DE676194C - Verfahren zur Herstellung von Glykosiden der Digitalis- und Digitaloidklasse - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Glykosiden der Digitalis- und Digitaloidklasse Während die Herstellung von Geninen ,aus von der Natur vorgebildeten herzwirksamen Glykosiden durch Verseifung .seit langem bekannt ist, wurde die umgekehrte Reaktion, ,ein Aufbau solcher Glykoside aus Geninen rund Zuckern, noch nicht beschrieben und offenbar auch noch nicht versucht. Dies erscheint bei der als besonders ausgeprägt bekannten Empfindlichkeit (vgl. z. B. Handbuch der experimentellen Pharmakologie, begründet von A. H e f f t e. r, Ergänzungswerk i. Band, 193 5 S. 83) der meisten Glykoside dieser Klasse verständlich. Denn während man eine Aufspaltung der Glykoside in die Gcnine und Zucker unter mildesten Bedingungen bewirken kann, bedarf es für eire Synthese der Glykoside doch schärferer Methoden, sei @es bezüglich der Temperatur, spei @es durch Anwendung von Kondensationsmitteln u.,dgl.
• Es wurde nun entgegen ,aller Erwartung gefunden, daß Genine der Digitalis- und Digitaloidklasse, wie sie durch Verseifung von in der Pflanze vorgebildeten Glykosiden gewonnen werden können, z. B. Digitoxigeniin, Gitoxigenin, Strophantidin -usw., mittels der für die Herstellung von Glykosiden in Frage kommenden Methoden zu Glykosiden umgesetzt werden können, ohne da@ß (die dabei entstehenden Glykosideoder die Genine durch die zuweilen nicht sehr milden Bedingungen zerstört werden. Selbstverständlich wird man aber beim praktischen Arbeiten Bedacht darauf nehmen, mit milden Bedingungen auszukommen oder schärfere Bedingungen nur kurz zur Anwendung zu bringen oder die Glykosid-e ihnen möglichst bald wieder zu entziehen.
• Vorliegende Erfindung hat demgemäß einen Austa:usch der Zuckerkomponente von Glykosiden der Digitalis- !und Digitaloidklasse bezw. die Umsetzung der entsprechenden.Genine mit Zuckern zu Glykosiden zum Gegenstand. Da hiermit eine Abwandlung der physikalischen wie .auch der therapeutischen Eigenschaften von Digitalis-, Strophanthin- -usw. Glykosvden ermöglicht wird, kommt dem Verfahren eine hohe praktische Bedeutung zu.
• Statt je i Genin- und i Zuckermolekül aufeinander zur Einwirkung zu bringen, kann man ,auch i Geniin mit mehr .als i Zuckermolekül rund i Zuckermolekül mit mehr Aals i Geniemolekül kuppeln. Dabei können die Genine und Zucker jeweils ,auch unter .sich verschieden sein, so daß große Variationsmöglichkeiten bestehen. Beispiele i. o,6 g Digitoxigenin werden mit o,6 g Pentaacetylglukose bei i4o° verschmolzen. Zu der Schmelze werden 0,39 Zinkchlorid hinzugefügt, worauf noch 5 Minuten .auf 14o° gehalten wird. Die erkaltete Schmelze wird mit Chloroform :aufgenommen. Die Chloroformlösung wird mit Wasser, dann mit verdünnter, Natronlauge und dann nochmals mit Wasser gewaschen, hierauf mittels Natriumsulfat @e= trocknet, mit Kohle entfärbt und -im Väkübkli eingedampft. Ausbeute 0,792 g. DiAth mehr' faches Lösen in Alkohol und Eikg#eßen in Wasser kann das entstandene Tetraacetyl-

  glukosid noch weiter gereinigt werd'' .Äts

  der Tetraacetylverbindung kann das id

  z. B. mittels B.arytlauge in bekannte:, e se

  in Freiheit gesetzt «.erden.
• 2. Man verfährt gemäß Beispiel i mit dem Unterschied, daß an Stelle der Acetylglukose Acetylfruktose ungewandt wird.
• 3. I,46 g Digitoxigenin werden mit 2,5,-, Acetobromglukose in 7,5 ccm Chinolin gelöst. Zu der Lösung werden 2,5 g frisch gefälltes Silberoxyd gegeben, worauf die Mischung i Stunde lang bei 40° gerührt wird. Dann werden nochmals 5 ccm Chinolin zugegeben. Nach weiterem dreistündigem Erwärmen auf 40° wird vom ausgeschiedenen Silberbromid abfiltriert und mit 5oo ccm Benzol verdünnt. Die benzolische Lösung wird erst dreimal mit Wasser, dann mit 5 %iger Schwefelsäure, mit 5 %iger Natronlauge und dann nochmals mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung mittels Natriumsulfat wird das Benzol im Vakuum abdestilliert iund der Rückstand in Alkohol gelöst. Die alkoholische Lösung läßt man nach Behandeln mit Kohle !und Filtrieren im Vakuum verdunsten. Ausbeute 435 g an Tetraacetylglukosid,. aus dem das Glukosid auf bekannte Weise freierhalten werden kann..
• 4. Ein Gemisch :aus o,65 g Silberoxyd, 0,4 g Strophanthidin, o,8 g Acetobromglukose und 8 ccm Chinolin wird i Stunde :auf 6o° erwärmt, worauf nochmals die gleiche Menge Chinolin zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird in-45 ccm Eisessig gegossen, dann wird filtriert und das Filtrat mit 3oo ccm Benzol versetzt. Die bienzolische Lösung wird nun :reit Wasser, verdünnter Lauge, verdünnier Säure und nochmals mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen, mit geglühtem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Petroläther gelöst. Nach dreitägigem Stehen im Eisschrank tritt Kristallisation ein. Man gewinnt Sog des Glykosids, das durch Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther in rein weißen verfilzten Nadeln, die bei 128 bis 13I° schmelzen, erhalten wird.
• Das Acetylglykosid reduziert nach 5 bis 1o Minuten Kochen Fehlingsche Lösung.
• 5. 5,2g des .als Gitalin Kraft bezeichneten Digitalispräparats werden in So%igem Alkohol gelöst und mit konzentrierter Salzsäure versetzt, bis die Lösung 3011o Salzsäure enthält. Die Lösung wird 25 Minuten auf 6o bis 8o° erwärmt -und dann in 300 ccm eiskaltes Wasser gegossen. Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene Genin wird in 25 ccm Chinolin gelöst und die Lösung mit 8 g Acetobromgalaktose, 6 g frisch gefälltem Silberoxyd und 2 g Calciumhydrid (zur Beseitigung des entstehenden Wassers) versetzt. Nach einstündigem Erwärmen wird mit 5ooccm Benzol verdünnt und abgesaugt. Die weitere Verarbeitung erfolgt wie in Beispiel 3 angegeben. Man erhält 4,6g Tetraaoetylgalaktose als braunes Harz.

Claims (1)

1. PATLIV'TAN SPRUCII Verfahren zur Herstellung von Glykosiden der Digitalis- und Digitaloidklasse, dadurch gekennzeichnet, daß man in Genine von Glykosiden dieser Klasse nach den für die Herstellung von Glykosiden in Frage kommenden bekannten Methoden Zuckerreste einführt.