DE69415821T2

DE69415821T2 - Interstitielle flüssigkeitsentnahme und messung der bestandteile

Info

Publication number: DE69415821T2
Application number: DE69415821T
Authority: DE
Inventors: Brian J. Woodbury Mn 55125 Erickson; Tracy A. Minnetonka Mn 55345 Hendrickson; Michael E. Roseville Mn 55113 Hilgers; Mark B. Shoreview Mn 55126 Knudson; J. Edward Shoreview Mn 55126 Shapland; Frank A. Plymouth Mn 55447 Solomon
Original assignee: Integ Inc
Current assignee: Diabetes Diagnostics Inc
Priority date: 1993-10-13
Filing date: 1994-10-12
Publication date: 1999-05-20
Anticipated expiration: 2014-10-13
Also published as: ES2126156T3; ATE175331T1; DE69415821D1; AU687912B2; EP0723418A1; US7001343B2; US20030149377A1; EP0723418B1; JPH09510879A; US7137957B2; US20040087873A1; US6080116A; WO1995010223A3; WO1995010223A2; US20030233055A1; AU8015894A; US5820570A; CA2169660C; JP3457964B2; US20030199788A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

1. Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft einen Apparat zur Prüfung von Bestandteilen von Körperflüssigkeiten. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung einen Apparat zur Entnahme von Körperflüssigkeiten für Untersuchungszwecke.

2. Beschreibung des Standes der Technik

Im Stand der Technik wird schon seit langem nach Verfahren zur Untersuchung und Bestimmung der Konzentration von Blutbestandteilen gesucht. Dabei wurde insbesondere der Entwicklung von Techniken zur Messung des Blutzuckerspiegels viel Aufmerksamkeit geschenkt.
Messungen des Blutzuckerspiegels und anderer Analyten in Körperflüssigkeiten waren schon immer invasiv und werden dies auch bleiben. Diese Messungen erfolgen im allgemeinen durch Entnahme einer Blutprobe und Messung des gewünschten Analyten im Blut oder Plasma. Blutproben lassen sich durch Einführung einer Nadel in eine Hauptschlagader oder üblicher in eine Vene entnehmen. Eine Spritze oder andere Vorrichtung wird zur Aufbringung der notwendigen Saugkraft und zur Entnahme der Blutprobe verwendet. Die für diese Entnahmetechnik verwendeten Nadeln müssen so lang sein, daß sie durch die Haut, das Unterhautgewebe und die Gefäßwand dringen. Daneben muß die Nadel einen ausreichend großen Durchmesser aufweisen, um die zeitgerechte Entnahme der Blutprobe ohne Hämolyse des Blutes zu gestatten. Der zur Erfüllung dieser Kriterien erforderliche Mindestdurchmesser liegt im allgemeinen bei 20 Gauge oder größer. Diese direkte Blutentnahme aus einem Blutgefäß ist mit mehreren Einschränkungen behaftet, darunter Schmerzen, Hämatom und andere Blutungskomplikationen sowie Infektion. Aufgrund der Gefäßbeschädigung infolge der Nadelpunktur kann die Entnahme außerdem nicht routinemäßig wiederholt werden. Schließlich ist es für die Patienten extrem schwierig, am eigenen Körper eine direkte Gefäßpunktur durchzuführen.
Die andere übliche Technik zur Entnahme einer Blutprobe umfaßt, in die Haut und das Unterhautgewebe, einschließlich der kleinen darunterliegenden Blutgefäße, zu schneiden bzw. sie zu inzidieren, um eine lokalisierte Blutung auf der Körperoberfläche zu erzeugen. Dazu ist eine Lanzette, ein Skalpell oder eine andere Schneidvorrichtung erforderlich. Das Blut auf der Körperoberfläche kann dann in einem Röhrchen oder einem anderen Behälter aufgefangen werden. Bei dieser Methode wird das Blut am häufigsten an der Fingerkuppe entnommen, weil in diesem Bereich besonders viele kleine Blutgefäße vorliegen. Eine Methode ist in US-Patent 4 637 403 gezeigt. Diese Entnahmemethode ist ebenfalls mit mehreren großen Nachteilen behaftet, einschließlich Schmerzen und Infektionspotential, sowie anderen Problemen im Zusammenhang mit der wiederholten Blutentnahme in einem begrenzten Bereich. Schmerzen sind ein großer Nachteil, weil die Fingerkuppe Nervenenden in großer Konzentration enthält. Daneben ist die Körperoberfläche, von der diese Proben häufig entnommen und gemessen werden können, begrenzt.
Da die invasiven Techniken des Standes der Technik schmerzhaft sind, entziehen sich die Patienten häufig einer Messung des Blutzuckerspiegels. Für Diabetiker kann es sehr gefährlich sein, wenn der Blutzuckerspiegel nicht wie vorgeschrieben gemessen wird. Daneben erhöhen die invasiven Techniken, die zum Inzidierder Blutgefäße führen würden, das Risiko für eine Krankheitsübertragung.
Es wurden schon Versuche unternommen, Sensoren für Blutzucker und andere Analyten zur Implantation im menschlichen Körper zu entwickeln. Implantierte Blutzuckersensoren dienen primär der Kontrolle von Insulininfusionspumpen oder sorgen für die kontinuierliche, ständige Überwachung. Die Entwicklung eines permanent implantierten oder langfristigen, ständig implantierten Sensors erwies sich als nicht erfolgreich. Versuche zur Entwicklung von über eine kurze Zeit implantierbaren Sensoren (bis zu 2-3 Tage) waren ebenfalls nur sehr beschränkt erfolgreich. Die meisten implantierbaren Sensoren beruhen auf der Messung verschiedener Produkte von chemischen Reaktionen zwischen (einem) auf oder in dem Sensor angeordneten Mittel(n) und dem gewünschten Analyten. Implantierte Blutzuckersensoren arbeiteten in der Regel mit der Glucoseoxidasereaktion zur Messung des Blutzuckergehalts, wie in US-Patent Nr. 5 108 819 beschrieben. Diese implantierbaren Blutzuckersensoren dienten der Einführung durch die Epidermis und Dermis bis in das Unterhautgewebe. Die Peritonealhöhle wurde bereits als alternative Stelle für ein chronisches Sensorimplantat beschrieben. Diese implantierten Sensoren erfordern alle eine direkte oder telemetrische Verbindung mit einem Meßinstrument, das üblicherweise außerhalb des Körpers angeordnet ist.
Alle implantierten Sensoren sehen sich mehreren großen Problemen gegenüber. Zunächst rufen alle Fremdkörper, einschließlich Materialien, die in einen Blutzuckersensor eingebaut sind, unerwünschte Körperreaktionen hervor. Zu diesen Reaktionen zählen die Bildung von fibrotischem Gewebe um den Sensor herum, wodurch sich der Kontakt des Sensors mit den normalen Körperflüssigkeiten und Analyten, wie z. B. Blutzucker, ändert. Der natürliche Abwehrmechanismus des Körpers kann darüber hinaus durch Störung der für Sensoren auf chemischer Basis erforderlichen chemischen Reaktionen auf den Betrieb des Sensors eine direkte "vergiftende" Wirkung ausüben. Wie bei jedem implantierten Objekt können auch implantierte Sensoren andere Körperreaktionen, einschließlich Entzündung, Schmerzen, Gewebsnekrose, Infektion und andere unerwünschte Reaktionen auslösen.
Implantierte chemische Sensoren erfordern für die Ermittlung der Konzentration des Analyten im umgebenden Medium bestimmte chemische Substanzen und chemische Reaktionen. Diese chemischen Reaktionen sind die Ursache der anderen großen Probleme für jeden implantierbaren Sensor. Sensoren auf chemischer Basis erfordern, daß als Teil des normalen Betriebs des Sensors Produkte verbraucht und andere Produkte produziert werden. Die zur Aufrechterhaltung der gewünschten chemischen Reaktionen erforderlichen chemischen Mittel können daher schnell in diesen Sensoren erschöpft sein. Daneben entstehen durch die grundlegende chemische Reaktion Nebenprodukte. Diese Nebenprodukte "vergiften" den Sensor oft oder lösen andere unerwünschte Gewebereaktionen aus. Aufgrund dieser schwerwiegenden Einschränkungen sind implantierte Sensoren unpraktisch. Schließlich ist die Implantation dieser implantierten Sensoren schmerzhaft, und sie stellen eine Infektionsquelle dar.
Durch Entnahme der den Blutzucker oder anderen Analyten enthaltenden Körperflüssigkeit und extrakorporale Messung lassen sich die obenerwähnten Sensorprobleme vermeiden. Insbesondere besteht nicht die Gefahr der chronischen Gewebereaktion auf das körperfremde Sensormaterial oder der eingeschränkten Betriebszeit des Sensors aufgrund des Verbrauchs von Reaktanden oder der Erzeugung von unerwünschten Nebenprodukten aus dieser Reaktion.
Angesichts des mit invasiven Techniken verbundenen Risikos wurde im Stand der Technik versucht, nichtinvasive Techniken für die Blutzuckermessung zu entwickeln. Ein entsprechendes Beispiel ist in US-Patent 4 882 492 von Schlager beschrieben. Schlager lehrt eine nichtinvasive Messung des Bluts im nahen Infrarotbereich. Schlager bezieht sich insbesondere auf die Messung von Blutzuckerspiegeln. Das Schlager-Patent erkennt, daß bestimmte Wellenlängen des Lichts im nahen Infrarotspektrum vom Blutzucker absorbiert werden. Moduliertes Licht wird gegen ein Gewebe (als Ohrläppchen gezeigt) gerichtet. Das Licht wird entweder durch das Gewebe hindurch geleitet oder trifft auf eine Hautoberfläche auf. Das Licht wird als Reaktion auf die Menge des Analyten (beispielsweise Glucose) im Blut und im Gewebe spektral modifiziert. Das spektral modifizierte Licht aufgespalten, wobei ein Strahl durch eine Korrelationszelle geleitet wird. Der andere Strahl wird durch eine Referenzzelle geleitet. Für die Berechnung einer Glucosekonzentration in der Probe wird die Intensität des durch die Korrelationszelle und des durch die Referenzzelle geleiteten Strahls verglichen. Weitere nichtinvasive Blutzuckermeßmethoden sind in US- Patent 4 805 623, 4 655 225, 4 014 321 und 3 958 560 gezeigt.
Ein Nachteil der nichtinvasiven Systeme des Standes der Technik besteht darin, daß durch Hindurchleiten von Infrarotlicht durch ein komplexes Medium (wie beispielsweise ein Ohrläppchen) sehr komplexe Daten erzeugt werden. Zur Manipulation dieser Daten müssen Algorithmen entwickelt werden, um zuverlässige Hinweise für die Blutzuckermessungen zu erhalten. Darüber hinaus können solche Vorrichtungen eine exakte Plazierung der Meßvorrichtung (z. B. präzise Plazierung auf dem Finger eines Patienten oder in der Nähe eines Ohrläppchens) zur Minimierung von Meßfehlern erforderlich machen. Diese Vorrichtungen sind möglicherweise auch schwer zu kalibrieren. Bis heute wurden im Stand der Technik noch keine handelsüblichen nichtinvasiven Methoden entwickelt, die genaue Daten liefern.
Neben dem oben gesagten ist der Rechtsnachfolger der Antragsteller Eigentümer verschiedener Patente zur Blutzuckermessung. In US- Patent 5 179 951 von Knudson vom 19. Januar 1993 wird beispielsweise eine invasive Blutzuckermessung gelehrt, bei der Infrarotlicht mit Hilfe eines implantierten Katheters durch eine Blutprobe geleitet wird. Auch US- Patent 5 079 421 lehrt ein solches System.
US-Patent 5 146 091 lehrt eine nichtinvasive Blutzuckermessung unter Verwendung von FTIR (Fourier Transform Infrared)-Techniken zur Bestimmung der Blutzuckerspiegel, und US-Patent 5 115 133, bei dem Infrarotlicht zur Ohrtrommel geleitet wird. Wie in den obengenannten eigenen Patenten angegeben, enthält die Prüfwellenlänge eine blutzuckersensitive Wellenlänge von ca. 500 bis ca. 4000 Wellenzahlen (cm&supmin;¹). Die von Glucose absorbiere Wellenlänge beträgt vorzugsweise ca. 1040 Wellenzahlen.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer verbesserten Technik für die Entnahme einer Probenflüssigkeit und für die Messung von Bestandteilen der Probenflüssigkeit.

KURZE DARSTELLUNG DER ERFINDUNG

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Apparat zur Entnahme und Messung von Bestandteilen in einer Körperflüssigkeitsprobe offenbart. Der Probenehmer weist ein Penetrationsglied auf, das so bemessen ist, daß es die Haut des Probanden auf Druck des Probenehmers penetrieren kann. Eine Flüssigkeitsprobe wird entlang dem Penetrationsglied gezogen. Die Probe wird auf erwünschte Bestandteile wie beispielsweise die Blutzuckerkonzentration geprüft.
Eine Körperflüssigkeit wird aus der Dermisschicht der Haut gezogen. Der Apparat umfaßt einen Kanal, der so bemessen ist, daß er in die Dermisschicht eindringt, aber nicht durch sie hindurchdringt. Licht mit einer vom Bestandteil absorbierbaren Wellenlänge wird durch den Kanal hindurchgeführt. Der Grad an Absorption gibt die Menge an Bestandteil in der entnommenen Probe an. Alternative Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen die Entnahme einer Flüssigkeitsprobe und die Abscheidung der Probe auf, in oder zwischen einer Membran (Membranen) oder einem Substrat (Substraten). Die auf, in oder zwischen einer Membran (Membranen) oder einem Substrat (Substraten) abgeschiedene Probe wird auf Bestandteile hin untersucht.
Die vorliegende Erfindung bietet gegenüber den Techniken des Standes der Technik zahlreiche Vorteile. Im Vergleich mit den invasiven und nichtinvasiven Techniken des Standes der Technik kann die vorliegende Erfindung genauer als minimal invasive Technik bezeichnet werden.
Die Flüssigkeit wird aus der Dermisschicht der Haut gezogen. Die Dermisschicht der Haut weist im Vergleich mit der Unterhautschicht der Haut kleinere Nerven auf. Die mit den invasiven Techniken des Standes der Technik verbundenen Schmerzen werden dadurch im wesentlichen vermieden, was die Wahrscheinlichkeit erhöht, daß ein Patient die verordneten Untersuchungen einhält. Darüber hinaus ist die gesamte Körperoberfläche, aus der die Probe entnommen werden kann, nicht auf eine Fingerkuppe beschränkt. Daneben führen kleinere Blutgefäße außerhalb der Unterhautschicht zu minimalem oder keinem Blutverlust und zu Ruptur des Blutgefäßes aufgrund der Prüfung. Diese und andere Vorteile der vorliegenden Erfindung werden durch die nachfolgende detaillierte Beschreibung der Erfindung offenbar.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG

Fig. 1 ist eine Vorderschnittansicht eines erfindungsgemäßen Apparats, der in eine Hautschicht eingeführt ist;
Fig. 2 ist eine Detailschnittansicht eines Teiles einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, eingeführt in eine Hautschicht;
Fig. 3 ist eine Detailschnittansicht des in Fig. 2 gezeigten Apparats;
Fig. 4 ist eine Seitenansicht eines Teils des Apparats von Fig. 3 in einem Analyseapparat (schematisch gezeigt);
Fig. 5 ist eine Vorderansicht des Apparats von Fig. 4;
Fig. 5A ist eine Draufsicht auf einen Nachweisapparat;
Fig. 6 ist eine vergrößerte Seitenschnittansicht des Apparats von Fig. 2;
Fig. 7 ist eine Detailschnittansicht einer alternativen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, eingeführt in eine Hautschicht;
Fig. 8 ist eine Vorderschnittansicht des Apparats von Fig. 7 mit am Apparat befestigten Lichtdurchlaß- und Nachweisvorrichtungen;
Fig. 9 ist eine perspektivische Ansicht des in Fig. 7 gezeigten Apparats;
Fig. 10 ist eine weitere alternative Ausführungsform des Apparats von Fig. 7;
Fig. 11 ist eine perspektivische Ansicht eines Probenehmers gemäß einer alternativen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung mit einer Abdeckung, die in der offenen Stellung gezeigt ist;
Fig. 12 ist eine Draufsicht auf den Probenehmer von Fig. 11;
Fig. 13 ist eine untere Draufsicht auf den Probenehmer von Fig. 11;
Fig. 14 ist eine Hinteransicht des Probenehmers von Fig. 11;
Fig. 15 ist eine Seitenansicht des Probenehmers von Fig. 11;
Fig. 16 ist eine perspektivische Ansicht einer weiteren alternativen Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Probenehmers;
Fig. 17 ist eine Draufsicht auf den Probenehmer von Fig. 16;
Fig. 18 ist eine untere Draufsicht auf den Probenehmer von Fig. 16;
Fig. 19 ist eine Seitenansicht auf den Probenehmer von Fig. 16;
Fig. 20 ist eine Ansicht entlang den Linien 20- 20 von Fig. 19;
Fig. 21 ist eine Seitenansicht einer Nadel zur Verwendung in dem Probenehmer von Fig. 16;
Fig. 22 ist die Ansicht von Fig. 21, gedreht um 90º;
Fig. 23 ist eine auseinandergezogene perspektivische Ansicht des Probenehmers von Fig. 16;
Fig. 24 ist eine Seitenansicht einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung;
Fig. 25 ist eine Draufsicht auf den Probenehmer von Fig. 24; und
Fig. 26-31 zeigen ein Penetrationsglied mit geschlitzter Hülse.

BESCHREIBUNG VON BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

A. Allgemeine Entnahme von Flüssigkeiten

Jetzt bezug nehmend auf Fig. 1 wird ein Apparat 10 zur Verwendung bei der minimal invasiven Untersuchung auf einen Bestandteil einer Körperflüssigkeit gezeigt. Während es sich bei der abgebildeten Anwendung um eine bevorzugte Ausführungsform handelt, versteht sich, daß die wichtigsten Merkmale auf eine Vielzahl unterschiedlicher Körperbestandteile in Körperflüssigkeit zutreffen.
In Fig. 1 ist der erfindungsgemäße Apparat 10 der Einfachheit halber in seiner elementarsten Form gezeigt. Der Apparat 10 dient der Entnahme einer Flüssigkeitsprobe.
Der Apparat 10 enthält ein Penetrationsglied in Form eines Kanals 12, vorzugsweise einer hohlen Röhre vom Kapillartyp, der an beiden Enden offen und in die Hautschicht 20 eingeführt ist. Wie in Fig. 1 gezeigt, enthält der Aufbau der Haut 20 drei unterschiedliche Schichten, nämlich die Epidermis 22, d. h. die oberste, dünne Schicht, die Dermis 24 oder Mittelschicht und die Unterhautschicht 28. In der Regel ist die Epidermis ca. 100 um und die Dermis 24 ca. 2000-3000 um dick.
Der Entnahmeapparat 10 ist für die Einführung in die Dermisschicht 24 der Haut ohne Penetration in die Unterhautschicht 28 ausgelegt und bemessen. Die Dermisschicht 24 besteht im allgemeinen aus einem dichten Bett aus Bindegewebe mit Kollagenfasern. Derzeit wird davon ausgegangen, daß Körperflüssigkeit in dem Zwischenraum, der zwischen den Kollagenfasern und Zellen definiert ist, vorliegt. Diese interstitielle, dispergierte Körperflüssigkeit enthält Bestandteile, wie z. B. Glucose, in einer Konzentration, die für die Konzentration des Bestandteils in anderen Körperflüssigkeiten, wie beispielsweise Blut, repräsentativ ist. Diese interstitielle Flüssigkeit kann also untersucht werden, um die Konzentration der vorliegenden Bestandteile in den Körperflüssigkeiten einer Person (z. B. Blutzuckerspiegel) genau zu messen. Während davon ausgegangen wird, daß interstitielle Flüssigkeit mit geringem Blutgehalt (d. h. wenigen oder keinen roten Blutkörperchen) bevorzugt ist, kann jede Körperflüssigkeit mit Hilfe der vorliegenden Erfindung entnommen werden. Der Einfachheit halber wird die Körperflüssigkeit hier als interstitielle Flüssigkeit bezeichnet.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Kapillarröhre 12 in die Dermisschicht 24 der Haut eingeführt, um eine Probe der interstitiellen Flüssigkeit für die nachfolgende Untersuchung einer Konzentration eines Bestandteils in der interstitiellen Flüssigkeit zu entnehmen. Zur nahezu schmerzlosen Entnahme der interstitiellen Flüssigkeit ist gegenwärtig eine Kapillarröhre 12 mit einem Innendurchmesser von 114 um und einem Außendurchmesser von 140 um bevorzugt. In der bevorzugten Ausführungsform wird die interstitielle Flüssigkeit zur Messung des Blutzuckerspiegels in der Flüssigkeit untersucht.
Die Kapillarröhre 12 wird in eine Position gebracht, in der das distale Ende 14 der Röhre 12 sich ungefähr im oberen Drittel 24a der Dermisschicht 24 befindet, um sicherzustellen, daß die Unterhautschicht 28 nicht penetriert wird. Die Kapillarröhre 12 bleibt in dieser Position, während interstitielle Flüssigkeit, die sich neben dem distalen Ende 14 der Röhre 12 befindet, in die Röhre 12 aufgezogen und im inneren Durchgang 18 der Röhre 12 gehalten wird.

B. Allgemeine IR-Prüfung

Etwas genauer mit Bezug auf die Ausführungsformen von Fig. 11-22 besprochen, kann die entnommene Probe an interstitieller Flüssigkeit auf einer Membran für die nachfolgende IR-Prüfung abgeschieden oder mit anderen Mitteln (einschließlich elektrochemisch oder kolorimetrisch) geprüft werden. Die folgende Diskussion erörtert die IR-Prüfung durch die Röhre 12 als ein Mittel der Untersuchung von Bestandteilen.
Für die IR-Prüfung einer Probe in der Röhre 12 enthält die Kapillarröhre 12 mindestens einen Abschnitt der Röhre 12, der so ausgewählt ist, daß Licht bestimmter vorbestimmter Wellenlängen (z. B. Wellenlängen, die von den zu messenden Bestandteilen absorbierbart werden können) durchgelassen wird. Dadurch ist die spektralphotometrische Analyse der Bestandteile in der interstitiellen Flüssigkeit möglich, ohne daß die Flüssigkeit auf irgendeine Weise pipettiert oder überführt werden müßte. Für die Zwecke dieser Anmeldung und anhängender Ansprüche soll der Begriff "Licht" sowohl das sichtbare als auch das unsichtbare (z. B. Infrarot) Spektrum bedeuten.
Wenn die interstitielle Flüssigkeit in der Kapillarröhre 12 festgehalten ist, wird ein Prüflicht, das vom zu prüfenden Bestandteil absorbierbare Wellenlängen enthält, erzeugt und durch die Kapillarröhre 12 mit dem Bestandteil der interstitiellen Flüssigkeit geleitet. Durch Messung der Absorptionsgrads der absorbierbaren Wellenlänge läßt sich die Konzentration des Bestandteils in der interstitiellen Flüssigkeit errechnen.
In einer Ausführungsform besteht die gesamte Röhre 12 aus einem Material, das eine Prüfwellenlänge durchläßt. Bei der Prüfung auf Glucose mit Infrarotenergie bei einer Wellenzahl von 1040 ist ein bevorzugtes Material Nylon, Polyethylen oder Polyamid, das zumindest teilweise für Infrarotlicht-Wellenlängen durchlässig ist. Während die spezifisch genannten Materialien derzeit bevorzugt sind, ist jedoch zu verstehen, daß auch andere Materialien ausreichen können. Infrarotlicht mit einer von Blutzucker absorbierbaren Wellenlänge wird dann zur Messung des Glucosespiegels in der interstitiellen Flüssigkeit durch die Kapillarröhre geleitet.

C. Detaillierte Diskussion der Ausführungsform zur Prüfung der Probe in der Röhre

Bezug nehmend auf Fig. 2 und 3 ist eine bevorzugte Ausführungsform eines Apparats 10' für die Entnahme von interstitieller Flüssigkeit gezeigt. Es ist zu verstehen, daß diese Ausführungsform zwar eine Struktur für die Einführung der Kapillarröhre 12 bis zu einer vorbestimmten Tiefe in der Dermisschicht 24 der Haut 20 und die Entnahme von interstitieller Flüssigkeit in die Kapillarröhre 12 zeigt, aber zahlreiche andere Vorrichtungen gemäß den Grundlagen der vorliegenden Erfindung zur Erreichung derselben Ergebnisse wirksam genutzt werden könnten.
Wie in Fig. 2 und 3 gezeigt, enthält der Entnahmeapparat 10' eine Kapillarröhre 12 und eine hohle Nadel 42. Die Kapillarröhre 12 wird sicher in der Nadel 42 festgehalten, so daß das distale Ende 14 der Kapillarröhre 12 neben der Einführungsspitze 44 der Nadel 42 liegt. Vorzugsweise ist die Spitze 44 der Nadel 42 für eine schnelle und wirksame Penetration der Haut ausgelegt. In der bevorzugten Ausführungsform ist die Nadel 42 mit einem kleinen Durchmesser (30 Gauge) gewählt, um die Schmerzen bei Einführung zu minimieren oder ganz zu beseitigen.
Die Nadel 42 enthält sich gegenüberliegende und sich axial erstreckende Schlitze 46, die einen Teil der Kapillarröhre 12 freilegen, so daß Prüflicht durch die Schlitze 46 und die Kapillarröhre 12 geleitet werden kann, während die Kapillarröhre 12 in der Nadel 42 festgehalten wird. Es ist zu bemerken, daß die bevorzugte Ausführungsform zwar eine Prüfung des Bestandteils in der interstitiellen Flüssigkeit vorsieht, während die Kapillarröhre 12 in der Nadel 42 festgehalten wird, die Kapillarröhre 12 nach Entnahme der interstitiellen Flüssigkeit aber auch zur Prüfung der Bestandteile der interstitiellen Flüssigkeit von der Nadel 42 abgenommen werden könnte.
Der Entnahmeapparat 10' enthält ein Abstandsglied 60, das zur Kontrolle der Penetrationstiefe der Nadel 42 ausgelegt ist. Das Abstandsglied 60 besitzt eine allgemein zylindrische Gestalt und umgibt die Nadel 42. Ein proximales Ende 45 der Nadel 42 ist an einer Montageplatte 48 mit einer Öffnung 52 (nur in Fig. 2 gezeigt), die dem Außendurchmesser der Nadel 42 entspricht, befestigt, so daß die Nadel fest an der Montageplatte 48 befestigt ist. Die Montageplatte 48 ist so bemessen, daß sie in das Abstandsglied 60 paßt. Das Abstandsglied 60 enthält vorzugsweise an der Innenwand 64 des Abstandsglieds 60 Montageklemmen oder eine andere angemessene Struktur (z. B. eine ringförmige Rille, die so bemessen ist, daß sie eine periphere Kante der Platte 48 aufnimmt), um die Montageplatte 48 am Abstandsglied 60 sicher zu befestigen. Die Spitze 44 der Nadelanordnung und das distale Ende 14 der Kapillarröhre erstrecken sich über einen vorbestimmten Abstand über den Boden 61 des Abstandsglieds 60 hinaus.
Bei Gebrauch wird das Abstandsglied 60 an die Oberfläche der Haut 20 angelegt, so daß die Nadel 42 in die Haut eindringt. Wie in Fig. 2 gezeigt, erstreckt sich die Spitze 44 der Nadel 42 bei fest an die Hautoberfläche angelegtem Abstandsglied 60 in einen oberen Bereich 24a der Dermisschicht 24 der Haut. In der bevorzugten Ausführungsform ist die Spitze 44 der Nadel 42 so eingeführt, daß die effektive Tiefe des distalen Endes 14 der Kapillarröhre 12 ca. 0,7 mm beträgt. Im allgemeinen ist die Dermisschicht der Haut 2-3 mm tief, so daß die Einführung der Kapillarröhre bis zu einer Tiefe von 0,7 mm die Kapillar in dem oberen Drittel 24a der Dermisschicht 24 und von der Unterhautschicht 28 entfernt positioniert. Auf diese Weise ist die Kapillarröhre 12 so positioniert, daß sie eine saubere Probe der interstitiellen Flüssigkeit empfängt. Wenn die Kapillarröhre 12 weiter in die Dermisschicht 24 eingeführt werden würde, würde das Risiko eines Eindringens der Kapillarröhre in die Unterhautschicht der Haut steigen. Die Unterhautschicht 28 der Haut enthält Fettgewebezellen, verhältnismäßig große Blutgefäße und große Nerven, und, wie derzeit von den Antragstellern angenommen wird, gestattet nicht die Entnahme einer Probe der interstitiellen Flüssigkeit mit geringem Blutgehalt. Die vorliegende Erfindung positioniert die Kapillarröhre 12 daher vorzugsweise im oberen Drittel 24a der Dermis 24, ohne sich durch die Dermis 24 in die Unterhautschicht 28 zu erstrecken, um damit die Einführungsschmerzen zu minimieren, und wobei außerdem eine Probe der interstitiellen Flüssigkeit mit geringem Blutgehalt erhalten wird.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird nach Einführung der Kapillarröhre 12 in die Dermisschicht 24 die interstitielle Flüssigkeit neben dem distalen Ende 14 der Kapillarröhre 12 in die Kapillarröhre 12 hinauf gedrückt und darin festgehalten. Dies kann auf verschiedene Weise erreicht werden. Beispielsweise kann die Kapillarwirkung, ein Unterdruck oder das Zusammendrücken der Haut 20 um den Apparat 10' genutzt werden, um interstitielle Flüssigkeit hinauf in den Durchgang 18 der Kapillarröhre 12 zu drücken.
Zur Förderung des Flusses interstitieller Flüssigkeit in die Kapillarröhre 12 kann ein Vakuumerzeugungsmechanismus 70 vorgesehen sein. Wie am besten in Fig. 2 zu sehen ist, enthält der Vakuummechanismus 70 eine zylindrische Außenwand 72 und ein Gehäuse 74, das eine Innenkammer 76 definiert. Die Außenwand 72 ist an der Montageplatte 48 der Nadel 42 befestigt, wobei das Vakuumgehäuse 74 so angeordnet ist, daß es sich gegen die Außenwand 72 bewegen kann. Das proximale Ende 17 der Kapillarröhre 12 und das proximale Ende 45 der Nadel 42 erstrecken sich in die Innenkammer 76 des Gehäuses 74. Ein Siegel 80 ist zwischen der Nadel 42 und der Röhre 12 vorgesehen.
Der Vakuummechanismus 70 enthält einen am Gehäuse 74 befestigten Kolben 82 zur Verschiebung des Gehäuses zwischen einer oberen und einer unteren Position. Wenn der Entnahmeapparat 10' zunächst auf der Haut plaziert wird, so daß ein Teil der Nadelanordnung 40 in die Dermisschicht der Haut eingeführt wird, befindet sich das Gehäuse 74 in einer unteren Position. Der Kolben 82 wird dann nach oben gezogen, wobei sich das Gehäuse 74 entsprechend nach oben gegen die Außenwand 72 des Vakuummechanismus 70 bewegt. Während der Aufwärtsbewegung des Gehäuses 74 steigt das Volumen der Innenkammer 76, wodurch der Druck neben dem proximalen Ende 17 der Kapillarröhre 12 sinkt. Dies führt zu einem Unterdruck, der eine zusätzliche Kraft liefert, um die interstitielle Flüssigkeit in den Durchgang 18 der Kapillarröhre 12 zu drücken.
Das Abstandsglied 60 ist ebenfalls so ausgelegt, daß es den Fluß von interstitieller Flüssigkeit in die Kapillarröhre 12 verbessert und gleichzeitig die Penetrationstiefe der Nadelanordnung 40 kontrolliert. Wie in Fig. 2 und 6 gezeigt, drückt die untere Kante 61 des Abstandsglieds 60 die Haut 20 um die Nadel 42 zusammen. Dieses Zusammendrücken verbessert den Fluß der interstitiellen Flüssigkeit in der Dermisschicht 24 in die Kapillarröhre 12. Wenn eine Probe der interstitiellen Flüssigkeit in den Durchgang 18 der Kapillarröhre 12 gezogen und darin festgehalten ist, können die Bestandteile in der interstitiellen Flüssigkeit jetzt zur Bestimmung der Konzentration des jeweiligen Bestandteils gemessen werden. Druck oder Unterdruck wird nur zur Entnahme der Flüssigkeit angelegt. Dieser Druck oder dieser Unterdruck wird nicht zum Festhalten der Flüssigkeit in der Röhre 12 verwendet und ist für die Verbesserung der Entnahme fakultativ.
Es können verschiedene Methoden der spektralphotometrischen Analyse von Bestandteilen in der interstitiellen Flüssigkeit durchgeführt werden, wenn eine Probe in der Kapillarröhre 12 festgehalten wurde. Diese Meßtechniken arbeiten mit Prüflicht bekannter Intensität, das eine Wellenlänge enthält, die von dem gemessenen Bestandteil absorbiert werden kann, wobei das Licht dann auf den Bestandteil der interstitiellen Flüssigkeit gerichtet wird. Außerdem wird vorzugsweise eine Referenzwellenlänge verwendet. Ein Lichtdetektor ist für die Messung der Intensität des durch den Bestandteil spektral modifizierten Prüflichts vorgesehen. Auf der Grundlage der Absorptionsanalyse kann die Konzentration des Bestandteils dann berechnet werden. Es ist zu verstehen, daß hier zwar mehrere Methoden für die Berechnung der Konzentration des Bestandteils offenbart sind, daß aber auch verschiedene andere Methoden verwendet werden können, bei denen Licht analysiert wird, um die Konzentration des Bestandteils in der interstitiellen Flüssigkeit zu berechnen.
Fig. 4, 5 und 5A zeigen schematisch die Prüfung auf Blutzucker mit Hilfe der vorliegenden Erfindung. Nach Entnahme von interstitieller Flüssigkeit in die Kapillarröhre durch den obenerwähnten Apparat und die obenerwähnte Methode wird das Abstandsglied 60 entfernt. Eine Infrarotstrahlungsquelle 92 (als Heizschlange gezeigt) ist gegenüber der Nadel 42 und der Kapillarröhre 12 vorgesehen. Wie gezeigt, besitzt die Nadel 42 Öffnungen oder Schlitze 46, damit die Infrarotstrahlung direkt zur und durch die Kapillarröhre 12 gelangen kann.
Filter 94, 95 sind auf einem Rad 96 enthalten, das zwischen der Infrarotquelle 92 und der Röhre 12 plaziert ist. Die Filter 94, 95 filtern Energie mit unerwünschten Wellenlängen heraus, so daß nur Energie mit nützliche Informationen enthaltenden Wellenlängen in die Röhre 12 eintreten kann. Der Filter 94 läßt beispielsweise eine von Glucose absorbierbare Prüfwellenlänge (z. B. Wellenzahl 1040) und der Filter 95 eine Referenzwellenlänge (z. B. Wellenzahl 960) durch. Die Filter 94, 95 sind in einer Modulationsscheibe 96 befestigt, die sich um die Achse X-X dreht, der mit Energie zu verschiedenen Zeiten durch verschiedene Filter 94, 95 gehen Kann. Der Filter 94 läßt für einen Hinweis auf Glucoseabsorption vorzugsweise Licht mit einer Wellenzahl von ca. 1040 durch. Der Filter 95 läßt Licht mit einer Wellenzahl von 960 durch, um Verschiebungen der Transmission bei der Glucose-Absorptionszahl (Wellenzahl 1040), die nicht auf Glucose zurückzuführen sind, zu berücksichtigen.
Die Infrarotquelle 92 erzeugt daneben auch Hitze, die die in der Kapillarröhre 12 enthaltene Flüssigkeit verdampfen läßt. Dadurch bleiben die Bestandteile der interstitiellen Flüssigkeit als Niederschlagsrest auf der Innenwand der Kapillarröhre 12 zurück. Die gefilterte Infrarotstrahlung (die eine von Blutzucker oder einem anderen zu messenden Bestandteil absorbierbare Wellenlänge aufweist) dringt durch die IR-durchlässige Kapillarröhre 12. Zwei Detektoren 97, 98 sind auf einer Seite der Kapillarröhre gegenüber der Infrarotstrahlungsquelle angeordnet. Ein Detektor 98 liegt der durch das Filterrad 96 dringenden Infrarotstrahlung direkt gegenüber. Der andere Detektor 97 liegt der Infrarotstrahlung, die durch die Kapillarröhre 12 geleitet wird, gegenüber und ist zu deren Empfang positioniert. Eine Schneidkante 99 ist zwischen den beiden Detektoren vorgesehen, um zu verhindern, daß der erste Detektor 98 Strahlung empfängt, die durch die Röhre 12 geleitet wird, und daß der zweite Detektor 97 Infrarotstrahlung direkt von der Quelle 92 empfängt. Die Detektoren 97, 98 können vorzugsweise auf der Schneidkante 99 verschoben werden, so daß die Absorption entlang der Länge der Kapillarröhre gemessen werden kann. Die Detektoren 97, 98 bewegen sich in Richtung des Pfeils A in Fig. 4. Alternativ können die Detektoren 97, 98 auch befestigt sein, und die Röhre 12 und die Nadel 42 können axial beweglich sein. Schließlich können die Detektoren 97, 98 und die Röhre 12 relativ fest bleiben, solange der Niederschlagsrest in der Röhre 12 gleichmäßig ist oder sich die gesamte Röhre innerhalb des Gesichtsfelds des Detektors befindet.
Bei den Detektoren 97, 98 handelt es sich vorzugsweise um jede Art von Detektor, die Infrarotstrahlung nachweisen und ein die Menge der nachgewiesenen Infrarotstrahlung anzeigendes Signal liefern kann. Die Detektoren 97, 98 senden die Signale an eine Schaltung 100. Die Schaltung 100 vergleicht die empfangene, vom ersten Detektor 98 zu einem ersten Zeitpunkt, wenn der Referenzfilter 95 sich an Ort und Stelle befindet, gemessene Strahlung und die zu einem zweiten Zeitpunkt, wenn der Prüffilter 94 sich an Ort und Stelle befindet, empfangene Strahlung, und die Messungen werden ins Verhältnis gesetzt. Das vom zweiten Detektor 97 empfangene Signal wird von der Schaltung auf ähnliche Weise ins Verhältnis gesetzt. Die Verhältnisse der beiden Detektoren werden dann zueinander ins Verhältnis gesetzt, um eine einzelne Zahl zu erhalten, die proportional zur Glucosekonzentration in der Probe der interstitiellen Flüssigkeit ist. Bei Bedarf kann vor Erhalt der Probe die Röhre 12 auf die obenbeschriebene Weise gemessen werden. Diese Messung der leeren Röhre kann verwendet werden, um Schwankungen hinsichtlich Material und Geometrie zwischen Röhren zu berücksichtigen. Es ist zu verstehen, daß die Detektoren und die Elektronik für eine solche Analyse keinen Teil der Erfindung per se darstellen, und sie können denen in US-Patent 5 115 133 gezeigten und beschriebenen entsprechen.
Beispielsweise sei:
AB&sub9;&sub7; = die vom Detektor 97 nachgewiesene Energie, wobei sich der Absorptionsfilter 94 zwischen der Quelle 92 und der Röhre 12 befindet;
REF&sub9;&sub7; = die vom Detektor 97 nachgewiesene Energie, wobei sich der Referenzfilter 95 zwischen der Quelle 92 und der Röhre 12 befindet; und
AB&sub9;&sub8; = die vom Detektor 98 nachgewiesene Energie, wobei sich der Filter 94 zwischen der Quelle 92 und dem Detektor 98 befindet; und
REF&sub9;&sub8; = die vom Detektor 98 nachgewiesene Energie, wobei sich der Filter 95 zwischen der Quelle 92 und dem Detektor 98 befindet;
VerhältnisTEST = (AB&sub9;&sub7;/REF&sub9;&sub7;)TEST/(AB&sub9;&sub8;/REF&sub9;&sub8;)TEST
Wobei "TEST" Messungen anzeigt, die durch eine Röhre 12 mit einer Flüssigkeitsprobe durchgeführt werden;
VerhältnisSTART = (AB&sub9;&sub7;/REF&sub9;&sub7;)START/(AB&sub9;&sub8;/REF&sub9;&sub8;)START
Wo "START" Messungen anzeigt, die durch eine leere Röhre 12 durchgeführt wurden.
Mit den obigen Definitionen ist VerhältnisTEST umgekehrt proportional zur Glucosekonzentration in der Meßprobe. Die Beziehung zwischen VerhältnisTEST und der Konzentration kann empirisch gemessen und im Speicher der Schaltung 100 gespeichert werden. Während die Schaltung 100 die Meßwerte der Detektoren 97, 98 empfängt, läßt sich das Verhältnis leicht berechnen und mit dem Speicher vergleichen, um die Konzentration zu bestimmen und anzuzeigen. Wenn sich die Schwankungen der Röhre 12 hinsichtlich Material oder Geometrie nicht steuern lassen, kann auch das Verhältnis VerhältnisTEST/VerhältnisSTART zum Vergleich mit den empirischen Daten, um die Blutzuckerkonzentration zu bestimmen, verwendet werden.
Zum Verdampfen der Flüssigkeit aus der Kapillarröhre 12 wird die entnommene Probe durch Erhitzen der Kapillarröhre 12 mit der Infrarotquelle 92 getrocknet. Die Trocknungsmessung hat zahlreiche Vorteile. Eine optische Messung gestattet die quantitative Analyse von Flüssigkeitsvolumen, die zu klein sind, um anderweitig chemisch analysiert zu werden. Durch Verdampfen der Flüssigkeit aus der Röhre 12 wird darüber hinaus Wasser als wichtigste Energieabsorptionsquelle in einem Naßmeßsystem entfernt. Auf diese Weise wird die Genauigkeit der Messung erhöht, weil keine Notwendigkeit besteht, die Energieabsorption eines Analyten (beispielsweise Glucose) von der IR-Absorption von Wasser zu unterscheiden. Bei der Durchführung der Infrarotspektrometrie von Analyten in Lösung muß außerdem die Weglänge genau gemessen oder eine scheinbare Weglänge genau bestimmt werden.
Für den Fall der Verwendung einer Trockenmethode ist es vorzuziehen, zunächst die Höhe zu messen, die die Flüssigkeit in der Kapillarröhre 12 erreicht. Da der Durchmesser der Kapillarröhre 12 (innerhalb der Herstellungstoleranzen) vorbestimmt ist, kann das Volumen der entnommenen Flüssigkeit gemessen werden bevor Flüssigkeit mit Hitze von der Quelle 92 abgedampft werden. Wenn die Glucosemenge in der Röhre 12 durch die Trockentechnik bestimmt wird, indem die Sensoren 97, 98 entlang der Länge der Röhre 12 bewegt werden, kann die Konzentration berechnet werden, weil das Volumen der Flüssigkeit vorab gemessen wurde.
Für den Fall, daß eine Naßmessung erwünscht ist (d. h. eine Messung des Glucosespiegels der Flüssigkeit ohne vorherige Abdampfung der Flüssigkeit aus der Röhre 12), wird vorzugsweise der Apparat aus Fig. 7-10 eingesetzt.
Wie bereits besprochen, können verschiedene Strukturen als Entnahmeapparat verwendet werden. Bezug nehmend auf Fig. 7-9 ist eine alternative Ausführungsform der vorliegenden Erfindung gezeigt. Dieser alternative Entnahmeapparat 10" enthält analog eine hohle Nadel 42' und eine hohle Kapillarröhre 12', die an beiden Enden offen und sicher in der Nadel 42' angeordnet ist. Die Nadel 42' enthält einen ersten Flansch 100', der gegen die Außenwand der Nadel 42' zur Steuerung der Penetrationstiefe der Nadel angeordnet ist. Wie in Fig. 7 gezeigt, wird der Entnahmeapparat 10" in die Haut 20' eingeführt, bis der Flansch 100' an der Oberfläche der Haut 20' anliegt. In dieser Position liegt das distale Ende 14' der Kapillarröhre 12' im oberen Drittel der Dermisschicht 24 der Haut, und die Kapillarwirkung der Röhre 12 zieht interstitielle Flüssigkeit in den Durchgang 18' der Röhre 12', um die Probe zu entnehmen. Es ist zu verstehen, daß ein Vakuummechanismus auch zur Verwendung mit diesem Entnahmeapparat zur Förderung des Flusses von interstitieller Flüssigkeit in die Kapillarröhre angepaßt werden könnte.
Das proximale Ende der Nadel 42' enthält einen Greifflansch 102', der einen Handgriff für die Einführung und Entnahme des Entnahmeapparats 10" aus der Haut 20 bietet. Der Flansch 102' ist bei 103' zur Belüftung der Kapillarröhre 12' offen. Die Nadel 42' enthält sich diametral gegenüberliegende Öffnungen 46' für die Freilegung eines Teils der Kapillarröhre 12'. Nach Entnahme einer Probe interstitieller Flüssigkeit in die Kapillarröhre 12' wird der Entnahmeapparat 10" von der Haut 20 entfernt, und eine Prüflichtquelle (vorzugsweise durch Glasfasern 104' wie in Fig. 8 gezeigt geleitet) wird dann durch die Öffnungen 46' geleitet, um die Konzentration eines Bestandteils in der interstitiellen Flüssigkeit zu bestimmen.
Bei einer Naßtechnik wird die Flüssigkeit in der Röhre 12' nicht verdampft. Stattdessen wird Infrarotstrahlung mit einer von Glucose absorbierbaren Wellenlänge wie in Fig. 8 gezeigt durch die Öffnungen geleitet. Wenn der Durchmesser der Röhre 12' genau gesteuert wird und bekannt ist, ist auch die tatsächliche Weglänge der Infrarotstrahlung bekannt. Wenn der Durchmesser aber nicht genau gesteuert werden kann, kann die Weglänge durch Interferometrie gemessen werden. Wenn die tatsächliche Weglänge bekannt ist, liegt es völlig im Bereich der Fähigkeiten eines Fachmannes, die Glucosemenge aufgrund der absorbierten Infrarotstrahlung zu bestimmen, und zwar unter Berücksichtigung der Absorption, die auf Flüssigkeit innerhalb der Weglänge zurückzuführen ist.
Fig. 10 zeigt eine weitere Ausführungsform der Erfindung in einem Apparat 10'''. In dieser Ausführungsform (in der mit Fig. 8 gemeinsame Elemente die gleichen Ziffern unter Hinzufügung von zwei Apostrophen aufweisen) sind die Öffnungen 46" zwischen den Flanschen 100", 102" angeordnet. Bei dieser Konstruktion können Glasfasern 104" installiert sein und Flüssigkeit in der Röhre 12" spektrometrisch prüfen, während sich der Apparat 10" in situ befindet, wobei der Flansch 100" gegen eine Hautschicht gedrückt ist.
Die obige Beschreibung identifiziert eine Struktur und einen Apparat und Prüfmethoden, die bestimmte Nachteile des Standes der Technik ausschalten. Bezüglich der früheren invasiven Techniken gestattet die vorliegende Erfindung die Entnahme einer Probe interstitieller Flüssigkeit in der Dermisschicht 24 der Haut unter Verwendung einer Nadel 42 und einer Kapillarröhre 12 mit kleinem Durchmesser zur Minimierung der Schmerzen bei Nadelpenetration. Darüber hinaus erfordern die früheren invasiven Techniken das Vorliegen einer großen Konzentration von Blutgefäßen und damit zusammenhängender Nervenenden (d. h. wie beispielsweise eine Fingerkuppe), wodurch sich die Schmerzen der Nadel- oder Lanzettenpenetration erhöhen. Die vorliegende Erfindung stellt diese Anforderungen nicht, da sie interstitielle Flüssigkeit aus der Dermisschicht 24 der Haut 20 entnimmt und somit auf jedem Hautbereich mit minimalen Schmerzen für den Anwender verwendet werden kann. Bezüglich der früheren nichtinvasiven Techniken gestattet die minimal invasive optische Prüfung eine genauere Anzeige der Glucosekonzentration von Körperflüssigkeiten. Ein wichtiger Vorteil liegt darin, daß Glucose in interstitieller Flüssigkeit gemessen wird, anstatt durch Gewebe und Vollblut. Die interstitielle Flüssigkeit besitzt dieselben Glucoseinformationen, läßt sich aber leichter prüfen und führt so zu einer zuverlässigeren Messung. Blut enthält mehr Störfaktoren für die IR-Glucoseprüfung und möglicherweise in höheren Konzentrationen als interstitielle Flüssigkeit (wobei zu diesen Störfaktoren z. B. Blutzellen, Cholesterin und Protein zählen).

D. Entnahme interstitieller Flüssigkeit und andere Prüftechniken

Die vorhergehende Diskussion bevorzugter Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung erläutert eine Entnahme von interstitieller Flüssigkeit und die Durchleitung von Infrarotlicht durch ein Volumen der entnommenen Flüssigkeit (entweder vor oder nach dem Trocknen) zur Bestimmung der Blutzuckerspiegel. Die Entnahmemethode und der Apparat der vorliegenden Erfindung können jedoch in einer Vielzahl verschiedener Ausführungsformen für die Messung von Blutzucker oder anderen Flüssigkeitsbestandteilen verwendet werden.
Bezugnehmend auf Fig. 11-14 ist eine alternative Ausführungsform für einen Probenehmer 200 für interstitielle Flüssigkeit gezeigt. Der Probenehmer 200 enthält einen Boden 202 und eine Abdeckung 204, die über ein Scharnier 205 miteinander verbunden sind. Wie am besten in Fig. 11 zu sehen, ist die Abdeckung 204 ein Ring mit einer Verlängerung 208. Die Verlängerung 208 definiert zusammen mit Stützen 210 und einem Drehzapfen 212 das Scharnier 205.
Eine Innenfläche der Abdeckung 204 ist mit einer Membran 210 versehen, die die Innenfläche der Abdeckung 204 bedeckt. Der Boden 202 besitzt eine flache obere Fläche 212. In Fig. 11-14 ist die Abdeckung 204 in eine offene Position geschwenkt gezeigt. Die Abdeckung 204 kann um das Scharnier 205 in eine geschlossene Position geschwenkt werden, wobei die Membran 210 an der und gegenüber der oberen Fläche 212 des Bodens 202 liegt.
Eine Nadel 214 ist am Boden 202 befestigt und erstreckt sich axial davon. Die Nadel 214 steht über die untere Fläche 206 des Bodens 202 vor. Die Nadel endet an der oberen Fläche 212 und bündig mit dieser. Eine Kammer 218 ist im Boden 202 gebildet und durch die untere Fläche 206 freigelegt. Die Kammer umgibt die Nadel 214.
Bei der so beschriebenen Konstruktion kann die Abdeckung 204 in eine geschlossene Position gebracht werden, in der die Membran 210 an die obere Fläche 212 anstößt. Die Membran 210 liegt demnach ebenfalls der Nadel 214 gegenüber. Die untere Fläche 206 des Bodens wird so gegen die Haut eines Patienten gedrückt, daß die Nadel 214 in die Haut eindringt. Interstitielle Flüssigkeit wird durch die Nadel 214 gedrückt oder gezogen, so daß ein Fleck der interstitiellen Flüssigkeit auf die Membran 210 gelegt wird. Auf diese Weise wird eine Probe interstitieller Flüssigkeit auf der Membran 210 gesammelt.
Wenn die Membran 210 eine Probe interstitieller Flüssigkeit enthält, kann die interstitielle Flüssigkeit jetzt auf ihre Bestandteile hin untersucht werden. Die Untersuchung der Probe der auf der Membran 210 gesammelten interstitiellen Flüssigkeit kann auf unterschiedliche Weise erfolgen. Beispielsweise kann die Abdeckung 204 in die in Fig. 11-14 gezeigte offene Position geschwenkt werden. Die gesammelte interstitielle Flüssigkeit erscheint als Fleck auf der Membran 210. Infrarotlicht kann durch den Fleck interstitieller Flüssigkeit auf der Membran 210 geleitet werden, wobei die Absorption der IR- Wellenlängen auf die Menge der vorliegenden erwünschten Bestandteile (beispielsweise Glucose) hinweist. Alternativ kann die Probe auch elektrochemisch untersucht werden. Die elektrochemische Untersuchung von Blutzucker erfolgt mit Miniatursensoren, wie beispielsweise die in einem Artikel mit dem Titel "Towards Continuous Glucose Monitoring: In Vivo Evaluation Of A Miniaturized Glucose Sensor Implanted for Several Days In Rat Subcutaneous Tissue", Moatti- Sirat et al., DIABETOLOGIA (1992), Seiten 224-230, beschriebenen. Andere Elektroden für die Untersuchung von Blutzucker werden in einem Artikel mit dem Titel "An Overview of Minimally Invasive Technologies", Ginsberg et al., CLINICAL CHEMISTRY, Band 38, Nr. 9, 1992, besprochen. Als zusätzliche Alternative können die entnommenen Proben auch kolorimetrisch untersucht werden. Bei der kolorimetrischen Prüfung kann die Membran 210 eine Mehrfachlage aus Papier und Chemikalien sein. Bei Durchtritt der interstitiellen Flüssigkeit durch die Lage verändert sich die Farbe. Die sich verändernde Farbe weist auf die relativen Mengen der Glucosekonzentration hin. Ein Beispiel wird auf Seite 26 in der Ausgabe des DIABETES FORECAST vom Mai 1993 besprochen. Eine andere Alternative ist eine ATR-Messung (abgeschwächte Totalreflexion) der entnommenen Flüssigkeit. Bei der ATR-Methode wird die entnommene Flüssigkeit über einen ATR-Kristall geleitet, der Teil der Flüssigkeitsentnahmevorrichtung sein kann. Ein IR-Strahl wird in den ATR-Kristall geleitet, und die abklingende Welle des Strahls wird bevorzugt bei spezifischen Wellenlängen absorbiert, die auf die Menge der vorliegenden erwünschten Bestandteile (wie beispielsweise Glucose) hinweisen. Weitere mögliche Techniken für die Analytmessung sind u. a. Lumineszenz, Immunologie, Radioisotope und andere.
In der Ausführungsform von Fig. 11-15 wird die interstitielle Flüssigkeit auf der Membran 210 gesammelt. In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der Membran 210 um ein mikroporöses Material (z. B. Nylon), das für gleichmäßige Benetzung und Trocknung sorgt. Die Membran sollte eine große Oberfläche aufweisen, um eine schnelle Trocknung zu fördern. Ein Beispiel einer solchen Membran ist Nylaflo mit einer Porengröße von 0,2 um. Nylaflo ist ein eingetragenes Warenzeichen für eine Nylonscheibe, die von Gelman Science, Inc., aus Ann Arbor, Michigan, hergestellt wird. Solche Materialien sind vorzugsweise bei der Absorptionswellenlänge des gemessenen Bestandteils IR-durchlässig. Weitere Beispiele für Membrane sind Polyethylen, Polyacrylonitril (PAN), Poly(styrolacrylonitril) (SAN) und Polyamide (Nylon). Obwohl diese Materialien eine hohe IR-Transmission aufweisen, eignen sich auch Materialien mit einer geringeren IR-Transmission. Dazu zählen beispielsweise Polysulphon, Polyethersulphon (PES), Cellulosen Poly(vinylidenfluorid) (PVDF), Poly(ethylenterephthalat) (PET) und Polycarbonat. Das Membranmaterial kann auf verschiedene Weise gebildet werden, so auch als Gewebe, Vlies, Filz oder Papier.
Die Nadel 214 ist vorzugsweise möglichst klein, um Schmerzen beim Anwender zu vermeiden. Die Nadel 214 weist beispielsweise eine Größe von ca. 28 bis 32 Gauge auf (d. h. einen Außendurchmesser von, 36 mm bis 0,23 mm), wobei derzeit eine Größe von ca. 29 Gauge bevorzugt wird. Die bevorzugte Größe wird durch die mechanische Unversehrtheit von handelsüblichen Nadeln eingeschränkt. Die Nadel 214 ist so bemessen, daß sie die Dermis durchdringt. Wie bereits besprochen, werden die Mindestgröße der Nadel 214 und ihre Länge zur Penetration in die Dermis so gewählt, daß die Möglichkeit eines Kontakts mit Nerven oder der Penetration von Blutgefäßen minimiert wird.
Der erfindungsgemäße Apparat dient eher der Entnahme interstitieller Flüssigkeit als der Penetration eines Blutgefäßes und der Entnahme von Blut. Es wird zwar erwartet, daß in der interstitiellen Flüssigkeit eine gewisse Menge Blut vorliegt, es wird mit der vorliegenden Erfindung aber beabsichtigt, die Anwesenheit von Blut, das vom Probenehmer entnommen wird, soweit wie möglich einzuschränken oder zu vermeiden.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung verwendet die Membran 210, die eine gleichmäßige Dicke und Absorption gewährleistet, so daß die Menge der entnommenen Flüssigkeit pro Volumen der Membran in der Region des Flecks auf der Membran 210, auf der die interstitielle Flüssigkeit abgeschieden wird, konstant bleibt. Daneben läßt sich die Membran 210 leicht trocknen. In den meisten Fällen bleibt die Membran 210 beispielsweise aufgrund der kleinen Menge auf ihr abgeschiedener Flüssigkeit bei Umgebungsbedingungen trocken. Auf Wunsch kann die Membran 210 einem Heiz- oder Blasvorgang unterworfen werden, um die Membran 210 gründlich zu trocknen. Die Entfernung von Wasser aus der entnommenen Probe verbessert die Glucosemessung. In einem Referat mit dem Titel "Quantitative Analysis of Aqueous Solutions by FTIR Spectroscopy of Dry-Extract" von DuPuy et al., SPIE, Band 1575, Bth. International Conference on Fourier Transform Spectroscopy (1991), Seiten 501-502, wird beispielsweise die größere Identifizierbarkeit des IR-Kennzeichens eines trockenen Saccharoseextrakts mit Bezug auf ein Absorptionsspektrum von Saccharose und Wasser gezeigt.
Der Abstand der Nadel 214 von den Wänden des Bodens 202 durch die Höhle 218 dient dem Zweck der Schaffung der Oberfläche 206 für die Bildung eines die Nadel 214 umgebenden kreisförmigen Rings, der auf die Haut eines Patienten drückt, um interstitielle Flüssigkeit, wie zuvor erläutert und mit Bezug auf Fig. 2 und 6 besprochen, in die Nadel 214 zu drücken.
Fig. 16-23 zeigen eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung und veranschaulichen einen Probenehmer 200'. Der Probenehmer 200' enthält einen Boden 202' mit einer Kammer 218', durch die eine Nadel 214' hindurchgeht. Die Nadel 214' ist an einer Platte 215' befestigt. Die Platte 215' liegt in einer oberen Kammer 218a' eines Bodens 202'. Die Platte 215' ist über einen Ausrichtungsstift 217', der durch den Boden 202' und die Nadelplatte 215' verläuft, gegen eine Drehbewegung gegenüber dem Boden 202' gesichert.
Eine Membran 210', wie beispielsweise das obenerwähnte Nylaflo (Membran 210), wird mittels eines Klebstoffs oder einer mechanischen Verbindung oder dergleichen an einem Membranring 219' befestigt. Der Membranring 219' und die Membran 210' werden gegen die Nadelplatte gelegt, wobei die Membran 210' der Nadel 214' gegenüberliegt.
Der Membranring 219' besitzt ein axiales Loch 221', durch die ein Fleck der interstitiellen Flüssigkeit nach Abscheidung des Flecks auf der Membran 210' beobachtet werden kann, weil die interstitielle Flüssigkeit durch die Nadel 214' läuft. Der Membranring 219' besitzt ein Loch 223' zur Aufnahme des Ausrichtungsstifts 217'. Ein Hauptgehäuse 225' ist über den Körper 202' gelegt, wobei ein O-Ring 227' so positioniert ist, daß der Abstandhalter 202' vom Gehäuse 225' beabstandet ist. Eine zusätzliche Nabe 227' ist in dem Gehäuse 225' so angebracht, daß gegebenenfalls eine Vakuumquelle oder dergleichen an die Nabe 227' angelegt werden kann, um das Aufziehen interstitieller Flüssigkeit in die Nadel 214' zu fördern. Es ist zu verstehen, daß die Nadel 214' und die Membran 210' sowie der Abstand der Nadel 214' von den Wänden 218' den zuvor beschriebenen Zwecken dienen.
Bei der so beschriebenen Konstruktion wird die untere Fläche 206' des Bodens 202' gegen die Haut des Patienten gelegt, interstitielle Flüssigkeit wird durch die Nadel 214' aufgezogen und als Fleck auf der Membran 210' abgeschieden. Der Membranring 219' mit der daran befestigten Membran 210' kann entfernt werden und der Fleck wie zuvor beschrieben auf die Konzentrationen der Bestandteile geprüft werden.
Fig. 24-25 zeigen eine weitere alternative Ausführungsform der vorliegenden Erfindung mittels eines Probenehmers 200". Der Probenehmer 200" enthält einen Bodenteil 202" mit einer unteren Fläche 206" mit einer axial positionierten Kammer 218". Der Boden 202" besitzt darüber hinaus eine flache obere Fläche 212". Eine Nadel mit den Abmessungen und der Struktur wie zuvor beschrieben erstreckt sich axial durch den Boden 202", wobei die Nadel unter der unteren Fläche 206" vorsteht und bündig mit der oberen Fläche 212" ist. Eine Membran 210" aus Nylaflo ist auf der oberen Fläche 212" in überlappender Beziehung zur Nadel 214" positioniert. Der Probenehmer 200" enthält darüber hinaus einen zentral positionierten Handgriff 215", damit der Anwender den Probenehmer zwischen gegenüberliegenden Daumen und Zeigefinger ergreifen kann, um die Oberfläche 206" gegen die Haut des Patienten zu drücken, so daß die Nadel 214" die Haut penetriert. Interstitielle Flüssigkeit wird durch die Nadel 214" geleitet und auf der Membran 210" abgeschieden. Im Gegensatz zur Membran 210 aus Fig. 11- 14 oder der Membran 210' aus Fig. 16-20 kann die Probe auf der Membran 210" durch Reflexion von Infrarotlicht durch die Probe und von der oberen Fläche 212" weg geprüft werden. In den vorherigen Beispielen wird Infrarotlicht durch die Membran geleitet, anstatt reflektiert zu werden.
Weitere Beispiele eines Entnahmeapparats gemäß bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beinhalten ein Metallblech (z. B. eine kleine Lanzette mit der oben bezüglich der Nadeln 214, 214', 214" beschriebenen Größenbemessung zur Vermeidung von Schmerzen und Blutentnahme). Eine Membran wie das Material der Membranen 210, 210', 210" wird auf dem Metallblech so aufgetragen, daß interstitielle Flüssigkeit durch Kapillarwirkung oder eine ähnliche Wirkung nach Einführung des Metallblechs in die Haut des Patienten auf die Membran aufgezogen wird. Ein weiteres Beispiel umfaßt ein Penetrationsglied in Form eines geschlitzten Metallblechs mit einem zwischen gegenüberliegenden Metalloberflächen definierten Schlitz. Das geschlitzte Blech weist die obenerwähnte Abmessung zur Vermeidung von Schmerz und Blut auf. Bei Einführung des Blechs in die Haut wird interstitielle Flüssigkeit in den Schlitz gezogen. Die Flüssigkeit kann auf einer Membran zur IR-Prüfung abgeschieden werden.
Das Penetrationsglied mit geschlitzter Hülse ist in zwei Ausführungsformen in Fig. 26-28 gezeigt. In Fig. 26-28 ist eine geschlitzte Hülse 400 in Form eines gefaltetenmetallischen Glieds mit einer abgewinkelten Vorderkante 402 gezeigt. In der geschlitzten Hülse 400 sind Aussparungen zur Definierung eines Aussparungsbereichs 404, in den eine Membran wie die Membran 210 zur Aufnahme von entnommener Flüssigkeit plaziert werden kann, vorgesehen. Das umgefaltete Metall der geschlitzten Hülse 400 definiert einen Schlitz 406, der durch eine vorstehende Rippe 408 in beabstandeter Beziehung gehalten wird, um einen vollständigen Verschluß des Schlitzes 406 zu verhindern. Das Vorderende 402 weist eine ähnliche Größe auf wie die Nadeln 214, so daß das Vorderende 402 mit minimalen Schmerzen und Blutverlust und mit den zuvor beschriebenen Vorteilen in die Haut eingeführt werden kann. Interstitielle Flüssigkeit wird durch den Schlitz 406 aufgezogen oder gedrückt und auf der Membran (nicht gezeigt, aber im Bereich 404 enthalten) zur Prüfung wie zuvor beschrieben abgeschieden.
Fig. 29-31 zeigen eine Ausführungsform entsprechend der in Fig. 24-25 eines Probenehmers 200''' mit einem Grundglied 202''' in Form eines Rings und einem Handgriff 215'''. Der Ring enthält einen zentralen Aussparungsbereich 210'''. Mit dem Handgriff 215''' verbunden und sich durch den Ausparungsbereich 210''' erstreckend ist ein Penetrationsglied 214''' mit geschlitzter Hülse, das ein metallisches Nadelende mit voneinander beabstandeten Metallabschnitten zur Definierung eines Schlitzes 406''', in den Flüssigkeit eingeleitet und auf der Membran 210''' abgeschieden werden kann, enthält. Die Größe des Penetrationsglieds 214''' ähnelt der Größenbemessung der Nadel 214''' für die zuvor besprochenen Vorteile.

Claims

1. Apparat zur Entnahme einer Körperflüssigkeitsprobe, wobei jener Apparat ein Penetrationsglied (12, 214, 214') mit einem Flüssigkeitsweg (18), damit die Flüssigkeit mindestens teilweise entlang der Länge dieses Glieds fließen kann, aufweist, und wobei jener Apparat dadurch gekennzeichnet ist, daß dieses Glied (12, 214, 214') so bemessen ist, daß es in die, aber nicht durch die, Hautschicht (24) der Haut eines Patienten penetrieren kann, damit eine Probe dieser Flüssigkeit von dieser Hautschicht (14) in und diesen Weg (18) entlang fließen kann.

2. Apparat nach Anspruch 1, umfassend eine Membran (210, 210') in unmittelbarer Nähe eines Endes dieses Penetrationsglieds (214, 214'), damit diese Probe von diesem Flüssigkeitsweg fließen und auf dieser Membran (210, 210') abgeschieden werden kann.

3. Apparat nach Anspruch 2, worin diese Membran (210, 210') aus mikroporösem Material besteht.

4. Apparat nach Anspruch 3, worin diese Membran (210, 210') vor der Prüfung der auf dieser Membran (210, 210') abgeschiedenen Bestandteile zum Trocknen zugänglich ist.

5. Apparat nach Anspruch 1, umfassend ein Grundglied (202, 202'), eine in diesem Grundglied (202, 202') angeordnete Nadel (214, 214'), die ein Penetrationsende, das unter eine untere Fläche (206) dieses Grundglieds (202, 202') ragt, und ein entgegengesetztes Ende aufweist.

6. Apparat nach Anspruch 5, weiterhin umfassend Mittel (202') zum Komprimieren der Haut in einer die Nadel (214') umgebenden Region bei Penetration der Nadel (214') in die Haut.

7. Apparat nach Anspruch 5, weiterhin umfassend eine Membran (210, 210'), die gegen das entgegengesetzte Ende dieser Nadel (214, 214') zum Abscheiden dieser Probe auf dieser Membran (210, 210') angeordnet ist.

8. Apparat nach Anspruch 5, worin diese Nadel (214, 214') so ausgewählt ist, daß sie eine Größe unter 28 Gauge aufweist.

9. Apparat nach Anspruch 1, worin der Bestandteil Glucose ist und dieses Glied (12) mindestens einen Abschnitt aufweist, der aus einem für eine Lichtquelle mit Infrarotlicht einer von Glucose absorbierbaren Wellenlänge transparenten Material besteht.

10. Apparat nach Anspruch 1, worin dieses Glied (12) ein Kanal mit einem Durchgang (18) ist und worin dieser Kanal ein proximales (17) und ein distales (14) Ende aufweist; und Mittel (70) zum Aufbringen eines Vakuums auf dieses proximale Ende (17) des Kanals (12), so daß neben diesem distalen Ende (14) des Kanals(12) befindliche Körperflüssigkeit in diesen Durchgang (18) des Kanals (12) aufgezogen wird.