PT836591E - Semicarbazonas com actividade no snc e preparacoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

#

86 933 ΕΡ Ο 836 591 t PT

DESCR1CÀO “Semicarbazonas com actividade no SNC e preparações farmacêuticas que as contêm” O presente invento refere-se a compostos de semicarbazonas com actividade no sistema nervoso central (SNC) e a preparações farmacêuticas que contêm estes compostos. Mais particularmente, o invento refere-se a semicarbazonas com propriedades anti-convulsivas e ã sua utilização para o iraiamenio ou prevenção de convulsões e ataques, em humanos e animais.

Arte anterior

Tem havido um grande interesse, desde há muitos anos, na identificação de medicamentos que exibam actividade no sistema nervoso central, em humanos e animais e que sejam, em particular, anti-convulsivos utilizados no tratamento ou prevenção de ataques epilépticos e outras desordens do sistema nervoso central.

Um estudo anterior, realizado por um dos requerentes do presente invento (Dimmock et al., J. Med. Chem., 1993, 36. pp. 2243-2252) revelou que algumas arilsemicarbazonas de fórmula geral A

possuem actividade anti-convulsiva na pesquisa de choque eléctrico máximo (MES) e na pesquisa de pentilenotetrazolo subcutâneo (scPTZ). quando administrados por via intraperitoneal em ratinhos. Estas pesquisas são sistemas teste, desenvolvidos para detectar compostos que irão proporcionar protecção contra ataques tónicos-clónicos generalizados e convulsões de ausência generalizadas, respectivamente. A pesquisa MES e a pesquisa scPTZ foram já discutidos por Krall et al. em “Antiepileptic drug development: Π. Anticonvulsant drug screening”, Epilepsia, 1978. 19, pp. 409-428; cuja descrição é aqui incorporada para referência.

86 933 ΕΡ Ο 836 591 / PT 2

Apesar de tudo, os compostos de fórmula A apresentaram actividade neurotóxica quando administrados por esta via e os índices de protecção (IP, nomeadamente a razão TD50/ED50) de dez compostos representativos eram baixos. Há, deste modo, uma necessidade de compostos que apresentem efeitos anti-convulsivos melhorados, com uma toxicidade reduzida.

Dcscricão do invento

Um objecto do invento é proporcionar compostos com actividade no sistema nervoso central.

Um outro objecto do invento é proporcionar composições farmacêuticas com uma boa actividade anti-convulsiva e uma neurotoxicidade aceitável. .Ainda um outro objectivo do invento é proporcionar métodos para tratar convulsões em pacientes humanos e animais, sem produzir efeitos secundários indesejados.

De acordo com um aspecto do invento, proporciona-se um composto de fórmula

geral I

em que: R‘, R2, RJ e R' podem ser o mesmo ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogénio ou halogeno, ou um grupo alquilo C1.9, cicloalifático C5.9, ciano, alcoxi C1.9 ou ariloxi Có-io; R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1.9. cicloalquilo C3.9 ou arilo C6-io; e X é oxigénio ou enxofre. Com a condição de que: a) quando X é enxofre, então pelo menos um de entre R1 e R2 é diferente de hidrogénio, ou pelo menos um de entre RJ e R4 é flúor, alquilo C1-9, cicloalquilo C3.9, ciano, alcoxi C 1.9 ou alcoxi Cô.,0 e /* 86 933

tf 0 836 591 / PT 3 Λ/Γ fe» b) quando X é oxigénio, R3 é hidrogénio, metilo ou etilo e se um de entre R1 e R2 é cloro ou metoxi, ou se um de entre R3 e R4 é metilo, então o outro de entre R1 e R2 é diferente de hidrogénio, cloro ou metoxi, ou o outro de entre R3 e R4 é diferente de hidrogénio. c) quando X é oxigénio, R3 é hidrogénio, metilo ou etilo e quando R1 e R2 são ambos hidrogénio, então pelo menos um de entre RJ e R4 é diferente de hidrogénio e metilo; ou um sal seu derivado farmaceuticamente aceitável.

Nos compostos do invento, os substimintes alquilo, quando presentes, podem ser de cadeia linear ou ramificada.

Deve entender-se, no entanto, que o composto de fórmula I acima, em que R1, R2, R3, R4 e R3 são todos hidrogénio é conhecido de Tomita et al., “Synthesis of Aldehyde Derivatives Containing a Diphenvl Ether Nucleus”, J. Pharm. Soc. Japan, 1955, 75, 1021-1023, mas esta referência não descreve a propriedade anti-convulsiva do composto.

De acordo com um outro aspecto do invento, proporciona-se uma composição que compreende um composto de fórmula geral I e um diluente, excipiente ou transportador, farmaceuticamente aceitável.

De acordo com um outro aspecto do invento, proporciona-se um composto de fórmula geral I

[II em que R1, R2, R3 e R4 podem ser o mesmo ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogénio ou halogéneo, ou um grupo alquilo C1.9. cicloalifático C5.9, ciano, alcoxi C1.9 ou ariloxi C6-io; R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cj-9, cicloalquilo C3.9 ou arilo Có-io; e X é oxigénio ou enxofre, ou um sal seu derivado farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de doenças do sistema nervoso central.

86 933 tP 0 836 391/PT 4

De acordo com um outro aspecto do invento, proporciona-se a utilização de um composto de fórmula geral I

em que: R\ R , RJ e R4 podem ser o mesmo ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogénio ou halogéneo, ou um grupo alquilo C|.o. cicloalifático C5.9, ciano, alcoxi C1-9 ou ariloxi C6.;o; R" representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1.9. cicloalquilo C3.9 ou arilo Cô-io; e X é oxigénio ou enxofre, ou um sal seu derivado, farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma desordem do sistema nervoso central.

Os compostos do invento podem ser administrados oralmente e podem exibir potências bastante elevadas contra as convulsões do SNC, e.g. podem possuir valores de ED50 (para a pesquisa de choque eléctrico máximo em ratos) na gama de 1-5 mg/kg (mais usualmente na gama de 2-3 mg/kg), exibindo ao mesmo tempo uma ausência de neurotoxicidade na dose máxima utilizada (e.g. 500 mg/kg), conduzindo, assim, a valores de índice de protecção (IP) bastante favoráveis.

Os compostos do invento parecem actuar por um ou mais mecanismos, que diferem dos de medicamentos anti-convulsivos convencionais. Além disso, os compostos do invento podem não possuir algumas das desvantagens dos medicamentos anri-convulsivos convencionais, uma vez que as propriedades pró-convulsivas e efeitos nas actividades de algumas enzimas hepáticas estão ausentes, em pelo menos alguns dos compostos do invento.

Descrição sumária das figuras A Figura 1 é uma representação simplificada do local receptor postulado, mostrando diferentes regiões de ligação para os compostos de acordo com o presente invento; A figura 2 mostra as estruturas de esqueleto básico, para indicar os compostos enumerados na3 Tabelas 1 a 3; e

para indicar os compostos 86 933

ΕΡ Ο 836 591 / PT 5 A figura 3 mostra as estruturas químicas básicas, enumerados nas Tabelas 4 a 6.

Melhores modos de realizar o invento Métodos de síntese

Os compostos do presente invento e compostos com estruturas relacionadas, podem ser sintetizados por várias vias químicas, e.g. por uma modificação de um método descrito por Yeager et al. (“A conventional method for the Preparation of 4-Aryloxyphenols”, Synthesis, 1991, pp. 63-68; cuja descrição é aqui incorporada para referência). Yeager et al. descrevem um processo para produzir ariloxibenzaldeídos ou ariloxiarilcetonas. Estes intermediários podem então ser reagidos com semicarbazidas. Esta via é ilustrada pelo esquema reaccional seguinte:

O esquema reaccional apresentado acima requer a formação de ariloxi- ou ariltio-benzaldeídos ou cetnnas intermediários, por reacção de fenóis ou tiofenóis adequados com 86 933 ΕΡ Ο 836 591 / ΡΤ 6

fluorobenzaldeído, ou fluoroarilcetonas, num solvente adequado (e.g. dimetilacetamida), na presença de carbonato de potássio anidro, a temperaturas na gama de 100 a 200°C, sob pressão atmosférica de um gás não oxidante (e.g. azoto), com refluxo durante um período de cerca de 5-10 horas. Após arrefecimento e adição de água. o composto intermediário pode ser extraído com um solvente orgânico (e.g. clorofórmio) e seco. Os ariloxi(tio)benzaldeídos, ariloxi(tio)cetonas intermediários são então convertidos nas semicarbazonas desejadas, por reacção com semicarbazida numa solução etanólica aquosa, durante um período de uma a várias horas, à temperatura ambiente c o precipitado resultante do produto final c então recolhido e recristalizado. Os materiais de partida, que são geralmente reagidos em quantidades aproximadamente estequiométricas, são, eles próprios, produtos disponíveis no mercado e podem, em particular, ser obtidos em Aldrich Chemical Company, Milwaukee, USA.

Estruturas

Sem pretender que o invento esteja limitado a uma teoria particular, pensa-se que os compostos do presente invento exercem a sua actividade anti-convulsiva alinhando as suas moléculas num local receptor postulado no cérebro humano ou animal, e pensa-se que estas interaeções têm lugar em três áreas do receptor, nomeadamente um local de ligação de arilo, um local de ligação de hidrogénio e um local de ligação distai, como ilustrado na Figura 1.

Pensa-se que estes locais reagem com o anel arilo proximal (o anel próximo do grupo semicarbazono), com o próprio grupo semicarbazono (H;\:CONHN=) e o anel arilo dos compostos, respectivamente. A presença do anel arilo distai e de alguns grupos substituintes no anel arilo distai e, numa menor extensão, no proximal. nos compostos do invento, parece reforçar a ligação da molécula no receptor e aumentar, assim, a potência dos compostos.

Uma síntese e avaliação sistemáticas dos compostos de fórmula I e compostos com estruturas muito aproximadas revelou os seguintes princípios gerais: (i) a substituição do hidrogénio da metina ligada ao átomo de carbono do carbimino por grupos maiores, não afecta significativamente a actividade anti-convulsiva dos compostos; (ii) o posicionamento do grupo ariloxi ou ariltio nas posições orto- ou meta- do anel proximal, conduz a uma diminuição ou abolição da actividade anti-convulsiva; (iii) a substituição do oxigénio do éter por enxofre, ou grupos sulfoniloxi conduz a compostos com actividades anti-convulsivas semelhantes, enquanto que outros espaçadores baixam as potências anti-convulsivas; (iv) um decréscimo no tamanho dos substituintes no anel arilo distai aumenta a actividade anti-convulsiva; e (v) a actividade anti-convulsiva é maior quando pelo menos um dos subsriniintes no grupo alquilo distai está na posição para-.

86 933 ΕΡ Ο 836 591 / PT ã.

7 μ,. Μ

Deste modo, os compostos do presente invento que são particularmente preferidos, são aqueles em que pelo menos um de entre R1 e R: é hidrogénio ou halogéneo (mais preferencialmente flúor), RJ, R4 são, cada um, hidrogénio e R' é hidrogénio ou alquilo C1-3 e X é O ou S (e mais preferencialmente O).

Um composto de acordo com o presente invento particularmente preferido é 4-(4’-fluorofenoxi)benzaldeído-semicarbazona. Este composto exibe uma actividade elevada na pesquisa, MES, baixa toxicidade c confere protccção na pesquisa do rato inflamado através da cómea, sem características negativas, tais como propriedades pró-convulsivas. A pesquisa do rato inflamado é descrita por R. J. Racine em "‘Modification of Seizure Activity bv Electrical Stimulation. II. Motor Seizure”. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol., 1972, 32, 281-294 e por G. Skeen et al.. em “Development of Kindled Seizures Following Electrical Stimulation via the Comea”. Soc. Neurosci., 1990, 16(1), 307; cujas descrições são aqui incorporadas para referência.

Actividade fisiológica

Os compostos do presente invento podem, naiguns casos, ter uma neurotoxicidade bastante elevada, quando injectados intraperitonealmente em ratinhos. Por exemplo, verificou-se existir neurotoxicidade em aproximadamente 65% dos compostos testados e a quantificação das bioactividades dos compostos do invento revelou valores de ΓΡ na gama de 2-14 na pesquisa MES e 1-3 na pesquisa scPTZ. Xo entanto, verificou-se que esta neurotoxicidade desaparece, ou é reduzida para um nível aceitável quando os compostos são administrados oralmente aos ratos. Além disso, apesar de os compostos exibirem uma actividade elevada em ambas, a pesquisa MES e a pesquisa scPTZ quando administrados intraperitonealmente. a actividade na pesquisa MES permanece elevada quando os compostos são administrados oralmente, mas a actividade na pesquisa scPTZ poderá diminuir. Por exemplo, para 0 composto 4-(4’-fluorofenoxi)benzaldeído-semicarbazona, a dosagem oral dos ratos originou um valor de ED50 na pesquisa oral do rato de 1,59 mg/kg e um EP superior a 315. No entanto, 0 composto não conferiu protecção na pesquisa scPTZ a uma dose de 125 mg/kg e apenas 10% dos ratos estavam protegidos a uma dose de 250 mg/kg. Uma ausência de neurotoxicidade à dose máxima utilizada (500 mg/kg) conduziu a índices de protecção excepcionalmente elevados.

86 933 ΕΡ Ο 830 591 / ΡΤ 8

Administração

Os compostos do invento podem ser administrados oralmente a humanos, de preferência em dosagens de 50-75 mg/kg, geralmente na forma de composições com compostos inertes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo diluentes (e.g. fosfato de cálcio di-hidratado, sulfato de cálcio di-hidratado, celulose, dextrose, lactose, manitol, amido, sorbitol, sacarose e materiais à base de sacarose), ligantes e adesivos (e.g. goma arábica, derivados dc celulose, gelatina, glucose, polivinilpirrolidona (PVP), alginatos, sorbitol, amido pré-gelatinizado, ou pasta de amido e goma adragante), desintegrantes (e.g., alginatos, celulose e derivados de celulose, argilas, PVP reticulado, amido e derivados de amido), lubrificantes (e.g. polietilenoglicóis, ácidos esteáricos, sais e derivados, tensioactivos, talco e ceras), deslizantes (amido de milho, derivados de sílica e talco) e corantes, aromatizantes e adoçantes (e.g. corantes e lagos FD&C e D&C, óleos aromatizantes e aromas pulverizados, adoçantes artificiais e adoçantes naturais).

As composições podem ser preparadas em qualquer uma das formas convencionais para administração oral, e.g. pós, cápsulas, comprimidos, “caplets”, pastilhas, soluções, xaropes, etc. O invento será descrito em maior detalhe nos exemplos seguintes, que não pretendem, no entanto, limitar o âmbito do invento.

Exemplo 1

Os compostos 2a a 5v apresentados na tabela 1 a seguir, foram sintetizados pelo método anteriormente mencionado. As estruturas dos compostos enumerados correspondem às apresentadas na Fig. 2, identificadas pelo mesmo primeiro número (2, 3, 4. ou 5) sendo apenas os substimintes identificados na Tabela 1. (segue Tabela 1)

86 933 ΕΡ Ο 836 591 / ΓΤ Λ

11

Os detalhes da síntese dos vários compostos são indicados a seguir. Síntese de intermediários O 3-fenoxibenzaldeído utilizado como material de partida necessário na síntese do composto 3. foi obtido em Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI. Os ariloxiaril- e ariltioaril-aldeídos intermediários, necessários na síntese dos outros compostos, foram preparados como sc segue.

Adicionou-se carbonato de potássio anidro (0,12M) a uma solução do fenol ou tiofenol adequado (0,15M) e 4-fluorobenzaldeído, 4-fluoroacetofenona, ou 4-fluoropropiofenona (0.14 VI) em dimetilacetamida (100 ml). A mistura foi aquecida sob refluxo a 155"C. sob azoto e o progresso foi monitorizado por cromatografia em camada fina (CCF), utilizando um sistema solvente de benzeno:metanol (9:1 em volume). Após aproximadamente 5-10 horas, a mistura foi arrefecida e adicionou-se água (100 ml). A mistura reaccional foi extraída com clorofórmio (2x100 ml) e os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa de hidróxido de sódio (4% p/v) e água. Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi removido in vacuo e o óleo resultante foi destilado sob pressão reduzida, para se obter o ariloxiaril-, ariltioaril-aldeido ou cetona, adequado. A pureza do destilado foi analisada por cromatografia em camada fina (CCF), utilizando benzeno.metanol (9:1 em volume) como solvente. O espectro de 'H RMN de um intermediário representativo, nomeadamente o 4-fenoxibenzaldeído, era como se segue: δ (CDCh): 9,94 (s. 1H. CHO), 7,82-7,88 (2t. 2H, H orto- do anel arilo proximal), 7.38-7,46 (3t, 2H, H meta- do anel arilo proximal), 7,20-7,27 (3t, 1H, H para- do anel arilo distai), 7,03-7,12 (3t, 4H, H orto- e meta- do anel arilo distai). Síntese dos compostos finais

Adicionou-se lentamente uma mistura de cloridrato de semicarbazida (0,01M), acetato de sódio (0,01 VI) e água (10 ml) a uma solução de ariloxiaril- ou ariltioaril-aldeido (0.01M), sob agitação em etanol (95%, 30 ml). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 1-2 horas, o precipitado foi recolhido, lavado com éter, seco e recristalizado a partir de etanol a 95% (compostos 3^, 4b, 4g, 4e, 4h, 5b-3. 5k-e. 5v), etanol absoluto (composto 4a, 4ç, 4d, 4i, 5a, 5f-i. 5u), ou metanol (composto 4f). O ponto de fusão do composto 4a da literatura, era de 219-220°C.

Os pontos de fusão indicados para os vários compostos são não corrigidos. As análises elementares (C, Η. N) estavam dentro dos 0,4% dos valores calculados, excepto

86 933

CP Ο 836 591 / PT 12 para o composto 5n (calc. para CisHisNCkN 15,60. Encontrado: N, 14,80). Realizou-se espectroscopia de 'H RMN utilizando um aparelho de RMN BRUKER AM 300 FT (marca registada). A cromatografia em camada fina (CCF) foi realizada utilizando lâminas de sílica gel com um indicador fluorescente.

Determinação dos valores de log P

Os valores de log P foram determinados por um processo anteriormente descrito (Dimmock, J. R.; Phillips, O. A.; Wonko, S. L.; Hickie. R. A.; Tuer, R. G.; Ambrose, S. J.; Reid, R. S.; Mutus, B.; Taipas, C. J. “Evaluation of some Mannich bases of conjugated styryl ketones and related compounds versus the WiDr colon câncer in vitro'\ Eur. J. Med. Chem. 1989, 24, 217-226), excepto que as soluções foram feitas utilizando l-octanol, ao qual se adicionou tampão. Os valores de Xmax e e dos compostos foram obtidos em l-octanol e não em solução salina tamponada com fosfato, pH 7,4, devido à baixa solubilidade aquosa dos compostos.

Exemplo 2

Realizou-se uma análise anti-convulsiva inicial dos compostos preparados de acordo com o Exemplo 1, administrando os compostos por via intraperitoneal em ratinhos. A protecção e/ou neurotoxicidade foram registadas 0,5 e 4 horas após a administração de doses de 30, 100 e 300 mg/kg de cada semicarbazona aos animais. Estes resultados são apresentados na Tabela 1 acima.

Todos os compostos eram activos na pesquisa MES. excepto os compostos 2a. b. 5t. vea protecção foi conseguida por 60% dos compostos no teste scPTZ.

Cerca de 70% das semicarbazonas apresentavam neurotoxicidade. A bioactividade foi quantificada para os compostos seleccionados e estes dados são fornecidos na Tabela 2 a seguir: (segue Tabela 2) 86 933

EPO 836 591 / PT

Tabela 2. Avaliação de compostos scleccionados nas pesquisas MBS, scPTZ e de neurotoxicidade, após injecção inlraperitoneal em ratinhos

86 933 ΕΡ Ο 836 591 /ΡΤ 15 A maioria dos compostos foi avaliada quanto à actividade oral em ratos. Inicialmente, administraram-se doses de 50 mg/kg das semicarbazonas. No entanto, tal como mostram os dados da Tabela 1. com a excepção do composto 3, todos os compostos analisados a esta dosagem apresentavam actividade na pesquisa MES. Numa tentativa de discernir os compostos que possuem uma actividade oral marcada, a dose foi reduzida quatro vezes para 12,5 mg/kg, revelando que a protecção na pesquisa MES era retida em todos os casos. Utilizando as doses indicadas na Tabela 1, a neurotoxicidade estava ausente durante o período de tempo de 0.25-4 horas, com a excepção do composto 51, para o qual em 1/4 dos ratos se observou um déficit neurológico 1,2 e 4 horas após administração oral. Os compostos 4e, 5b, d, gri, n, g, r foram avaliados na pesquisa scPTZ às doses indicadas na Tabela 1, mas ou eram inactivos (compostos Sb.d.g.i.q) ou apresentavam apenas uma actividade marginal, cujos detalhes são dados a seguir. Realizou-se uma quantificação dos compostos seleccionados e os valores obtidos são apresentados na Tabela 3.

Tabela 3 - Avaliação de compostos seleccionados nos testes MES e de neurotoxicidade, após _administração oral a ratos_

Composto Pesquisa MES Pesquisa de neurotoxicidade EP a t (h) EDíoÍ mg/kg) (95%CI)~ declive (EP) t (h) TD5o(mg/kg) (95%CI) declive (EP) 4b 2 1.59 3.17 1/4-24 b >500 — >315 (1.01-2.25) (0.84) 4f 2 3.43 4.121 2 >500 >145.57 (2.2S2-4.726) (1.324) 5ç 4 6.15 2.55 — — — — (3.69-9.71) (0.69) 5e 2 11.44 4.12 — — — — (7.61-15.75) (1.32) fo 4 2.37 3.18 1/4-24 b >500 — >210 (1.54-3.62) (0.S1) 5k 4 1.13 2.661 >90 >79,179 (0713-2.005) (0.949) 5n 2 5.65 3.65 1/4-24° >500 — >88 (3.79-7.SI) (0.98) 5o 1 3.07 7.114 >500 >162,47 (2.579-3.944) (2.292) Í£ 6 6.48 1.98 — — — — (2.970-15.536) (0753) ia 2 2.63 > Λ >500 >190,02 (1.689-3.926) (0.819) 5r 4 3.21 3.575 >3.22 >100,16 (2.252-4.636) (1.022) 5s 4 1.68 4.437 >500 >297,24 (1.146-2,438) (1,281) 5u 4 45.81 1.327 (19.481-315.522) (0.524) betutoína 2 23.2 15.1 l/4-24b >500 >21,6 (21.4-25.4) (4.28) Carbamazepina 1 3.57 3.S4 1 361 11,4 101 (2.41-472) (1.15) (319-402) (2,96) Valproato 0,5 395 8.13 0,5 859 6,57 2,17 (332-441) (2.76) (719-1148) (2,17) J IP indica índice de protecção i.e. TD.^yEDjo. h O composto foi examinado 0,25. 0,5. 1. 3, 4. 6. 8 e 24 h após a adminisLraçãu.

86 933

EP0S36 591 / PT 16

Realizaram-se outras bioavaliações do composto 4b. Após injecção intraperitoneal em ratos, os valores de ED5o e TDjo nas pesquisas MES e de neurotoxicidade para 4b eram de 2,37 e 80,09 mg/kg, respectivamente, revelando um IP de 33,8. Utilizando uma pesquisa de rato inflamado, o valor de ED50 deste composto era de 3,93 mg/kg. Administrou-se uma dose diária de 100 mg/kg de 4b, oralmente, durante 3 dias aos ratos. Em seguida, removeram-se os fígados e comparou-se o tecido hepático de animais tratados e controlo, nomeadamente o peso dos fígados e os teores em proteína microssomal, além das actividadcs cnzimáticas do citocromo P450, p-nitroanioolo O demetilase, UDP-glucoronosil-transferase, sulfo-transferase, etoxiresorfina O-desetilase, pentoxiresorvfina O-desalquilase, glutationa S-transferase e quinona-redutase. Não se observaram diferenças entre as propriedades dos fígados tratados e fígados controlo (p> 0,05).

Ambos os compostos 4b e 5g foram analisados quanto a propriedades pró-convulsivas no teste do pentilenotetrazolo intravenoso em ratinhos; as doses administradas eram a ED50 de MES e os valores de TD50 de 4b e 5q indicados na Tabela 2. Nenhum dos compostos possuía esta característica indesejável e utilizando uma dose de 108 mg/kg, o 4b aumentou o tempo até ao clónus. Os compostos 4b e 5g também foram avaliados quanto à sua capacidade de prevenir convulsões, induzidas por administração subcutânea de bicuculina e picrotoxina em ratinhos. A semicarbazona 4b originou uma protecção parcial nestas duas pesquisas, enquanto que o 5g era inactivo. Além disso. 0 4h não originou nenhuma protecção no teste de estricnina subcutâneo, em ratinhos.

Todos os detalhes destes testes são fornecidos em seguida.

Inieccão intraperitoneal em ratinhos

Além da informação resumida na Tabela 1, a injecção intraperitoneal de vários compostos em ratinhos, desencadeou os seguintes efeitos secundários a várias doses (mg/kg) e intervalos de tempo. Primeiro, na pesquisa scPTZ, observaram-se espasmos mioclónicos com os seguintes compostos, nomeadamente 4ç: 30. 100: 0,5h e 5f: 100, 300; 0,5h. Observou-se uma segunda actividade de ataque contínuo na pesquisa scPTZ como se segue: 4ç: 300, 0,5h; 100, 300; 4h; 4d: 100, 300; 0,5 e 4h; 4j: 100, 300; 0,5 e 4h; 5i: 300; 0,5h; 51: 300, 0,5 e 4h; 5o: 100, 300; 0,5h e 5s: 300; 4h. No final das 4 horas, verificou-se uma actividade de ataque contínuo seguido de morte na pesquisa scPTZ, quando os ratinhos receberam 300 mg/kg de 5o. 86 933 ΕΡ Ο 836 391 / ΡΤ 17

Administração oral a ratos

Utilizando as doses indicadas na Tabela 1, alguns compostos apresentaram uma actividade marginal na pesquisa scPTZ. Estes compostos, bem como o número de ratos protegidos a diferentes períodos de tempo são como se segue: 4e: 1/4 após 0,5, 1, 4 h; 5h: 1 '4 após 4h; 5n: 1/4 após 0,5, 1, 2 h; e 5r: 1/4 após 1, 4 h e 2/4 após 2 horas.

Inieccâo intraperitoneal do composto 4b em ratos

Os valores de ED50, valores de Cl de 95% e 0 declive (SE) para 4b na pesquisa MES, obtidos 4 h após a injecção intraperitoneal em ratos eram como se segue: 2,37, 1,39-3,57 e 2.ò5 (0.76), enquanto que os dados de TD50 correspondentes eram 80,09, 66,14-87,27 e 17,02 (6,41). A protecção alcançada após administração intraperitoneal de 125 e 250 mg/kg de 4b na pesquisa scPTZ foi exibida em 0/2 e 1/10 ratos.

Teste do rato excitado utilizando o composto 4b O teste do rato excitado foi realizado por processos descritos (como indicado acima). O composto 4b foi administrado oralmente e os animais foram desafiados com estímulos eléctricos 2 h mais tarde. A ED?o é a dose necessária para reduzir os ataques do estádio 5 para 0 estádio 3, ou inferior e estes estádios são descritos como se segue; nomeadamente, 0 estádio 1 é o clónus da boca e face. o estádio 2 é o estádio 1 mais cabeceamento, o estádio 3 é o estádio 2 mais clónus dos membros anteriores, o estádio 4 é o estádio 3 mais empinanço e o estádio 5 é 0 estádio 4 mais empinanço repetido e queda. Os valores de ED50 (mg/kg), Cl a 95% e declive (SE) para 4b eram como se segue: 3,93. 2,40-6,09 e 3,62 (1,10). Os dados de ED50 (mg/kg, Cl a 95% em parêntesis) e tempos do teste, para três medicamentos referência, eram como se segue: fenitoína: > 100, 0,25 h; carbamazepina: 28,90 (7,72-75,59), lh; e valproato: 117,41 (67.98-189.02), 0,25h.

Efeito da administração oral crónica de 4b em fígados de rato

Administrou-se aos ratos 100 mg/kg de 4b diariamente, durante 3 dias. Os fígados foram removidos, pesados e 0 efeito de 4b no sistema microssomal do fígado foram comparados com os animais controlo, que receberam apenas o veículo (metilcelulose a 0.5%, com ultra-sons).21'23 (VI) Avaliação de 4b e 5s no teste de pentilenotetrazolo intravenoso, cronometrado

Injectaram-se os compostos 4b e 5» em solução de metilcelulose (0,5%) intraperitonealmente, em ratinhos. As duas doses utilizadas eram aproximadamente os valores de ED50 uo Leste MES c os valoies de TD50. Após 1 h, forncccu-sc por infusão uma

86 933 EF Ο 836 591 /ΡΤ 18 solução de pentilenotetrazolo (0,5%), cloreto de sódio e heparina sódica (10 unidades USP/ml) em água, nas veias da cauda dos ratinhos a um fluxo de 0,37 ml/min (4b) e 0,34 ml/min (5g). Os tempos desde o início da infusão até ao aparecimento da primeira crispação e também o início do clónus foram registado para os animais teste e controlo. A partir destes dados, obtiveram-se as quantidades de pentilenotetrazolo fornecido por infusão. Utilizaram-se dez animais como controlo e para cada dose administrada, excepto para a dose de 13 mg/kg de 4b, em que se utilizaram 9 animais. Os valores para os tempos da primeira cnspação em segundos, quantidade de pentilenotetrazolo administrado em mgkg (EP) e valores de p eram como se segue: 4b (dose de 13 mg/kg): 32,2, 32,3 (1,4), >0,05; 4b (dose de 108 mg/kg): 32,2, 32,6 (0,8), >0,05; 5g (dose de 15 mg/kg): 32,8, 32,9 (1,4), >0,05; 5g (dose de 95 mg/kg): 34,6, 34,6 (1,5), >0,05. Os dados relevantes para os tempos de clónus em segundos, quantidade de pentilenotetrazolo administrado em mg/kg (EP) e valores de p eram como se segue: 4b (dose de 13 mg/kg): 37,6, 37,6 (1,5), >0,05; 4b (dose de 108 mg/kg): 41,5. 42.1 (1.4), <0,01; 5g (15 mg/kg): 41,2. 41,2 (2,6), 0,05: 5g (dose de 95 mg/kg): 44.4. 44,4 (2.5), >0,05. (VII) Avaliação de 4h e 5g usando outros modelos de ataque induzido quimicamente

Administraram-se várias doses de 4b e 5g a ratinhos, lh (4b) ou 0,5 h (5g) antes de se administrar subcutaneamente aos ratinhos, doses quimioconvulsivas de bicuculina e picrotoxina. O composto 4b também foi avaliado quanto a efeitos protectores, após administração subcutânea de estricnina. No caso do 4b, o número de animais protegidos no teste de bicuculina subcutânea, a diferentes doses (mg/kg) era como se segue: 0/8(54), 3/8(108) e 3/8(216). No teste de picrotoxina subcutânea, a protecção a várias doses (mg/kg) era como se segue: 1/8(27), 5/16(108), 2/8(216). O composto 5g não apresentou nenhum efeito na gama de dose de 12-96 mg/kg nestes dois testes. A semicarbazona 4b não originou nenhuma protecção no teste de estricnina subcutânea, utilizando uma gama de dosagem de 13,5-108 mg/kg. Utilizaram-se dois animais por dose, excepto nos testes da bicuculina e picrotoxina para 4b, em que se utilizaram 8 ou 16 animais por dose.

Exemplo 3

Prepararam-se os compostos com as estruturas apresentadas na Tabela 4. As estruturas destes compostos enumerados correspondem às apresentadas na fig. 3, identificadas pelo mesmo primeiro número (12, 13, 14 ou 16) sendo apenas os substituintes identificados na Tabela 4. 86 933ΕΡ Ο 836 591 /ΡΤ 19

co Ο Ο3 Ο3 S* ο 3 *caς> 73> C3 Ο 3 "3 73-ο ηο"3 .Ο(Λ*rη,ά etΗ οο I<Ν íd-Ο (v)i(N ! rt — γλ rr ! γλ — — ! ! ! 50 ! "3b ! ir, ^ in _ in ^ in ín m <N m ín m rvT 1 m V , 0 3 O O O O ~3 p* » m m ! 0 Ό O O 0 0 O CS 3 to "3 2 3 σ* co X ,3 , O m 0 O 0 O 0 3 *-r 0 O ! 0 O m O w 0 ri m m m m m m m r- , . , 73 to N1 P" 1 1 1 1 1 1 m • 1 1 1 1 1 3 — to D to . O O O O O C- j | [ "· j m· | 0 -“*> C ’ ’ ^ — m -- m m - Ο) XOOOOOOOOOOOSS '-"'mmmmmmmmmmm;·?' r*.

3 Õ £ 5? tn O O O O O Tf 0 X <N 30 oo ^ r-» *5 3 s3 NO VO 10 Ο Γ"- Ό m r*» m m — CN

'~. u CL o Io o oo m v© Ό — *-· Tf tf r- O CN X NO (N (NI CN (N r- X CN CN 1/1 r- X X <N CN CN ÍN un ir> CN CN (N ÍN yn TT ò ό rr γν rs CN Ό X CN Cn m ΓΝ X X CN CN CN CN 00 m sO m — — CJ- cc ^ = — C sa s - tj cõ — in m /> <λ 154-157 U r x p; ΓΤ !*>! ÍN ÍN ri ™ ΓΤW v-/ Ο ζ_^ ÇJ ζ^) w O3 C3I .CJl U| ΌΙ 0J| <.>J| -Cl '->» T3| 3^1 *—.1 ifl .zri sol ^1 ín cnI ín rsj (N| m ml ml ml mi ml m] ml

86 933 EPO 836 591 / PT 21

Estes compostos foram sintetizados como se segue, apesar das tentativas para isolar a 2-fenoxipropiofenona necessária para a síntese do composto 4 (RI=C2H5; R2=H), terem sido infrutíferas; as reacções conduzem invariavelmente à formação de vários compostos. Os aldeídos e cetonas intermediários foram reagidos com semicarbazida (13, 14.16) A avaliação anti-convuisiva inicial dos compostos 13, 14, 16 foi realizada como se segue. Injectaram-se doses de 30, 100 e 300 mg/kg por via intraperitoneal em ratinhos e avaliou-se nas pesquisas MES, scPTZ e de neurotoxicidade, meia hora e quatro horas após a administração. Os resultados são apresentados na Tabela 4 acima em adição aos dados para 12a-e, o qual é incluído para fins comparativos.

Realizou-se a quantificação da actividade dos compostos seleccionados e estes esultados estão indicados na Tabela 5. (Segue Tabela 5)

86 933 EP 0 836 591 / PT

Tabela 5. Quantificação da actividade de alguns compostos nas pest|iiisas MES, scPTZ e de neurotoxicidade, após injccção inlraperitoneal em ratinhos __pesquisa MES__pesquisa scPTZ pesquisa de neurotoxicidade IP “ Composto t ED50 (mg/kg) declive t ED5(| (mg/kg) declive t TD50(mg/kg) declive MES scPTZ

5^ Cn CS u:

vn O ir> Γ- 1 ^ ^ 1 . vO —Γ O ©" V V rg o O Ό rg i/s — oo r-» r^ o ty-j Tf^ q o_ cg^ Tf _ rg 1 o OO oo" θ' oo" o" cs" V r"T l/S θ' rg θ' Tf

Cs vO 30 rg^ Tf rt OO ín' ^ OO o CS cC 00 rg Cs o n f; - » £ rg^ θ' m oo CN rs — Tf N o rf Tf rg S irT 'w' θ" «N, 04 Ρ-Γ m r-"

m rg m «rs oc Tf Tf oo rr O Tf rr o q oc O 1 ÍN Tf t q. oo" rg ίη r»*·, π rg vT n oo" r- 'r Cs m V oc r- “T oo" vs un fS ^-y. r- r- y — r- Tf Tf Tf^ y y oo^ ι/Ί cs" _, o" IO rg Tf CS 00 £ K rg rg £ oo Cs" U-l 1 rs rr un 1 o" 3 2 1 o <N Tf^ 5! T O m r-" Tf 1 rg cs" rr m Tf O Tf * co r-

(N

fN ÍN fN

Tf ©" fS θ'

Tf Γ-» Tf o ir> ir, , , m —

Tf 30 rí */s oo" vs rg

o O 3 o rg rg , O , O w—· 1 rg m Λ Λ Λ A O i/"> Λ

.^y -£= tr. ^ rí rj rg _ „ rg __ rg vn rg w cT cd" o" O O

00 <N r- rg oo rg r- rs LO c* rg CS «rs r) Cs rg Ό r- 'O oo Cs rg" q_ oo ur rg o" VC rg oc" <rT 3 o rr" rg r- ^ m CN 00 oo O rn Ό IO U N= vo 00Λ Ef oo 1 C rT sq rg" 1 o Tf ^ CS o o 1 *> rg" 1 r- rr ®s in rg" T o UI w W-) .—· o ό" r- — r» rg" Cs OS — o Cs o" Tf . #*s o" Tf" °Τ ·— w o" W i/S r“ rg Tf '—' o" 00 n S' m m Cs vC rg ©λ rg^ r-*" 1 r*^ NC rg rg r*" r* rn o" rr Ό Tf m" oo Tf ITí 00 T 1 r> Tf o" m O Tf" rg i/S Tf Cs 1 rr vd v© VO cs" rg Tf oo" m irs" oo" Cs" •o" —' ur — rg rg cg

ca CN

cai -fi| =4 »| -Ol ^1 -Cl ca vS vs E ca P c5 XI —1 —1 r4 f*T| 2 ol u cã —1 —1 — — ·—"Ί C S

Valproato 0,25 287 7,31 0,25 209 8,51 0,25 483 12,3 ____(237-359) (2,48)___(176-249) (2,69)_(412-571) (4,01),1 o índice de protecção (IP) é obtido dividindo os valores de TDS„ pelos valores de EDS0. 86 933

JiF Ο 836 591 / PT 23

Efectuou-se a avaliação da maioria das semicarbazonas e análogos nos testes MES e

de neurotoxicidade, após administração oral a ratos. Nas doses indicadas na tabela 4, a neurotoxicidade estava ausente e alguns dos compostos analisados na pesquisa scPTZ eram, ou inactivos, ou originavam apenas uma protecção mínima. Assim, apenas os dados de MES são apresentados na tabela 4. Os valores de ED5o de alguns compostos na pesquisa de MES oral no rato, são dados na tabela 6.

Tabela 6 - Quantificação da actividade de compostos seleccionados nas pesquisas MES e de neurotoxicidade, após administração oral a ratos pesquisa MES pesquisa de neurotoxicidade

Composto t (h) EDj0(mg/kg) (95% Cl) declive (EP) t (h) TD5o(mg/kg) (95% Cl) declive (EP) ipa 12a 0 2 1.59 3.17 '/4-24c >500 - >315 (1.01-2,25) (0,84) - - 13a 4 9.73 3,844 - - - - (6.440-14.141) (1,300) 13b 2 3.37 5.74 2 108,77 4,82 32,3 (2,37-4,72) (1,80) (80.26-177.74) (1,82) 13c 4 2.92 5,774 4 <500 - <170,73 (2.203-3.464) (1.595) 13d 4 1.52 3,600 - >500 - >328,28 (0.989-2.300) (1,024) 13e 0.5 23,08 3.14 - - - - (14.33-36,64) (0,92) - - 13f 7 4.25 3,67 4 >72 - >16.9 (2.89-5.97) (1,04) (<240) (<56,436) 13e 2 2.89 2.035 0 >500 - >172,81 (1.568-5,294) (0,594) 13h 4 4.39 4.206 (2.67-5,833) (1,279) 14b 2 43.37 2.287 (25.078-66.343) (0.569) 16a 2 4.98 3.92 4 183,05 2.49 36,8 (3.24-7,01) (1,10) (100.59-338,35) (0,86) 16f 2 9,11 5,285 - - - - (6.185-1 1,658) (1,496) 16e 2 18,58 5,238 - - - - (14.195-25,038) (1,674) 18b 0,5 18,66 3,93 2 >125 - >6,70 (12,40-27,60) (Ui) - - - Fenitoína 2 23.2 15,1 1/4-24c >500 - >21,6 (21,4-25,4) (4,28) - - Carbama- 1 3,57 3,84 1 361 11,4 101 zepina (2.41-4,72) (1,15) (319-402) (2,96) Valproato 0,5 395 8.13 0,5 859 6,57 2,17 (332-441) (2,76) (719-1148) (2,17) a As letras IP referem-se ao índice de protecção viz TD50/ED50. b Os dados para este composto foram tirados da referência 1. c O composto foi examinado 0,25. 0.5. 1, 2,4, 6, 8 e 24 horas após a administração. 24 86 933

EPO 836 591 / PT A avaliação farmacológica final dos compostos representativos foi avaliada utilizando um modelo de galinha epiléptica6. Neste caso, verificou-se que as convulsões que são induzidas por estímulos luminosos intermitente são prevenidas por vários anti-convulsivos, a níveis sanguíneos semelhantes aos utilizados em humanos. Analisaram-se duas séries de compostos, com o objectivo de verificar se o oxigénio, ou o enxofre, são um átomo espaçador preferível entre os dois anéis arilo e também para comparar os valores de EDío com os obtidos nas pesquisas oral no rato e intraperitoneal no ratinho. Os valores de ED;(J dos ctcrcs 12a-d eram 1,5, 2.5, 1,0 e 2,0 mg/kg, respectivamcntc c para os tioctcrcs possuindo o mesmo padrão de substituição de arilo, nomeadamente 16a. 16b. c, os valores eram 1.5. 2,5, 1,0 e 1,5 mg/kg, respectivamente. Assim, as potências não são afectadas por se usar oxigénio ou enxofre coo grupo espaçador. Os valores de ED50 de 12a. 16a na pesquisa oral de rato estão na gama de 1-5 mg/kg, enquanto que para os 12a. 16b. ç os valores no teste intraperitoneal no ratinho são de aproximadamente 15-25 mg/kg. Deste modo, os resultados do modelo de galinha epiléptica são comparáveis com os dados obtidos na pesquisa oral de rato.

Lisboa, ~2. LiL ri. tf

Por UNIVERSITY OF SASKATCHEWAN TECHNOLOGIES INC. - O AGENTE OFICIAL -

Ag. Oí- Pr· Ind-Rua das Flores. 74--4-. 1200-195 LISBOA

Claims (12)

1. 86 933 ΕΓ Ο 836 591 / PT 1/4 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula geral I:

   (I) caracterizado por: R1, R', RJ e R4 poderem ser o mesmo ou diferentes e cada um representar hidrogénio, halogeno, alquilo C1.9. cicloalifático C>o, ciano, alcoxi C1.9 ou ariloxi Cô-io; R3 representar hidrogénio, alquilo Cj.<j. cicloalquilo C3.9 ou arilo Cô-io; e X ser oxigénio ou enxofre; com a condição de que: a) quando X é enxofre, então pelo menos um de entre R1 e R2 é diferente de hidrogénio, ou pelo menos um de entre RJ e R4 é flúor, alquilo C1.9. cicloalquilo C3.9, ciano, alcoxi C 1.9 ou ariloxi C6-10; e b) quando X é oxigénio. R' é hidrogénio, metilo ou etilo, e se um de entre R1 e R2 é cloro ou metoxi, ou se um de entre R' e R’ é metilo, então 0 outro de entre R1 e R2 é diferente de hidrogénio, cloro ou metoxi, ou 0 outro de entre RJ e R4 é diferente de hidrogénio; e c) quando X é oxigénio, R3 é hidrogénio, metilo ou etilo e quando R1 e R2 são ambos hidrogénio, então pelo menos um de entre RJ e R4 é diferente de hidrogénio e metilo; d) quando X é oxigénio, R' é metilo e R2, RJ e R4 são hidrogénio, então R1 é diferente de metilo; ou um sal seu derivado farmaceuticamente aceitável.
2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por pelo menos um de entre R1 e R2 representar flúor, hidrogénio ou halogeneto, RJ e R4 serem cada um hidrogénio, R5 ser hidrogénio ou alquilo C 1.3 e X ser O. 86 933 ΕΡ Ο 836 591 / ΡΤ 2/4
3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1. caracterizado por pelo menos um de entre R e R* representar flúor, R' ser hidrogénio e X representar oxigénio.
4. 4. 4-(4’-fluorofenoxi)benzaldeído-semicarbazona ou um sal seu derivado farmaceuticamente aceitável.
5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido composto ser qualquer um dos seguintes: 4-(4-bromofenoxi)benzaldeído-semicarbazona; 4-(4-iodofenoxi)benzaldeído-semicarbazona; 4-(4-metilfenoxi)benzaldeido-semicarbazona; 4-(4-cianofenoxi)benzaldeido-semicarbazona; 4-(2-fluorofenoxi)benzaldeído-semicarbazona; 4-(3-fluorofenoxi)benzaldeido-semicarbazona; 4-( 2,3 -di 1 fuoro fenox i )benzaldeí do-semicarbazona; 4-(2,4-difluorofenoxi)benzaldeído-semicarbazona; 4-(2,5 -di fluorofenoxi)benzaldeí do-semicarbazona; 4-(2,6-difluorofenoxi)benzaldeído-semicarbazona; 4-(3.4-diíluorofenoxi)benzaldeído-semicarbazona: 4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)benzaldeido-semicarbazona; 4-(2-cloro-4-fluorofenoxi)benzaldeído-semicarbazona; 4-(2-bromo-4-fluorofenoxi)benzaldeído-semicarbazona; 4-(2-metilfenoxi)benzaldeido-semicarbazona; 4-(3-metilfenoxi)benzaldeido-semicarbazona; 4-(4-etilfenoxi)benzaldeído-semicarbazona; 4-(4-n-propilfenoxi)benzaldeído-semicarbazona; 4-(4-s-butilfenoxi)benzaldeído-semicarbazona; 4-(4-t-butilfenoxi)benzaldeido-semicarbazona; 4-(4-fluorofenoxi)acetofenona-semicarbazona; 4-(4-bromofenoxi)acetofenona-semicarbazona; 4-(4-fluorofenoxi)propiofenona-semicarbazona; 4-(4-bromofenoxi)propiofenona-semicarbazona; 4-(4-fluorofeniLmercapto)benzaldeído-semicarbazona; 4-(4-clorofenilmercapto)benzaldeído-semicarbazona; 4-(4-bromofenilmercapto)benzaldeído-semicarbazona; 4-(4-metilfenilmercapto)benzaldeído-semícarbazona; e

   86 933 EP 0 83Ó 391 / PT 3/4 4-(4-fluorofenilmercapto)acetofenona-semicarbazcma;
6. 6. Composição compreendendo um composto de fóimula gerai I ou um sal seu derivado farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
7. 7. Método para preparar um composto de fórmula geral I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal seu derivado farmaceuticamente aceitável, caracterizado por formar um intermediário ariloxi- ou ariltio-arilaldeído ou cetona, por reacção de um (tio)fenol correspondente com um fluorobenzaldeído ou uma fluoroarilcetona, num solvente, na presença de carbonato de potássio, a temperaturas na gama de 100°C a 200°C sob um gás não oxidante. extractando o intermediário, fazendo reagir em seguida o intermediário com semicarbazida e recolhendo o precipitado do composto desejado.
8. 8. Composto de fórmula geral I:

   caracterizado por R1, R\ RJ e R4 poderem ser o mesmo ou diferentes e cada um representar hidrogénio, halogeno, alquilo Ci.o. cicloalquilo C3.9, ciano, alcoxi Ci.g ou ariloxi C^io; R3 representar hidrogénio, alquilo Ci.ç>. cicloalquilo C3-9 ou arilo Cmo; e X ser oxigénio ou enxofre; ou um sal seu derivado farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de doenças do sistema nervoso central.
9. 9. Composição compreendendo um composto de acordo com a reivindicação 8 e um excipiente farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento de doenças do sistema nervoso central. 86 933 ΕΡ Ο 830 591 / ΡΤ 4/4
10. 10. Utilização de um composto de fórmula geral I:

    caracterizado por R1, R:, RJ e RJ poderem ser o mesmo ou diferentes e cada um representar hidrogénio, halogeno, alquilo Ci.q, cicloalquilo C3-9, ciano, alcoxi Ci-g ou ariloxi Cô-ioí R5 representar hidrogénio, alquilo C1-C9. cicloalquilo C3.9 ou arilo Có-ioí e X ser oxigénio ou enxofre; ou um sal seu derivado farmaceuticamente aceitável, para a preparação de um medicamento para 0 tratamento de uma desordem do sistema nervoso central, num ser humano ou animal.
11. 11. Utilização de acordo com a reivindicação 10, caracterizada por o referido medicamento se destinar ao tratamento de convulsões ou ataques.
12. 12. Utilização de acordo com a reivindicação 10, caracterizada por o referido medicamento se destinar ao tratamento de ataques epilépticos. Lisboa, Por UNIVERSITY OF SASKATCHEWAN TECHNOLOGIES INC. - O AGENTE OFICIAL -