PT93725A - Processo para a preparacao de derivados de benzopirano anti-hipertensivos - Google Patents

Description

benzopiranos contendo actividade farmacológica, a um processo para a sua preparação, a composições farmacêuticas que os contêm, e ao seu uso no tratamento de hipertensão.

Quagliato et al (Patente GB Pubicação NS 2.211.501A publicada em 5 de Julho de 1989) descreve cla£ ses de cromanos que são descritos como tendo actividade de baixar a pressão sanguínea. A Publicação da Patente Europeia NS 158.923 revela classes de cromanos que são descritos como contendo actividade de baixar a pressão sanguínea.

Em adição, as Patentes dos Estados Unidos da América Nõs 4.616.021 e 4.251.537 revelam classes de cromanos que são descritos como tendo actividade de baixar a pressão sanguínea. O presente invento revela compostos trans representados pela formula (I)

-5-

Os compostos de fórmula (I) são assimétricos e, portanto, podem existir na forma de isómeros ópticos. 0 presente invento estende-se a todos estes isómeros individualmente e como misturas, tais como modificações racémicas.

De preferência, um composto de fórmula (I) está na forma substancialmente pura.

Exemplos de compostos de fórmula (I) incluem os compostos preparados nos Exemplos aqui apresenta dos posteriormente. 0 presente invento providencia também um processo para a preparação de um composto de fórmula (I), que compreende a reacção de um composto de fórmula (II)

A -6-

11 12 em que R A e Rg são R e R como aqui definido anteriormente, respectivamente, ou um grupo ou átomo nele convertivel com um composto de formula (XII) 0

3 (III) em que COOR^ está na função éster sob condições de aminação 112 2 redutiva e, se necessário, conversão de Rft em R e Rg e,m R . E particularmente preferido que a reacção entre os compostos de fórmula (II) e (III) seja efectuada sob condições de redução para facilitar a formação das ligações desejadas, por exemplo por aquecimento na presença de cianoborohidrato de sódio.

Os compostos de fórmula I também podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula II como atras definido com um composto de fórmula (IV)

(IV) 5 em que X e Cl, Br, I e COOR é uma função ester e, se nece£ 12 12 sário, conversão de R. e R‘ em R e R .

Como referência ao anterior processo é particularmente preferido que a reacção entre os compostos de fórmula (II) e (IV) seja efectivada sob condições de al-quilação de modo a facilitar a formação das ligações desejadas, por exemplo por aquecimento na presença de uma base tal como carbonato de metal alcalino, por exemplo, KgCOg ou uma amina terciária. 5

Exemplos de R sao os grupos alquilo especialmente aqueles que têm 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo metilo, etilo, propilo, butilo.

Exemplos de conversões de um grupo ou 112 2 atomo de R^ em R e Rg em R são geralmente conhecidos no dominio da sintese quimica, Por exemplo, se se deseja obter um composto de fórmula (I) em que R é nitro e R é CF3 CONH, é possivel converter um composto de fórmula (I) ,em que R1 é H e R2 é NH2ou utn NH2 protegido para o R1 é N02 e R2 é CP^CONH por nitração sob condições vulgares. -8-

Exemplos de agentes de protecção e sua adição e remoção são em gerai conhecidos no domínio.

Como anteriormente referido, os compostos de fórmula (I) têm revelado ter actividade de baixar a pressão sanguínea. São, portanto, úteis no tratamento de hipertensão. Além disso, os compostos de fórmula (I) são activadores de canal de potássio activo que os torna úteis no tratamento de doenças cardiovaculares tais como doença vascular periferal angina, falha congestiva do coração e doença vacular cerebral, 'e eriu,doenças envolvendo contracçao excessiva do músculo liso do tracto gastro-intestinal (tal como sindroma de intestino irritável), sistema respiratório (tal como asma e obstrução reversível das vias respiratórias) e tracto urinário (tal como incontinência). Estes compostos também são úteis no tratamento de calvice e perda de cabelo. O presente invento providencia convenientemente uma composição farmacêutica que compreende um composto deste invento e um veiculo farmaceuticamente aceitável. Em particular, o presente invento providencia uma composição farmacêutica anti-hipertensa que compreende uma quantidade anti-hipertensiva eficaz de um composto deste invento e um veiculo farmaceuticamente aceitável.

As composições são adaptadas de preferência para administração oral. No entanto, podem ser adaptadas para outros modos de administração, por exemplo administração parenteral para doentes que sofrem de falha de coração. -9-

Para obter consistência de administração é preferido que uma composição do invento esteja na forma de uma dose unitaria. As formas de doses unitárias adequadas incluem os comprimidos, cápsulas .'.e pós em saque-tas ou ampolas,

Estas formas de dose unitária podem conter de 0,1 ate 100 mg de um composto do invento e de preferência de 2 ate 50 mg. Ainda outras formas de dosagem unitaria preferida contêm 5 a 25 mg de um composto do presente invento. Os compostos do presente invento podem ser administrados oralmentecfiim uma gama de dosagem de cerca de 0,01 a 100 mg/kg ou de preferência a uma gama de dosagem de 0,1 até 10 mg/kg. Estas composições podem ser administradas de 1 a 6 vezes por dia, mais usualmente 1 a 4 vezes por dia.

As composições do invento podem ser formuladas com excipientes convencionais, tal como um agente de enchimento, um agente desintegrante, um ligante, um lubrificante, um agente aromatizante e semelhante. São formulados de forma convencional, por exemplo por um processo semelhante ao usado para agentes anti-hipertensos, agentes diufceticos e agentes de bloqueamento conhecidos. O presente invento providencia também um composto do invento para uso como uma substância terapêutica acitva. Os compostos de formula (I) são de particular uso no tratamento de hipertensão. O presente invento providencia também um método de tratamento de hipertensão em mamiferos incluin do o homem, que compreende a administração ao mamífero afli^ to de uma quantidade anti-hipertensa eficaz de um composto ou de uma composição farmacêutica do invento. A resolução de compêstos de fórmula (I) em isómeros ópticos pode ser efectuada por reacção do racemato com um quiral auxiliar opfcicamente puro, de preferência isocianato de l-(l-naftil)etilo ou isocianato de 3--metilbenzilo, para formar uma mistura de dois diastereoisó-meros.

Estes diastereómeros são depois separados por meios fisicos, tal como cromatografia ou cristalização, Faz-se reagir cada um deles para remover o quiral auxiliar para se obter os enantiómeros de compostos de fórmula (I).

V 'χ : Ο Processo Sintético refere-se à pre paração dos compostos de formula (I)

Processo Sintético A

m,NaBH?CN

1 2 em que R é SOCP^ ou SO^CF^ e R e H. -12-

0 Processo Sintético B refere-se ao composto de formula (I),

Processo Sintético B

0

ΝΙΙ,ΟΗ EtOH NH,

III. NaBH3CN Zn CU Mc OH 0;Ν

h2 Pd/C, MeOH

02N

1. (CF3C0),0 2. NaNOi 3. aquosoNaOH

1. (CF3C0);0 piridinaCí-^C^ 2. aquosoNaOH O

em que R e

NO2 e R e CF.CONH. 3 -13-

Os Exemplos seguintes ilustram também este invento. EXEMPLO 1

Preparação de 1-Γ (1,l-Dimetil-2-propinil)oxi7-4-iodoben-zeno A uma solução de 5,01 g ( 22,8 mmol) de 4-iodofenol em 100 ml de CH^CN contendo 15,7 g (0,114 mmol) de K2C<^3 a<*icionado 4,91 g (29,6 mmolkide Kl seguido por 7,01 g (68,3 mmol) de 3-metil-3-clorobutino à tem peratura ambiente. A reacção foi aquecida a 80°C durante 60 horas. A reacção foi arrefecida ate à temperatura ambien te, arrefecida com NaOH 2,5 Ne extraída com éter.

Os extractos orgânicos combinados foram lavados com NaOH 2,5N (2x igu^l volume), secos sobre K2C03 anidro e concentrados. O resíduo foi dissolvido numa quantidade mínima de 10% de éter/eter de petróleo e filtrado através de uma camada de sílica gel de 2", usando elui-ção co;m 10% de eter/éter de petróleo. 0 filtrado foi concentrado para dar 6,04 g (93%) de produto.

Espectro de RMN - XH (CDCl^, 200 MHz): £ 7,56 (d, 2H,Ar-H), 6,98 (d,2H, Ar-H), 2,57 (s, 1H, C-H) , 1,63 (s, 6H, C-CHg). EXEMPLO 2

Preparação de 2 .2-Dimetil~6-iodo-2H-benzopirano

Uma solução de 1-/"(1 ,l-dimetil-2-pro-pinil)oxi7 -4-iodobenzeno. (5,97 g, 20,8 mmol) em 25 ml de quinolina £oí aquecida a 170°C durante 2 horas. A reacção foi arrefecida ate a temperatura ambiente e diluída com éter. A mistura reaccional foi lavada com HC1 2N (4x igual volume), com salmoura (2x igual volume), saca sobre MgS04 anidro e concentrada para dar produto impuro.

Este material foi combinado com produto a partir de uma reacção idêntica e purificada por ero-matografiâ "flash" usando eluição com 100% de éter de petróleo para dar 5,58 g (79% para as duas reiáoções) de produto .

Espectro de RMN-1!! (CDClj, 200MHz): <f7,35 (d, 1H, Ar-H), 7,25 (s, 1H, Ar-H), 6,54 (d, 1H, Ar-H), 6,23 (d,lH, Ar-CH), 5,62 (d, 1H, CH), 1,41 (s, 6H, C~CH3). EXEMPLO 3

Preparação de 2 ,2-DijTietil-6-(trifluorometilmercap-to)-2H~l-benzopirano

Foi aquecida uma mistura de Hg(SGF3)2 (1,73 g, 4,30 mmol) e cobre em pó (1,23 g, 19,3 mmol) entre 80 - 100°C durante 2 horas e depois a 150°C durante meia hora. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente. -15-

desarejada de 2,2-dimetil-6-iodo-2H-henzopirano (1,02 g, 3,58 mmol) em 20 ml de piridina. A reacção foi refluxada durante 16 horas. A reacção foi arrefecida até ã temperatura ambiente e diluida com 75 ml de éter. A mistura reaccional foi lavada com HC1 2N ( 4x igual volume), com salmoura (2x igual volume), seca sobre MgSO^ anidro e concentrada. O produto impuro foi purificado por cromatografia "flash", usando 100% de éter de petróleo, para dar 0,645 g (69%) de produto.

Espectro de ΜΙΝ-^Η (CDC13, 200 MHz)j <f 7,35 (dd, lH, J=8,2 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,78 (d, 1H, Ar-H) , 6,30 (d, 1H, Ar-e-5), 5,66 (d, 1H), 1,45 (s, 6H). EXEMPLO 4

Preparação de trans-2-/r3,4-Dihidro-272-dimetil-3-hidroxi--6-/~(trifluorometil )sulfonil 7 -2H-l-biesnzopiran-4-ll7--2,3-dihidro-lH-isoíndol-l-ona A uma solução de 5,6 g (21,5 mmol) de 2, 2~dimetil-6-(tri£luorometilmercâpto)-2H-l-benzopirano em 242 ml de CHC12 foi adicionado 242 ml de NaHGOg aquoso saturado seguido por 18,6 g (108 mmol) de ácido meta-clorope- · roxibenzóico a 80% à temperatura ambiente. A reacção foi agitada durante 3 dias. A reacção foi tratada com 300 ml de salmoura e extraída com CHgCl^. -16-

Os extractos orgânicos combinados foram lavados com NaHCOg aquoso saturado (3x igual volume), com salmoura (IX igual volume), secos sobre K2C03 anidro e concentrados para dar 9,0 g de produto impuro. A uma solução de 9,0 g de ptíoduto impuro em 270 ml de EtOH, a temperatura ambiente, foi adicionado 270 ml de NH^OH concentrado. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A TLC (cromatografia em camada fina) revelou produto mais material inicial. Foi adicionado mais 100 ml de EtOH e 270 ml de !$ H^OH concentrado. A reacção foi agitada durante 1 dia à temperatura ambiente TLC não revelou material inicial. A reacção foi arrefecida com 200 ml de salmoura e extraida com CH2C12. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salírioura (3x igual volume), secos sobre K2C03 anidro e concentrados para dar 7,1 g de produto impuro. A uma solução de 7,1 g de produto impuro em 70 ml de metanol contendo 4,23 g (25,8 mmol) de 2--carbometoxibenzaldeido foi adicionado 86 ml (43,0 mmol) de solução 0,5M de cloreto de zinco - cianoborohidreto de sódio modificado em metanol, como preparado pelo método de Kim et al. J, Org. Chem., 50 (11), 1927 (1985).

Depois de refluxar durante 16 horas, a reacção foi arrefecida ate a temperatura ambiente, arrefecida com 100 ml de H^O e extraida com THF/CH2C12 a 20%. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (3 porções) e concentrados. -17- -17-

O priduto impuro foi purificado por cromatografia "flash", usando eluição com CHgCN/CHgC^ a 15% para dar, 1,44 g da sulfona desejada, sob a forma de um sólido incolor, com o p.f. de 275 - 277°C.

Espectro de RMN - 1H (acetona, 400 MHz): & 7,89,(d de dr 1H, Ar-H,), 7,81 (d, 1H, Ar-H), 7,65-7,54 (m, 4H, Ar-H), 7,23 (d, 1H, Ar-H), 5,54 (br d, 1H, Ar-CH), 4,62 (d, 1H, Ar-CH), 4,30 - 4,20 (m, 2H, Ar-CH e CH-O), 1,61 (s, 3H, -CHj), 1,43 (s, 3H, -CH3). IV: 3600-3200 (O-H), 1670 (C=0), 1350 e 1120 cm"1

Espectro de massa: 442 (M+)

Análise Calculada para C20H18^3NO5S: C,54,47; H,4,ll; N,3,18%

Encontrado C,54,74; H,4,45; N,2,69% EXEMPLO 5

Preparação de trans-2-/~3,4-Dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi -6-Λ(trifluorometil)sulfinil 7-2H-l-benzopiran-4-il7-2,3--dihidro-lH-isoindol-l-ona

Usando o método do Exemplo 4, conti-nuou-se com cromatografia "flash" e eluição com 30% de CH^CN/CH^lg para se obter 0,78 g do composto indicado em titulo sob a forma de um sólido incolor, com o ponto de fusão de 253-258°C. -18-

Espectro de RMN - ΑΗ (acetona, 400 MHz): S 7,80 (d de d, 1H, Ar-H), 7,72 (d, 1H, Ar-H) , 7,61-7,53 (m, 3H, ífr-H), 7,43 (d, 1H, Ar-H), 7,16 (d de d, 1H, Âr-H), 5,56 (d, 1H, Ar-cH), 4,54 (d, 1H, Ar-CH), 4,20-4,08 (m, 2H, Ar-CH e CH-O), 1,58 (s, 3H, -CH3), 1,39 (s, 3H, -CH3) IV: 3600-3200 (O-H), 1670 (C=0) cm-1

Espectro de massa: 426 (M+)

Analise Calculada para G2oHi8F3N04S: C,56,52; H,4,27; N,3,30% Encontrado C,56,59* H;4,60; N,3,28?í EXEMPLO 6

Prefr.araçâo de trans-3,4-Dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-7-ni-tro-2H-l-benzopiran~4-amina

Uma mistura de 1,09 g (5,31 mmol) de 2,2-dimetil-7-nitro-2H-l-benzopirano, preparado como descrito por Evans et al J. Med- Chem, 26 (11), 1582 (1983), 2,3g (10,7 mmol) de acido meta-cloroperoxibenaóico (a 8090 em 30 ml de cloreto de metileno e 30 ml de bicarbonato de sódio aquoso 0,5 M foi agitada a temperatura ambiente durante dois dias. A mistura reaccional foi diluida depois com bicarbonato de sódio aquoso, arrefecida com solução de bisulfito a 2056 e extraída em éter. A fase orgânica foi seca (K2C03) e concentrada. -19- -19-

Uma mistura do produto impuro em 10 ml de NH^OH concentrado e 10 ml de EtOH foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reaccional foi diluida com agua e foi extraida com éter. A fase éterea foi extraida em HC1 IN. O extracto aquoso foi basificado com NaOH 2,5N, extraido em éter, seco (K^CO^), e concentrado para dar 373 mg de produto sob a forma de um pó amarelo, com o ponto de fusão de 159-163°C.

Espectro de RMN -½ (CDC13; 200 MHz): S 7,78 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 3,72 (d, 1H), 3,39 (d, 1H), 1,75 (bs, 3H). 1,54 (s, 3H), 1,24 (s, 3H). IV (KBr): 3425, 3290, 3100 e 1530 cm”1

Espectro de massa (m/e): 239(M+H"1’), 167

Valores Calculados da Análise para C11H14N2°41/3 H2° C. 5 4.08; H, 6,06; N, 11,47%

Encont;rado: C, 54,04; H, 5,94; N, 11,06%. EXEMPLO 7

Preparação de trans-2-(3,4-Dihidro-2,2-dimetil-3-hidroxi-7--nitro-2H-l-benzopiran-4-il )-.2;3-dihidro-lH-isoindol-l-ona A 351 mg (1,48 mmol) de trans-3,4-di-hidro-2,2-dimetil-3-hidroxi~7-nitro-2H-l-benzopiran-4-amina em 3 ml de metanol contendo 290 mg (1,77 mmol) de 2-carbome-

toxibenzaldeido foi adicionado 1,5 - to dè zinco 0,5 M-ciánoborohidreto de sódio modificado em metanol, preparado de acordo com o método de Kim et al. J. Org. Chero. 50 (11). 1927 (1985), Depois de agitação a 50°C durante dois dias, a mistura reaccional foi arrefecida com solução saturada de NaHCO^, extraída em seca (^COg) e concentrada. 0 residuo foi dissolvido numa quantidade de THF e foi adicionado silica gel. O solvente foi removido ao vácuo e a silica gel foi aplicada sobre uma coluna de cromatografia "flash". Eluindo com 20% --^50% de éter/CH^Clg foi obtido 390 mg do composto indicado em titulo sob a forma de um pó amarelo claro, com o ponto de fusão de 249 - 250°C.

Espectro de massà^H (CDCl^; 400 MHz); d 7,75 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,67 (d, 1H) , 7,52 (t, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,39 (d. 1H). 7,04 (d, 1H), 5,62 (d. 1H), 4,41 (d, 1H), 4,11 (d, 1H), 3,99 (dd, 1H), 3,65 (d, 1H), 1,60 (s, 3H) , 1,39 (s, 3H). IV (KBr)ϊ 3490, 1675 e 1520 cm"1 Espectro de massa (m/e); 355 (M+H^) 337, 321

Valores Calculados da Analise para ΰ^9Ηΐ8Ν205 ®20: C, 63,32; H. 5,23; N, 7,78%.

Valores Encontrados: C, 63,05; H, 5,42; N, 7,63%. -21-

Preparação de trans-2-(3, 4-Dlhidro-2, 2-dimetil-3-hidroxi-7--amino-2H-l~benzopiran-4-il)-2.S-dihidro-lH-lsoindol-l-ona

Uma mistura de 1,01 g (2,85 mmol) de trans -2-(3,4-dihidro-2 ,2-dimetil-3-hidroxi-7-nitro~2H-l--benzopiran-4-il)-2,3-dihidro-lH-isoindol-l-ona e 200 mg de Pda a 10%/C em 30 ml de metanol foi hidrogenado à pressão atmosférica durante 4 horas. A filtração através de solka FlocP^ usando uma lavagem cç>m metanol e a concentração deram o composto indicado em titulo impuro que foi usado sem purificação adicional.

Espectro de ΙίΜΝ-^Έ (200 MHz * CDClj):^ 7,80 (d, 1H) , 7,35--7,55 (m, 3 Hz), 6,64 (d, 1H), 6,20 (d, 1H)„ 6,18 (s, 1H), 5,50 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,17 (d, 1H), 3,86 (d, 1H), 3,65 (2H, NH2)f 3,34 (bs, 1H, OH), 1,52 (s, 3H), 1,33 (s, 3H). EXEMPLO 9

Preparação de trans~N-/~3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil--4-(l,3-dihidro-2-oxo-2H-isoindol-2-il)-2H-l-benzopiran-7--il 7 -2,2.2-trifluoroacetamida

Foi adicionado lentamente 2,0 ml (14,2 mmol) de anidrido trifluoroacetico, a 0°C, a 978,5 mg de trans-2-(3,4-dihidro-2 ^-dimetil-S-hidroxi^-amino^H-l-ben-zopiran-4-il)-2,3-dihidro-lH-isoindol-l-ona em 30 ml de CH2C12 contendo 1,47 ml (18.2 mmol) de piridina. -22-

ambiente durante 1 hora, foi obtido uma solução. A mistura reaccional foi arrefecida a 0°C com 20 ml de NaOH IN e foi agitada a 0°C durante 15 minutos. A acidificação com HC1 IN, extracção com CHClg, secagem (MgSO^) e concentração deram produto impuro que mostrou claramente produto N- e O-triflUo-roacetilado. 0 material foi dissolvido em 20 ml de acetonitrílo e foi tratado com 20 ml de NaOH IN. Depois de 15 minutos, a mistura reaccional foi acidificada com ácido citrico a 10%, extraida com Ç^Clg , seca (MgSO^) e concentrada para dar 872 mg (69%) do composto.indicado em titulo impuro.

Espectro de RMN -½ (200 MHz'· dg acetona): 6 7,81 (d, 1H) , 7,53-7,78 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,49 (d, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,12 (d, 1H), 4,08 (d, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,35 (s, 3H). IV (KBr): 3540, 1715 e 1675 cm"1.

Espectro de Massa (m/e): 421, (M+l), 402, 387. EXEMPLO 10

Preparação de trans-N- /~3,4-Dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil--6-nitro-4-(l , 3-dihidro-2~oxo-2H-isoindol-2-il )-2Η-&<=ηζορί-ran-7-il 7-2,2,2-trifluoroacetamida

Poi adicionado 2,4 ml (17 mmol) de anidrido trifluoroacetico, a Ô°c, a 872 mg (2,08 mmoil) de trans-N-/~3,4-dihidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-(l,3-dihidro-

-2~oxo-2H-isoindol-2-il)-2H-l-benzopiran-7-il_7 -2,2 ,2-tri- fluoroacetamida em 50 ml de acetonitrilo. Depois de 1 hora a 0°C, foi adicionado 204 mg (2,55 mmol) de nitrato de amónio ,

Após 10 minutos, a mistura reaccional foi basifiçada a 0°C com NaOH 2N. Após 15 minutos, a mistura reaccional foi arrefecida com ácido citrico a 1056, extraí^ da em CHgClg seca (MgSO^) e submetido a cromatografia "flash" (1:2 de acetona/éter de petróleo) para dar 448 mg (3856) do composto indicado em tiulo puro sob a forma de um pó amarelo, com o ponto de fusão de 279°C.

Espectro de RMN -½ (400 MHz; dg-DMSO); £ 11,5 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,5-7,6 (m, 3H), 7,13 (s, 1H), 5,91 (d, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,29 (s, 3H). IV (KBr): 3480, 3260, 1745 e 1675 cm -1

Espectro de massa (m/e): 466 (M+H+), 447, 432

Valores Calculados da Análise para G2iHi8F3N3°6: C, 54,lá:; H, 3,91; N, 9,02% Valores Encontrados: C, 54,11; H, 4,55; N, 8 , 3996

Valores Farmacológicos

Ratos machos espontaneamente hipertensos (SHR) com uma gama de peso de 250 - 400 g foram anestesiados com halotano. -24-

As suas artéria esquerda e veias foram canuladas com tubagem de polietileno de tamanho apropriá do (i.d. 0.023", o.d. 0,038"). Cada animal foi colocado numa gaiola Bollman, e a cauda com duas cânulas, foi estendida através de um buraco numa extremidade da gaiola. A cauda foi presa seguramente a uma placa de borracha firme, para impedir que o rato se volte.na gaiola e desaloje as cânulas. A cânula da artéria femural foi ligada a um transdutor de pressão Statham que por sua vez foi ligado a um polígrafo para registo da pressão afcte-rial e pulsação. A pulsação foi considerada como o bater do coração.

Depois da pressão sanguínea ter estabilizado (geralmente 2 horas depois de acabar o efeito da anestesia), foram injectados agonistas comuns pela via i,v,.

As doses administradas foram: 0,5 Aig/ /kg de isoproterenol, 2,0 jug/k/g de adrenalina, 200 Jtig/kg de tiramina e 0,2,5 jug/kg de angio.tensina-I. Os agonistas foram dados por ordem aleatória excepto que a tiramina nunca foi precedida por isoproterenol pois a resposta à tiramina parecia ser enfraquecida depois de uma anterior injecção de isoproterenol.

Foi dado tempo suficiente para a BP voltar a níveis de pre-injecção antes do composto teste ter sido administrado por lavagem gastrica. o tempo de adminis tração do composto foi designado por tempo zero. A taxa cardíaca e s pressão sanguínea foram registadas a 5,10,15, 30, 45 e 60 minutos e todas as horas depois durante um período de 4 horas apos a administração do composto. -25-

Α 1 e 2 horas pós-droga os agonistas foram injectados novamente à mesma concentração e pela mesma ordem que durante o período controlo.

Para cada composto a descida média máxima na pressão sanguínea foi comparada com os valores controlo de pré-tratamento e expresso como uma precentagem de descida na pressão sanguínea.

Descida de pressão sanguínea por compostos de iormula (1)

Os compostos de fórmula (I) podem ser administrados só ou com um diurético, tal como hidroclo rotiazida, ou um Qa-bloqueador, tal como propanolol ou ce-tamolol numa forma de dosagem unitária.

Claims (1)

1. R Ε I V I Ν um composto DICAÇÕES lâ. - Processo para a preparação de trans de fórmula (I)

   em que por 2 finilo e R é CF3CONH; é trifluorometilsulfonilo ou trifluorometilsul 1 # 2 e hidrogénio; ou R e hidrogénio ou nitro e R caracterizado por compreender a) a reacção de um composto trans de fórmula: -29- -29-

   1 2 12 i 2 ~ 1 2 ém que R ^ e R Q são como R e R são R e R são R e R como definidos anteriormente ou um grupo ou átomo nele con-vertivel, com um composto de formula (III)

   3 em que GOOR e um grupo ester na presença de um agente de re- 111 2 dução e se necessário conversão de R ^ em R e R g em R ; ou b) a reacção de um composto de formula (II) como atrás definido com um composto de fórmula (IV)

   5 em que X e Cl, Br ou I e COOR è uma função ester e, se ne- 1 11 2 cessario, a conversão de R . em R e R' em R < 2â - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar o trans-2- /~3,4-di-hidro-2,2-dimetil -3-hidroxi-6 -/"tr if luor omet il)sulf onil]--2H-l-benzopiran-4-il 7-2,3-dihidro-lH-isoindol-l-ona. 3ã. - Processo de acordo com a reivin- 0 dicação 1 caracterizado por se preparar o trans-2- Γ3 ,4-di-hidro^^-dimetil-S-hidroxi-6- Γ(trifluorornetil)sulf inil 7--2H-l-benzopiran-4-il 7-2,3-dihidro-lH-isoindol-l-ona. 4§. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar o tra,ns-N- Γ3,4-di-hidro-2,2-dimetíl-3-hidroxi-6-nitro-4-(l,3-dihidro-2-oxo--2H-isoindol-2-il)-2H-l-benzopiran-7-il J-2,2,2-trifluoroace tamida. 5â, — Processo de acordo com a reivin dicação 1 caracterizado por se preparar o trans-N- /~3,4-di- -31- -31- V't r 4 ΐ

   • · ηί··Λ hidro-3-hidroxi-2,2-dimetil-4-(l,3-dihidro-2-oxo-2H-isoindol--2-il)-2H-l-benzopiran-7-il 7 -2,2,2-trifluoroacetamida. 6§. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar o 2I2-dimetil-6--(trifluorometilmercapto)-2H-benzopirano * 7â. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar o trans-2-(3,4-di-hidro-2 r2-dimetil-3-hidroxi-7-amino-2H-l-benzopiran-4-il)--2,3-dihidro-lH-isoindol-l-ona. 8§. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se misturar um composto preparado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 e um veiculo farmaceuticamente aceitável. Tendo em doses unitarias de 0,1 a 100 mg do composto activo de preferência de 2 a 50 mg. 9ã. - Método de tratamento de hipertensão em mamíferos caracterizado por compreender a administração a um mamifero de uma quantidade anti-hipertensa de cerca de 0,01 a 100 mg/kg, dè preferência de 0,1 a 10 mg/kg. lOâ. - Processo para a preparação de um composto de acordo com a reivindicação 7 caracterizado por compreender a redução de trans-2-(3,4-dihidro-2,2-dime-til-3-hidroxi-7-nitro-2H-l-benzopiran-4-il)-2,3-dihidro-lH--isoindol~l~ona. Lisboa, 11 de Abril de 1990

   Afsnie Oficiai da Propriedade Insluetrial HUA VICTOft COBDSN, 10-A, 1/ 1200 LfôBO»