DE961087C - Verfahren zur Herstellung von N-ª‡-Benzoyl-dl-lysin - Google Patents

Description

AUSGEGEBEN AM 4. APRIL 1957

A21241 IVb j I2q

(Frankreich)

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von N-a-Benzoyl-dl-lysin, das leicht in das Dihydrochlorid des dl-Lysins umzuwandeln ist, welches für verschiedene Zwecke verwendet werden kann.

Unter den schon früher-vorgeschlagenen Syntheseverfahren für das dl-Lysin sind lediglich das der USA.-Patentschrift 2 498 300 und das von Eck, Marvel (Org. Synth. Coll., Vol. II, S. 374) sowie dessen Modifikation nach Galat (Journ. Am. Chem. Soc. 69,1947,

S. 86) genügend einfach, um industriell ausgewertet werden zu können.

Diese Autoren, verwenden gemäß dem. folgenden Formelschema als Ausgangsverbindung das Cyclohexanon (1), das man in das entsj)rech.ende Oxim (2). »5-überführt, woraus man e-Amino-capronsaure-lactara (3) herstellt, das durch Hydrolyse und Benzoylierung in ε-Benzoylamino-capronsäure (4) übergeführt wird. Anschließend führt man dieses-Produkt mit Brom in a-Brom-e-benzoyl-arninocapronsaure (5),, diese durch se-¹

Aminolyse in Ν-ε-Benzoyl-lysin (6) und letzteres durch Hydrolyse in Lysin-dihydrochlorid über:

CH₂

H₂C

H₂C

CO
CH₂

H₂C

H,C

CH2	(	CH2	: = N	• OH	H2C	CH2-CO
C	(2)			H2C \
			CH2—CH2
		(3)

NH

CH₂

C₆H₅-CO—NH-(CH₂)₄ — CH₂-CO₂H > C₆H₅-CO —NH-(CH₂)₄—CH-CO₂H

(4)

Br

(5)

C₆H₅-CO —NH-(CH₂)₄ —CH-

-CO₃H HCl-NH₂-C-(CHa)₄

NH₂-HCl

NH₂

(6)

Das enfindungsgemäße Herstellungsverfahren bietet den Vorteil, daß es weit einfacher als die obenerwähnte Synthese von Eck und Marvel ist und in zwei Zwischenoperationen zur Bildung von N-a-Benzoyldl-lysin führt, von welchem ausgehend man durch Hydrolyse in an sich bekannter Weise das Dihydrochlorid des dl-Lysins erhält.
Gemäß der Erfindung geht man von einem 1, 4-D1-halogenbutan aus, kondensiert es mit dem Natriumacetyl-aminomalonsäurediäthylester zum Acetylamino-((5-halogenbutyl)-malonsäurediäthylester, verseift und decarboxyHert diese Verbindung mit Salzsäure, benzoyliert ohne vorherige Isolierung des Hydrochlorids der intermediär gebildeten a-Amino-ε-halogen-capronsäure zu a-Benzoylamino-8-halogencapronsäure und unterzieht schließlich diese Säure der Aminolyse, um das N-a-Benzoyl-dl-lysin zu erhalten.

Einer der Vorteile dieses Syntheseverfahrens gegenüber dem von Eck und Marvel besteht darin, daß man in das Molekül bei der ersten Operation die wesentlichen Funktionen (die Säure in der Esterform, die Aminofunktion in der acetylierten Form und ein COOH

(7)

Halogen) einführt, während die obenerwähnten Verfasser erst in der Verbindung 4 die Säurefunktion und eine der Ammfunktionen (in benzoylierter Form) vorliegen haben und daher gezwungen sind, eine zusätzliche Operation (Einführung des Halogens, Verbindung 5) einzuschalten, bevor sie zu dem Be'nzoyl-lysin gelangen. Bei der Synthese gemäß der Erfindung kommt man zu N-a-Benzoyl-dl-lysin, dem Isomeren des Ν-ε-Benzoyl-dl-lysins, das von Eck und Marvel erhalten wurde.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung besteht das als Ausgangsstoff verwendete i, 4-Dihalogen-butan aus dem i-Chlor-4-brom-butan, das man, beispielsweise ausgehend von Tetrahydrofuran, leicht erhält.

Mit der als Ausgangsstoff verwendeten Verbindung führt die erste Reaktionsstufe des obenerwähnten Verfahrens zur Bildung von α -Acetylamino-(<5 -halogenbutyl) -malonsäurediäthylester (II) und die zweite Reaktionsstufe zur Bildung der a-Benzoylamino-ε-chloreapronsäure (III) nach folgendem Reaktions- no schema:

ClCH₂-CH₂-CH₂-CH₂Br

· C₂H₅)₂ NH-CO —CH₃

(II)

CO₉H

ClCH₂ — CH₂ — CH₂ — CH₂ — C — NH- CO — C₆H₅

H₂N-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH H₂O

NH-CO-C₆H₅

(IV)

HCl · H₂N-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-C-NH₂ · HCl

CO₂H

(V)

Das Ν-α-Benzoyl-dl-lysin (IV), das man bei der Synthese gemäß der Erfindung erhält, ist bisher nur auf einem Umwege, und zwar grundsätzlich aus-

ao gehend von dem NN'-Dibenzoyl-lysin durch Hydrolyse erhalten worden. Das N-a-Benzoyl-dl-lysin, wie man es nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhält, liegt in der Form des Hydrates mit einem Molekül Wasser vor.

as Das Ausgangsprodukt, das i-Chlor-4-brom-butan (I), kann gemäß der Methode von Starr und Hixon (J. Amer. Chem. Soc. 1934, S. 1595) dargestellt werden, indem man Phosphortribromid auf <5-Chlorbutanol einwirken läßt. Der hohe Preis des verwendeten Phosphortribromids ist eine Unannehmlichkeit bei der industriellen Auswertung, und die Erfindung schließt ein neues wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von i-Chlor-4-brom-butan ein. Das Verfahren besteht darin, daß man trockenen Bromwasserstoff auf das siedende <5-Chlorbutanol in Gegenwart einer Substanz einwirken läßt, die mit dem bei der Reaktion gebildeten Wasser ein azeotropisches Gemisch bildet.
Diese ein azeotropisches Gemisch bildende Substanz kann Benzol sein. Die Ausbeute beträgt 70%, und das erhaltene Enderzeugnis ist nicht unmittelbar rein, aber es eignet sich für eine Mehrzahl von Verwendungszwecken.

Beispiel

a) Herstellung von i-Chlor-4-brom-butan

Man bringt in einen Kolben mit drei Rohrstutzen, ausgerüstet mit einer Vorrichtung zum Abzug des gebildeten Wassers und einem Rückflußkühler, 82,5 g destilliertes <5-Chlorbutanol, K_p._lo = 74 bis 75°, und 100 cm³ trocknes Benzol. Die Apparatur wird an einen Bromwasserstofferzeuger angeschlossen.

Man leitet den Bromwasserstoff zunächst in der Kälte in das Produkt ein, dann erhöht man fortschreitend die Temperatur bis zum Siedepunkt des Benzols. Das während der Reaktion gebildete Wasser wird ständig abgetrennt. Wenn man keine Wasserbildung mehr feststellt, unterbricht man die Bromwasserstoffeinführung und destilliert das Benzol unter Vakuum. Man fügt dem Produkt 'ungefähr 2 cm³ Diäthanolamin als Neutralisationsmittel zu und destilliert im Vakuum'. Man erhält: erstens 4,5 g Kopfdestillat, zweitens 63 g leicht gelbes Produkt· vom

Kp._2O = 71 bis 75°, drittens 2*5 g ungefärbte Flüssigkeit vom Kp.₁₈ = 78 bis 85°.

Die dritte· Fraktion besteht aus dem wiedergewonnenen <5-Chlorbutanol.

Die zweite Fraktion wird bei Zusatz von 2 cm³ Diäthanolamin milchig. Man destilliert dieses Produkt unter Vakuum noch einmal und erhält: erstens 46 g ungefärbte Flüssigkeit vom Kp.₁₇ = 70 bis 72°, zweitens 6 g gelbe Flüssigkeit vom Kp.₁₇ = 72 bis 74°, drittens einen roten Rückstand in dem Kolben.

b) Herstellung des Acetylamino-(o-chlor-butyl)-

malonsäurediäthylesters vom Molgewicht

= 307,76 -C₁₃H₂₂O₅NCl (II)

Man löst 4,6 g Natrium in 200 cm³ absoluten Alkohols. Der Alkohol wird auf dem Wasserbad unter Vakuum abgetrieben. Man versetzt mit 150 cm³ trockenem Athylcarbonat, gibt unter gutem Durchrühren 45,5 g Acetamino-malonsäurediäthylester und dann 35 g <5-Chlor-a-brombutan hinzu und erhitzt unter Rühren während etwa 20 Stunden unter Rück- too fluß. Nach Beendigung der Reaktion gießt man das Produkt in Wasser, dekantiert die organische Schicht und extrahiert mit Äther. Der Äther wird abgetrieben, dann treibt man mit Wasserdampf das nicht umgesetzte (2 g) <5-Chlor-ct-brombutan sowie das Athylcarbonat ab. Man gießt das Produkt in ein mittels Eis gekühltes Gefäß und begünstigt die Kristallisation, indem man mit einem Glasstab rührt. Die Kristalle werden nach einigen Stunden Stehen in einem Kühlschrank getrocknet. Nach der Trocknung an der Luft erhält man 52 bis 54,5 g klare Kristalle vom Schmelzpunkt 44 bis 48⁰ in einer Ausbeute von 88 bis 92%.

Nach der Kristallisation in Alkohol bei 95° erhalt man 42 bis 43 g Kristalle vom F. 53⁰ (Heizplatte). Die Ausbeute beträgt 71 bis 72,5 %. Bei Verwendung sehr reiner Ausgangsprodukte erhält man Acetylamino-((5-chlorbutyl)-malonsäurediäthylester in roher Form, schmelzend bei 50⁰ (Heizplatte), welchen ιγί ι so, wie er ist, verwendet.

Analyse:

Berechnet: C = 50,73%, H = 7,14%, N = 4,54%.

gefunden: C = 50,76 %, H = 7,10 %, N = 4,71·%,

50,91%, 7,11%, 4,81 %r

Die Kristalle sind in der Mehrzahl der organischen «5 Lösungsmittel löslich und unlöslich in Wasser.

c) Herstellung der a-Benzoylamino-e-chlorcapronsäure vom Molgewicht 269,71 — C₁₃H₁₆O₃NCl (III)

Man erhitzt während eines Zeitraumes zwischen 4 und 20 Stunden unter Rückfluß 41 g Acetylaminoö-chlorbutyl-malonsäurediäthylester, aufgelöst in 350 cm³ reiner Salzsäure (d = 1,19). Die Lösung verdampft man auf dem Wasserbad unter Vakuum zur Trockne. Den Rückstand nimmt man mit 400 cm³ Wasser auf und wäscht die wäßrige Lösung zweimal mit je 100 cm³ Äther. Die wäßrige Lösung überführt man in einen Kolben mit drei Rohrstutzen, ausgerüstet mit einem. mechanischen Rührwerk, einem Tropftrichter und einem Thermometer. Die Lösung neutralisiert man mit konzentrierter Natronlauge, wobei man die Temperatur unterhalb io° hält. Dann setzt man durch Tropftrichter eine Lösung von 10,7 g Natriumhydroxyd in Pastillen, im gleichen Räumten¹ Wasser, und 18,5 g Benzoylchlorid zu.

Die Temperatur der Mischung wird während der ganzen Reaktion unterhalb io° gehalten. Das Rühren setzt man 1 Stunde bei dieser Temperatur fort, dann Wird filtriert und die Flüssigkeit mit einer Salzsäurelösung von 10 % bis zur kongosauren Reaktion angesäuert. Es bildet sich ein weißer Niederschlag.

Man trennt ihn ab und wäscht ihn fünfmal mit je 100 cm³ destilliertem Wasser, dann viermal mit je 100 cm³ Petroläther (d = 0,65 bis 0,66). Nach der Trocknung an der Luft erhält man 32,5 g weiße Kristalle vom F. 133,5 bis 135⁰.

Zur Reinigung löst man 5 g dieses Produktes in 40 cm³ warmen Alkohols von 95 Volumprozent und ■ fällt es durch Zusatz von 120 cm³ Wasser wieder aus. Man wäscht -und trocknet wie vorstehend angegeben. F. 139 bis 140⁰.

Analyse:

Berechnet: Säurezahl = 207%, N = 5,19%, gefunden: Säurezahl = 209 %, N = 5,11 %,

5.27%·

Das Erzeugnis ist in Äther wenig löslich, in Alkohol löslich, stärker löslich in der Wärme, stark löslich in Aceton, unlöslich in Petroläther und in Wasser. Das rohe Produkt kann unmittelbar weiterumgesetzt werden.

d) Herstellung des N-a-Benzoyl-dl-lysrnmonohydrats

vom Molgewicht = 268,30 - C₁₃H₁₈O₃N₂ · H₂O (IV)

Man erhitzt in einer Druckflasche 16 g a-Benzoylamino-e-chlör-capronsäure mit 350 cm³ reinem Am- 1

moniak von 34% 2^χ/₂ Tage auf eine Temperatur von bis 55°.

Die · Beendigung der Reaktion stellt man an dem Vorhandensein einer beträchtlichen Menge weißer Kristalle in der Flasche fest. Man kühlt die Mischung in einem Eisbad ab. Die weißen Kristalle trennt man ab, wäscht sie mit Wasser, bis das Waschwasser frei von Chlor ist, und dann mit 100 cm³ Aceton. Man trocknet an der Luft.

Es werden n g weiße Kristalle vom F. 215⁰ (Heizplatte) erhalten. Nach Konzentrierung der Mutterlaugen erhält man eine zweite Ausbeute von 1 g mit dem Schmelzpunkt 190 bis 195° (Heizplatte) und eine dritte Ausbeute von 0,5 g mit dem F. 185 bis 190⁰ (Heizplatte).

Gesamtausbeute = 12,6 g = 85% (theoretische Ausbeute = 14,8 g).

Analyse:

Berechnet: N = 10,44%,

gefunden: N = 10,33%,

10,32%.

Löslichkeit in Wasser in der Kälte 0,4 g je Liter, beim Sieden 10 g je Litef.

Das Erzeugnis ist unlöslich in Benzol, Chloroform und Aceton. Man kann es in Lysindihydrochlorid (V) nach der Methode von Eck und Marvel umwandeln.

Claims (3)

Patentansprüche.·

1. Verfahren zur Herstellung von N-a-Benzoyldl-lysin, dadurch gekennzeichnet, daß man ein i, 4-Dihalogen-butan mit Natrium-acetylaminomalonsäurediäthylester zu Acetylamino-(<5-halogen-butyl)-malonsäurediäthylester umsetzt, diesen durch Erhitzen mit Salzsäure in α-Απύηο-ε-halogen-capronsäure-hydrochlorid überführt, dieses zu a-Benzoylamino-e-halogen-capronsäure benzoyliert und letztere durch Aminolyse in N-α-Benzoyl-dl-lysin überführt. go

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man i-Chlor-4-brom-butan als Ausgangsverbindung verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man solches i-Chlor-4-brombutan als Ausgangsverbindung verwendet, das durch Einwirkung von wasserfreiem Bromwasserstoff auf siedendes <5-Chlor-butanol in Gegenwart einer mit Wasser ein Azeotrop bildenden Komponente erhalten wird.

Q- 609 618/490 9.56 ¹ (609 853 3.57)