KR101008920B1

KR101008920B1 - 디옥산아세트산 에스테르의 제조 방법

Info

Publication number: KR101008920B1
Application number: KR1020047020617A
Authority: KR
Inventors: 반 헤르마누스 카롤루스 카테리나 카렐 바켈; 도미니크 모니크 찰스 칼란트; 자콥 헤르마누스 마테우스 헤로 쿠이스트라; 피터 요하네스 도미니쿠스 마아스
Original assignee: 아스트라제네카 유케이 리미티드
Priority date: 2002-06-17
Filing date: 2003-06-12
Publication date: 2011-01-17
Also published as: US7442811B2; NZ537260A; SI1515962T1; NO328946B1; EP1515962A1; AU2003277230B2; ES2278174T3; UA79970C2; NO20045491L; KR20050042461A; MXPA04012651A; CN101812045B; HK1073303A1; AU2003277230A1; CN1662520B; ZA200409986B; WO2003106447A1; DE60310559D1; RU2315761C2; PT1515962E

Abstract

본 발명은 화학식(1)의 에스테르의 제조방법이 제공된다. 상기 화학식(1)에서, R¹은 이탈기(leaving group), CN, OH 또는 COOR⁵ 기를 나타내고, R³ 및 R⁴ 각각은 독립적으로 C1-3 알킬기를 나타내고, R² 및 R⁵은 각각 독립적으로 에스테르 잔기를 나타낸다. 그리고 상기 화학식(2)에서 M은 H 또는 알칼리(토)금속을 나타낸다. 상기 제조방법에서는, 불활성 용매에서 화학식(2)를 갖는 대응하는 염을 산 클로라이드 형성 시약과 접촉시켜서 대응하는 산 클로라이드를 형성시키고, N-메틸모르폴린의 존재하에서 화학식 R²OH 을 갖는 알콜과 상기 산 클로라이드를 접촉시킨다. 바람직하게는, M은 알칼리금속을 나타내고, R²은 알킬기, 특히 t-부틸기를 나타낸다.

[화학식 1]

[화학식 2]

Description

디옥산아세트산 에스테르의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF DIOXANE ACETIC ACID ESTERS}

본 발명은 화학식(1)의 에스테르의 제조방법에 관한 것이다 :

상기 화학식(1)에서, R¹은 이탈기(leaving group), CN, OH 또는 COOR⁵ 기를 나타내고, R³ 및 R⁴ 각각은 독립적으로 C1-3 알킬기를 나타내고, R² 및 R⁵은 각각 독립적으로 에스테르 잔기를 나타낸다. 상기 제조방법에서는, 불활성 용매에서 화학식(2)

를 갖는 대응하는 염을 산 클로라이드 형성 시약과 접촉시켜서 대응하는 산 클로라이드를 형성시키고, N-메틸모르폴린(NMM)의 존재하에서 화학식 R²OH 을 갖는 알콜과 상기 산 클로라이드를 접촉시킨다. 상기 화학식(2)에서 M은 H 또는 알칼리(토)금속을 나타낸다.

많은 에스테르의 제조 공정들은 당업계에서 공지되어 있다. 예를 들면, 산 클로라이드의 형성을 경유하여 에스테르를 제조하는 것이 알려져 있다. 하지만, 이러한 공정은 산성 조건하에서 본 화합물의 안정성의 결여 때문에 높은 수율을 나타내지 못할 것으로 예상되었다.

본 발명의 목적은 대규모에서 그리고 비교적 높은 농도에서 조차 하나의 강력한 공정에서 높은 수율로 에스테르를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

놀랍게도, 화학식(1)의 산 불안정 분자의 t-부틸 에스테르 처럼 에스테르화 반응에서 얻기 어려운 입체 장애 에스테르 조차 용이하게 재생가능한 공정에서 높은 수율로 얻어질 수 있다는 것이 발견되었다.

본 발명의 공정에 따르면, 산성 조건, 예컨대 pH < 4를 갖는 산성 조건하에서 불안정한 화학식(1)의 에스테르가 높은 수율로 제조될 수 있다.

R¹은 이탈기, CN, OH 또는 COOR⁵기를 나타내며, 여기서 R⁵는 에스테르 잔기, 예를 들면, 예컨대 1-6 C 원자를 갖는 알킬기, 또는 예컨대 6-12 C 원자를 갖는 아릴기를 나타낸다. 이탈기는 쉽게 대체될 수 있는 기로 정의되며, 예를 들면, 할로 겐, 예컨대 Cl, Br 또는 I; 토실레이트기; 메실레이트기; 예컨대 1-6 C 원자를 갖는 아실옥시기, 특히 아세톡시기; 펜아세틸옥시기; 예컨대 1-6 C 원자를 갖는 알콕시기 또는 예컨대 6-12 C 원자를 갖는 (헤테로) 아릴옥시기이다. 바람직하게는 R¹이 Cl을 나타낸다.

R²는 에스테르 잔기, 바람직하게는 알킬기, 예컨대 1-6 C 원자를 갖는 알킬기 또는 아릴기, 예컨대 6-12 C 원자를 갖는 아릴기, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸 또는 t-부틸기를 나타낸다. 본 발명에 따른 방법으로 제조될 수 있는 중요한 에스테르기는 t-부틸 에스테르이다.

R³ 및 R⁴은 각각 독립적으로 C1-C3 알킬기, 예컨대 메틸 또는 에틸기를 나타낸다. 바람직하게는 R³ 및 R⁴ 둘다 메틸을 나타낸다.

화학식(2)에서 M은 H, 알칼리 금속, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨 및 알칼리토금속, 예컨대 마그네슘 또는 칼슘의 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, M은 나트륨 또는 칼륨을 나타낸다.

산 클로라이드 형성 시약은 일반적으로 그러한 시약으로 알려진 시약의 군으로부터 선택될 수 있다. 산 클로라이드 형성 시약의 적합한 실례는 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, PCl₃, PCl₅, 및 POCl₃이다. 바람직하게는, 산 클로라이드 형성 시약은 화학식(2)을 갖는 염의 양에 비하여 과량으로 사용된다. 예컨대, 1 내지 3 당량, 더 바람직하게는 1.2 내지 1.8 당량 사용된다.

원한다면, 산 클로라이드 형성에 있어서 촉매가 존재할 수도 있다. 촉매의 양은, 예컨대 화학식(2)를 갖는 염의 양에 대하여 계산할 때, 0-1, 바람직하게는 0-0.5 당량 사이에서 변화될 수 있다. 더 많은 양의 촉매도 또한 가능하지만, 정상적으로는 추가의 유용한 효과는 없을 것이다. 바람직하게는, 만약에 있으면, 촉매의 양은 화학식(2)을 갖는 염의 양에 대하여 계산할 때, 0.05 내지 0.2 당량 사이일 것이다. 적합한 촉매는 일반적으로 산 클로라이드 형성을 촉진시키는 것으로 알려진 촉매이고, 예를 들면 디메틸포름아미드(DMF) 및 N-메틸피롤리돈(NMP)이다.

산 클로라이드의 화학식(1)을 갖는 에스테르로의 전환은 화학식 R²OH을 갖는 알콜의 존재하에서 수행된다. 화학식 R²OH을 갖는 알콜의 양은 아주 중요하지는 않으며, 바람직하게는 화학식(2)를 갖는 염의 양에 대하여 계산할 때, 1 내지 15 당량 사이이며, 더 바람직하게는 2 내지 13 사이, 가장 바람직하게는 3 내지 6 사이이다. 놀랍게도 비교적 낮은 양의 t-부틸 알콜을 이용하여 t-부틸 에스테르 조차 고수율로 제조할 수 있다는 것을 발견하였다.

산 클로라이드의 화학식(1)을 갖는 에스테르로의 전환은 NMM의 존재하에서 수행된다. 실제로는 결과적으로 남게되는 유리된 HCl을 취하는데 효율적인 소량의 NMM, 예컨대 화학식(2)를 갖는 염의 양에 대하여 계산할 때 1.5 내지 2.5, 바람직하게는 1.8 내지 2.0 당량이 적용된다. 보다 많은 과량의 산 클로라이드 형성 시약이 사용되는 경우에는 바람직하게는 더 많은 양의 NMM이 사용되고, 보다 적은 과량의 산 클로라이드 형성 시약이 사용되는 경우에는 바람직하게는 더 낮은 양의 NMM 이 사용된다.

산 클로라이드 형성 반응은 바람직하게는 -30℃ 내지 60℃ 사이의 온도, 더 바람직하게는 20 내지 50℃ 사이의 온도에서 수행된다. 산 클로라이드의 화학식(1)을 갖는 에스테르로의 전환은 바람직하게는 20 내지 80℃ 사이의 온도, 더 바람직하게는 20 내지 50℃ 사이의 온도에서 수행된다.

본 발명의 공정은 하나의 단계로 수행할 수 있다. 바람직하게는 먼저 화학식(2)의 염이 대응하는 산 클로라이드로 전환되고, 그 다음에는 산 클로라이드가 화학식 R²OH을 갖는 알콜 및 NMM과 접촉된다. 특히 바람직한 구체예에서는 형성되는 산 클로라이드가 NMM 및 화학식 R²OH을 갖는 알콜로 반응종결(quench)된다.

R¹이 이탈기를 나타내는 화학식(1)의 생성물은 그 다음에는 R¹이 아실옥시기를 나타내는 대응하는 화합물로 전환될 수 있다. 이것은 예를 들면 아실옥실화제, 예컨대 카르복실산 또는 술폰산, 4차 암모늄염 또는 포스포늄염, 카르복실산 또는 술폰산 4차 암모늄염 또는 포스포늄염 또는 그것의 조합물과의 반응에 의하여, 그 자체가 공지된 방법으로 이루어질 수 있다. 바람직하게는 4차 포스포늄염과 카르복실산 또는 술폰산 염의 조합물이 아실옥실화제로서 사용된다.

그 후에는 R¹이 아실옥시기를 나타내는 화학식(1)의 화합물이, 예를 들면 그것을 염기의 존재하에서 가용매분해(solvolysis)시킴으로써, R¹이 히드록시기를 나타내는 대응하는 화합물로 전환될 수 있다. 적합한 염기는 예컨대 알칼리(토)금속 히드록시드 또는 카보네이트 또는 유기 염기, 예컨대 알칼리(토)금속 카르복실산, 예컨대 아세테이트, 암모니아, 피리딘, 아민, 예컨대 트리에틸아민 등이다.

이제는 본 발명을 하기 실시예에 의하여 설명할 것이다.

실시예 I

(4-R-시스)-(6-클로로메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일-아세트산, 나트륨염(3.31 mole) 수용액 1864g 및 4.8 L 톨루엔을 혼합하고 감압하에서 아제오트로픽 증류(azeotropic distillation)에 의하여 물을 제거하였다. 그 후에는, 870g의 새로운 톨루엔을 첨가하고 증류에 의해 제거하였다. 얻어진 현탁액에 33.4g의 NMP을 첨가하였다. 그 다음 온도를 20℃로 유지하면서 588g의 옥살릴 클로라이드를 첨가하였다. 결과적으로 생성되는 혼합물을 20-25℃에서 6시간동안 교반하고, 그 다음 979g의 t-부탄올과 836g의 N-메틸 모르폴린의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 1시간동안 교반한 후에, 3966g의 8%(w/w) NaOH 수용액을 첨가하고 결과적으로 생성되는 혼합물을 40℃에서 1.5 시간동안 교반하였다. 유기층을 3300g의 물로 세척한 후, 원하는 t-부틸 에스테르의 톨루엔 용액 3064g을 얻었는데, 이것은 751g(81%) 생성물에 해당한다.

실시예 II

4 블레이드 교반기가 있는 100ml HEL 용기에서, (4-R-시스)-(6-클로로메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일-아세트산, 나트륨염(92.4%;30 mmol) 8.0g을 41g의 톨루엔 및 0.3g NMP(3 mmol)에 현탁시켰다. 15-20℃의 온도에서 4.5g(36 mmol) 옥살 릴 클로라이드를 1시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물(50g)을 2.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 두 부분으로 나누었다: A 부분(23.83g) 및 B 부분(24.25g). 25℃에서 22.2g(20 eq.) t-부탄올 및 3.0g(2 eq.) NMM의 혼합물에 반응 혼합물의 A 부분을 1시간동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 교반하고 GC로 분석하였다. t-부틸 에스테르의 수율은 88%였다.

실시예 III-V

4 eq. 부탄올 대신에, 이제 각각 4 eq. 에탄올, 4 eq.이소프로판올 및 4 eq. n-헥산올을 이용하여, 실시예 I에 기재된 바와 동일한 과정을 수행하여, 각각 에틸, 이소프로필 및 n-헥실 에스테르를 제조하였다. 원하는 에틸, 이소프로필 및 n-헥실 에스테르의 수율은, 나트륨염 출발 물질에 대하여 계산할 때, 각각 89 mol%, 88 mol% 및 84 mol%였다.

실시예 VI

35.0g의 t-부틸 (4-R-시스)-(6-클로로메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일-아세테이트, 14.8g의 테트라부틸 포스포늄 브로마이드, 16.0g의 아세트산 칼륨 및 5.9g의 톨루엔의 혼합물을 감압하에서 105℃로 가열하였다. 이 온도에서 22시간후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 그후 400g의 헵탄 및 350g의 물을 첨가하였다. 유기층을 150g의 물로 세척하고 그 다음 3.0g의 활성탄으로 처리하였다. 탄소의 여과후, 용액을 농축하고 그 다음 -10℃로 냉각시키고, 그후 결정화된 생성물을 여과에 의하여 분리하였다. 백색 결정 물질 수율은 24.9g(76%)이다.

본 발명은 대규모에서 그리고 비교적 높은 농도에서 조차 하나의 강력한 공정에서 높은 수율로 에스테르를 제조하는 방법을 제공한다.

Claims

하기 화학식(1)의 에스테르의 제조방법으로서, 불활성 용매에서 하기 화학식(2)를 갖는 대응하는 염을 산 클로라이드 형성 시약과 접촉시켜서 대응하는 산 클로라이드를 형성시키고, N-메틸모르폴린의 존재하에서 화학식 R²OH을 갖는 알콜과 상기 산 클로라이드를 접촉시키는 것인 방법:

[화학식 1]

상기 화학식(1)에서, R¹은 이탈기(leaving group), CN, OH 또는 COOR⁵ 기를 나타내고, R³ 및 R⁴ 각각은 독립적으로 C1-3 알킬기를 나타내고, R² 및 R⁵은 각각 독립적으로 C1-6 알킬기 또는 C6-12 아릴기를 나타내고;

[화학식 2]

상기 화학식(2)에서 M은 H 또는 알칼리(토)금속을 나타낸다.
제1항에 있어서, M이 알칼리 금속을 나타내는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, R²이 C1-6 알킬기를 나타내는 것인 방법.
제3항에 있어서, R²이 t-부틸기를 나타내는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 산 클로라이드 형성 시약은 옥살릴클로라이드인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 산 클로라이드 형성이 촉매의 존재하에서 수행되는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 R²OH을 갖는 알콜의 양은 화학식(2)을 갖는 염의 양에 대하여 계산할 때 3 내지 6 당량 사이인 방법.
제1항 또는 제2항 중 어느 한 항에 있어서, 먼저 화학식(2)의 염이 대응하는 산 클로라이드로 전환되고, 그 후 산 클로라이드가 화학식 R²OH의 알콜과 N-메틸모르폴린과 접촉되는 것인 방법.
제8항에 있어서, 산 클로라이드는 화학식 R²OH의 알콜과 N-메틸모르폴린으로 반응종결(quench)되는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, R¹은 이탈기를 나타내고, R¹이 이탈기를 나타내는 화학식(1)의 에스테르가 그 후 R¹이 아실옥시기를 나타내는 화학식(1)의 대응하는 에스테르로 전환되는 것인 방법.
제10항에 있어서, 먼저 R¹이 아실옥시기를 나타내는 화학식(1)의 에스테르가 제조되고, 그 후 화학식(1)의 에스테르가 R¹이 OH를 나타내는 화학식(1)의 대응하는 화합물로 전환되는 것인 방법.