JPH11506109A

JPH11506109A - Ｃｎｓ活性を有するセミカルバゾンおよびそれを含む医薬製剤

Info

Publication number: JPH11506109A
Application number: JP9500044A
Authority: JP
Inventors: ディモック，ジョナサン・リチャード; プスコーデ，ラマナン・ナラヤン
Original assignee: ザ・ユニバーシティ・オブ・サスカチェワン
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-07
Publication date: 1999-06-02
Also published as: BR9609408A; AU715897B2; FI974447A; AU5993896A; CN1190388A; PL184048B1; WO1996040628A1; IL122350A0; NO310655B1; EP0836591A1; USRE38425E1; CN1062263C; US5741818A; ES2164889T3; CA2223935A1; HUP9802637A3; RU2174115C2; PT836591E; DK0836591T3; FI974447A0

Abstract

(57)【要約】中枢神経系の疾患の鎮痙剤として有用な一般式Ｉ〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は同一または異なってそれぞれ水素またはハロゲン原子またはＣ_1-9アルキル、Ｃ_3-9シクロアルキル、シアノ、Ｃ_1-9アルコキシまたはＣ_6-10アリールオキシ基；Ｒ⁵は水素原子またはＣ_1-9アルキル、Ｃ_3-9シクロアルキルまたはＣ_6-10アリール基；そしてＸは酸素または硫黄である〕の化合物またはその薬学的に許容される塩の化合物。同化合物はヒトまたは動物の痙申の処置に経口投与し得る。

Description

【発明の詳細な説明】ＣＮＳ活性を有するセミカルバゾンおよびそれを含む医薬製剤技術分野本発明は、中枢神経系(ＣＮＳ)活性を有するセミカルバゾン化合物およびそのような化合物を含む医薬製剤に関する。より具体的に、本発明は鎮痙特性を有するセミカルバゾンおよびこのようなセミカルバゾンのヒトおよび動物の痙攣および急発作の処置または予防のための使用に関する。技術背景ヒトおよび動物における中枢神経系活性を示す、および特にてんかん発作および他の中枢神経系疾患の処置または予防に使用するための鎮痙剤である医薬の同定に長年興味がもたれている。本発明の発明者の一人により成された先の研究(Ｄimmock et al.，Ｊ．Ｍed．Ｃhem.，1993，36，pp.2243-2252)は、一般式Ａの多くのアリールセミカルバゾンが最大電気ショック(ＭＥＳ)スクリーンおよび皮下ペンチレンテトラゾール(scＰＴＺ)スクリーンで、マウスに腹腔内経路で投与した時、鎮痙活性を有することを明らかにしている。これらのスクリーンは、それそれ、一般的緊張−間代性痙攣発作および一般的欠乏性痙攣の防御を付与するであろう化合物の検出のために開発された試験系である。ＭＥＳスクリーンおよびscＰＴＺスクリーンは、Ｋrall，et al.，“Ａntiepileptic drug developm ent:II．Ａnticonvulsant drug screening”，Ｅpilepsia，1978，19，pp．409- 428に記載され、その記載は本明細書に参考として包含させる。それにもかかわらず、式Ａの化合物は、この経路で投与した時神経毒性を示し、１０個の代表的化合物それぞれの防御指数(ＰＩ、すなわちＴＤ₅₀／ＥＤ₅₀比) は低い。従って、減少した毒性と共により改善された鎮痙効果を示す化合物の必要性がある。本発明の記載本発明の目的は、中枢神経系活性を有する化合物を提供することである。本発明の他の目的は、良好な鎮痙活性および許容可能な神経毒性を有する医薬組成物を提供することである。本発明の更に別の目的は、ヒトおよび動物患者における、望ましくない副作用がない痙攣の処置法を提供することである。本発明の一つの態様により、一般式Ｉ：〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は同一または異なってそれぞれ水素またはハロゲン原子またはＣ_1-9アルキル、Ｃ_5-9環状脂肪族、シアノ、Ｃ_1-9アルコキシまたはＣ_6-10アリールオキシ基；Ｒ⁵は水素原子またはＣ_1-9アルキル、Ｃ_3-9シクロアルキルまたはＣ_6-10アリール基；そしてＸは酸素または硫黄である〕の化合物が提供される。本発明の化合物において、アルキル置換基は、存在する場合、直鎖または分枝鎖であり得る。しかしながら、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が全て水素である上記式Ｉの化合物は、Ｔomita et al.，“Synthesis of Ａldehyde Ｄerivatives Ｃontainin g a Ｄiphenyl Ｅther Ｎucleus”，Ｊ．Ｐharm．Ｓoc．Ｊapan，1955，75，102 1-1023で既知であるが、この引用文献は該化合物の鎮痙特性は記載していない。本発明の他の態様により、一般式Ｉの化合物および薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または担体を含む組成物が提供される。本発明の更に別の態様において、患者に有効量の一般式Ｉの化合物を投与することを含む、ヒトまたは動物患者の中枢神経系の疾患の処置法が提供される。本発明の化合物は経口で投与し得、ＣＮＳ痙攣に対して非常に高い効果を示し得、例えば、１−５mg／kg範囲(更に一般的に２−３mg／kg範囲)のＥＤ₅₀値(ラットにおける最大電気ショックスクリーンに関して)を有するが、使用した最大用量(例えば、５００mg／kg)で神経毒性を示さず、従って非常に好ましい防御指数(ＰＩ)値を導く。本発明の化合物は、慣用の鎮痙剤と異なる１個またはそれ以上の機構で作用するようである。更に、本発明の化合物は、プロ痙攣性特性およびその作用に対する肝臓酵素の効果が、少なくとも本発明の化合物の幾つかで欠失しているため、慣用の鎮痙剤の欠点の幾つかを無くし得る。図面の簡単な説明図１は本発明の化合物の異なる結合領域を示す仮定受容体部位の単純化した提示である；図２は表１から３に記載した化合物を示す基本的骨格構造を示す；そして図３は表４から６に記載した化合物を示す基本的骨格構造を示す。本発明を行うための最良の方法製造法本発明の化合物および関連構造を有する化合物は、種々の化学的経路、例えば、Ｙeager et al．(“ＡＣonvenient Ｍethod for the Ｐreparation of 4-Ａr oyloxypehnols”，Ｓynthesis，1991，pp．63-68；その記載を本明細書に参考として包含させる)に記載の方法の変法により製造できる。Ｙeager et al.はアリールオキシベンズアルデヒドまたはアリールオキシアリールケトンの製造法を記載する。これらの中間体を、次いで、セミカルバジドと反応させ得る。この経路は下記の反応スキームにより図説する：上記の反応スキームは、適当なフェノールまたはチオフェノールをフルオロベンズアルデヒドまたはフルオロアリールケトンと適当な溶媒(例えば、ジメチルアセトアミド)中で、無水炭酸カリウム存在下、１００から２００℃の温度で、非酸化ガス(例えば、窒素)圧雰囲気下で、約５−１０時間還流させながら、反応させることにより、中間体アリールオキシ−またはアリールチオ−ベンズアルデヒドまたはケトンを形成することが必要である。冷却および水添加後、中間体化合物を有機溶媒(例えば、クロロホルム)で抽出し、乾燥し得る。中間体アリールオキシ(チオ)ベンズアルデヒドアリールオキシ(チオ)アリールケトンを、次いで、水性エタノール性溶液中で、１から数時間、環境温度でセミカルバジドと反応させ、最終産物の得られた沈殿を次いで回収し、再結晶することにより、所望のセミカルバンゾンに変換する。一般にほぼ化学量論的量で反応する出発物質は、それ自体商品として入手可能であり、特に、Ａldrich Ｃhemical Ｃampany，Ｍi lwaukee，ＵＳＡから入手できる。構造具体的な理論によって本発明を限定する意図はないが、本発明の化合物は、その鎮痙活性を、ヒトまたは動物の脳の想定される受容体部位にその分子を配置させることにより発生させると考えされ、このような相互作用が受容体の３つの領域、即ち、図１に説明するように、アリール結合部位、水素結合領域および末端結合部位で起こることが理論上想定される。これらの部位は、それぞれ化合物の近位アリール環(セミカルバゾノ基の隣の環)、セミカルバゾノ(Ｈ₂ＮＣＯＮＨＮ＝)基それ自体および末端アリール環と反応すると考えられる。本発明の化合物における末梢アリール環および末梢でのある置換基および、より程度は少ないが、近位アリール環の存在は、分子の受容体への結合を強固にしていると考えられ、従って、本化合物の効果を増加させる。式Ｉの化合物および密接に関連した構造の化合物の系統的製造および評価は以下の一般的原則により示される： (ｉ)カルボイミノ炭素原子に結合したメチン水素のより大きな基への置換は、本化合物の鎮痙効果に明白に影響しない；(ii)近位環のオルトまたはメタ位のアリールオキシまたはアリールチオ基の配置は、鎮痙効果の低下または欠失をもたらす；(iii)酸素の硫黄またはスルホニルオキシ基への置換は、同様な鎮痙活性の化合物をもたらすが、他のスペーサーは鎮痙活性を低下させる；(iv)末端アリール環の置換基のサイズの縮小は鎮痙活性を増加させる；(ｖ)鎮痙活性は、末端アルキル基の少なくとも一つの置換基がパラ位である時、高い。従って、特に好ましい本発明の化合物は、Ｒ¹およびＲ²が水素またはハロゲン (最も好ましくはフッ素)、Ｒ³、Ｒ⁴がそれぞれ水素およびＲ⁵が水素またはＣ_1-3 アルキルおよびＸがＯまたはＳ(および最も好ましくはＯ)であるものである。本発明の特に好ましい化合物は、４−(４'−フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒドセミカルバゾンおよび４−(チオフェノキシ)ベンズアルデヒドセミカルバゾンである。これらの化合物はＭＥＳスクリーンで高い活性を示し、角膜興奮ラットスクリーンでプロ痙攣性特性のような不利な性質無しで、低毒性を示し、防御を付与した。付随して、興奮ラットスクリーンは、Ｒ．Ｊ．Ｒacine“Ｍodification of Ｓ eizure Ａctivity by Ｅlectrical Ｓtimulation．II．Ｍotor Ｓeizure” Ｅl ectroencephalogr．Ｃlin．Ｎeurophysiol.，1972，32，281-294およびＧ．Ｓke en et al．“Ｄevelopment of Ｋindled Ｓeizures Ｆollowing Ｅlectrical Ｓ timulation via the Ｃornea”，Ｓoc．Ｎeurosci.，1990，16(1)，307に記載されており、その記載を本明細書に参考として包含させる。生理学的活性本発明の化合物は、ある場合、マウスに腹腔内注射した時、僅かに高い神経毒性を有することがある。例えば、神経毒性は、試験した化合物の約６５％に存在し、本発明の化合物の生理活性の定量はＭＥＳスクリーンで２−１４およびscＰＴＺスクリーンで１−３の範囲のＰＩであることが見られた。しかしながら、このような神経毒性は、化合物をラットに経口投与した時、無くなるか許容レベルまで減少することが判明した。更に、化合物は、腹腔内投与した時、ＭＥＳスクリーンおよびscＰＴＺスクリーンで高い活性を有するが、ＭＥＳスクリーンの活性は化合物を経口投与した時高いままであるが、scＰＴＺスクリーンの活性は低下する。例えば、化合物４−(４'−フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒドセミカルバゾンに関して、ラットへの経口投与は、ラット経口スクリーンでＥＤ₅₀値１.５９mg／kgおよび３１５および大きいＰＩとなる。しかしながら、本化合物は、scＰＴＺスクリーンで１２５mg／kgで防御を付与せず、僅かに１０％のラットのみが２５０mg／kgで防御された。使用した最大濃度(５００mg／kg)での神経毒性の欠失は、非常に高い防御指数をもたらす。投与本発明の化合物は、一般に、不活性の薬学的に許容される化合物、例えば、希釈剤(リン酸カルシウム２水和物、硫酸カルシウム２水和物、セルロース、デキストロース、ラクトース、マンニトール、澱粉、ソルビトール、シュークロースおよびシュークロース基本物質)、結合剤および粘着剤(例えば、アカシア、セルロース誘導体、ゼラチン、グルコース、ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)、アルギン酸、ソルビトール、前ゼラチン化澱粉または澱粉ペーストおよびトラガカント )、崩壊剤(例えば、アルギン酸、セルロースおよびセルロース誘導体、粘土、架橋ＰＶＰ、澱粉および澱粉誘導体)、潤滑剤(例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、塩および誘導体、界面活性剤、タルクおよびワックス)、グライダンツ(コーンスターチ、シリカ誘導体およびタルク)、色素、フレーバーおよび甘味剤(例えば、ＦＤ＆ＣおよびＤ＆Ｃ色素およびレーキ、フレーバー・オイルおよび噴霧乾燥フレーバー、人口甘味料および天然甘味料)と共に組成物の形で、ヒトに経口で、好ましくは５０−７５mg／kgの用量で投与し得る。組成物は経口投与で慣用の形の一つ、例えば、粉末、カプセル、錠剤、カプレット(caplet)、甘味錠剤、溶液、シロップ等に調剤し得る。本発明を以下の実施例でより詳細に記載し、それは本発明の範囲を限定するものではない。実施例１下記表１に示す化合物２ａから５ｖを、先に記載の方法で製造した。記載した化合物の構造は、図２に対応し、表１で示した置換基に関してのみ同じ最初の数 (２、３、４または５)で同定した。種々の化合物の製造の詳細は、下記に示す。中間体の製造化合物３の製造に必要な出発物質として使用する３−フェノキシベンズアルデヒドは、Ａldrich Ｃhemical Ｃompany，Ｍilwaukee，ＷＩから得た。他の化合物の製造に必要な中間体アリールオキシアリールおよびアリールチオアリールアルデヒドは下記のように製造した。無水炭酸カリウム(０.１２Ｍ)を、ジメチルアセトアミド(１００mＬ)中の適当なフェノールまたはチオフェノール(０.１５Ｍ)および４−フルオロベンズアルデヒド、４−フルオロアセトフェノンまたはまたは４−フルオロプロピオフェノン(０.１４Ｍ)の溶液に添加した。混合物を、窒素下、１５５℃で加熱加熱し、進行を、ベンゼン：メタノール(容量で９：１)の溶媒系を使用して薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)で追跡した。約５−１０時間後、混合物を冷却し、水(１００mＬ)を添加した。反応混合物をクロロホルム(２×１００mＬ)で抽出し、合わせた有機抽出物を水性水酸化ナトリウム溶液(４％ｗ／ｖ)および水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空で除去し、得られた油状物を減圧下で蒸留して適当なアリールオキシアリール、アリールチオアリールアルデヒドまたはケトンを得た。蒸留物の純度を、ベンゼン：メタノール(容量で９：１)を溶媒として使用した薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)でチェックした。代表的中間体、即ち、４−フェノキシベンズアルデヒドの¹ＨＮＭＲスペクトルは、下記の通りである：δ(ＣＤＣｌ₃)：９.９４(ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ)，７.８２−７.８８ (２ｔ，２Ｈ，近位アリール環のオルトＨ)、７.３８−７.４６(３ｔ，２Ｈ，近位アリール環のメタＨ)，７.２０−７.２７(３ｔ，１Ｈ，末梢アリール環のパラＨ)，７.０３−７.１２(３ｔ，４Ｈ，末梢アリール環のオルトおよびメタＨ)。最終化合物の製造セミカルバジド塩酸塩(０.０１Ｍ)、酢酸ナトリウム(０.０１Ｍ)および水(１０mＬ)の混合物を、エタノール(９５％、３０mＬ)中のアリールオキシアリールまたはアリールチオアリールアルデヒド(０.０１Ｍ)の撹拌溶液にゆっくり添加した。反応混合物を室温で１−２時間撹拌し、沈殿を回収し、エーテルで洗浄し、乾燥させて９５％エタノール(化合物３、４ｂ、４ｅ、４ｈ、５ｂ−３、５ｋ− ｅ、５ｖ)、無水エタノール(化合物４ａ、４ｃ、４ｄ、４ｇ、４ｉ、５ａ、５ｆ −ｊ、５ｕ)またはメタノール(化合物４ｆ)から再結晶した。化合物４ａの文献の融点(℃)は２１９−２２０℃であった。種々の化合物について示す融点は未補正である。元素分析(Ｃ、Ｈ、Ｎ)は化合物５ｎ(Ｃ₁₅Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₂の計算値：Ｎ１５.６０。実測値：Ｎ１４.８０)以外、計算値の０.４％以内であった。¹ＨＮＭＲスペクトルは、BRAUKER AM 300 F T(商標)ＮＭＲ装置を使用して行った。薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)は、蛍光指示剤と共にシリカゲルシートを使用して行った。図３のタイプ１５の化合物の製造非置換化合物の製造に必要な３−ベンジルオキシベンズアルデヒドは、Ａldri ch Ｃhemical Ｃompany，Ｍilwaukee，ＷＩから得た。他の中間体アルデヒドは下記のように製造した。塩化ベンゾイルまたは塩化４−クロロベンゾイル(０.０５Ｍ)をピリジン(１００mＬ)中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド(０.０４Ｍ)の溶液に添加した。室温で一晩放置後、反応混合物を酢酸(２Ｎ、１００mＬ)に注いだ。沈殿を回収し、水で洗浄して水−メタノールから再結晶し、６８および６９の製造にそれぞれ必要な４−ベンゾイルオキシベンズアルデヒドおよび４−(４−クロロベンゾイルオキシ)ベンズアルデヒドを得た。７０の製造に必要な４−フェニルスルホニルベンズアルデヒドは、下記のように製造した。乾燥ジメチルスルフオキシド( ７５mＬ)中のベンゼンスルフィン酸ナトリウム(０.１１Ｍ)および４−フルオロベンズアルデド(０.１Ｍ)を１００℃で１８時間、窒素下で撹拌し、次いで氷(〜２００ｇ)に注いだ。沈殿を回収し、水で洗浄してエタノール(９５％ｖ／ｖ)から再結晶した。最後に、塩化ベンゼンスルホニルまたは塩化４−メチルベンゼンスルホニル(０.２０Ｍ)を、ジクロロメタン(９０mＬ)およびトリエチルアミン( ３−５mＬ)中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド(０.１６Ｍ)の撹拌溶液に、１から１０℃で、１０分にわたり滴下した。更に１５分後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、連続して水、塩酸(１０％ｗ／ｖ)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。有機抽出物の乾燥後、溶媒を除去し、更に合成に必要な中間体生産物を得た。化合物は、ベンゼン：メタノール(７：３)の溶媒系を使用したＴＬＣで均質であり、融点は文献値と一致した。これらの中間体アルデヒドを先に記載のようにセミカルバジドと反応させた。図３のタイプ１７および1８の化合物の製造これらの化合物は、文献の方法論(Ｄimmock Ｊ．Ｒ.；ＭcＣoll，Ｊ．Ｍ.；Ｗ onko，Ｓ．Ｌ.；Ｔhayer，Ｒ．Ｓ.；Ｈancok，Ｄ．Ｓ.，Ｅvaluation of the th iosemicarbazones of some aryl alkyl ketones and rerated compounds for an ticonvulsant activities．Ｅur．Ｊ．Ｍed．Ｃhem．1991，26，529-534；およびＤimmock，Ｊ．Ｒ.; Ｐuthucode，Ｒ．Ｎ.；Ｌo，Ｍ．Ｓ.；Ｑuail，Ｊ．Ｗ. ；Ｙang，Ｊ.；Ｓtables．Ｊ．Ｐ．Ｓtructural modifications of the primary amino group of anticonvulsant aryl semicarbazones．Ｐharmazie，1996，51 , 83-88)を使用して、適当なアリールオキシアリールおよびアリールチオアリールアルデヒドから製造した。反応物の加熱還流の時間は６時間であり、一方反応物の室温での撹拌時間は８、１０および１４時間であった。一つの例において、反応混合物を６０℃で０.５時間加熱した。このタイプの全ての化合物はエタノール(９５％ｖ／ｖ)から再結晶させた。ログＰ値の決定ログＰ値は、溶液を１−オクタノールを使用して製造し、それに緩衝液を添加した以外、先に報告された方法(Ｄimmock Ｊ．Ｒ.；Ｐhillips，Ｏ．Ａ.；Ｗonk o，Ｓ．Ｌ.；Ｈickie，Ｒ．Ａ.；Ｔuer，Ｒ．Ｇ.；Ａmbrose，Ｓ．Ｊ.；Ｅvalua tion of some Ｍannich bases of conjugated styryl ketones and related com pounds versus the ＷiＤr colon cancer in vitro．Ｅur．Ｊ．Ｍed．Ｃhem．1 989，24，217-226)により決定した。本化合物のλ_maxおよびε値は、リン酸緩衝食塩水ではなく、化合物の低水性溶解性のため、ｐＨ７.４の１−オクタノール中で得た。実施例２実施例１により製造した化合物の初期鎮痙活性評価を、化合物をマウスに腹腔経路で投与することにより行った。防御および／また神経毒性を、それぞれのセミカルバゾンを動物に３０、１００および３００mg／kgの量で投与した後０.５および４時間に調べた。結果は上記表１に示している。全ての化合物は、化合物２ａ、ｂ、５ｔ、ｖ以外、ＭＥＳで活性であり、防御はscＰＴＺ試験で化合物の６０％で付与された。神経毒性は、約７０％のセミカルバゾンで示された。生理活性を選択した化合物で定量し、それらのデータを下記表２に示す：化合物の大多数をラットにおける経口活性について試験した。セミカルバゾンの５０mg／kgの最初の用量を投与した。しかしながら、表１のデータから明らかなように、化合物３を除いて、この用量で試験した全ての化合物はＭＥＳスクリーンで活性を示した。著しい経口活性を有するこれらの化合物を識別する試みにおいて、用量を１２.５mg／kgの４分の１まで減少させ、ＭＥＳスクリーンにおける防御が全ての例で保持されていることを明らかにした。表１に示す用量を使用して、神経毒性は、１／４のラットが経口投与１、２および４時間後神経的欠失を引き起こす化合物５１を除いて０.２５−４時間の間、無かった。化合物４ｅ、５ｂ、ｄ、ｇ−ｉ、ｎ、ｑ、ｒを表１に示した用量でscＰＴＺスクリーンで評価したが、いずれも非活性であった(化合物５ｂ、ｄ、ｇ、ｉ、ｑ)かまたは僅かに最低値の活性を示すのみであり、その詳細は下記に示す。選択した化合物の定量を行い、得られた数値を表３に示す。更に、化合物４ｂの生物評価を行った。ラットへの腹腔投与後、４ｂのＭＥＳおよび神経毒性スクリーンのＥＤ₅₀およびＴＤ₅₀値はそれぞれ２.３７および８０.０９mg／kgであり、３３.８のＰＩとなる。興奮ラットスクリーンを使用して、この化合物のＥＤ₅₀値は３.９３mg／kgであった。４ｂの１００mg／kgの一日量を、３日間経口でラットに投与した。その後、肝臓を摘出し、処置および対照動物の肝臓組織、即ち、肝臓重量およびミクロソームタンパク質収率、加えてチトクロームＰ４５０、ｐ−ニトロアニソールＯ−デメチラーゼ、ＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼ、スルホトランスフェラーゼ、エトキシレゾルフィンＯ−デエチラーゼ、ペントキシレゾルフィンＯ−デアルキラーゼ、クルタチオンＳ−トランスフェラーゼおよびキノンレダクターゼの酵素活性の比較をした。処置および対照肝臓由来の肝臓の間に特性の差は検出されなかった(p＞０.０５) 。４ｂおよび５ｇを、マウスの静脈内ペンチレンテトラゾール試験においてプロ痙攣特性を試験した；投与した量は、表２に示した４ｂおよび５ｇのＭＥＳＥＤ₅₀およびＴＤ₅₀値であった。化合物はこの望ましくない特性を有せず、１０８ mg／kgの量を使用して、４ｂは間代性痙攣までの時間が延びた。化合物４ｂおよび５ｇをまた、マウスにおいて、ビククリンおよびピクロトキシンの皮下投与により誘発される痙攣を防止する能力に関して試験した。セミカルバゾン４ｂはこれらの二つのスクリーンで部分的防御を提供したが、５ｇは非活性であった。加えて、４ｂはマウスの皮下ストリキニーネ試験で防御を提供しなかった。これらの試験の完全な詳細は下記に示す。マウスへの腹腔内投与表１に要約した情報に加えて、マウスへの多くの化合物の腹腔内注射は以下の副作用を種々の用量(mg／kg)および時間間隔で誘発する。最初に、scＰＴＺスクリーンにおいて、間代性痙攣付随性痙攣性筋肉運動が以下の化合物、即ち４ｃ：３０、１００；０.５時間および５ｆ：１００、３００：０.５時間で見られた。第２に、連続急発作活性を下記のようにscＰＴＺスクリーンで観察した：４ｃ：３００；０.５時間；１００、３００；４時間；４ｄ：１００、３００：０.５および４時間；４ｊ：１００、３００；０.５および４時間；５ｉ：３００；０.５時間；５１：３００、０.５および４時間；５ｏ：１００、３００；０.５時間および５ｓ：３００；４時間。４時間の最後に、マウスが３００mg／kgの５ｏを投与された時、scＰＴＺスクリーンで連続急発作活性が死をもたらした。ラットへの経口投与表１に示す用量を使用して、幾つかの化合物はscＰＴＺスクリーンで最低値の活性を示した。これらの化合物および異なる時間に防御されたラットの数は下記の通りである：４ｅ：０.５、１、４時間後に１／４；５ｈ：４時間後に１／４；５ｎ：０.５、１、２時間後に１／４および５ｒ：１、４時間後に１／４および２時間後に２／４。ラットにおける化合物４ｂの腹腔内注射ＭＥＳスクリーンでラットへの腹腔内注射４時間後に得た４ｂのＥＤ₅₀値、９５％ＣＩ値および傾斜(ＳＥ)は下記の通りであった：２.３７、１.３９−３.５７および２.６５(０.７６)が、一方対応するＴＤ₅₀データは８０.０９、６６.１４−８７.２７および１７.０２(６.４１)であった。scＰＴＺスクリーンにおいて４ｂの１２５および２５０mg／kgの腹腔内投与後に付与された防御は、０／２および１／１０ラットで見られた。化合物４ｂを使用した興奮ラット試験興奮ラット試験を、報告された方法(上記のように)を使用して行った。化合物４ｂを経口で投与し、動物を２時間後電気刺激で攻撃した。ＥＤ₅₀は、ステージ５からステージ３またはそれ以下へ急発作を減少させるのに必要な量であり、これらのステージは下記のように、即ち、ステージ１は口および顔面間代性痙攣、ステージにはステージ１＋頭部のうなずき、ステージ３はステージ２＋前足間代性痙攣、ステージ４はステージ３＋後足での立ち上がりおよびステージ５はステージ４＋反復した後足での立ち上がりよび転倒として記載する。４ｂのＥＤ₅₀(m g／kg)、９５％ＣＩおよび傾斜(ＳＥ)値は下記の通りであった：３.９３、２.４０から６.０９および３.６２(１.１０)。３つの参考薬のＥＤ₅₀データ(mg／kgおよびかっこ内の９５％ＣＩ)および試験時間は下記の通りであった：フェニトイン：＞１００、０.２５時間；カルバマゼピン：２８.９０(７.７２−７５.５９) 、１時間およびバルプロエート：１１７.４１(６７.９８−１８９.０２)、０.２５時間。ラット肝臓への４ｂの慢性経口投与の効果ラットに１００mg／kgの４ｂを１日３回投与した。肝臓を摘出し、秤量し、４ｂの肝臓ミクロソーム系への効果を、溶媒(超音波処理０.５％メチルセルロース )^21-23のみを投与された対照動物と比較した。 (VI)定時静脈内ペンチレンテトラゾール試験における４ｂおよび５ｇの評価メチルセルロース溶液(０.５％)中の化合物４ｂおよび５ｇをマウスに腹腔内注射した。使用した二つの用量はＭＥＳ試験のほぼＥＤ₅₀値およびＴＤ₅₀値であった。１時間後、水中のペンチレンテトラゾール(０.５％)溶液、塩化ナトリウムおよびヘパリンナトリウム(１０ＵＳＰ単位／mＬ)をマウスの尾静脈に０.３７ mＬ／分(４ｂ)および０.３４mＬ／分(５ｇ)の速度で注入した。最初の痙攣の発症およびまた間代性痙攣の発病までの注入開始からの時間を、試験および対照動物で記録した。これらのデータから、注入したペンチレンテトラゾールの量を得た。９匹の動物を使用した１３mg／kg用量以外、１０匹の動物を対照および各投与量で使用した。最初の痙攣までの時間(秒)、投与したペンチレンテトラゾールの量(mg／kg)(ＳＥ)およびｐ値は下記の通りであった：４ｂ(１３mg／kgの量)：３２.２、３２.３(１.４)、＞０.０５；４ｂ(１０８mg／kgの量)：３２.２、３２.６(０.８)、＞０.０５；５ｇ(１５mg／kgの量)：３２.８、３２.９(１.４)、＞０.０５；５ｇ(９５mg／kgの量)：３４.６、３４.６(１.５)、＞０.０５。時間(秒)対間代性痙攣の対応データ、投与したペンチレンテトラゾールの量(mg／k g)(ＳＥ)およびｐ値は下記の通りであった：４ｂ(１３mg／kgの量)：３７.６、３７.６(１.５)、＞０.０５；４ｂ(１０８mg／kgの量)：４１.５、４２.１(１. ４)、＜０.０１；５ｇ(１５mg／kg)：４１.２、４１.２(２.６)、０.０５；５ｇ (９５mg／kgの量で)：４４.４、４４.４(２.５)、＞０.０５。 (VII)他の化学的誘導急発作モデルを使用した４ｈおよび５ｇの評価ビククリンおよびピクロトキシンの化学的痙攣量をマウスに皮下投与する１時間(４ｂ)または０.５時間(５ｇ)前に、種々の量の４ｂおよび５ｇをマウスに投与した。化合物４ｂはまたストリキニーネの皮下投与後の防御効果も試験した。４ｂの場合、皮下ビククリン試験で、種々の量(mg／kg)で防御された動物の数は下記の通りであった：０／８(５４)、３／８(１０８)および３／８(２１６)。皮下ピクロトキシン試験において、種々の量(mg／kg)での防御は下記の通りであった：１／８(２７)、５／１６(１０８)、２／８(２１６)。化合物５ｇはこれら二つの試験で、１２−９６mg／kg用量範囲で効果を示さなかった。セミカルバゾン４ｂは、１３.５−１０８mg／kgの用量範囲を使用した皮下ストリキニーネ試験で防御を付与しなかった。８匹または１６匹の動物／用量を使用したビククリンおよびピクロトキシン試験以外、２匹の動物／用量を使用した。実施例３表４に示す構造を有する化合物を製造した。記載した化合物の構造は、図３に対応し、表４で示した置換基に関してのみ同じ最初の数(１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８)で同定した。これらの化合物を下記のように製造したが、化合物４(Ｒ¹＝Ｃ₂Ｈ₅；Ｒ²＝Ｈ) の製造に必要な２−フェノキシプロピオフェノンの単離の試みは成功しなかった；反応は常に多くの化合物の形成をもたらした。中間体アルデヒドおよびケトンをセミカルバジド(１３−１６)、チオセミカルバジド(１７ａ、ｃ)、アミノグアニジン(１７ｂ、ｄ)、ギ酸ヒドラジド(１８ａ、ｅ)、酢酸ヒドラジド(１８ｂ)、カルボヒドラジド(１８ｃ)またはオキサム酸ヒドラジド(１８ｄ)と反応させた。化合物１３−１８の初期鎮痙剤評価を下記のとおり行った。３０、１００および３００mg／kgの用量を腹腔内経路でマウスに注射し、ＭＥＳ、scＰＴＺおよび神経毒性スクリーンで、投与半時間および４時間後に評価した。結果を、比較目的で含む１２ａ−ｅのデータに加えて、上記表４に示す。選択した化合物の活性の定量を行い、これらの結果を表５に示す。ラットに経口投与した後、ほとんどのセミカルバゾンおよびアナログのＭＥＳおよび神経毒性試験での評価を行った。表４に示す用量において、神経毒性は無く、scＰＴＺスクリーンで試験した幾つかの化合物は不活性であるか、最小値の防御を付与したのみであった。したがって、ＭＥＳデータのみを表４に示す。ラット経口ＭＥＳスクリーンにおける幾つかの化合物のＥＤ₅₀値を表６に示す。代表化合物の最終薬理学的評価を、てんかんニワトリモデル⁶を使用して行った。この場合、断続的光刺激により誘発された痙攣が、多くの鎮痙剤で、ヒトで使用するのと同様の血中レベルで防止されることが示された。二つのシリーズの化合物を酸素または硫黄が二つのアリール環の間の好ましいスペーサー原子であるかの観察およびまたラット経口およびマウス腹腔内スクリーンで得たものとＥＤ₅₀値の比較をする目的で試験した。１２ａ−ｄのＥＤ５₀値はそれぞれ１.５、２.５、１.０および２.０mg／kgであり、同じアリール置換パターンを有するチオエーテル、すなわち、１６ａ、１５ａ、１６ｂ、ｃに関して、値はそれぞれ１ .５、２.５、１.０および１.５mg／kgであった。従って、酸素または硫黄のいずれをスペーサーとして使用しても、効果は影響を受けない。ラット経口スクリーンにおける１２ａ、１５ａ、１６ａは１−５mg／kg範囲であったが、１２ａ、１５ａ、１６ｂ、ｃに関して、マウス腹腔内試験での値は約１５−２５mg／kgである。従って、てんかんニワトリモデルの結果は、ラット経口スクリーンで提供されるデータと一致する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者プスコーデ，ラマナン・ナラヤンカナダ、エス７エヌ・１エル７、サスカチェワン、サスカトゥーン、カンバーランド・アベニューナンバー203−105番

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式Ｉ：〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は同一または異なってそれぞれ水素またはハロゲン原子またはＣ_1-9アルキル、Ｃ_3-9シクロアルキル、シアノ、Ｃ_1-9アルコキシまたはＣ_6-10アリールオキシ基；Ｒ⁵は水素原子またはＣ_1-9アルキル、Ｃ_3-9 シクロアルキルまたはＣ_6-10アリール基；そしてＸは酸素または硫黄である；但しＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が全て水素ではない〕により特徴付けられる化合物。２．Ｒ¹およびＲ²が同一または異なってそれぞれ水素またはハライド、Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれ水素、Ｒ⁵が水素またはＣ_1-3アルキル、およびＸがＯまたはＳであることを特徴とする、請求項１記載の化合物。３．Ｒ¹およびＲ²が水素またはフッ素、Ｒ⁵が水素およびＸが酸素であることを特徴とする、請求項１記載の化合物。４．４−(４'−フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒドセミカルバゾンまたはその薬学的に許容される塩。５．４−(チオフェノキシ)ベンズアルデヒドセミカルバゾンまたはその薬学的に許容される塩。６．一般式Ｉ：〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は同一または異なってそれぞれ水素またはハロゲン原子またはＣ_1-9アルキル、Ｃ_3-9シクロアルキル、シアノ、Ｃ_1-9アルコキシまたはＣ_6-10アリールオキシ基；Ｒ⁵は水素原子またはＣ_1-9アルキル、Ｃ_3-9 シクロアルキルまたはＣ_6-10アリール基；そしてＸは酸素または硫黄である；但しＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が全て水素ではない〕の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする、中枢神経系の疾患の処置用組成物。７．Ｒ¹およびＲ²が同一または異なってそれぞれ水素またはハライド、Ｒ³およびＲ⁴がそれぞれ水素、Ｒ⁵が水素またはＣ_1-3アルキル、およびＸがＯまたはＳであることを特徴とする、請求項６記載の組成物。８．Ｒ¹およびＲ²が水素またはフッ素、Ｒ⁵が水素およびＸが酸素であることを特徴とする、請求項６記載の組成物。９．化合物が４−(４'−フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒドセミカルバゾンまたはその薬学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項６記載の組成物。１０．化合物が４−(チオフェノキシ)ベンズアルデヒドセミカルバゾンまたはその薬学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項６記載の組成物。１１．対応する(チオ)フェノールをフルオロベンズアルデヒドまたはフルオロアリールケトンと、溶媒中で、無水炭酸カリウム存在下、１００から２００℃の温度で、非酸化ガス下で反応させることにより、中間体アリールオキシ−またはアリールチオ−ベンズアルデヒドまたはケトンを形成させ、中間体を抽出し、次いで、中間体をセミカルバジドと反応させ、所望の化合物の得られた沈殿を回収することを特徴とする、一般式Ｉ：〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は同一または異なってそれぞれ水素またはハロゲン原子またはＣ_1-9アルキル、Ｃ_3-9シクロアルキル、シアノ、Ｃ_1-9アルコキシまたはＣ_6-10アリールオキシ基；Ｒ⁵は水素原子またはＣ_1-9アルキル、Ｃ_3-9 シクロアルキルまたはＣ_6-10アリール基；そしてＸは酸素または硫黄である；但しＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が全て水素ではない〕の化合物の製造法。１２．塩化ベンゾイルまたは塩化４−ベンゾイルをピリジン中の４−ヒドロキシベンズアルデヒドの溶液に添加して中間体アルデヒドを製造し、反応混合物を酢酸に注ぎ、沈殿を回収し、沈殿を再結晶して４−ベンゾイルオキシベンズアルデヒドまたは４−(４−クロロベンゾイルオキシ)ベンズアルデヒドを得ることを特徴とする、一般式Ｉ：〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は同一または異なってそれぞれ水素またはハロゲン原子またはＣ_1-9アルキル、Ｃ_3-9シクロアルキル、シアノ、Ｃ_1-9アルコキシまたはＣ_6-10アリールオキシ基；Ｒ⁵は水素原子またはＣ_1-9アルキル、Ｃ_3-9 シクロアルキルまたはＣ_6-10アリール基；そしてＸは酸素または硫黄である；但しＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が全て水素ではない〕の化合物の製造法。１３．患者に有効量の一般式Ｉ：〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は同一または異なってそれぞれ水素またはハロゲン原子またはＣ_1-9アルキル、Ｃ_3-9シクロアルキル、シアノ、Ｃ_1-9アルコキシまたはＣ_6-10アリールオキシ基；Ｒ⁵は水素原子またはＣ_1-9アルキル、Ｃ_3-9 シクロアルキルまたはＣ_6-10アリール基；そしてＸは酸素または硫黄である〕の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、中枢神経系の疾患のヒトおよび動物患者を治療する方法。１４．疾患が痙攣または急発作を発症することを特徴とする、請求項１２記載の方法。１５．疾患がてんかん発作を発症することを特徴とする、請求項１２記載の方法。