JP2005533065A - ジオキサン酢酸エステル類の製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（１）のエステル
【化１】

［式中、Ｒ^１は、脱離基、ＣＮ、ＯＨ、またはＣＯＯＲ^５基を表し、Ｒ^３およびＲ^４は、各々独立に、１−３Ｃアルキル基を表し、ならびにＲ^２およびＲ^５は、各々独立に、エステル残基を表す］
の製造方法であって、不活性溶媒中で対応する式（２）の塩
【化２】

［式中、Ｍは、Ｈまたはアルカリ（土類）金属を表す］
を酸クロリド形成剤と接触させ、対応する酸クロリドを形成し、該酸クロリドをＮ−メチル−モルホリン存在下、式Ｒ^２ＯＨのアルコールと接触させる、前記方法に関する。好ましくは、Ｍはアルカリ金属を表し、およびＲ^２はアルキル基を表し、特にｔ−ブチル基を表す。

Description

本発明は、式（１）のエステル

［式中、Ｒ^１は、脱離基、ＣＮ、ＯＨ、またはＣＯＯＲ^５基を表し、Ｒ^３およびＲ^４は、各々独立に、１−３Ｃアルキル基を表し、ならびにＲ^２およびＲ^５は、各々独立に、エステル残基を表す］
の製造方法であって、不活性溶媒中で対応する式（２）の塩

［式中、Ｍは、Ｈまたはアルカリ（土類）金属を表す］
を酸クロリド形成剤と接触させ、対応する酸クロリドを形成し、該酸クロリドをＮ−メチル−モルホリン（ＮＭＭ）の存在下、式Ｒ^２ＯＨのアルコールと接触させる、前記方法に関する。

当該技術分野において、エステル類を製造するための多くの方法、例えば、酸クロリドの形成を経由したエステルの製造などが知られている。しかし、酸性条件下における本化合物の安定性の欠如に起因して、当該方法は高収率とはならないであろうと考えられていた。

本発明の目的は、大スケールおよび相対的に高い濃度においても、確固たる（ｒｏｂｕｓｔ）方法で高い収率によるエステル類の製造方法を提供することである。
驚くべきことに、式（１）の酸に不安定な分子のｔ−ブチルエステルのような、エステル化によって得ることが困難な立体的な障害を有するエステル類も、容易に再現可能な方法で高収率で得ることができることが見出された。

本発明の方法により、酸性条件下、例えばｐＨが＜４で不安定な式（１）のエステル類が、高収率で調製されうる。
Ｒ^１は、脱離基、ＣＮ、ＯＨ、またはＣＯＯＲ^５基を表し、ここでＲ^５はエステル残基、例えば、アルキル基（例えば１−６Ｃ原子を有する）、またはアリール基（例えば６−１２Ｃ原子を有する）を表す。定義によれば脱離基は容易に置き換わりうる基、例えばハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）；トシレート基；メシレート基；アシルオキシ基（例えば、１−６Ｃ原子を有する、特にアセトキシ基）；フェナセチルオキシ基；アルコキシ基（例えば、１−６Ｃ原子を有する）または（ヘテロ）アリールオキシ基（例えば、６−１２Ｃ原子を有する）である。好ましくは、Ｒ^１はＣｌを表す。

Ｒ^２はエステル残基、例えば、アルキル基（例えば１−６Ｃ原子を有するアルキル基）、またはアリール基（例えば６−１２Ｃ原子を有するアリール基）、特に、メチル、エチル、プロピル、イソブチルまたはｔ−ブチル基を表す。本発明の方法により調製されうるエステル類の重要な基は、ｔ−ブチルエステル類である。

Ｒ^３およびＲ^４は、各々独立に、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、例えばメチル基またはエチル基を表す。好ましくは、Ｒ^３およびＲ^４は両方ともメチルを表す。
式（２）のＭは、Ｈ、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウムまたはカルシウム）の群から選択されうる。好ましくは、Ｍはナトリウムまたはカリウムを表す。

酸クロリド形成剤は、そのようなものとして一般的に知られた試薬の群から選択されうる。酸クロリド形成剤の好適な例は、オキサリルクロリド、チオニルクロリド、ＰＣｌ_３、ＰＣｌ_５、およびＰＯＣｌ_３である。好ましくは、酸クロリド形成剤は、式（２）の塩の量に対して過剰量で、例えば１当量から３当量の間で、より好ましくは１．２当量から１．８当量の間で使用される。

必要に応じて、酸クロリド形成において触媒も存在しうる。触媒の量は、例えば、式（２）の塩の量に対して計算して、０〜１当量、好ましくは０〜０．５当量に変更してもよい。より多量の触媒も使用されうるが、通常はさらなる有利な効果を有しないであろう。触媒が使用される場合は、好ましくは触媒の量は、式（２）の塩の量に対して計算して、０．０５当量から０．２当量の間であろう。好適な触媒は、一般に酸クロリド形成を促進することが知られた触媒であり、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。

酸クロリドの式（１）のエステルへの変換は、式Ｒ^２ＯＨのアルコールの存在下で行われる。式Ｒ^２ＯＨのアルコールの量は非常に重要というわけではないが、好ましくは、式（２）の塩の量に対して計算して、１当量から１５当量の間、より好ましくは２当量から１３当量の間、最も好ましくは３当量から６当量の間である。驚くべきことに、ｔ−ブチルエステル類でさえも、ｔ−ブチルアルコールを比較的少量使用して、高収率で調製されうることを見出した。

酸クロリドの式（１）のエステルへの変換は、ＮＭＭの存在下で行われる。実際のところ、最終的に残存する遊離のＨＣｌを捕らえるために有効な、少量のＮＭＭ、例えば式（２）の塩の量に対して計算して１．５当量から２．５当量の間、好ましくは１．８当量から２．０当量が適用される。大過剰量の酸クロリド形成剤を使用した場合、好ましくはより多量のＮＭＭが使用され、より少ない過剰量の酸クロリド形成剤が使用された場合は、好ましくはより少ない量のＮＭＭが使用される。

酸クロリド形成反応は、好ましくは−３０℃から６０℃の間、より好ましくは２０℃から５０℃の間の温度で行われる。酸クロリドの式（１）のエステルへの変換は、好ましくは２０℃から８０℃の間、より好ましくは２０℃から５０℃の間の温度で行われる。

本発明の方法は、１工程で行われてもよい。好ましくは、最初に式（２）の塩を対応する酸クロリドに変換し、続いて酸クロリドを式Ｒ^２ＯＨのアルコールおよびＮＭＭに接触させる。特に好ましい実施態様において、形成した酸クロリドを、ＮＭＭおよび式Ｒ^２ＯＨのアルコールによりクエンチする。

Ｒ^１が脱離基を表す式（１）の生成物は、続いて、Ｒ^１がアシルオキシ基を表す対応する化合物へ変換されうる。これはそれ自体知られた方法、例えば、アシルオキシ化剤（例えば、カルボン酸またはスルホン酸、４級アンモニウム塩またはホスホニウム塩、カルボン酸またはスルホン酸の４級アンモニウム塩またはホスホニウム塩、またはそれらの組み合わせ）を用いた反応により達成されうる。好ましくは、４級ホスホニウム塩およびカルボン酸またはホスホン酸塩の組み合わせが、アシルオキシ化剤として使用される。

続いて、Ｒ^１がアシルオキシ基を表す式１の化合物は、例えば、それを塩基の存在下での加溶媒分解に付すことにより、Ｒ^１がヒドロキシ基を表す対応する化合物に変換されうる。好適な塩基は、例えばアルカリ（土類）金属の水酸化物もしくは炭酸塩、または有機塩基、例えばアルカリ（土類）金属カルボン酸類（例えばアセテート）、アンモニア、ピリジン類、アミン類（例えば、トリエチルアミン）などである。

本発明は以下の実施例により説明されるであろう。
実施例１
１８６４ｇの（４Ｒ−ｃｉｓ）−（６−クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸ナトリウム塩の水溶液（３．３１ｍｏｌ）および４．８Ｌのトルエンを混合し、水を減圧下での共沸蒸留により除去した。続いて、８７０ｇの新たなトルエンを加え、蒸留により除去した。得られた懸濁液に３３．４ｇのＮＭＰを加えた。その後、５８８ｇのオキサリルクロリドを、温度を２０℃に保ちながら加えた。得られた混合物を２０〜２５℃で６時間攪拌し、その後、９７９ｇのｔ−ブタノールと８３６ｇのＮ−メチルモルホリンの混合物をゆっくりと加えた。１時間の攪拌の後、３９６６ｇの８％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ水溶液を加え、得られた混合物を１．５時間４０℃で攪拌した。３３００ｇの水で有機層を洗浄した後に、３０６４ｇの目的のｔ−ブチルエステルのトルエン溶液（７５１ｇ（８１％）の生成物に相当）を得た。

実施例２
４回転翼スターラーを装備した１００ｍＬのＨＥＬ容器に、８．０ｇの（４Ｒ−ｃｉｓ）−（６−クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル酢酸ナトリウム塩（９２．４％、３０ｍｍｏｌ）を、４１ｇのトルエンおよび０．３ｇのＮＭＰ（３ｍｍｏｌ）中に懸濁させた。１時間で、４．５ｇ（３６ｍｍｏｌ）のオキサリルクロリドを１５〜２０℃の温度で投入した。反応混合物（５０ｇ）を２．５時間攪拌した。反応混合物を２つ：Ａ部分（２３．８３ｇ）およびＢ部分（２４．２５ｇ）に分割した。反応混合物のＡ部分を、２２．２ｇの（２０当量）のｔ−ブタノールおよび３．０ｇ（２当量）のＮＭＭの混合物に２５℃で１時間かけて投入した。反応混合物を一晩攪拌し、ＧＣで分析した。ｔ−ブチルエステルの収率は８８％であった。

実施例３〜５
実施例１に記載したものと同じ方法を行って、４当量のブタノールの代わりに、ここでは、４当量のエタノール、４当量のイソプロパノールおよび４当量のｎ−ヘキサノールを各々使用することにより、エチルエステル、イソプロピルエステルおよびｎ−ヘキシルエステルをそれぞれ調製した。目的のエチルエステル、イソプロピルエステルおよびｎ−ヘキシルエステルの収率は、出発物質のナトリウム塩に対して計算して、それぞれ８９ｍｏｌ％、８８ｍｏｌ％および８４ｍｏｌ％であった。

実施例６
３５．０ｇのｔ−ブチル（４Ｒ−ｃｉｓ）−（６−クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル−アセテート、１４．８ｇのテトラブチルホスホニウムブロミド、１６．０ｇの酢酸カリウムおよび５．９ｇのトルエンの混合物を、減圧下で１０５℃に加熱した。この温度で２２時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、その後、４００ｇのヘプタンおよび３５０ｇの水を加えた。有機層を１５０ｇの水で洗浄し、続いて３．０ｇの活性炭で処理した。活性炭を濾過後、溶液を濃縮し、続いて−１０℃まで冷却し、その後結晶化した生成物を濾過により単離し、２４．９ｇ（７６％）の白色結晶物質を得た。

Claims (11)

1. 式（１）のエステル
   

   

   ［式中、Ｒ^１は、脱離基、ＣＮ、ＯＨ、またはＣＯＯＲ^５基を表し、Ｒ^３およびＲ^４は、各々独立に、１−３Ｃアルキル基を表し、ならびにＲ^２およびＲ^５は、各々独立に、エステル残基を表す］
   の製造方法であって、不活性溶媒中で対応する式（２）の塩
   

   

   ［式中、Ｍは、Ｈまたはアルカリ（土類）金属を表す］
   を酸クロリド形成剤と接触させ、対応する酸クロリドを形成し、そして該酸クロリドをＮ−メチル−モルホリンの存在下、式Ｒ^２ＯＨのアルコールと接触させる、前記方法。
2. Ｍがアルカリ金属である、請求項１に記載の方法。
3. Ｒ^２がアルキル基を表す、請求項１または２に記載の方法。
4. Ｒ^２がｔ−ブチル基を表す、請求項３に記載の方法。
5. 酸クロリド形成剤がオキサリルクロリドである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
6. 酸クロリド形成が触媒の存在下で行われる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
7. 式Ｒ^２ＯＨのアルコールの量が、式（２）の塩の量に対して計算して、３当量から６当量の間である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
8. 最初に式（２）の塩を対応する酸クロリドに変換し、続いて該酸クロリドを式Ｒ^２ＯＨのアルコールおよびＮ−メチル−モルホリンと接触させる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
9. 酸クロリドを式Ｒ^２ＯＨのアルコールおよびＮ−メチル−モルホリンでクエンチする、請求項８に記載の方法。
10. Ｒ^１が脱離基を表し、Ｒ^１が脱離基を表す式（１）のエステルを、その後、Ｒ^１がアシルオキシ基を表す対応する式（１）のエステルに変換する、請求項１〜９に記載のいずれか１項に記載の方法。
11. 最初にＲ^１がアシルオキシ基を表す式（１）のエステルを調製し、続いて式（１）の該エステルを、Ｒ^１がＯＨを表す対応する式（１）の化合物に変換する、請求項１０に記載の方法。