ES2278174T3 - Procedimiento para la preparacion de esteres de acido dioxanoacetico. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de esteres de acido dioxanoacetico. Download PDF

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Abstract

Procedimiento para la preparación de un éster de fórmula (1), en la que R1 representa un grupo saliente, CN, OH o un grupo COOR5, R3 y R4 representan, cada uno independientemente, un grupo alquilo de C1-3, y R2 y R5 representan, cada uno independientemente, un resto de éster, en el que la sal correspondiente de fórmula (2), en la que M representa H o un metal alcalino (térreo), en un disolvente inerte, se pone en contacto con un agente formador de cloruro de ácido para formar el cloruro de ácido correspondiente, y el cloruro de ácido se pone en contacto con un alcohol de fórmula R2OH en presencia de N-metilmorfolina (NMM).

Description

Procedimiento para la preparación de ésteres de ácido dioxanoacético.
La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un éster de fórmula (1):
1
en la que R^{1} representa un grupo saliente, CN, OH o un grupo COOR^{5}, R^{3} y R^{4} representan cada uno independientemente un grupo alquilo de C1-3, y R^{2} y R^{5} representan cada uno independientemente un resto de éster, en el que la sal correspondiente de fórmula (2)
2
en la que M representa H o un metal alcalino (térreo), en un disolvente inerte, se pone en contacto con un agente formador de cloruro de ácido para formar el cloruro de ácido correspondiente, y el cloruro de ácido se pone en contacto con un alcohol de fórmula R^{2}OH en presencia de N-metilmorfolina (NMM).
En la técnica se conocen muchos procedimientos para la preparación de ésteres, por ejemplo la preparación de ésteres vía la formación del cloruro de ácido. Sin embargo, era de esperar que tales procedimientos no condujesen a rendimientos elevados debido a la falta de estabilidad del presente compuesto en condiciones ácidas.
El documento WO 02/06266 describe un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (1), en la que R^{1} es un grupo saliente, vía la acetalización de una lactona sustituida, y también describe la preparación de un compuesto de fórmula (1) a partir de un compuesto de fórmula (2).
Es el objeto de la invención proporcionar un procedimiento para la preparación de ésteres con rendimiento elevado en un procedimiento potente, incluso a gran escala y con concentraciones relativamente elevadas.
Sorprendentemente, se ha encontrado que incluso los ésteres estéricamente impedidos, que son difíciles de obtener en esterificaciones como los ésteres t-butílicos de las moléculas ácidas inestables de fórmula (1), se pueden obtener con rendimiento elevado en un procedimiento fácilmente reproducible.
Con el procedimiento según la invención, se pueden preparar con rendimientos elevados ésteres de fórmula (1) que son inestables en condiciones ácidas, por ejemplo con pH < 4.
R^{1} representa un grupo saliente, CN, OH o un grupo COOR^{5}, en el que R^{5} representa un resto de éster, por ejemplo un grupo alquilo con, por ejemplo, 1-6 átomos de carbono, o un grupo arilo con, por ejemplo, 6-12 átomos de carbono. Un grupo saliente por definición es un grupo que se puede sustituir fácilmente, por ejemplo un halógeno, por ejemplo Cl, Br o I; un grupo tosilato; un grupo mesilato; un grupo aciloxi, con, por ejemplo, 1-6 átomos de carbono, en particular un grupo acetoxi; un grupo fenacetiloxi; un grupo alcoxi con, por ejemplo, 1-6 átomos de carbono, o un grupo (hetero)ariloxi con, por ejemplo, 6-12 átomos de carbono. Preferiblemente, R^{1} representa Cl.
R^{2} representa un resto de éster, preferiblemente un grupo alquilo, por ejemplo un grupo alquilo con 1-6 átomos de carbono, o un grupo arilo, por ejemplo un grupo arilo con 6-12 átomos de carbono, en particular un grupo metilo, etilo, propilo, isobutilo o t-butilo. Un grupo importante de ésteres que se pueden preparar con el procedimiento según la invención son los ésteres t-butílicos.
R^{3} y R^{4} representan, cada uno independientemente, un grupo alquilo de C1-C3, por ejemplo un grupo metilo o etilo. Preferiblemente, R^{3} y R^{4} representan ambos metilo.
M en la fórmula (2) se puede escoger del grupo de H, metales alcalinos, por ejemplo litio, sodio, potasio, y metales alcalino-térreos, por ejemplo magnesio o calcio. Preferiblemente, M representa sodio o potasio.
El agente formador de cloruro de ácido se puede escoger del grupo de reactivos que se conoce generalmente como tales. Los ejemplos adecuados de agentes formadores de cloruros de ácidos son cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, PCl_{3}, PCl_{5}, y POCl_{3}. Preferiblemente, el agente formador de cloruro de ácido se usa en un exceso con relación a la cantidad de la sal de fórmula (2), por ejemplo entre 1 y 3 equivalentes, más preferiblemente entre 1,2 y 1,8 equivalentes.
Si se desea, en la formación del cloruro de ácido también puede estar presente un catalizador. La cantidad de catalizador puede variar, por ejemplo, desde 0-1, preferiblemente 0-0,5 equivalentes, calculada con respecto a la cantidad de sal de fórmula (2). También son posibles cantidades más elevadas de catalizador, pero normalmente no tendrá un efecto ventajoso adicional. Preferiblemente, la cantidad de catalizador, si la hay, estará entre 0,05 y 0,2 equivalentes, calculada con respecto a la sal de fórmula (2). Los catalizadores adecuados son los catalizadores que se sabe generalmente que aceleran la formación de cloruros de ácido, por ejemplo dimetilformamida (DMF) y N-metilpirrolidona (NMP).
La conversión del cloruro de ácido en el éster de fórmula (1) se lleva a cabo en presencia de un alcohol de fórmula R^{2}OH. La cantidad de alcohol de fórmula R^{2}OH no es muy crítica, y preferiblemente está entre 1 y 15 equivalentes, calculada con respecto a la cantidad de sal de fórmula (2), más preferiblemente entre 2 y 13, lo más preferible entre 3 y 6. Sorprendentemente, se ha encontrado que incluso se pueden preparar ésteres t-butílicos con rendimiento elevado usando una cantidad relativamente baja de alcohol t-butílico.
La conversión del cloruro de ácido en el éster de fórmula (1) se lleva a cabo en presencia de NMM. En la práctica, se aplica una cantidad pequeña de NMM, eficaz para capturar eventualmente el HCl libre que queda, por ejemplo 1,5 a 2,5, preferiblemente 1,8 a 2,0 equivalentes, calculada con respecto a la cantidad de sal de fórmula (2). Cuando se usa un gran exceso de agente formador de cloruro de ácido, se usan preferiblemente cantidades mayores de NMM, y cuando se usa un exceso más pequeño de agente formador de cloruro de ácido, preferiblemente se usan cantidades menores de NMM.
La reacción de formación del cloruro de ácido se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura entre -30º y 60ºC, más preferiblemente entre 20 y 50ºC. La conversión del cloruro de ácido en el éster de fórmula (1) se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura entre 20 y 80ºC, más preferiblemente entre 20 y 50ºC.
El procedimiento de la presente invención se puede llevar a cabo en una etapa. Preferiblemente, en primer lugar, la sal de fórmula (2) se convierte en el cloruro de ácido correspondiente, y después el cloruro de ácido se pone en contacto con el alcohol de fórmula R^{2}OH y con NMM. En una realización particularmente preferida, el cloruro de ácido formado se paraliza con NMM y con el alcohol de fórmula R^{2}OH.
El producto de fórmula (1), en la que R^{1} representa un grupo saliente, se puede convertir subsiguientemente en el compuesto correspondiente en el que R^{1} representa un grupo aciloxi. Esto se puede lograr de manera conocida per se, por ejemplo mediante reacción con un agente aciloxilante, por ejemplo un ácido carboxílico o sulfónico, una sal de amonio o de fosfonio cuaternario, una sal de amonio o de fosfonio cuaternario de un ácido carboxílico o sulfónico, o una combinación de los mismos. Preferiblemente, como agente aciloxilante, se usa una combinación de una sal de fosfonio cuaternario y una sal de ácido carboxílico o sulfónico.
Posteriormente, el compuesto de fórmula (1), en la que R^{1} representa un grupo aciloxi, se puede convertir en el compuesto correspondiente en el que R^{1} representa un grupo hidroxi, por ejemplo sometiéndolo a solvolisis en presencia de una base. Las bases adecuadas son, por ejemplo, hidróxidos o carbonatos de metales alcalinos (térreos), o bases orgánicas, por ejemplo ácidos carboxílicos de metales alcalinos (térreos), por ejemplo acetatos, amoníaco, piridinas, aminas, por ejemplo trietilamina, y similares.
La invención se elucidará mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplo I
Se mezclaron 1864 g de una disolución acuosa de la sal sódica del ácido (4R-cis)-(6-clorometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il-acético (3,31 moles) y 4,8 l de tolueno, y el agua se eliminó mediante destilación azeotrópica a presión reducida. Posteriormente, se añadieron 870 g de tolueno reciente, y se eliminaron mediante destilación. A la suspensión obtenida se añadieron 33,4 g de NMP. Después, se añadieron 588 g de cloruro de oxalilo mientras se mantiene la temperatura a 20ºC. La mezcla resultante se agitó durante 6 horas a 20-25ºC, y después se añadió lentamente a una mezcla de 979 g de t-butanol y 836 g de N-metilmorfolina. Después de agitar durante 1 hora, se añadieron 3966 g de una disolución acuosa al 8% (p/p) de NaOH, y la mezcla resultante se agitó durante 1,5 horas a 40ºC. Después de lavar la fase orgánica con 3300 g de agua, se obtuvieron 3064 g de una disolución toluénica del éster t-butílico deseado, que corresponden a 751 g (81%) de producto.
\newpage
Ejemplo II
En una vasija HEL de 100 ml, con un agitador de 4 palas, se suspendieron 8,0 g de sal sódica del ácido (4R-cis)-(6-clorometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il-acético (92,4%; 30 mmoles) en 41 g de tolueno y 0,3 g de NMP (3 mmoles). En 1 h se dosificaron 4,5 g (36 mmoles) de cloruro de oxalilo, a una temperatura de 15-20ºC. La mezcla de reacción (50 g) se agitó durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se dividió en 2 partes: Parte A (23,83 g) y Parte B (24,25 g). La Parte A de la mezcla de reacción se dosificó durante 1 h a una mezcla de 22,2 g (20 eq.) t-butanol y 3,0 g (2 eq.) NMM, a 25ºC. La mezcla de reacción se agitó toda la noche, y se analizó mediante GC. El rendimiento del éster t-butílico fue 88%.
Ejemplos III-V
Siguiendo el mismo procedimiento como se describe en el Ejemplo I, se prepararon los ésteres etilo, isopropilo y n-hexilo, respectivamente, en los que, en lugar de 4 eq. de butanol, ahora se usaron 4 eq. de etanol, 4 eq. de isopropanol y 4 eq. de n-hexanol, respectivamente. El rendimiento del éster etílico, isopropílico y n-hexílico deseado fue 89% en moles, 88% en moles y 84% en moles, respectivamente, calculado con respecto al material de partida de la sal sódica.
Ejemplo VI
Una mezcla de 35,0 g de (4R-cis)-(6-clorometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-4-il-acetato de t-butilo, 14,8 g de bromuro de tetrabutilfosfonio, 16,0 g de acetato de potasio y 5,9 g de tolueno se calentó hasta 105ºC a presión reducida. Después de 22 horas a esta temperatura, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, tras lo cual se añadieron 400 g de heptano y 350 g de agua. La fase orgánica se lavó con 150 g de agua, y posteriormente se trató con 3,0 g de carbón activado. Después de la filtración del carbón, la disolución se concentró y se enfrió subsiguientemente hasta -10ºC, tras lo cual se aisló un producto cristalizado por medio de la filtración. Rendimiento 24,9 g (76%) de un material cristalino blanco.

Claims (11)

1. Procedimiento para la preparación de un éster de fórmula (1),
3
en la que R^{1} representa un grupo saliente, CN, OH o un grupo COOR^{5}, R^{3} y R^{4} representan, cada uno independientemente, un grupo alquilo de C1-3, y R^{2} y R^{5} representan, cada uno independientemente, un resto de éster, en el que la sal correspondiente de fórmula (2),
4
en la que M representa H o un metal alcalino (térreo), en un disolvente inerte, se pone en contacto con un agente formador de cloruro de ácido para formar el cloruro de ácido correspondiente, y el cloruro de ácido se pone en contacto con un alcohol de fórmula R^{2}OH en presencia de N-metilmorfolina (NMM).
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que M representa un metal alcalino.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{2} representa un grupo alquilo.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que R^{2} representa un grupo t-butilo.
5. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el agente formador de cloruro de ácido es cloruro de oxalilo.
6. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que la formación del cloruro de ácido se lleva a cabo en presencia de un catalizador.
7. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que la cantidad de alcohol de fórmula R^{2}OH está entre 3 y 6 equivalentes, calculada con respecto a la cantidad de sal de fórmula (2).
8. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que, en primer lugar, la sal de fórmula (2) se convierte en el cloruro de ácido correspondiente, y posteriormente el cloruro de ácido se pone en contacto con el alcohol de fórmula R^{2}OH y con N-metilmorfolina.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que el cloruro de ácido se paraliza con el alcohol de fórmula R^{2}OH y con N-metilmorfolina.
10. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que R^{1} representa un grupo saliente, y en el que el éster de fórmula 1, en la que R^{1} representa un grupo saliente, se convierte subsiguientemente en el éster correspondiente de fórmula 1, en la que R^{1} representa un grupo aciloxi.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que, en primer lugar, se prepara un éster de fórmula 1, en la que R^{1} representa un grupo aciloxi, y posteriormente el éster de fórmula 1 se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula 1, en la que R^{1} representa OH.
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