JPH07247272A - Ｎ−置換ピラジンカルボキシアミドの製造方法 - Google Patents
Ｎ−置換ピラジンカルボキシアミドの製造方法Info
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- JPH07247272A JPH07247272A JP6572094A JP6572094A JPH07247272A JP H07247272 A JPH07247272 A JP H07247272A JP 6572094 A JP6572094 A JP 6572094A JP 6572094 A JP6572094 A JP 6572094A JP H07247272 A JPH07247272 A JP H07247272A
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- lower alkyl
- substituted
- amine
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式〔Ｉ〕
【化１】
（式中、Ｒ1 は低級アルキル基を示す。）で表される化
合物と一般式〔ＩＩ〕 【化２】 （式中、Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ水素原子又は低級ア
ルキル基を、Ｒ4 およびＲ5 はそれぞれ低級アルキル基
を示す。）で表されるアミン類を強塩基の存在下、必要
により非極性溶媒中、極性溶媒が一般式〔Ｉ〕で表され
る化合物１モルに対して３モル以下で反応させることを
特徴とする一般式〔ＩＩＩ〕 【化３】 （式中、Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，およびＲ5 は前記と同じ意
味を示す。）で表されるＮ−置換ピラジンカルボキシア
ミドの製造方法。 【効果】 本発明の製造方法はピラジンカルボン酸エス
テルと立体障害のあるアミンとの反応においても高純
度、高収率、短時間で工業的に有利に効率良く、Ｎ−置
換ピラジンカルボキシアミドを得る事ができる。
合物と一般式〔ＩＩ〕 【化２】 （式中、Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ水素原子又は低級ア
ルキル基を、Ｒ4 およびＲ5 はそれぞれ低級アルキル基
を示す。）で表されるアミン類を強塩基の存在下、必要
により非極性溶媒中、極性溶媒が一般式〔Ｉ〕で表され
る化合物１モルに対して３モル以下で反応させることを
特徴とする一般式〔ＩＩＩ〕 【化３】 （式中、Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ，およびＲ5 は前記と同じ意
味を示す。）で表されるＮ−置換ピラジンカルボキシア
ミドの製造方法。 【効果】 本発明の製造方法はピラジンカルボン酸エス
テルと立体障害のあるアミンとの反応においても高純
度、高収率、短時間で工業的に有利に効率良く、Ｎ−置
換ピラジンカルボキシアミドを得る事ができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬中間体として有用な
Ｎ−置換ピラジンカルボキシアミドの製造方法に関す
る。
Ｎ−置換ピラジンカルボキシアミドの製造方法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】従来、Ｎ−置換ピラジンカルボキシアミ
ドの製造方法としては、（１）有機溶媒中、ピラジンカ
ルボン酸クロライドとアミンとを反応させる方法、
（２）アルコール等の極性溶媒中、ピラジンカルボン酸
メチルエステルとアミンとを反応させて得ていた。しか
し、前者は酸クロライドを製造する際に発生する酸性ガ
スによる装置の腐食、あるいはアミンとの反応において
酸クロライドに対して２倍モル以上のアミンを必要とす
ること、また、後者においては、立体障害のないアミン
の場合は反応はスムーズに進行するが、立体障害のある
アミンの場合はほとんど反応が進行しないという問題が
あった。
ドの製造方法としては、（１）有機溶媒中、ピラジンカ
ルボン酸クロライドとアミンとを反応させる方法、
（２）アルコール等の極性溶媒中、ピラジンカルボン酸
メチルエステルとアミンとを反応させて得ていた。しか
し、前者は酸クロライドを製造する際に発生する酸性ガ
スによる装置の腐食、あるいはアミンとの反応において
酸クロライドに対して２倍モル以上のアミンを必要とす
ること、また、後者においては、立体障害のないアミン
の場合は反応はスムーズに進行するが、立体障害のある
アミンの場合はほとんど反応が進行しないという問題が
あった。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、これらの
問題を解決すべく鋭意研究した結果、強塩基の存在下、
無溶媒、あるいは非極性溶媒中で反応させることにより
立体障害のあるアミンもピラジンカルボン酸エステルと
容易に反応することを見い出し、本発明を完成した。即
ち、本発明は一般式〔Ｉ〕
問題を解決すべく鋭意研究した結果、強塩基の存在下、
無溶媒、あるいは非極性溶媒中で反応させることにより
立体障害のあるアミンもピラジンカルボン酸エステルと
容易に反応することを見い出し、本発明を完成した。即
ち、本発明は一般式〔Ｉ〕
【化４】 （式中、Ｒ1 は低級アルキル基を示す。）で表される化
合物と一般式〔ＩＩ〕
合物と一般式〔ＩＩ〕
【化５】 （式中、Ｒ2 及びＲ3 はそれぞれ水素原子又は低級アル
キル基を、Ｒ4 及びＲ5はそれぞれ低級アルキル基を示
す。）で表されるアミン類を強塩基の存在下、必要によ
り非極性溶媒中、極性溶媒が一般式〔Ｉ〕で表される化
合物１モルに対して３モル以下で反応させることを特徴
とする一般式〔ＩＩＩ〕
キル基を、Ｒ4 及びＲ5はそれぞれ低級アルキル基を示
す。）で表されるアミン類を強塩基の存在下、必要によ
り非極性溶媒中、極性溶媒が一般式〔Ｉ〕で表される化
合物１モルに対して３モル以下で反応させることを特徴
とする一般式〔ＩＩＩ〕
【化６】 （式中、Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 及びＲ5 は前記と同じ意味を
示す。）で表されるＮ−置換ピラジンカルボキシアミド
の製造方法である。
示す。）で表されるＮ−置換ピラジンカルボキシアミド
の製造方法である。
【０００４】Ｒ1 で表されるエステルとしてはメチル、
エチル等も使用可能であるが、イソプロピルあるいはイ
ソブチルエステルは液状で取扱いやすく、特にイソブチ
ルエステルが好ましく使用される。一般式〔ＩＩ〕で表
されるアミンとしては立体障害があるアミンいずれも高
収率で反応が進行するが、その中でＲ2 が水素原子
Ｒ3 ，Ｒ4 及びＲ5 がメチル基、即ち、ｔ−ブチルアミ
ンが医薬の中間体として特に重要である。
エチル等も使用可能であるが、イソプロピルあるいはイ
ソブチルエステルは液状で取扱いやすく、特にイソブチ
ルエステルが好ましく使用される。一般式〔ＩＩ〕で表
されるアミンとしては立体障害があるアミンいずれも高
収率で反応が進行するが、その中でＲ2 が水素原子
Ｒ3 ，Ｒ4 及びＲ5 がメチル基、即ち、ｔ−ブチルアミ
ンが医薬の中間体として特に重要である。
【０００５】反応は無溶媒、即ち、使用する一般式
〔Ｉ〕で表される化合物あるいは一般式〔ＩＩ〕で表さ
れるアミン類を溶媒で希釈することなく行なうか、非極
性溶媒を添加して行なう。ただし、この場合、あまり添
加溶媒量が多いと反応速度が遅くなるので好ましくな
い。非極性溶媒としてはベンゼン、トルエン及び石油留
分等の炭化水素等が用いられる。無溶媒の反応では反応
後高スラリー状態となる場合があり、場合によっては加
熱するか当初から必要最少量の非極性溶媒を添加してお
く事が好ましい。非極性溶媒は特に脱水せず通常の工業
用溶媒を用いる事が出来るが、ピラジンカルボン酸の副
生を抑える為には含有する水分は少ない程良い。強塩基
触媒としてはナトリウムメチラート、ナトリウムエチラ
ート、ｔ−ブトキシカリ等のアルコラート類、金属ナト
リウム、カリウム等が用いられる。添加量はピラジンカ
ルボン酸エステルに対し２倍モル〜触媒量の極微量で良
いが、コスト及びピラジンモノカルボン酸の副生を抑え
るという意味から０．５倍モル以下の少量添加する事が
好ましい。アルコラート類は粉末を用いてもよいが、取
扱い及び溶解させる事が容易である事から市販のアルコ
ール溶液を用いる事が好ましい。アルコール溶液を用い
る場合、溶液のアルコールのモル数が一般式〔Ｉ〕で表
される化合物の３倍モル以上になると反応が遅くなり、
ピラジンモノカルボン酸が副生し易くなるので好ましく
ない。さらに反応により、１モルのアルコールが生成す
ることを考慮すると２倍モル以下が好ましい。
〔Ｉ〕で表される化合物あるいは一般式〔ＩＩ〕で表さ
れるアミン類を溶媒で希釈することなく行なうか、非極
性溶媒を添加して行なう。ただし、この場合、あまり添
加溶媒量が多いと反応速度が遅くなるので好ましくな
い。非極性溶媒としてはベンゼン、トルエン及び石油留
分等の炭化水素等が用いられる。無溶媒の反応では反応
後高スラリー状態となる場合があり、場合によっては加
熱するか当初から必要最少量の非極性溶媒を添加してお
く事が好ましい。非極性溶媒は特に脱水せず通常の工業
用溶媒を用いる事が出来るが、ピラジンカルボン酸の副
生を抑える為には含有する水分は少ない程良い。強塩基
触媒としてはナトリウムメチラート、ナトリウムエチラ
ート、ｔ−ブトキシカリ等のアルコラート類、金属ナト
リウム、カリウム等が用いられる。添加量はピラジンカ
ルボン酸エステルに対し２倍モル〜触媒量の極微量で良
いが、コスト及びピラジンモノカルボン酸の副生を抑え
るという意味から０．５倍モル以下の少量添加する事が
好ましい。アルコラート類は粉末を用いてもよいが、取
扱い及び溶解させる事が容易である事から市販のアルコ
ール溶液を用いる事が好ましい。アルコール溶液を用い
る場合、溶液のアルコールのモル数が一般式〔Ｉ〕で表
される化合物の３倍モル以上になると反応が遅くなり、
ピラジンモノカルボン酸が副生し易くなるので好ましく
ない。さらに反応により、１モルのアルコールが生成す
ることを考慮すると２倍モル以下が好ましい。
【０００６】反応温度は０〜２００℃の温度が良いが、
さらに簡便な方法として室温で反応させることも出来
る。反応仕込時ピラジンカルボン酸エステルは一時に仕
込む事も可能であるが、ピラジンモノカルボン酸の副生
を抑える意味で、最後に滴下する方が安全である。仕込
アミン量はピラジンカルボン酸エステルに対し等モル以
上必要であるが、多い方が反応はスムーズであり、あま
り少ないとピラジンカルボン酸が副生し易い為、小過剰
量を用いるか又は大過剰量を用いて反応後留去して回収
する事も出来る。この反応においては通常はピラジンモ
ノカルボン酸が数％以下の微量ながら副生するが、反応
後水又は重曹水等で処理する事により容易に除去出来る
為、最終的には極めて高純度の置換ピラジンカルボキシ
アミドを得る事が出来る。又無溶媒で反応した場合には
反応後水を添加して濾過する等極めて簡単な方法で目的
物を取り出す事が出来る。
さらに簡便な方法として室温で反応させることも出来
る。反応仕込時ピラジンカルボン酸エステルは一時に仕
込む事も可能であるが、ピラジンモノカルボン酸の副生
を抑える意味で、最後に滴下する方が安全である。仕込
アミン量はピラジンカルボン酸エステルに対し等モル以
上必要であるが、多い方が反応はスムーズであり、あま
り少ないとピラジンカルボン酸が副生し易い為、小過剰
量を用いるか又は大過剰量を用いて反応後留去して回収
する事も出来る。この反応においては通常はピラジンモ
ノカルボン酸が数％以下の微量ながら副生するが、反応
後水又は重曹水等で処理する事により容易に除去出来る
為、最終的には極めて高純度の置換ピラジンカルボキシ
アミドを得る事が出来る。又無溶媒で反応した場合には
反応後水を添加して濾過する等極めて簡単な方法で目的
物を取り出す事が出来る。
【０００７】
【実施例】次に実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明す
る。 実施例１ フラスコにｔ−ブチルアミン２２ｍｌ、２８％ナトリウ
ムメチラートメタノール溶液４ｍｌを入れ、室温で攪拌
下ピラジンカルボン酸イソブチルエステル３６ｇを加え
た。さらに３時間攪拌した後、水２００ｍｌ、３６％塩
酸２ｍｌを添加１時間攪拌氷冷後濾過、３０ｍｌの水で
洗浄乾燥しＮ−ｔ−ブチルピラジンカルボキシアミド２
９．８ｇを得た。融点８６．６℃
る。 実施例１ フラスコにｔ−ブチルアミン２２ｍｌ、２８％ナトリウ
ムメチラートメタノール溶液４ｍｌを入れ、室温で攪拌
下ピラジンカルボン酸イソブチルエステル３６ｇを加え
た。さらに３時間攪拌した後、水２００ｍｌ、３６％塩
酸２ｍｌを添加１時間攪拌氷冷後濾過、３０ｍｌの水で
洗浄乾燥しＮ−ｔ−ブチルピラジンカルボキシアミド２
９．８ｇを得た。融点８６．６℃
【０００８】実施例２ フラスコにｔ−ブチルアミン２０ｍｌ、ナトリウムエチ
ラート粉末１ｇを入れ、室温で攪拌下ピラジンカルボン
酸イソブチルエステル１８ｇを加えた。さらに３時間攪
拌した後、反応液をＨＰＬＣ分析した。ピラジンカルボ
ン酸イソブチルエステルは検出されず、Ｎ−ｔ−ブチル
ピラジンカルボキシアミド分析値は９４．８％であっ
た。
ラート粉末１ｇを入れ、室温で攪拌下ピラジンカルボン
酸イソブチルエステル１８ｇを加えた。さらに３時間攪
拌した後、反応液をＨＰＬＣ分析した。ピラジンカルボ
ン酸イソブチルエステルは検出されず、Ｎ−ｔ−ブチル
ピラジンカルボキシアミド分析値は９４．８％であっ
た。
【０００９】実施例３ フラスコにｔ−ブチルアミン２０ｍｌ、２８％ナトリウ
ムメチラートメタノール溶液１ｍｌを入れ、室温で攪拌
下ピラジンカルボン酸イソブチルエステル１８ｇを３０
分かけて滴下した。さらに１時間攪拌した後、酢酸エチ
ル２００ｍｌ、水３０ｍｌ、３６％塩酸０．５ｍｌを添
加攪拌後分液、さらに飽和重曹水２０ｍｌで洗浄、２０
ｍｌの水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾
過した後、母液を減圧濃縮乾固してＮ−ｔ−ブチルピラ
ジンカルボキシアミド１７．０ｇを得た。融点８６．６
℃
ムメチラートメタノール溶液１ｍｌを入れ、室温で攪拌
下ピラジンカルボン酸イソブチルエステル１８ｇを３０
分かけて滴下した。さらに１時間攪拌した後、酢酸エチ
ル２００ｍｌ、水３０ｍｌ、３６％塩酸０．５ｍｌを添
加攪拌後分液、さらに飽和重曹水２０ｍｌで洗浄、２０
ｍｌの水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥濾
過した後、母液を減圧濃縮乾固してＮ−ｔ−ブチルピラ
ジンカルボキシアミド１７．０ｇを得た。融点８６．６
℃
【００１０】実施例４ フラスコにベンゼン１００ｍｌ、２８％ナトリウムメチ
ラートメタノール溶液５ｍｌ、ｔ−ブチルアミン３０ｍ
ｌを入れ室温で攪拌下ピラジンカルボン酸イソブチルエ
ステル１８ｇを一時に投入した。さらに１時間攪拌した
後、ベンゼン５０ｍｌ、３６％塩酸２．５ｍｌ、水２０
ｍｌを添加攪拌後分液、さらに飽和重曹水２０ｍｌで洗
浄、２０ｍｌの水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥濾過した後、母液を減圧濃縮乾固してＮ−ｔ−ブ
チルピラジンカルボキシアミド１７．２９ｇ（収率９
６．６％）を得た。融点８６．７℃、ＨＰＬＣで純度分
析したが純度１００％であった。
ラートメタノール溶液５ｍｌ、ｔ−ブチルアミン３０ｍ
ｌを入れ室温で攪拌下ピラジンカルボン酸イソブチルエ
ステル１８ｇを一時に投入した。さらに１時間攪拌した
後、ベンゼン５０ｍｌ、３６％塩酸２．５ｍｌ、水２０
ｍｌを添加攪拌後分液、さらに飽和重曹水２０ｍｌで洗
浄、２０ｍｌの水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥濾過した後、母液を減圧濃縮乾固してＮ−ｔ−ブ
チルピラジンカルボキシアミド１７．２９ｇ（収率９
６．６％）を得た。融点８６．７℃、ＨＰＬＣで純度分
析したが純度１００％であった。
【００１１】参考例１ フラスコにイソブタノール２０ｍｌ、ｔ−ブチルアミン
４．３ｇピラジンカルボン酸イソブチルエステル３．６
ｇを仕込み、室温５時間攪拌した。反応液をＨＰＬＣ分
析したが、目的物のＮ−ｔ−ブチルピラジンカルボキシ
アミドは全く認められなかった。
４．３ｇピラジンカルボン酸イソブチルエステル３．６
ｇを仕込み、室温５時間攪拌した。反応液をＨＰＬＣ分
析したが、目的物のＮ−ｔ−ブチルピラジンカルボキシ
アミドは全く認められなかった。
【００１２】
【発明の効果】本発明の製造方法はピラジンカルボン酸
エステルと立体障害のあるアミンとの反応においても高
純度、高収率、短時間で工業的に有利に効率良く、Ｎ−
置換ピラジンカルボキシアミドを得る事ができる。
エステルと立体障害のあるアミンとの反応においても高
純度、高収率、短時間で工業的に有利に効率良く、Ｎ−
置換ピラジンカルボキシアミドを得る事ができる。
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、Ｒ1 は低級アルキル基を示す。）で表される化
合物と一般式〔ＩＩ〕 【化２】 （式中、Ｒ2 及びＲ3 はそれぞれ水素原子又は低級アル
キル基を、Ｒ4 及びＲ5はそれぞれ低級アルキル基を示
す。）で表されるアミン類を強塩基の存在下、必要によ
り非極性溶媒中、極性溶媒が一般式〔Ｉ〕で表される化
合物１モルに対して３モル以下で反応させることを特徴
とする一般式〔ＩＩＩ〕 【化３】 （式中、Ｒ2 ，Ｒ3 ，Ｒ4 及びＲ5 は前記と同じ意味を
示す。）で表されるＮ−置換ピラジンカルボキシアミド
の製造方法。 - 【請求項２】 Ｒ1 がイソブチル基である請求項１記載
の製造方法。 - 【請求項３】 Ｒ2 が水素原子でＲ3 ，Ｒ4 及びＲ5 が
メチル基である請求項１又は２記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP06572094A JP3526606B2 (ja) | 1994-03-09 | 1994-03-09 | Ｎ−置換ピラジンカルボキシアミドの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP06572094A JP3526606B2 (ja) | 1994-03-09 | 1994-03-09 | Ｎ−置換ピラジンカルボキシアミドの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07247272A true JPH07247272A (ja) | 1995-09-26 |
| JP3526606B2 JP3526606B2 (ja) | 2004-05-17 |
Family
ID=13295144
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP06572094A Expired - Fee Related JP3526606B2 (ja) | 1994-03-09 | 1994-03-09 | Ｎ−置換ピラジンカルボキシアミドの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3526606B2 (ja) |
-
1994
- 1994-03-09 JP JP06572094A patent/JP3526606B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3526606B2 (ja) | 2004-05-17 |
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