DE60310559T2

DE60310559T2 - Prozess zur herstellung von dioxanessigsäureestern

Info

Publication number: DE60310559T2
Application number: DE60310559T
Authority: DE
Inventors: Carolus Hermanus BAKEL VAN; Monique Dominique CALLANT; Hermanus Jacob KOOISTRA; Johannes Peter MAAS
Original assignee: AstraZeneca UK Ltd
Current assignee: AstraZeneca UK Ltd
Priority date: 2002-06-17
Filing date: 2003-06-12
Publication date: 2007-12-27
Anticipated expiration: 2023-06-13
Also published as: JP2005533065A; NO328946B1; CA2490205C; NZ537260A; EP1375493A1; US7442811B2; KR101008920B1; PT1515962E; HK1073303A1; NO20045491L; ATE348825T1; ZA200409986B; SI1515962T1; DK1515962T3; CN101812045A; IS7617A; AU2003277230A1; WO2003106447A1; PL207130B1; CY1107344T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Esters der Formel (1)
worin R¹ für eine Abgangsgruppe, CN, OH oder eine COOR⁵-Gruppe steht, R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander für eine C1-3-Alkylgruppe stehen und R² und R⁵ jeweils unabhängig voneinander für einen Esterrest stehen, bei dem man das entsprechende Salz der Formel (2)
worin M für H oder ein (Erd)Alkalimetall steht, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Säurechloridbildner in Berührung bringt, wobei man das entsprechende Säurechlorid erhält, und das Säurechlorid in Gegenwart von N-Methylmorpholin (NMM) mit einem Alkohol der Formel R²OH in Berührung bringt.
In der Technik sind zahlreiche Verfahren zur Herstellung von Estern bekannt, beispielsweise die Herstellung von Estern über die Bildung des Säurechlorids. Es war jedoch zu erwarten, daß derartige Verfahren wegen der mangelnden Stabilität der in Rede stehenden Verbindung unter sauren Bedingungen nicht zu hohen Ausbeuten führen würde.
In der WO 02/06266 wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1), worin R¹ für eine Abgangsgruppe steht, durch Acetalisierung eines substituierten Lactons sowie die Herstellung einer Verbindung der Formel (1) aus einer Verbindung der Formel (2) offenbart.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von Estern mit hoher Ausbeute in einem robusten Verfahren, auch in großem Maßstab und mit verhältnismäßig hohen Konzentrationen.
Es wurde nun überrschenderweise gefunden, daß selbst sterisch gehinderte Ester, die bei Veresterungen schwierig zu erhalten sind, wie t-Butylester der säureinstabilen Moleküle der Formel (1), in einem leicht reproduzierbaren Verfahren in hoher Ausbeute erhältlich sind.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren können Ester der Formel (1), die unter sauren Bedingungen, beispielsweise mit pH < 4, instabil sind, in hoher Ausbeute hergestellt werden.
R¹ steht für eine Abgangsgruppe, CN, OH oder eine COOR⁵-Gruppe, worin R⁵ für einen Esterrest steht, beispielsweise eine Alkylgruppe mit beispielsweise 1-6 C-Atomen oder eine Arylgruppe mit beispielsweise 6-12 C-Atomen. Eine Abgangsgruppe ist definitionsgemäß eine leicht ersetzbare Gruppe, wie ein Halogen, beispielsweise Cl, Br oder I; eine Tosylatgruppe; eine Mesylatgruppe; eine Acyloxygruppe mit beispielsweise 1-6 C-Atomen, insbesondere eine Acetoxygruppe; eine Phenacetyloxygruppe; eine Alkoxygruppe mit beispielsweise 1-6 C-Atomen oder eine (Hetero)Aryloxygruppe mit beispielsweise 6-12 C-Atomen. Vorzugsweise steht R¹ für Cl.
R² steht für einen Esterrest, vorzugsweise eine Alkylgruppe, beispielsweise eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, oder eine Arylgruppe, beispielsweise eine Arylgruppe mit 6-12 C-Atomen, insbesondere eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isobutyl- oder t-Butylgruppe. Eine wichtige Gruppe von Estern, die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden können, sind t-Butylester.
R³ und R⁴ stehen jeweils unabhängig voneinander für eine C1-C3-Alkylgruppe, beispielsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe. Vorzugsweise stehen R³ und R⁴ beide für Methyl.
M in Formel (2) kann aus der Gruppe H, Alkalimetalle, beispielsweise Lithium, Natrium, Kalium, und Erdalkalimetalle, beispielsweise Magnesium oder Calcium, ausgewählt werden. Vorzugsweise steht M für Natrium oder Kalium.
Der Säurechloridbildner kann aus der Gruppe von Reagentien ausgewählt werden, die allgemein als solche bekannt ist. Geeignete Beispiele für Säurechloridbildner sind Oxalylchlorid, Thionylchlorid, PCl₃, PCl₅ und POCl₃. Vorzugsweise verwendet man den Säurechloridbildner in einem Überschuß in bezug auf die Menge des Salzes der Formel (2), beispielsweise zwischen 1 und 3 Äquivalente, besonders bevorzugt zwischen 1,2 und 1,8 Äquivalente.
Gewünschtenfalls kann bei der Säurechloridbildung auch ein Katalysator zugegen sein. Die Katalysatormenge kann beispielsweise von 0–1 Äquivalenten und vorzugsweise 0–0,5 Äquivalenten, berechnet in bezug auf die Menge an Salz der Formel (2), variieren. Höhere Katalysatormengen sind ebenfalls möglich, erbringen aber normalerweise keinen zusätzlichen vorteilhaften Effekt. Vorzugsweise liegt die Menge an Katalysator, sofern vorhanden, zwischen 0,05 und 0,2 Äquivalenten, berechnet in bezug auf das Salz der Formel (2). Geeignete Katalysatoren sind diejenigen Katalysatoren, von denen allgemein bekannt ist, daß sie die Säurechloridbildung beschleunigen, beispielsweise Dimethylformamid (DMF) und N-Methylpyrrolidon (NMP).
Die Umwandlung des Säurechlorids in den Ester der Formel (1) wird in Gegenwart eines Alkohols der Formel R²OH durchgeführt. Die Menge an Alkohol der Formel R²OH ist nicht sehr kritisch und liegt vorzugsweise zwischen 1 und 15 Äquivalenten, berechnet in bezug auf die Menge an Salz der Formel (2), besonders bevorzugt zwischen 2 und 13, ganz besonders bevorzugt zwischen 3 und 6. Es wurde überraschenderweise gefunden, daß selbst t-Butylester unter Verwendung einer verhältnismäßg kleinen Menge an t-Butylalkohol in hoher Ausbeute hergestellt werden können.
Die Umwandlung des Säurechlorids in den Ester der Formel (1) wird in Gegenwart von NMM durchgeführt. In der Praxis verwendet man eine kleine Menge an NMM, die zum Abfangen von am Ende verbleibendem freiem HCl wirksam ist, beispielsweise 1,5 bis 2,5 Äquivalente und vorzugsweise 1,8 bis 2,0 Äquivalente, berechnet in bezug auf die Menge an Salz der Formel (2). Bei Verwendung eines größen Überschusses an Säurechloridbildner verwendet man vorzugsweise größere Mengen an NMM, und bei Verwendung eines kleineren Überschusses an Säurechloridbildner verwendet man vorzugsweise kleinere Mengen an NMM.
Die Säurechloridbildungsreaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen –30 und 60°C und besonders bevorzugt zwischen 20 und 50°C durchgeführt. Die Umwandlung des Säurechlorids in den Ester der Formel (1) wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 20 und 80°C und besonders bevorzugt zwischen 20 und 50°C durchgeführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann einstufig durchgeführt werden. Vorzugsweise wandelt man zunächst das Salz der Formel (2) in das entsprechende Säurechlorid um und bringt nachfolgend das Säurechlorid mit dem Alkohol der Formel R²OH und NMM in Berührung. Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform quencht man das Säurechlorid mit NMM und dem Alkohol der Formel R²OH.
Das Produkt der Formel 1, worin R¹ für eine Abgangsgruppe steht, kann nachfolgend in die entsprechende Verbindung, worin R¹ für eine Acyloxygruppe steht, umgewandelt werden. Dies kann auf an sich bekannte Art und Weise bewerkstelligt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Acyloxylierungsmittel, beispielsweise einer Carbon- oder Sulfonsäure, einem quaternären Ammonium- oder Phosphoniumsalz, einem quaternären Ammonium- oder Phosphoniumsalz einer Carbon- oder Sulfonsäure oder einer Kombination davon. Vorzugsweise verwendet man als Acyloxylierungsmittel eine Kombination aus einem quaternären Phosphoniumsalz und einem Carbon- oder Sulfonsäuresalz.
Nachfolgend kann die Verbindung der Formel 1, worin R¹ für eine Acyloxygruppe steht, in die entsprechende Verbindung, worin R¹ für eine Hydroxygruppe steht, umgewandelt werden, beispielsweise durch Solvolyse in Gegenwart einer Base. Beispiele für geeignete Basen sind (Erd)Alkalimetallhydroxide oder -carbonate oder organische Basen, beispielsweise (Erd)Alkalimetallcarbonsäuren, beispielsweise Acetate, Ammoniak, Pyridine, Amine, beispielsweise Triethylamin, und dergleichen.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel I
1864 g einer wäßrigen Lösung von (4R-cis)-(6-Chlormethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-ylessigsäure-Natriumsalz (3,31 mol) und 4,8 l Toluol wurden vermischt, wonach durch azeotrope Destillation unter vermindertem Druck Wasser entfernt wurde. Danach wurden 870 mg frisches Toluol zugegeben und abdestilliert. Die erhaltene Suspension wurde mit 33,4 g NMP versetzt. Dann wurden 588 g Oxalylchlorid zugegeben, wobei die Temperatur bei 20°C gehalten wurde. Die erhaltene Mischung wurde 6 Stunden bei 20–25°C gerührt und dann langsam zu einer Mischung aus 979 g t-Butanol und 836 g N-Methylmorpholin gegeben. Nach 1 Stunde Rühren wurden 3966 g 8%ige (w/w) wäßrige NaOH-Lösung zugegeben, wonach die erhaltene Mischung 1,5 Stunden bei 40°C gerührt wurde. Nach Waschen der organischen Phase mit 3300 g Wasser wurden 3064 g einer Touollösung des gewünschten t-Butylesters erhalten, was 751 g (81%) Produkt entspricht.
Beispiel II
In einem 100-ml-HEL-Gefäß mit Vierblattrührer wurden 8,0 g (4R-cis)-(6-Chlormethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-ylessigsäure-Natriumsalz (92,4%ig; 30 mmol) in 41 g Toluol und 0,3 g NMP (3 mmol) suspendiert. In 1 h wurden bei einer Temperatur von 15–20°C 4,5 g (36 mmol) Oxalylchlorid zudosiert. Die Reaktionsmischung (50g) wurde 2,5 Stunden gerührt und dann in 2 Teile aufgeteilt: Teil A (23,83 g) und Teil B (24,25 g). Teil A der Reaktionsmischung wurde über einen Zeitraum von 1 h zu einer Mischung aus 22,2 g (20 Äq.) t-Butanol und 3,0 g (2 Äq.) NMM bei 25°C gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und mittels GC analysiert. Die Ausbeute an t-Butylester betrug 88%.
Beispiele III–V
In Analogie zu Beispiel I werden der Ethyl-, Isopropyl- bzw. n-Hexylester hergestellt, wobei anstelle von 4 Äq. Butanol nun 4 Äq. Ethanol, 4 Äq. Isopropanol bzw. 4 Äq. n-Hexanol verwendet werden. Die Ausbeute des gewünschten Ethyl-, Isopropyl- und n-Hexylesters betrug 89 Mol-%, 88 Mol-% bzw. 84 Mol-%, berechnet in bezug auf das Natriumsalz-Edukt.
Beispiel VI
Eine Mischung aus 35,0 g (4R-cis)-(6-Chlormethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-ylessigsäure-t-butylester, 14,8 g Tetrabutylphosphoniumbromid, 16,0 g Kaliumacetat und 5,9 g Toluol wurde unter vermindertem Druck auf 105°C erhitzt. Nach 22 Stunden bei dieser Temperatur wurde die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und dann mit 400 g Heptan und 350 g Wasser gewaschen versetzt. Die organische Phase wurde mit 150 g Wasser und danach mit 3,0 g Aktivkohle behandelt. Nach Abilftrieren der Kohle wurde die Lösung aufkonzentriert und danach auf –10°C abgekühlt, wonach auskristallisiertes Produkt abfiltriert wurde. Ausbeute 24,9 g (76%) weiße kristalline Substanz.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines Esters der Formel (1)
worin R¹ für eine Abgangsgruppe, CN, OH oder eine COOR⁵-Gruppe steht, R³ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander für eine C_1-3-Alkylgruppe stehen und R² und R⁵ jeweils unabhängig voneinander für einen Esterrest stehen, bei dem man das entsprechende Salz der Formel (2)
worin M für H oder ein (Erd)Alkalimetall steht, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Säurechloridbildner in Berührung bringt, wobei man das entsprechende Säurechlorid erhält, und das Säurechlorid in Gegenwart von N-Methylmorpholin mit einem Alkohol der Formel R²OH in Berührung bringt.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem M für ein Alkalimetall steht.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem R² für eine Alkylgruppe steht.
Verfahren nach Anspruch 3, bei dem R² für eine t-Butylgruppe steht.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1–4, bei dem man als Säurechloridbildner Oxalylchlorid verwendet.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1–5, bei dem man die Säurechloridbildung in Gegenwart eines Katalysators durchführt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1–6, bei dem die Menge an Alkohol der Formel R²OH zwischen 3 und 6 Äquivalenten, bezogen auf die Menge an Salz der Formel (2), liegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1–7, bei dem man zunächst das Salz der Formel (2) in das entsprechende Säurechlorid umwandelt und nachfolgend das Säurechlorid mit dem Alkohol der Formel R²OH und N-Methylmorpholin in Berührung bringt.
Verfahren nach Anspruch 8, bei dem man das Säurechlorid mit dem Alkohol der Formel R²OH und N-Methylmorpholin quencht.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1–9, bei dem R¹ für eine Abgangsgruppe steht und man den Ester der Formel 1, worin R¹ für eine Abgangsgruppe steht, nachfolgend in den entsprechenden Ester der Formel 1, worin R¹ für eine Acyloxygruppe steht, umwandelt.
Verfahren nach Anspruch 10, bei dem man zunächst einen Ester der Formel 1, worin R¹ für eine Acyloxygruppe steht, herstellt und nachfolgend den Ester der Formel 1 in die entsprechende Verbindung der Formel 1, worin R¹ für OH steht, umwandelt.