RU2186057C1 - 4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилид (флустат), способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе - Google Patents
4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилид (флустат), способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2186057C1 RU2186057C1 RU2001107498A RU2001107498A RU2186057C1 RU 2186057 C1 RU2186057 C1 RU 2186057C1 RU 2001107498 A RU2001107498 A RU 2001107498A RU 2001107498 A RU2001107498 A RU 2001107498A RU 2186057 C1 RU2186057 C1 RU 2186057C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- nitro
- trifluoromethyl
- pharmaceutical composition
- synthesis
- flutamide
- Prior art date
Links
- 0 CN(*C(*)=O)c(cc1)cc(ClC)c1N Chemical compound CN(*C(*)=O)c(cc1)cc(ClC)c1N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Описывается новое химическое соединение: 4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилид; способ его получения, заключающийся в ацилировании 4-нитро-3-трифторметиланилина хлорангидридом перфторпеларгоновой кислоты; фармацевтическая композиция, обладающая противоандрогенной активностью, содержащая в качестве активного ингредиента 4-нитро-3-трифторметилнонаноиланилид в эффективном количестве. 3 с. и 1 з.п.ф-лы, 3 табл.
Description
Изобретение относится к области фармацевтики и медицины, конкретно к новому аналогу известного лекарственного средства "флутамид", способу его получения и фармацевтической композиции на его основе, которые могут быть использованы, также как и последний, в качестве антиандрогенного лекарственного средства: для лечения рака простаты, гормонально-зависимых форм рака груди, доброкачественных опухолей простаты, а также таких заболеваний, как волосатость, воспаление сальных желез, себорея и др.
Среди нестероидных антиандрогенных препаратов, как уже отмечено, наиболее хорошо изучен и распространен в медицинской практике флутамид (I)
/Машковский М.Д. Лекарственные средства, т. 2, Харьков, 1997, с. 550/
Ограничением в использовании флутамида является его выраженная гепато- и миелотоксичность.
/Машковский М.Д. Лекарственные средства, т. 2, Харьков, 1997, с. 550/
Ограничением в использовании флутамида является его выраженная гепато- и миелотоксичность.
Полагают, что в проявлении биологической активности флутамида важное значение имеют как ароматическая часть молекулы, содержащая две мощные электроноакцепторные группы (трифторметильную в мета-положении и нитрогруппу в пара-положении), так и его конформационные особенности, которые позволяют молекуле приобрести конфигурацию, наиболее близкую к структуре 5α-ДТС (дигидростерона). Это обстоятельство создает предпосылки для направленного поиска новых активных аналогов флутамида с целью получения более специфических и менее токсичных препаратов /Резников А.Г., Варга С.В. Антиандрогены, М., 1988/.
Описано большое количество производных карбоксианилидов, которые можно считать аналогами флутамида, обладающих антиандрогенными свойствами, например:
2-бром-4'-нитро-3'-трифторметилизобутиранилид,
2-метокси-2-фтор-2-хлор-3'-трифторметилизобутиранилид,
2-иод-4'-нитро-3'-трифторметилизобутиранилид,
N-метил-2-бром-4'-нитро-3'-трифторметилизобутиранилид,
N-этил-2-бром-4'-нитро-3'-трифторметилизобутиранилид,
N-пропил-2-бром-4-нитро-3'-трифторметилизобутиранилид,
N-бутил-2-бром-4'-нитро-3'-трифторметилизобутиранилид,
2-гидрокси-4'-нитро-3'-трифторметилизобутиранилид,
3',4'-динитро-2-гидроксиизовалеранилид,
4'-хлор-2-гидрокси-3'-трифторметилциклобутилкарбанилид,
3'-хлор-2-гидрокси-4'-иодоциклопропилкарбанилид,
3'-бром-2-гидрокси-3-метил-4'-нитровалеранилид,
2'-гидрокси-3'-иод-4'-трифторметилизобутиранилид,
2,3-диметил-2-гидрокси-3'-метил-4'-нитровалеранилид и т.д.
2-бром-4'-нитро-3'-трифторметилизобутиранилид,
2-метокси-2-фтор-2-хлор-3'-трифторметилизобутиранилид,
2-иод-4'-нитро-3'-трифторметилизобутиранилид,
N-метил-2-бром-4'-нитро-3'-трифторметилизобутиранилид,
N-этил-2-бром-4'-нитро-3'-трифторметилизобутиранилид,
N-пропил-2-бром-4-нитро-3'-трифторметилизобутиранилид,
N-бутил-2-бром-4'-нитро-3'-трифторметилизобутиранилид,
2-гидрокси-4'-нитро-3'-трифторметилизобутиранилид,
3',4'-динитро-2-гидроксиизовалеранилид,
4'-хлор-2-гидрокси-3'-трифторметилциклобутилкарбанилид,
3'-хлор-2-гидрокси-4'-иодоциклопропилкарбанилид,
3'-бром-2-гидрокси-3-метил-4'-нитровалеранилид,
2'-гидрокси-3'-иод-4'-трифторметилизобутиранилид,
2,3-диметил-2-гидрокси-3'-метил-4'-нитровалеранилид и т.д.
/только в пат. США 5994362 от 11.99 г. описано более 140 производных карбоксианилидов, обладающих антиандрогенными свойствами. См. также пат. США 3995060, 4139638, 4191775, 4329364, 4535092, 4666885, 4775661, 4895715; Е.Р. 0002892, 0253503, 0100172/.
Описаны также способы их получения, заключающиеся в ацилировании замещенного анилина соответствующей кислотой или ее производными: ангидридами, галогенангидридами, сложными эфирами этих кислот, а также фармацевтические композиции, содержащие эти производные карбоксианилидов в эффективном количестве и подходящие фармацевтические разбавители или носители, в виде водных и масляных растворов, суспензий или эмульсий, твердых композиций для таблеток или пилюль /см., например, пат. США 4191775, 4535092, Е.Р. 0002892, 0253503, 0100172/.
Поиски эффективных лекарственных средств ведутся также в другом направлении и заключаются в создании на основе уже известных аналогов флутамида и на его основе комплексных лекарственных препаратов, содержащих дополнительные лекарственные средства, а также в создании их специальных лекарственных композиций, в том числе полимерных пролонгированных форм /Пат. РСТ 99/52523, Пат. Великобритании 222947/.
Введение атомов фтора и фторсодержащих группировок часто изменяет пути и скорости метаболизма биологически активных соединений /Saunders B.S. "Some of the Chemistry and Toxic Action of Organic Compounds contaning phosphorus and fluorine", Cambrige, 1957, p. 61-80; Faller R.W. "Biochemistry involving Corbon-fluorine Bonds", n. 4, 1976, р. 77/. Используя свои знания и опыт в вопросе создания новых биологически активных средств с целевой активностью, заявитель провел работу по созданию полифторсодержащих аналогов флутамида и исследованию их антиандрогенных свойств. Часть этих работ опубликована /см. Крюкова Л. Ю. и др. Синтез полифторсодержащих аналогов флутамида и их цитотоксическая активность. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии, 3, 1998; Северин С.Е. и др. Сравнение цитотоксической активности синтетических нестероидных антиандрогенов ин витро на культурах опухолевых клеток человека. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии, 4, 2000/.
Таким образом, заявителем было получено новое вещество, у которого был обнаружен отличительный от всех известных ранее аналогов флутамида набор полезных свойств.
Предметом настоящего изобретения является новое вещество: 4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилид формулы (Флустат)
Предлагается также способ получения 4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилида путем ацилирования 4-нитро-3-трифторметиланилина хлорангидридом перфторпеларгоновой кислоты.
Предлагается также способ получения 4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилида путем ацилирования 4-нитро-3-трифторметиланилина хлорангидридом перфторпеларгоновой кислоты.
Заявляется также фармацевтическая композиция для лечения андрогензависимых раковых и других заболеваний, содержащая в качестве аналога флутамида 4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилид в эффективном количестве и подходящий фармацевтический носитель.
В качестве наиболее близких структурных аналогов можно указать карбоксанилиды, описанные в пат. США 3426049, общей формулы
где R - моно и дигалогеналкил C4-C8, причем галоген является хлором или бромом;
вещества обладают противомикробной активностью; и описанные в ЕР 0720980 общей структурной формулы
где R может быть перфторалкилом C1-C8, однако Y1, Y2, Y3, Y4 - водород, галоген, циангруппа,
вещества могут быть использованы как средства борьбы с болезнями роста растений, в особенности, вызванные фитопатогенными грибами.
где R - моно и дигалогеналкил C4-C8, причем галоген является хлором или бромом;
вещества обладают противомикробной активностью; и описанные в ЕР 0720980 общей структурной формулы
где R может быть перфторалкилом C1-C8, однако Y1, Y2, Y3, Y4 - водород, галоген, циангруппа,
вещества могут быть использованы как средства борьбы с болезнями роста растений, в особенности, вызванные фитопатогенными грибами.
Предлагаемое соединение не только обладает выраженным антиандрогенным эффектом, умеренной общей токсичностью, выраженной специфической токсичностью (так что это соотношение у него лучше, чем у флутамида), но и самостоятельно проявляет пролонгированность своих свойств.
Реакцию ацилирования осуществляют в безводной органической среде, например, в пиридине, в инертной атмосфере при температуре 80-120oС.
В качестве антиандрогенного лекарственного средства предлагаемое соединение используется в виде фармацевтической композиции, содержащей действующее начало в эффективном количестве (10-70% вес.) и подходящий фармацевтический носитель. Выбор последнего зависит от конкретной лекарственной формы. Это может быть подходящий фармацевтически пригодный растворитель, такой как диметилсульфоксид (ДМСО), или его смесь с физиологическим раствором, если композиция предназначена для инъекций. Это могут быть растительные масла, жидкие полиэтиленгликоли, водорастворимые полимеры, такие как желатин и крахмал, производные целлюлозы и др., твердые наполнители, обычно используемые как наполнители для таблеток, если средство предназначено для перорального введения, различные мазевые основы для создания лекарственных топ-форм. Противоандрогенные свойства композиции проиллюстрированы по общепринятым методикам на примерах подавления роста андрогензависимых форм раковых опухолей, как в условиях in vitro, так и in vivo, что является важным, но не единственным назначением патентуемых композиций. Оно распространяется, как и в случае Флутамида и его известных аналогов на весь спектр андрогензависимых заболеваний.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами:
Пример 1. Получение 4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилида (II).
Пример 1. Получение 4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилида (II).
4-Нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилид (II) получали ацилированием 4-нитро-3-трифторметиланилина хлорангидридом перфторпеларгоновой кислоты в пиридине (схема):
Для этого к смеси 0,50 г (2,43•10-3 моль) 4-нитро-3-трифторметиланилина и 1,71 г (3,49•10-3 моль) хлорангидрида перфторнонановой кислоты, перемешанной шпателем, добавляли 2 мл сухого пиридина. Реакционную массу нагревали до 110oС и полученный раствор выдерживали в атмосфере аргона при этой температуре 2,5 часа. Избыток пиридина удаляли в вакууме. Остаток многократно перемешивали с эфиром, эфирные слои отделяли от твердой фазы, объединяли и концентрировали в вакууме. Затем наносили на колонку с силикагелем (1х15 см) и элюировали эфиром. Фракции, содержащие соединение (II) с Rf0,58 (хлороформ, силикагель), собирали и упаривали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из хлороформа, кристаллы бледно-соломенного цвета отделяли фильтрованием, промывали гексаном и сушили на воздухе. Получали 0,98 г (62%) продукта (II). Т.пл. 124-126oС.
Для этого к смеси 0,50 г (2,43•10-3 моль) 4-нитро-3-трифторметиланилина и 1,71 г (3,49•10-3 моль) хлорангидрида перфторнонановой кислоты, перемешанной шпателем, добавляли 2 мл сухого пиридина. Реакционную массу нагревали до 110oС и полученный раствор выдерживали в атмосфере аргона при этой температуре 2,5 часа. Избыток пиридина удаляли в вакууме. Остаток многократно перемешивали с эфиром, эфирные слои отделяли от твердой фазы, объединяли и концентрировали в вакууме. Затем наносили на колонку с силикагелем (1х15 см) и элюировали эфиром. Фракции, содержащие соединение (II) с Rf0,58 (хлороформ, силикагель), собирали и упаривали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из хлороформа, кристаллы бледно-соломенного цвета отделяли фильтрованием, промывали гексаном и сушили на воздухе. Получали 0,98 г (62%) продукта (II). Т.пл. 124-126oС.
Спектр 1Н-ЯМР, м.д.: 8,23 (нр.с, 2Н, СНар); (с, 1Н, СНар); 11,85 (уш. с, 1Н, NH).
ИК-спектр, см-1: 3304 ср. (NH); 1716 с. (С=0).
Пример 2. Композиции 4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилида, используемые для биологических испытаний in vitro или in vivo.
а) Соединение II растворяли в ДМСО (по 10 мг/мл), а затем разводили культуральной средой до концентрации 200 мкг/мл. Композицию в последовательных разбавлениях использовали для изучения неспецифической и специфической цитотоксичности, а также острой токсичности.
б) Соединение II растворяли в 0,1% водном растворе крахмального клейстера в концентрации 10-70% вес.
Композиции использовали для изучения противоопухолевой активности препаратов на модели in vivo, пролонгированности фармакологического действия соединения (II).
Пример 3. Изучение цитотоксичности и острой токсичности соединения II.
Изучение цитотоксичности проводили на клетках карциномы предстательной железы человека линии LNCaP, лимфоцитах периферической крови человека и клетках аденокарциномы молочной железы человека линии MCF-7.
Клетки карциномы предстательной железы человека линии LNCaP, лимфоциты периферической крови человека культивировали в пластиковых флаконах фирмы "Costar" (Нидерланды) в среде RPMI 1640, а клетки аденокарциномы молочной железы человека линии MCF-7 - в среде DMEM с добавлением 10% фетальной сыворотки крупного рогатого скота, 100 ЕД/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина при 37oС в СО2-инкубаторе (содержание С02 5%, влажность 95%).
Для проведения теста на цитотоксичность клетки в логарифмической фазе роста собирали с помощью раствора Версена, переносили их в культуральную среду, подсчитывали количество в камере Горяева и суспендировали в культуральной среде в концентрации 50 тыс/мл.
Соединение II растворяли в ДМСО (по 10 мг/мл), а затем его аликвоты разводили культуральной средой до концентрации 200 мкг/мл. В крайний ряд 96-луночных плат вносили по 200 мкл готовых растворов исследуемого соединения, а в остальные лунки - по 100 мкл культуральной среды. Растворы препаратов последовательно титровали, перенося из одного ряда в другой по 100 мкл смеси. Клетки высевали, добавляя в лунки по 100 мкл приготовленной суспензии клеток. Контрольные клетки высевали в лунки без добавления растворов тестируемых препаратов. Продолжительность инкубации в стандартных условиях для культивирования клеток составляла 72 ч.
Количественное определение выживших после инкубации клеток проводили, используя МТТ по методике Mosmann /Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytoxicity assaya, J. Immunol. Meth. - 1983. - vol. 65, p. 55-63/. Исходных раствор МТТ готовили, растворяя этот реактив в 0,01 М фосфатно-солевом буфере (натрий-фосфатный буфер, содержащий 0,15 М NaCl, рН 7,4 при 20oС) в концентрации 5 мг/мл с последующим фильтрованием через фильтр с размером пор 0,45 мкм. Хранение при 4oС до 1 мес. Рабочий раствор МТТ получали перед употреблением, смешивая 4 мл культуральной среды и 1 мл исходного раствора МТТ.
После окончания инкубации во все лунки планшеты добавляли по 50 мкл рабочего раствора МТТ и продолжали инкубацию в тех же условиях еще 4 ч. Среду культивирования удаляли с помощью насоса. Добавляли во все лунки по 150 мкл ДМСО (для растворения образовавшихся там кристаллов формазана) и измеряли поглощение растворов в каждой лунке при длине волны 540 нм.
Выживаемость клеток (в процентах) для каждого разведения испытуемого соединения представляли как отношение поглощения полученного раствора к поглощению раствора в контрольном опыте.
На основании полученных данных по концентрационным кривым для каждого изучаемого препарата определяли величину IC50 (концентрацию соединения в среде культивирования, вызывающую ингибирование пролиферации клеток на 50% по сравнению с контролем) и оценивали максимальную его концентрацию (минимальное разведение), не влияющую на интенсивность пролиферации клеток. Результаты приведены в таблице 1.
Аналогичные испытания были проведены для флутамида и др. его аналогов, синтезированных заявителем (вещества 3-6, описаны в приведенных выше опубликованных статьях заявителя, вещества 7-8 синтезированы заявителем, но описаны в пат. США 5994362). Данные об их структуре см. в таблице 2.
Изучение острой токсичности.
В качестве объектов для исследования действия вещества при внутрибрюшинной аппликации использовались здоровые мыши BDF1, самцы массой 18-22 г в возрасте 2-2,5 мес, на каждую точку по 6 особей. Вещество вводилось в растворах ДМСО. Оценка токсичности строго соответствовала общепринятой методике /Принципы и методы оценки токсичности химических веществ. 4.1. Совместное издание программы ООН по окружающей среде и Всемирной организации здравоохранения, ВОЗ, Женева, 1981/. Установлено, что среднесмертельная доза (ЛД50) вещества II превышает 1000 мг/кг, то есть оно практически нетоксично (5 класс токсичности). При этом значимых патологических реакций у подопытных животных не было зафиксировано.
Аналогичные испытания были проведены для веществ, используемых для сравнения. Эти результаты представлены также в таблице 1. Из таблицы 1 следует, что вещество II обладает выраженной специфической цитотоксической активностью, причем соотношение специфическая/общая токсичность лучше, чем у флутамида и всех веществ для сравнения. Кроме того, это вещество обладает низкой острой токсичностью.
Пример 4. Исследование противоопухолевой активности препарата II на модели in vivo.
В экспериментах использовали 25 крыс-самцов линии Copenhagen массой 150-250 г собственного разведения. Племенное ядро крыс Copenhagen (семья из 2 самцов и 4 самок четвертого поколения) и перевиваемый штамм аденокарциномы предстательной железы крыс R3327-H Dunning были любезно предоставлены нам руководителем лаборатории эндокринологии Free University доктором B.R. Rao (Амстердам, Нидерланды). Опытные группы состояли из 8 крыс, контрольная - из 9. Животным, находящимся под гексеналовым наркозом, трансплантировали кусочки опухоли размером 5 мм3 под кожу правого бока. Лечение начинали через 2-3 мес при достижении размера опухоли 1,2-1,4 см3. Препарат II в 1% растворе крахмального клейстера вводили перорально в течение 60 дней в дозе 15 мг/кг. Препаратом сравнения служил флутамид в таблетках (Flucinom), который также растворяли в крахмальном клейстере и вводили в тех же дозах и режиме, как и препарат VI. После начала лечения один раз в неделю измеряли опухоли по трем диаметрам и определяли их условный объем (АхВхС). Наблюдение за животными продолжали 4 мес. Эффективность препаратов оценивали в процентах по торможению роста опухоли (ТРО,%) в сравнении с нелеченым контролем. Сравнительные данные приведены в таблице 3.
Из таблицы 3 следует, что предлагаемое соединение (II) обладает наилучшими противоопухолевыми характеристиками в опытах in vivo.
Пример 5. Изучение пролонгированного действия препарата (II) в условиях in vivo.
В условиях примера 4 проводилось сравнительное исследование флутамида и препарата (II). После прекращения введения препаратов установили отсутствие достоверного лечебного эффекта у флутамида, а у препарата (II) наблюдали выраженный противоопухолевый эффект в течение еще 6-8 недель. Уровень торможения роста опухоли для препарата (II) изменялся с 64% (12 недель) до 27% (20 недель).
Claims (3)
1. 4-Нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилид формулы
2. Способ получения 4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилида, отличающийся тем, что 4-нитро-3-трифторметиланилин подвергают ацилированию хлорангидридом перфторпеларгоновой кислоты.
2. Способ получения 4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилида, отличающийся тем, что 4-нитро-3-трифторметиланилин подвергают ацилированию хлорангидридом перфторпеларгоновой кислоты.
3. Фармацевтическая композиция, обладающая противоандрогенной активностью, содержащая действующее начало и подходящий фармацевтический носитель, отличающаяся тем, что в качестве действующего начала она содержит 4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилид в эффективном количестве.
4. Фармацевтическая композиция по п. 3, отличающаяся тем, что она используется при лечении андрогензависимых форм рака груди и простаты.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2001107498A RU2186057C1 (ru) | 2001-03-22 | 2001-03-22 | 4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилид (флустат), способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2001107498A RU2186057C1 (ru) | 2001-03-22 | 2001-03-22 | 4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилид (флустат), способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2186057C1 true RU2186057C1 (ru) | 2002-07-27 |
Family
ID=20247379
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001107498A RU2186057C1 (ru) | 2001-03-22 | 2001-03-22 | 4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилид (флустат), способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2186057C1 (ru) |
-
2001
- 2001-03-22 RU RU2001107498A patent/RU2186057C1/ru not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Я.Ю.КРЮКОВА и др. Синтез полифторсодержащих аналогов флутамида и их цитотоксическая активность. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 1998, №3, с. 29-32. С.Е.СЕВЕРИН и др. Сравнения цитотоксической активности синтетических нестероидных антиандрогенов ин витро на культурах опухолевых клеток человека. Там же, с. 25-29, 2000, №4. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3231042B2 (ja) | ２−（２，６−ジ−ハロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸の誘導体の硝酸エステルおよびその製造法 | |
| DE69223157T2 (de) | Sauerstoff-substituierte derivate von nucleophil-stickstoffoxid-addukten und ihre verwendung als stickstoffoxid-donor-prodrugs | |
| US5786383A (en) | Pharmaceutical preparation | |
| JP2001521485A (ja) | 鎌状赤血球症のためのトリアリールメタン化合物 | |
| CN113811305A (zh) | 带电的离子通道阻滞剂及其使用方法 | |
| JPS61197554A (ja) | 新規アニリド | |
| EP4054336A1 (en) | Phosphonium ion channel blockers and methods for use | |
| JP2022554359A (ja) | ホスホニウムイオンチャンネル遮断薬および使用方法 | |
| US10336777B2 (en) | Cysteine-modifying substrate analogue inhibitors of ribose 5-phosphate isomerase for parasitic diseases, along with methods of their formation and use | |
| SU1250172A3 (ru) | Способ получени 2,3-диарил-5-галоидтиофенов | |
| RU2186057C1 (ru) | 4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилид (флустат), способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе | |
| US20080114038A1 (en) | Drugs Derived from Diclofenac Containing No-Donor Heterocycles, Composition and Method of Inflammation Treatment | |
| FR2492821A1 (fr) | Derives de la pyrimidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CZ20021433A3 (cs) | Proléčivo na bázi 6-methoxy-2-naftyloctové kyseliny | |
| RU2750798C1 (ru) | Антинематодозная композиция для ветеринарии и способ ее получения | |
| EP3237015B1 (fr) | Derives hydroxybisphosphoniques hydrosolubles de la doxorubicine | |
| EP0347305B1 (fr) | [(Aryl-4-pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène, les dérivés ortho, méta, para monosubstitués ou disubstitués sur le noyau phényle dudit produit, le procédé de préparation desdits dérivés, et les médicaments contenant lesdits composés comme principe actif | |
| JPS62919B2 (ru) | ||
| RU2793550C1 (ru) | Применение 4-(4-бромфенил)-6-метил-N-(2-хлорфенил)-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида в качестве средства, обладающего анальгетической активностью | |
| RU2203892C1 (ru) | 2,2,6,6-тетракис(трифторметил)-4-этиламино-5,6-дигидро-1,3,5-оксадиазин ("синтазин"), способ его получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| CN105439889A (zh) | 一种香兰素胺类新化合物、其制备方法及医药用途 | |
| RU2200157C2 (ru) | Пиридинкарбоксамидины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
| CH648295A5 (fr) | Acides 2-amino-3-(alkylthiobenzyl)-phenylacetiques et leurs derives. | |
| WO2024173233A2 (en) | Bromoquinone as a treatment for obesity and cancer | |
| EA002153B1 (ru) | N,n'-(сульфонилди-1,4-фенилен)бис(n'',n''-диметилформамидин)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-2,4-диоксо-5-пиримидинсульфонат, стимулирующий клеточный метаболизм и обладающий иммунотропной и антимикобактериальной активностью, и способ его получения |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140323 |