ES2278174T3 - Procedimiento para la preparacion de esteres de acido dioxanoacetico. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de un éster de fórmula (1), en la que R1 representa un grupo saliente, CN, OH o un grupo COOR5, R3 y R4 representan, cada uno independientemente, un grupo alquilo de C1-3, y R2 y R5 representan, cada uno independientemente, un resto de éster, en el que la sal correspondiente de fórmula (2), en la que M representa H o un metal alcalino (térreo), en un disolvente inerte, se pone en contacto con un agente formador de cloruro de ácido para formar el cloruro de ácido correspondiente, y el cloruro de ácido se pone en contacto con un alcohol de fórmula R2OH en presencia de N-metilmorfolina (NMM).
Description
Procedimiento para la preparación de ésteres de
ácido dioxanoacético.
La invención se refiere a un procedimiento para
la preparación de un éster de fórmula (1):
en la que R^{1} representa un
grupo saliente, CN, OH o un grupo COOR^{5}, R^{3} y R^{4}
representan cada uno independientemente un grupo alquilo de
C1-3, y R^{2} y R^{5} representan cada uno
independientemente un resto de éster, en el que la sal
correspondiente de fórmula
(2)
en la que M representa H o un metal
alcalino (térreo), en un disolvente inerte, se pone en contacto con
un agente formador de cloruro de ácido para formar el cloruro de
ácido correspondiente, y el cloruro de ácido se pone en contacto
con un alcohol de fórmula R^{2}OH en presencia de
N-metilmorfolina
(NMM).
En la técnica se conocen muchos procedimientos
para la preparación de ésteres, por ejemplo la preparación de
ésteres vía la formación del cloruro de ácido. Sin embargo, era de
esperar que tales procedimientos no condujesen a rendimientos
elevados debido a la falta de estabilidad del presente compuesto en
condiciones ácidas.
El documento WO 02/06266 describe un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (1), en
la que R^{1} es un grupo saliente, vía la acetalización de una
lactona sustituida, y también describe la preparación de un
compuesto de fórmula (1) a partir de un compuesto de fórmula
(2).
Es el objeto de la invención proporcionar un
procedimiento para la preparación de ésteres con rendimiento
elevado en un procedimiento potente, incluso a gran escala y con
concentraciones relativamente elevadas.
Sorprendentemente, se ha encontrado que incluso
los ésteres estéricamente impedidos, que son difíciles de obtener
en esterificaciones como los ésteres t-butílicos de
las moléculas ácidas inestables de fórmula (1), se pueden obtener
con rendimiento elevado en un procedimiento fácilmente
reproducible.
Con el procedimiento según la invención, se
pueden preparar con rendimientos elevados ésteres de fórmula (1)
que son inestables en condiciones ácidas, por ejemplo con pH <
4.
R^{1} representa un grupo saliente, CN, OH o
un grupo COOR^{5}, en el que R^{5} representa un resto de
éster, por ejemplo un grupo alquilo con, por ejemplo,
1-6 átomos de carbono, o un grupo arilo con, por
ejemplo, 6-12 átomos de carbono. Un grupo saliente
por definición es un grupo que se puede sustituir fácilmente, por
ejemplo un halógeno, por ejemplo Cl, Br o I; un grupo tosilato; un
grupo mesilato; un grupo aciloxi, con, por ejemplo,
1-6 átomos de carbono, en particular un grupo
acetoxi; un grupo fenacetiloxi; un grupo alcoxi con, por ejemplo,
1-6 átomos de carbono, o un grupo
(hetero)ariloxi con, por ejemplo, 6-12 átomos
de carbono. Preferiblemente, R^{1} representa Cl.
R^{2} representa un resto de éster,
preferiblemente un grupo alquilo, por ejemplo un grupo alquilo con
1-6 átomos de carbono, o un grupo arilo, por
ejemplo un grupo arilo con 6-12 átomos de carbono,
en particular un grupo metilo, etilo, propilo, isobutilo o
t-butilo. Un grupo importante de ésteres que se
pueden preparar con el procedimiento según la invención son los
ésteres t-butílicos.
R^{3} y R^{4} representan, cada uno
independientemente, un grupo alquilo de C1-C3, por
ejemplo un grupo metilo o etilo. Preferiblemente, R^{3} y R^{4}
representan ambos metilo.
M en la fórmula (2) se puede escoger del grupo
de H, metales alcalinos, por ejemplo litio, sodio, potasio, y
metales alcalino-térreos, por ejemplo magnesio o
calcio. Preferiblemente, M representa sodio o potasio.
El agente formador de cloruro de ácido se puede
escoger del grupo de reactivos que se conoce generalmente como
tales. Los ejemplos adecuados de agentes formadores de cloruros de
ácidos son cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, PCl_{3},
PCl_{5}, y POCl_{3}. Preferiblemente, el agente formador de
cloruro de ácido se usa en un exceso con relación a la cantidad de
la sal de fórmula (2), por ejemplo entre 1 y 3 equivalentes, más
preferiblemente entre 1,2 y 1,8 equivalentes.
Si se desea, en la formación del cloruro de
ácido también puede estar presente un catalizador. La cantidad de
catalizador puede variar, por ejemplo, desde 0-1,
preferiblemente 0-0,5 equivalentes, calculada con
respecto a la cantidad de sal de fórmula (2). También son posibles
cantidades más elevadas de catalizador, pero normalmente no tendrá
un efecto ventajoso adicional. Preferiblemente, la cantidad de
catalizador, si la hay, estará entre 0,05 y 0,2 equivalentes,
calculada con respecto a la sal de fórmula (2). Los catalizadores
adecuados son los catalizadores que se sabe generalmente que
aceleran la formación de cloruros de ácido, por ejemplo
dimetilformamida (DMF) y N-metilpirrolidona
(NMP).
La conversión del cloruro de ácido en el éster
de fórmula (1) se lleva a cabo en presencia de un alcohol de
fórmula R^{2}OH. La cantidad de alcohol de fórmula R^{2}OH no es
muy crítica, y preferiblemente está entre 1 y 15 equivalentes,
calculada con respecto a la cantidad de sal de fórmula (2), más
preferiblemente entre 2 y 13, lo más preferible entre 3 y 6.
Sorprendentemente, se ha encontrado que incluso se pueden preparar
ésteres t-butílicos con rendimiento elevado usando
una cantidad relativamente baja de alcohol
t-butílico.
La conversión del cloruro de ácido en el éster
de fórmula (1) se lleva a cabo en presencia de NMM. En la práctica,
se aplica una cantidad pequeña de NMM, eficaz para capturar
eventualmente el HCl libre que queda, por ejemplo 1,5 a 2,5,
preferiblemente 1,8 a 2,0 equivalentes, calculada con respecto a la
cantidad de sal de fórmula (2). Cuando se usa un gran exceso de
agente formador de cloruro de ácido, se usan preferiblemente
cantidades mayores de NMM, y cuando se usa un exceso más pequeño de
agente formador de cloruro de ácido, preferiblemente se usan
cantidades menores de NMM.
La reacción de formación del cloruro de ácido se
lleva a cabo preferiblemente a una temperatura entre -30º y 60ºC,
más preferiblemente entre 20 y 50ºC. La conversión del cloruro de
ácido en el éster de fórmula (1) se lleva a cabo preferiblemente a
una temperatura entre 20 y 80ºC, más preferiblemente entre 20 y
50ºC.
El procedimiento de la presente invención se
puede llevar a cabo en una etapa. Preferiblemente, en primer lugar,
la sal de fórmula (2) se convierte en el cloruro de ácido
correspondiente, y después el cloruro de ácido se pone en contacto
con el alcohol de fórmula R^{2}OH y con NMM. En una realización
particularmente preferida, el cloruro de ácido formado se paraliza
con NMM y con el alcohol de fórmula R^{2}OH.
El producto de fórmula (1), en la que R^{1}
representa un grupo saliente, se puede convertir subsiguientemente
en el compuesto correspondiente en el que R^{1} representa un
grupo aciloxi. Esto se puede lograr de manera conocida per
se, por ejemplo mediante reacción con un agente aciloxilante,
por ejemplo un ácido carboxílico o sulfónico, una sal de amonio o
de fosfonio cuaternario, una sal de amonio o de fosfonio cuaternario
de un ácido carboxílico o sulfónico, o una combinación de los
mismos. Preferiblemente, como agente aciloxilante, se usa una
combinación de una sal de fosfonio cuaternario y una sal de ácido
carboxílico o sulfónico.
Posteriormente, el compuesto de fórmula (1), en
la que R^{1} representa un grupo aciloxi, se puede convertir en
el compuesto correspondiente en el que R^{1} representa un grupo
hidroxi, por ejemplo sometiéndolo a solvolisis en presencia de una
base. Las bases adecuadas son, por ejemplo, hidróxidos o carbonatos
de metales alcalinos (térreos), o bases orgánicas, por ejemplo
ácidos carboxílicos de metales alcalinos (térreos), por ejemplo
acetatos, amoníaco, piridinas, aminas, por ejemplo trietilamina, y
similares.
La invención se elucidará mediante los
siguientes ejemplos.
Ejemplo
I
Se mezclaron 1864 g de una disolución acuosa de
la sal sódica del ácido
(4R-cis)-(6-clorometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il-acético
(3,31 moles) y 4,8 l de tolueno, y el agua se eliminó mediante
destilación azeotrópica a presión reducida. Posteriormente, se
añadieron 870 g de tolueno reciente, y se eliminaron mediante
destilación. A la suspensión obtenida se añadieron 33,4 g de NMP.
Después, se añadieron 588 g de cloruro de oxalilo mientras se
mantiene la temperatura a 20ºC. La mezcla resultante se agitó
durante 6 horas a 20-25ºC, y después se añadió
lentamente a una mezcla de 979 g de t-butanol y 836
g de N-metilmorfolina. Después de agitar durante 1
hora, se añadieron 3966 g de una disolución acuosa al 8% (p/p) de
NaOH, y la mezcla resultante se agitó durante 1,5 horas a 40ºC.
Después de lavar la fase orgánica con 3300 g de agua, se obtuvieron
3064 g de una disolución toluénica del éster
t-butílico deseado, que corresponden a 751 g (81%)
de producto.
\newpage
Ejemplo
II
En una vasija HEL de 100 ml, con un agitador de
4 palas, se suspendieron 8,0 g de sal sódica del ácido
(4R-cis)-(6-clorometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il-acético
(92,4%; 30 mmoles) en 41 g de tolueno y 0,3 g de NMP (3 mmoles). En
1 h se dosificaron 4,5 g (36 mmoles) de cloruro de oxalilo, a una
temperatura de 15-20ºC. La mezcla de reacción (50 g)
se agitó durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se dividió en 2
partes: Parte A (23,83 g) y Parte B (24,25 g). La Parte A de la
mezcla de reacción se dosificó durante 1 h a una mezcla de 22,2 g
(20 eq.) t-butanol y 3,0 g (2 eq.) NMM, a 25ºC. La
mezcla de reacción se agitó toda la noche, y se analizó mediante GC.
El rendimiento del éster t-butílico fue 88%.
Ejemplos
III-V
Siguiendo el mismo procedimiento como se
describe en el Ejemplo I, se prepararon los ésteres etilo,
isopropilo y n-hexilo, respectivamente, en los que,
en lugar de 4 eq. de butanol, ahora se usaron 4 eq. de etanol, 4
eq. de isopropanol y 4 eq. de n-hexanol,
respectivamente. El rendimiento del éster etílico, isopropílico y
n-hexílico deseado fue 89% en moles, 88% en moles y
84% en moles, respectivamente, calculado con respecto al material
de partida de la sal sódica.
Ejemplo
VI
Una mezcla de 35,0 g de
(4R-cis)-(6-clorometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il-acetato
de t-butilo, 14,8 g de bromuro de
tetrabutilfosfonio, 16,0 g de acetato de potasio y 5,9 g de tolueno
se calentó hasta 105ºC a presión reducida. Después de 22 horas a
esta temperatura, la mezcla de reacción se enfrió hasta la
temperatura ambiente, tras lo cual se añadieron 400 g de heptano y
350 g de agua. La fase orgánica se lavó con 150 g de agua, y
posteriormente se trató con 3,0 g de carbón activado. Después de la
filtración del carbón, la disolución se concentró y se enfrió
subsiguientemente hasta -10ºC, tras lo cual se aisló un producto
cristalizado por medio de la filtración. Rendimiento 24,9 g (76%)
de un material cristalino blanco.
Claims (11)
1. Procedimiento para la preparación de un éster
de fórmula (1),
en la que R^{1} representa un
grupo saliente, CN, OH o un grupo COOR^{5}, R^{3} y R^{4}
representan, cada uno independientemente, un grupo alquilo de
C1-3, y R^{2} y R^{5} representan, cada uno
independientemente, un resto de éster, en el que la sal
correspondiente de fórmula
(2),
en la que M representa H o un metal
alcalino (térreo), en un disolvente inerte, se pone en contacto con
un agente formador de cloruro de ácido para formar el cloruro de
ácido correspondiente, y el cloruro de ácido se pone en contacto
con un alcohol de fórmula R^{2}OH en presencia de
N-metilmorfolina
(NMM).
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
el que M representa un metal alcalino.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
en el que R^{2} representa un grupo alquilo.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en
el que R^{2} representa un grupo t-butilo.
5. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en el que el agente formador
de cloruro de ácido es cloruro de oxalilo.
6. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en el que la formación del
cloruro de ácido se lleva a cabo en presencia de un
catalizador.
7. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en el que la cantidad de
alcohol de fórmula R^{2}OH está entre 3 y 6 equivalentes,
calculada con respecto a la cantidad de sal de fórmula (2).
8. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en el que, en primer lugar, la
sal de fórmula (2) se convierte en el cloruro de ácido
correspondiente, y posteriormente el cloruro de ácido se pone en
contacto con el alcohol de fórmula R^{2}OH y con
N-metilmorfolina.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en
el que el cloruro de ácido se paraliza con el alcohol de fórmula
R^{2}OH y con N-metilmorfolina.
10. Procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-9, en el que R^{1} representa
un grupo saliente, y en el que el éster de fórmula 1, en la que
R^{1} representa un grupo saliente, se convierte
subsiguientemente en el éster correspondiente de fórmula 1, en la
que R^{1} representa un grupo aciloxi.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en
el que, en primer lugar, se prepara un éster de fórmula 1, en la
que R^{1} representa un grupo aciloxi, y posteriormente el éster
de fórmula 1 se convierte en el compuesto correspondiente de
fórmula 1, en la que R^{1} representa OH.
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