AT343101B

AT343101B - Verfahren zur herstellung von n- (2-benzhydryl-athyl) -n- (1-phenyl-athyl)-amin, seiner optisch aktiven isomeren bzw. ihrer salze

Info

Publication number: AT343101B
Application number: AT626276A
Authority: AT
Inventors: Kalman Chem Ing Dr Harsanyi; Dezso Chem Ing Dr Korbonits; Pal Chem Ing Kiss; Endre Chem Ing Palosi
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1974-09-25
Filing date: 1976-08-24
Publication date: 1978-05-10
Also published as: ATA626276A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   N- (2-Benzhydryl-äthyl) -N- (1-phenyl-äthyl) -   - amin, seiner optisch aktiven Isomeren bzw. ihrer Salze. 



   Das N-   (2-Benzhydryl-athyl)-N- (l-phenyl-Sthyl)-amlnwird   unter der Bezeichnung Phendilin zur Behandlung von an Angina pectoris leidenden Kranken bzw. von Menschen, die einen Herzinfarkt überlebt haben, in steigendem Masse in der Praxis angewendet. Die Verbindung wird auch präventiv angewendet, um die Ausbildung dieser krankhaften Prozesse zu verhindern. Die pharmakologische Wirkung des Phendilins findet ihre Erklärung teilweise darin, dass der Stoffwechsel des Herzmuskels angeregt wird, teilweise darin, dass eine Verbesserung der Blutversorgung der isoemischen Gebiete eintritt. 



   Ein Verfahren zur Herstellung des Phendilins ist in der HU-PS Nr. 150 534 beschrieben. Die Verbindung hat ein Asymmetriezentrum und liegt daher als aus rechts-bzw. linksdrehenden optischen Antipoden bestehendes Racemat vor. Die Reindarstellung der Antipoden bzw. ihre Trennung voneinander hat für biologische Untersuchungen Bedeutung. Die naheliegendste und an sich bekannte Lösung daftir ist die Racemattrennung der racemen Base mit Hilfe einer optisch aktiven Base mit Hilfe einer optisch aktiven Säure. Die Phendilin-Base bildet jedoch mit den den Hauptteil der optisch aktiven Säuren ausmachenden Carbonsäuren keine Salze. Auch wenn das Problem der Racemattrennung gelöst wäre, so ist doch keine Möglichkeit für die Bestimmung der absoluten Konfiguration vorhanden. 



   Die Erfindung beruht auf dem Grundgedanken, das Phendilin aus gewünschtenfalls optisch aktivem, über definierte absolute Konfiguration   verfügendem  - Phenyl-  thylamin mitte ls   einer das Asymmetriezentrum nicht berührenden Synthese aufzubauen. Bei der Ausführung dieses erfinderischen Gedankens werden nur Syntheseschritte angewendet, die keine Gefahr der Racematbildung in sich bergen.

   Die durch das oben zitierte eigene frühere Patent geschützte Lösung, gemäss welcher von   Q'-Phenyl-äthylamin   ausgegangen und die   Schift'seche   Base gebildet wird, ist wegen der prinzipiellen Möglichkeit einer Tautomerie der Schiff'sehen Base daher nicht geeignet
Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von N-   (2-Benzhydryl-Kthyl)-N- (1-phenyl-     - äthyl) -amin,   seiner optisch aktiven Isomeren und ihrer Salze.

   Erfindungsgemäss wird so vorgegangen, dass man   N- (1-Phenyl-äthyl) -3, 3-diphenylpropionsäureamid   bzw. dessen optisch aktives Isomeres unter   Verwen-   dung eines komplexen Metallhydrids reduziert und gewünschtenfalls eine erhaltene Base (N- (2-Benzhydryl-   - äthyl) -N- (l-phenyl-äthyl) -amin)   bzw. die erhaltene optisch aktive Base in ein Säureadditionssalz,   vorzugs-   weise das Hydrochlorid, überführt. 
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 dung. Mit dem erfindungsgemässen Verfahren werden äusserst reine Produkte erhalten, was für die Erforschung der biologischen Möglichkeiten einer Anwendung von hoher Bedeutung ist. So können   z. B.   markierte Moleküle hergestellt werden. 



   Als komplexes Metallhydrid wird vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid eingesetzt, als Lösungsmittel vorzugsweise Dioxan. 



   Die mit dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen können, wie erwähnt,   gewunsoh-   tenfalls zu ihren Salzen umgesetzt werden. Dies trifft sowohl fur die racemische Form wie auch fur die   op-   tisch aktiven Formen zu. 



   Das (+)-bzw. das   (-) -N- (2-Benzhydryl-äthyl) -N- (1-phenyl-äthyl) -amin   kann zu mit anorganischen oder 
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 Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und organische Sulfonsäuren eingesetzt werden. Die Salzbildung kann in an sich bekannter Weise durch Umsetzung des Amins mit einer ungefähr äquimolaren Menge der   entsprechenden Säure in einem geeigneten organischen Lösungsmitteldurchgeführt   werden. 



   Die optisch aktiven N-   (2-Benzhydryl-äthyl) -N- (1-phenyl-äthyl) -amine   und deren Salze besitzen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften und können sowohl zur Behandlung wie auch zur Prophylaxe von 
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HerzkrankheitenDragées, Suppositorien) oder flüssiger Form (z. B. Lösungen, Emulsionen, Suspensionen) vorliegen. Als Träger können   z. B. Wasser,   Polyalkylenglykole, Stärke, Magnesiumstearat,   Calciumcarbonat usw. verwen-   det werden. Die Präparate können ferner auch Hilfsstoffe   (z. B. Dispergiermittel,   Emulgiermittel, Puffer usw. ) und/oder weitere pharmazeutisch wertvolle Verbindungen enthalten. 



   Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate erfolgt nach den in der pharmazeutischen Industrie üblichen Methoden. 



   Die folgenden Tabellen geben eine Übersicht der pharmakologischen Wirkungen der Verbindungen. 

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  Tabelle I 
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> Spasmolyse <SEP> gegen <SEP> Femoralis-Blutdruck <SEP> Hypnotische <SEP> Wirkung <SEP> Inotropie <SEP> am
<tb> Nr. <SEP> BaCl2 <SEP> am <SEP> isol. <SEP> Flow <SEP> (A. <SEP> fem.) <SEP> Hexobarbital-Potenzie-isol. <SEP> Rattenherzen <SEP> 
<tb> Meerschw. <SEP> ileum <SEP> an <SEP> narkotisierten <SEP> rung <SEP> (% <SEP> Kontrolle)
<tb> an <SEP> narkotisierten <SEP> (% <SEP> Kontrolle)
<tb> Katzen
<tb> (% <SEP> Kontrolle) <SEP> (% <SEP> Kontrolle)
<tb> 1 <SEP> -48 <SEP> +14 <SEP> -30 <SEP> 0 <SEP> -22
<tb> 2 <SEP> -44 <SEP> 0 <SEP> -44 <SEP> 26 <SEP> + <SEP> 12 <SEP> 
<tb> 3-53 <SEP> 35-19 <SEP> 123 <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 
 

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 Tabelle II 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> Reserpin-Anta-LD <SEP> Nicotin-Anta- <SEP> Amphetamin- <SEP> Histamin <SEP> Antagonismus
<tb> Nr.

   <SEP> gonismus <SEP> Maus <SEP> gonismus <SEP> Antagonismus
<tb> oral <SEP> am <SEP> isol. <SEP> Meerschw.
<tb> 



  Rectal <SEP> Aufhe- <SEP> am <SEP> isoliertem <SEP> Hypermotilität <SEP> Meerschw. <SEP> BronchoTempe- <SEP> bung <SEP> der <SEP> Meerschw. <SEP> Ileum-Maus-Ileum <SEP> Konstriktion
<tb> ratur <SEP> Ptosis <SEP> (% <SEP> Kontrolle) <SEP> (% <SEP> Kontrolle) <SEP> -Maus- <SEP> (% <SEP> Kontrolle)
<tb> (% <SEP> Kon- <SEP> (% <SEP> Kontrolle)
<tb> trolle)
<tb> 1 <SEP> 61 <SEP> 0 <SEP> 1020 <SEP> -45 <SEP> 55 <SEP> -57 <SEP> -30
<tb> 2 <SEP> 185 <SEP> + <SEP> 918 <SEP> -75 <SEP> 79 <SEP> -53 <SEP> -19
<tb> 3 <SEP> 0 <SEP> + <SEP> 2514 <SEP> -97 <SEP> 82 <SEP> -49 <SEP> -10
<tb> 
 

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Das erfindungsgemässe Verfahren wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ohne dass es   hr   dessen auf diese Beispiele beschränkt bliebe. 



     Bei s piee 1 : 4, 5 g (0, 118   Mol) Lithiumaluminiumhydrid werden in 200 ml absolutem Dioxan suspendiert und zu der Suspension in kleinen Portionen 6, 59 g (0, 02 Mol)   N- (1-Phenyl-äthyl) -3, 3-diphenylpropion-   säureamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 h lang gekocht und dann auf 15 bis   20 C   gekiihlt Bei dieser Temperatur werden tropfenweise zuerst 4, 5 ml Wasser, dann 4, 5 ml 10% ige Natronlauge und schliesslich noch 30 ml Wasser zugegeben. Der anorganische Niederschlag wird abgesaugt und die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 40 ml Äthanol gelöst und der pH-Wert der Lösung mit salzsauremÄthylacetat auf 2 eingestellt.

   Man erhält   5,   8   g N- (2-Benzhydryl-äthyl)-N- (1-phenyl-     - athyl)-aminhydrochlorid,   das nach Umkristallisieren aus absolutem Alkohol bei 196 bis 197 C schmilzt. 



   Analyse für C23H26NCl (M=531,91) 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> Cl
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 78, <SEP> 49 <SEP> 7, <SEP> 44 <SEP> 3, <SEP> 98 <SEP> 10, <SEP> 07% <SEP> ; <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 78, <SEP> 45 <SEP> 7, <SEP> 40 <SEP> 3, <SEP> 95 <SEP> 10, <SEP> 10%. <SEP> 
<tb> 
 



     Beispiel 2 :   Man verfährt auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise mit dem Unterschied, dass als Ausgangsstoff 6, 59 g (0, 02 Mol) (+)-N-(1-Phenyl-äthyl)-3,3-diphenyl-propionsäureamid verwendet werden. 



  5, 8 g (+)-N-(2-Benzhydryl)-äthyl)-N-(1-phenyl-äthyl)-amin-hydrochlorid werden erhalten. Das aus absolutem Alkohol umkristallisierte Produkt schmilzt bei 196 bis   1970C.   
 EMI4.2 
    [ ]D = +333, 63   g (0, 03 Mol) (+)-1-Phenyl-äthylamin werden in 100 ml über Calciumchlorid getrocknetem Aceton gelöst und der Lösung 2, 52 g (0, 03 Mol) Natriumhydrogencarbonat zugesetzt Zu der erhaltenen Suspension wird unter Rühren eine Lösung von 2,32 g (0,03 Mol) 3,3-Diphenyl-propionsäurechlorid in 25 ml wasserfreiemAceton zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei   280C   30 min lang gerührt und dann in 300 ml Wasser eingegossen. Innerhalb kurzer Zeit scheidet sich ein kristalliner Niederschlag ab. Dieser wird abgesaugt, mit 25 ml Wasser gewaschen, getrocknet und aus 50 ml Cyclohexan umkristallisiert.

   Es werden 6,55 g (+)-N-(1-Phenyl-äthyl)-3,3-diphenyl-propionsäureamid erhalten, das nach Umkristallisieren aus Cyclohexanon bei 99 bis   1030c schmilzt.   
 EMI4.3 
 
 EMI4.4 
 
<tb> 
<tb> [ ]C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 83, <SEP> 45 <SEP> 7, <SEP> 03 <SEP> 4, <SEP> 25% <SEP> ; <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 83, <SEP> 72 <SEP> 6, <SEP> 96 <SEP> 4, <SEP> 23%. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI4.5 
 
3 : Es wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise gearbeitet mit dem Unterschied, da8freiemAceton tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei   280C   eine 1/2 h lang gerührt und dann in   300 ml Wasser   eingegossen. Ein kristalliner Niederschlag scheidet sich aus, welcher abfiltriert, mit 25 nil Wasser gewaschen, getrocknet und aus 40 ml Cyclohexan umkristallisiert wird.

   Man erhält 5,00 g (-)-N-(1-Phenyl-äthyl)-3,3-diphenyl-propionsäureamid, das bei 99 bis 1030C schmilzt. 



   Analyse   C23 H23 NO (M = 329, 42)   
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<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 83, <SEP> 85 <SEP> 7, <SEP> 03 <SEP> 4, <SEP> 25% <SEP> ; <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 83, <SEP> 79 <SEP> 6, <SEP> 98 <SEP> 4, <SEP> 19%. <SEP> 
<tb> 
 
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Claims

Drehwinkel : [o !] PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von N- (2-Benzhydryl-äthyl) -N- (1-phenyl-äthyl) -amin, seiner optischaktiven Isomeren bzw. der Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man N-(1-Phenyl-äthyl)-3,3-diphenyl- - proplonsaureamid bzw. dessen optisch aktives Isomeres unter Verwendung eines komplexen Metallhydrids, vorzugsweise des Lithiumaluminiumhydrids in Gegenwart von Dioxan als Lösungsmittel, reduziert und ge- EMI5.1