RU2186057C1 - 4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилид (флустат), способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе - Google Patents

4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилид (флустат), способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе Download PDF

Info

Publication number
RU2186057C1
RU2186057C1 RU2001107498A RU2001107498A RU2186057C1 RU 2186057 C1 RU2186057 C1 RU 2186057C1 RU 2001107498 A RU2001107498 A RU 2001107498A RU 2001107498 A RU2001107498 A RU 2001107498A RU 2186057 C1 RU2186057 C1 RU 2186057C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
nitro
trifluoromethyl
pharmaceutical composition
synthesis
flutamide
Prior art date
Application number
RU2001107498A
Other languages
English (en)
Inventor
Р.Н. Аляутдин
Е.А. Воронцов
А.А. Иванов
Л.Н. Крюков
С.Л. Кузнецов
Е.Ю. Москалева
М.А. Пальцев
Г.А. Посыпанова
Е.С. Северин
С.Е. Северин
Ю.Н. Хомяков
Original Assignee
Аляутдин Ренад Николаевич
Воронцов Евгений Алексеевич
Иванов Алексей Алексеевич
Крюков Леонид Николаевич
Кузнецов Сергей Леонидович
Москалева Елизавета Юрьевна
Пальцев Михаил Александрович
Посыпанова Галина Ароновна
Северин Евгений Сергеевич
Северин Сергей Евгеньевич
Хомяков Юрий Николаевич
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Аляутдин Ренад Николаевич, Воронцов Евгений Алексеевич, Иванов Алексей Алексеевич, Крюков Леонид Николаевич, Кузнецов Сергей Леонидович, Москалева Елизавета Юрьевна, Пальцев Михаил Александрович, Посыпанова Галина Ароновна, Северин Евгений Сергеевич, Северин Сергей Евгеньевич, Хомяков Юрий Николаевич filed Critical Аляутдин Ренад Николаевич
Priority to RU2001107498A priority Critical patent/RU2186057C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2186057C1 publication Critical patent/RU2186057C1/ru

Links

Images

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Описывается новое химическое соединение: 4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилид; способ его получения, заключающийся в ацилировании 4-нитро-3-трифторметиланилина хлорангидридом перфторпеларгоновой кислоты; фармацевтическая композиция, обладающая противоандрогенной активностью, содержащая в качестве активного ингредиента 4-нитро-3-трифторметилнонаноиланилид в эффективном количестве. 3 с. и 1 з.п.ф-лы, 3 табл.

Description

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины, конкретно к новому аналогу известного лекарственного средства "флутамид", способу его получения и фармацевтической композиции на его основе, которые могут быть использованы, также как и последний, в качестве антиандрогенного лекарственного средства: для лечения рака простаты, гормонально-зависимых форм рака груди, доброкачественных опухолей простаты, а также таких заболеваний, как волосатость, воспаление сальных желез, себорея и др.
Среди нестероидных антиандрогенных препаратов, как уже отмечено, наиболее хорошо изучен и распространен в медицинской практике флутамид (I)
Figure 00000001

/Машковский М.Д. Лекарственные средства, т. 2, Харьков, 1997, с. 550/
Ограничением в использовании флутамида является его выраженная гепато- и миелотоксичность.
Полагают, что в проявлении биологической активности флутамида важное значение имеют как ароматическая часть молекулы, содержащая две мощные электроноакцепторные группы (трифторметильную в мета-положении и нитрогруппу в пара-положении), так и его конформационные особенности, которые позволяют молекуле приобрести конфигурацию, наиболее близкую к структуре 5α-ДТС (дигидростерона). Это обстоятельство создает предпосылки для направленного поиска новых активных аналогов флутамида с целью получения более специфических и менее токсичных препаратов /Резников А.Г., Варга С.В. Антиандрогены, М., 1988/.
Описано большое количество производных карбоксианилидов, которые можно считать аналогами флутамида, обладающих антиандрогенными свойствами, например:
2-бром-4'-нитро-3'-трифторметилизобутиранилид,
2-метокси-2-фтор-2-хлор-3'-трифторметилизобутиранилид,
2-иод-4'-нитро-3'-трифторметилизобутиранилид,
N-метил-2-бром-4'-нитро-3'-трифторметилизобутиранилид,
N-этил-2-бром-4'-нитро-3'-трифторметилизобутиранилид,
N-пропил-2-бром-4-нитро-3'-трифторметилизобутиранилид,
N-бутил-2-бром-4'-нитро-3'-трифторметилизобутиранилид,
2-гидрокси-4'-нитро-3'-трифторметилизобутиранилид,
3',4'-динитро-2-гидроксиизовалеранилид,
4'-хлор-2-гидрокси-3'-трифторметилциклобутилкарбанилид,
3'-хлор-2-гидрокси-4'-иодоциклопропилкарбанилид,
3'-бром-2-гидрокси-3-метил-4'-нитровалеранилид,
2'-гидрокси-3'-иод-4'-трифторметилизобутиранилид,
2,3-диметил-2-гидрокси-3'-метил-4'-нитровалеранилид и т.д.
/только в пат. США 5994362 от 11.99 г. описано более 140 производных карбоксианилидов, обладающих антиандрогенными свойствами. См. также пат. США 3995060, 4139638, 4191775, 4329364, 4535092, 4666885, 4775661, 4895715; Е.Р. 0002892, 0253503, 0100172/.
Описаны также способы их получения, заключающиеся в ацилировании замещенного анилина соответствующей кислотой или ее производными: ангидридами, галогенангидридами, сложными эфирами этих кислот, а также фармацевтические композиции, содержащие эти производные карбоксианилидов в эффективном количестве и подходящие фармацевтические разбавители или носители, в виде водных и масляных растворов, суспензий или эмульсий, твердых композиций для таблеток или пилюль /см., например, пат. США 4191775, 4535092, Е.Р. 0002892, 0253503, 0100172/.
Поиски эффективных лекарственных средств ведутся также в другом направлении и заключаются в создании на основе уже известных аналогов флутамида и на его основе комплексных лекарственных препаратов, содержащих дополнительные лекарственные средства, а также в создании их специальных лекарственных композиций, в том числе полимерных пролонгированных форм /Пат. РСТ 99/52523, Пат. Великобритании 222947/.
Введение атомов фтора и фторсодержащих группировок часто изменяет пути и скорости метаболизма биологически активных соединений /Saunders B.S. "Some of the Chemistry and Toxic Action of Organic Compounds contaning phosphorus and fluorine", Cambrige, 1957, p. 61-80; Faller R.W. "Biochemistry involving Corbon-fluorine Bonds", n. 4, 1976, р. 77/. Используя свои знания и опыт в вопросе создания новых биологически активных средств с целевой активностью, заявитель провел работу по созданию полифторсодержащих аналогов флутамида и исследованию их антиандрогенных свойств. Часть этих работ опубликована /см. Крюкова Л. Ю. и др. Синтез полифторсодержащих аналогов флутамида и их цитотоксическая активность. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии, 3, 1998; Северин С.Е. и др. Сравнение цитотоксической активности синтетических нестероидных антиандрогенов ин витро на культурах опухолевых клеток человека. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии, 4, 2000/.
Таким образом, заявителем было получено новое вещество, у которого был обнаружен отличительный от всех известных ранее аналогов флутамида набор полезных свойств.
Предметом настоящего изобретения является новое вещество: 4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилид формулы (Флустат)
Figure 00000002

Предлагается также способ получения 4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилида путем ацилирования 4-нитро-3-трифторметиланилина хлорангидридом перфторпеларгоновой кислоты.
Заявляется также фармацевтическая композиция для лечения андрогензависимых раковых и других заболеваний, содержащая в качестве аналога флутамида 4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилид в эффективном количестве и подходящий фармацевтический носитель.
В качестве наиболее близких структурных аналогов можно указать карбоксанилиды, описанные в пат. США 3426049, общей формулы
Figure 00000003

где R - моно и дигалогеналкил C4-C8, причем галоген является хлором или бромом;
вещества обладают противомикробной активностью; и описанные в ЕР 0720980 общей структурной формулы
Figure 00000004

где R может быть перфторалкилом C1-C8, однако Y1, Y2, Y3, Y4 - водород, галоген, циангруппа,
вещества могут быть использованы как средства борьбы с болезнями роста растений, в особенности, вызванные фитопатогенными грибами.
Предлагаемое соединение не только обладает выраженным антиандрогенным эффектом, умеренной общей токсичностью, выраженной специфической токсичностью (так что это соотношение у него лучше, чем у флутамида), но и самостоятельно проявляет пролонгированность своих свойств.
Реакцию ацилирования осуществляют в безводной органической среде, например, в пиридине, в инертной атмосфере при температуре 80-120oС.
В качестве антиандрогенного лекарственного средства предлагаемое соединение используется в виде фармацевтической композиции, содержащей действующее начало в эффективном количестве (10-70% вес.) и подходящий фармацевтический носитель. Выбор последнего зависит от конкретной лекарственной формы. Это может быть подходящий фармацевтически пригодный растворитель, такой как диметилсульфоксид (ДМСО), или его смесь с физиологическим раствором, если композиция предназначена для инъекций. Это могут быть растительные масла, жидкие полиэтиленгликоли, водорастворимые полимеры, такие как желатин и крахмал, производные целлюлозы и др., твердые наполнители, обычно используемые как наполнители для таблеток, если средство предназначено для перорального введения, различные мазевые основы для создания лекарственных топ-форм. Противоандрогенные свойства композиции проиллюстрированы по общепринятым методикам на примерах подавления роста андрогензависимых форм раковых опухолей, как в условиях in vitro, так и in vivo, что является важным, но не единственным назначением патентуемых композиций. Оно распространяется, как и в случае Флутамида и его известных аналогов на весь спектр андрогензависимых заболеваний.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами:
Пример 1. Получение 4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилида (II).
4-Нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилид (II) получали ацилированием 4-нитро-3-трифторметиланилина хлорангидридом перфторпеларгоновой кислоты в пиридине (схема):
Figure 00000005

Для этого к смеси 0,50 г (2,43•10-3 моль) 4-нитро-3-трифторметиланилина и 1,71 г (3,49•10-3 моль) хлорангидрида перфторнонановой кислоты, перемешанной шпателем, добавляли 2 мл сухого пиридина. Реакционную массу нагревали до 110oС и полученный раствор выдерживали в атмосфере аргона при этой температуре 2,5 часа. Избыток пиридина удаляли в вакууме. Остаток многократно перемешивали с эфиром, эфирные слои отделяли от твердой фазы, объединяли и концентрировали в вакууме. Затем наносили на колонку с силикагелем (1х15 см) и элюировали эфиром. Фракции, содержащие соединение (II) с Rf0,58 (хлороформ, силикагель), собирали и упаривали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из хлороформа, кристаллы бледно-соломенного цвета отделяли фильтрованием, промывали гексаном и сушили на воздухе. Получали 0,98 г (62%) продукта (II). Т.пл. 124-126oС.
Спектр 1Н-ЯМР, м.д.: 8,23 (нр.с, 2Н, СНар); (с, 1Н, СНар); 11,85 (уш. с, 1Н, NH).
ИК-спектр, см-1: 3304 ср. (NH); 1716 с. (С=0).
Пример 2. Композиции 4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилида, используемые для биологических испытаний in vitro или in vivo.
а) Соединение II растворяли в ДМСО (по 10 мг/мл), а затем разводили культуральной средой до концентрации 200 мкг/мл. Композицию в последовательных разбавлениях использовали для изучения неспецифической и специфической цитотоксичности, а также острой токсичности.
б) Соединение II растворяли в 0,1% водном растворе крахмального клейстера в концентрации 10-70% вес.
Композиции использовали для изучения противоопухолевой активности препаратов на модели in vivo, пролонгированности фармакологического действия соединения (II).
Пример 3. Изучение цитотоксичности и острой токсичности соединения II.
Изучение цитотоксичности проводили на клетках карциномы предстательной железы человека линии LNCaP, лимфоцитах периферической крови человека и клетках аденокарциномы молочной железы человека линии MCF-7.
Клетки карциномы предстательной железы человека линии LNCaP, лимфоциты периферической крови человека культивировали в пластиковых флаконах фирмы "Costar" (Нидерланды) в среде RPMI 1640, а клетки аденокарциномы молочной железы человека линии MCF-7 - в среде DMEM с добавлением 10% фетальной сыворотки крупного рогатого скота, 100 ЕД/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина при 37oС в СО2-инкубаторе (содержание С02 5%, влажность 95%).
Для проведения теста на цитотоксичность клетки в логарифмической фазе роста собирали с помощью раствора Версена, переносили их в культуральную среду, подсчитывали количество в камере Горяева и суспендировали в культуральной среде в концентрации 50 тыс/мл.
Соединение II растворяли в ДМСО (по 10 мг/мл), а затем его аликвоты разводили культуральной средой до концентрации 200 мкг/мл. В крайний ряд 96-луночных плат вносили по 200 мкл готовых растворов исследуемого соединения, а в остальные лунки - по 100 мкл культуральной среды. Растворы препаратов последовательно титровали, перенося из одного ряда в другой по 100 мкл смеси. Клетки высевали, добавляя в лунки по 100 мкл приготовленной суспензии клеток. Контрольные клетки высевали в лунки без добавления растворов тестируемых препаратов. Продолжительность инкубации в стандартных условиях для культивирования клеток составляла 72 ч.
Количественное определение выживших после инкубации клеток проводили, используя МТТ по методике Mosmann /Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytoxicity assaya, J. Immunol. Meth. - 1983. - vol. 65, p. 55-63/. Исходных раствор МТТ готовили, растворяя этот реактив в 0,01 М фосфатно-солевом буфере (натрий-фосфатный буфер, содержащий 0,15 М NaCl, рН 7,4 при 20oС) в концентрации 5 мг/мл с последующим фильтрованием через фильтр с размером пор 0,45 мкм. Хранение при 4oС до 1 мес. Рабочий раствор МТТ получали перед употреблением, смешивая 4 мл культуральной среды и 1 мл исходного раствора МТТ.
После окончания инкубации во все лунки планшеты добавляли по 50 мкл рабочего раствора МТТ и продолжали инкубацию в тех же условиях еще 4 ч. Среду культивирования удаляли с помощью насоса. Добавляли во все лунки по 150 мкл ДМСО (для растворения образовавшихся там кристаллов формазана) и измеряли поглощение растворов в каждой лунке при длине волны 540 нм.
Выживаемость клеток (в процентах) для каждого разведения испытуемого соединения представляли как отношение поглощения полученного раствора к поглощению раствора в контрольном опыте.
На основании полученных данных по концентрационным кривым для каждого изучаемого препарата определяли величину IC50 (концентрацию соединения в среде культивирования, вызывающую ингибирование пролиферации клеток на 50% по сравнению с контролем) и оценивали максимальную его концентрацию (минимальное разведение), не влияющую на интенсивность пролиферации клеток. Результаты приведены в таблице 1.
Аналогичные испытания были проведены для флутамида и др. его аналогов, синтезированных заявителем (вещества 3-6, описаны в приведенных выше опубликованных статьях заявителя, вещества 7-8 синтезированы заявителем, но описаны в пат. США 5994362). Данные об их структуре см. в таблице 2.
Изучение острой токсичности.
В качестве объектов для исследования действия вещества при внутрибрюшинной аппликации использовались здоровые мыши BDF1, самцы массой 18-22 г в возрасте 2-2,5 мес, на каждую точку по 6 особей. Вещество вводилось в растворах ДМСО. Оценка токсичности строго соответствовала общепринятой методике /Принципы и методы оценки токсичности химических веществ. 4.1. Совместное издание программы ООН по окружающей среде и Всемирной организации здравоохранения, ВОЗ, Женева, 1981/. Установлено, что среднесмертельная доза (ЛД50) вещества II превышает 1000 мг/кг, то есть оно практически нетоксично (5 класс токсичности). При этом значимых патологических реакций у подопытных животных не было зафиксировано.
Аналогичные испытания были проведены для веществ, используемых для сравнения. Эти результаты представлены также в таблице 1. Из таблицы 1 следует, что вещество II обладает выраженной специфической цитотоксической активностью, причем соотношение специфическая/общая токсичность лучше, чем у флутамида и всех веществ для сравнения. Кроме того, это вещество обладает низкой острой токсичностью.
Пример 4. Исследование противоопухолевой активности препарата II на модели in vivo.
В экспериментах использовали 25 крыс-самцов линии Copenhagen массой 150-250 г собственного разведения. Племенное ядро крыс Copenhagen (семья из 2 самцов и 4 самок четвертого поколения) и перевиваемый штамм аденокарциномы предстательной железы крыс R3327-H Dunning были любезно предоставлены нам руководителем лаборатории эндокринологии Free University доктором B.R. Rao (Амстердам, Нидерланды). Опытные группы состояли из 8 крыс, контрольная - из 9. Животным, находящимся под гексеналовым наркозом, трансплантировали кусочки опухоли размером 5 мм3 под кожу правого бока. Лечение начинали через 2-3 мес при достижении размера опухоли 1,2-1,4 см3. Препарат II в 1% растворе крахмального клейстера вводили перорально в течение 60 дней в дозе 15 мг/кг. Препаратом сравнения служил флутамид в таблетках (Flucinom), который также растворяли в крахмальном клейстере и вводили в тех же дозах и режиме, как и препарат VI. После начала лечения один раз в неделю измеряли опухоли по трем диаметрам и определяли их условный объем (АхВхС). Наблюдение за животными продолжали 4 мес. Эффективность препаратов оценивали в процентах по торможению роста опухоли (ТРО,%) в сравнении с нелеченым контролем. Сравнительные данные приведены в таблице 3.
Из таблицы 3 следует, что предлагаемое соединение (II) обладает наилучшими противоопухолевыми характеристиками в опытах in vivo.
Пример 5. Изучение пролонгированного действия препарата (II) в условиях in vivo.
В условиях примера 4 проводилось сравнительное исследование флутамида и препарата (II). После прекращения введения препаратов установили отсутствие достоверного лечебного эффекта у флутамида, а у препарата (II) наблюдали выраженный противоопухолевый эффект в течение еще 6-8 недель. Уровень торможения роста опухоли для препарата (II) изменялся с 64% (12 недель) до 27% (20 недель).

Claims (3)

1. 4-Нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилид формулы
Figure 00000006

2. Способ получения 4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилида, отличающийся тем, что 4-нитро-3-трифторметиланилин подвергают ацилированию хлорангидридом перфторпеларгоновой кислоты.
3. Фармацевтическая композиция, обладающая противоандрогенной активностью, содержащая действующее начало и подходящий фармацевтический носитель, отличающаяся тем, что в качестве действующего начала она содержит 4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилид в эффективном количестве.
4. Фармацевтическая композиция по п. 3, отличающаяся тем, что она используется при лечении андрогензависимых форм рака груди и простаты.
RU2001107498A 2001-03-22 2001-03-22 4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилид (флустат), способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе RU2186057C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2001107498A RU2186057C1 (ru) 2001-03-22 2001-03-22 4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилид (флустат), способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2001107498A RU2186057C1 (ru) 2001-03-22 2001-03-22 4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилид (флустат), способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2186057C1 true RU2186057C1 (ru) 2002-07-27

Family

ID=20247379

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001107498A RU2186057C1 (ru) 2001-03-22 2001-03-22 4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилид (флустат), способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2186057C1 (ru)

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Я.Ю.КРЮКОВА и др. Синтез полифторсодержащих аналогов флутамида и их цитотоксическая активность. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 1998, №3, с. 29-32. С.Е.СЕВЕРИН и др. Сравнения цитотоксической активности синтетических нестероидных антиандрогенов ин витро на культурах опухолевых клеток человека. Там же, с. 25-29, 2000, №4. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3231042B2 (ja) 2−(2,6−ジ−ハロ−フェニルアミノ)フェニル酢酸の誘導体の硝酸エステルおよびその製造法
DE69223157T2 (de) Sauerstoff-substituierte derivate von nucleophil-stickstoffoxid-addukten und ihre verwendung als stickstoffoxid-donor-prodrugs
US5786383A (en) Pharmaceutical preparation
JP2001521485A (ja) 鎌状赤血球症のためのトリアリールメタン化合物
CN113811305A (zh) 带电的离子通道阻滞剂及其使用方法
JPS61197554A (ja) 新規アニリド
EP4054336A1 (en) Phosphonium ion channel blockers and methods for use
JP2022554359A (ja) ホスホニウムイオンチャンネル遮断薬および使用方法
US10336777B2 (en) Cysteine-modifying substrate analogue inhibitors of ribose 5-phosphate isomerase for parasitic diseases, along with methods of their formation and use
SU1250172A3 (ru) Способ получени 2,3-диарил-5-галоидтиофенов
RU2186057C1 (ru) 4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилид (флустат), способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе
US20080114038A1 (en) Drugs Derived from Diclofenac Containing No-Donor Heterocycles, Composition and Method of Inflammation Treatment
FR2492821A1 (fr) Derives de la pyrimidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
CZ20021433A3 (cs) Proléčivo na bázi 6-methoxy-2-naftyloctové kyseliny
RU2750798C1 (ru) Антинематодозная композиция для ветеринарии и способ ее получения
EP3237015B1 (fr) Derives hydroxybisphosphoniques hydrosolubles de la doxorubicine
EP0347305B1 (fr) [(Aryl-4-pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène, les dérivés ortho, méta, para monosubstitués ou disubstitués sur le noyau phényle dudit produit, le procédé de préparation desdits dérivés, et les médicaments contenant lesdits composés comme principe actif
JPS62919B2 (ru)
RU2793550C1 (ru) Применение 4-(4-бромфенил)-6-метил-N-(2-хлорфенил)-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида в качестве средства, обладающего анальгетической активностью
RU2203892C1 (ru) 2,2,6,6-тетракис(трифторметил)-4-этиламино-5,6-дигидро-1,3,5-оксадиазин ("синтазин"), способ его получения и фармацевтическая композиция на их основе
CN105439889A (zh) 一种香兰素胺类新化合物、其制备方法及医药用途
RU2200157C2 (ru) Пиридинкарбоксамидины, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
CH648295A5 (fr) Acides 2-amino-3-(alkylthiobenzyl)-phenylacetiques et leurs derives.
WO2024173233A2 (en) Bromoquinone as a treatment for obesity and cancer
EA002153B1 (ru) N,n'-(сульфонилди-1,4-фенилен)бис(n'',n''-диметилформамидин)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-2,4-диоксо-5-пиримидинсульфонат, стимулирующий клеточный метаболизм и обладающий иммунотропной и антимикобактериальной активностью, и способ его получения

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20140323