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Verfahren zur Darstellung von Aminoalkylverbindungen Es ist bekannt,
daß bei Behandlung von N-benzylsubstituierten aromatischen Aminen mit katalytisch
erregtem Wasserstoff unter Abspaltung des Benzylrestes in Form von Tolttol primäre
oder sekundäre aromatische Amine entstehen.
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Die bisherigen Verfahren, nach denen primäre oder sekundäre Aminoalkylgruppen
in alkvlierbare organische Verbindungen einführbar sind, bestehen erstens in der
halbseitigen Umsetzung vonAlkylendihalogeniden oder Arylsulfonsäurehalogenalkylestern
mit den Verbindungen bzw. ihren Metallsalzen und dem darauffolgenden Austausche
des anderen Halogenatoms gegen den Amin- oder Alkylaminrest und zweitens in der
Umsetzung von Acyl- oder Arylsulfonaminoalkylhalogeniden oder Phthalimidoalkylhalogeniden
und nachfolgender Spaltung. Die unmittelbare Einführung mittels der Aminoalkvlhalogenide
oder Monoallylaminoalkylhalogenide scheitert meist daran, daß diese eher intermolekular
mit sich selbst reagieren, als daß sie sich mit der zu alkylierenden Verbindung
umsetzen.
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Obwohl die beiden erstgenannten Verfahren in vielen Fällen angewandt
werden, lassen sie bezüglich der zu erzielenden Ausbeuten noch manchen Wunsch offen.
Auch ist die Spaltung der Arylsulfonamido- oder Phthalimidoalkylverbindungen oft
nur auf umständliche und wenig schonende Weise zu erzielen, wodurch im Molekül etwa
vorhandene andere empfindliche Gruppen auch verändert werden können.
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Es wurde nun gefunden, daß sich mit Diarvlmethylaminoalkylhalogeniden
in alle alkylierbaren Substanzen, wie tnetallorganische Verbindungen, Metallverbindungen
von Ketonen, Ketocarbonsäureester, Malonester, Benzylcyanid,Alkohole, Phenole,Amine
usw., der Diary lmethylaminoalkylrest einführen läßt und daß die beispielsweise
so erhaltenen Dibenzylaminoalkylverbindungen durch katalytische Hydrierung leicht
in AminoallcylverFindungen und Toluol gespalten werden können. Durch Aufnahme der
für nur zwei Wasserstoffatome berechneten Wasserstoffmenge kann eine Benzylgruppe
allein abgespalten werden, und es können so auch Monobenzylaminoalkylverbindungen
dargestellt werden. Dabei sind die Reaktionsbedingungen äußerst schonende, so daß
nicht nur die Ausbeuten meist besser sind als nach den bisherigen Verfahren, sondern
daß sich auch Stoffe mit empfindlichen Atomgruppierungen aminoalkylieren lassen,
bei denen dies bisher nicht möglich war. Außerdem gestatten die Dibenzylaminoalkylverbindungen
die Vornahme von mancherlei Umformungen, die man an Aminoalkyl- und Acylaminoalkylverbindungen
nicht vornehmen kann, und so
werden durch Abspaltungen der Benzylgruppen
mancherlei neue Aminoalkylverbindungen zugänglich.
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Aus den Dibenzylaminoalkylverbindungen sind andere Monoalkylaminoalkylverbindungen
leicht einheitlich und rein zu gewinnen durch Alkylierung zu quartären Verbindungen
und Abspaltung der beiden Benzylgruppen durch Hydrierung. Dieselben Verbindungen
sind natürlich auch erhältlich durch Umsetzung von Alkylbenzylaminoalkylhalog,eniden
mit alkylierbaren Verbindungen und hydrierende Abspaltung der Benzylgruppe.
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Andere Dialkylaminoalkylverbindungen können leicht einheitlich durch
Alkylierung von Monobenzylaminoallcylverbindungen, die durch Abspaltung von nur
einer Benzylgruppe durch Hydrierung bereitet sind, zu Dialkvlbenzylammoniumalkylverbindungen
und hydrierende Spaltung erhalten werden.
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Die so hergestellten Aminoälkylverbindungen sollen als Zwischenprodukte
für Heilmittel und Farbstoffe sowie zum Teil auch selbst als Heilmittel dienen.
Beispiel1 i-(Dibenzylam-ino)-pentan-4-on Zu einer abgekühlten Äthylatlösung, aus
4.6 Teilen Natrium und 6oo Teilen Äthylalkohol bereitet, werden 3oo Teile Acetessigsäureäthylester
und 296 Teile salzsaures Dibenzylaminoäthylchlorid (Patent 538 456) gegeben. Das
Gemisch wird 3 Stunden auf dem Wasserbade unter Rückfluß gekocht. Dann wird der
Alkohol und der Acetessigesterüberschuß unter vermindertemDruck abdestilliert. Der
Rückstand wird nach dem Erkalten mit 5oo Teilen Wasser zur Auflösung des Natriumchlorids
ausgeschüttelt, das abgetrennte Öl wird mit 6oo Raumteilen 2 n-Salzsäure, 2ooo Raumteilen
Wasser und ioo Raumteilen Eisessig 15 Stunden auf dem Wasserbade im offenen Rundkolben
erhitzt. Aus der Lösung wird mit Kaliumcarbonat die Ketonbase abgeschieden. Nach
dem Aufnehmen in Äther und Trocknen über Kaliumcarbonat siedet sie bei 3 mm von
185 bis i95°. Das i-(Dibenzylamino)-pentan-q:-on ist ein fast farb- und geruchloses
Öl, sehr wenig löslich in Wasser. Die Ausbeute beträgt 75 bis 8o°/, der Theorie.
Titration: o,62 g gehr. 21,1 ccm n(io-Säure. Molekulargewicht gefunden 281, berechnet
281.
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a) i-(B `enzylamino)-pentan-q.-on.
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281 Teile i - (Dibenzylamino)-pentan-4-on werden, in iooo Teilen Äthylalkohol
gelöst; mit etwa 18 Teilen 2o°Joiger alkoholischer Salzsäure genau neutralisiert
(Methylorange). Diese Lösung wird mit Palladiummohr und Wasserstoff geschüttelt
bei l/" Atm. überdruck. Nach einigen Stunden kommt die Absorption zum Stillstand,
wenn die für zwei Atome Wasserstoff berechnete Menge aufgenommen ist. Die Lösung
wird auf dem Wasserbade eingedampft. Das als Öl zurückbleibende Hydrochlorid wird
mit konzentrierter Kaliumcarbonatlösung in die Base übergeführt; diese in Äther
aufgenommen, über Kaliumcarbonat getrocknet und destilliert, siedet bei 3 mm von
i 12 bis i 15 °. Das i-(Benzylamino)-pentan-q.-on ist einfarb-und geruchloses Öl,
wenig löslich in Wasser. Titration: i,i i g gehr. 57,0 ccm Säure, Molekulargewicht
gefunden 195, berechnet igi. Das Produkt reagiert mit Phenylhydrazin unter Erwähnung.
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b) Aus i - (Dibenzylamino) -pentan-d.-on entsteht durch Hydrierung
bei Gegenwart von Ammoniak mit Nickelkatalysator glatt das i-Dibenzylamino-q.-aminopentan
Kp3 185 bis r87°, eine farb- und geruchlose Flüssigkeit. Diese liefert mit Formaldehyd
und Ameisensäure i-Dibenzylamino-q.-dimethylaminopentan, eine farblose Flüssigkeit
Kp.- i87°. Bei der Hydrierung in Eisessiglösung mit Palladiummohr undWasserstoff
erhält man daraus nach Aufnahme der für 2 Atome Wasserstoff berechneten Menge i-Benzylamino-q.-dimethylaminopentan
Kp., iqo°, eine in Wasser mäßig lösliche, farblose und fast geruchlose Flüssigkeit;
nach Aufnahme der für q. Atome Wasserstoff berechneten Menge erhält man i -Amino-4-
dimethylaminopentan, Kp24 82°, KP-m. i76°, eine farblose, stark basisch riechende,
mit Wasser mischbare Flüssigkeit.
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c) Das aus dem i-(Dibenzylamino)-pentan-4.-on nach dem Verfahren des
Patents 5q.8 818 erhältliche 2 - Methyl-3- (ß-dibenzylaminoäthyl)-indol kann durch
Abspaltung der Benzylgruppen in das 2-Methyl-3-((3-benzylaminoäthyl)-indol übergeführt
werden. I. 2-Methvl-3- (ß-dibenzylaminoäthyl)-indol. 28i Teile i - (Dibenzylamino)
-pentan-d.-on und io8 Teile Phenylhydrazin reagieren vermischt sofort unter Wasserabspaltung
und Selbsterwärmung. Durch dreistündiges Nacherhitzen auf dem Wasserbade wird die
Hydrazonbildung beendet, das Wasser wird im Vakuum abdestilliert.. Das Hydrazon
wird mit 6oo Teilen 2o°/oiger alkoholischer Salzsäure erhitzt; beim Kochen scheidet
sich Ammoniumchlorid aus; der Alkohol wird auf dem Wasserbade verdampft. Der feste
Salzrückstand wird mit Wasser verrieben, abgesaugt, mit Alkohol gedeckt, bis dieser
farblos abläuft, und getrocknet. Das so erhaltene salzsaure Salz des Indols schmilzt
bei 223°. Es ist sehr wenig löslich in Wasser, es wird mit heißem Wasser zum Teil
hydrolytisch gespalten. Die durch Digerieren mit Natronlauge
aus
dem Salz zu erhaltende Base ist ein zähes Öl, das unter 6 mm Druck bei siedet.
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Il. 2-NIetllvl-3-(ß-benzy laminoätliyl)-indol. Wird das 2-Methvl-3-(ß-dibenzvlamiiio-,
*ithvl) , - indolhy drochlorid in Methylalkohol oder in Eisessig gelöst,
mit Palladiummohr und Wasserstoff unter'/," Atm. Überdruck geschüttelt, so nimmt
es rasch die für 2 Atome Wasserstoff berechnete Menge auf, dabei bleibt die Hydrierung
stehen; man erhält in quantitativer Ausbeute 2-Methyl-3-(ß-benzylaminoätliyl)-inrlolhydrochlorid
F.2oo'. Das Salz läßt sich aus Wasser uinkristallisieren. Die mit Natronlauge aus
dem Salz abgeschiedene Base ist ein zäher Sirup. Das essigsaure Salz ist leicht
löslich in heißem Wasser, es schmilzt bei 168 bis 169°. Mit F_ssigsäureanhydrid
entsteht eine Acetylverbindung vom F. 1540. Sie ist unlöslich in Wasser und wird
beim Kochen mit Salzsäure nicht gespalten. I I I. 2-Methyl-3- (ß-am inoäthyl )-indol.
Hydriert man die 2-Methvl-3-(ß-dibenzylaminoätllyl)-indolbase in Eisessig mit Palladiummolir
und Wasserstoff unter '/3 Atin. Überdruck, so wird die für ,4 Atome Wasserstoff
berechnete Menge davon aufgenommen, und man erhält nach dem Eindampfen im Vakuum,
Abscheiden der Base mit Natronlauge, Trocknen über Kaliumcarbonat und Destillieren
das bei 196 bis 2oo° unter 6 mm Druck übergehende 2-Methyl - 3 - (ß - alninoäthyl)-indol
in ungefähr theoretischer Ausbeute. Das Hydrochlorid ist ein Sirup, das Phosphat
kristallisiert, zeigt aber keinen scharfen Verflüssigungspunkt.
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Beispiele ;i-Dibenzylaminobuttersälireäthy lester Zu einer Äthylatlösung,
hergestellt aus .46 Gewichtsteilen Natrium und 6oo Gewichtsteilen Äthylalkohol,
werden 32o Teile Malonsäurediäthylester und 296 Teile salzsaures ß-Dibenzylaminoithylchlorid
gegeben. Das Gemisch wird unter Rühren im Laufe von i Stunde allmählich auf 70°
erwärmt und dann 3 Stunden auf dem Wasserbade unter Rückfluß gekocht. Dann werden
vorsichtig 4oo Gewichtsteile 42"/"ige Natronlauge zugesetzt und so lange weitergekocht,
bis eine Probe beim Verdünnen mit Wasser klar bleibt. Nach Zusatz von Wasser wird
die Lösung mit 55o Gewichtsteilen konzentrierter Salzsäure versetzt und auf dem
Wasserbade eingedampft. Der Rückstand wird 12 Stunden auf 13o bis 14o11 erhitzt,
darauf mit 2ooo Gewichtsteilen Alkohol ausgezogen; das Natriunichlorid wird abgesaugt
und mit Alkohol @tllsgewaschen. Das Filtrat wird nach Einleiten von ioo Gewichtsteilen
Salzsäuregas 5 Stunden auf dem Wasserbade unter Rückfluß gekocht. Nach Abdestillieren
des Alkohols wird der Ester mit Natriumcarbonatlösung in Freiheit gesetzt, in Äther
aufgenommen und nach demTrocknenüberKaliumcarbonat im Vakuum fraktioniert. Kp, i
9o bis 21o°. Bei der katalytischen Hydrierung in Eisessig mit Palladiummohr und
Wasserstoff unter '/2 Atm. Überdruck liefert der -Dibenzylaminobuttersäureäthylester
unter Abspaltung der Benzylgruppen als Toluol den ;,-Amitiobuttersäureäthylester,
der, nach Verdampfen des Eisessigs im Vakuum bei niedriger Temperatur durch Kaliumcarbonatlösung
abgeschieden, über Kaliumcarbonat getrocknet unter 5 mm Druck von 65 bis 75° übergeht.
Beispiel 3 Phenol-ß-dibenzylaminoäthyläther 93 Gewichtsteile Phenol und 296 Gewichtsteile
ß-Dibenzylaminoäthylclllorid werden in 8oo Gewichtsteilen Äthylalkohol gelöst, und
unter Rühren werden Zoo Gewichtsteile 42",/oiger Natronlauge zugefügt. Darauf wird
das Gemisch unter Rühren langsam auf 7o° geheizt und dann 3 Stunden unter Rückfluß
auf dem Wasserbade gekocht. Nach dem Abdestillieren desAlkohols vom Wasserbade wird
der Rückstand zur Lösung des Salzes mit Wasser versetzt, das 01 wird in Benzol
aufgenommen, mehrmals mit kleinen Mengen Natronlauge ausgeschüttelt, über Kaliumcarbonat
getrocknet und destilliert Kp, um 225°. Kplr5 2o5°. Farbloses Öl, unlöslich in verdünnter
Salzsäure.
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Der Phenol - ß - dibenzylaminoäthyläther nimmt bei der Hydrierung
mit Palladiummohr und Wasserstoff unter 1/3 Atm. Überdruck die für 4 Atome berechnete
Menge davon auf und liefert den Phenol-ß-aminoäthyläther Kp 228 bis 2290.
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Beispiel a.-Dibenzylamino-ß-pheny laminoäthan In 3oo Gewichtsteile
Anilin werden unter Rühren 296 Gewichtsteile salzsaures Dibenzylaminoäthylchlorid
eingetragen bei einer Temperatur zwischen 3o bis 40°, dann wird langsam die Temperatur
gesteigert bis schließlich 95° und 4 Stunden dabei gehalten. Durch Zugabe von ioooRaumteilen
2 n-Natronlauge werden die Basen in Freiheit gesetzt und nach dem Aufnehmen in Benzol,
Abtrennen, Trocknen über Kaliumcarbonat durch Destillation im Vakuum getrennt. Nachdem
das Anilin übergegangen ist, siedet das Produkt als gelbliches Öl unter 3 mm Druck
um 228° über. Das r"-Dibenzylamino-ß-phenylaminoäthanliefert bei der Hydrierung
inEisessiglösung mit
Palladium und Wasserstoff das a-Amino-ßphenylaminoäthan
vom Kp 262 bis 264°.
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Beispiel i-(Methylbenzylamino)-pentan-q-on ß-(Methvlbenzvlamino)-äthanol
liefert mit Thionylchlorid salzsaures ß- (Methylbenzylamino)-äthylchlorid vom F.
142 bis 143° in quantitativer Ausbeute.
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Zu einer Äthylatlösung, bereitet aus 46 Gewichtsteilen Natrium und
6oo Gewichtsteilen Athy lalkohol, werden unter Kühlung 3oo Gewichtsteile Acetessigester
und 22o Gewichtsteile salzsaures ß-(Methylbenzylamino)-äthylchlorid zugesetzt. Das
Gemisch wird 3 Stunden auf dem Wasserbade unter Rückfluß gekocht, dann wird der
Alkohol und Acetessigesterüberschuß unter vermindertemDruck abdestilliert. Der Rückstand
wird mit 6oo Teilen Wasser ausgeschüttelt, das von der Salzlösung getrennte öl wird
mit 6oo Raumteilen :2n-Salzsäure, ioo Teilen Eisessig und i5oo Teilen Wasser in
Lösung gebracht, und diese wird 15 Stunden im offenen Kolben auf dem Wasserbade
erhitzt. Darauf wird sie auf etwa 700 Raumteile eingeengt. Mit starker Kaliumcarbonatlösung
wird die Base abgeschieden und nach dem Aufnehmen in Äther und Trocknen über Kaliumcarbonat
im Vakuum destilliert. KP; 143°.
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Aus den nach dem Verfahren des Patents 548 818 .° aus i-(Methylbenzylamino)
-pentan-4-on darstellbaren 2-Methyl-3-(ß-methylbenzylaminoäthyl)-indol ist durchAbspaltung
der benzylgruppe die entsprechende Methylaminoäthy lverbindung erhältlich.
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2o5 Gewichtsteile i-(Methylbenzylamino)-pentan-4-on, io8 Gewichtsteile
Phenylhydrazin reagieren beim Zusammengeben sofort unter Selbsterwärmung und Wasserabspaltung.
Diese wird durch 2 Stunden Nacherhitzen auf dem Wasserbade zu Ende geführt; das
Wasser wird im Vakuum abdestilliert. Das Phenylhydrazon wird in 6oo Teilen 2o°(oiger
alkoholischer Salzsäure gelöst, die zum Kochen gebrachte Lösung scheidet Ammoniumchlorid.aus.
Sie wird auf dem Wasserbade eingedampft. Der Rückstand, eine zähe, mit Kristallen
durchsetzte Masse, löst sich wenig in kaltem, leichter in heißem Wasser. Er wird
in heißem Wasser gelöst. Durch Zugabe von Kaliumcarbonatwird die Base als Schmiere
ausgefällt, die bald fest ,wird. Verrieben, abgesaugt, mit Wasser und mit Petroläther
gewaschen, bildet sie bräunliche Kristalle vom F. ioi bis 1o3°. Durch Umkristallisieren
aus Alkohol oder Essigester erhält man sie völlig rein vom F. io3 bis 1o4°. Die
Salze Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat sind in Wasser wenig lösliche, schmierige Massen.
Das Phosphat kristallisiert aus Wasser schön und zeigt einen Zersetzungspunkt von
2io °.
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2-Methyl-3-(ß-methylaminoäthyl)-indol entsteht leicht und quantitativ
aus dem 2-Methy 1-3- (ß-methylbenzylaminoäthyl) -indol durch Hydrierung mit Palladiummohr
und Wasserstoff unter % Atm. überdruck in Eisessiglösung. Die Base ist ölig. Das
Monohydrochlorid schmilzt bei 154' und ist leicht löslich in Wasser. Beispiel 6
N-(ß-Oxyäthyl)-N-methyl-äthylendiamin (3 - [Dimenaphthyl (i )] - aminoäthanol (vgl.
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Beispiel 4 des Patents 538 456) liefert mit Thionylchlorid salzsaures
(3 - [Dimenaphthyl-(1)]-aminoäthyichlorid, das, aus Alkohol umkristallisiert, farblose
Kristalle bildet und bei i 88 bis 189° schmilzt. Das ß-[Dimenaphthyl-(i) ] -amino@thylchlorid
selbst wird am einfachsten durch Auflösen des Salzes in Pyridin und Ausfällen mit
Wasser gewonnen, es schmilzt bei 144 °, ist wenig löslich in Alkohol, leicht löslich
in Benzol und Aceton und kristallisiert aus Essigester in Nadeln.
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Erhitzt man das ß-[Dimenaphthyl (i )]-aminoäthylchlorid oder auch
sein salzsaures Salz mit überschüssigem ß-Methylaminoäthanol unter Rühren langsam
auf i 5o °, so tritt in kurzer Zeit völlige Umsetzung ein. Nach dem Erkalten wird
verdünnte Natronlauge zugesetzt und das als weiße zähe Masse ungelöst bleibende
Produkt durch Dekantieren und Auskneten mit Wasser gereinigt. Durch Zugabe von Äther
verwandelt es sich in einen Kristallbrei, der abgesaugt, mit Äther gewaschen und
getrocknet das N-Dimenaphthyl-(i)-N'-[ß-oxyäthyl] -N'-methyläthylendiamin in guter
Ausbeute ergibt. F. 92 bis 93 °. Die Base ist so gut wie unlöslich in Wasser, leicht
löslich in verdünnter Salzsäure oder verdünnter Essigsäure, leicht löslich in Alkohol,
Benzol, Essigester und mäßig löslich in Äther.
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Bei der Hydrierung in Eisessiglösung mit Palladiummohr und Wasserstoff
unter 1j10 Atm. Überdruck nimmt das N-Dimenaphthyl (i)-N'-[ß-oxyäthyll-N'-methylätlrylendiamin
in kurzer Zeit die für 4 Atm. berechnete Menge Wasserstoff auf; bei der Aufarbeitung,
Absaugen des Palladiums, Abdestillieren des Eisessigs im Vakuum, Aufnehmen des Rückstandes
in Wasser, Abtrennen des a-Methylnaphthalins und erneutem Eindampfen wird ein sirupöser
Salzrückstand erhalten, der, mit starker Alkalilauge zerlegt, ein Basengemenge liefert,
das durch Vakuumdestillation sich leicht in das bei 3 mm Druck um ioo ° siedende
N-(p,-Oxyäthyl)-N-methyläthylendiamin, farblose Flüssigkeit mit Wasser mischbar,
und das bei
3 mm Druck um :2 15 ° als schwach gelbliches
zähes Öl übergehende, in Wasser nur wenig lösliche n - Menaphthyl (i)-N'- (j3-oxyäthyl
)-N'-methyläthylendiamin trennen läßt.