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 항경련성을 가진 세미카르바존 및 상기 세미카르바존을 인체와 동물의 경련 및 발작의 치료에 사용하는 방법에 관한 것이다.
도 1 은 본 발명에 의한 화합물에 대한 다양한 결합 영역을 보여주는 가정된 수용체 부위를 간단히 도시한 것이다.
도 2 는 표 1a 내지 3b 에 열거한 화합물을 나타내는 기본 골격 구조를 도시한 것이다.
도 3 은 표 4a 내지 6c 에 열거한 화합물을 나타내는 기본 화학 구조를 도시한 것이다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
본 발명의 화합물 및 관련 구조를 갖는 화합물은 다양한 화학적 경로를 통해, 예를 들면 예거 등의 문헌(A Convenient Method for the Preparation of 4-Aryloxyphenols, Synthesis, 1991, pp. 63-68, 본 명세서에 참고인용함)에 개시된 방법을 변형시킨 방법에 의해서 합성할 수 있다. 예거 등의 문헌에는 아릴옥시벤즈알데히드 또는 아릴옥시아릴 케톤을 제조하는 방법이 기술되어 있다. 이어서 이들 중간체를 세미카르바지드와 반응시킬 수 있다. 이 경로를 반응 도식으로 나타내면 하기 반응식 1 과 같다:
상기 도시된 반응식은, 적절한 페놀 또는 티오페놀과 플루오로벤즈알데히드 또는 플루오로아릴 케톤을, 적당한 용매(예: 디메틸아세트아미드)중에서 무수 탄산 칼륨의 존재하에, 100 내지 200℃ 범위의 온도에서, 대기압의 비-산화성 기체(예: 질소)하에, 약 5-10 시간의 기간동안 환류하에서 반응시키므로써 중간체인 아릴옥시- 또는 아릴티오-벤즈알데히드 또는 케톤을 형성시키는 단계를 필요로 한다. 냉각시키고 물을 첨가한 후에, 상기 중간체 화합물은 유기 용매(예: 클로로포름)으로 추출하고 건조시킬 수 있다. 이어서, 중간체인 아릴옥시(티오)벤즈알데히드 아릴옥시(티오)아릴 케톤을, 수성 에탄올 용매중에서 1 내지 수 시간의 기간동안 주위 온도하에 세미카르바지드와 반응시키므로써 목적하는 세미카르바존으로 전환시키고, 형성된 최종 생성물의 침전을 수집한 후에 재결정화시킨다. 일반적으로 적당한 화학양론적 양으로 반응하는 출발 물질들은 그 자체가 시판되는 제품이며, 특히 미국, 밀워키 소재의 알드리치 케미칼 컴패니로부터 입수할 수 있다.
구조
본 발명에 대하여 특정한 이론을 고수하려는 의도는 아니지만, 본 발명의 화합물은 그 분자를 인체 또는 동물의 뇌의 가정된 수용체 부위에 정렬시키므로써 그것의 항경련 활성을 발휘하는 것으로 생각되며, 이론적으로 말하면 이와 같은 상호작용은 도 1 에 도시한 바와 같이 3 개의 수용체의 영역, 즉, 아릴 결합 부위, 수소 결합 영역 및 말단 결합 부위에서 일어난다.
상기 부위들은 중앙의 아릴 고리(세미카르바조노 기에 인접한 고리), 세미카르바조노(H2NCONHN=) 기 자체 및 상기 화합물의 말단 아릴 고리와 각각 반응하는 것으로 생각된다. 본 발명의 화합물에 있어서 말단 아릴 고리 및 그 말단상의 특정한 치환체의 존재, 및 어느 정도까지는 중앙 아릴 고리의 존재는, 수용체에서 분자의 결합을 강화시켜서 그 화합물의 효능을 증가시키는 것으로 생각된다.
화학식 1 및 유사한 관련 구조의 화합물의 체계적인 합성 및 평가는 다음과 같은 일반적인 원리에 따라서 밝혀졌다:
(i) 카르보이미노 탄소원자에 결합된 메틴 수소원자가 보다 큰 기로 치환될 경우 화합물의 항경련 활성에는 유효한 영향을 미치지 않고; (ii) 중앙 고리의 오르토 및 메타 위치에 아릴옥시 또는 아릴티오기를 위치시키면 항경련 활성이 저하되거나 폐지되고; (iii) 에테르 산소원자를 황 또는 설포닐옥시기로 치환시키면 유사한 항경련 활성을 가진 화합물이 산출되는 반면에, 다른 스페이서들은 항경련 효능을 저하시키고; (iv) 말단 아릴 고리상의 치환체의 크기를 감소시키면 항경련 활성이 증가하며; (v) 말단 알킬기상의 치환체중 하나 이상이 파라 위치에 존재할 경우에 항경련 활성이 높다.
그러므로, R1과 R2가 수소원자 또는 할로겐(가장 바람직하게는 플루오르)이고, R3, R4가 각각 수소원자이며, R5가 수소원자 또는 C1-3알킬이고, X 가 O 또는 S(가장 바람직하게는 O)인 본 발명의 화합물이 바람직하다.
본 발명에 의한 특히 바람직한 화합물은 4-(4'-플루오로페녹시)벤즈알데히드 세미카르바존 및 4-(티오페녹시)벤즈알데히드 세미카르바존이다. 상기 화합물들은 MES 검색에서 높은 활성, 낮은 독성을 나타내며, 각막 자극된 래트 검색에 있어서 음성 효과, 예를 들면 경련 조장 성질을 나타내는 일 없이 보호 효능을 제공한다.
부수적으로, 자극된 래트 검색법은 본 명세서에 참고인용한 문헌 [R.J. 라신, Modification of Seizure Activity by Electrical Stimulation. II. Motor Seizure, Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol., 1972, 32, 281-294], 및 [G. 스킨 등, Development of kindled Seizures Following Electrical Stimulation via the Cornea, Soc. Neurosci., 1990, 16(1), 307]에 기술되어 있다.
생리학적 활성
본 발명의 화합물은 경우에 따라서 마우스에게 복강내 투여할 경우 높은 신경 독성을 가질 수도 있다. 예를 들면 테스트된 화합물의 약 65% 에서 신경독성이 존재하는 것으로 밝혀졌으며, 본 발명의 화합물의 생체활성을 정량한 결과, MES 검색에서 2-14 범위의 PI 및 scPTZ 검색에서 1-3 범위의 PI 를 갖는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 이와 같은 신경독성은 그 화합물을 래트에게 경구 투여할 경우에는 소멸되거나 감소되는 것으로 밝혀졌다. 또한, 상기 화합물은 복강내 투여할 경우에 MES 검색 및 scPTZ 검색에서 모두 높은 활성을 나타내는 반면, 그 화합물을 경구 투여할 경우에는 MES 검색에서 활성은 높게 유지되지만, scPTZ 검색에서 활성은 저하될 수 있다. 예를 들면, 화합물 4-(4'-플루오로페녹시)벤즈알데히드 세미카르바존을 경구 투여하면 래트 경구 검색에 있어서 1.59mg/kg 의 ED50및 315 이상의 PI 를 산출한다. 그러나, 상기 화합물은 125mg/kg 의 용량하에서는 scPTZ 검색에서 보호를 제공하지 않으며, 단 10% 의 래트만이 250mg/kg 의 용량에서 보호되었다.이용된 최대 용량(500mg/kg)에서 신경독성이 존재하지 않으므로 예외적으로 높은 보호 지수를 산출하였다.
투여
본 발명의 화합물은, 바람직하게는 50-75mg/kg 의 용량으로, 일반적으로 불활성인 약학적으로 허용되는 화합물, 예를 들면 희석제(인산칼슘 이수화물, 황산칼슘 이수화물, 셀룰로오즈, 덱스트로오즈, 락토오즈, 만니톨, 전분, 소르비톨, 수크로오즈 및 수크로오즈계 물질), 결합제 및 접착제(예: 아카시아, 셀룰로오즈 유도체, 젤라틴, 글루코오스, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 알기네이트, 소르비톨, 예비젤라틴화된 전분 또는 전분풀 및 트라가칸트), 붕괴제(예; 알기네이트, 셀룰로오즈 및 셀룰로오즈 유도체, 점토, 가교된 PVP, 전분 및 전분 유도체), 윤활제(예: 폴리에틸렌 글리콜, 스테아르산, 염 및 유도체, 계면활성제, 탈크 및 왁스), 활택제(옥수수 전분, 실리카 유도체 및 탈크), 및 착색제, 향미제 및 감미제(예: FDC 및 DC 염료 및 레이크, 향유 및 분무건조된 향료, 인공 감미료 및 천연 감미료)와 함께 조성물의 형태로, 인체에 경구 투여될 수 있다.
상기 조성물은 경구 투여용의 통상의 제형, 예를 들면 분말, 캡슐, 정제, 캡슐형 정제, 마름모형 정제, 용액, 시럽 등의 제형으로 제조될 수 있다.
이하에서는 실시예에 의거하여 본 발명을 상세히 설명하고자 하나, 후술하는 실시예가 본 발명의 보호범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 제 1 목적은 중추 신경계 활성을 가진 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 제 2 목적은 우수한 항경련 활성 및 허용되는 신경독성을 가진 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 제 3 목적은 허용될 수 없는 부작용을 나타내는 일 없이 인체와 동물에 있어서 경련을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 한 특징에 의하면, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물이 제공된다:
상기 식중, R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 상이한 것으로서, 각각 수소원자 또는 할로겐 원자, 또는 C1-9알킬, C5-9시클로지방족, 시아노, C1-9알콕시 또는 C6-10아릴옥시기를 나타내고; R5는 수소원자 또는 C1-9알킬, C3-9시클로알킬 또는 C6-10아릴기를 나타내며; X 는 산소 또는 황원자이다. 본 발명의 화합물에 있어서, 알킬 치환체가 존재할 경우, 그것은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
그러나, 상기 화학식 1 의 화합물에서 R1, R2, R3, R4및 R5가 모두 수소원자인 화합물은 문헌 [토미타 등, Synthesis of Aldehyde Derivatives Containing a Diphenyl Ether Nucleus, J. Pharm. Soc. 일본, 1955, 75, 1021-1023]을 통해 공지되어 있지만, 상기 문헌에서는 그 화합물의 항경련성에 대해서 전혀 개시한 바가 없다.
본 발명의 다른 특징에 의하면, 상기 화학식 1 의 화합물 및 약학적으로 허용되는 희석제, 부형제 또는 담체를 포함하는 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 의하면, 상기 화학식 1 의 화합물의 유효량을 중추 신경계 질환에 걸린 인체 또는 동물 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 상기 환자의 중추 신경계 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 화합물은 경구 투여될 수 있으며, CNS 경련에 대하여 매우 높은 활성을 가질 수 있는데, 예를 들면 이들은 1-5mg/kg(더욱 일반적으로는 2-3mg/kg) 범위의 ED50수치(래트에서 최대 전기쇼크 검색에 대한 수치)를 가지는 동시에, 사용된 최대 용량(예를 들면 500mg/kg)에서 신경 독성이 없는 것으로 나타나므로, 매우 바람직한 보호 지수(PI) 값을 제공한다.
본 발명의 화합물은 종래의 항경련 약물과는 상이한 하나 이상의 메카니즘에 의해 작용하는 것으로 생각된다. 또한, 본 발명의 화합물은 종래의 항경련 약물의 몇가지 단점을 갖지 않는데, 적어도 일부의 본 발명의 화합물에는 특정한 간장 효소의 활성에 미치는 영향과 경련조장성이 존재하지 않기 때문이다.
실시예 1
하기 표 1a 내지 표 1c 에 나타낸 화합물 2a 내지 5v 를 전술한 방법에 의해서 합성하였다. 열거된 화합물의 구조는 동일한 첫 번째 숫자(2,3,4 또는 5)를 사용하여 식별한 도 2 에 도시한 화합물의 구조에 대응하며, 단 표 1a 내지 표 1c 에 나타낸 바와 같은 치환체들이 존재한다.
여러 가지 화합물의 합성의 세부사항을 이하에 설명하였다.
중간체의 합성
화합물(3)의 합성에 필요한 출발 물질로서 사용된 3-페녹시벤즈알데히드는 위스콘신, 밀워키 소재의 알드리치 케미칼 컴패니로부터 입수하였다. 다른 화합물들의 합성에 필요한 중간체인 아릴옥시아릴 및 아릴티오아릴 알데히드는 다음과 같이 제조하였다.
무수 탄산 칼륨(0.12M)을 디메틸아세트아미드(100mL)중에 용해된 적절한 페놀 또는 티오페놀(0.15M)과 4-플루오로벤즈알데히드, 4-플루오로아세토페논 또는 4-플루오로프로피오페논(0.14M)의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 155℃ 에서 질소하에 환류 가열하고, 벤젠:메탄올(9:1 부피비)를 용매 시스템으로서 사용하는 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 반응의 진행을 모니터하였다. 약 5-10 시간 경과후에, 혼합물을 냉각시키고, 물(100mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하고(100mL 씩 2 회), 유기 추출물을 합쳐서 수산화나트륨 수용액(4% w/v) 및 물로 세척하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후에, 용매를 진공중에서 제거하고, 수득한 오일을 감압하에 증류시켜서 적절한 아릴옥시아릴, 아릴티오아릴 알데히드 또는 케톤을 수득하였다. 증류생성물의 순도는 벤젠:메탄올(9:1 부피비)를 용매로서 사용하는 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 조사하였다. 대표적인 중간체, 즉, 4-페녹시벤즈알데히드의1H NMR 스펙트럼은 다음과 같다: δ(CDCl3): 9.94(s,1H,CHO), 7.82-7.88(2t,2H,중앙 아릴 고리의 오르토 H), 7.38-7.46(3t,2H,중앙 아릴 고리의 메타 H), 7.20-7.27(3t,1H,중앙 아릴 고리의 파라 H), 7.03-7.12(3t,4H,말단 아릴 고리의 오르토 및 메타 H).
최종 화합물의 합성
세미카르바지드 염산염(0.01M), 아세트산 나트륨(0.01M) 및 물(10mL)의 혼합물을, 에탄올(95%, 30mL)중에 용해된 아릴옥시아릴 또는 아릴티오아릴 알데히드(0.01M)의 교반된 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1-2 시간동안 교반시키고, 그 침전을 수집하여 에테르로 세척하고, 건조시킨후 95% 에탄올로부터(화합물 3, 4b, 4e, 4h, 5b-3, 5k-e, 5v), 무수 에탄올로부터(화합물 4a, 4c, 4d, 4g, 4i, 5a, 5f-j, 5u) 또는 메탄올로부터(화합물 4f) 재결정하였다. 문헌 기재된 화합물 4a 의 융점은 219-220℃ 이다.
다양한 화합물에 대하여 제시된 융점은 보정하지 않은 것이다. 원소 분석(C,H,N)은 화합물 5n (C15H15N3O2에 대한 이론치: N, 15.60. 실측치: N, 14.80)을 제외하고는, 계산치의 0.4% 이내에 존재하였다.1H NMR 분광분석은 브루커 AM 300 FT(등록상표) NMR 기기를 사용하여 수행하였다. 박층 크로마토그래피(TLC)는 형광 지시약과 실리카겔 시트를 사용하여 수행하였다.
도 3 의 유형 15 의 화합물 합성
미치환 화합물의 합성에 필요한 3-벤질옥시벤즈알데히드는 위스콘신, 밀워키 소재의 알드리치 케미칼 컴패니로부터 입수하였다. 다른 중간체 알데히드는 다음과 같이 제조하였다.
벤조일 클로라이드 또는 4-클로로벤조일 클로라이드(0.05M)을 피리딘(100mL)중에 용해된 4-히드록시벤즈알데히드(0.04M)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 아세트산(2N, 100mL)에 주입하였다. 침전을 수집하고 수세한 후에 물-메탄올로부터 재결정하여, 각각 화합물 68 및 69 의 합성에 필요한 4-벤조일옥시벤즈알데히드 및 4-(4-클로로벤조일)벤즈알데히드를 수득하였다. 화합물 70 의 합성에 사용되는 4-페닐설포닐벤즈알데히드는 다음과 같이 제조하였다. 무수 디메틸설폭사이드(75mL)중의 나트륨 벤젠설피네이트(0.11M)과 4-플루오로벤즈알데히드(0.1M)의 혼합물을 100℃ 에서 18 시간동안 질소하에 교반시킨 후에 얼음(∼200g)위에 부었다. 침전을 수집하여 수세하고 에탄올(95% v/v)로부터 재결정하였다. 마지막으로, 벤젠설포닐 클로라이드 또는 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드(0.20M)을, 디클로로메탄(90mL) 및 트리에틸아민(3-5mL)중에 용해되어 교반된 4-히드록시벤즈알데히드(0.16M)의 용액에 0 내지 10℃ 의 온도에서 10 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 이후 15 분 경과후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 연속해서 물, 염산(10% w/v), 포화 중탄산 나트륨 용액 및 포화 염화 나트륨 용액으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시킨 후에, 용매를 제거하여 추가의 합성에 필요한 중간체 생성물을 수득하였다. 그 화합물은 벤젠:메탄올(7:3)의 용매 시스템을 사용한 TLC 분석 결과 균질한 것이었으며, 융점은 문헌 기재 값과 일치하였다.
상기 중간체 알데히드를 전술한 바와 같이 세미카르바지드와 반응시켰다.
도 3 의 유형 17 및 18 의 화합물 합성
상기 화합물들은 문헌에 기재된 방법을 사용하여 적절한 아릴옥시아릴 및 아릴티오아릴 알데히드로부터 제조하였다(디목, J.R.; 맥콜, J.M.; 운코, S.L.; 타이어, R.S.: 핸콕, D.S. Evaluation of the thiosemicarbazones of some aryl alkyl ketones and related compounds for anticonvulsant activities, Eur. J. Med. Chem. 1991, 26, 529-534; 및 디목, J.R.; 푸투코드, R.N.; 로, M.S.; 쿠알리, J.W.; 양, J.; 스테이블스, J.P. Structural modifications of the primary amino group of anticonvulsant aryl semicarbazones. Pharmazie, 1996, 51, 83-88). 반응물질들의 환류 가열 시간은 6 시간이었으며, 실온에서 반응물질을 교반하는 시간은 8, 10 및 14 시간이었다. 일례로서, 반응 혼합물을 60℃ 에서 0.5 시간동안 가열하였다. 이러한 유형의 모든 화합물들은 에탄올(95% v/v)로부터 재결정하였다.
log P 값의 측정
log P 수치는 종래 보고된 절차에 의해 측정하였으나(디목, J.R.; 필립스, O.A.; 운코, S.L.; 히키, R.A.; 튜어, R.G.; 암브로즈, S.J.; 레이드, R.S.; 머터스, B.; 탈파스, C.J. Evaluation of some Mannich bases of conjugated styryl ketones and related compounds versus the WiDr colon cancer in vitro. Eur. J. Med. Chem. 1989, 24, 217-226), 단, 용액은 1-옥탄올을 사용하고, 여기에 완충제를 첨가하여 제조하엿다. 화합물의 λmax및 ε 값은, pH 7.4 의 인산염 완충된 염수가 아닌 1-옥탄올중에서 얻었는데, 이 화합물들의 수용성이 낮기 때문이다.
실시예 2
실시예 1 에 의거하여 제조한 화합물들의 초기 항경련성 평가로서, 마우스에게 복강내 경로를 통해 화합물을 투여하므로써 본 실시예를 수행하였다. 보호 및/또는 신경 독성은 각각의 세미카르바존을 동물에게 30, 100 및 300mg/kg 의 용량으로 투여한지 0.5 및 4 시간후에 확인하였다. 그 결과는 상기 표 1a 내지 표 1c 에 제시하였다.
화합물 2a, b, 5t, v 를 제외한 모든 화합물은 MES 검색에 있어서 활성이었으며, 화합물의 60% 는 scPTZ 테스트에서 보호 효과를 제공하였다. 세미카르바존의 약 70% 가 신경독성을 나타내었다. 선택된 화합물들에 대해서 생체활성을 정량 분석하였으며, 그 데이타를 하기 표 2a 및 2b 에 제시하였다.
대부분의 화합물을 래트에의 경구 활성에 대하여 조사하였다. 초기에는 세미카르바존을 50mg/kg 의 용량으로 투여하였다. 그러나, 표 1a 내지 표 1c 에서 입증된 바와 같이, 화합물 3 을 제외하고는, 모든 화합물이 상기 용량하에서 MES 검색시 활성을 나타냈다. 현저한 경구 활성을 가진 화합물들을 구별하기 위해서, 용량을 12.5mg/kg 으로 4 배 감소시킨 결과, 모든 경우에 MES 검색에 있어서 보호가 유지되는 것으로 밝혀졌다. 표 1a 내지 1c 에 제시된 용량을 사용하면, 1/4 의 래트가 경구 투여한지 1, 2 및 4 시간후에 신경학적 결손을 나타내는 화합물 51 을 제외하고는, 0.25-4 시간의 기간동안 신경독성은 존재하지 않았다. 화합물 4e, 5b, d, g-i, n, q, r 은 표 1a 내지 1c 에 제시된 용량하에 scPTZ 검색법으로 평가하였으나, 이들은 불활성이거나(화합물 5b, d, g, i, q), 또는 최저의 활성을 나타내었다. 그 결과를 이하에 상세히 제시하였다. 선택된 화합물의 정량분석을 수행하였으며, 그 결과를 하기 표 3a 및 3b 에 나타내었다.
화합물 4b 에 대한 추가의 평가를 실시했다. 래트에게 복강내 주사한 후에, MES 및 신경독성 검색에 있어서 ED50및 TD50수치는 각각 2.37 및 80.09mg/kg 이었으므로, PI 는 33.8 인 것으로 밝혀졌다. 자극된 래트 검색법을 사용한 경우에, 상기 화합물의 ED50수치는 3.93mg/kg 이었다. 화합물 4b 의 1 일 투여 용량 100mg/kg 을 3 일동안 래트에게 경구 투여하였다. 그 후에, 간을 적출하여, 처치된 동물과 대조군의 동물의 간 조직을, 간 중량 및 마이크로좀 단백질 수율, 또한 시토크롬 P450, p-니트로아니솔, O-데메틸라제, UDP-글루쿠로노실 트랜스퍼라제, 설포트랜스퍼라제, 에톡시레소르핀 O-데에틸라제, 펜톡시레소르핀 O-데알킬라제, 글루타티온 S-트랜스퍼라제 및 퀴논 리덕타제의 효소 활성에 대해 비교하였다. 처치된 간과 대조군의 간 사이에 성질면에서 차이는 검출되지 않았다(p0.05).
화합물 4b 와 5g 를 마우스에서의 정맥내 펜틸렌테트라졸 테스트에 있어서 경련조장 활성에 대해 조사하였으며; 투여된 용량은 MES ED50이었고, 화합물 4b 와 5g 의 TD50수치는 표 2 에 제시되어 있다. 두 화합물은 모두 바람직하지 못한 수치를 나타내지 않았으며, 108mg/kg 의 용량을 사용한 경우, 화합물 4b 는 경련에 이르는 시간을 증가시켰다. 또한 화합물 4b 와 5g 를 비쿠쿨린과 피크로톡신의 마우스에의 피하 투여에 의해 유발되는 경련을 예방하는 능력에 대해 평가하였다. 세미카르바존 4b 는 이러한 2 가지 검색에 있어서 부분적인 보호를 제공하는 반면, 5g 는 불활성이었다. 또한 4b 는 마우스에의 피하 스트리키닌 테스트에서 보호 효과를 제공하지 않았다.
이러한 테스트의 상세를 이하에 제시하였다.
마우스에의 복강내 주사
표 1a 내지 표 1c 에 요약된 정보에 추가하여, 여러 가지 화합물을 마우스에게 복강내 주사하자 다양한 용량(mg/kg) 및 시간 간격하에 다음과 같은 부작용을 나타내었다. 먼저, scPTZ 검색에 있어서, 다음과 같은 화합물을 사용할 경우 간대성 근경련 반사가 관찰되었다: 화합물 4c, 30, 100; 0.5 시간 및 5f: 100, 300; 0.5 시간. 두 번째로, scPTZ 검색에서는 다음과 같은 화합물에 대해서 연속적인 발작 작용이 관찰되었다: 4c: 300; 0.5 시간; 100, 300; 4 시간; 4d: 100, 300; 0.5 및 4 시간; 4j: 100, 300, 0.5 및 4 시간; 5i: 300; 0.5 시간; 5l: 300, 0.5 및 4 시간; 5o: 100, 300; 0.5 시간 및 5s: 300; 4 시간. 4 시간 기간의 말기에, 마우스가 화합물 5o 를 300mg/kg 의 용량으로 수용한 경우 scPTZ 검색에서 연속적인 발작 작용에 이어 사망을 초래하였다.
래트에의 경구 투여
표 1a 내지 표 1c 에 제시된 용량을 사용할 경우, 몇가지 화합물은 scPTZ 검색에서 최저의 활성을 나타내었다. 이러한 화합물 및 다양한 시간에 보호되는 래트의 수는 다음과 같다: 4e:0.5, 1, 4 시간후 1/4; 5h: 4 시간후 1/4; 5n: 0.5, 1, 2 시간후 1/4 및 5r: 1,4 시간후 1/4 및 2 시간후 2/4.
래트에 있어서 화합물 4b 의 복강내 주사
래트에게 화합물 4b 를 복강내 주사한지 4 시간 경과후에 MES 검색에서 얻어진 ED50수치, 95% CI 수치 및 경사도(SE)는 다음과 같다: 2.37, 1.39-3.57 및 2.65(0.76). 또한 상응하는 TD50데이타는 80.09, 66.14-87.27 및 17.02(6.41) 이었다. 화합물 4b 를 scPTZ 검색에서 125 및 250mg/kg 으로 복강내 투여한 후에 제공되는 보호 효과는 0/2 의 래트 및 1/10 의 래트에서 나타났다.
화합물 4b 를 사용한 자극된 래트 테스트
보고된 절차(상기한 바와 같은 절차)에 의해서 자극된 래트 테스트를 수행하였다. 화합물 4b 를 경구 투여하고 동물을 2 시간 후에 전기 자극으로 공격하였다. ED50은 단계 5 로부터 단계 3 이하로 발작을 저하시키는데 소요되는 용량이며, 이러한 단계들은 각각 다음과 같이 정의된다: 단계 1 은 구강과 안면의 경련 단계이고, 단계 2 는 단계 1 에 두부의 흔들림을 수반하는 단계이고, 단계 3 은 단계 2 에 사지의 경련을 동반하는 단계이고, 단계 4 는 단계 3 에 기립(rearing)을 더한 단계이며, 단계 5 는 단계 4 에 기립과 넘어짐을 더한 단계이다. 화합물 4b 에 대한 ED50(mg/kg), 95% CI 및 경사도(SE) 수치는 다음과 같다: 3.93, 2.40-6.09 및 3.62(1.10). 3 개의 대조용 약물에 대한 ED50데이타(mg/kg, 괄호안에 95% CI 병기) 및 테스트 시간은 다음과 같다: 페니토인100, 0.25 시간; 카르바마제핀: 28.90(7.72-75.59), 1 시간 및 발프로에이트: 117.41(67.98-189.02), 0.25 시간.
래트 간에 대한 화합물 4b 의 장기간 투여의 효과
래트에게 화합물 4b 의 1 일 용량 100mg/kg 을 3 일동안 투여하였다. 간을 적출하고 평량하여, 화합물 4b 가 간 마이크로좀 시스템에 미치는 영향을 부형제(초음파 처리된 0.5% 메틸셀룰로오스)21-23만을 수용한 대조군 동물과 비교하였다.
(VI) 정기적인 정맥내 펜틸렌테트라졸 테스트에 있어서 화합물 4b 와 5g 의 평가
메틸 셀룰로오스 용액(0.5%)중의 화합물 4b 와 5g 를 마우스에게 복강내 주사하였다. 사용된 2 가지 용량은 대략 MES 테스트에서의 ED50값 및 TD50수치이었다. 1 시간 경과후에, 수중에 용해된 펜틸렌테트라졸(0.5%), 염화나트륨 및 나트륨 헤파린(10 USP 단위/mL)의 용액을 미정맥내로 0.37mL/분(4b) 및 0.34mL/분(5g)의 비율로 주입하였다. 테스트 및 대조군 동물에 대하여 주입을 개시한때부터 최초의 경련이 나타날때까지의 시간 및 간헐성 경련의 개시 시간을 시록하였다. 이 데이타로부터, 주입된 펜틸렌테트라졸의 양을 구하였다. 10 마리의 동물을 대조군으로서 사용하였으며, 각각 13mg/kg 의 용량을 투여하되, 단 화합물 4b 에 대해서는 9 마리의 동물을 사용하였다. 최초의 경련이 일어난 시간의 수치를 초 단위로 기록하였으며, mg/kg 단위의 투여된 펜틸렌테트라졸의 양(SE) 및 p 값은 다음과 같다: 4b(용량 13 mg/kg): 32.2, 32.3(1.4), 0.05; 4b(용량 108 mg/kg): 32.2, 32.6 (0.8), 0.05; 5g(용량 15mg/kg): 32.8, 32.9 (1.4), 0.05; 5g(용량 95mg/kg): 34.6, 34.6 (1.5), 0.05. 간헐성 경련을 일으키기까지의 소요 시간(초 단위), mg/kg 단위의 투여된 펜틸렌테트라졸의 양(SE) 및 p 값은 다음과 같다: 4b(용량 13mg/kg): 37.6, 37.6 (1.5), 0.05; 4b(용량 108mg/kg): 41.5, 42.1(1.4), 0.01; 5g(15mg/kg): 41.2, 41.2(2.6), 0.05; 5g(용량 95mg/kg): 44.4, 44.4 (2.5), 0.05.
(VII) 다른 화학적으로 유발된 발작 모델을 사용한 화합물 4h 및 5g 의 평가
화학적으로 경련을 조장하는 용량의 비쿠쿨린 및 피크로톡신을 마우스에게 피하 투여하기 전에, 다양한 용량의 화합물 4b 및 5g 를 마우스에게 투여하였다. 또한 화합물 4b 는 스트리키닌을 피하 투여한 후에 보호 효과에 대해서도 조사하였다. 화합물 4b 의 경우에, 피하 비쿠쿨린 테스트에서 다양한 용량(mg/kg)하에 보호된 동물의 수는 다음과 같다: 0/8(54), 3/8(108) 및 3/8(216). 피하 피크로톡신 테스트에서, 다양한 용량(mg/kg)하에 보호 효과는 다음과 같았다: 1/8(27), 5/16(108), 2/8(216). 화합물 5g 는 상기 2 가지 테스트에서 12-96mg/kg 의 용량 범위에서 전혀 효과를 나타내지 않았다. 세미카르바존 4b 는 13.5-108mg/kg 의 용량 범위를 사용한 피하 스트리키닌 테스트에서 보호 효과를 제공하지 않았다. 각각의 용량에 대하여 2 마리의 동물을 사용하되, 단, 4b 에 대한 비쿠쿨린 및 피크로톡신 테스트의 경우에는 각각의 용량에 대해 8 또는 16 마리의 동물을 사용하였다.
실시예 3
하기 표 4a 내지 표 4c 에 제시한 바와 같은 구조를 가진 화합물을 제조하였다. 열거된 화합물은 동일한 첫 번째 숫자(12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18)로 표시한 도 3 에 도시한 화합물에 상응하며, 단, 그 치환체는 표 4a 내지 표 4c 에 제시한 바와 같다.
상기 화합물들은 다음과 같이 합성하였다. 화합물 4(R1= C2H5; R2=H)의 합성에 필요한 2-페녹시프로피오페논을 분리시키고자 하는 시도는 성공적이었지만, 반응은 일정하게 여러 가지 화합물들의 형성을 유발한다. 중간체 알데히드 및 케톤을 세미카르바지드(13-16), 티오세미카르바지드(17a,c), 아미노구아니딘(17b,d), 포름산 히드라지드(18a,e), 아세트산 히드라지드(18b), 카르보히드라지드(18c) 또는 옥삼산 히드라지드(18d)와 반응시켰다.
화합물 13-18 의 초기 항견련성 평가를 다음과 같이 수행하였다. 30, 100 및 300mg/kg 의 용량을 복강내 경로를 통해 마우스에게 주사하고, 투여한지 1/2 및 4 시간후에 MES, scPTZ 및 신경독성 검색에 대해 평가하였다. 그 결과는 상기 표 4a 내지 표 4c 에, 비교용으로 포함시킨 화합물 12a-e 에 대한 데이타와 함께 제시하였다.
선택된 화합물들의 활성의 정량분석을 수행하였으며, 그 결과를 하기 표 5a 및 표 5b 에 제시하였다.
대부분의 세미카르바존 및 유사체를 래트에게 경구 투여한 후에 MES 및 신경독성 테스트로서 평가하였다. 표 4a 내지 표 4c 에 제시된 용량에서, 신경독성은 존재하지 않았으며, scPTZ 검색에서 조사된 화합물중 일부는 불활성이거나 극소한 보호 효과만을 제공하였다. 그러므로, 표 4a 내지 표 4c 에는 MES 데이타만을 제시하였다. 경구 MES 검색에 있어서 몇가지 화합물의 ED50수치를 하기 표 6a 내지 표 6c 에 제시하였다.
대표적인 화합물의 최종적인 약리학적 평가는 간질 닭 모델을 사용하여 수행하였다.6이 경우에, 간헐적인 빛의 자극에 의해 유발된 경련은 인체에 사용된 것과 유사한 혈중 농도하의 여러 가지 항경련 화합물에 의해 예방되는 것으로 밝혀졌다. 2 가지 시리즈의 화합물을 산소 또는 황원자가 2 개의 아릴 고리 사이의 바람직한 스페이서 원자인지 여부를 관찰할 목적으로 조사하였으며, 또한 래트 경구 검색 및 마우스 복강내 검색에서 얻은 ED50수치를 서로 비교하였다. 에테르 12a-d 의 ED50값은 각각 1.5, 2.5, 1.0 및 2.0mg/kg 이었으며, 동일한 아릴 치환 패턴을 가진 티오에테르, 즉, 화합물 16a, 15a, 16b,c 에 있어서 그 수치는 각각 1.5, 2.5, 1.0 및 1.5mg/kg 이었다. 그러므로, 효능은 스페이서 기로서 산소 또는 황 원자가 사용되는 지의 여부에 무관하다. 래트 경구 검색에 있어서 화합물 12a, 15a, 16a 에 대한 ED50값은 1-5mg/kg 범위인 반면, 마우스 복강내 테스트에 있어서 화합물 12a, 15a, 16b, c 에 대해 그 수치는 약 15-25 mg/kg 이었다. 그러므로, 간질 닭 모델로부터 얻은 결과는 래트 경구 검색에서 제공되는 데이타와 대등하다.
Claims (15)
- 하기 화학식 1 로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염:화학식 1상기 식중, R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 상이한 것으로서, 각각 수소원자 또는 할로겐 원자, 또는 C1-9알킬, C3-9시클로알킬, 시아노, C1-9알콕시 또는 C6-10아릴옥시기를 나타내고; R5는 수소원자 또는 C1-9알킬, C3-9시클로알킬 또는 C6-10아릴기를 나타내며; X 는 산소 또는 황원자이되, 단, R1, R2, R3, R4및 R5가 전부 수소원자인 화합물은 제외한다.
- 제 1 항에 있어서, R1과 R2는 동일하거나 상이한 것으로서, 각각 수소원자 또는 할라이드를 나타내고, R3와 R4는 각각 수소원자이고, R5는 수소원자 또는 C1-3 알킬이며, X 는 O 또는 S 인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R1과 R2는 수소원자 또는 플루오르이고, R5는 수소원자이며, X 는 산소원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 4-(4'-플루오로페녹시)벤즈알데히드 세미카르바존 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염.
- 4-(티오페녹시)벤즈알데히드 세미카르바존 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염.
- 하기 화학식 1 로 표시되는 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 것을 특징으로 하는, 중추 신경계 질환을 치료하기 위한 조성물:화학식 1상기 식중, R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 상이한 것으로서, 각각 수소원자 또는 할로겐 원자, 또는 C1-9알킬, C3-9시클로알킬, 시아노, C1-9알콕시 또는 C6-10아릴옥시기를 나타내고; R5는 수소원자 또는 C1-9알킬, C3-9시클로알킬 또는 C6-10아릴기를 나타내며; X 는 산소 또는 황원자이다.
- 제 6 항에 있어서, R1과 R2는 동일하거나 상이한 것으로서, 각각 수소원자 또는 할라이드를 나타내고, R3와 R4는 각각 수소원자이고, R5는 수소원자 또는 C1-3 알킬이며, X 는 O 또는 S 인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 6 항에 있어서, R1과 R2는 수소원자 또는 플루오르이고, R5는 수소원자이며, X 는 산소원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 6 항에 있어서, 상기 화합물이 4-(4'-플루오로페녹시)벤즈알데히드 세미카르바존 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 6 항에 있어서, 상기 화합물이 4-(티오페녹시)벤즈알데히드 세미카르바존 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 상응하는 (티오)페놀과 플루오로벤즈알데히드 또는 플루오로아릴케톤을 용매중에서 탄산 칼륨의 존재하에, 100 내지 200℃ 범위의 온도에서, 비-산화성 기체하에 반응시키므로써, 중간체인 아릴옥시- 또는 아릴티오-아릴알데히드 또는 케톤을 형성시키는 단계, 상기 중간체를 추출하는 단계, 및 상기 중간체를 세미카르바지드와 반응시킨 후에, 형성된 목적 화합물의 침전을 수집하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 1 로 표시되는 화합물의 제조 방법:화학식 1상기 식중, R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 상이한 것으로서, 각각 수소원자 또는 할로겐 원자, 또는 C1-9알킬, C3-9시클로알킬, 시아노, C1-9알콕시 또는 C6-10아릴옥시기를 나타내고; R5는 수소원자 또는 C1-9알킬, C3-9시클로알킬 또는 C6-10아릴기를 나타내며; X 는 산소 또는 황원자이되, 단, R1, R2, R3, R4및 R5가 전부 수소원자인 화합물은 제외한다.
- 벤조일 클로라이드 또는 4-클로로벤조일 클로라이드를 피리딘중에 용해된 4-히드록시벤즈알데히드의 용액에 첨가하므로써 중간체 알데히드를 형성시키는 단계, 상기 반응 혼합물을 아세트산에 주입하는 단계, 침전을 수집하는 단계 및 상기 침전을 재결정하여 4-벤질옥시벤즈알데히드 또는 4-(4-클로로벤조일옥시)벤즈알데히드를 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 1 로 표시되는 화합물의 제조 방법:화학식 1상기 식중, R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 상이한 것으로서, 각각 수소원자 또는 할로겐 원자, 또는 C1-9알킬, C3-9시클로알킬, 시아노, C1-9알콕시 또는 C6-10아릴옥시기를 나타내고; R5는 수소원자 또는 C1-9알킬, C3-9시클로알킬 또는 C6-10아릴기를 나타내며; X 는 산소 또는 황원자이되, 단, R1, R2, R3, R4및 R5가 전부 수소원자인 화합물은 제외한다.
- 중추 신경계 질환에 걸린 인체 또는 동물을 치료하는 방법에 있어서, 유효량의 하기 화학식 1 로 표시되는 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용되는 염을 상기 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 방법:화학식 1상기 식중, R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 상이한 것으로서, 각각 수소원자 또는 할로겐 원자, 또는 C1-9알킬, C3-9시클로알킬, 시아노, C1-9알콕시 또는 C6-10아릴옥시기를 나타내고; R5는 수소원자 또는 C1-9알킬, C3-9시클로알킬 또는 C6-10아릴기를 나타내며; X 는 산소 또는 황원자이다.
- 제 12 항에 있어서, 상기 질환이 경련 또는 발작을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 12 항에 있어서, 상기 질환이 간질 발작을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
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