PT1515962E

PT1515962E - Processo para a preparação de ésteres de ácido acético de dioxano

Info

Publication number: PT1515962E
Application number: PT03741639T
Authority: PT
Inventors: Carolus Catherina Kar Hermanus; Dominique Monique Charles Callant; Jacob Hermanus Matthe Kooistra; Peter Johannes Dominicus Maas
Original assignee: Astrazeneca Uk Ltd
Priority date: 2002-06-17
Filing date: 2003-06-12
Publication date: 2007-02-28
Also published as: RU2315761C2; JP4632784B2; CN101812045B; EP1515962A1; CY1107344T1; RU2004139042A; KR20050042461A; CA2490205C; EP1375493A1; PL375077A1; ES2278174T3; IS7617A; AU2003277230B2; CN1662520B; UA79970C2; HK1073303A1; NO328946B1; CN1662520A; BR0311884A; JP2005533065A

Description

DESCRIÇÃO

"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ÉSTERES DE ÁCIDO ACÉTICO DE DIOXANO" A invenção refere-se a um processo para a preparação de um éster de fórmula (1)

(D em que R1 representa um grupo abandonante, CN, OH ou um grupo COOR5, R3 e R4 representam, cada um independentemente, um grupo alquilo Cl-3 e R2 e R5 representam, cada um independentemente, um residuo éster, em que o sal correspondente com fórmula (2),

(2) em que M representa H ou um metal alcalino (terroso) num solvente inerte, é feito reagir com um agente formador de cloreto de ácido, para formar o cloreto de ácido correspondente, e o cloreto de ácido é feito reagir com um álcool, com fórmula R2OH, na presença de N-metilmorfolina (NMM). 1 São conhecidos na técnica muitos processos para a preparação de ésteres, por exemplo, a preparação de ésteres via a formação do cloreto de ácido. No entanto, era de prever que os referidos processos não conduziriam a rendimentos elevados devido à falta de estabilidade do presente composto sob condições ácidas. 0 documento WO 02/06266 divulga um processo para a preparação de um composto de fórmula (1) , em que R1 é um grupo abandonante, através da acetilação de uma lactona substituída e também divulga a preparação de um composto de fórmula (1) a partir de um composto de fórmula (2). É objecto da invenção proporcionar um processo para a preparação de ésteres, com elevado rendimento num processo robusto, mesmo em grande escala e com concentrações relativamente elevadas.

Surpreendentemente, constatou-se que mesmo ésteres estericamente impedidos que são dificeis de obter em esterificações, tal como ésteres t-butilicos das moléculas de fórmula (1), instáveis em ácido, podem ser obtidos com elevado rendimento num processo facilmente reprodutível.

Com o processo de acordo com a invenção, os ésteres com fórmula (1) que são instáveis em condições ácidas, por exemplo, com pH < 4, podem ser preparados com elevado rendimento. R1 representa um grupo abandonante, CN, OH ou um grupo COOR5, em que R5 representa um residuo éster, por exemplo, um grupo alquilo com, por exemplo, 1-6 átomos de C, ou um grupo 2 arilo com, por exemplo, 6-12 átomos de C. Um grupo abandonante é, por definição, um grupo que pode ser facilmente substituído, por exemplo, um halogéneo, por exemplo, Cl, Br ou I; um grupo tosilato; um grupo mesilato; um grupo aciloxilo com, por exemplo, 1-6 átomos de C, em particular, um grupo acetoxilo; um grupo fenacetiloxilo; um grupo alcoxilo com, por exemplo, 1-6 átomos de C ou um grupo (hetero) ariloxilo com, por exemplo, 6-12 átomos de C. De um modo preferido, R1 representa Cl. R2 representa um resíduo éster, de um modo preferido, um grupo alquilo, por exemplo, um grupo alquilo com 1-6 átomos de C ou um grupo arilo, por exemplo, um grupo arilo com 6-12 átomos de C, em particular, um grupo metilo, etilo, propilo, isobutilo ou t-butilo. Um grupo importante de ésteres que podem ser preparados com o processo de acordo com a invenção são ésteres t-butílicos. R3 e R4 representam, cada um independentemente, um grupo alquilo C1-C3, por exemplo, um grupo metilo ou etilo. De um modo preferido, R3 e R4 representam ambos metilo. M na fórmula (2) pode ser escolhido do grupo de H, metais alcalinos, por exemplo, lítio, sódio, potássio e metais alcalino-terrosos, por exemplo, magnésio ou cálcio. De um modo preferido, M representa sódio ou potássio. 0 agente para formar cloreto de ácido pode ser escolhido do grupo de reagentes que é geralmente conhecido como tal. Exemplos adequados de agentes para formar cloreto de ácido são cloreto de oxalilo, cloreto de tionilo, PCI3, PC15 e POCI3. De um modo preferido, o agente para formar cloreto de ácido é utilizado num excesso relativamente à quantidade de sal com fórmula (2), por 3 exemplo, entre 1 e 3 equivalentes, de um modo mais preferido, entre 1,2 e 1,8 equivalentes.

Se desejado, também pode estar presente um catalisador na formação do cloreto de ácido. A quantidade de catalisador pode, por exemplo, variar desde 0-1, de um modo preferido, 0-0,5 equivalentes, calculado relativamente à quantidade de sal com fórmula (2) . Quantidades maiores de catalisador também são possíveis, mas normalmente não terão nenhum resultado vantajoso adicional. De um modo preferido, a quantidade de catalisador, se presente, será entre 0,05 e 0,2 equivalentes, calculado relativamente ao sal com fórmula (2) . Os catalisadores adequados são os catalisadores geralmente conhecidos por acelerarem a formação de cloreto de ácido, por exemplo, dimetilformamida (DMF) e N-metilpirrolidona (NMP). A conversão do cloreto de ácido no éster com fórmula (1) é realizada na presença de um álcool com fórmula R2OH. A quantidade de álcool com fórmula R2OH não é muito crucial e, de um modo preferido, está entre 1 e 15 equivalentes, calculado relativamente à quantidade de sal com fórmula (2) , de um modo mais preferido, entre 2 e 13, de um modo muito preferido, entre 3 e 6. Surpreendentemente, constatou-se que, até mesmo os ésteres t-butílicos, podem ser preparados com elevado rendimento utilizando uma quantidade relativamente baixa de álcool t-butílico. A conversão do cloreto de ácido no éster com fórmula (1) é realizada na presença de NMM. Na prática, é aplicada uma pequena quantidade de NMM, eficaz na captura de HC1 livre, eventualmente remanescente, por exemplo, 1,5 a 2,5, de um modo preferido, 1,8 a 2,0 equivalentes, calculado relativamente à quantidade de 4 sal com fórmula (2) . Quando é utilizado um grande excesso de agente para formar cloreto de ácido, de um modo preferido, são utilizadas quantidades maiores de NMM e quando é utilizado um excesso inferior de agente para formar cloreto de ácido, de um modo preferido, são utilizadas quantidades inferiores de NMM.

De um modo preferido, a reacção de formação do cloreto de ácido é realizada a uma temperatura entre -30 °C e 60 °C, de um modo mais preferido, entre 20 e 50 °C. De um modo preferido, a conversão do cloreto de ácido no éster com fórmula (1) é realizada a uma temperatura entre 20 e 80 °C, de um modo mais preferido, entre 20 e 50 °C. O processo da presente invenção pode ser realizado num passo. De um modo preferido, primeiro, o sal com fórmula (2) é convertido no cloreto de ácido correspondente e, subsequentemente, o cloreto de ácido é feito reagir com o álcool com fórmula R2OH e NMM. Numa forma de realização particularmente preferida, o cloreto de ácido formado é parado com NMM e com o álcool com fórmula R2OH. O produto com fórmula 1, em que R1 representa um grupo abandonante pode, subsequentemente, ser convertido no composto correspondente, em que R1 representa um grupo aciloxilo. Isto pode ser conseguido de um modo conhecido per se, por exemplo, por reacção com um agente aciloxilante , por exemplo, um ácido carboxilico ou sulfónico, um sal de amónio ou de fosfónio quaternário, um sal amónio ou fosfónio quaternário de um ácido carboxilico ou sulfónico, ou uma sua combinação. De um modo preferido, é utilizado uma combinação de um sal de fosfónio quaternário e um sal de ácido carboxilico ou sulfónico como um agente aciloxilante. 5

Subsequentemente, o composto com fórmula 1, em que R1 representa um grupo aciloxilo, pode ser convertido no composto correspondente, em que R1 representa um grupo hidroxilo, por exemplo, por submeter este a solvólise na presença de uma base. As bases adequadas são, por exemplo, hidróxidos ou carbonatos de metal alcalino (terroso) ou bases orgânicas, por exemplo, ácidos carboxilicos de metal alcalino (terroso), por exemplo, acetatos, amoníaco, piridinas, aminas, por exemplo, trietilamina, e semelhantes. A invenção será ilustrada pelos seguintes exemplos.

EXEMPLO I

Foram misturados 1864 g de uma solução aquosa do sal de sódio do ácido (4R-cis) -(6-clorometil)-2,2-dimetil-l,3- dioxano-4-il-acético (3,31 mol) e 4,8 L de tolueno e a água foi removida por destilação azeotrópica sob pressão reduzida. Subsequentemente, foram adicionados 870 g de tolueno fresco e removidos por destilação. Foi adicionado, à suspensão obtida, 33,4 g de NMP. Em seguida, foram adicionados 588 g de cloreto de oxalilo, mantendo a temperatura a 20 °C. A mistura resultante foi agitada durante 6 horas a 20-25 °C e, em seguida, adicionada, lentamente, a uma mistura de 979 g de t-butanol e 836 g de N-metilmorfolina. Após agitação durante 1 hora, foi adicionado 3966 g de uma solução aquosa de NaOH a 8% (p/p) e a mistura resultante agitada, durante 1,5 horas, a 40 °C. Após lavagem da fase orgânica com 3300 g de água, foi obtido 3064 g de uma solução em tolueno do éster t-butílico desejado, correspondendo a 751 g (81%) de produto. 6

EXEMPLO II

Num Vaso HEL de 100 mL com um agitador de 4 pás, foi suspenso 8,0 g de sal de sódio do ácido (4R-cis)-(6-clorometil)- 2,2-dimetil-l,3-dioxano-4-il-acético (92,4%; 30 mmol) em 41 g de tolueno e 0,3 g de NMP (3 mmol) . Foi doseado, em 1 h, a uma temperatura de 15-20 °C, 4,5 g (36 mmol) de cloreto de oxalilo. A mistura reaccional (50 g) foi agitada durante 2,5 horas. A mistura reaccional foi dividida em 2 partes: Parte A (23,83 g) e parte B (24,25 g) . A Parte A da mistura reaccional foi doseada, durante 1 h, a 25 °c, para uma mistura de 22,2 g (20 eq.) de t-butanol e 3,0 g (2 eq. ) de NMM. A mistura reaccional foi agitada durante a noite e analisada por GC. 0 rendimento do éster t-butílico foi . de 88%.

EXEMPLOS III-V

Seguindo o mesmo procedimento, como descrito no Exemplo I, são preparados os ésteres etilico, isopropilico e n-hexilico, respectivamente, em que é utilizado, agora, em vez de 4 eq. de butanol, 4 eq. de etanol, 4 eq. de isopropanol e 4 eq. de n-hexanol, respectivamente. O rendimento do éster etilico, isopropilico e n-hexilico desejado foi de 89% em mol, 88% em mol e 84% em mol, respectivamente, calculado relativamente ao material de partida, sal de sódio.

Exemplo VI

Uma mistura de 35,0 g de (4R-cis)-(6-clorometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-il-acetato de t-butilo, 14,8 g de brometo 7 de tetrabutilfosfónio, 16,0 g de acetato de potássio e 5,9 g de tolueno foram aquecidos a 105 °C sob pressão reduzida. Após 22 horas a esta temperatura, a mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, após o que foram adicionados 400 g de heptano e 350 g de água. A fase orgânica foi lavada com 150 g de água e subsequentemente tratada com 3,0 g de carvão activado. Após filtração do carvão, a solução foi concentrada e subsequentemente arrefecida a -10 °C, após o que o produto cristalizado foi isolado por meio de filtração. Rendimento 24,9 g (76%) de um material cristalino branco

Lisboa, 15 de Fevereiro de 2007

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de um éster de fórmula (1),

(D em que R1 representa um grupo abandonante, CN, OH ou um grupo COOR5, R1 e R4 representam, cada um independentemente, um grupo alquilo Cl-3 e R2 e R5 representam, cada um independentemente, um resíduo éster, em que o sal correspondente com fórmula (2) ,
(2) em que M representa H ou um metal alcalino (terroso) , num solvente inerte, é feito reagir com um agente formador de cloreto de ácido, para formar o cloreto de ácido correspondente, e o cloreto de ácido é feito reagir com um álcool, com fórmula R2OH, na presença de N-metilmorfolina. 1 1 M representa um metal alcalino. 2 Processo de acordo com a reivindicação 1, em que
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R2 representa um grupo alquilo.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que R2 representa um grupo t-butilo.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, em que o agente formador de cloreto de ácido é cloreto de oxalilo.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, em que a formação do cloreto de ácido é realizada na presença de um catalisador.
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, em que a quantidade de álcool, com fórmula R2OH, está entre 3 e 6 equivalentes, calculado relativamente à quantidade de sal com fórmula (2).
8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, em que, primeiro, o sal de fórmula (2) é convertido no cloreto de ácido correspondente e, subsequentemente, o cloreto de ácido é feito reagir com o álcool de fórmula R2OH e N-metilmorfolina.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que o cloreto de ácido é parado com o álcool, com fórmula R2OH, e N-metilmorfolina.
10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, em que R1 representa um grupo abandonante e em que o éster 2 de fórmula 1, em que R1 representa um grupo abandonante, é subsequentemente convertido no éster correspondente com fórmula 1, em que R1 representa um grupo aciloxilo.
11. Processo de acordo com a reivindicação 10, em que, primeiro, um éster de fórmula 1, em que R1 representa um grupo aciloxilo, é preparado e, subsequentemente, o éster de fórmula 1 é convertido no composto com fórmula 1 correspondente, em que R1 representa OH. Lisboa, 15 de Fevereiro de 2007 3