CZ387497A3 - Semikarbazony mající CNS aktivitu, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky, které je obsahují - Google Patents
Semikarbazony mající CNS aktivitu, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky, které je obsahují Download PDFInfo
- Publication number
- CZ387497A3 CZ387497A3 CZ973874A CZ387497A CZ387497A3 CZ 387497 A3 CZ387497 A3 CZ 387497A3 CZ 973874 A CZ973874 A CZ 973874A CZ 387497 A CZ387497 A CZ 387497A CZ 387497 A3 CZ387497 A3 CZ 387497A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydrogen
- semicarbazone
- benzaldehyde semicarbazone
- benzaldehyde
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 30
- 150000003349 semicarbazides Chemical class 0.000 title description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 122
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 50
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 50
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 20
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 20
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- -1 C3-9cycloalkyl Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 10
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 12
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MHUUDVZSPFRUSK-UHFFFAOYSA-N [[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(C=NNC(=O)N)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 MHUUDVZSPFRUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- KQSDBATZVOQQQY-UHFFFAOYSA-N (4-formylphenyl) 4-chlorobenzoate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C=O)C=C1 KQSDBATZVOQQQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KYZWJGYDXCOKRS-UHFFFAOYSA-N (4-formylphenyl) benzoate Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 KYZWJGYDXCOKRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C=O ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical compound NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 4
- BHPATIXAOIQWHQ-QGMBQPNBSA-N [(e)-[4-(2,4-difluorophenoxy)phenyl]methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(/C=N/NC(=O)N)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1F BHPATIXAOIQWHQ-QGMBQPNBSA-N 0.000 claims 2
- LMOPONJGKKKIHW-QGMBQPNBSA-N [(e)-[4-(2,5-difluorophenoxy)phenyl]methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(/C=N/NC(=O)N)=CC=C1OC1=CC(F)=CC=C1F LMOPONJGKKKIHW-QGMBQPNBSA-N 0.000 claims 2
- OIHIIODTSOYPTR-QGMBQPNBSA-N [(e)-[4-(2,6-difluorophenoxy)phenyl]methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(/C=N/NC(=O)N)=CC=C1OC1=C(F)C=CC=C1F OIHIIODTSOYPTR-QGMBQPNBSA-N 0.000 claims 2
- FXGVKAGWKGONDY-RQZCQDPDSA-N [(e)-[4-(2-fluorophenoxy)phenyl]methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(/C=N/NC(=O)N)=CC=C1OC1=CC=CC=C1F FXGVKAGWKGONDY-RQZCQDPDSA-N 0.000 claims 2
- ZUTQBSQKJGTKCW-LICLKQGHSA-N [(e)-[4-(2-methylphenoxy)phenyl]methylideneamino]urea Chemical compound CC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(\C=N\NC(N)=O)C=C1 ZUTQBSQKJGTKCW-LICLKQGHSA-N 0.000 claims 2
- JDSAPELXZAXKBB-QGMBQPNBSA-N [(e)-[4-(3,4-dichlorophenoxy)phenyl]methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(/C=N/NC(=O)N)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 JDSAPELXZAXKBB-QGMBQPNBSA-N 0.000 claims 2
- RMNIZJBVMFHIGN-QGMBQPNBSA-N [(e)-[4-(3,4-difluorophenoxy)phenyl]methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(/C=N/NC(=O)N)=CC=C1OC1=CC=C(F)C(F)=C1 RMNIZJBVMFHIGN-QGMBQPNBSA-N 0.000 claims 2
- SKSVDBVQOMQIQU-LICLKQGHSA-N [(e)-[4-(3-methylphenoxy)phenyl]methylideneamino]urea Chemical compound CC1=CC=CC(OC=2C=CC(\C=N\NC(N)=O)=CC=2)=C1 SKSVDBVQOMQIQU-LICLKQGHSA-N 0.000 claims 2
- WFKAOJIZWYQQOA-RQZCQDPDSA-N [(e)-[4-(4-bromophenoxy)phenyl]methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(/C=N/NC(=O)N)=CC=C1OC1=CC=C(Br)C=C1 WFKAOJIZWYQQOA-RQZCQDPDSA-N 0.000 claims 2
- GVGKJCSRQCWHIH-WOJGMQOQSA-N [(e)-[4-(4-ethylphenoxy)phenyl]methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1OC1=CC=C(\C=N\NC(N)=O)C=C1 GVGKJCSRQCWHIH-WOJGMQOQSA-N 0.000 claims 2
- BINXDPOTJMIGSI-RQZCQDPDSA-N [(e)-[4-(4-iodophenoxy)phenyl]methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(/C=N/NC(=O)N)=CC=C1OC1=CC=C(I)C=C1 BINXDPOTJMIGSI-RQZCQDPDSA-N 0.000 claims 2
- LPTHMNSRTDOFIV-LSCVHKIXSA-N [(z)-[4-(2,3-difluorophenoxy)phenyl]methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(\C=N/NC(=O)N)=CC=C1OC1=CC=CC(F)=C1F LPTHMNSRTDOFIV-LSCVHKIXSA-N 0.000 claims 2
- OUVRQJKXNVXDLL-MFOYZWKCSA-N [(z)-[4-(3-fluorophenoxy)phenyl]methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(\C=N/NC(=O)N)=CC=C1OC1=CC=CC(F)=C1 OUVRQJKXNVXDLL-MFOYZWKCSA-N 0.000 claims 2
- NDIGMDVZEBQULC-UHFFFAOYSA-N [[4-(2-bromo-4-fluorophenoxy)phenyl]methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(C=NNC(=O)N)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1Br NDIGMDVZEBQULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PBMYGBVDLKMNHS-UHFFFAOYSA-N [[4-(2-chloro-4-fluorophenoxy)phenyl]methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(C=NNC(=O)N)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1Cl PBMYGBVDLKMNHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XWCJEYYRESWLGB-UHFFFAOYSA-N [[4-(4-butan-2-ylphenoxy)phenyl]methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(C(C)CC)=CC=C1OC1=CC=C(C=NNC(N)=O)C=C1 XWCJEYYRESWLGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VYCHOERZTGRWHO-UHFFFAOYSA-N [[4-(4-chloro-2-fluorophenoxy)phenyl]methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(C=NNC(=O)N)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1F VYCHOERZTGRWHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KGCLQYJJYBYXOV-UHFFFAOYSA-N [[4-(4-chlorophenyl)sulfanylphenyl]methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(C=NNC(=O)N)=CC=C1SC1=CC=C(Cl)C=C1 KGCLQYJJYBYXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IJCJKVOENIBZPH-UHFFFAOYSA-N [[4-(4-cyanophenoxy)phenyl]methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(C=NNC(=O)N)=CC=C1OC1=CC=C(C#N)C=C1 IJCJKVOENIBZPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JOMLNPAVOCOQIE-UHFFFAOYSA-N [[4-(4-fluorophenyl)sulfanylphenyl]methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(C=NNC(=O)N)=CC=C1SC1=CC=C(F)C=C1 JOMLNPAVOCOQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QKHHNTODWRRCQH-UHFFFAOYSA-N [[4-(4-methylphenyl)sulfanylphenyl]methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1SC1=CC=C(C=NNC(N)=O)C=C1 QKHHNTODWRRCQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ACJTZJXCRJAKMZ-UHFFFAOYSA-N [[4-(4-propylphenoxy)phenyl]methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(CCC)=CC=C1OC1=CC=C(C=NNC(N)=O)C=C1 ACJTZJXCRJAKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SBZXKBVAQSBMJO-UHFFFAOYSA-N [[4-(4-tert-butylphenoxy)phenyl]methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1OC1=CC=C(C=NNC(N)=O)C=C1 SBZXKBVAQSBMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 2
- AKGUXECGGCUDCV-UXBLZVDNSA-N [(e)-benzylideneamino]urea Chemical compound NC(=O)N\N=C\C1=CC=CC=C1 AKGUXECGGCUDCV-UXBLZVDNSA-N 0.000 claims 1
- KITYRHYSAFLDAL-UHFFFAOYSA-N [[4-(4-bromophenyl)sulfanylphenyl]methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(C=NNC(=O)N)=CC=C1SC1=CC=C(Br)C=C1 KITYRHYSAFLDAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 abstract description 12
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 abstract description 9
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 abstract description 9
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 abstract description 7
- 125000006545 (C1-C9) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 33
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 23
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 22
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 22
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 22
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 22
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 20
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 11
- 150000007659 semicarbazones Chemical class 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 6
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 6
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- LHNKBXRFNPMIBR-UHFFFAOYSA-N Picrotoxin Natural products CC(C)(O)C1(O)C2OC(=O)C1C3(O)C4OC4C5C(=O)OC2C35C LHNKBXRFNPMIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005325 aryloxy aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 4
- VJKUPQSHOVKBCO-AHMKVGDJSA-N picrotoxin Chemical compound O=C([C@@]12O[C@@H]1C[C@]1(O)[C@@]32C)O[C@@H]3[C@H]2[C@@H](C(=C)C)[C@@H]1C(=O)O2.O=C([C@@]12O[C@@H]1C[C@]1(O)[C@@]32C)O[C@@H]3[C@H]2[C@@H](C(C)(O)C)[C@@H]1C(=O)O2 VJKUPQSHOVKBCO-AHMKVGDJSA-N 0.000 description 4
- 230000000216 proconvulsive effect Effects 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 3
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 3
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 2
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009346 Clonus Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 2
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 ZDPAWHACYDRYIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIJNVLLXIIPXQT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 QIJNVLLXIIPXQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHZCYZMNFBGXAC-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-chloro-2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-7-(2-piperazin-1-ylpyridin-4-yl)-3,4-dihydro-2h-pyrido[2,3-b]pyrazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C=C1CN1C2=CC(C=3C=C(N=CC=3)N3CCNCC3)=CN=C2NCC1 AHZCYZMNFBGXAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MOKRDWKSHLLYKM-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinyl-2-oxoacetamide Chemical compound NNC(=O)C(N)=O MOKRDWKSHLLYKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLLRPQWLASQXSI-UHFFFAOYSA-N 3-(4b,8a,9,9a-tetrahydro-4aH-pyrido[2,3-b]indol-4-ylamino)phenol Chemical compound Oc1cccc(NC2=CC=NC3NC4C=CC=CC4C23)c1 YLLRPQWLASQXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRLGCTNJRREZHZ-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxybenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 MRLGCTNJRREZHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAICGBJIBWDEIZ-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 JAICGBJIBWDEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFZOVFCBBFJMNV-UHFFFAOYSA-N 4-(benzenesulfonyl)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OFZOVFCBBFJMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010039931 4-nitroanisole O-demethylase Proteins 0.000 description 1
- QWLHJVDRPZNVBS-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxybenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 QWLHJVDRPZNVBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKIYPFZZDQLNMP-UHFFFAOYSA-N 5-pentyl-2h-tetrazole Chemical compound CCCCCC=1N=NNN=1 OKIYPFZZDQLNMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 7-[4-[[(3z)-3-[4-amino-5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidin-2-yl]imino-5-fluoro-2-oxoindol-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(\N=C/3C4=CC(F)=CC=C4N(CN4CCN(CC4)C=4C(=CC=5C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=5C=4)C4CC4)F)C\3=O)=NC=2)N)=C1 RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 0.000 description 1
- UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-(4-hydroxybutyl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCCCO)C3=CC=CC=C3C2=C1 UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010056476 Corneal irritation Diseases 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000016354 Glucuronosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010092364 Glucuronosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000021966 Motor seizure Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- AKQOBHZKBDHWQI-BZEFIUHZSA-N O[C@H]1C[C@@H](CCC1)N1C(C2(C3=C1N=C(N=C3)NC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC([2H])([2H])[2H])CC2)=O Chemical compound O[C@H]1C[C@@H](CCC1)N1C(C2(C3=C1N=C(N=C3)NC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)NC([2H])([2H])[2H])CC2)=O AKQOBHZKBDHWQI-BZEFIUHZSA-N 0.000 description 1
- 102000006936 Quinone Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108010033005 Quinone Reductases Proteins 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000004896 Sulfotransferases Human genes 0.000 description 1
- 108090001033 Sulfotransferases Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GZGFWFKRWZLNPA-UHFFFAOYSA-N [(4-phenylsulfanylphenyl)methylideneamino]urea Chemical compound C1=CC(C=NNC(=O)N)=CC=C1SC1=CC=CC=C1 GZGFWFKRWZLNPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical class NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N carbonyl dihydrazine Chemical compound NNC(=O)NN XEVRDFDBXJMZFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028502 clonic seizure Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940126115 compound 4f Drugs 0.000 description 1
- 229940127108 compound 5g Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N formohydrazide Chemical compound NNC=O XZBIXDPGRMLSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical class [H]C#[*] 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- CHLCPTJLUJHDBO-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenesulfinate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)C1=CC=CC=C1 CHLCPTJLUJHDBO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000003583 thiosemicarbazides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
- C07C281/06—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides
- C07C281/08—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones
- C07C281/14—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones the carbon atom being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
- A61K31/175—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine having the group, >N—C(O)—N=N— or, e.g. carbonohydrazides, carbazones, semicarbazides, semicarbazones; Thioanalogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
Tento vynález se týká semikarbazonových sloučenin majících aktivitu v centrálním nervovém systému (CNS) a farmaceutických přípravků obsahujících takové sloučeniny. Přesněji, vynález se týká semikarbazonů majících antikonvulzivní vlastnosti a použití takových semikarbazonů pro léčbu nebo pro prevenci křečí a záchvatů u lidí a zvířat.
Dosavadní stav techniky
Mnoho let existuje velký zájem o identifikaci léčiv, která vykazují aktivitu v centrálním nervovém systému u lidí a zvířat a která jsou, konkrétně, antikonvulsiva používaná pro léčbu nebo pro prevenci epileptických záchvatů a jiných poruch centrálního nervového systému.
Dřívější studie provedená jedním z předkladatelů tohoto vynálezu (Dimmock et al., J. Med. Chem., 1993, 36, str. 2243 2252) ukázala, že mnoho arylsemikarbazonů podle obecného vzorce A h2n-
[A] má antikonvulsivní aktivitu ve vyšetření maximálního elektrošoku (MES) a ve subkutáním pentylenetetrazolovém (scPTZ) vyšetření,pokud jsou podány intraperitoneálním způsobem myším. Tyto vyšetření jsou testovací systémy vyvinuté pro detekci sloučenin,které budou poskytovat ochranu před generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty a generalizovanými absencemikřečemi, v příslušném pořadí. MES vyšetření a scPTZ vyšetření popsal Králi et al., v Antiepileptic drug devolopment: II. Anticonvulsant drug screening, Epilepsia,1978, 19: 409 - 428; tento popis je zde uveden jako odkaz.
Nicméně, sloučeniny podle vzorce A vykazují neurotoxicitu, když jsou podány tímto způsobem a ukazatel ochrany (PI, jmenovitě TD50/ED50) deseti representativních sloučenin byl nízký.
Existuje proto potřeba sloučenin vykazujících o mnoho lepší antikonvulsivní účinky s redukovanou toxicitou.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je poskytnutí sloučenin majících aktivitu v centrálním nervovém systému.
Jiným předmětem vynálezu je poskytnutí farmaceutických kompozic, které mají dobrou antikonvulsivní aktivitu a akceptovatelnou neurotoxicitu.
Ještě jiným předmětem vynálezu je poskytnout způsob pro léčbu křečí u lidských a zvířecích pacientů bez produkce nepřijatelných vedlejších účinků.
• · • « · · vynálezu je poskytnuta aspektu předkládaného obecného vzorce I
Podle jednoho sloučenina podle
kde: Rl, r2, r3 a r4 mohou být stejné nebo odlišné a každý znamená atom vodíku nebo halogenu, nebo Ci-galkyl, Cs-gcykloalifatickou, kyano, Ci-galkoxy nebo Cg-ioaryloxy skupinu; znamená atom vodíku nebo C1-9 alkyl, C3-gcykloalkyl nebo C6-ioaryl skupinu; a X je vodík nebo síra. Ve sloučenině podle předkládaného vynálezu mohou být alkylové substituenty, pokud jsou přítomné, s přímým řetězcem nebo s rozvětveným řetězcem.
Mělo by být nicméně zmíněno, že sloučenina podle vzorce I, výše, ve které jsou Rl, r2, r3, r4 a r5 všechny vodík, je známa od Tomita et al., Synthesis of Aldehyde Derivatives Containing a Diphenyl Ether Nucleus, J. Pharm. Soc. Japan, 1955, 75: 1021 - 1023, ale tento odkaz nepopisuje antikonvulsivní vlastnosti sloučeniny.
Podle jiného aspektu předkládaného vynálezu je zde poskytnuta kompozice obsahující sloučeninu podle obecného vzorce I a farmaceuticky akceptovatelné ředidlo, přísadu nebo nosič.
Podle ještě jiného aspektu předkládaného vynálezu je zde poskytnut způsob pro léčbu onemocnění centrálního nervového • · systému u lidských nebo u zvířecích pacientů, který obsahuje podání účinného množství sloučeniny podle obecného vzorce I uvedenému pacientovi.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podány orálně a mohou vykazovat velmi vysokou účinnost proti CNS křečím, např. mohou mít hodnoty ED50 (pro vyšetření maximálního elektrošoku u krys) v rozsahu 1-5 mg/kg (častěji v rozsahu 2 - 3 mg/kg), zatímco nevykazují neurotoxicitu při maximální použité dávce (např. 500 mg/kg), což vede k mimořádně výhodným hodnotám indexu ochrany (PI).
Zdá se, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu účinkují jedním nebo více mechanismy, které jsou odlišné od mechanismů běžných antikonvulsivních léčiv. Kromě toho, sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být bez některých nevýhod běžných antikonvulsivních léčiv, protože prokonvulsivní vlastnosti a účinky na aktivitu jistých jaterních enzymů nejsou přítomné u alespoň některých sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 je zjednodušená representace určeného receptorového místa s různými vazebnými regiony pro sloučeniny podle předkládaného vynálezu;
Obrázek 2 ukazuje základní skeletální struktury pro vyjádření sloučenin vyjmenovaných v tabulkách 1 až 3; a
Obrázek 3 ukazuje základní chemické struktury pro vyjádření sloučenin vyjmenovaných v tabulkách 4 až 6.
• · • · • · · · · · ·
Příklady provedení vynálezu
Způsoby syntesy
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu a sloučeniny mající příbuznou strukturu mohou být syntetizovány různými chemickými způsoby, např. modifikací metody, kterou popsal Yeager et al., (A Convenient Method for the Preparation of 4-Aryloxyphenols, Synthesis, 1991, str. 63 - 68; jehož objev je zde uveden jako odkaz). Yeager et al. popisují proces pro produkci aryloxybenzaldehydů nebo aryloxyarylketonů. Tyto intermediáty mohou být potom reagovány se semikarbazidy. Tento způsob je ilustrován reakčním schématem uvedeným níže:
R3
• H O
Reakční schéma ukázané výše vyžaduje tvorbu intermediátů aryloxy- nebo arylthio-benzaldehydů nebo ketonů reakcí vhodných fenolů nebo thiofenolů s fluorobenzaldehydem nebo • · · · · · · · · • · rt »»·· · · · ·
6« · · ·· ······ ···· ··« ··· · « fluoroarylketony ve vhodném rozpouštědle (např.
dimethylacetamidu) za přítomnosti bezvodého uhličitanu draselného při teplotách v rozmezí od 100 do 200 °C za atmosferického tlaku neoxidačního plynu (např. dusíku) s refluxem po dobu 5-10 hodin. Po ochlazení a přidání vody může být meziproduktová sloučenina extrahována organickým rozpouštědlem (například chloroformem) a může být sušena. Meziprodukty aryloxy(thio)benzaldehydy, aryloxy(thio)arylketony jsou potom přeměněny na požadované semikarbazony reakcí s semikarbazidem ve vodném ethanolovém roztoku po dobu jedné až několika hodin při okolní teplotě, a vzniklá sraženina konečného produktu je potom odebrána a rekrystalizována.
Výchozí materiály, které jsou obecně reagovány ve stechiometrických množstvích, jsou sami o sobě komerčně dostupné produkty a mohou být získány od Aldrich Chemical Company, Milwaukee, USA.
Struktury
Bez úmyslu omezit vynález na určitou teorii se soudí, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují svou antikonvulsivní aktivitu navázáním svých molekul v předpokládaném receptorovém místě v mozku člověka nebo zvířete, a soudí, že takové interakce probíhají ve třech oblastech reeeptoru,jmenovitě na vazebném místě pro aryl, ve vodíkové vazebné oblasti a v distálním vazebném místě jak je ilustrováno na obrázku 1.
těchto místech se soudí, že reagují s proximálním arylovým kruhem (kruh po semikarbazonové skupině), semikarbazonovou (H2NCONHN=) skupinou samotnou a s distálním arylovým kruhem sloučeniny, v příslušném pořadí. Přítomnost distálního arylového kruhu jisté substituentové skupiny na distálním a, v menším rozsahu, proximálním arylovém kruhu sloučenin podle předkládaného vynálezu zpevňuje připojení molekuly na receptor a tak zvyšuje účinnost sloučenin.
Systematická syntesa a hodnocení sloučenin podle vzorce I a sloučenin s blízce příbuznou strukturou odhalila následující obecné zásady:
(i) Substituce methinového vodíku připojeného na karbiminový ^uhlíkový atom většími skupinami neovlivňuje signifikantně antikonvulsivní aktivitu sloučenin; (ii) umístění aryloxy nebo arylthio skupiny v orto nebo meta pozicích proximálního kruhu vede ke snížení nebo ke ztrátě antikonvulsivní aktivity; (iii) substituce etherového kyslíku sírou nebo sulfonyloxy skupinami vede ke sloučeninám s podobnými antikonvulsivními aktivitami, zatímco jiné spojovací atomy snižují antikonvulsivní účinost;
(iv) zmenšení velikosti substituentů na distálním arylovém kruhu vede ke zvýšení antikonvulsivní aktivity; a (v) antikonvulsivní aktivita je vyšší, pokud je alespoň jeden ze substituentů na distální alkyl skupině v para pozici.
Proto, sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které jsou zejména preferovány jsou ty, kde R1 a R2 jsou vodík nebo halogen (nejlépe fluor), R3, R4 jsou každý vodík a Rs je vodík nebo Ci3 alkyl a X je 0 nebo S (nejlépe 0).
Zejména preferovanými sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou 4-(4'-fluorofenoxy)benzaldehyd semikarbazon a 4-(thiofenoxy)benzaldehyd semikarbazon. Tyto sloučeniny vykazují vysokou aktivitu v MES vyšetření, nízkou toxicitu a umožňují ochranu ve vyšetření dráždění rohovky u krys bez negativních vlastností, jako jsou prokonvulsivní vlastnosti.
Mimochodem, vyšetření dráždění krys je popsáno R.J. Racine v Modification of Seizure activity by Electrical Stimulation. II. Motor Seizure, Electroencaphalogr. Clin. Neurofysiol., 1972,
32: 281 - 294, a G. Skeen et al., v Devolopment of Kindled Seizures Following Electrical Stimulation via the Cornea, Soc. Neurosci., 1990, 16(1), 307; jejichž objevy jsou zde uvedeny jako odkaz.
Fyziologická aktivita
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou mít v některých případech dosti vysokou neurotoxicitu, pokud jsou injikovány intraperitoneálně myším. Například, neurotoxicita byla zjištěna u asi 65% testovaných sloučenin a kvantifikace bioaktivit sloučenin podle předkládaného vynálezu ukázala PI v rozsahu od 2 do 14 v MES vyšetření a 1 - 3 v scPTZ vyšetření. Nicméně, bylo zjištěno, že taková neurotoxicita zmizí nebo je redukována na akceptovatelnou hladinu, pokud jsou sloučeniny podány orálně krysám. Kromě toho, zatímco sloučeniny vykazují vysokou aktivitu jak v MES vyšetření, tak v scPZT vyšetření, pokud jsou podány intraperitoneálně, aktivita v MES vyšetření zůstává vysoká při orálním podání sloučeniny, zatímco aktivita v scPZT vyšetření se může snížit. Například, pro sloučeninu
4-(4'-fluorofenoxy)benzaldehyd semikarbazon, orální dávkování u krys produkovalo hodnoty ED__o v orálním vyšetření u krys 1,59 mg/kg a PI vyšší než 315. Nicméně, sloučenina neposkytovala ochranu v scPTZ vyšetření v dávce 125 mg/kg a pouze 10% krys • · · · » · · <
» * *« bylo chráněno při dávce 250 mg/kg. Absence neurotoxicity při použité maximální dávce (500 mg/kg) vedla k akceptovatelně vysokému indexu ochrany.
Podání
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podány orálně lidem, výhodně v dávkách 50 - 70 mg/kg, obecně ve formě kompozic s inertními farmaceuticky akceptovatelnými sloučeninami, například s ředidly (např. dihydratem fosforečnanu vápenatého, dihydratem síranu vápenatého, celulosou, dextrosou, laktosou, manitolem, škrobem, sorbitolem, sacharosou a na sacharose založených materiálech), pojivý a adhesivy (např. akacií, deriváty celulosy, želatinou, glukosou, polyvinylpyrolidonem (PVP), algináty, sorbitolem, preželatinizovaným škrobem nebo škrobovou pastou a tragantem), desintegrujícími látkami (např. alginaty, celulosou a deriváty celulosy, jíly, zesilovaným PVP, škrobem a škrobovými deriváty), lubrikanty (např. polyethylenglykoly, stearovými kyselinami, solemi a deriváty, surfaktanty, talkem a vosky), kluznými látkami (např. kukuřičným škrobem, deriváty oxidu křemičitého a talkem), a barvivý, příchutěmi a sladidly (např. FD&C a D&C barvy a mořidly, ochucenými oleji a sprayem sušenými příchutěmi, arteficielními sladidly a přirozenými sladidly).
Kompozice mohou být připraveny v jakkoliv běžné formě pro orální podání, např. ve formě prášků, kapslí, tablet, kaplet, lozengů, roztoků, sirupů atd.
Vynález je popsán podrobněji v následujících příkladech, které nejsou míněny jako omezení rozsahu vynálezu.
• · • · · ··· ···· ·· · ···· · ί · · • · · ·· ······ · ·· · · ··· ··· ··· • · · ·· · ·· ··
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Sloučeniny 2a až 5 v ukázané v tabulce 1, dále, byly syntetizovány dřivě zmíněnou metodou. Struktury vyjmenovaných sloučenin odpovídají strukturám ukázaným na obrázku 2 identifikovaným stejným prvním číslem (2, 3, 4 nebo 5) a pouze substituenty jsou identifikovány v tabulce 1.
JS xr
JS
CM —· xr — CM xr xr χτ xr xr xr —· χτ χτ xr xř xr xr m
Tabulka 1. Arylové substituenty, fyzikální data a antikonvulsivní hodnocení po intraperítoneální injekci myším a orálním podání krysám sloučenin v sériích 2-5
.3
-JO s
I-i < δ < «β .3 i
Si
CM — xr xr xr xr xr xr
J3 vr>
O
J3 ir>
CM
O
JC xr
JC vn JC xr
JC vn
O
JC xr
JC vn
Ó
O O O «η m vn o oo o xr xr rm xr xr xr xr xr i cM xř
O O O «η «η vn o o o vn vn vn o
• 2 » Γ*Ί o
o o o — mm
O V) Ό VO
O xr o
o o o mm —
O — vo ro vn
| Os | cm | <n | «η | vo | VO | CM | τ , | |
| Os | ·—< | CM | CM | m | CM | CM | CM | CM |
| < | CM | CM 1 | CM | CM | CM | CM | CM | CM |
| OO | o | xr | xr | cA | »A | vn | 1 | 1 Os |
| Os | *· | CM | CM | m | CM | CM | CM | |
| ** | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM |
u. X xr
U
I xr
CQ
I xr
I xr
SC
O
I
4-CAH< 280 72 - 300 - 300 - 300 12.5
-°i cm!
ml
31
Ol xrl i -3 <31 • · ·»· · • ·
Tj-
i.
σ
-w *
-O ►»
-C tj·
JC
Ol vn o
vn
OJ
O
J3 tj· j= vn o
tJJ2
Vn
O
TT •E vn
O
Φ — tj· tj- tjtj· ~ tj- tí tjTj· ! Tt Tf Tj: Tt tj- xf ! ! CN N Tí
O vn
O vn vn oi o
Vn o
vn
o cn
O cn o
o cn
o vo vn vn o
tjOJ OJ TJ- tJ·
| O | o | o | o | |
| OJ | Μ—1 | OJ | cn | |
| OJ a | OJ I | OJ | CN | Os |
| 00 | Os | 00 | 00 | O |
| ·—» | o | »—( | CN | OJ |
| OJ | OJ | OJ | CN |
ffi
U
O
tu i
cn
| m- | TJ· | TJ- | TJ· | |
| TT | tJ- | TJ· | TJ- | |
| tT | TJ· | — | tJ- | Tj- |
| cn | TJ- | OJ | TJ- | |
| 1 1 | cn | • • | O | Ol |
| vn | vn | vn | ||
| CN | o vn | CN | oi | O vn |
| o | o | |||
| | | o | o | ||
| 1 | s | cn | cn | ϊ |
| o | o | |||
| | | o | o | ||
| 1 | 1 | cn | cn | ! |
| o | o | |||
| 1 | I | 1 | o | o |
| 1 | < | 1 | cn | cn |
| O | O | o | o | |
| O | O | o | o | o |
| cn | »™M | —T | m | cn |
| o | o | |||
| o | O | o | o | o |
| cn | cn | cn | cn | |
| o | o | O | ||
| o | o | o | o | o |
| cn | cn | |||
| o | OJ | vn | o | vo |
| vn | TJ- | VO | cn | 00 |
| O | cn | |||
| cn | ||||
| vn | OJ | O | Ol | Ol |
| OJ OJ | Os OJ | cn Ol | cn Ol | 1 Ol |
| OJ | OJ | |||
| CM | CM | CM | CM | e<4 |
| tu | | tu I | fcu | Um | Um |
| cn «V OJ | Tt oj | «Α Ol | VO Ol | 1 Tt cn |
TjTjTJ· cn
O vn o
o cn o
o cn o
cn
OJ
TJ·
OO
O
OJ i
o
OJ
U
I
Ol tt
• c
CM χτ xr xrxrxrcnxrxrcnxr
Λ ι
-Ο f
t 3 5 ·β •5 >
*3 3 ·< «
Λ §
cn
CM CM _C vn
Ο
JZ νη
CM £
Ε
JZ
ΧΤ
JX νη
Ο
JZ νη ο
js xr
-C νη fN Tf TT Tf ^CM — CM
CM xr
O o vn «η »n
CM ° o
vn vn
CM vn cm' vn
CM vn
CM vn
CM vn cm' © s cn o cn o
o cn o
o cn o o o o cn — o
o cn o
o Γ cn ί o
o . cn ί o
cn o S η θ cn o o cn cn o o cn cn o
o cn
O o
cn o o O O cn — o
o cn o
cn o
cn
O cn o
o cn o
£ · cn i o
cn o
cn
| vn | vn | O | Ov | O | vn | vn |
| cn | χΤ | VO | vn | xr | CM | cn |
| vo | r- | Ό | o | vn | vo | |
| 00 | CM | o | o | |||
| I | CM | CM | CM | CM | vn | CM |
| vn | Ό | vn | CA | cň | o | 1 vn |
| oo | CM | O | o | CM | o | |
| CM | CM | CM | CM | CM |
O xr
O
CM cn oo vn cn vn ^«4
CM
O
| CM | o | u. 1 | U, 1 | cn | m | ř* ra | |
| u 1 | 1 xr (i? | ΰ | Xv uT ra | ra o 1 | ra u 1 | 2Γ CM u | *n u 1 c |
| 1 CM | 1 CM | 1 CM | CM | cn | 1 | 1 Tt |
(Λ
I xr vnl vňt vnl vnl «η| «η| «n| «nl cn
O\
CM
Ov £1 oo xr
4-t-CjH, 200-202 • · • · • · · » · •C
Ν’ i CN intraperitoneální injekce myším -a orální podání krysám Sloučenina Arylové (C) MES vyšetření scPTZ vyšetření substituenty % vyšetření toxicity MES vyšetřeni
CN
4= m
o js «Λ
CN
O
O 6b E js «η o
JS
NJZ .c
NJS «η •••til lilii
CN
O O O O cn cn o o o o — cn o o i ° ° ί cn cn
O
Os o
o cn o
o cn o
£ · cn i v>
cn o
CN o o . ° o ι — cn o o cn cn cn o
CN
X o
c
I o
I v
SO
O
CN i
NJ*
O
CN
X p* u
I
C
I o
I
Ν’ .E
2' >» c
o
JC
o.
«nl «η! £1 o
Ξ· -o
o.
υ
N ca
E «a
Im ca
U υ
ca .2 ’o u-<
.o.
ca >
·—» >
| flfl • M | '2 o |
| .S: | 2 |
| ® +3 | |
| >> s | |
| Λ | β « |
| O • bw nfi | Ό u O β |
| Jí | U3 |
| cn | |
| ►» n- o | |
| « « | |
| * | m .2, •s fl |
vyšetřována.
• · » · • · · » · * · • 9 ♦ • · ·
Podrobnosti syntes jednotlivých sloučenin jsou uvedeny dále.
Syntesa meziproduktů
3-fenoxybenzaldehyd použitý jako výchozí materiál nutný pro syntesu sloučeniny 3 byl získán od Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI. Meziprodukty aryloxyaryl a arylthioaryl aldehydy nutné pro syntesu jiných sloučenin byly připraveny následujícím způsobem.
Bezvodý uhličitan draselný (0.12 M) je přidán do roztoku vhodného fenolu nebo thiofenolu (0,15 M) a 4fluorobenzaldehydu, 4-fluoroacetofenonu nebo 4fluoropropiofenonu (0.14 M) v dimethylacetamidu (100 ml). Směs je zahřáta do refluxu při 155 °C v dusíku a postup je monitorován chromatografií na tenké vrstvě (TLC) za použití rozpouštěcího systému benzen:methanol (9:1 podle objemu). Po asi 5-10 hodinách je směs ochlazena a je přidána voda (100 ml). Reakční směs je extrahována chloroformem (2 x 100 ml) a kombinované organické extrakty jsou promyty vodným roztokem hydroxidu sodného (4% hmotnost/objem) a vodou. Po sušení anhydrickým síranem hořečnatým je rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a vzniklý olej je destilován za redukovaného tlaku za zisku vhodných aryloxyaryl, arylthioaryl aldehydů nebo ketonů. Čistota destilátu je ověřena chromatografií na tenké vrstvě (TLC) za použití benzen:methanol (9:1 podle objemu) jako rozpouštědla. NMR spektrum representativních meziproduktů, jmenovitě 4-fenoxybenzaldehydu, je následující: φ(CDCI3):9,94 (s, 1H, CHO), 7,82 - 7,88 (2t, 2H arylového kruhu), arylového kruhu), arylového kruhu), arylového kruhu).
| 7,38 - | - 7,46 | (3t |
| 7,20 - | - 7,27 | (3t |
| 7,03 - | - 7,12 | (3t |
orto H proximálního
2H, meta H proximálního
1H, para H distálního
4H, orto a meta H distálního «····· *» ·* ·· «· · «·· ···· • A * ··* * · · ·
IA a · » »»·······*«· x ·«· · w « ·«· • a ♦ » · 0 ·» · *
Syntesa konečných sloučenin
Směs hydrochloridu semikarbazidu (0,01 Μ) , octanu sodného (0,01 M) a vody (10 ml) je pomalu přidána do míšeného roztoku aryloxyaryl nebo arylthioaryl aldehydu (0,01 M) v ethanolu (95%, 30 ml). Reakční směs je míchána při pokojové teplotě po dobu 1-2 hodin, precipitát je odebrán, promyt etherem, sušen a rekrystalizován z 95% ethanolu (sloučeniny 3, 4b, 4e, 4h, 5b-3, 5k-e, 5v), z absolutního ethanolu (sloučeniny 4a, 4c, 4d, 4q, 4i, 5a, 5f-j, 5u) nebo z methanolu (sloučenina 4f).
V literatuře uváděná teplota tání (θθ sloučeniny 4a je 219 220 °C.
Teploty tání uvedené pro různé sloučeniny jsou neopravované. Prvkové analýzy (C, Η, N) jsou v 0,4% vypočítaných hodnot, kromě sloučeniny 5n (vypočítáno pro C15H15N3O2: N = 15.60. nalezeno N = 14.80). 1h NMR spektroskopie je provedena za použití BRUKER AM 300 FT (obchodní značka) NMR přístroje. Chromatografie na tenké vrstvě (TLC) je provedena za použití silikagelových listů s ukazatelem fluorescence.
Syntesa sloučenin typu 15 podle obrázku 3
3-benzyloxybenzaldehyd nutný pro syntesu nesubstituované sloučeniny byl získán od Aldrich Chemical Company, Milwaukee,
WI. Jiné aldehydové meziprodukty byly připraveny následujícím způsobem.
Benzoylchlorid nebo 4-chlorobenzoylchlorid (0,05 M) je přidán do roztoku 4-hydroxybenzaldehydu (0.04 M) v pyridinu (100 ml).
Po ponechání přes noc při pokojové teplotě je reakční směs nalita na kyselinu octovou (2N, 100 ml). Sraženina je odebrána,
C « 9 9 • · » ·. V
9 9
94
9999 promyta vodou a rekrystalizována z voda-methanol za zisku 4-benzoyloxybenzaldehydu a 4- (4-chlorobenzoyloxy)benzaldehydu nutného pro syntesu 68 a 69, v příslušném pořadí.
4-fenylsulfonylbenzaldehyd použitý v syntese 70 je připraven následujícím způsobem. Směs benzensulfinatu sodného (0,11 M) a 4-fluorobenzaldehyd (0,1 M) v suchém dimethylsulfoxidu (75 ml) je míchána při 100 °C po dobu 18 hodin v dusíku a potom je nalita na led (asi 200 g). Sraženina je odebrána, promyta vodou a rekrystalizována z ethanolu (95% objem/objem) . Nakonec je po kapkách přidán benzensulfonylchlorid nebo
4-methylbenzensulfonylchlorid (0,20 M) do míchaného roztoku 4-hydroxybenzaldehydu (0,16 M) v dichlormethanu (90 ml) a triethylaminu (3-5 ml) při 0 - 10 °C po dobu 10 minut. Po dalších 15 minutách je reakční směs ředěna dichlormethanem a postupně extrahována vodou, kyselinou chlorovodíkovou (10% hmotnost/objem), nasyceným roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po sušení organického extraktu je rozpouštědlo odstraněno za získání meziproduktů nutných pro další syntesu. Sloučeniny jsou homogenní podle TLC za použití rozpouštěcího systému benzen:methanol (7:3) a teploty tání odpovídají hodnotám udávaným v literatuře.
Tyto aldehydové meziprodukty jsou reagovány se semikarbazidy jak bylo dříve popsáno.
Syntesa sloučenin typu 17 a 18 podle obrázku 3
Tyto sloučeniny jsou připraveny z vhodných aryloxyaryl a arylthioaryl aldehydů za použití metod popsaných v literatuře (Dimmock, J.R., McColl, J.M., Wonko, S.L., Thayer, R.S., Hancock, D.S., Evaluation of the thiosemicarbazones of some aryl alkyl • · ketones and related compounds for anticonvulsant activities, Eur. J. Med. Chem. 1991, 26: 529 - 534; a Dimmock, J.R., Puthucode, R.N., Lo, M.S., Quail, J.W., Yang, J., Stables, J.P., Structural modifications of the primary amino group of anticonvulsant aryl semicarbazones, Pharmazie, 1996, 51: 83 - 88). Doba zahřívání reaktantů pod refluxem je šest hodin, zatímco doba míchání reaktantů při pokojové teplotě je osm, deset a čtrnáct hodin, v jednom případě je reakční směs zahřáta při 60 °C po dobu 0,5 hodiny. Všechny sloučeniny tohoto typu jsou rekrystalizovány z ethanolu (95%, objem/objem).
Určení log P hodnot
Log P hodnoty byly určeny podle postupu popsaného dříve (Dimmock, J.R., Phillips, O.A., Wonko, S.L., Hickie, R.A., Tuer, R.G., Ambrose, S.J., Reid, R.S., Mutus, B., Talpas, C.J., Evaluation of some Mannich bases of conjugated styryl ketones and related compounds versus the WiDr colon cancer in vitro. Eur. J. Med. Chem., 1989, 24: 217 - 226) s tou výjimkou, že roztoky jsou vytvořeny za použití 1-oktanolu, do kterého je přidán pufr. Lambdama3c a e hodnoty pro sloučeniny jsou získány v l-oktanolu a ne ve fosfátem pufrovaném salinickém roztoku, pH 7,4, vzhledem k nízké rozpustnosti sloučenin ve vodě.
Příklad 2
Počáteční antikonvulsivní hodnocení sloučenin připravených podle příkladu 1 je provedeno intraperitoneálním podáním sloučeniny myším. Ochrana a/nebo neurotoxicita je zaznamenána 0,5 a 4 hodiny po podání dávek 30, 100 a 300 mg/kg každého semikarbazonu zvířeti. Tyto výsledky jsou presentovány v tabulce • · výše.
Všechny sloučeniny byly aktivní v MES vyšetření kromě sloučenin 2a, b, 5t, v a ochrana byla dosažena u 60% sloučenin v scPTZ testu. Neurotoxicita byla prokázána asi u 70% semikarbazonů. Pro vybrané sloučeniny byla kvantifikována bioaktivita a tato data jsou ukázána v tabulce 2, dále.
o
Q ίN
H
CL.
O «Λ
Q ω
CZ) ω
o
Q ω
O ro
CM
KO o
ro
Tabulka 2. Hodnocení vybraných sloučenin v MES, scPTZ a vyšetření neurotoiicity po intraperítoneálním podání α myší £
o i
s α
I
CZ!
ω
CZ) co co
E v-x o
Q
H o
X?
θ'ro
CA s
cz>
ω
CZ) co «ží co
E
K_z o
w
D w
o v° ox ro
CA
I
CZ!
ω
CZ)
Ců co
E o
XJ §
KT)
CA
| o v od | Ok ro | CM CM od | ||
| x-s | ||||
| CA | ko | CA | Ό | |
| KO | CA | CM | cn | m |
| rn | d | V | CM | |
| V-z | \-z | — | ||
| z—s | cn | |||
| CM | V—M |
ro ro ko
CA ro ko
KO
OO
V) ro
KO oo r-~ Γ- Γ
O oo Ώ O
Γ CA —; o ro ·— rn
O
OO o
ro ro
CM ro v
v-»
Λ ro Γc~ cm S ro — CA o — d Λ c~ oo ” d v
CM
CA ro ro
| CA | X“\ | x—s | ||
| CM | CA | |||
| CA | OO | CN | ||
| Γ* | cn | KO | ||
| rn | ·—1 | —ι | o | |
| 1 CA | 00 | t | oo | |
| ro | ko | O | V | \ó |
| CA | C\ | ko | CA | oo |
| o | t< | CA | ||
| CM | r** | m | ||
| s^x | ||||
| — | CM |
oo o CM O od rn
CM
CM
CM
| r* | P | o | X—\ xtf- | ||||
| oo | tn | ! | 1 | r* | Ώ | ||
| *—* | o v—X | —· | o x-x | ||||
| X*\ | |||||||
| Tt CA | |||||||
| cn | ro 00 | ca | |||||
| ro ro | r- | o CM | O ro | cn CA | |||
| od oo | CM ro | CM A | ro Λ | c~ ro | t m | ||
| ro | o | ||||||
| v | ro | ro | cn | ||||
| CM | |||||||
| d | d | ||||||
| CA ro | Cs | CA ro | cn ko | ro ro | oo r~ | X—\ ko 00 | |
| ro | od | <n | ro | ro | CM | o \-x |
Γ- v CM ro V —<
oo
Pí <?
CA
V ro d
CM ro ko m v —CA
O ro
CM
| KO | c- | ro | O\ | CA | cm’ CM | |
| oo | 1 | KO | 1 | ko | |
| cm’ | v ΚΠ | v | Tt TJ“ | d CM | oo KO |
| d | o | od | |||
| «-Μ | |||||
| Z | \_x |
OO
C*
V)
V ro v·^
CM ro i
CA ro
KO i — 00 Ό KO
CM
CA
CA
CA 2® od
X rn ro
CA
27.69 6.01 0.5 41.16 3.53 2 64.48 4.54 2.33 1.57 (20.39-36.12) (2.08) (26.98-56.74) (0.91) (42.03-84.72) (1.36) vl ro d
V->
CM d
ro d
C3I
KTlI rol rol °i rol cn (N ό
Γοο χΤ
X 00 «η ν' •δ ο
β ί
£ £
— JZ ta _ ϋο ε >ο
S^ θ', •η Os
Ω ω
υ i ω Ί Β οο éí Ω* ωθ ε
<□ο νη Λ Os ι-ι JZ υ
χ>
Vi ο
«η
VI tS βο
Os*
SO
O ro
V xr cn o
cn
CS sq o
V xr o
| cn | cn | XW r* | xr | |
| SO xr | 0 | cn | os | ts Os |
| sd | vo | x | cň |
vn
Os o
ts vn sd £
rn oo V. v vn
ΓΟη cn r^ rs \o cn ts A — xr
SO \Ο t'·'
Qín vň
V5
ΓΟΟ xr
SO o
vn
| r* CN | Sl od tn | ts Os | CN Ν' | cn tn |
| • | vn | « | n* | |
| 1 | 0 | cn | (N | |
| cn | 00 | tn |
— V οο ό
vn rtS C?
& χ χτ *ζ xř vn oo so o
Í3 <S I
-Z o xr
SO cn ts
Os *9 Γ- ts o cn
ΓΓη *9 v ts xr οο
SO
Λ
SD Ό Os ΟΟ Ο cn —. Os ι sd Ξ οο vn
| xr | CN | tn | tn CN | tn CN O | |
| 0 | 0 | ||||
| Os | |||||
| 1 | 1 1 | 1 | t | <n | SO |
| I | 1 | od | ts | ||
| O? | |||||
| 0 | xr | ||||
| 0 | O Z*s | 0 | 0 | Os | ts |
| 0 vn | Vm* CN A | vn Λ | tn Λ | O CN | 1 so r~ |
ts cn cň Ω
| ts | Ό | •o | |
| CN | 0 | O *3 | JU 3 |
| ts | *O | *O | |
| • | 1 | υ | υ |
| cn | O | JZ | r~~ |
| Γ3 | O | 0 | |
| 00 | CZ] | Vi |
vnl £1 £ί
| Ν' | ts | |||
| z—s | ||||
| tn | tn | cn | X~S | |
| Ν’ | so | cn | OO | |
| OS | O | O | cn | OO |
| so | CN | cn | 00 | O |
| uz | *·< | cn |
rts *4. '—S
S 01 ts vn — cň vn ts vn ts
12 — 00 cn xr t< ts oo «η ts sd cn o — cn o «o|
Γι/η
Ol
ΓΟΟ
00* xr o
rMl vnl ts r- 2* cq *? cn ~ 'Ώ oč cn ts ts <γ cn v so xr vň vn
Os
Γo
ΓΓΟΟ
Os
Γ- vn 00 cn 04 Γcn CN ts vn ts o
vn
CN c
o >1 c
£ &
s ε
ce
JD co ' C3 O
Ul &
w >
vnl
Většina sloučenin byla vyšetřována na orální aktivitu u krys. Byly podány počáteční dávky 50 mg/kg semikarbazonů. Nicméně, jak ukazují data v tabulce 1, kromě sloučeniny 3 vykazovaly všechny testované sloučeniny při této dávce aktivitu v MES vyšetření. Při pokusu rozpoznat sloučeniny mající výraznou orální aktivitu byla dávka čtyřnásobně redukována na 12,5 mg/kg což ukázalo, že ochrana v MES vyšetření byla uchována ve všech případech. Za použití dávek ukázaných v tabulce 1 nebyla neurotoxicita přítomná během 0,25 - 4 hodinového období s výjimkou sloučeniny 51, která způsobovala u 1/4 krys neurologický deficit 1, 2 a 4 hodiny po orálním podání. Sloučeniny 4e, 5b, d, g-i, n, q, r byly hodnoceny v scPTZ vyšetření v dávkách ukázaných v tabulce 1, ale byly buď inaktivní (sloučeniny 5b, d, g, i, g), nebo vykazovaly pouze marginální aktivitu, kde podrobnosti jsou uvedeny dále. Byla provedena kvantifikace vybraných sloučenin a získané hodnoty jsou uvedeny v tabulce 3.
• ·
Tabulka 3: Hodnocení vybraných sloučenin v MES testu a v testu neurotoxicity po orálním podání krysám vyšetření neurotoxicity
MES vyšetření . u
Sloučenina _ . _ Pl t(h) ED}0(mg/kg) Smžrmce t(h) TDÍO(mg/kg) Směrnice (95% CI) (SE) (95% CI) (SE)
| 4b | 2 | 1.59 (1.01-2.25) | 3.17 (0.84) | !4-24b | >500 | >315 |
| 4f | 2 | 3.43 (2.282-4.726) | 4.121 (1.324) | 2 | >500 | >145.57 |
| 5c | 4 | 6.15 (3.69-9.71) | 2.55 (0.69) | — | — | .. |
| 5e | 2 | 11.44 (7.61-15.75) | 4.12 (132) | — | — | — |
| 5fi | 4 | 2.37 (1.54-3.62) | 3.18 (0.81) | ‘/<-24b | >500 | >210 |
| 5k | 4 | 1.13 (0.713-2.005) | 2.661 (0.949) | >90 | >79.179 | |
| 5n | 2 | 5.65 (3.79-7.81) | 3.65 (0.98) | */<-24b | >500 | >88 |
| 5o | 1 | 3.07 (2.579-3.944) | 7.114 (2.292) | >500 | >162.47 | |
| 5β | 6 | 6.48 (2.970-15.536) | 1.98 (0.753) | — | — | .. |
| 5a | 2 | 2.63 (1.689-3.926) | 3.213 (0.819) | >500 | >190.02 | |
| 5r | 4 | 3.21 (2.252-4.636) | 3.575 (1.022) | >3.22 | >100.16 | |
| 5s | 4 | 1.68 (1.146-2.438) | 4.437 (1.281) | >500 | >297.24 | |
| 5u | 4 | 45.81 (19.481-315.522) | 1.327 (0.524) |
• · ♦ · • · • ·
MES vyšetření k vyšetření neurotoxicity
Sloučenina___—-t (h) ED<o(mg/kg) Směrnice ‘ l(h) TDJ0(mg/kg) Směrnice (95% CI) (St) (95% CI) (SE)
| Phenytoin 2 | 23.2 (21.4-25.4) | 15.1 (4.28) | '/4-24” | >500 | >21.6 | |
| Carbamazepine 1 | 3.57 (2.41-4.72) | 3.84 (1.15) | 1 | 361 (319-402) | 11.4 (2.96) | 101 |
| Valproate 0.5 | 395 (332-441) | 8.13 (2.76) | 0.5 | 859 (719-1148) | 6.57 (2.17) | 2.17 |
“ PI je index ochrany, t.j. TDso/EDso 13 Sloučenina byla vyšetřována 0,25, 0,5, 1, 3, 4, 6, 8 a 24 hodin po podání
Bylo provedeno další biohodnocení sloučeniny 4b. Po intraperitoneální injekci krysám byly ED a TD hodnoty v MES a vyšetření neurotoxicity pro 4b 2,37 a 80,09 mg/kg, v příslušném pořadí, což dává PI 33,8. Za použití vyšetření dráždění krys byla ED5o hodnota této sloučeniny 3,93 mg/kg. Krysám byla podána denní dávka 100 mg/kg sloučeniny 4b orálně po dobu tří dnů. Poté byla odebrána játra a bylo provedeno srovnání mezi jaterní tkání od ošetřených zvířat a od kontrolních zvířat, konkrétně hmotnost jater a zisk mikrosomálního proteinu spolu s enzymatickou aktivitou cytochromu P450, p-nitroanisol-O-demethylasy,
UDP-glukuronosyl transferasy, sulfotransferasy, ethoxyresorfin 0-deethylasy, pentoxyresorfin O-dealkylasy, glutathion • ·
S-transferasy a chinon reduktasy. Nebyly detekovány žádné rozdíly ve vlastnostech jater od ošetřených zvířat a od neošetřených zvířat (p > 0,05).
4b a 5g byly vyšetřovány na prokonvulsivní aktivity v intravenosním pentylentetrazolovém testu na myších; podané dávky byly MES EDso a TDso hodnoty 4b a 5q ukázané v tabulce 2. Ani jedna sloučenina neměla tento nežádoucí účinek a při použití dávky 108 mg/kg prodlužovala 4b dobu klonického záchvatu. Sloučeniny 4b a 5q byly také hodnoceny na svou schopnost zabraňovat křečím indukovaným subkutáním podáním bikukulinu a pikrotoxinu myším. Semikarbazon 4b dával částečnou ochranu v těchto dvou vyšetřeních, zatímco 5q byl inaktivní. Dále, 4b nedávala žádnou ochranu v subkutáním strychninovém testu u myší.
Podrobnosti těchto testů jsou uvedeny dále.
Intraperitoneální injekce u myší
Kromě informací shrnutých v tabulce 1 vyvolávala intraperitoneální injekce mnoha sloučenin myším následující vedlejší účinky při různých dávkách (mg/kg) a v různých časových intervalech. Za prvé, v scPTZ testu, myoklonické záškuby byly zaznamenány u následujících sloučenin konkrétně: 4c: 30, 100; 0,5 hodiny a 5f: 100, 300; 0,5 hodiny. Za druhé, kontinuální záchvatová aktivita byla zaznamenána v scPTZ vyšetření následujícím způsobem: 4c: 300; 0,5 hodiny; 100, 300; 4 hodiny; 4d: 100, 300; 0,5 hodiny a 4h, 4j: 100, 300; 0,5 hodiny a 4h, 5i: 300, 0,5 hodiny; 51: 300; 0,5 hodiny a 4h, 5o: 100, 300; 0,5 hodiny a 5s: 300; 4 hodiny. Po čtyřech hodinách vedla kontinuální záchvatová aktivita ke smrti v scPTZ testu u myší, které dostaly • · · · • · • · · ·
300 mg/kg 5o.
Orální podání krysám
Za použití dávek ukázaných v tabulce 1 vykazovalo několik sloučenin marginální aktivitu v scPTZ vyšetření. Tyto sloučeniny stejně jako počet krys chráněných v různou dobu jsou: 4e: 1/4 po 0,5, 1, 4 hodinách; 5h: 1/ po 4 hodinách; 5n: 1/4 po 0,5, 1, 2 hodinách a 5r: 1/4 po 1, 4 hodinách a 2/4 po 2 hodinách.
Intraperitoneální injekce sloučeniny 4b krysám
EDso hodnoty, 95% CI hodnoty a směrnice (SE) pro 4b v MES vyšetření získané 4 hodiny po intraperitoneální injekci krysám jsou následující: 2,37, 1,39 - 3,57 a 2,65 (0,76), zatímco odpovídající TDso data jsou 80,09, 66,14 - 87,27 a 17,02 (6,41). Ochrana dosažená po intraperitoneálním podání 125 a 250 mg/kg 4b v scPTZ vyšetření byla 0/2 a 1/10 krys.
Test dráždění krys za použití sloučeniny 4b
Test dráždění krys byl proveden podle popsaného postupu (jak je uvedeno výše). Sloučenina 4b byla podána orálně a zvířata byla vystavena elektrickému stimulu o 2 hodiny později. EDso je dávka nutná pro redukci záchvatů ze stupně 5 na stupeň 3 nebo méně a tyto stupně jsou popsány takto: stupeň 1 je klonus tlamy a tváře, stupeň 2 je stupeň 1 plus kývání hlavy, stupeň 3 je stupeň 2 plus klonus horních končetin, stupeň 4 je stupeň 3 plus vzpínání a stupeň 5 je stupeň 4 plus opakované vzpínání a padání. EDbq (mg/kg), 95% CI a směrnice (SE) hodnoty pro 4b byly následující: 3,93, 2,40 - 6,09 a 3,62 (1,10). EDso data (mg/kg, • · · · • · • ·
95% Cl v závorkách) a doba testu pro tři referenční léčiva byly:
fenytoin: > 100, 0,25 hodiny; karbamazepin: 28,90 (7,72
- 75,59), 1 hodina a valproat: 117,41 (67,98 - 189,02), 0,25 hodiny.
Účinek chronického orálního podávání 4b na játra krys
Krysám bylo podáváno 100 mg/kg 4b denně po dobu 3 dní. Játra byla vyjmuta, zvážena a účinek 4b na jaterní mikrosomální systém byl srovnáván s kontrolními zvířaty, která dostala pouze vehikulum (sonikovanou 0,5% methylcelulosu). 21-23 (, Y() Hodnocení 4b a 5g v časovaném intravenosním pentylentetrazolovém testu
Sloučeniny 4b a 5g v roztoku methylcelulosy (0,5%) byly injikovány intraperitoneálně myším. Použité dvě dávky byly přibližně EDso hodnoty v MES testu a TDso hodnoty. Po 1 hodině byl roztok pentylentetrazolu (0,5%), chloridu sodného a heparinu sodného (10 USP jednotek/ml) ve vodě podán infusí do ocasní žíly myší rychlostí 0,37 ml/min (4b) a 0,34 ml/min (5g). Doba od začátku infuse do objevení se prvních záškubů a také do nástupu klonu byla zaznamenána pro testovaná a kontrolní zvířata. Z těchto dat byly získány kvantity pentylentetrazolové infuse. Deset zvířat bylo použito jako kontroly pro každou podanou dávku kromě dávky 13 mg/kg 4b, kdy bylo použito 9 zvířat. Hodnoty pro dobu prvních záškubů v sekundách, množství podaného pentyltetrazolu v mg/kg (SE) a p hodnoty jsou následující: 4b (dávka 13 mg/kg): 32,2, 32,3 (1,4), >0,05; 4b (dávka 108 mg/kg): 32,2, 32,6 (0,8), >0,05; 5g (dávka 15 mg/kg): 32,8, 32,9 (1,4), >0,05; 5g (dávka 95 mg/kg): 34,6, 34,6 (1,5), >0,05. Relevantní data pro dobu klonu v sekundách, množství podaného pentylent^trazolu v mg/kg (SE) a p hodnoty jsou: 4b (dávka 13 mg/kg): 37,6, 37,6 (1,5), >0,05; 4b (dávka 108 mg/kg): 41,5, 42,1 (1,4), >0,01; 5g (dávka 15 mg/kg): 41,2, 41,2 (2,6), 0,05; 5g (dávka 95 mg/kg): 44,4, 44,4 (2,5), >0,05.
(VII) Hodnocení 4h a 5g za použití jiných modelů chemicky indukovaných záchvatů
Různé dávky 4b a 5g byly podány myším 1 hodinu (4b) nebo 0,5 hodiny (5g) před chemokonvulsivní dávkou bikukulinu a pikrotoxinu podanou subkutáně myším. Sloučenina 4b byla také vyšetřována na ochranné účinky po subkutáním podání strychninu. V případě 4b byl počet zvířat chráněných v subkutáním bikukulinovém testu při různých dávkách (mg/kg) následující: 0/8 (54), 3/8 (108), a 3/8 (216) . V subkutáním pikrotoxinovém testu byla ochrana při různých dávkách (mg/kg) následující: 1/8 (27), 5/16 (108), 2/8 (216). Sloučenina 5g nevykazovala při dávce 12 - 96 mg/kg v těchto dvou testech žádné účinky. Semikarbazon 4b neposkytoval žádnou ochranu v subkutáním strychninovém testu za použití dávek v rozsahu 13,5 - 108 mg/kg. Byla použita dvě zvířata na dávku kromě bikukulinového a pikrotoxinového testu pro 4b, kdy bylo použito 8 nebo 16 zvířat pro jednu dávku.
Příklad 3
Byly připraveny sloučeniny mající struktury ukázané v tabulce 4. Struktury uvedených sloučenin odpovídají strukturám ukázaným na obrázku 3 identifikovaným stejným prvním číslem (12, 13, 14, 15, 16, 17, nebo 18), s tím, že v tabulce 4 jsou identifikovány pouze substituenty.
• ·
Tabulka 4. Arylové substituenty, fyzikální data a antikonvulsivní hodnocení po intraperitoneální injekci myším a orálním podání krysám sloučenin v sériích 12-18 -a
J3 v
$ ύΝ o '>
ĎÍ
Č2
cm ! -g- ~ vn <n oooooocmocm vn vn vzn vr> un cn >— cn «—
J3 un o
J3
TJ·
JC
V>
O
JC
TJJC
Ό o
| o | o | O | o | |||||
| f | | | o | O | 1 | o | o | o | o |
| 1 | 1 | cn | cn | 1 | *~· | |||
| o | o | o | o | o | ||||
| 1 | 1 | o | o | 1 | o | o | o | o |
| 1 | 1 | cn | cn | 1 | o | cn | m | |
| 1 | i | 1 | 1 | I | o | |||
| 1 | I | • | 1 | 1 | 1 | cn | i | |
| o | O | |||||||
| 1 | 1 | O | | | | | o | o | ||
| • | 1 | cn | 1 | 1 | 1 | 1 | cn | |
| o | o | O | O | |||||
| O | o | o | O | O | O | o | O | o |
| cn | cn | cn | *-“* | *· | cn | cn | cn | |
| o | ||||||||
| O | o | o | o | o | O | o | o | o |
| cn | W“< | ΠΊ | cn | cn | cn | cn | cn | cn |
| m | o | O | o | o | o | Tj· | o | o |
| vo | VO | *<3- | Ό | wn | VO | r·'· | so | cn |
| «η | VO | VO | Tř | xr | t** | ||
| CM | CM | CM | CM | c^ | OO | Os | Cs |
| CM 1 | CM | CM | CM | ^4 | ·—· | ||
| xr | «Α | «Α | Ov | 1 Os | 1 CN | 1 CN | 9 vn |
| cn | CM | CM | VO | OO | Os | Os | |
| CN | CM | CM | CM | ·—· |
η,κυώοκίΣ,υώ <p t rt n «* Μ M ►rt ►—< 33
KffiEffiXUUUU
• · · · <Ν
xt
CN
JC
Vrt
Ó «η
CN ο
>Ν
SV a
MJ ***\
- ο
-Ω ! xt V xt η ττ \r m xr xt CN
Vrt
CN
O
Crt
CN ι Crt xt
CN ν-j
CN
Vrt
CŇ xt
O *7 «Ώ vs CN CN
O
O
Crt
O m
o o
Crt oooo2 m m m m 0 m
| OO | cm | oo | OO xt | r- | CN | ©0 | Vrt | Vrt o — xt | o | o |
| W*l | c** | m | CN | m | CN | Vrt | r- | 00 |
| VO | cm | 00 | vo | 00 | r*· | Os | VO | oo | oo | r- | r** | OO | vo |
| V~> | c*» | oo | oo | m | vn | so | oo | vn | m | in | CM | m | Tf |
| 1 | « | 1 | 1 | | | 1 | 1 | *-* | CM | CM | CM | |||
| xr | o | vo | XÍ* | vo | xt | c- | m | vo | vo | vn | 1 VO | 1 r-x | 1 vS |
| vn | Γ* | oo | oo | m | Vrt | so | 00 | vn | m | m | CM | ΓΊ | |
| — | — | *— | ·— | CM | CM | CM |
212-213 52 300 300 ~ 100 - - 12.5
| X | Ci | u | Im CQ | tc | Ci | u | Im CQ | Ci | o | Im CQ | X | X | u | X |
| Vrt X CM D | e' σ | 5C ď | Vrt X CM u | Crt tc u | Crt X u | •rt“' u | crt u | Vrt X CM O | X ď | Vrt X CM O | CZ) | O u o | o u o | CM X u o |
«t
<Z) • · • · •« · · ro ·— CM ~ xř intraperitoneální injekce myším -a .. orální podání krysám wiefe/ MES vyšetření scPTZ vyšetř ení
Sloučenina R1 R2 Z % vyšetření toxicity MES vyšetření
CM «jo
O «η
CM co sí > co 2 E v
oo o
JS xf >J0
O
XT >JO
O
O
CO
| cn | rt | xt | xr | XI- | xř | cn | |||
| ^3- | rt | rt | XI- | xr | rt | XJ- | ro | m | |
| cs | rt | rt | ro | xř | ^t | XT | Xf | CS | |
| CS | cn | rt | o | rt | Xl- | ro | o | ||
| — | - | - | O | o | O | ro | 1 a | o | |
| vn | vn | «JO | «JO | ||||||
| o | |||||||||
| cs | cs | vn | ni | ni | O | O | O | o | |
| cn | ro | ro | cn | ||||||
| o | o | o | O | O | O | O | o | ||
| o | o | o | o | o | O | O | o | ||
| cn | ** | cn | *“* | 1 | ro | ||||
| o * | o | o | O | O | o | ||||
| o | o | | | o | O | O | o | |||
| cn | cn | 1 | 1 | ro | 1 | co | |||
| O | O | O | O | ||||||
| 1 | I | f | O | O | | | O | o | ||
| • | 1 | 1 | cn | 1 1 | 1 | ro | 1 | ||
| O | O | O | o | ||||||
| O | O | O | o | O | o | ||||
| cn | cn | cn | 1 | *“1 | cn | 1 | 1 1 | ||
| o | o | o | |||||||
| cn | o | o | O | o | o | O | o | o | |
| cn | cn | cn | ro | ro | ro | ||||
| o | o | o | O | ||||||
| o | o | o | o | O | o | O | O | o | |
| cn | cn | ro | ro | ro | |||||
| o | O | CS | o | o | m | o | SO | 00 | |
| rt | vn | cn | ro | Ό | Os |
| o | cn | cn | n· CM | |||
| rt | so | cm | CS | . Ό | ni | CM |
| vn CS | xr | «Λ o | ó cn | CM | cm | 1 «JO CM |
| cm | CS | cm | CM |
| £ | £ | £ U | Uj | O | Ul m | ro £ U |
| d | CM | |||||
| CM | O | O | ||||
| O CO | co O | oo O | £ | £ | £ | £ |
CM «jo «jo ni ni o
ro o
ro o
CO o
ro
O co o
o o ro ro oo ni oo ni o
ro
O o o o —· ro
| o CM | n- o CM | cn cn | «Ο | cn oo | CM n· | cn r* | |
| OO | Χί- | JL | © | SO | I | 1 | 1 CS |
| O | ο | cn | «JO | 00 | r- | ||
| CM | CM | ·—* | »—· |
| £ | tu | £ | tu | o | o | oo | co |
| co £ | £ | £ d | £ d | £ | £ | ||
| O | O | u | u | co | Z | 00 | Z |
(Dl
O n
J5 v
tlí jé·*
HS$ u ·>β fl .|‘S
S£ &£· .se ít
X
-c fS •C tn »n
CM o
oo <Λ e
JZ v
J= tn •G
V .G tn
JZ 'V
JZ «Π o
•C o
| 1 | rs | 1 1 | » | a | a | ||
| 1 | rs | 1 1 | • | ||||
| 1 | •v | 1 | • | a | |||
| a | - | • | 1 | a | |||
| tn | |||||||
| O | o | ||||||
| a | rs | cn | tn | I | 1 | a | |
| O | o | o | o | o | O | O | |
| O | o | o | o | o | o | O | |
| cn | m | cn | m | ·' | cn | ! | |
| o | o | o | o | ||||
| o | o | 1 | o | o | |||
| • | cn | I | 1 | ||||
| o | o | o | o | O | |||
| o | o | o | o | o | |||
| cn | cn | m | « | cn | a 1 | ||
| o | o | O | |||||
| o | 1 | I | | | | | o | O | |
| 1 | 1 | t | t | 1 1 | cn | ||
| o | O | o | o | ||||
| o | o | O | o | o | o | ||
| m | cn | 1 | cn | 1 | |||
| o | O | o | |||||
| o | o | o | o | o | o | ||
| m | m | m | 1 | cn | m | 1 | |
| o | m | O | vn | o | |||
| VO | OO | OO | r* | oo | 1 | I | 1 |
| oo | 00 | ||||||
| ·—· | o | O | cn | ·—* | |||
| vo | Ό | rs | <n | vo | | | ||
| r- | *“1 | rs | CN | 2 | |||
| O | O | O | O | 00 |
I .S
CA . -° °l O| oo oo oo oo t>| oo
C o
c tl .g
Ct t>
c 'o.
«i
N ce ε
co
X rt o
O rt o
I-.
_c.
ca >
Linie — ukazuje absenci antikonvulsivní aktivity a neurotoxicity.
b - Hodnoty ve vyšetření ukazují počet krys ze 4, které byly chráněny. Linie -- znamená, že žádná aktivita nebyla demonstrována a označení - ukazuje, že sloučenina nebyla vyšetřována.
Tyto sloučeniny byly syntetizovány následujícím způsobem, ačkoliv pokusy o izolaci 2-fenoxypropiofenonu nutného pro syntesu sloučeniny 4 (R1=C2Hs; R2=H) byly neúspěšné; reakce invariabilně vedly ke tvorbě mnoha sloučenin. Aldehydové a ketonové meziprodukty byly reagovány se semikarbazidy (13 - 16), thiosemikarbazidy (17a, c), aminoguanidiny (17 b, d), hydrazidem kyseliny mravenčí (18a, e), hydrazidem kyseliny octové (18b), karbohydrazidem (18c) nebo hydrazidem kyseliny oxamové (18d).
Počáteční antikonvulsivní hodnocení sloučenin 13 - 18 bylo provedeno následujícím způsobem. Dávky 30, 100 a 300 mg/kg byly injikovány intraperitoneálním způsobem myším a byly hodnoceny v MES, scPTZ a ve vyšetření neurotoxicity půl hodiny a čtyři hodiny po podání. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4 výše spolu s daty pro 12a-e, která jsou uvedena pro srovnání.
Byla provedena kvantifikace aktivity vybraných sloučenin a tyto výsledky jsou uvedeny v tabulce 5.
Ν (Ρο ν>
ω
2S ω
Ο
Τ' wo r^· cn ο Ό χτ CA ΟΟ ο
| CA | CM | <n | CA | |
| O | CM | o | WO | |
| OO | WÓ | to | CA V |
Tabulka 5. Kvantifikace aktivity určitých sloučenin v MES, scPZT a vyšetřeni neurotoxicity po intraperitoneální injekci myším í
s tsi <z>
r—x co «η ca
S c«
Ců «ší co
E ·
o
-A
Q ω
δ • Μ ε
>ν a
VI ,—, co
Ε α
§
V ω
Ο θ'WO ca ω
οο
WO ca
| CM | tn | |||||
| O\ | WO | TT °° | Tj· | OO | tn | |
| to | ‘Ώ o | cm | o | |||
| cn | WO | ° tn | tn | to | oi | |
| 1 CN | ||||||
| WO |
co ο
οό ο
xr
WO . Λ '
CA Γ~ W0 CN xř ·— ο
οο χ? Ό • οο co ι
Γ- CN co xř
Ό χτ χτ r- co ο
Ό CM CA ΟΟ wo
CM
CM xr C'wo «η — ο o
CN ro i cd £ rt- co o
oo
Λ oo «η
CM «η
CM χτ χτ
| tn | o | o |
| I | o | |
| CM | oo | |
| O | v | |
| tn | ||
| CM |
CN
CN
CN xr vo ro —« co —· wo wo <A
CN
CM
| oo | x—\ O | rt- ~ | CA | x->. | 7Í | OO r- | r* CM |
| CM | o | CN CA | VO | tn | CN | oo | |
| oo | tn | VÓ -Z | cm’ | O\ | ** p#-\ | o | to |
| V—/ | CM | •Μ | CN | Sw/ | |||
| X—s | |||||||
| CA | X—\ | 00 | tn | ||||
| O | Tř | oo |
o mo wo co xř —· ό
ΟΟ ι οΐ 3θ co oo — O — ca <A xr \d „ CM co _ Ό i ~ £ χτ xr i rWO wo xř
CA CN o —' • I rt- r-. rt- vo co o
wo
CM «I
CN
COI co
-°l co co
Γo O WO
CN i
CO
Ό xr
Λ <—o to tn o
Ό i •
C3| tn
25.27 9.52 0.5 >100 - 1 113.00 17.38 4.47 (21.50-29.87) (3.00) - - (103.02-122.68) (5.73) tn ó
•tt ···· tttt «
N
H %
tn
| cn | vn | |||||
| cn | vn | en | ||||
| r-~ | 1 | 1 | vo | 1 | • | CM |
| cd | cd | |||||
| V | V | |||||
| CN | ||||||
| «— | vo | |||||
| OO | en | r- | o | vn | 00 | |
| CM | o | r— | vo | oo | so | |
| en | vn | cd CN | vd | Tt |
Sloučenina! t EDÍO (mg/kg. Směrnice t EDj0 (mg/kg) směrnice t TDJ0 (mg/kg) Směrnice ω
co
O
-p oVn
Ch ω
co
U
-p vn
Ch ω
co u
-p ovn c\ xř
CN
| en | x—s | o | ||
| vn | o | Os | CN | *— |
| oo | Ch | OO | Ch | CM |
| so | vn | ·—· | vo |
CN Ccn cn o —- cn oo t-~ <h cn r+ cn cn — CN A
- XJrxr
A o oo oo xr vn oo ei r~ cn vn
Ch r- xr vn _ íď
CN vo cn cn oo
CN o
CN
CN
O
CN rM
A
CN o
o
CN
Λ rt— xr vd <n s vn CN vo' Ch Ch CN —« xr vn r-‘ oo xr cn xr ·* vd cn xr t-* vn
O
O
O cn
Λ o
vn
Λ
CN
CN
| CM r- cn | íz? G\ | CM en | o? vn 00 | CM Os vd | x—s CM Ι-ζ | SO so |
| SO | a—; | CM | S—X | en |
vo
Ch
Ó oo
CN
Γ— . cn Ό
CN i —· Γxr CN Ch rt
SOI xř o
CN A — cn
CN 00 Ch £ *? xr cn
Ch cn m Γοο «η xr 1
CN vn <N o
vn
Λ vn
CN oo £ cd t< CN
| x~\ Os | X\ en | |||||||
| vn | O\ o | so CM O | Tt CM I | |||||
| CN CN | 1 en | r* en | en 1 vn | vo | en | 00 | vn oo | |
| vd | so | Tt | Tt | χτ | 1 en vn | Tt | so | Os |
| — | Tt | CM | od | Ch | so | so |
cn vd vn cd
Γ
ΓΟΟ
CN
CN vol oi vo •Ol vo c
o »—» řn c o
IL ’ vn
CN «— Ch vn vo oo oi
Ch gS
CN VO rvn
CN ·—· oo cn xr r< cn r00
CN
Ch vn m
t r— cn
CN
Index ochrany (Pl) je získán dělením TD50 ED50 hodnotami
| vn | s/n | |
| CM | CM | |
| o | o | |
| 1 | ||
| E | * | C3 |
| CÚ JO | .S ’α. | O u |
| re VZ | o N re | re > |
« · • · ·
Bylo provedeno hodnocení většiny semikarbazonů a analogů v testu MES a v testu neurotoxicity po orálním podání krysám. V dávkách ukázaných v tabulce 4 nebyla neurotoxicita zaznamenána a některé ze sloučenin vyšetřovaných v scPTZ vyšetření byly buď inaktivní nebo udělovaly pouze minimální ochranu. Proto jsou v tabulce 4 presentována pouze MES data. Hodnoty EDso několika sloučenin v krysím orálním MES vyšetření udává tabulka 6.
<» ····
Tabulka 6: Kvantifikace aktivity vybraných sloučenin ve vyšetřeních MES a neurotoxicity po orálním podání krysám
| Sloučenina | MES vyšetření | vyšetření neurotoxicity i | Pl1 | ||||
| t(h) | EDjo(mg/kg) (95% CI) | Směrnice (SE) | t(h) | TDJ0(mg/kg) (95% CI) | Směrnice (SÉ) | ||
| 12ab | 2 | 1.59 (1.01-2.25) | 3.17 (0.84) | !4-24e | >500 | - | >315 |
| 13a | 4 | 9.73 (6.440-14.141) | 3.844 (1.300) | - | - | - | - |
| 13b | 2 | 3.37 - (2.37-4.72) | 5.74 (1.80) | 2 | 108.77 (80.26-177.74) | 4.82 (1-82) | 32.3 |
| 13c | 4 | 2.92 (2.203-3.464) | 5.774 (1.595) | 4 | <500 | - | <170.73 |
| 13d | 4 | 1.52 (0.989-2.300) | 3.600 (1.024) | - | >500 | - | >328.28 |
| 13e | 0.5 | 23.08 (14.33-36.64) | 3.14 (0.92) | - | - | - | - |
| 13f | 2 | 4.25 (2.89-5.97) | 3.67 (1.04) | 4 | >72(<240) | - >16.9(<56.436) | |
| 13g | 2 | 2.89 (1.568-5.294) | 2.035 (0.594) | 0 | >500 | - | >172.81 |
| 13h | 4 | 4.39 (2.67-5.833) | 4.206 (1.279) | ||||
| 14b | 2 | 43.37 | 2.287 |
(25.078-66.343) (0.569)
| 15a | 4 | 4.29 | 6.02 */4-24 | >496 | - | >115.6 |
| (3.20-5.24) | (2.00) | - | - |
Sloučenina I
MES vyfetfe“ vyšetření neurotoxicity
PI*
| t(h) | EDj0(mg/kg) Směrnice | t(h) | TDj0(mg/kg) (95% Cl) | Směrnice (SE) | |||
| (95% CI) | (SE) | ||||||
| 16a | 2 | 4.98 | 3.92 | 4 | 183.05 | 2.49 | 36.8 |
| (3.24-7.01) | (1.10) | (100.59-338.35) | (0.86) | ||||
| 16f | 2 | 9.11 | 5.285 | • | • | ||
| (6.185-11.658) | (1.496) | ||||||
| J6g | 2 | 18.58 | 5.238 | - | • | • | |
| (14.195-25.038) (1.674) | |||||||
| 18b | 0.5 | 18.66 | 3.93 | 2 | >125 | >6.70 | |
| (12.40-27.60) | (l.H) | - | - | - | |||
| i .enytoin | 2 | 23.2 | 15.1 | ’/<-24‘ | >500 | >21.6 | |
| (21.4-25.4) | (4.28) | - | - | ||||
| .íarbamazepin. 1 | 3.57 | 3.84 | 1 | 361 | 11.4 | 101 | |
| (2.41-4.72) | (1.15) | (319-402) | (2.96) | ||||
| Valproat | 0.5 | 395 | 8.13 | 0.5 | 859 | 6.57 | 2.17 |
| (332-441) | (2-76) | (719-1148) | (2.17) |
“ Písmena PI označují index ochrany - TD /ED to Data pro tuto sloučeninu byla získána z odkazu 1.
c Sloučenina byla vyšetřována 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 a 24 hodin po podání.
• · · ·
Konečné farmakologické hodnocení representativních sloučenin bylo provedeno za použití kuřecího modelu epilepsie.6 V tomto případě, u konvulsí, které jsou indukovány přerušovanou světelnou stimulací bylo ukázáno, že jim je možno zabránit použitím mnoha antikonvulsiv při hladinách v krvi podobných hladinám používaným u lidí. Byly vyšetřovány dvě serie sloučenin s cílem pozorovat, zda kyslík nebo síra jsou preferovanými vmezeřenými atomy mezi dvěma arylovými kruhy a také s cílem srovnat EDso hodnoty s hodnotami získanými v krysím orálním a myším intraperitoneálním testu. EDso hodnoty etherů 12a-d byly 1,5, 2,5, 1,0 a 2,0 mg/kg, v příslušném pořadí, a pro thioethery mající stejné arylové substituce, jmenovitě 16a, 15a, 16b, c, byly hodnoty 1,5, 2,5, 1,0, a 1,5 mg/kg, v příslušném pořadí. Proto je účinnost neovlivněna tím, zda je kyslík nebo síra použit jako vmezeřená skupina. ED__o hodnoty pro 12a, 15a, 16a v krysím orálním vyšetření jsou v rozsahu 1-5 mg/kg, zatímco pro 12a, 15a, 16b, c jsou hodnoty v myším intraperitoneálním testu přibližně 15 - 25 m9/kg. Proto jsou výsledky z kuřecího modelu epilepsie srovnatelné s daty získanými v krysím orálním testu.
Claims (15)
1. Sloučenina charakterizovaná obecným vzorcem I:
kde: R1, R2, R3 a R4 mohou být stejné nebo odlišné a každý znamenají vodík, halogen, C alkyl, C3_gcykloalkyl, kyano, C1_galkoxy nebo C6_10aryloxy;
R5 znamená vodík, C^galkyl, C3_gcykloalkyl nebo C6_10aryl; a X je kyslík nebo síra; za předpokladu, že:
a) když X je síra, potom alespoň jeden z R1 a R2 Ďe jiný, než vodík nebo alespoň jeden z r3 a r4 je fluor, ς alkyl, C3_gcykloalkyl, kyano, C1_galkoxy nebo C6_10aryloxy; a
b) když X je kyslík, R5 je vodík, methyl nebo ethyl, a když jeden z R1 a R2 je chlor nebo methoxy nebo když jeden z R3 a R4 je methyl, potom druhý z R1 a R2 nebo druhý z R3 a R4 je jiný, než vodík; a
c) když X je kyslík, R5 je vodík, methyl nebo ethyl, a když R1 a R2 jsou oba vodík, potom alespoň jeden z R3 a R4 je jiný,než vodík a methyl;
nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl.
alespoň jeden z R1 a R2
R3 a R4 jsou každý
2. Sloučenina podle nároku 1, kde znamená fluor, vodík nebo halogenid, vodík, R5 je vodík nebo C^alkyl a X je kyslík.
3. Sloučenina podle nároku 1, kde alespoň jeden z R1 a R2 znamená fluor, R5 je vodík a X znamená kyslík.
4. 4-(4'-fluorofenoxy)benzaldehyd semikarbazon nebo jeho farmaceuticky akceptovatelná sůl.
5. Sloučenina podle nároku 1, kde uvedenou sloučeninou je kterákoliv z uvedených sloučenin:
4-(4-bromofenoxy)benzaldehyd semikarbazon;
4-(4-jodofenoxy)benzaldehyd semikarbazon;
4-(4-methylfenoxy)benzaldehyd semikarbazon;
4-(4-kyanofenoxy)benzaldehyd semikarbazon;
4-(2-fluorofenoxy)benzaldehyd semikarbazon;
4-(3-fluorofenoxy)benzaldehyd semikarbazon;
4-(2, 3-difluorofenoxy)benzaldehyd semikarbazon;
4-(2,4-difluorofenoxy)benzaldehyd semikarbazon;
4-(2,5-difluorofenoxy)benzaldehyd semikarbazon;
4-(2,6-difluorofenoxy)benzaldehyd semikarbazon;
4-(3,4-difluorofenoxy)benzaldehyd semikarbazon;
4-(3,4-dichlorofenoxy)benzaldehyd semikarbazon;
4-(4-chloro-2-fluorofenoxy)benzaldehyd semikarbazon;
4-(2-chloro-4-fluorofenoxy)benzaldehyd semikarbazon;
4-(2-bromo-4-fluorofenoxy)benzaldehyd semikarbazon;
4-(2-methylfenoxy)benzaldehyd semikarbazon;
4-(3-methylfenoxy)benzaldehyd semikarbazon;
4-(4-ethylfenoxy)benzaldehyd semikarbazon;
4-(4-n-propylfenoxy)benzaldehyd semikarbazon;
4-(4-s-butylfenoxy)benzaldehyd semikarbazon;
4-(4-t-butylfenoxy)benzaldehyd semikarbazon;
•v • · · ·
4-(4-fluorofenoxy)acetofenon semikarbazon;
4-(4-bromofenoxy)acetofenon semikarbazon;
4-(4-fluorofenoxy)propiofenon semikarbazon;
4-(4-bromofenoxy)propiofenon semikarbazon;
4-(4-fluorofenylmerkapto)benzaldehyd semikarbazon; 4-(4-chlorofenylmerkapto)benzaldehyd semikarbazon; 4-(4-bromofenylmerkapto)benzaldehyd semikarbazon; 4-(4-methylfenylmerkapto)benzaldehyd semikarbazon; a
4-(4-fluorofenylmerkapto)acetofenon semikarbazon.
6. Kompozice pro léčbu onemocnění centrálního nervového systému, kde uvedená kompozice obsahuje sloučeninu podle obecného vzorce I:
kde: Rl, r2, r3 a r4 mohou být stejné nebo odlišné a každý znamenají vodík, halogen, alkyl, C3_gcykloalkyl, kyano,
C^alkoxy nebo C6_10aryloxy skupinu;
R znamena vodík nebo C^alkyl, C3_gcykloalkyl nebo C6_10aryl; a X je kyslík nebo síra za předpokladu, že:
a) když X je síra, potom alespoň jeden z R1 a R2 Ďe ji-nÝ než vodík nebo alespoň jeden z r3 a r4 je fluor, galkyl, C3_gcykloalkyl, kyano, C^galkoxy nebo C6_10aryloxy; a
b) když X je kyslík, R5 je vodík, methyl nebo ethyl, a když jeden z R1 a R2 je chlor nebo methoxy nebo když jeden z R3 a R4 je methyl, potom druhý z R1 a R2 nebo druhý z R3 a R4 je jiný než vodík; a
c) když X je kyslík, R5 je vodík, methyl nebo ethyl, a když R1 a R2 jsou oba vodík, potom alespoň jeden z R3 a R4 je jiný než vodík a methyl;
nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl a farmaceuticky akceptovatelnou přísadu.
1 2
7. Kompozice podle nároku 6, kde alespoň jeden z R a R znamená fluor, vodík nebo halogenid, R3 a R4 jsou každý vodík, R5 je vodík nebo C1_3alkyl a X je kyslík.
8. Kompozice podle nároku 6, kde R1 a R2 znamenají fluor, r5 je vodík a X znamená kyslík.
9. Kompozice podle nároku 6, kde uvedená sloučenina je 4-(4'-fluorofenoxy)benzaldehyd semikarbazon nebo jeho farmaceuticky akceptovatelná sůl.
10. Kompozice podle nároku 6, kde uvedená sloučenina je kterákoliv z uvedených sloučenin:
4-(4-bromofenoxy)benzaldehyd semikarbazon;
4-(4-jodofenoxy)benzaldehyd semikarbazon;
4-(4-methylfenoxy)benzaldehyd semikarbazon;
4-(4-kyanofenoxy)benzaldehyd semikarbazon;
4-(2-fluorofenoxy)benzaldehyd semikarbazon;
4-(3-fluorofenoxy)benzaldehyd semikarbazon;
4-(2,3-difluorofenoxy)benzaldehyd semikarbazon;
4-(2,4-difluorofenoxy)benzaldehyd semikarbazon;
4-(2, 5-difluorofenoxy)benzaldehyd semikarbazon;
4-(2,6-difluorofenoxy)benzaldehyd semikarbazon;
4- (3,4-difluorofenoxy)benzaldehyd semikarbazon;
4- (3,4-dichlorofenoxy)benzaldehyd semikarbazon;
4- (4-chloro-2-fluorofenoxy)benzaldehyd semikarbazon;
4- (2-chloro-4-fluorofenoxy)benzaldehyd semikarbazon;
4- (2-bromo-4-fluorofenoxy)benzaldehyd semikarbazon;
4-(2-methylfenoxy)benzaldehyd semikarbazon;
4-(3-methylfenoxy)benzaldehyd semikarbazon;
4-(4-ethylfenoxy)benzaldehyd semikarbazon;
4-'(4-n-propylfenoxy) benzaldehyd semikarbazon;
4-(4-s-butylfenoxy)benzaldehyd semikarbazon;
4-(4-t-butylfenoxy)benzaldehyd semikarbazon;
4-(4-fluorofenoxy)acetofenon semikarbazon;
4-(4-bromofenoxy)acetofenon semikarbazon;
4-(4-fluorofenoxy)propiofenon semikarbazon;
4-(4-bromofenoxy)propiofenon semikarbazon;
4-(4-fluorofenylmerkapto)benzaldehyd semikarbazon;
4-(4ychlorofenylmerkapto)benzaldehyd semikarbazon;
4-(4tbromofenylmerkapto)benzaldehyd semikarbazon;
4-(4-methylfenylmerkapto)benzaldehyd semikarbazon; a
4-(4-fluorofenylmerkapto)acetofenon semikarbazon.
11. Způsob přípravy sloučeniny podle obecného vzorce I:
kde: R1, R2, R3 a R4 mohou být stejné nebo odlišné a každý znamenají vodík, halogen, Ci galkyl, C3_9cykloalkyl, kyano, • · • · · ·
C1_9alkoxy nebo C6_10aryloxy;
R5 znamená vodík, C^alkyl, C3_gcykloalkyl nebo C6_10aryl;
a X je kyslík nebo síra; za předpokladu, že:
a) když X je síra, potom alespoň jeden z R1 a R2 Óe jinÝ než vodík nebo alespoň jeden z r3 a r4 je fluor, q galkyl, C3_gcykloalkyl, kyano, C^alkoxy nebo C6_10aryloxy; a
b) když X je kyslík, R5 je vodík, methyl nebo ethyl, a když jeden z R1 a R2 je chlor nebo methoxy nebo když jeden z R3 a R4 je methyl, potom druhý z R1 a R2 nebo druhý z R3 a R4 je jiný než vodík; a
c) když X je kyslík, R5 je vodík, methyl nebo ethyl, a když R1 a R2 jsou oba vodík, potom alespoň jeden z R3 a R4 je jiný než vodík a methyl;
nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl, vyznačující se tím, že aryloxy- nebo arylthioarylaldehydové nebo ketonové meziprodukty vznikají reakcí odpovídajícího (thio)fenolu s fluorobenzaldehydem nebo fluoroarylketonem v rozpouštědle za přítomnosti uhličitanu draselného při teplotách v rozsahu 100 až 200 °C v neoxidujícím plynu, meziprodukty se extrahují a potom reagují se semikarbazidem a získá se sraženina požadované sloučeniny.
12. Způsob přípravy sloučeniny podle obecného vzorce I:
(I) • w » .· ♦ · · · • · · · · · · ζ........
46 · .· · · · :
kde: R1, R2, R3 a R4 mohou být stejné nebo odlišné a každý znamenají vodík, halogen, C^alkyl, C3_gcykloalkyl, kyano,
C^galkoxy nebo C610aryloxy;
R5 znamená vodík, C^alkyl, C3_gcykloalkyl nebo C6_1Qaryl;
a X je kyslík nebo síra; za předpokladu, že:
a) když X je síra, potom alespoň jeden z R1 a R2 le jinÝ ne2 vodík nebo alespoň jeden z r3 a r4 je fluor, q alkyl, C3_gcykloalkyl, kyano, C^alkoxy nebo Cs_1Qaryloxy; a
b) když X je kyslík, R5 je vodík, methyl nebo ethyl, a když jeden z R1 a R2 je chlor nebo methoxy nebo když jeden z R3 a R4 je methyl, potom druhý z R1 a R2 nebo druhý z R3 a R4 je jiný než vodík; a
c) když X je kyslík, R5 je vodík, methyl nebo ethyl, a když R1 a R2 jsou oba vodík, potom alespoň jeden z R3 a R4 je jiný než vodík a methyl;
nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl, vyznačující se tím, že se připraví aldehydové meziprodukty přidáním benzoylchloridu nebo 4-chlorobenzoylchloridu do roztoku 4-hydroxybenzaldehydu v pyridinu, reakční směs se nalije na kyselinu octovou, sraženina se odebere a rekrystalizuje za vzniku 4-benzoyloxybenzaldehydu nebo 4-(4-chlorobenzoyloxy)benzaldehydu.
13. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky akceptovatelná sůl pro přípravu přípravku na léčení onemocnění centrálního nervového systému u lidí nebo zvířat.
14. Použití podle nároku 13, vyznačující se tím, že uvedený přípravek je pro léčení křečí nebo záchvatů.
15. Použití podle nároku 13, vyznačující se tí m,že uvedený přípravek je pro léčení epileptických záchvatů.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/475,313 US5741818A (en) | 1995-06-07 | 1995-06-07 | Semicarbazones having CNS activity and pharmaceutical preparations containing same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ387497A3 true CZ387497A3 (cs) | 1998-07-15 |
Family
ID=23887035
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ973874A CZ387497A3 (cs) | 1995-06-07 | 1996-06-07 | Semikarbazony mající CNS aktivitu, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky, které je obsahují |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5741818A (cs) |
| EP (1) | EP0836591B1 (cs) |
| JP (1) | JPH11506109A (cs) |
| KR (1) | KR19990022408A (cs) |
| CN (1) | CN1062263C (cs) |
| AT (1) | ATE206110T1 (cs) |
| AU (1) | AU715897B2 (cs) |
| BR (1) | BR9609408A (cs) |
| CA (1) | CA2223935A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ387497A3 (cs) |
| DE (1) | DE69615558T2 (cs) |
| DK (1) | DK0836591T3 (cs) |
| ES (1) | ES2164889T3 (cs) |
| FI (1) | FI974447A0 (cs) |
| GE (1) | GEP20012414B (cs) |
| HU (1) | HUP9802637A3 (cs) |
| IL (1) | IL122350A0 (cs) |
| NO (1) | NO310655B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ309707A (cs) |
| PL (1) | PL184048B1 (cs) |
| PT (1) | PT836591E (cs) |
| RU (1) | RU2174115C2 (cs) |
| UA (1) | UA62915C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996040628A1 (cs) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5741818A (en) | 1995-06-07 | 1998-04-21 | University Of Saskatchewan | Semicarbazones having CNS activity and pharmaceutical preparations containing same |
| ATE289295T1 (de) | 1997-04-22 | 2005-03-15 | Euro Celtique Sa | Die verwendung von durch carbozyklische und heterozyklische reste substituierte semicarbazonen und thiosemicarbazonen als natriumkanalblocker |
| EP1568690A1 (en) * | 1997-04-22 | 2005-08-31 | Euro-Celtique S.A. | The use of carbocyclic and heterocyclic substituted semicarbazones and thiosemicarbazones as sodium channel blockers |
| CA2310664C (en) * | 1997-11-21 | 2008-03-11 | Euro-Celtique S.A. | Substituted 2-aminoacetamides and the use thereof |
| GB9727523D0 (en) | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents |
| MXPA00007585A (es) * | 1998-02-04 | 2002-10-17 | Euro Celtique Sa | Semicarbazidas substituidas y el uso de las mismas. |
| US6281211B1 (en) | 1999-02-04 | 2001-08-28 | Euro-Celtique S.A. | Substituted semicarbazides and the use thereof |
| WO2000057877A1 (en) | 1999-03-26 | 2000-10-05 | Euro-Celtique S.A. | Aryl substituted pyrazoles, imidazoles, oxazoles, thiazoles and pyrroles, and the use thereof |
| DK1169060T3 (da) * | 1999-04-09 | 2006-01-16 | Euro Celtique Sa | Natriumkanalblokkerpræparater og anvendelse deraf |
| EP1239844B1 (en) | 1999-12-20 | 2005-06-08 | Nicholas J. Kerkhof | Process for producing nanometer particles by fluid bed spray-drying |
| US8771740B2 (en) | 1999-12-20 | 2014-07-08 | Nicholas J. Kerkhof | Process for producing nanoparticles by spray drying |
| AR029489A1 (es) | 2000-03-10 | 2003-07-02 | Euro Celtique Sa | Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento |
| CN1321112C (zh) * | 2000-03-24 | 2007-06-13 | 欧洲凯尔特股份有限公司 | 作为钠通道阻滞剂的芳基取代的吡唑、三唑和四唑化合物 |
| GB0025208D0 (en) | 2000-10-13 | 2000-11-29 | Euro Celtique Sa | Delayed release pharmaceutical formulations |
| EP1392219A4 (en) | 2001-05-10 | 2007-01-24 | Cytovia Inc | SUBSTITUTED N '- (ARYLCARBONYL) -BENZYLIDENE-HYDRAZIDE N' - (ARYLCARBONYL) -BENZHYDRAZIDES AND ANALOGUES AS ACTIVATORS OF CASPASES AND APOPTOSIS INDUCERS AND USE THEREOF |
| EP1399159A4 (en) * | 2001-06-01 | 2007-02-14 | Cytovia Inc | 4-SUBSTITUTE-1- (ARYLMETHYLIDENE) THIOSEMICARBAZIDE, 4-SUBSTITUTE-1- (ARYLCARBONYL) THIOSEMICARBAZIDE AND ANALOGUES AS ACTIVATORS OF APOPTOSIS CAPSASES AND TRIGS, AND USE THEREOF |
| WO2003006426A1 (en) * | 2001-07-13 | 2003-01-23 | Axxima Pharmaceuticals Ag | Aromatic guanylhydrazones as effective compounds against neurodiseases |
| MXPA04002009A (es) * | 2001-09-03 | 2004-07-08 | Newron Pharm Spa | Composicion farmaceutica que comprende gabapentina o un analogo de la misma y alfa-aminoamida y su uso como analgesico. |
| AR037233A1 (es) | 2001-09-07 | 2004-11-03 | Euro Celtique Sa | Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento |
| AR036873A1 (es) | 2001-09-07 | 2004-10-13 | Euro Celtique Sa | Piridinas aril sustituidas a, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la preparacion de un medicamento |
| WO2003097806A2 (en) * | 2002-05-16 | 2003-11-27 | Cytovia, Inc. | Substituted 4-aryl-4h-pyrrolo[2,3-h]chromenes and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| US7476741B2 (en) * | 2002-05-16 | 2009-01-13 | Cytovia, Inc. | Substituted 4H-chromens, 2H-chromenes, chromans and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| EP1438956A1 (en) * | 2003-01-16 | 2004-07-21 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents |
| KR101277520B1 (ko) * | 2004-09-10 | 2013-06-21 | 뉴론 파마슈티칼즈 에스. 피. 에이. | （할로벤질옥시）벤질아미노－프로판아미드를 포함하는 선택적 나트륨 및／또는 칼슘 채널 조절제로서 유용한 약제학적 조성물 |
| WO2008154484A1 (en) * | 2007-06-08 | 2008-12-18 | Mannkind Corporation | Ire-1a inhibitors |
| EP2387481B1 (en) * | 2008-12-10 | 2018-03-14 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Method of forming a joint between a titanium alloy member and a steel alloy member and medical device comprising said joint |
| CN104402771B (zh) * | 2014-11-26 | 2016-09-28 | 玉林师范学院 | 对羟基苯甲醛缩氨基脲的合成及在防治植物病害中的应用 |
| CN104974053B (zh) * | 2015-06-24 | 2017-04-26 | 天津久日新材料股份有限公司 | 一种新的氨基酮类光引发剂及在uv‑led光固化体系的应用 |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE667022A (cs) | ||||
| US3255241A (en) | 1961-01-19 | 1966-06-07 | Merck & Co Inc | (2-alkylidene acyl)phenoxy-and (2-alkylidene acyl)phenylmercaptocarboxylic acids |
| NL129087C (cs) | 1961-01-19 | |||
| BE622079A (cs) | 1961-09-11 | |||
| US3251064A (en) | 1962-11-13 | 1966-05-10 | Everett M Schultz | beta-aminoacylphenoxy-and beta-aminoacylphenylmercapto-derivatives of monocarboxylicacids |
| BE639727A (cs) | 1962-11-13 | |||
| BE643709A (cs) * | 1963-02-12 | 1900-01-01 | ||
| DE1288086B (cs) * | 1963-12-26 | 1969-01-30 | ||
| US3392171A (en) * | 1964-03-20 | 1968-07-09 | Upjohn Co | 4-morpholino-4'-hydroxy bicyclohexyls |
| US3304323A (en) * | 1964-03-20 | 1967-02-14 | Upjohn Co | Oxygenated dicycloalkyl sulfones |
| US3303214A (en) * | 1964-05-13 | 1967-02-07 | Wallace & Tiernan Inc | Nitrososemicarbazides |
| GB1164608A (en) * | 1966-08-23 | 1969-09-17 | May & Baker Ltd | Semicarbazone and Thiosemicarbazone Quaternary Salts |
| US3712914A (en) * | 1970-05-14 | 1973-01-23 | Stauffer Chemical Co | Arylidene semicarbizides |
| DE2420618C2 (de) * | 1974-04-27 | 1982-09-16 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Aminoalkylanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese Aminoalkylanilide enthalten |
| US4394514A (en) * | 1981-04-30 | 1983-07-19 | Smithkline Beckman Corporation | Processes for preparing 4-substituted indoles |
| US5266585A (en) | 1981-05-12 | 1993-11-30 | Ciba-Geigy Corporation | Arylphenyl ether derivatives, compositions containing these compounds and use thereof |
| FI77458C (fi) * | 1981-05-12 | 1989-03-10 | Ciba Geigy Ag | Nya mikrobicida arylfenyleterderivat, foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning. |
| US4454337A (en) * | 1981-06-29 | 1984-06-12 | Smithkline Beckman Corporation | Semicarbazide intermediates for preparing 4-substituted indoles |
| US5665673A (en) | 1988-12-29 | 1997-09-09 | Anderson; Richard J. | Potentiating herbicidal compositions |
| IL94466A (en) | 1989-05-25 | 1995-01-24 | Erba Carlo Spa | Pharmaceutical preparations containing the history of A-amino carboxamide N-phenylalkyl are converted into such new compounds and their preparation |
| WO1994006758A1 (en) * | 1992-09-21 | 1994-03-31 | University Of Saskatchewan | Aryl semicarbazone anticonvulsants |
| WO1995031448A1 (en) | 1994-05-17 | 1995-11-23 | Dowelanco | N-(5-isothiazolyl)amide pesticides |
| US5741818A (en) | 1995-06-07 | 1998-04-21 | University Of Saskatchewan | Semicarbazones having CNS activity and pharmaceutical preparations containing same |
| HUP9900964A3 (en) | 1995-10-30 | 2001-02-28 | Smithkline Beecham Corp | Protease inhibitors and pharmaceutical compositions containing these compounds |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/475,313 patent/US5741818A/en not_active Ceased
-
1996
- 1996-06-07 GE GEAP19964053A patent/GEP20012414B/en unknown
- 1996-06-07 AU AU59938/96A patent/AU715897B2/en not_active Ceased
- 1996-06-07 EP EP96917304A patent/EP0836591B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-07 WO PCT/CA1996/000380 patent/WO1996040628A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-06-07 KR KR1019970708888A patent/KR19990022408A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-06-07 ES ES96917304T patent/ES2164889T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-07 CN CN96195385A patent/CN1062263C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-07 RU RU98100258/04A patent/RU2174115C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-07 JP JP9500044A patent/JPH11506109A/ja not_active Withdrawn
- 1996-06-07 PT PT96917304T patent/PT836591E/pt unknown
- 1996-06-07 AT AT96917304T patent/ATE206110T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-07 IL IL12235096A patent/IL122350A0/xx unknown
- 1996-06-07 NZ NZ309707A patent/NZ309707A/en unknown
- 1996-06-07 DK DK96917304T patent/DK0836591T3/da active
- 1996-06-07 HU HU9802637A patent/HUP9802637A3/hu unknown
- 1996-06-07 DE DE69615558T patent/DE69615558T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-07 BR BR9609408A patent/BR9609408A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-07 PL PL96323666A patent/PL184048B1/pl unknown
- 1996-06-07 CZ CZ973874A patent/CZ387497A3/cs unknown
- 1996-06-07 CA CA002223935A patent/CA2223935A1/en not_active Abandoned
- 1996-07-06 UA UA98010024A patent/UA62915C2/uk unknown
-
1997
- 1997-12-05 NO NO19975663A patent/NO310655B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-12-05 FI FI974447A patent/FI974447A0/fi unknown
-
2000
- 2000-04-20 US US09/556,910 patent/USRE38425E1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO975663L (no) | 1998-02-09 |
| FI974447A (fi) | 1997-12-05 |
| AU5993896A (en) | 1996-12-30 |
| CN1190388A (zh) | 1998-08-12 |
| USRE38425E1 (en) | 2004-02-10 |
| NO975663D0 (no) | 1997-12-05 |
| ATE206110T1 (de) | 2001-10-15 |
| IL122350A0 (en) | 1998-04-05 |
| DK0836591T3 (da) | 2001-11-26 |
| JPH11506109A (ja) | 1999-06-02 |
| ES2164889T3 (es) | 2002-03-01 |
| HUP9802637A3 (en) | 2000-09-28 |
| DE69615558D1 (de) | 2001-10-31 |
| GEP20012414B (en) | 2001-04-25 |
| FI974447A0 (fi) | 1997-12-05 |
| PL184048B1 (pl) | 2002-08-30 |
| DE69615558T2 (de) | 2002-07-11 |
| AU715897B2 (en) | 2000-02-10 |
| UA62915C2 (en) | 2004-01-15 |
| NZ309707A (en) | 1998-11-25 |
| CN1062263C (zh) | 2001-02-21 |
| RU2174115C2 (ru) | 2001-09-27 |
| CA2223935A1 (en) | 1996-12-19 |
| BR9609408A (pt) | 1999-07-27 |
| KR19990022408A (ko) | 1999-03-25 |
| HUP9802637A2 (hu) | 1999-02-01 |
| PT836591E (pt) | 2002-03-28 |
| EP0836591B1 (en) | 2001-09-26 |
| PL323666A1 (en) | 1998-04-14 |
| EP0836591A1 (en) | 1998-04-22 |
| WO1996040628A1 (en) | 1996-12-19 |
| US5741818A (en) | 1998-04-21 |
| NO310655B1 (no) | 2001-08-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ387497A3 (cs) | Semikarbazony mající CNS aktivitu, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky, které je obsahují | |
| CH639637A5 (fr) | Derives de la benzene propanamine et leurs sels, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
| IE60028B1 (en) | New diphenylpropylamine derivatives, processes for their preparation and their pharmaceutical use | |
| KR860001865B1 (ko) | 2'-데옥시-5-치환 우리딘 유도체의 제조방법 | |
| FR2747121A1 (fr) | Nouveaux derives de 2,3-benzodiazepine | |
| CA2613752C (fr) | Nouveaux composes chimiques et leurs utilisations comme medicament | |
| JP2632248B2 (ja) | 抗菌活性を有する４−ヒドロキシクマリン誘導体 | |
| EP0646578A1 (fr) | Nouveaux phényl carboxamides isoxazoles et leurs sels, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| JP2588977B2 (ja) | ベンゼン誘導体、その調製およびこれを含有する薬学的組成物 | |
| RU2160729C2 (ru) | Производные бензолсульфонамида, их получение и терапевтическое применение | |
| US4349568A (en) | Sulfur-substituted diphenyl ethers having antiviral activity | |
| JPS6344577A (ja) | ピリミジン誘導体 | |
| BR112020014237A2 (pt) | Ativador de aldh2 | |
| US6482982B1 (en) | Halogenated antituberculosis agents | |
| Carroll et al. | Anticoccidial derivatives of 6-azauracil. 5. Potentiation by benzophenone side chains | |
| CH496693A (fr) | Procédé de préparation des nouveaux dérivés de l'isoindolino-sulfonylurée | |
| JPS625959A (ja) | ベンゾイルウレア系化合物 | |
| KR20060021296A (ko) | 4-(4-트랜스-하이드록시사이클로헥실)아미노-2-페닐-7Ｈ-피롤로[2,3ｄ]피리미딘 수소 메실레이트 및 이의 다형 형태 | |
| FR2895407A1 (fr) | Nouveaux derives de n-alk-(e)-ylidene-n'-pyrimidin-2-yl- hydrazines et leurs utilisations comme medicament | |
| JP3112356B2 (ja) | シクロペンテノン化合物及び該化合物を有効成分とする脳機能改善薬 | |
| GB2155014A (en) | Aminodiaryl sulfoxide derivatives | |
| MXPA97009311A (en) | Semicarbazonas that have activity in the central sistemanervioso and pharmaceutical preparations that contain them | |
| BE889757A (fr) | Nouvelles oxazolidine -2,4- diones substituees en position 5 douees d'activite hypoglycemique | |
| JPH06100444A (ja) | 脳機能改善薬 | |
| FR2654103A1 (fr) | Derives d'amidino-4 chromanne, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |